KR20230051130A - Method and composition for preventing and treating myopia using levocabastine, a selective histamine H1-receptor antagonist, and derivatives thereof - Google Patents
Method and composition for preventing and treating myopia using levocabastine, a selective histamine H1-receptor antagonist, and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230051130A KR20230051130A KR1020227046225A KR20227046225A KR20230051130A KR 20230051130 A KR20230051130 A KR 20230051130A KR 1020227046225 A KR1020227046225 A KR 1020227046225A KR 20227046225 A KR20227046225 A KR 20227046225A KR 20230051130 A KR20230051130 A KR 20230051130A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- myopia
- composition
- subject
- eye
- years
- Prior art date
Links
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 title claims abstract description 105
- 230000004379 myopia Effects 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 28
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 title abstract description 28
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 title description 3
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 11
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 11
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000004515 progressive myopia Effects 0.000 description 23
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 21
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 21
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 21
- 230000004423 myopia development Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 230000004353 induced myopia Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 4
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 230000004373 eye development Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 3
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000002350 accommodative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960001919 alcaftadine Drugs 0.000 description 2
- MWTBKTRZPHJQLH-UHFFFAOYSA-N alcaftadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C(C=O)=CN=C21 MWTBKTRZPHJQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 2
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFUKVPOVVKKLRQ-UHFFFAOYSA-N methyl(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-4-yl)phosphinate Chemical compound CP(O)(=O)C1=CCNCC1 MFUKVPOVVKKLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 2
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- -1 (3-aminocyclopentanyl)butylphosphinic acid Chemical compound 0.000 description 1
- XOESDNIUAWGCLU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(cyclohexylmethyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC1CCCCC1 XOESDNIUAWGCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465356 Atropa belladonna Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033825 Chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 1
- 235000004237 Crocus Nutrition 0.000 description 1
- 241000596148 Crocus Species 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000111489 Gardenia augusta Species 0.000 description 1
- 235000018958 Gardenia augusta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000024080 Myopic macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001828 levocabastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 개시내용은 안과 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제인 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 이의 유도체의 전신 또는 국소 투여를 이용하여 근시를 예방 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.The present disclosure relates to methods and compositions for preventing and/or treating ophthalmic diseases. In particular, the present disclosure relates to the prevention and/or treatment of myopia using systemic or topical administration of the selective histamine H1-receptor antagonist levocavastine hydrochloride or a derivative thereof.
Description
관련 출원에 대한 상호참조CROSS REFERENCES TO RELATED APPLICATIONS
본 출원은 2020년 6월 2일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/033,291호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.This application claims priority to US patent application Ser. No. 63/033,291, filed on Jun. 2, 2020, which is incorporated herein by reference in its entirety.
기술 분야technical field
본 개시내용은 안과 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제인 레보카바스틴 하이드로클로라이드 및 이의 유도체의 전신 또는 국소 투여를 이용한 근시(myopia)의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.The present disclosure relates to methods and compositions for preventing and/or treating ophthalmic diseases. In particular, the present disclosure relates to the prevention and/or treatment of myopia using systemic or topical administration of the selective histamine H1-receptor antagonist, levocavastine hydrochloride and derivatives thereof.
근시(nearsightedness)는 세계에서 가장 흔한 시력 장애이다. 미국에서 근시의 유병률은 지난 40년 동안 25%에서 48%로 증가하였다.1, 2 아시아의 일부 지역에서는, 인구의 80% 초과가 근시의 영향을 받는다.3 전 세계 근시의 유병률은 2020년 25%에서 2050년까지 50%로 증가할 것으로 예상된다.4 근시는 전 세계적으로 연간 2,500억 달러의 생산성 손실을 초래한다.Nearsightedness is the most common vision disorder in the world. The prevalence of myopia in the United States has increased from 25% to 48% over the past 40 years. 1, 2 In some parts of Asia, more than 80% of the population is affected by myopia. 3 The prevalence of myopia worldwide is expected to increase from 25% in 2020 to 50% by 2050. 4 Nearsightedness costs $250 billion per year in lost productivity worldwide.
