KR20230058321A - 헤모글로빈 농도의 결정을 위한 수직 유동 분석 장치 및 방법 - Google Patents

헤모글로빈 농도의 결정을 위한 수직 유동 분석 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치를 제공한다. 상기 장치는 분리 멤브레인 상에 200 마이크로그램/제곱센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱센티미터 미만의 양으로 존재하는 세포 용해 시약을 포함하는 분리 멤브레인을 포함한다. 또한, 상기 장치는 헤모글로빈이 존재하는 경우 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성된 하류 검출 멤브레인을 포함한다. 검출 멤브레인은 비대칭이고, 검출 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 갖는다. 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공보다 크다. 본 발명은 또한 반사 분광법을 통해 존재하는 헤모글로빈의 레벨을 정량화하기 위해 샘플에서 적혈구를 용해시키는 수직 유동 분석 장치를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

헤모글로빈 농도의 결정을 위한 수직 유동 분석 장치 및 방법
본 발명은 일반적으로 분석 장치를 포함하는 현장 진료(POC) 테스트 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 수직 유동 분석 장치를 이용하여 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치 및 방법에 관한 것이다.
현장 진료(point-of-care)(POC) 테스트는 환자가 치료를 받고 있는 시간과 장소에서 의료 진단 테스를 수행하는 것을 말한다. POC 테스트는 추가 분석을 위해 환자 샘플을 실험실로 보내는 전통적인 진단 테스트보다 유리하고, 이는 전통적인 진단 테스트의 결과를 몇 일 또는 몇 주가 아니더라도 몇 시간 동안 사용할 수 없어서 간병인이 중간에 적절한 치료 과정을 평가하기 어렵게 만들기 때문이다.
POC 테스트에서 특히 흥미로운 점은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 레벨을 결정하는 것인데, 여기서 낮은 레벨의 헤모글로빈은 환자가 빈혈인지 여부를 평가하는데 유용할 수 있다. 헤모글로빈 측정의 가장 일반적인 방법은 국제 혈액학 표준화 위원회(ICSH)에서 참조 방법으로 채택한 시안화헤미글로빈(HiCN) 테스트이다. 이 테스트에서는 사람의 혈액을 페리시안화칼륨과 시안화칼륨이 포함된 용액에 희석하고, 생성된 화학 복합체를 흡광도 분광법을 사용하여 측정한다. 그러나, 이 테스트의 몇 가지 주요 단점은 포함된 화학 물질의 유해한 특성 및 분석을 준비하고 실행하는데 필요한 실험실 장비를 포함한다. 이러한 결점으로 인해 가정용 장치에서 이 테스트를 사용하는 것은 불가능하다.
또한, 현재 사용 가능한 가정용 헤모글로빈 분석 장치는 헤모글로빈만을 측정하지만, 헤모글로빈과 함께 다른 분석물도 측정하는 것이 유용할 것이다. 또한, 많은 헤모글로빈 테스트는 광 투과를 활용하여 존재하는 헤모글로빈의 레벨을 결정하므로, 정확한 측정을 위해 광원과 검출기를 샘플의 반대편에 배치해야 한다. 예를 들어, 헤모큐(HemoCue)® 장치는 샘플에 적혈구를 용해하고 존재하는 헤모글로빈과 복합체를 형성하는 일회용 큐벳에 더 순한 화학 물질을 사용하는 휴대용 기기이며, 이는 흡광도 분광법을 사용하여 측정될 수 있다. 그러나, 이러한 유형의 장치의 주요 단점은 이러한 장치가 다른 혈액-기반 분석물 없이 헤모글로빈만을 측정하도록 설계되었다는 것이다. 또한, 분석 방법은 투과 기반 분광법으로, 장치의 설계 및 사용이 더 제한적일 수 있다. 특히, 투과 분광법은 탁도 보정을 기반으로 하는 반사 분광법보다 오류가 발생하기 쉽다. 헤모글로빈 정량화를 위한 투과 분광법은 두 가지 파장을 사용하는데, 하나는 헤모글로빈 농도를 측정하기 위한 것이고 다른 하나는 샘플 탁도를 보정하기 위한 것이다. 불행하게도 샘플에 제2 파장에서 흡수하는 것이 있으면 탁도 보정으로 인해 잘못된 결과가 생성된다. 다른 유사한 장치는 에임스트립(AimStrip)® 헤모글로빈 분석기이다.
따라서, 가혹한 화학 물질을 사용하지 않고 사용하기 쉬운 전자 시스템을 사용하여 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양을 결정할 수 있는 POC 시스템을 갖추는 것이 바람직할 것이다. 혈액 유체 샘플의 다른 분석물도 측정할 수 있는 POC 시스템에 헤모글로빈 분석을 통합할 수 있는 것도 유익할 것이다.
본 발명의 실시예들의 양태 및 이점은 이하의 설명에서 부분적으로 설명되거나, 설명으로부터 학습될 수 있거나 또는 실시예들의 실시를 통해 학습될 수 있다.
본 발명의 하나의 예시적인 양태는 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치(POC 테스트 시스템의 일부로서)에 관한 것이다. 분석 장치는 분리 멤브레인과 검출 멤브레인을 포함한다. 분리 멤브레인은 세포 용해 시약을 포함하는 용액으로 코팅되며, 세포 용해 시약은 용액의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량% 초과 내지 2.5 중량% 미만의 양으로 용액에 존재한다. 또한, 세포 용해 시약은, 용액이 분리 멤브레인 상에서 건조된 후 분리 멤브레인에 있는 세포 용해 시약의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만의 양으로 분리 멤브레인 상에 존재함을 이해해야 한다. 검출 멤브레인은 분리 멤브레인의 하류에 위치되고, 혈액 유체 샘플에 헤모글로빈의 존재 하에 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성된다. 정량화 가능한 반응은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양에 대응한다. 또한, 검출 멤브레인은 비대칭이고, 검출 멤브레인의 상류 측(즉, 검출 멤브레인의 상류 부분에)에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측(즉, 검출 멤브레인의 하류 부분에)에 위치되는 제2 복수의 기공을 갖는다. 또한, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태는 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 제안된 분석 장치의 인-비트로 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 진단 방법에서의 분석 장치의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 혈액 유체 샘플을 분석하는 분석 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 특별한 순서 없이, 분리 멤브레인 상에 세포 용해 시약을 포함하는 용액을 코팅하는 단계로, 세포 용해 시약은 용액의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량% 초과 내지 2.5 중량% 미만의 양으로 용액에 존재하는, 분리 멤브레인 상에 세포 용해 시약을 포함하는 용액을 코팅하는 단계; 분리 멤브레인 상에서 용액을 건조시키는 단계로서, 예를 들어, 세포 용해 시약이 분리 멤브레인 상에서 건조된 후 세포 용해 시약의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만의 양으로 존재하는, 분리 멤브레인 상에서 용액을 건조시키는 단계; 및 분리 멤브레인 하류에 검출 멤브레인을 배치하는 단계를 포함한다. 검출 멤브레인은 혈액 유체 샘플에 헤모글로빈이 존재하는 경우 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성되며, 정량화 가능한 반응은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양에 대응한다. 또한, 검출 멤브레인은 비대칭이고, 검출 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 갖는다. 또한, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는다.
본 발명의 다양한 실시예들의 이들 및 다른 특징, 양태 및 이점은 다음의 설명 및 첨부된 청구범위를 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 본원 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 예시적인 실시예들을 도시하고, 상세한 설명과 함께 관련 원리를 설명하는 역할을 한다.
당업자에 대한 실시예의 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하는 명세서에 설명되어 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 카트리지 및 분석 판독기를 포함하는 시스템의 개략도이다.
도 2a 내지 도 2c는 시스템에서 사용되는 카트리지의 실시예를 도시한다.
도 3은 카트리지 내에 포함된 계량 스택의 다양한 층을 도시한다.
도 4는 카트리지 내에 포함된 분석 스택의 다양한 층을 도시한다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따른 분석 판독기의 길이방향 단면도이다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 카트리지가 삽입된 분석 판독기의 길이방향 단면도이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 분석 판독기의 횡방향 단면도이다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 카트리지가 삽입된 분석 판독기의 횡방향 단면도이다.
도 7은 본 발명의 예시적인 구현예에 따른 분석 판독기의 센서 시스템의 블록도이다.
도 8a 내지 도 8d는 혈액 유체 샘플이 카트리지에 도입된 후 분석 프로세스의 다양한 단계 동안 계량 스택 및 분석 스택을 포함하는 카트리지를 도시한다.
도 9는 본 발명의 예시적인 구현예에 따른 분석 시스템을 사용하는 방법을 예시하는 흐름도이다.
도 10은 본 발명의 하나의 예시적인 구현예에 따른 카트리지를 제조하는 방법을 예시하는 흐름도이다.
도 11은 분리 멤브레인이 유체 샘플의 적혈구에서 헤모글로빈을 방출하기 위한 다양한 농도의 세포 용해 시약을 포함할 때, 알려진 저농도 헤모글로빈 및 알려진 고농도 헤모글로빈을 포함하는 유체 샘플에 대한 검출 멤브레인에서 헤모글로빈의 측정을 위한 신호의 변동 계수(반사율 값으로부터의 쿠벨카-문크(Kubelka-Munk)(KM) 변환)의 그래프를 도시한다.
도 12는 분리 멤브레인이 유체 샘플의 적혈구에서 헤모글로빈을 방출하기 위한 다양한 농도의 세포 용해 시약을 포함할 때, 알려진 저농도 헤모글로빈 및 알려진 고농도 헤모글로빈을 포함하는 유체 샘플에 대한 검출 멤브레인에서 헤모글로빈의 측정을 위한 신호의 선형 회귀 기울기(반사율 값으로부터의 쿠벨카-문크(Kubelka-Munk)(KM) 변환)의 그래프를 도시한다.
도 13은 검출 멤브레인이 0.45 마이크로미터 또는 0.1 마이크로미터의 기공 크기를 가질 때, 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 다양한 농도에 대한 반사율 측정의 그래프를 도시한다.
도 14는 검출 멤브레인이 0.45 마이크로미터 또는 0.1 마이크로미터의 기공 크기를 가질 때, 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 다양한 농도에 대한 헤모글로빈의 측정을 위한 신호(반사율 값으로부터의 쿠벨카-문크(Kubelka-Munk)(KM) 변환)의 그래프를 도시한다.
복수의 도면에서 반복되는 도면부호는 다양한 구현예들에서 동일한 기능을 식별하기 위한 것이다.
이하에 개시된 임의의 카트리지 실시예 및 임의의 테스트 또는 분석 실시예를 포함하되 이에 제한되지 않는 본 출원에 개시된 임의의 배열 또는 실시예의 임의의 특징, 구성요소 또는 세부 사항은 본원 명세서에 개시된 임의의 배열 또는 실시예의 임의의 다른 특징, 구성요소 또는 세부사항과 상호 교환 가능하게 조합되어 새로운 배열 및 실시예를 형성할 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치에 관한 것이다. 분석 장치는 POC 테스트 시스템의 일부일 수 있으며, 이에 대한 예시적인 실시예들은 아래에서 추가로 논의된다. 상기 장치는 분리 멤브레인과 분리 멤브레인 하류에 위치되는 검출 멤브레인을 포함한다. 분리 멤브레인은 세포 용해 시약을 포함하는 용액으로 코팅되며, 세포 용해 시약은 용액의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량% 초과 내지 2.5 중량% 미만의 양으로 용액에 존재한다. 추가적으로, 세포 용해 시약은, 용액이 분리 멤브레인 상에서 건조된 후 분리 멤브레인에 있는 세포 용해 시약의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만의 양으로 분리 멤브레인 상에 존재한다. 또한, 검출 멤브레인은 혈액 유체 샘플에 헤모글로빈이 존재하는 경우 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성된다. 정량화 가능한 반응은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양에 대응한다. 또한, 검출 멤브레인은 비대칭이고, 검출 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 갖는다. 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는다. 본 발명은 또한 검출 멤브레인의 하류 측으로부터의 반사 분광법을 통해 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 레벨을 정량화하기 위해 혈액 유체 샘플에서 적혈구를 용해시키는 수직 유동 분석 장치를 사용하는 방법을 제공한다.
특히, 분석 장치는, 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 측정하는 종래의 분석 장치에 의해 활용되는 일반적으로 사용되는 흡광도 분광법과 반대로, 예컨대, 반사 분광법을 통해 검출 멤브레인의 하류 측으로부터 측정될 정량화 가능한 반응을 허용하는 수직 유동 분석 장치일 수 있고, 이는 설계하기 쉬운 전자 시스템을 허용한다. 또한, 반사 분광법은 위에서 자세히 논의한 바와 같이, 잘못된 결과를 초래할 수 있는 투과 분광법에서 요구되는 탁도 보정을 필요로 하지 않는다. 또한, 수직 유동 설계로 인해 혈액 유체 샘플은 장치의 상부에 적용할 수 있는 반면, 표적 분석물의 농도는 분석 장치의 하부(즉, 검출 멤브레인)의 하류에서 측정되므로, 헤모글로빈 분석 장치는 다중 분석물 카트리지 또는 다중 분석 장치에 쉽게 포함될 수 있다. 또한, 종래의 장치는 일반적으로 유해 화학 물질의 사용을 요구하지만, 본 발명의 분석 장치는 분리 멤브레인과 검출 멤브레인의 특정 특징 및 배열로 인해 이러한 화학 물질의 필요성을 제거한다.
이제 도면을 참조하여, 본 발명의 예시적인 실시예들이 더 상세히 논의될 것이다. 먼저, 카트리지 및 분석 판독기의 구성요소가 논의될 것이고, 이어서 본 발명에 의해 고려되는 분석을 수행하기 위해 사용되는 구성요소가 논의될 것이다.
도 1은 본 발명의 하나의 예시적인 실시예에 따른 현장 진료(POC) 테스트 시스템을 도시한다. POC 테스트 시스템은 카트리지(100)(제안된 분석 장치의 실시예를 포함) 및 분석 판독기(110)를 포함한다. 본원 명세서에 기술된 바와 같이, 카트리지(100)는 헤모글로빈과 같은 표적 분석물뿐만 아니라 POC 검사 시스템이 측정하도록 구성되는 임의의 다른 관심 표적 분석물을 포함할 수 있는 혈액 유체 샘플을 수집하는데 사용된다. 수집 프로세스는 또한 카트리지(100) 내에서 혈액 유체 샘플을 분배한다. 혈액 유체 샘플이 카트리지(100)에 수집된 후, 사용자는 카트리지(100)를 분석 판독기(110)에 삽입한다. 본원 명세서에 기술된 바와 같이, 카트리지(100)를 분석 판독기(110)에 삽입하는 동작은 카트리지(100)의 압축을 초래하여 혈액 유체 샘플이 분석 스택의 분리 멤브레인 부분으로 분배되게 하며, 이에 대한 세부사항은 아래에서 더 자세히 논의된다. 이러한 방식으로, 카트리지(100)를 분석 판독기(110)에 삽입하는 동작은 혈액 유체 샘플의 내용물에 관한 정보를 제공하는 하나 이상의 분석 반응을 시작한다. 그러나, 압축을 필요로 하지 않는 다른 삽입 접근법이 고려된다는 것도 이해되어야 한다. 또한, 혈액 유체 샘플 내의 표적 분석물의 내용물을 결정하기 위해 다중 분석이 이용될 수 있지만, 각각의 분석은 일반적으로 하나의 특정 표적 분석물에 대해 특이적이라는 것을 이해해야 한다. 본원 명세서에 기술된 바와 같이, 분석 판독기(110)에는 카트리지(100)의 분석 스택의 하나 이상의 멤브레인에서 발생하는 하나 이상의 분석 반응의 결과를 검출하는데 사용되는 검출 시스템이 장착되어 있다. 검출 시스템은 특별히 제한되지 않으며, 분석 반응의 결과로 측정 가능한 신호 변화를 일으키는 검출 시스템일 수 있다. 적합한 검출 시스템의 비-제한적인 예는 본원 명세서에 기재된 바와 같은 비색, 형광, 전기화학적 및 광학 검출 시스템 및 당업자에 의해 이해될 임의의 다른 검출 시스템을 포함한다.
도 2a는 카트리지(200) 형태의 카트리지(100) 실시예의 상부 사시도이다. 도 2a에서, 카트리지(200)는 핸들(202)에 부착된 하우징(201)을 포함한다. 일반적으로, 카트리지(200)는 사용자가 다루기 쉽고 카트리지(200) 내에 수용된 분석 구성요소 및 미세 유체 분배 시스템을 위한 보호 쉘을 제공하도록 설계된다. 일반적으로, 하우징(201) 및 핸들(202)에 적합한 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 의료 장치 제조 분야에서 알려진 다른 중합체 수지 또는 화합물과 같은 폴리올레핀 화합물을 포함한다. 샘플을 수집하는 동안 카트리지(200)는 유체 샘플(예를 들어, 혈액 유체 샘플)과 접촉하게 된다. 유체 샘플은 채널(203) 내로 그리고 모세관 작용에 의해 채널 개구(204)를 통해 끌어당겨진다. 일부 실시예들에서, 채널(203)은 채널(203)을 따라 위치된 복수의 수용 챔버(205)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 각각의 수용 챔버는 2개의 통기 구멍 사이에 위치될 수 있으며, 이는 채널의 유체 샘플을 분석 스택으로 흐르는 다중 앨리쿼트(aliquot)로 분할하는 것을 용이하게 한다. 채널 개구(204)가 통기 구멍으로서 기능할 수 있고 인접한 수용 챔버가 그들 사이에서 공통 통기 구멍을 공유할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 통기 구멍은 혈액 유체 샘플이 수용 챔버로 끌어당겨질 때 원치 않는 기포 형성을 방지하는데 도움이 될 수 있다. 도 2b는 카트리지(200)의 실시예의 저면도이다. 도 2b에서, 하우징(201)의 하부 부분은 채널 개구(204)와 정렬된 복수의 분석 검출 포트(206)를 포함한다. 분석 검출 포트(206)는 예를 들어, 본원 명세서에 기술된 광학 검출 방법에 의해 분석 결과가 조사될 수 있게 한다. 또한, 하우징(201)의 하부 부분은 복수의 구멍(207)을 포함할 수 있으며, 이는 상응하는 구성으로 배치된 분석 구성요소 및 미세 유체 채널과 함께 사용될 수 있는 추가적인 분석 검출 포트이다.
도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 카트리지(200)의 구성요소의 분해도이다. 도 2c에서, 카트리지(200)의 외부 쉘은 핸들(202), 하부 하우징 부분(227) 및 슬롯(228)이 구비된 캡(223)을 포함한다. 하부 하우징 부분(227)은 일 측이 개방된 직육면체 형상 인클로저일 수 있다. 하부 하우징 부분(227)의 인클로저 형상은 내부 챔버 내의 구성요소를 보호하고, 시스템의 우발적인 작동을 방지할 수 있다. 캡(223)은 하부 하우징 부분(227)의 개방 측에 끼워질 수 있고, 하부 하우징 부분(227)의 개방 측에 대응하는 형상 및 크기를 갖는다. 하우징의 하부 하우징 부분(227)과 캡(223)이 함께 조립될 때, 내부 챔버는 내부 챔버 내에서 카트리지의 다른 구성요소를 둘러싸기 위해 형성될 수 있다. 다른 실시예들에서, 캡(223) 및 하부 하우징 부분(227)은 내부 챔버를 갖는 인클로저를 형성하지 않고, 본원 명세서에 기술된 계량 스택의 상부 및 분석 스택의 하부에 위치된 강성 구조일 수 있다.
바람직한 실시예들에서, 하부 하우징 부분(227) 및 캡(223)은 카트리지(200)에 강성 구조를 제공하는 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하부 하우징 부분(227) 및 캡(223)은 본원 명세서에 기술된 바와 같이 플라스틱 재료일 수 있다. 하부 하우징 부분(227) 및 캡(223)은 서로에 대해 이동 가능하거나 이동 불가능할 수 있다. 일부 실시예들에서, 카트리지(200)가 분석 판독기에 삽입될 때, 내부 챔버 내의 구성요소는 수집된 혈액 유체 샘플의 적어도 일부가 복수의 분석 구성요소로 전달되도록 압축된다. 압축은 예를 들어, 분석 판독기의 뚜껑을 닫는 사용자에 의해 발생할 수 있다. 그러나, 압축을 필요로 하지 않는 카트리지(200)를 분석 판독기로 삽입하는 다른 접근법이 고려된다는 것도 이해되어야 한다.
일부 실시예들에서, 카트리지는 캡과 하부 하우징 부분을 포함하지 않는다. 이러한 실시예들에서, 카트리지는 하우징(201)을 포함하지 않으며(예를 들어, 도 2a 참조), 계량 스택 및 분석 스택은 주위에 인클로저 없이 분석 판독기에 삽입될 수 있다.
도 2c에 도시된 바와 같이, 카트리지(200)는 계량 스택(224), 스페이서 재료(225) 및 분석 스택(226)을 포함할 수 있다. 본원 명세서에 기재된 바와 같이, 계량 스택(224)은 생물학적 유체의 샘플(예를 들어, 혈액 유체 샘플)을 수집하는데 사용될 수 있고, 분석 스택(226)은 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈) 농도 분석이 하나 이상의 수용 챔버(205)를 통해 수행되는데 필요한 분석 구성요소를 포함한다. 그러나, 다른 분석(예를 들어, 면역 분석 또는 효소 분석)이 또한 추가적인 수용 챔버(205)에서 수행될 수 있고, 각각의 수용 챔버(205)와 관련된 분석 스택(226)이 각각의 수용 챔버(205)와 관련된 특정 분석에 기초하여 고유할 수 있음을 이해해야 한다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "계량"이라는 용어는 생물학적 유체의 액체 샘플을 수집하고, 분석 스택에 포함된 분석 구성요소를 통해 추가 분석을 위해 유체의 적어도 일부의 하나 이상의 사전에 결정된 체적을 분석 구성요소로 전달하는 것을 의미한다. 카트리지로 조립될 때, 계량 스택(224), 스페이서 재료(225) 및 분석 스택(226)은 스택으로 배치될 수 있다.
스페이서 재료(225)는 도 2c에 도시된 바와 같이 계량 스택(224)과 분석 스택(226) 사이에 위치할 수 있는 압축성 층이다. 실시예들에서, 스페이서 재료(225)는 카트리지가 분석 판독기에 삽입되고 계량 스택(224)이 분석 스택(226)과 접촉하거나 이에 근접하게 이동될 때 수직 방향으로 압축될 수 있는 유연한 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 스페이서 재료(225)는 폼(foam), 고무, 다공성 중합체, 금속, 코튼 또는 클램프나 스프링과 같은 다른 굽힘, 접힘 또는 이동 메커니즘과 같은 유연한 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 계량 및 분석 스택은 초기에 스페이서 재료(225)에 의해 유지되는 에어 갭에 의해 분리된다. 특정 실시예들에서, 스페이서 재료(225)는 카트리지의 층들이 결합되기 전에 계량 스택(224) 또는 분석 스택(226)과 같은 다른 층에 물리적으로 부착된다. 일반적으로, 계량 및 분석 스택은 샘플 수집 프로세스 전체에서 분리된 상태로 유지된다. 이러한 실시예들에서, 계량 스택과 분석 스택 사이의 분리는 혈액 유체 샘플 수집 단계 동안 화학 반응이 시작되는 것을 방지할 수 있다. 스페이서 재료(225)가 압축될 때, 계량 스택(224) 및 분석 스택(226)은 서로 접촉하거나 근접하게 될 수 있다.
바람직한 실시예들에서, 계량 스택이 생물학적 유체로 완전히 채워질 때, 카트리지는 분석 판독기에 삽입된다. 바람직하게는, 채널(230)의 상부 표면에 사용되는 재료는 충분히 투명하여 사용자가 육안 검사를 통해 언제 채널(230)이 채워지고 카트리지가 분석 판독기에 삽입될 준비가 되었는지 결정할 수 있다. 분석 판독기는 카트리지를 수용하도록 구성되고 스페이서 재료를 압축하는 메커니즘을 포함하여, 카트리지가 분석 판독기에 삽입될 때 계량 스택과 분석 스택을 함께 푸시한다. 스페이서 재료의 압축은 수집된 유체의 적어도 일부의 사전에 결정된 체적이 분석 스택의 분석 구성요소로 흐르도록 한다. 이러한 방식으로, 계량 스택 및 분석 스택을 함께 압축하는 동작은 특정 실시예들에서 분석 스택의 구성요소를 통해 분석의 시작을 표시하는 잘 정의된 시점을 제공할 수 있다. 그러나, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 계량 스택 및 분석 스택을 함께 압축할 필요가 없는 다른 삽입 접근법이 고려된다는 것도 이해해야 한다.