근시는 종종 맥락망막 위축, 망막 분리, 망막 열공, 망막 박리 및 근시성 황반변성과 같은 심각한 병리학적 합병증을 유발하여 종종 실명으로 이어진다.5, 6 이는 또한 백내장 및 녹내장과 같은 몇 가지 다른 심각한 안과 질환의 주요 위험 요인이며, 이는 또한 시력 손상 및 시력 상실로 이어진다.7, 8 유병률의 증가로 인해, 근시는 시력 상실의 주요 원인 중 하나로 급부상하고 있으며, 세계보건기구(World Health Organization)는 근시를 5대 우선 건강 상태 중 하나로 지정하였다.5, 9 Myopia often causes serious pathological complications such as chorioretinal atrophy, retinal detachment, retinal tear, retinal detachment and myopic macular degeneration, often leading to blindness. 5, 6 It is also a major risk factor for several other serious eye diseases, such as cataracts and glaucoma, which also lead to vision impairment and vision loss. 7, 8 Due to its increasing prevalence, myopia is rapidly emerging as one of the leading causes of vision loss, and the World Health Organization has designated myopia as one of the top five priority health conditions. 5, 9
근시의 발생은 환경적 및 유전적 요인 모두에 의해 조절된다.10 인간 집단 연구는 인간 근시를 유발하는 주요 환경적 요인은 근거리 작업 및 독서이며,11-13 이는 조절(accommodation)의 지연, 즉, 대상체가 근거리 작업을 수행할 때 가까운 물체에 대한 조절 반응이 불충분하게 강하여 발생하는 원시성 탈초점(hyperopic defocus)과 관련이 있다.14, 15 원시성 탈초점에 의해 발생한 시각적 흐림(optical blur)은 과도한 눈 성장을 유도하고 근시를 유발하는 신호로 여겨진다.16, 17 예를 들어, 정통파 유대교 학생(하루의 대부분을 독서로 보냄)과 세속적 유대교 학생(독서에 시간을 덜 보냄)에서 근시 발생률을 분석한 결과 정통파 학생의 세속적 학생과 비교하여 근시 발달률 및 정도가 훨씬 더 높은 것으로 나타났으며,18 이는 독서가 근시를 유발하는 요인임을 시사한다. 또한, 근시가 도시 지역에서 전문가, 교육 받은 환자, 컴퓨터 사용자, 대학생 사이에서 더 흔하며, 지능의 향상과 관련이 있음을 보여주는 다수의 역학적 연구가 있다.19-23 근시는 또한 현미경 사용자와 같은 눈을 더 많이 사용해야 하는 작업을 수행하는 개인에서도 증가한다.24 광학적 탈초점과 근시 사이의 연관성은 디퓨저(diffusers) 또는 오목 렌즈를 사용한 시각적 입력의 저하(degradation)가 물고기, 닭, 나무 두더지, 원숭이, 기니피그 및 마우스와 같은 다양한 종에서 과도한 눈 성장 및 근시를 유발한다는 것을 발견한 수많은 동물 연구에 의해 뒷받침되었다.25 The occurrence of myopia is controlled by both environmental and genetic factors. 10 A human group study found that the main environmental factors that cause human myopia are near work and reading, 11-13 this is due to delayed accommodation, that is, insufficient accommodative response to nearby objects when subjects perform near work. It is related to hyperopic defocus caused by hyperopia. 14, 15 Optical blur caused by hyperopic defocus induces excessive eye growth and is considered a sign of myopia. 16, 17 For example, an analysis of the prevalence of myopia in orthodox Jewish students (who spent most of the day reading) and secular Jewish students (who spent less time reading) found that the rate and extent of myopia development in Orthodox students compared to secular students. was found to be much higher, 18 suggesting that reading is a contributing factor to myopia. In addition, there are numerous epidemiological studies showing that nearsightedness is more common among professionals, educated patients, computer users, and university students in urban areas and is associated with increased intelligence. 19–23 Myopia also increases in individuals who perform tasks that require increased eye use, such as microscope users. 24 The association between optical defocus and myopia suggests that degradation of visual input using diffusers or concave lenses can lead to excessive eye growth and myopia in various species such as fish, chickens, tree moles, monkeys, guinea pigs, and mice. It has been supported by numerous animal studies that have found that it causes 25
최근 수십 년 동안 근시의 유병률의 증가는 주로 어린 아이들의 근거리 작업에 대한 노출이 급격히 증가하였기 때문이지만,26 근시 발달에 대한 유전적 요인의 기여도는 60% 내지 80%인 것으로 추정되었다.27 부모가 모두 근시일 때 근시의 발생률이 높아진다.20 수많은 연구가 부모의 굴절 오차가 근시 발달의 가장 중요한 예측인자라는 것을 보여주었다.28, 29 근시 발달에서 유전적 요인의 역할에 대한 강력한 뒷받침은 또한 일란성30과 이란성 쌍둥이를 비교한 연구에서도 나온다.31, 32 근시는 키 및 몸무게와 유사하게 수백 개의 유전자에 의해 조절되는 복잡한 유전적 질환이며.27, 33 유전적 연구는 900개 이상의 유전자가 인간 근시의 발달과 관련되어 있어 있음을 보여준다.27, 33 Although the increase in the prevalence of myopia in recent decades is mainly due to the rapid increase in exposure of young children to near work, 26 the contribution of genetic factors to the development of myopia has been estimated to be between 60% and 80%. 27 The incidence of myopia increases when both parents are nearsighted. 20 Numerous studies have shown that parental refractive error is the most important predictor of myopia development. 28, 29 Strong support for the role of genetic factors in the development of myopia also comes from studies comparing identical 30 and fraternal twins. 31, 32 Myopia is a complex genetic disorder regulated by hundreds of genes similar to height and weight. 27, 33 Genetic studies show that more than 900 genes are involved in the development of myopia in humans. 27, 33