일부 실시예들에서, 표적 분석물을 포함하는 유체 샘플은 혈액이고, 카트리지는 피부 찌름으로부터 혈액 샘플을 수집하며, 최소한의 사용자 개입으로 일관되게 샘플을 분석 스택으로 전달하는데 사용될 수 있다. 사용자는 일반적인 찌름 란셋으로 손가락 끝, 손바닥, 손, 팔뚝, 배 부위 등과 같은 적절한 신체 부위에 출혈을 유발할 수 있다. 충분한 체적의 혈액 한 방울이 피부에 떨어지면 사용자는 카트리지의 팁을 혈액 방울에 접촉시킴으로써 수집할 수 있다. 계량 스택이 혈액으로 완전히 채워지면, 사용자는 카트리지를 분석 판독기에 삽입할 수 있으며, 그러면 혈액 샘플이 분석 스택으로 전달된다. 일부 실시예들에서, 이는 환자, 관리자, 또는 건강관리 제공자에 의해 수행될 수 있다. 본원 명세서에 기술된 채혈 및 테스트는 숙련된 건강 관리 전문가가 수행할 필요가 없다.
또한, 카트리지 디자인은 카트리지 또는 분석 판독기에서 펌프나 밸브와 같은 임의의 이동 부품을 사용하지 않고 여러 분석 위치에 상이한 사전에 정의된 체적의 혈액 샘플을 분배할 수 있도록 한다. 이는 다중 정량 POC 분석의 정확성과 유연성을 높이는 동시에 카트리지와 분석 판독기의 복잡성과 비용을 줄인다.
전형적으로, 도 2c에 도시된 바와 같이, 계량 스택(224)은 생물학적 유체(예를 들어, 표적 분석물을 포함하는 혈액 유체 샘플)를 수용하기 위한 채널(230)을 포함한다. 특정 실시예들에서, 채널(230)은 약 0.5μl 내지 약 100μl, 약 5μl 내지 약 90μl, 약 10 내지 약 80μl, 약 20μl 내지 약 60μl, 또는 약 30 μl 내지 약 50 μl 범위의 표적 분석물을 포함하는 생물학적 유체의 체적을 보유할 수 있다. 생물학적 유체의 체적은 본원 명세서에 기재된 바와 같이, 채널의 형상, 폭, 길이 및 깊이를 포함하는 채널의 치수에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시예들에서, 채널의 깊이는 약 5㎛ 내지 약 3mm, 약 10㎛ 내지 약 2mm, 또는 약 250㎛ 내지 약 1mm의 범위에 있을 수 있다. 일부 실시예들에서, 채널의 폭은 약 100㎛ 내지 약 10mm, 약 250㎛ 내지 약 5mm, 약 500㎛ 내지 약 3mm, 또는 약 750㎛ 내지 약 1mm의 범위에 있을 수 있다. 특정 바람직한 실시예들에서, 생물학적 유체가 모세관 작용에 의해 채널로 끌어당겨지도록 채널의 치수가 선택된다.
바람직하게는, 계량 스택(224)은 생물학적 유체가 채널(230) 및 존재할 수 있는 임의의 수용 챔버(들)로 유동하도록 설계된다. 일부 실시예들에서, 채널(230)은 친수성 재료로 형성되거나 코팅될 수 있으며, 비-제한적인 예는 93210 친수성 PET(Adhesives Research, Glen Rock PA) 또는 9984 진단 미세 유체 계면활성제 프리 유체 수송 필름, 9960 진단 미세 유체 친수성 필름, 또는 9962 진단 미세 유체 친수성 필름(3M Oakdale, MN)을 포함한다. 채널(230)은 또한 분석 스택의 분석 구성요소에 접촉하기 위해, 표적 분석물을 포함하는 생물학적 유체의 적어도 일부가 계량 스택(224)의 채널(230)로부터 분배되도록 하는 채널(230)의 일부를 따라 하나 이상의 다공성 또는 메쉬 재료(들)를 가질 수 있다. 하나의 비-제한적인 실시예에서, 계량 스택 층은 다공성 또는 메쉬 재료가 계량 스택의 상부 표면 상의 채널 부분의 일부 및 계량 스택의 하부 표면 상의 분석 분배 포트 및 분석 구성요소의 일부와 정렬되도록 위치될 수 있는 다공성 또는 메쉬 재료를 포함한다. 일부 실시예들에서, 다공성 또는 메쉬 재료는 이러한 재료의 기공이 분석 구성요소에 전달되는 부분과 분석 구성요소에 전달되지 않는 부분으로 표적 분석물을 분리하도록 선택된다. 이와 같이, 분석 판독기에 카트리지를 삽입하여 분석을 수행하면, 혈장만이 분석을 위한 분석 구성요소의 일부에 전달된다. 물론, 다공성 또는 메쉬 재료의 조합을 사용하여 전체 생물학적 유체가 일부 분석 구성요소로 전달되는 반면 생물학적 유체의 일부만이 다른 분석 구성요소로 전달될 수 있다. 예를 들어, 다공성 또는 메쉬 재료의 조합은 혈장만 일부 분석 구성 요소에 도달하도록 허용할 수 있지만, 모든 혈액 성분은 다른 분석 구성요소에 전달될 수 있고, 헤모글로빈 농도를 측정하는 것이 바람직할 때 계량 스택을 지나 장치의 하류 층에서 적혈구를 용해할 것이 요구된다.
특정 실시예들에서, 채널은 채널의 하부에 다공성 또는 메쉬 재료를 포함할 수 있다. 또한, 채널의 하부의 다공성 또는 메쉬 재료는 친수성 재료이거나 또는 친수성 코팅 또는 처리로 코팅된 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 다공성 또는 메쉬 재료는 약 1㎛ 내지 약 500㎛ 사이의 기공 크기를 가질 수 있다. 유리하게는, 표적 분석물을 포함하는 생물학적 유체가 혈액일 때, 다공성 또는 메쉬 재료의 기공은 다공성 또는 메쉬 재료가 채혈 동안 흘러내림 없이 채널에 혈액 샘플을 보유하고, 분석 판독기에 카트리지를 삽입할 때 발생하는 혈액 분배 단계 동안 분석 스택에 의해 흡수되도록 크기가 정해질 수 있다. 일부 실시예들에서, 다공성 또는 메쉬 재료는 또한 채널이 생물학적 유체로 채워지는 시간 동안 공기를 방출하고 기포 형성을 방지하는데 사용될 수 있다.
도 3은 본 발명의 예시적인 일 실시예에 따른 계량 스택(304)의 분해도이며, 이러한 계량 스택(304)은 도 2a 내지 도 2c의 실시예에서 계량 스택(224)으로서 사용될 수 있다. 도 3에서, 계량 스택(304)은 다수의 층을 조립함으로써 형성된다. 제1 층(341)은 카트리지가 분석 판독기 외부에 위치할 때 주변 환경과 연통하는 제1 측면(342) 및 분석 스택을 향하는 제2 측면(343)을 갖는 플라스틱 시트일 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 층(341)은 계량 스택의 커버 층 또는 상부 층일 수 있다. 바람직한 실시예들에서, 제1 층(341)은 제2 측면(343) 상에 친수성 표면 또는 코팅을 가질 수 있다. 적합한 친수성 표면 코팅의 비-제한적인 예는 폴리비닐피롤리돈-폴리우레탄 인터폴리머, 폴리(메트)아크릴아미드, 말레산 무수물 중합체, 셀룰로오스 중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 및 수용성 나일론 또는 이들의 유도체를 포함한다. 제2 측면(343) 상의 친수성 표면 또는 코팅의 존재는 생물학적 유체(예를 들어, 혈액 유체 샘플)를 채널로 끌어당기는 것을 돕는다. 제1 층(341)은 아래의 층에 의해 정의된 채널(310)과 정렬하도록 위치된 통기 구멍(311)을 포함할 수 있다. 도 3에서, 예를 들어, 통기 구멍(311)은 채널(310)의 수용 챔버와 정렬되어, 그렇지 않으면 채널 충전 동안 수용 챔버에 기포로서 갇히게 될 공기가 주변 환경으로 효율적으로 빠져나갈 수 있게 한다. 채널 개구는 소망하는 경우 통기 구멍으로 역할할 수도 있다. 특정 바람직한 실시예들에서, 제1 층(341)은 제2 측면(343) 및 통기 구멍(311) 상에 친수성 코팅을 갖는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)를 포함한다.
제2 층(344)은 제1 층(341)의 제2 측면 또는 분석 대면 측면에서 제1 층(341) 아래에 위치된다. 제2 층(344) 자체는 도 3에 도시된 바와 같이 하나 이상의 층의 조합일 수 있다. 제2 층이 하나의 층을 포함하거나 또는 하나보다 많은 층을 포함하는지 관계없이, 제2 층은 기본적으로 채널의 일부일 수 있는 임의의 수용 챔버를 포함하여 계량 스택의 채널의 형상 및 크기를 획정한다. 예를 들어, 제2 층(344)은 생물학적 유체(예를 들어, 혈액 유체 샘플)를 포함할 수 있는 채널(310)의 체적 및 형상을 획정하도록 절단된 중합체 재료의 하나 이상의 층으로 형성될 수 있다. 채널(310)을 형성하는 다른 비-제한적인 방법은 사출 성형, 스탬핑, 기계 가공, 주조, 라미네이팅 및 3D 인쇄를 포함한다. 이러한 제조 기술의 조합이 또한 본 발명에서 명시적으로 고려된다. 도 3에 도시된 실시예에서, 제2 층(344)은 제1 층(341)과 대면하는 제1 측면(347) 및 분석 스택과 대면하는 반대편의 제2 측면(348)을 갖는다. 또한, 제2 층(344)은 접착 층(345) 및 플라스틱 층(346)을 포함한다. 접착 층(345)은 제1 층(341)을 플라스틱 층(346)에 고정시킨다. 일부 실시예들에서, 제2 층(344)은 하나 이상의 플라스틱 층(들)(346)과 접착 층(345)의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 접착 층(345)이나 플라스틱 층(346) 또는 둘 모두는 채널(310) 내 생물학적 유체의 분배를 용이하게 하기 위해 채널(310)의 내부 표면에 친수성 표면을 제공하는 재료로 제조된다. 일부 실시예들에서, 친수성 플라스틱 시트(들)는 채널(310)이 절단된 PET 재료를 포함할 수 있다. 소망하는 경우, 채널(310)은 도 3에 도시된 바와 같이 하나 이상의 수용 챔버를 포함할 수 있다. 따라서, 채널(310)의 두께 및 기하학적 구조는 수집될 샘플의 체적을 제어할 수 있다. 채널(310)의 친수성 내부 표면은 계량 스택이 모세관 힘에 의해 혈액 샘플을 수집할 수 있게 한다. 일부 실시예들에서, 제1 층(341) 및 제2 층(344)은 계량 스택(304)에 사용되는 하나의 통합된 층일 수 있다.
도 3에서, 제3 층(349)은 소수성 접착 층으로 형성될 수 있다. 제3 층(349)을 제조하기 위한 적합한 재료의 비-제한적인 예는 3M 200MP 접착제 또는 3M 300MP 접착제(3M, Oakdale, MN)를 포함한다. 바람직한 실시예들에서, 채널(310)과 동일한 채널 기하학적 구조가 제3 층으로 절단되어 제2 층에서 절단된 채널(310)과 일치한다. 일부 실시예들에서, 제3 층(349)은 제2 층(344)과 대면하는 제1 측면(351) 및 제2 측면(352)을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 제3 층(349)은 제3 층의 제2 측면(352) 아래 또는 제2 측면(352) 상에 위치되는 제4 층(350)에서 친수성 영역을 획정할 수 있다.
일부 실시예들에서, 채널(310)의 수용 챔버의 일부만 아래에 위치될 수 있는 제4 층(350)은 친수성 메쉬 또는 다공성 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 실질적으로 모든 제4 층(350)은 도 3에 도시된 바와 같이 메쉬 또는 다공성 재료를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 친수성 메쉬 또는 다공성 재료는 제4 층(350)의 일부일 수 있다. 도 3에 도시된 예와 같은 일부 실시예들에서, 제4 층(350)은 제3 층(349)과 대면하는 제1 측면(353) 및 분석 스택과 대면하는 반대편의 제2 측면(354)을 가질 수 있다. 소수성 제3 층(349)은 제4 층(350) 위에 위치될 수 있다. 소수성 제3 층(349)은 제4 층(350)의 메쉬 또는 다공성 재료의 습윤성 영역을 획정하기 위한 소수성 접착 층일 수 있다.
계량 스택을 제조하는데 사용되는 방법은 의료 장치의 일반적인 제조 요구 사항과 호환되는 한 특별히 제한되지 않는다. 특정 실시예들에서, 계량 스택을 구성하는 층들은 먼저 대형 다층 시트 또는 스트립으로서 함께 고정되고, 그 다음 존재할 수 있는 채널 및 임의의 수용 챔버를 포함하는 계량 스택을 형성하기 위해 스탬핑 또는 절단 프로세스를 거친다. 일부 실시예들에서, 제1 층(341) 및 제2 층(344)은 채널을 형성하는 친수성 표면을 갖는 플라스틱 재료의 일 피스로 결합될 수 있다. 2개 이상의 층 및 추가 층의 다양한 다른 조합이 다양한 실시예들에 의해 고려된다.