따라서, 환경적 및 유전적 요인 모두 근시 발달에 기여하는 것으로 나타났다.10 또한, 최근 연구는 근시의 환경적 요인이 굴절 눈 발달에 미치는 영향을 조절하는 유전자의 존재를 입증하였다.34 근시 발달에서 유전자-환경 상호작용에 대한 추가 뒷받침은 근시 발달이 눈에서 유전자 발현의 대규모 변화를 수반한다는 점을 밝혀낸 유전자-발현-프로파일링 연구로부터 나오며, 이는 근거리 작업이 눈에서 분자 신호전달 경로를 활성화하고 과도한 눈 성장을 자극하여 근시 발달을 유발함을 시사한다.33, 35-37 몇 가지 연구가 눈은 성장 속도의 국부적 변화와 함께 광학적 탈초점의 국부 변화에 반응한다는 것을 밝혀내었으며, 따라서 이는 광학적 탈초점에 대한 정보가 망막의 전체 표면에 걸쳐 요약되고 통합된 신호가 눈의 성장을 조절함을 시사한다.38, 39 중요하게는, 눈은 시신경이 절단된 경우에도 근시성 광학적 탈초점에 반응할 수 있으며,39 이는 굴절 눈 발달을 조절하는 신호전달 캐스케이드가 눈 자체 내에 있으며 뇌로부터의 피드백이 필요하지 않음을 보여준다.Thus, both environmental and genetic factors have been shown to contribute to the development of myopia. 10 In addition, recent studies have demonstrated the existence of genes that regulate the effects of environmental factors on myopia on refractive eye development. 34 Further support for gene-environment interactions in the development of myopia comes from gene-expression-profiling studies that have revealed that myopia development is accompanied by large-scale changes in gene expression in the eye, suggesting that near work is a molecular signaling pathway in the eye. and induces myopia development by stimulating excessive eye growth. 33, 35–37 Several studies have revealed that the eye responds to local changes in optical defocus with local changes in growth rate, thus indicating that information on optical defocus is summarized and integrated across the entire surface of the retina. signals that regulate eye growth. 38, 39 Importantly, the eye can respond to myopic optical defocus even when the optic nerve is severed, 39 suggesting that the signaling cascades controlling refractive eye development are within the eye itself and do not require feedback from the brain. shows
근시는 6세 내지 16세의 취약한 시기 동안 가장 많이 진행된 후 느려지기 시작하는 것으로 보인다.40, 41 이전 세대에서는, 근시 진행이 약 20세에서 끝나는 것으로 가정하였다. 그러나, 더 많은 학생들이 대학원에 진학하고 8시간 동안 컴퓨터 작업을 계속해야 하는 직업이 생겨나면서 상황이 바뀌었다.42 이러한 추측은 최근 평균 연령이 35세인 대학 졸업생 코호트에서 연구되었다.43 컴퓨터 앞에서 많은 시간을 보내는 코호트의 대략 10%에서 근시가 진행되는 것으로 나타났다. 컴퓨터 앞에서 시간을 보내지 않은 대상체에서는 근시가 그다지 진행되지 않았다.Myopia seems to progress most during the vulnerable period between the ages of 6 and 16 and then begins to slow down. In the generation before 40, 41 , it was assumed that myopia progression ended at about 20 years of age. However, that changed as more students went on to graduate school and jobs that required eight-hour continuous computer work emerged. 42 This conjecture was recently studied in a cohort of college graduates with an average age of 35 years. 43 Nearly 10% of the cohort who spent a lot of time in front of a computer developed myopia. Myopia did not progress as much in subjects who did not spend time in front of a computer.
현재 승인된 근시에 대한 치료 옵션은 안경 또는 콘택트 렌즈를 사용한 광학적 교정으로 제한된다. 근시에 대해 가장 널리 사용되는 치료 옵션인 단초점 교정 렌즈를 사용한 광학적 교정은 근시의 진행을 막지 못하며, 질환과 관련된 병리학적 합병증인 실명을 예방하지 못한다.44, 45 이중초점 렌즈, 다초점 및 Ortho-K 콘택트 렌즈를 사용한 안경과 같이 근시 진행을 늦추기 위한 몇 가지 실험적인 광학-기반 임상적 중재가 몇 가지 가능성을 보여주었으나; 그러나, 이러한 치료 옵션은 낮은 효능을 나타내었다.46 Currently approved treatment options for myopia are limited to optical correction with glasses or contact lenses. Optical correction using single vision corrective lenses, the most widely used treatment option for myopia, does not prevent the progression of myopia, nor does it prevent blindness, a pathological complication associated with the disease. 44, 45 Several experimental optical-based clinical interventions to slow the progression of myopia, such as spectacles using bifocal lenses, multifocal and Ortho-K contact lenses, have shown some promise; However, these treatment options have shown low efficacy. 46