본 발명의 POC 시스템에서, 분석 반응은 분석 스택에서 발생한다. 일반적으로, 분석 스택은 하나 이상의 "분석 구성요소"를 포함한다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "분석 구성요소"는 능동 구성요소 및 수동 지지 부재 또는 마스크 중 하나 이상을 말하며, 다중화된 분석 패드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 분석 구성요소의 분석 패드(예를 들어, 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 등)의 수는 특별히 제한되지 않으며, 설계된 분석 스택을 사용하여 환자의 유체 샘플의 상태 또는 분석을 진단하는데 필요한 특정 분석 요구사항을 기반으로 한다. 바람직한 실시예들에서, 주어진 분석 구성요소의 분석 패드의 층은 위의 계량 스택에서 채널의 적절한 영역과 수직으로 정렬되어 관심있는 특정 표적 분석물과 관련된 분석을 수행하기에 충분한 생물학적 유체의 사전에 결정된 체적이 검출 멤브레인으로 전달되는 것을 보장한다. 분석 패드는 예를 들어, 모세관 작용, 중력 등을 통해 계량 스택을 통하여 분석 스택으로 샘플을 끌어들이는 심지 역할을 할 수 있다. 따라서, 계량 스택과 분석 스택이 서로 접촉하거나 근접하면, 분석할 생물학적 유체가 검출 멤브레인으로 이동하도록 지시되며, 특정 분석 구성요소와 관련된 분석을 수행하는데 필요한 하나 이상의 시약을 만날 수 있다. 소망하는 경우, 분석 스택은 분석 완료에 필요한 시약을 포함하는 추가 층을 포함할 수 있다. 필요한 층의 수는 분석을 완료하기 위해 발생해야 하는 화학 반응의 수에 따라 달라질 수 있다. 다양한 실시예들에서, 분석 스택의 층은 상이한 다공성 멤브레인 재료의 다양한 형상 및 다양한 크기의 패드로 제조될 수 있으며, 이의 비-제한적인 예는 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 나일론, 셀룰로오스(예를 들어, 니트로셀룰로오스, 셀룰로오스 여과지 등) 및 유리 섬유를 포함한다.
본 발명의 분석 시스템을 사용하여 수행될 수 있는 분석의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 필요한 시약이 하나 이상의 분리 멤브레인 및/또는 검출 멤브레인에 안정적으로 통합될 수 있고 분석 판독기에 의해 검출될 수 있는 변화를 일으킬 수 있는 모든 분석일 수 있다. 일부 실시예들에서, 분석 반응은 색 변화를 야기하며, 이는 본원 명세서에 기재된 바와 같은 비색 검출 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 또 다른 분석 반응은 다른 광학적 변화, 형광 변화, 전기화학적 변화, 또는 분석 스택의 검출 멤브레인에서 발생할 수 있는 다른 검출 가능한 변화를 초래할 수 있다. 특정 실시예들에서, 분석은 다공성 재료-기반 측면 유동 분석, 수직 유동 분석, 및/또는 측면 및 수직 유동 분석의 조합일 수 있다. 일반적으로, 표적 분석물은 생물학적 유체에 포함되며, 비-제한적인 예는 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 땀, 소변, 림프액, 눈물, 활액, 모유, 담즙 또는 이들의 성분을 포함한다. 특정 바람직한 실시예들에서, 생물학적 유체는 혈액이다. 예를 들어, 일 실시예에서, 본 발명의 분석 시스템은 환자에게 그들의 혈액 조성 내의 표적 분석물에 관한 POC 정보를 제공하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 분석 시스템은 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈 및 선택적으로 다른 분석물의 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 분석 시스템의 일부로 존재할 수 있는 다른 수용 챔버를 통해 혈액에서 측정될 수 있는 기타 분석물은 갑상선 마커(예를 들어, T3, 프리 T4, 갑상선 자극 호르몬 등), 염증 마커(예를 들어, C-반응성 단백질 등), 비타민(예를 들어, 경쟁 분석 구조를 통해 검출), 콜레스테롤, 지방 단백질, 트리글리세리드, 대사 증후군 마커, 포도당, 당화 알부민 및 질병에 대한 항체의 혈청학적 레벨(표지된 항원 구조에 의해 검출)을 포함한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 예시적인 분석 스택(406)을 도시하며, 이러한 분석 스택(406)은 특히, 도 2a 내지 도 2c의 실시예에서 분석 스택(226)으로서 사용될 수 있다. 도 4에서, 분석 스택(406)은 능동 구성요소 및 수동 지지 부재 또는 마스크를 갖는 하나 이상의 층을 포함하는 다중 층으로 형성된다. 보다 구체적으로는, 도 4에서, 분석 스택(406)은 위에 있는 계량 스택의 채널과 정렬되는 컷-아웃 부분(411)을 특징으로 하는 분석 스택 커버 층(410)을 포함한다. 일반적으로, 분석 스택 커버 층(410)은 분석 스택에 강성을 제공하고 카트리지 제조 동안 취급 용이성을 제공하는 중합체 재료로 제조된다. 또한, 컷-아웃 부분(411)은 본원 명세서에 기재된 바와 같이, 카트리지가 분석 판독기에 삽입될 때 생물학적 유체가 분석 스택 커버층(410)을 지나 하부의 분석 구성요소를 향하여 흐르도록 한다. 도시된 바와 같이, 분석 스택(406)은 계량 스택과 대면하는 최상층일 수 있는 분리 멤브레인(461)을 포함한다. 분리 멤브레인(461)은 바람직하지 않은 성분이 하부의 분석 구성요소에 도달하는 것을 방지하기 위해 생물학적 유체(예를 들어, 혈액 유체 샘플)의 성분을 분리하는데 사용된다. 예를 들어, 생물학적 유체가 혈액 유체 샘플이고 분석이 혈액 유체 샘플 내의 헤모글로빈의 농도를 결정하는데 초점을 맞추는 경우, 분리 멤브레인(461)은 적혈구를 파열시켜 헤모글로빈이 방출되도록 특별히 설계되어서, 카트리지가 분석 판독기에 삽입된 후 헤모글로빈은 분석 스택(406)의 검출 멤브레인 부분을 통과할 수 있다. 또한, 검출 멤브레인을 통과하는 용해된 적혈구는 검출 멤브레인의 헤모글로빈의 농도 결정을 방해하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이러한 분리 멤브레인(461)은 다양한 재료로 만들어질 수 있으며, 이의 비-제한적인 예는 술폰 중합체, 혼합 셀룰로오스 에스테르 또는 이들의 조합을 포함하며, 이는 아래에서 더 자세히 논의될 것이다. 일부 실시예들에서, 분리 멤브레인의 제조는 개선된 습윤성 및/또는 다른 특성을 위한 표면 처리를 포함할 수 있다. 도 4의 분석 스택에서, 혈장 분리 멤브레인은 모든 분석 구성요소에 대한 멤브레인의 하나의 연속적인 피스이거나 또는 분석 스택의 각각의 검출 멤브레인에 대해 동일하거나 상이할 수 있는(또는 이들의 일부 조합) 멤브레인 재료의 다중 불연속 피스일 수 있다. 분리 멤브레인(461)이 불연속적인 경우, 인접한 분석 간의 혼선을 방지할 수 있다. 일부 실시예들에서, 분석 구성요소의 검출 멤브레인 중 일부는 대응하는 분리 멤브레인을 갖는 반면, 다른 검출 멤브레인은 이러한 층을 갖지 않는다. 본 발명에 의해 고려되는 분석 장치의 분리 멤브레인의 다른 추가적인 구성요소 및 특징은 도 8a 내지 도 8d와 관련하여 더 상세히 설명된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 분석 스택(406)은 분리 멤브레인(461) 아래에 위치된 분석 구성요소(462)를 포함할 수 있다. 분석 구성요소(462)는 분석 스택(406)이 조립될 때 검출 멤브레인(463)을 수용하고 고정시키도록 구성된 복수의 컷-아웃(451)을 갖는 마스크 지지 층(450)을 포함한다. 바람직하게는, 표적 분석물을 포함하는 생물학적 유체가 분리 멤브레인(461)으로부터 검출 멤브레인(463)으로 흐르도록 검출 멤브레인(463)을 분리 멤브레인(461)과 정렬하도록 컷-아웃(451)이 배치된다. 검출 멤브레인(463)(예를 들어, 발색 멤브레인과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 검출 멤브레인)은 일단 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈)이 분리 멤브레인(461)을 통해 흐르면 개시되는 분석 반응을 완료하는데 필요한 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 검출 멤브레인(463)은 수행된 분석의 결과에 대응하는 정보를 제공하는 검출 지표 층의 역할을 한다. 예를 들어, 검출 멤브레인(463)(예를 들어, 발색 멤브레인)는 분석의 결과를 나타내기 위해 색상 변화와 같은 시각적 표시기를 포함할 수 있지만, 본 발명에 의해 고려되는 검출 멤브레인은 또한 형광 및 전기화학적 변화 또는 반응을 고려하는 것을 이해해야 한다. 또한, 도 4의 분석 스택(406)은 분석 구성요소(462)만을 포함하지만, 분석 스택(406)은 특정 분석의 결과를 완료 및/또는 보고하는데 필요한 시약이 함침된 분석 패드가 있는 추가 분석 구성요소를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 분석 스택(406)은 혈액 샘플의 분석을 수행하는데 필요한 임의의 수의 분석 구성요소를 포함할 수 있다. 일부 분석은 다른 것보다 더 많은 화학적 단계를 필요로 하기 때문에, 분석 구성요소는 완성된 분석 제품을 분석 스택의 하부로 끌어들이는 역할만 하는 더 많은 비-기능성 분석 패드를 포함할 수 있고, 여기서 분석은 본원 명세서에 기술된 바와 같이, 분석 판독기에 의해 검출될 수 있다.
도 4의 분석 스택(406)은 또한 제조 프로세스 동안 분석 스택(406)의 기계적 강도 및 취급 용이성을 제공하기 위해 일반적으로 중합체 재료로 제조되는 분석 하부 층(470)을 포함한다. 또한, 분석 하부 층(470)은 일반적으로 분석 스택의 검출 멤브레인과 정렬되고 분석 판독기에 의한 분석 결과의 조사를 허용하는 크기로 정해진 복수의 검출 포트(471)를 포함한다.
도 5a는 본 발명의 비-제한적인 일 실시예에 따른 길이방향 단면의 분석 판독기의 개략도이다. 도 5a에서, 분석 판독기(500)는 화살표(505)로 표시된 바와 같이 삽입될 때 카트리지를 수용하는 카트리지 수용 챔버(510)를 포함한다. 탭(515)은 분석 판독기(500)를 따라 길이방향으로 이어지고, 카트리지 수용 챔버(510)로 연장된다. 카트리지가 분석 판독기에 삽입될 때, 탭(515)은 도 2c의 슬롯(228)과 같은 카트리지 상부의 슬롯에 삽입되도록 구성된다. 또한, 탭(515)의 하부 에지부와 지지 표면(520) 사이의 간격(525)은 카트리지가 삽입될 때 탭(515)이 계량 스택과 분석 스택을 함께 압축하여 표적 분석물을 포함하는 생물학적 유체가 계량 스택으로부터 분석 스택으로 흐르도록 그리고 분석 반응을 시작하도록 설정된다. 특정 실시예들에서, 분석 판독기는 일단 카트리지가 분석 판독기에 완전히 삽입되면 제 위치에 카트리지를 잠금하는 스냅-핏 메커니즘을 포함할 수 있다. 이는 사용자가 분석이 완료되기 전에 분석 판독기에서 카트리지를 우발적으로 제거하여 분석 결과의 정확성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 것을 방지하기 때문에 유리하다. 일부 실시예들에서, 분석 판독기(500)는 또한 카트리지의 삽입을 검출하고 시간을 측정하는 센서(542a 및 542b)를 포함한다. 예를 들어, 카트리지가 카트리지 수용 챔버(510)에 삽입되고 탭(515)과 맞물리기 시작하면, 카트리지의 하부 표면이 센서(542a)를 통과할 수 있으며, 이는 카트리지 삽입의 시작으로 적절한 전자 장치에 의해 검출된다. 제2 센서(542b)는 분석 판독기(500)의 더 안쪽에 위치하며, 카트리지가 완전히 삽입되었을 때 카트리지의 존재와 완전한 삽입이 발생한 시간을 검출한다. 그런 다음, 분석 판독기(500)는 카트리지 삽입이 시기적절하고 적절했는지를 결정하기 위해 카트리지 삽입을 위한 전체 시간을 비교할 수 있다. 이러한 방식으로, 분석 판독기는 (1) 카트리지가 부분적으로만 삽입되었거나 (2) 카트리지가 부분적으로 삽입되었다가 제거되었다가 다시 삽입된 상황에서는 임의의 분석 판독을 수행하지 않게 된다. 두 경우 모두 계량 스택과 분석 스택의 불완전한 압축으로 인해 부정확한 분석 판독값을 제공할 수 있으며, 그 결과 필요한 양의 표적 분석물이 분석 스택의 검출 멤브레인으로 불완전하게 전달된다.