이중초점 렌즈를 사용한 안경이 근시 진행을 조절하기 위해 최초로 사용되었다. 단초점 안경 렌즈와 비교하여 이중 초점 렌즈가 근시의 진행을 늦출 수 있는지를 결정하기 위해 설계된 다기관 COMET 연구는 이중초점 렌즈가 첫 해에 근시의 진행을 20% 늦추었지만; 2년 내지 4년에 그 효과가 상당히 감소하였음을 보여주었다.47 Spectacles with bifocal lenses were first used to control the progression of myopia. The multicenter COMET study, designed to determine whether bifocal lenses could slow the progression of myopia compared to single vision spectacle lenses, found that bifocal lenses slowed the progression of myopia by 20% in the first year; showed a significant decrease in the effect from 2 to 4 years. 47
2개의 별도의 메타-분석에서 Ortho-K 렌즈가 근시 진행을 늦추는 능력을 분석하였고,48, 49 이는 근시 진행이 대략 45% 감소될 수 있음을 보여주었으나; 한 연구에서는 Ortho-K 렌즈의 사용을 중지하였을 때 상당한 반동(rebound) 효과가 있음을 발견하였다.50 Two separate meta-analyses analyzed the ability of Ortho-K lenses to slow myopia progression, 48, 49 which showed that myopia progression could be reduced by approximately 45%; One study found a significant rebound effect when Ortho-K lenses were discontinued. 50
최근, Ortho-K의 광학을 모사하기 위해 소프트 다초점 콘택트 렌즈의 사용에 대한 관심이 높아지고 있다.51-53 8개 연구로부터의 587명의 대상체를 포함한 메타-분석에서 동심 링(concentric ring) 및 거리 중심(distance centered) 다초점 콘택트 렌즈가 24개월에 걸쳐 근시 진행을 30% 내지 38% 늦추는 것으로 나타났다.54 Recently, there has been a growing interest in the use of soft multifocal contact lenses to mimic the optics of Ortho-K. 51-53 A meta-analysis involving 587 subjects from 8 studies showed that concentric ring and distance centered multifocal contact lenses slowed myopia progression by 30% to 38% over 24 months . 54
근시 조절을 위해 현재 이용 가능한 약리학적 옵션은 본질적으로 상당한 부작용 및/또는 상대적으로 낮은 효능을 갖는 두 가지 약물인 아트로핀 및 7-메틸잔틴으로 제한된다.Currently available pharmacological options for myopia control are essentially limited to atropine and 7-methylxanthine, two drugs with significant side effects and/or relatively low efficacy.
비선택성 무스카린 길항제인 아트로핀은 아트로파 벨라도나(Atropa belladonna)에 의해 생산되는 알칼로이드이며, 이는 전통적으로 산동 및 안근마비 약물로서 안과 진료에 사용되었다. 몇 가지 임상 시험에서 상이한 농도의 아트로핀이 근시 진행에 미치는 영향과 어린이에서 시각 기능에 대한 이의 장기적인 영향을 평가하였다. 1상 임상인 근시 1 치료를 위한 아트로핀(Atropine for the treatment of Myopia 1: ATOM1)은 1% 아트로핀 점안액이 2년의 치료 기간 동안 근시의 진행을 대략 76% 지연시키는 것으로 나타났다.55 그러나, 추적 연구에서 치료를 중단하면 아트로핀의 중단 후 첫 12개월 동안 위약에 비해 근시 진행 속도가 300% 증가하는 강한 반동 효과가 발생하여 2년 치료 효과의 대략 60%가 사라진다는 것을 발견하였다.56 또한, 1% 아트로핀은 광선공포증, 조절 폭의 감소 및 시야 흐림과 같은 불편한 부작용을 일으켰다. 추적 시험인 ATOM2에서는 어린이의 근시의 진행에 대한 0.5%, 0.1% 및 0.01% 아트로핀에 대한 효과를 평가하였으며, 0.5% 아트로핀이 근시의 진행을 75% 억제하는 반면 0.1% 및 0.01% 아트로핀은 진행을 각각 68% 및 59% 지연시키는 것으로 나타났다.57 치료의 중단은 약물 투여의 중단 후 처음 12개월 동안 0.5% 아트로핀으로 치료된 그룹에서 위약에 비해 진행 속도를 218% 반동 증가시키고, 0.1% 아트로핀으로 처리된 그룹에서 170% 증가시켰다.58 그러나, 0.01% 아트로핀으로 치료된 그룹에서 진행 속도는 대략 30% 감소하였다.58 이러한 결과는 최근 5년의 추적 연구에 의해 강화되었고, 초기 아트로핀 용량이 높을수록 치료의 중단 후 어린이에게 더 큰 근시 진행을 유발하는 경향이 있음을 밝혀내었으며, 이는 0.01% 아트로핀이 대략 30% 억제 효과로 최상의 장기 결과를 제공함을 시사한다.59 이러한 결과는 최근 시험인 근시 조절을 위한 저농도 아트로핀(LAMP) 연구에 의해 개선되었으며, 이는 저용량 아트로핀이 근시 진행에 대해 용량-의존적 억제 효과를 가짐을 시사한다.60 이 연구는 0.01% 아트로핀이 0.025% 및 0.05% 아트로핀으로 각각 달성된 43% 및 67%에 비해 1년의 기간 동안 근시의 진행을 27% 지연시킴을 발견하였다. 그러나, 최근 연구에 따르면 청소년 영장류에서 아트로핀의 사용이 눈 구성 요소의 발달 및 정시화(emmetropization)에 장기적으로 악영향을 미치는 것으로 나타나, 항근시 약물로서 아트로핀의 유용성에 의문이 제기되고 있다.61 Atropine, a non-selective muscarinic antagonist, is an alkaloid produced by Atropa belladonna , which has traditionally been used in ophthalmic practice as a mydriasis and ophthalmoplegia drug. Several clinical trials evaluated the effects of different concentrations of atropine on the progression of myopia and its long-term effects on visual function in children. A phase 1 trial, Atropine for the treatment of Myopia 1 (ATOM1), showed that 1% atropine eye drops delayed the progression of myopia by approximately 76% over a 2-year treatment period. 55 However, a follow-up study found that discontinuation of treatment produced a strong rebound effect, with a 300% increase in the rate of myopic progression compared to placebo during the first 12 months after discontinuation of atropine, with approximately 60% of the 2-year treatment effect disappearing. 56 Additionally, 1% atropine caused uncomfortable side effects such as photophobia, decreased accommodative span, and blurred vision. A follow-up trial, ATOM2, evaluated the effect of 0.5%, 0.1%, and 0.01% atropine on the progression of myopia in children, with 0.5% atropine inhibiting the progression of myopia by 75%, whereas 0.1% and 0.01% atropine slowed the progression. 68% and 59% delay, respectively. 57 Discontinuation of treatment increased the rate of progression by 218% versus placebo in the group treated with 0.5% atropine and by 170% in the group treated with 0.1% atropine during the first 12 months after discontinuation of drug administration. 58 However, the rate of progression was reduced by approximately 30% in the group treated with 0.01% atropine. 58 These results were reinforced by a recent 5-year follow-up study, which found that higher initial atropine doses tended to induce greater myopia progression in children after cessation of treatment, with 0.01% atropine approximately 30% Its inhibitory effect suggests that it provides the best long-term results. 59 These results were improved by a recent study of low-dose atropine (LAMP) for myopic control, suggesting that low-dose atropine has a dose-dependent inhibitory effect on myopic progression. 60 This study found that 0.01% atropine delayed the progression of myopia by 27% over a 1-year period compared to 43% and 67% achieved with 0.025% and 0.05% atropine, respectively. However, recent studies have shown that the use of atropine in juvenile primates has long-term adverse effects on the development and emmetropization of eye components, raising questions about the usefulness of atropine as an antimyopic drug. 61
비선택성 아데노신 수용체 길항제인 7-메틸잔틴(7-MX)은 여러 식물 종에 의해 생산되며 카카오, 커피 및 차의 주요 구성성분인 두 가지 알칼로이드인 카페인 및 테오브로민의 천연 대사산물이다. 7-MX가 근시 조절을 위한 잠재적 약물일 수 있다는 첫 번째 징후는 7-MX가 공막(sclera)을 두껍게 만들고 공막 콜라겐 원섬유의 직경을 증가시킨다는 관찰,62 즉, 이는 근시 눈에서 관찰되는 것들과는 반대로 공막에 변화를 일으킨다는 점에서 나왔다. 소규모 추적 임상적 시험에서 어린이의 근시의 진행에 대한 7-MX의 일일 400㎎(약 15 ㎎/㎏)의 경구 섭취의 효과를 분석하였으며, 7-MX가 근시 진행이 느린 대상체에서는 근시를 대략 22%까지 잠재적으로 억제할 수 있는 반면, 진행 속도가 빠른 대상체에서는 근시 진행에 영향을 미치지 않았음이 밝혀졌다.63 기니피그에서, 300 ㎎/㎏ 용량의 7-MX는 근시를 49%까지 억제하는 것으로 나타났다.64 유사하게는, 30 ㎎/㎏ 용량의 7-MX는 토끼에서 유발된 근시의 정도를 대략 67%까지 감소시켰다.65 원숭이 연구로부터의 최근 데이터는 또한 7-MX가 영장류에서 근시를 억제할 수 있음을 시사하였지만 그 효과는 특정 대상체의 유전적 배경에 크게 의존하였다.66 따라서, 예비 데이터는 7-MX가 근시 진행이 느린 대상체에서 근시 조절을 위한 치료 가능성이 있음을 시사하지만, 인간에서의 유효 용량 및 효능에 대한 문제는 아직 명확하지 않다. 어린이의 7-MX의 일일 경구 섭취의 안전성 프로파일 및 장기 효과는 현재 알려지지 않았다.7-Methylxanthine (7-MX), a non-selective adenosine receptor antagonist, is a natural metabolite of caffeine and theobromine, two alkaloids produced by several plant species and major constituents of cacao, coffee and tea. The first indication that 7-MX may be a potential drug for myopia control is the observation that 7-MX thickens the sclera and increases the diameter of scleral collagen fibrils, 62 i.e., this is consistent with those observed in myopic eyes. On the contrary, it came from the fact that it causes changes in the sclera. In a small follow-up clinical trial, the effect of daily oral intake of 400 mg (approximately 15 mg/kg) of 7-MX on the progression of myopia in children was analyzed, and 7-MX reduced myopia by approximately 22 %, while it did not affect myopic progression in subjects with rapid rates of progression. In 63 guinea pigs, 7-MX at a dose of 300 mg/kg was shown to inhibit myopia by 49%. 64 Similarly, 7-MX at a dose of 30 mg/kg reduced the degree of myopia induced in rabbits by approximately 67%. Recent data from a 65 monkey study also suggested that 7-MX can inhibit myopia in primates, but the effect was highly dependent on the genetic background of the particular subject. 66 Thus, preliminary data suggest that 7-MX has therapeutic potential for controlling myopia in subjects with slow progression of myopia, but the question of effective dose and efficacy in humans remains unclear. The safety profile and long-term effects of daily oral intake of 7-MX in children are currently unknown.