도 5a에 도시된 예시적인 실시예에서, 분석 판독기(500)는 분석 반응에 의해 야기되는 검출 멤브레인의 색상 변화를 검출함으로써 분석 결과를 검출한다. 이를 달성하기 위해, 분석 판독기(500)는 카트리지가 완전히 삽입될 때 상류 위치에서 생물학적 유체 샘플이 적용되는 위치와 비교하여 카트리지의 하류 방향에 위치된 검출 멤브레인과 정렬되도록 분석 판독기(500) 내에 배열된 복수의 광원(이 단면도에는 도시되지 않음) 및 광 검출 부재(550)를 포함한다. 광 검출 부재(550)가 검출 멤브레인의 색상을 검출할 수 있도록 하기 위해, 지지 표면(520)에는 하나 이상의 애퍼처(aperture)가 장착되거나 광이 통과하게 할 수 있는 투명 재료로 제작될 수 있다. 그러나, 분석 판독기(500)는 대안적으로 분석 스택의 검출 멤브레인 부분에서 전기화학적 또는 형광 변화를 검출하기 위한 구성요소를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 도 5b는 카트리지(502)가 완전히 삽입된 분석 판독기(500)의 길이방향 단면의 개략도이다. 도 1 또는 도 2a 내지 도 2c의 카트리지(100 또는 200)에 대응할 수 있는 카트리지(502)는 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈)이 계량 스택(504)으로부터 검출 멤브레인(530)으로 전달되도록 탭(515)에 의해 함께 압축되는 계량 스택(504) 및 분석 스택(506)을 포함한다. 검출 멤브레인(530)은 광 검출 부재(550)와 정렬된다. 그러나, 분석 판독기(500)는 대응하는 검출 멤브레인(530) 없이 추가적인 광 검출 부재(550a)를 포함할 수 있음에 유의해야 한다. 광 검출 부재(550a)와 같은 추가적인 광 검출 부재의 존재는 분석 판독기가 다양한 분석을 위한 다양한 유형의 카트리지, 특히 더 많은 분석을 수행하고 다양한 분석을 위해 다양한 유형의 카트리지를 식별하도록 설계될 수 있는 카트리지와 함께 사용할 수 있게 한다.
특히, 도 5a 및 도 5b의 분석 판독기(500)는 검출 멤브레인의 상류에 도입된 혈액 유체 샘플에서 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈)의 농도를 결정하기 위해 반사 분광법에 이용될 수 있는 반면, 장치는 수직 유동 분석 장치이므로, 검출 멤브레인이 카트리지(502)에 위치되는 하류에서 분석이 취해진다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 반사 분광법은 표면, 이 경우에는 검출 멤브레인으로부터 반사되거나 산란된 파장에 따라 광을 측정하는 것을 지칭한다. 반사 분광법 자체의 사용은 POC 진단에 적합하고, 이는 건식 화학 기술을 제조 프로세스에 사용할 수 있고, 전자 장치의 설계를 단순화하며, 샘플 수집 및 전달을 위한 수직 유동 아키텍처를 사용하는 이점이 있기 때문이다. 또한, 반사 분광법은 위에서 자세히 논의한 바와 같이, 잘못된 결과를 초래할 수 있는 투과 분광법에서 요구되는 탁도 보정을 필요로 하지 않는다.
도 6a는 색상 변화를 검출하는데 사용될 수 있는 분석 판독기(600) 형태로 도 5a 및 도 5b에 도시된 분석 판독기의 횡방향 단면의 개략도이다. 도 6a에서, 분석 판독기(600)는 카트리지 상의 슬롯과 맞물리도록 카트리지 수용 챔버(610) 내로 연장되는 탭(615)을 포함한다. 그런 다음, 이러한 맞물림은 계량 스택과 분석 스택을 지지 표면(620)에 대해 압축하여 분석 반응을 시작한다. 광원(660a 및 660b)은 분석 결과를 검출하기 위한 광을 제공하고, 광 검출 장치(650) 근처에 위치된다. 구체적으로, 도 6a에 도시된 바와 같이, 광원(660a 및 660b)은 광 검출 장치(650)에 대응하는 반사 분광법을 통해 검출 멤브레인을 분석하기 위해 광을 제공한다. 일반적으로, 광 검출 부재에 대한 광자 플럭스가 정확한 판독값을 얻기에 충분하다는 것을 보장하기 위해 각각의 광 검출 부재에 하나 이상의 광원을 전용으로 사용하는 것이 유리하다. 일부 실시예들에서, 특정 광 검출 부재 전용 광원은 동일한 출력 스펙트럼을 갖는다. 그러나, 다른 실시예들에서, 주어진 광 검출 부재에 대응하는 광원은 상이한 출력 스펙트럼을 생성한다. 예를 들어, 광원은 다양한 색상의 광을 생성하는 발광 다이오드(LED)일 수 있다. 일반적으로, 분석 판독기에서 광을 지향하게 하거나 및/또는 광 산란의 양을 줄이기 위해 광학 부재를 포함하는 것이 유리하다. 일부 실시들예에서, 광학 부재는 각각의 검출 멤브레인에 대한 가시선인 광원으로부터 발산되는 광만이 검출 멤브레인에 도달하도록 허용하는 애퍼처이다. 예를 들어, 도 6a에서, 광원(660a)은 애퍼처(673a)를 통과하는 광원(660a)으로부터의 광만이 검출 멤브레인에 도달하고 이어서 광 검출 장치(650)에 의해 검출되도록 애퍼처 획정 부재(670a 및 671a)에 의해 제한된다. 유사하게는, 광원(660b)은 애퍼처(673b)를 통과하는 광원(660b)으로부터의 광만이 검출 멤브레인에 도달하고 이어서 광 검출 장치(650)에 의해 검출되도록 애퍼처 획정 부재(670b 및 671b)에 의해 제한된다. 바람직한 실시예들에서, 애퍼처 획정 부재(670a, 670b, 671a, 671b)는 광원(660a, 660b)이 켜질 때 바람직하지 않은 산란의 양을 줄이기 위해 검은색 무광택 재료로 제작된다. 또한, 이 실시예에서, 하우징에 위치된 광 검출 장치(650)는 애퍼처(672)를 통과하는 광만이 광 검출 장치(650)에 도달하도록 허용하는 애퍼처 획정 부재(671a 및 671b)를 포함한다. 소망하는 경우, 애퍼처(672)에는 광 검출 장치(650)에 의한 검출을 위해 사전에 결정된 파장 또는 파장 범위의 광만을 허용하는 필터가 장착될 수 있다. 예를 들어, 광원이 비색 분석을 위해 백색 광만 제공하도록 장착된 경우에 유용할 수 있다. 또한, 광원(660a 및 660b)으로부터의 광 및 광 검출 장치(650)에 의해 검출되는 광은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 렌즈, 필터, 셔터, 광 섬유, 광 가이드 등과 같은 광학 부재를 사용하여 지시되거나 조작될 수 있다.
도 6b는 도 6a에 기술된 분석 판독기의 작동의 개략도이다. 도 6b에서, 계량 스택(604) 및 분석 스택(606)을 포함하는 카트리지는 분석 판독기(600)의 카트리지 수용 챔버(610)에 삽입된다. 탭(615)은 계량 스택(604) 및 분석 스택(606)을 지지 표면(620)에 대해 압축하여 유체 샘플(예를 들어, 혈액 유체 샘플)이 채널(612)에서 검출 멤브레인(630)으로 흐르도록 한다. 전술한 바와 같이, 분석 판독기(600)에는 카트리지가 적시에 정확하게 삽입되었음을 확인하는 센서가 장착될 수 있다. 분석 판독기(600)는 또한 샘플 수집 전에, 사용 중인 카트리지의 유형에 기초하여 적절한 시간에 검출 멤브레인을 비추도록 사용자에 의해 또는 제조 프로세스 중에 사전 프로그래밍될 수 있다. 이러한 방식으로, 분석 판독기(600)는 분석이 완료된 경우에만 검출 멤브레인(630)으로부터 분석 데이터를 수집한다. 대안적으로, 소망하는 경우, 분석 판독기(600)는 카트리지가 삽입된 후 전체 분석 반응 동안 검출 멤브레인(630)으로부터 분석 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 광원(660a)은 광 빔(680a)을 제공하고, 광 빔(680a)은 반사된 광 빔(661)을 생성하기 위해 검출 멤브레인(630)의 하부면에 충돌한다. 유사하게는, 광원(660b)은 광 빔(680b)을 생성하며, 광 빔(680b)은 검출되는 분석의 요구사항에 따라 광원(660a)과 동시에 또는 다른 시간에 반사된 광 빔(661)을 생성하도록 검출 멤브레인(630)의 하부에 충돌할 수 있다.
도 7은 본 발명의 하나의 예시적인 실시예에 따른 분석 판독기 내부의 센서 구성의 블록도(700)이다. 도 7에서, 4개의 검출 멤브레인(도면부호 741, 742, 743 및 744로 식별됨)은 표적 분석물과의 분석 반응을 완료하고, 각각의 색상 변화를 겪고, 비색 분석을 위한 준비가 되어 있다. 소망하는 경우, 이 구성을 사용하여 분석 반응의 진행 상황을 모니터링하기 위해 4개의 검출 멤브레인에서 데이터를 수집할 수도 있다. 제1 마이크로 컨트롤러 직렬-주변 인터페이스 버스(MCU SPI 버스)로부터의 입력 신호(701)는 디지털-아날로그 변환기 유닛(710)으로 들어가며, 이는 전류원(721, 722, 723 및 724)을 독립적으로 제어하는 개별 디지털-아날로그 변환기(711, 712, 713, 714)를 포함한다. 이들 전류원은 각각 광원(731, 732, 733, 734)에 전원을 공급한다. 일부 실시예들에서, 입력 신호(701)는 분석 판독기에 카트리지를 삽입한 후 사전에 결정된 시간에 타이밍 회로에 의해 전송될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 사전에 결정된 시간은 알려진 시간 또는 검출 멤브레인에서의 분석 반응이 완료에 도달하기 위한 시간들에 대응한다. 일부 바람직한 실시예들에서, 광원(731, 732, 733, 734)은 동시에 활성화되어 검출 멤브레인(741, 742, 743, 744)의 분석 유도 색상 변화를 반사 분광법을 통해 다중화 모드에서 동시에 측정한다. 그러나, 본 발명은 또한 카트리지 내의 분석의 타이밍 요구사항에 따라 모든 광원을 개별적으로 그리고 순차적으로, 또는 일부는 동시에 그리고 일부는 개별적으로 작동시키는 것을 고려한다.
이 비-제한적인 예에서, 각각의 광원(731, 732, 733 및 734)은 분석의 요구사항 및 분석 판독기에 존재할 수 있는 임의의 광학 부재에 따라 동일하거나 다른 색상일 수 있는 개별 3개의 발광 다이오드(LED)를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시예들에서, 특정 광원(예를 들어, 731)의 3개의 LED는 적색, 녹색 및 청색(RGB LED)일 수 있어서, 3개의 LED 모두가 활성화되면 검출 멤브레인에 충돌하는 광은 백색광이다. 물론, 광원은 특정 수 또는 유형의 LED 또는 기타 광 발생 장치에 제한되지 않는다. 보다 일반적으로, 광원이 반사 분광법을 통해 검출 멤브레인에서 반사된 유색 광을 정확하게 판독하기 위해 광 검출 부재에 적합한 파장(들) 및 밝기의 광을 제공하는 한, 본 발명의 분석 판독기에 유용한 광원은 특별히 제한되지 않는다. 특정 비-제한적인 실시예들에서, 광원은 발광 다이오드(LED), 유기 발광 다이오드(OLED), 활성 매트릭스 유기 발광 다이오드(AMOLED) 또는 레이저이다. 예를 들어, 광원은 주어진 검출 멤브레인에서 분석 반응의 비색 분석을 허용하기에 충분한 밝기와 적절한 파장을 갖는 단 하나의 LED일 수 있다. 특정 실시예들에서, 광원은 특정 파장의 광을 생성할 수 있다. 대안적으로, 광원은 특정 소망하는 파장(들)의 광을 선택하기 위해 하나 이상의 협대역 통과 필터와 쌍을 이루는 광대역 소스일 수 있다. 전형적으로, 광원은 전자기 스펙트럼의 가시 영역(즉, 400-700nm 사이, 예를 들어, 특히 헤모글로빈의 농도를 검출하기 위한 500nm 내지 550nm 사이의 파장)에서 광을 생성하지만, 본 발명은 또한 광원이 적절한 광 검출 장치와 쌍을 이루고, 검출되는 임의의 추가 분석물에 따라 달라지는 한, 전자기 스펙트럼의 적외선(700nm 내지 106nm) 또는 자외선 영역(10nm - 400nm)에서 전자기 복사를 생성하는 광원을 고려한다. 상이한 광원의 조합이 또한 본 발명에 의해 명시적으로 고려된다.