근시를 다양한 정도로 억제하기 위해 몇 가지 다른 화합물이 제안되었다. 무스카린 수용체 길항제인 피렌제핀 및 힘바신은 나무 두더지, 레서스 원숭이 및 닭에서 실험적 근시의 발달을 저해하는 것으로 나타났다.67, 68 피렌제핀은 어린이에서 근시의 진행을 40%까지 억제하는 것으로 나타났지만, 임상 시험은 심각한 부작용으로 인해 결국 중단되었다.69 (1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4일)메틸포스핀산(TPMPA), CGP46381 및 (3-아미노사이클로펜탄일) 뷰틸포스핀산(3-ACPBPA)과 같은 몇 가지 GABAB 및 GABAC 수용체 길항제는 닭 및 기니피그에서 근시 발달을 억제하는 것으로 나타났다.70-72 또한, 클로니딘 및 구안파신과 같은 α-아드레날린 효능제는 닭에서 실험적으로 유도된 근시를 저해하는 것으로 나타났지만,73 브리모니딘은 닭73 및 기니피그에서 근시를 억제한다.74 또한, 도파민 수용체 효능제인 아포모르핀은 닭, 마우스 및 비인간 영장류와 같은 몇 가지 동물 모델에서 근시 발달을 저해하는 것으로 밝혀졌으며,75, 76 안압 강하 약물인 라타노프로스트는 기니피그에서 근시의 진행을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.77 마지막으로, 근시의 마우스 모델에서의 최근 약물 스크리닝은 크로커스 꽃과 가르데니아 야스미노이데스(Gardenia jasminoides) 과일에서 발견되는 천연 카로티노이드인 크로세틴을 잠재적 항근시제로서 확인하였다.78 Several different compounds have been proposed to inhibit myopia to varying degrees. The muscarinic receptor antagonists pirenzepine and himvasin have been shown to inhibit the development of experimental myopia in tree moles, rhesus monkeys and chickens. 67,68 Pirenzepine has been shown to inhibit the progression of myopia in children by 40%, but clinical trials were eventually discontinued due to serious side effects. 69 Several GABA B and GABA such as (1,2,5,6-tetrahydropyridin-4yl)methylphosphinic acid (TPMPA), CGP46381 and (3-aminocyclopentanyl)butylphosphinic acid (3-ACPBPA) C receptor antagonists have been shown to inhibit myopia development in chickens and guinea pigs. 70-72 In addition, α-adrenergic agonists such as clonidine and guanfacine have been shown to inhibit experimentally induced myopia in chickens, 73 whereas brimonidine inhibits myopia in chickens 73 and guinea pigs. 74 In addition, the dopamine receptor agonist apomorphine has been shown to inhibit the development of myopia in several animal models such as chicken, mouse, and non-human primates, 75,76 and the intraocular pressure-lowering drug latanoprost reduces the progression of myopia in guinea pigs. It turned out to do 77 Finally, a recent drug screening in a mouse model of myopia identified crocetin, a natural carotenoid found in crocus flowers and Gardenia jasminoides fruits, as a potential antimyopic agent. 78
근시의 유병률은 최근 몇 년 동안 전 세계적으로 기하급수적으로 증가하고 있으며, 이미 많은 국가에서 전염병 비율에 도달하였다. 2050년까지 근시의 유병률이 세계 인구의 50%로 증가할 것으로 예상됨에 따라, 저-중등도 근시 환자의 8% 및 고도 근시 환자의 29%가 근시성 황반변성을 일으키고 시력을 잃을 것이기 때문에, 세계는 곧 시력 상실로 인한 공중 보건 위기에 직면하게 될 것이다.79 근시에 대해 현재 이용 가능한 광학-기반 치료 옵션은 효능이 낮으며, 근시의 진행을 늦출 수 있을 뿐 멈출 수는 없다. 현재 이용 가능한 약리학적 옵션은 효능이 낮고/낮거나 심각한 부작용이 있다. 분명히, 현재 이용 가능한 제품에 비해 훨씬 더 큰 효능을 달성할 수 있으며 어린이에게 안전하게 사용될 수 있는 근시 조절용 제품을 개발할 시급한 의학적 필요성이 있다.The prevalence of myopia has increased exponentially worldwide in recent years and has already reached epidemic proportions in many countries. With the prevalence of myopia projected to increase to 50% of the world's population by 2050, the world is We will soon face a public health crisis due to blindness. 79 Currently available optics-based treatment options for myopia are of low efficacy and can slow but not stop the progression of myopia. Currently available pharmacological options have low efficacy and/or serious side effects. Clearly, there is an urgent medical need to develop products for the control of myopia that can achieve much greater efficacy than currently available products and that can be safely used in children.
본 개시내용은 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 확인된 약물 화합물 또는 작용제를 포함하는 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액을 사용하여 근시 발달의 근간이 되는 눈 신호전달 경로를 억제함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.The present disclosure provides oral compositions comprising drug compounds or agents identified using pharmacogenomic pipelines for antimyopia drug development, extended drug release formulations or compositions, extended drug delivery by contact lenses or eye drops. Provided is a method for preventing and/or treating myopia in a subject in need thereof by inhibiting the eye signaling pathway underlying the development of myopia.
따라서, 일 실시형태는 치료학적 유효량의 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 확인된 활성 약물 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법이다.Accordingly, one embodiment is myopic in a subject in need thereof comprising administering to the subject a composition comprising a therapeutically effective amount of an active drug compound identified using a pharmacogenomic pipeline for antimyopia drug development. It is a method for preventing and/or treating.
일 실시형태에서, 활성 약물 화합물은 하기 구조를 갖는 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제인 레보카바스틴 하이드로클로라이드:In one embodiment, the active drug compound is levocavastine hydrochloride, a selective histamine H1-receptor antagonist having the structure:
또는 이들의 유도체이다.or derivatives thereof.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 이의 유도체를 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.In some embodiments, the present disclosure provides a therapeutically effective amount of levocavastine hydrochloride in the form of oral compositions, extended drug release formulations or compositions, extended drug delivery by contact lenses, or eye drops during a period of predisposition to develop myopia, or A method for preventing and/or treating myopia by administering a derivative thereof to a subject is provided.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 이의 유도체를 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.In some embodiments, the present disclosure provides a therapeutically effective amount of levocavastine hydrochloride in the form of oral compositions, extended drug release formulations or compositions, extended drug delivery by contact lenses, or eye drops during a period of predisposition to develop myopia, or A method for preventing and/or treating myopia by administering a derivative thereof to a subject is provided.
추가 실시형태에서, 활성 약물 화합물은 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제이다.In a further embodiment, the active drug compound is a selective histamine H1-receptor antagonist.
일부 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 아젤라스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 카비녹사민, 에피나스틴, 올로파타딘, 및 케토티펜 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.In some embodiments, selective histamine H1-receptor antagonists include but are not limited to azelastine, alcaftadine, antazoline, carbinoxamine, epinastine, olopatadine, and ketotifen and their derivatives. .
따라서, 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제를 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.Thus, in a further embodiment, the present disclosure provides a therapeutically effective amount of selective histamine H1- in the form of oral compositions, extended drug release formulations or compositions, extended drug delivery by contact lenses or eye drops during a period of predisposition to develop myopia. A method for preventing and/or treating myopia by administering a receptor antagonist to a subject is provided.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 근시 발달에 취약한 시기 동안 경구용 조성물, 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액의 형태로 치료학적 유효량의 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제를 대상체에게 반복적인 투여로 대상체에게 투여함으로써 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.In some embodiments, the present disclosure provides a therapeutically effective amount of a selective histamine H1-receptor antagonist in the form of oral compositions, extended drug release formulations or compositions, extended drug delivery by contact lenses or eye drops during a period of predisposition to develop myopia. It provides a method for preventing and/or treating myopia by administering to a subject by repeated administration.
일부 실시형태에서, 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5년 내지 약 10년 동안 지속적으로 또는 간헐적으로 대상체에게 투여된다.In some embodiments, the composition is administered to the subject once per day. In some embodiments, the composition is administered once a week. In some embodiments, the composition is administered twice weekly. In some embodiments, the composition is administered three times per week. In some embodiments, the composition is administered to the subject continuously or intermittently for about 5 years to about 10 years.
일부 실시형태에서, 대상체는 젊은 성인, 즉, 30세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 어린이, 즉, 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 4세 내지 약 30세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 6세 내지 약 20세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 15세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 10세 내지 약 12세이다.In some embodiments, the subject is a young adult, ie, less than 30 years of age. In some embodiments, the subject is a child, ie, less than 18 years of age. In some embodiments, the subject is about 4 years old to about 30 years old. In some embodiments, the subject is about 6 years old to about 20 years old. In some embodiments, the subject is about 8 years old to about 15 years old. In some embodiments, the subject is about 10 years old to about 12 years old.
일부 실시형태에서, 대상체는 근시가 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시의 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시에 취약하다.In some embodiments, the subject has myopia. In some embodiments, the subject is at risk for myopia. In some embodiments, the subject is predisposed to myopia.