도 7에서, 부재(740)는 광원(731, 732, 733, 734)과 검출 멤브레인(741, 742, 743, 744) 사이의 광학 경로에 선택적으로 존재할 수 있는 광학 부재를 나타낸다. 소망하는 경우, 하나 이상의 광학 부재는 광원과 해당 검출 멤브레인 사이에 위치하여 광을 향하게 하고, 광을 집중시키며, 바람직하지 않은 산란을 줄이고, 분석 검출을 위한 하나 이상의 파장을 선택하거나, 이들의 일부 조합을 수행할 수 있다. 이러한 광학 부재의 비-제한적인 예는 애퍼처, 렌즈, 도광체, 밴드패스 필터, 광섬유, 셔터 등을 포함한다. 유사하게는, 부재(745)는 검출 멤브레인(741, 742, 743, 744)와 대응하는 광 검출 장치(751, 752, 753, 754) 사이의 광학 경로에 선택적으로 존재할 수 있는 광학 부재를 나타낸다. 이러한 광학 부재는 부재(740)에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 광 검출기 장치의 상류에서 광을 조작하는데 사용될 수 있다. 광원, 검출 멤브레인 및 광 검출 장치의 각각의 조합에 대해 상이한 유형 및 개수의 광학 부재가 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 광 검출 장치(751, 752, 753, 754)는 검출 멤브레인(741, 742, 743, 744)으로부터의 광을 검출한다. 이 비-제한적인 예에서, 광 검출 장치는 포토다이오드이다. 보다 일반적으로, 광 검출 장치의 유형은 분석 결과의 비색 측정에 사용되는 검출 멤브레인드에서 반사되는 광을 검출할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 적합한 광 검출 부재의 다른 예는 포토다이오드 어레이, CCD 칩 및 CMOS 칩을 포함한다. 광 검출 장치(예를 들어, 포토다이오드)(751, 752, 753 및 754)로부터의 출력은 원치 않는 신호 구성요소를 필터링하는 동안 포토다이오드로부터의 전류 신호를 전압 출력으로 변환하는 트랜스임피던스 증폭기/저역 통과 필터 부재(761, 762, 763 및 764)로 전송된다. 트랜스임피던스 증폭기/저역 통과 필터 부재(761, 762, 763 및 764)로부터의 출력은 멀티플렉서 유닛(771), 게인(772) 및 아날로그-디지털 변환기(773)를 포함하는 아날로그-디지털 변환기 유닛(770)으로 전송된다. 아날로그-디지털 변환기 유닛(770)의 출력은 제2 MCU SPI 버스, 송신기 또는 프로세서일 수 있는 구성요소(780)로 전송될 수 있다. 특정 실시예들에서, 송신기는 개인용 컴퓨터, 모바일 장치 또는 컴퓨터 네트워크와의 유선 또는 무선 연결(예를 들어, 블루투스 또는 Wi-Fi)을 허용한다. 특히 유용한 일 실시예에서, 분석 결과는 사용자의 모바일 장치 또는 개인용 컴퓨터로 전송되며, 여기에서 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)에 표시된다. 소망하는 경우, GUI는 분석 결과의 전반적인 경향에 관한 정보를 사용자에게 제공하기 위해 현재 결과 외에도 이전 분석 결과를 표시할 수 있다. 또한, 분석 결과는 사용자의 모바일 장치나 컴퓨터에서 컴퓨터 네트워크(예를 들어, 사용자의 주치의 네트워크)로 전송될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 분석 시스템은 분석 판독기에 의해 획득된 분석 결과로부터 최신 의료 정보를 제공함으로써 사용자의 주치의가 환자를 면밀히 모니터링하도록 할 수 있다.
전술한 광학 검출 시스템은 시스템의 일부 예시적인 실시예들에 대응하지만, 본 발명은 명시적으로 다른 유형의 검출 시스템도 고려한다는 점에 유의해야 한다. 일반적으로, 분석 반응에 의해 야기된 신호 변화에 대응하는 임의의 검출 시스템은 본 발명의 분석 판독기와 관련하여 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 특정 실시예들에서, 검출 시스템은 화학 발광(chemiluminescence)에 기초한 광학 검출 시스템이다. 이러한 실시예들에서, LED 및 OLED와 같은 광원은 검출 멤브레인에서 분석 반응에 의해 야기된 색 변화를 검출할 필요가 없다. 오히려, 신호 변화는 루시페라아제와 같은 산화 효소와 생물 발광 반응에 의해 광을 발생시키는 기질의 반응에 의해 유발될 수 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 분석 반응에 의해 야기되는 신호 변화는 전기화학 반응에 의해 검출될 수 있다.
도 8a 내지 도 8d는 적혈구(822) 내에 갇힌 헤모글로빈(816)을 포함하는 혈액 유체 샘플이 카트리지(800)에 도입된 후 분석을 수행하는 다양한 단계 동안, 계량 스택(802) 및 분석 스택(804)을 포함하는 카트리지(800)의 형태의 카트리지(100, 200 또는 502)의 추가 실시예를 도시한다. 계량 스택(802)은 채널을 따라 혈액 유체 샘플(814)을 수용 및 분배하도록 구성되며, 채널은 전술한 바와 같이, 채널과 연통하는 하나 이상의 통기 구멍을 갖는다. 또한 전술한 바와 같이, 스페이서 재료는 계량 스택과 분석 스택 사이에 배치될 수 있으며, 스페이서 재료는 카트리지가 압축되지 않은 상태일 때, 계량 스택과 분석 스택 사이에 표적 분석물이 계량 스택으로부터 분석 스택으로 흐르는 것을 방지하는 갭을 제공한다. 추가적으로, 혈액 유체 샘플(814)은 카트리지(800)의 압축 시 계량 스택(802)에서 분석 스택(804)으로 흐를 수 있다.
일단 상류 위치(U)에서 계량 스택(802)으로 도입되면, 혈액 유체 샘플(814)은 또한 하류 측(833)을 갖는 분리 멤브레인(806)의 상류 측(832)으로 통과하고, 궁극적으로, 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈(816))은 분석 스택(804)의 검출 멤브레인(812)(예를 들어, 발색 멤브레인)의 상류 측(845)에 도달하고, 검출 멤브레인(812)은 또한 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이 하류 측(846)을 갖는다. 분리 멤브레인(806)은 혈장 분리 멤브레인으로 지칭될 수 있으며, 분리 멤브레인(806)은 혈액 유체 샘플로부터 적혈구(822)의 분리를 허용하는 한편, 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈(816))이 분리 멤브레인(806)을 통해 검출 멤브레인(812)으로 통과하도록 하는 것으로 이해해야 한다. 분리 멤브레인(806)은 술폰 중합체, 혼합 셀룰로오스 에스테르 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 소수성 중합체로 형성될 수 있다. 술폰 중합체는 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴술폰 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 경우에, 전술한 소수성 중합체는 수성 환경을 포함하는 응용에 사용하기 위해 친수성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP)와 반응하거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 분리 멤브레인(806)은 폴리비닐피롤리돈과 가교 결합된 술폰 중합체를 포함할 수 있다.
또한, 분리 멤브레인(806)은 분리 멤브레인(806)의 상류 측(832)에 위치된 제1 복수의 기공(834) 및 분리 멤브레인(806)의 하류 측(833)에 위치된 제2 복수의 기공(836)을 포함할 수 있다. 제1 복수의 기공(834)은 제2 복수의 기공(836)의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는다. 예를 들어, 분리 멤브레인(806)의 제1 복수의 기공(834)은 약 10 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 예를 들어, 약 15 마이크로미터 내지 약 125 마이크로미터, 예를 들어, 약 20 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있는 반면, 분리 멤브레인(806)의 제2 복수의 기공(836)은 약 0.1 마이크로미터 내지 약 7.5 마이크로미터, 예를 들어 약 0.5 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터, 예를 들어, 약 1 마이크로미터 내지 약 2.5 마이크로미터 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 이러한 기공 크기 배열 및 분포를 갖는 분리 멤브레인(806)을 비대칭으로 지칭할 수 있으며, 제1 복수의 기공(834)의 평균 기공 크기 대 제2 복수의 기공(836)의 평균 기공 크기의 비율은 약 1.3 내지 약 1500 범위에 있을 수 있다. 따라서, 분리 멤브레인(806)은 헤모글로빈(816)이 검출 멤브레인(812)을 통과할 수 있을 만큼 충분히 큰 기공 크기를 갖지만, 또한 분석 결과의 정확도에 영향을 줄 수 있으며 직경이 약 7 마이크로미터 내지 9 마이크로미터보다 큰 임의의 온전한 적혈구(822)가 검출 멤브레인(812)을 통과하는 것을 방지하기에 충분히 작은 기공 크기를 갖는다.
또한, 도 8a에 도시되고 전술한 바와 같이, 분리 멤브레인(806)은 적혈구(822)를 용해하여 헤모글로빈(816)을 방출하기 위한 세포 용해 시약(818)을 포함하여, 헤모글로빈이 하류 위치(D)에서 검출 멤브레인(812)으로 통과할 수 있다. 일부 실시예들에서, 세포는 용해 시약(818)은 세제를 포함한다. 예를 들어, 세포 용해 시약(818)은 나트륨 도데실 설페이트(나트륨 라우릴 설페이트라고도 함)와 같은 음이온성 세제, 에틸 트리메틸 암모늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 양이온성 세제, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르(트윈 또는 폴리소르베이트), 옥틸 글루코시드 또는 옥틸 티오글루코시드와 같은 비이온성 세제를 포함할 수 있다. 또한, 세포 용해 시약(818)은 분리 멤브레인(806) 상에 존재하는 세포 용해 시약(818)의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량%(밀리리터당 7.5 밀리그램) 초과 내지 2.5 중량%(25 밀리그램/밀리리터) 미만, 예컨대, 약 0.8 중량%(8 밀리그램/밀리리터) 내지 2.25 중량%(22.5 밀리그램/밀리리터), 예컨대 약 0.9 중량%(9 밀리그램/밀리리터) 내지 약 2 중량%(20 밀리그램/밀리리터), 예컨대, 0.95 중량%(9.5 밀리그램/밀리리터) 내지 1.75 중량%(17.5 밀리그램/밀리리터)의 농도로 분리 멤브레인(806)에 존재할 수 있다. 또한, 일단 건조되면, 세포 용해 시약(818)은 분리 멤브레인(806) 상의 세포 용해 시약(818)의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만, 예컨대, 약 225 마이크로그램/제곱 센티미터 내지 약 500 마이크로그램/제곱 센티미터, 예컨대, 약 250 마이크로그램/제곱 센티미터 내지 약 300 마이크로그램/제곱 센티미터의 양으로 분리 멤브레인(806) 상에 존재할 수 있다. 임의의 적합한 용매 또는 버퍼 용액이 사용될 수 있고, 일 실시예에서, 세포 용해 시약은 분리 멤브레인(806) 상에 생성된 용액을 코팅하기 전에 탈이온수에 용해된다.
결국, 도 8b 및 도 8c에 도시된 바와 같이, 혈액 유체 샘플(814)에 존재하는 임의의 적혈구(822)는 분리 멤브레인(806) 상에 존재하는 세포 용해 시약(818)에 의해 용해되거나 파열될 수 있고, 방출된 헤모글로빈(816)은 분리 멤브레인(806)을 통과하여 검출 멤브레인(812)으로 이동할 수 있다. 도시된 바와 같이, 혈액 유체 샘플(814)에 존재하는 용해된 적혈구(824)의 다른 성분은 또한 검출 멤브레인(812)을 통과할 수 있지만, 혈액 유체 샘플(814)에 존재하는 헤모글로빈(816)의 측정을 방해하지 않는다.
또한, 도 8a 내지 도 8d에 도시된 바와 같이, 세포 용해 시약(818)은 분석 스택(804)의 일부를 형성하는 분리 멤브레인(806)의 상류에 위치된 메쉬 층(805) 상에 대안적으로 또는 추가적으로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 구체적으로, 다공성 또는 메쉬 층(805)은 분리 멤브레인(806)에 적용되는 것과 동일한 방식으로 세포 용해 시약(818)으로 코팅될 수 있다. 일부 실시예들에서, 메시 층(805)만이 세포 용해 시약(818)으로 코팅되는 반면, 다른 실시예들에서, 메쉬 층(805) 및 분리 멤브레인(806) 모두가 세포 용해 시약(818)으로 코팅된다. 또 다른 실시예들에서, 분리 멤브레인(806)만이 세포 용해 시약(818)으로 코팅된다.
검출 멤브레인은 술폰 중합체, 혼합 셀룰로오스 에스테르 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 소수성 중합체로 형성될 수 있다. 술폰 중합체는 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴술폰 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 경우에, 전술한 소수성 중합체는 수성 환경을 포함하는 응용에 사용하기 위해 친수성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP)와 반응하거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 검출 멤브레인(812)은 폴리비닐피롤리돈과 가교 결합된 술폰 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 검출 멤브레인(812)은 검출 멤브레인(812)의 상류 측(845)에 위치된 제1 복수의 기공(840) 및 검출 멤브레인(812)의 하류 측(846)에 위치된 제2 복수의 기공(842)을 포함할 수 있다. 제1 복수의 기공(840)은 제2 복수의 기공(842)의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는다. 예를 들어, 검출 멤브레인(812)의 제1 복수의 기공(834)은 약 5 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 예를 들어, 약 7.5 마이크로미터 내지 약 125 마이크로미터, 예를 들어, 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있는 반면, 검출 멤브레인(812)의 제2 복수의 기공(836)은 약 0.05 마이크로미터 내지 약 0.3 마이크로미터, 예를 들어 약 0.075 마이크로미터 내지 약 0.25 마이크로미터, 예를 들어, 약 0.1 마이크로미터 내지 약 0.2 마이크로미터 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 이러한 기공 크기 배열 및 분포를 갖는 검출 멤브레인(812)을 비대칭으로 지칭할 수 있으며, 제1 복수의 기공(840)의 평균 기공 크기 대 제2 복수의 기공(842)의 평균 기공 크기의 비율은 약 25 내지 약 3000 범위에 있을 수 있다. 따라서, 검출 멤브레인(812)은 헤모글로빈(816)이 검출 멤브레인(812)을 통과할 수 있도록 상류 측(845)에서 충분히 큰 기공 크기를 갖지만, 헤모글로빈 농도 분석 결과의 정확성을 향상시키기 위해 헤모글로빈(816)의 유동을 제어함으로써 분석의 민감도를 향상시키도록 특히, 하류 측(846)에 충분히 작은 기공 크기를 갖는다.
이제, 도 8c 및 도 8d로 복귀하면, 헤모글로빈(816)이 분리 멤브레인(806)의 다양한 기공을 통해 카트리지(800)의 상류 측(U)에서 카트리지(800)의 하류 측(D)으로 통과한 후에, 헤모글로빈(816)은 검출 멤브레인(812)을 통과할 수 있다. 필수는 아니지만, 검출 멤브레인(812)은 존재하는 헤모글로빈(816)과 반응할 수 있는 당업자에게 공지된 임의의 적절한 헤모글로빈 검출 시약(830)을 포함할 수 있으며, 헤모글로빈(816)이 존재하는 경우에 정량화 가능한 반응(844)(예를 들어, 비색 반응, 형광 반응, 전기화학적 반응 등)을 도출할 수 있고, 정량화 가능한 반응(844)은 도 8c 및 도 8d에 도시된 바와 같이 검출 멤브레인(812)에 존재하는 헤모글로빈(816)의 양에 대응한다.
임의의 경우 및 헤모글로빈 검출 시약(830)이 이용되는지 여부에 관계없이, 검출 멤브레인(812)에서의 정량화 가능한 반응(844)(예를 들어, 비색 반응, 형광 반응, 전기화학적 반응 등)은 정량화 가능한 반응이 색상 변화일 때 예를 들어, 도 8d에 도시된 바와 같은 광 검출 장치(854)를 포함할 수 있는 하나 이상의 검출 장치에 의해 검출될 수 있다. 한편, 하나 이상의 광원(831)은 검출 멤브레인(812)(예를 들어, 발색 멤브레인)에서 정량화 가능한 반응(844)(예를 들어, 색상 변화)을 검출하기 위한 광을 제공하고, 광 검출 장치(864) 근처에 위치될 수 있다. 비색 반응의 경우에, 하나 이상의 광원(831)은 광 검출 장치(854)에 대응하는 검출 멤브레인(812)(예를 들어, 발색 멤브레인)에서 정량화 가능한 반응(844)(예를 들어, 색상 변화)을 분석하기 위해 광을 제공한다. 전술한 바와 같이, 광 검출 부재에 대한 광자 플럭스가 정확한 판독값을 얻기에 충분하다는 것을 보장하기 위해 각각의 광 검출 부재에 하나 이상의 광원을 전용으로 사용하는 것이 유리하다. 일부 실시예들에서, 특정 광 검출 장치(854) 전용 광원(831)은 동일한 출력 스펙트럼을 갖는다. 그러나, 다른 실시예들에서, 주어진 광 검출 장치(854)에 대응하는 광원(831)은 상이한 출력 스펙트럼을 생성한다. 예를 들어, 광원은 다양한 색상의 광을 생성하는 발광 다이오드(LED)일 수 있다. 일반적으로, 분석 판독기에서 광을 지향하게 하거나 및/또는 광 산란의 양을 줄이기 위해 광학 부재를 포함하는 것이 유리하다. 소망하는 경우, 광 검출 장치(854)에는 광 검출 장치(854)에 의한 검출을 위해 사전에 결정된 파장 또는 파장 범위의 광만을 허용하는 필터가 장착될 수 있다. 예를 들어, 광원(831)이 비색 분석을 위해 백색 광만 제공하도록 장착된 경우에 유용할 수 있다. 또한, 광원(831)으로부터의 광 및 광 검출 장치(854)에 의해 검출되는 광은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 렌즈, 필터, 셔터, 광 섬유, 광 가이드 등과 같은 광학 부재를 사용하여 지시되거나 조작될 수 있다. 보다 일반적으로, 광원(831)이 반사 분광법을 통해 검출 멤브레인(812)에서 반사된 유색 광을 정확하게 판독하기 위해 광 검출 장치(854)에 적합한 파장(들) 및 밝기의 광을 제공하는 한, 본 발명의 분석 판독기에 유용한 광원(831)은 특별히 제한되지 않는다.
검출 멤브레인(812)은 하나 이상의 안정화제(도시되지 않음)를 포함할 수 있다는 것도 이해해야 한다. 이러한 안정화제는 네오 실크 프로틴 세이버; 만니톨, 트레할로스 또는 기타 슈거; 폴리프로필렌 글리콜-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체 또는 다른 친수성-소수성 블록 공중합체; 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
도 9는 복수의 분석을 수행하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따른 분석 시스템을 사용하는 방법(900)을 예시하는 흐름도이다. 상기 방법(900)은 표적 분석물(예를 들어, 헤모글로빈)을 포함할 수 있는 혈액 유체 샘플을 카트리지의 채널로 수용하는 단계(910)를 포함한다. 단계(920)는 카트리지를 분석 판독기에 삽입함으로써 채널에 저장된 혈액 유체 샘플에 대한 카트리지를 카트리지의 분석 스택으로 압축하여 하나 이상의 분석 반응을 개시하는 단계를 수반한다. 단계(930)는 복수의 분석 반응과 관련된 하나 이상의 신호 변화를 검출하는 단계를 수반한다. 상기 방법(900)은 위에서 상세히 설명된 계량 스택 및 분석 스택의 다양한 구성요소를 통해 하나 이상의 신호 변화를 검출하기 위해 당업자가 이해할 수 있는 임의의 추가 단계를 포함할 수 있다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 카트리지 제조 방법(1000)을 예시하는 흐름도이다. 상기 방법은 분리 멤브레인을 얻고, 세포 용해 시약을 포함하는 용액을 용액의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량% 초과 및 2.5 중량% 미만의 농도로 분리 멤브레인 상에 코팅하는 단계(단계 1010)를 포함한다. 상기 방법(1000)은 또한 분리 멤브레인에 상에서 용액을 건조시키는 단계(단계 1020)를 포함한다. 상기 방법(1000)은 또한 검출 멤브레인을 얻고, 분리 멤브레인의 하류에 검출 멤브레인을 배치하는 단계(단계 1030)를 포함한다. 이 방법으로 제작된 분석 장치를 활용하면, 혈액 유체 샘플의 헤모글로빈의 농도는 혈액 유체 샘플이 장치의 상류 측에 적용되고 반사 분광법을 통해 장치의 하류 측에서 농도가 결정되는 수직 유동 분석 장치를 통해 결정될 수 있다.
예들
본 발명은 아래 예들을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
예 1
다양한 농도의 세포 용해 시약(예를 들어, 용액 중의 소듐 라우릴 설페이트 또는 소듐 도데실 설페이트(SDS))이 다른 실시예들에서 혈장 분리 멤브레인으로 역할을 하는 폴 코포레이션(Pall Corporation)의 비비드(Vivid)® GF(VGF) 비대칭 폴리술폰 멤브레인에 적용되었다. 멤브레인에 적용된 탈이온수 내 소듐 라우릴 설페이트(SLS)의 농도는 0.25 중량%, 0.50 중량%, 0.75 중량%, 1 중량%, 2.5 중량% 및 5 중량%이었다. 코팅된 분리 멤브레인은 특별히 선택된 비대칭 기공으로 구성된 검출 멤브레인 위의 분석 스택에 내장되었으며, 알려진 저농도 헤모글로빈과 알려진 고농도 헤모글로빈을 포함하는 혈액 유체 샘플이 분석 스택에 적용되었다. 그런 다음, 520nm의 파장에서 LED를 사용하여 검출 멤브레인 아래에서 반사율 측정을 수행되었다. 1분 후 종점 반사율이 취해지고, 쿠벨카-문크 변환을 사용하여 선형 회귀를 얻었다. 반복 측정의 KM 값으로부터 헤모글로빈 농도가 높을 때와 낮을 때 SLS의 농도별로 변동 계수가 결정되었다(도 11). 또한, 선형 회귀에 대한 기울기는 VGF에 코팅된 다양한 SLS 농도에 걸쳐 비교되었다(도 12).
도 11 및 도 12의 검토로부터 알 수 있는 바와 같이, 코팅된 VGF 상의 저농도 SLS(예를 들어, 0.75 중량% 이하) 및 코팅된 VGF 상의 고농도 SLS(예를 들어, 2.5중량% 초과)에서, KM 값의 변동 계수(CV)는 저농도 헤모글로빈 및 고농도 헤모글로빈 모두에서 증가되었다. 한편, 0.75 중량% 초과 및 2.5 중량% 미만의 농도에서는 헤모글로빈의 저농도 및 고농도 모두에 대해 변동 계수가 감소되고, 이는 놀랍게도 0.75 중량% 초과 및 2.5 중량% 미만인 세포 용해 시약 농도가 그 범위 위 또는 아래의 세포 용해 시약 농도보다 더 정확한 헤모글로빈 농도를 제공한다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 선형 회귀에서 얻은 기울기를 비교하는 경우, 기울기가 감소하기 시작할 때, 농도가 2.5 중량%보다 클 때까지 SLS 농도가 증가함에 따라 증가한다. 이는 0.75 중량%를 초과하지만 2.5 중량% 미만의 코팅 농도가 우수한 정밀도를 유지하면서 가장 민감한 분석을 얻는데 바람직하다는 것을 시사한다.
예 2
다음으로, 반사율(%) 및 반사율 값으로부터의 쿠벨카-문크(KM) 변환에 기초하여 헤모글로빈을 분석하기 위해 2개의 상이한 검출 멤브레인이 사용되었다. 분리 멤브레인(VGF)은 1% SDS로 코팅되었고, 검출 멤브레인은 전술한 바와 같이, 둘 다 비대칭 폴리술폰 멤브레인이었으며, 하나의 멤브레인은 0.1 마이크로미터의 하류 기공 크기를 갖고, 다른 멤브레인은 0.45 마이크로미터의 하류 기공 크기를 갖는다. 멤브레인은 둘 다 폴 코포레이션의의 MMM 멤브레인이었다. 결과는 도 13 및 도 14에 도시되어 있다.
도 13은 검출 멤브레인이 0.45 마이크로미터 또는 0.1 마이크로미터의 기공 크기를 가질 때, 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 다양한 농도에 대한 종점 반사율 측정의 그래프를 도시하는 한편, 도 14는 검출 멤브레인이 0.45 마이크로미터 또는 0.1 마이크로미터의 기공 크기를 가질 때, 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 다양한 농도에 대한 헤모글로빈의 측정을 위한 신호(반사율 값으로부터의 쿠벨카-문크(Kubelka-MunkKM) 변환 또는 KM)의 그래프를 도시한다. 도 13 및 도 14는 검출 멤브레인의 하류 기공 크기가 약 11g/dL 내지 약 18g/dL 범위의 헤모글로빈 농도에 걸쳐 0.45 마이크로미터일 때와 비교하여, 검출 멤브레인의 하류 기공 크기가 0.1 마이크로미터일 때, 본 발명의 헤모글로빈 분석의 기울기 및 그에 따른 민감도가 개선됨을 보여준다.
본 발명의 다양한 실시예들이 위에서 설명되었지만, 이들은 단지 예로서 제시된 것이며 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 마찬가지로, 다양한 다이어그램은 본 발명에 포함될 수 있는 특징 및 기능을 이해하는데 도움이 되도록 수행되는 본 발명에 대한 예시적인 아키텍처 또는 다른 구성을 묘사할 수 있다. 본 발명은 도시된 예시적인 아키텍처 또는 구성에 제한되지 않고, 다양한 대안적인 아키텍처 및 구성을 사용하여 구현될 수 있다. 추가적으로, 본 발명이 다양한 예시적인 실시예들 및 구현예들의 관점에서 위에서 설명되었지만, 개별 실시예들 중 하나 이상에서 설명된 다양한 특징 및 기능은 그들이 설명된 특정 실시예에 대한 적용 가능성에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 대신에, 이러한 실시예들이 기술되었는지 여부 및 이러한 특징이 기술된 실시예의 일부로서 제시되었는지 여부에 관계없이 본 발명의 다른 실시예 중 하나 이상에 단독으로 또는 일부 조합으로 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 폭과 범위는 전술한 예시적인 실시예에 의해 제한되어서는 안된다.
다르게 정의되지 않는 한, 모든 용어(기술 및 과학 용어 포함)는 본원 명세서에서 명시적으로 정의되지 않는 한 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며 특별한 의미 또는 사용자 정의된 의미로 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 특징 또는 양태를 설명할 때 특정 용어의 사용은 용어가 해당 용어가 연관된 본 발명의 특징 또는 양태의 임의의 특정 특징을 포함하도록 제한되도록 본원 명세서에서 재정의되고 있음을 의미하는 것으로 간주되어서는 안 됨을 유의해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 출원 및 특히 첨부된 청구항에서 사용된 용어 및 구문 및 그 변형은 제한이 아니라 제한이 없는 것으로 해석되어야 한다. 전술한 예로서, '포함하는(including)'이라는 용어는 '포함하되 이에 한정되지 않는', '포함하지만 이에 한정되지 않는' 등을 의미하는 것으로 읽어야 하고; 본 명세서에서 사용된 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는', '함유하는' 또는 '특징이 있는'과 동의어이며 포괄적이거나 개방적이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; '갖는'이라는 용어는 '적어도 갖는 것'으로 해석되어야 하고; '포함하다(include)'라는 용어는 '포함하지만 이에 국한되지는 않음'으로 해석되어야 하며; '예시'라는 용어는 논의 중인 항목의 예시적인 사례를 제공하는데 사용되며 전체 또는 제한 목록이 아니고; '알려진', '보통', '표준'과 같은 형용사와 유사한 의미의 용어는 설명된 항목을 주어진 시간 또는 주어진 시간에 사용 가능한 항목으로 제한하는 것으로 해석해서는 안 되며, 대신 현재 또는 미래의 언제든지 사용 가능하거나 알려질 수 있는 알려진, 보통 또는 표준 기술을 포함하는 것으로 해석되어야 하고; '바람직하게', '바람직한', '소망하는' 또는 '바람직한'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어를 사용하는 것은 특정 특징이 본 발명의 구조나 기능에 중요하거나 필수적이거나 심지어 중요하다는 의미로 이해되어서는 안되고, 대신, 본 발명의 특정 실시예에서 이용될 수도 있고 이용되지 않을 수도 있는 대안적 또는 추가적 특징을 강조하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로 접속사 '및'으로 연결된 항목 그룹은 해당 항목이 그룹화에 포함되어야 하는 것으로 해석해서는 안 되며 달리 명시되지 않는 한 '및/또는'으로 읽어야 한다. 마찬가지로 접속사 '또는'으로 연결된 항목 그룹은 해당 그룹 간에 상호 배타성을 요구하는 것으로 해석해서는 안되며 달리 명시적으로 언급하지 않는 한 '및/또는'으로 읽어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값은 실시예들 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본원 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하도록 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명확성을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본원 명세서에 명시적으로 설명될 수 있다. 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 기타 유닛은 청구항에 인용된 여러 항목의 기능을 수행할 수 있다. 특정 방안들이 서로 다른 종속 청구항에 기재되어 있다고 해서, 이들 방안들의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 청구항의 도면부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
또한, 도입된 청구항 인용의 특정 번호가 의도된 경우, 이러한 의도는 청구항에 명시적으로 기재될 것이며, 그러한 기재가 없을 경우 그러한 의도가 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 다음의 첨부된 청구항은 청구항 인용을 소개하기 위해 "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 도입구의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 문구의 사용은 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 청구항 인용의 도입이 이러한 도입된 청구항 인용을 포함하는 특정 청구항을 이러한 인용을 하나만 포함하는 실시예로 제한한다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 동일한 청구항이 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"라는 도입구와 "a" 또는 "an"(예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 일반적으로 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함)과 같은 부정관사를 포함하는 경우에도 마찬가지이며; 청구항 인용을 도입하기 위해 사용되는 정관사의 사용에 대해서도 마찬가지이다. 또한, 도입된 청구항 인용의 특정 번호가 명시적으로 인용되더라도, 당업자는 이러한 기재가 일반적으로 적어도 인용된 번호를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 인지할 것이다(예를 들어, "두번의 인용", 다른 수식어 없이 일반적으로 적어도 2회 이상 또는 2회 이상의 인용을 의미함). 또한 "A, B, C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 있는 경우. 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 사용된다(예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B, C 함께 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다). "A, B 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 있는 경우. 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 사용된다(예를 들어, "A, B 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B, C 함께 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다). 설명, 청구항 또는 도면에 있든 관계없이 두 개 이상의 대체 용어를 제시하는 거의 모든 분리 단어 및/또는 구는 용어 중 하나, 용어 중 하나 또는 두 용어 모두를 포함할 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다는 것을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 예를 들어, "A 또는 B"라는 문구는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원 명세서에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 '약'이라는 용어에 의해 모든 경우에 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본원 명세서에 제시된 수치 파라미터는 얻고자 하는 소망하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도 본 출원에 대한 우선권을 주장하는 임의의 출원에서 임의의 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 유효 자릿수 및 일반적인 반올림 방식을 고려하여 해석되어야 한다.
본원 명세서에 개시된 모든 특징(첨부된 증거물, 청구항, 요약 및 도면 포함) 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 전술한 임의의 실시예들의 세부 사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본원 명세서에 개시된 특징(첨부된 청구항, 요약 및 도면 포함)의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합, 또는 임의의 방법 또는 프로세스 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
본 주제는 그의 다양한 특정 예시적 실시예에 대해 상세하게 설명되었지만, 각각의 예는 설명을 위해 제공되며 개시 내용을 제한하지 않는다. 당업자는 전술한 내용을 이해할 때 이러한 실시예에 대한 변경, 변형 및 등가물을 용이하게 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에게 명백한 바와 같이 본 발명에 대한 이러한 수정, 변형 및/또는 추가의 포함을 배제하지 않는다. 예를 들어, 일 실시예의 일부로서 예시되거나 설명된 특징은 다른 실시예와 함께 사용되어 또 다른 실시예를 산출할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 변경, 변경 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치로,
    상기 분석 장치는,
    분리 멤브레인으로, 분리 멤브레인은 세포 용해 시약을 포함하고, 세포 용해 시약은 분리 멤브레인 상에 있는 세포 용해 시약의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만의 양으로 분리 멤브레인 상에 존재하는, 분리 멤브레인; 및
    분리 멤브레인의 하류에 위치되고 혈액 유체 샘플에 헤모글로빈이 존재하는 경우 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성되는 검출 멤브레인으로, 정량화 가능한 반응은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양에 대응하고, 검출 멤브레인은 비대칭이며 검출 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 갖고, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는, 검출 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분석 장치는 수직 유동 분석 장치인 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 분석 장치는 혈액 유체 샘플 내의 헤모글로빈의 농도를 결정하는 것 외에 하나 이상의 분석물의 농도를 결정하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정량화 가능한 반응은 검출 멤브레인의 하류 측에서 측정 가능한 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  5. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정량화 가능한 반응은 반사 분광법을 통해 측정 가능한 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  6. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 용해 시약은 세제를 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 세제는 소듐 도데실 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  8. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인은 비대칭이고, 분리 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 분리 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 가지며, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인의 제1 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터 범위에 있고, 상기 분리 멤브레인의 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 7.5 마이크로미터 범위에 있는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  10. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 검출 멤브레인의 제1 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 5 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터 범위에 있고, 상기 분리 멤브레인의 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 0.05 마이크로미터 내지 약 0.3 마이크로미터 범위에 있는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  11. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 소수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 술폰 중합체, 혼합 셀룰로오스 에스테르 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴술폰 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  14. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분석 장치의 적어도 하나의 구성요소는 압축 가능하여 분석 장치의 비압축 상태 및 압축 상태를 허용하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  15. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
    채널을 따라 혈액 유체 샘플을 수용하고 분배하도록 구성되는 계량 스택을 또한 포함하고, 계량 스택은 또한 채널과 연통하는 하나 이상의 통기 구멍을 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    계량 스택과 분리 멤브레인 사이에 스페이서 재료가 배치되고, 스페이서 재료는 분석 장치가 비압축 상태일 때, 계량 스택과 분리 멤브레인 사이에 혈액 유체 샘플이 계량 스택에서 분리 멤브레인으로 흐르는 것을 방지하는 갭을 제공하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  17. 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 분석 장치의 인-비트로 용도.
  18. 혈액 유체 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 분석 장치의 제조 방법으로,
    상기 방법은,
    분리 멤브레인 상에 세포 용해 시약을 포함하는 용액을 코팅하는 단계로, 세포 용해 시약은 용액의 습윤 중량을 기준으로 0.75 중량% 초과 및 2.5 중량% 미만의 양으로 용액에 존재하는, 분리 멤브레인 상에 세포 용해 시약을 포함하는 용액을 코팅하는 단계;
    분리 멤브레인 상에서 용액을 건조시키는 단계; 및
    분리 멤브레인의 하류에 검출 멤브레인을 배치하는 단계로, 검출 멤브레인은 혈액 유체 샘플에 헤모글로빈이 존재하는 경우 정량화 가능한 반응을 도출하도록 구성되고, 정량화 가능한 반응은 혈액 유체 샘플에 존재하는 헤모글로빈의 양에 대응하며, 검출 멤브레인은 비대칭이고 검출 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 검출 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 가지며, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는, 분리 멤브레인의 하류에 검출 멤브레인을 배치하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 분석 장치는 수직 유동 분석 장치인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 분석 장치는 혈액 유체 샘플 내의 헤모글로빈의 농도를 결정하는 것 외에 하나 이상의 분석물의 농도를 결정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정량화 가능한 반응은 검출 멤브레인의 하류 측에서 측정 가능하거나 및/또는 반사 분광법을 통해 측정 가능한 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 용해 시약은 세제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 세제는 소듐 도데실 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인은 비대칭이고, 분리 멤브레인의 상류 측에 위치되는 제1 복수의 기공 및 분리 멤브레인의 하류 측에 위치되는 제2 복수의 기공을 가지며, 제1 복수의 기공은 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기보다 큰 평균 기공 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인의 제1 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터 범위에 있고, 상기 분리 멤브레인의 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 7.5 마이크로미터 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 검출 멤브레인의 제1 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 5 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터 범위에 있고, 상기 분리 멤브레인의 제2 복수의 기공의 평균 기공 크기는 약 0.05 마이크로미터 내지 약 0.3 마이크로미터 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 소수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 술폰 중합체, 혼합 셀룰로오스 에스테르 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 분리 멤브레인, 검출 멤브레인 또는 둘 모두는 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴술폰 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포 용해 시약은, 용액이 분리 멤브레인 상에서 건조된 후 분리 멤브레인에 있는 세포 용해 시약의 건조 중량을 기준으로 200 마이크로그램/제곱 센티미터 초과 내지 675 마이크로그램/제곱 센티미터 미만의 양으로 분리 멤브레인 상에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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