일부 실시형태에서, 대상체는 근시의 억제에 대해 모니터링되며, 약물 화합물의 치료학적 유효량 및/또는 투여 빈도는 억제 정도에 따라 조정된다. 근시의 억제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다.In some embodiments, the subject is monitored for inhibition of myopia, and the therapeutically effective amount and/or frequency of administration of the drug compound is adjusted according to the degree of inhibition. Inhibition of myopia can be monitored using methods known in the art.
본 개시내용의 추가 실시형태는 개시된 방법을 실시하기 위한 조성물 및 작용제를 포함하는 키트이다.A further embodiment of the present disclosure is a kit comprising a composition and an agent for practicing the disclosed methods.
본 발명을 설명하기 위해, 본 발명의 소정의 실시형태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시형태의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다.
도 1. 마우스에서 실험적으로 유도된 근시는 인간 근시의 특징을 갖는다. 도 1a는 -25 D 렌즈로 근시를 갖도록 유도된 마우스를 보여준다. 도 1b는 21일 동안 -25 D 렌즈로 처리된 마우스의 눈에서 관찰된 통계적으로 유의미한 근시 굴절 변화(myopic shift in refraction)를 보여주는 그래프이다. 도 1c는 마우스에서 렌즈-유도성 근시가 인간 근시에서와 같이 유리체방 깊이(vitreous chamber depth)의 통계적으로 유의미한 증가로 인한 것임을 보여준다. 도 1d는 유도성 근시 실험을 위한 통계적 검증력과 동물의 수 사이의 관계를 보여주는 검증력 시뮬레이션을 보여준다. ACD, 전방 깊이; CRC, 각막 곡률 반경; LT, 렌즈 두께; VCD, 유리체방 깊이; OD, 오른쪽(근시) 눈; OS, 왼쪽(대조군) 눈. 오차 막대, SD. P, 유의성 값.
도 2는 5 ㎎/㎏ 레보카바스틴 하이드로클로라이드의 전신 투여가 실험적으로 유도된 근시가 있는 마우스에서 근시 발달을 완전히 억제함을 보여준다.For purposes of describing the present invention, certain embodiments of the present invention are shown in the drawings. However, the present invention is not limited to the precise arrangements and instrumentalities of the embodiments shown in the drawings.
1. Experimentally induced myopia in mice is characteristic of human myopia. 1A shows mice induced to have myopia with a -25 D lens. 1B is a graph showing statistically significant myopic shift in refraction observed in the eyes of mice treated with -25 D lenses for 21 days. 1C shows that lens-induced myopia in mice is due to a statistically significant increase in vitreous chamber depth, as in human myopia. Figure 1d shows a power simulation showing the relationship between the statistical power and the number of animals for the induced myopia experiment. ACD, anterior depth; CRC, radius of corneal curvature; LT, lens thickness; VCD, vitreous chamber depth; OD, right (myopic) eye; OS, left (control) eye. Error bars, SD. P , significance value.
Figure 2 is We show that systemic administration of 5 mg/kg levocavastine hydrochloride completely inhibits myopia development in mice with experimentally induced myopia.
정의Justice
다음 정의 및 설명은 다음 실시예에서 명확하고 모호하지 않게 수정되지 않는 한 또는 의미의 적용이 임의의 구성을 무의미하거나 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우 임의의 구성을 조절하는 것을 의미하며 그러한 것으로 의도된다. 용어의 구성이 무의미하거나 또는 본질적으로 무의미한 경우, 정의는 웹스터 사전(Webster's Dictionary) 또는 생화학 및 분자 생물학 옥스포드 사전과 같은 당업자에게 공지된 사전 등으로부터 가져와야 한다.The following definitions and descriptions are meant and intended to control any configuration unless expressly and unambiguously modified in the following embodiments, or where the application of the meaning renders any configuration meaningless or essentially meaningless. If the construction of a term is meaningless or essentially meaningless, definitions should be taken from dictionaries known to those skilled in the art, such as Webster's Dictionary or the Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, and the like.
본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.The contents of any patents, patent applications and references cited throughout this specification are incorporated herein by reference in their entirety.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 단수형 용어는 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 단수 용어는 복수를 포함해야 할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함해야 할 것이다.As used herein and unless otherwise indicated, the singular terms are intended to mean "a", "at least one" or "one or more". Unless otherwise required by context, singular terms used herein shall include pluralities and plural terms shall include the singular.
용어 "근시" 또는 "근시성"은 안구의 후안부(posterior segment)가 눈의 시력에 비해 너무 크고 초점이 망막 앞에 위치하고; 따라서 원거리 시력이 흐려진 눈 질환 병태를 의미한다.The term "myopia" or "myopia" means that the posterior segment of the eye is too large for the visual acuity of the eye and the focus is in front of the retina; Therefore, it means an eye disease condition in which distance vision is blurred.
용어 "원시" 또는 "원시성"은 안구의 후안부가 눈의 시력에 비해 너무 작고 초점이 망막 뒤에 위치하고; 따라서 근거리 시력이 흐려진 눈의 병태를 의미한다.The term “hyperopia” or “hyperopia” refers to a condition in which the posterior segment of the eye is too small for the eye's visual acuity and the focus is behind the retina; Therefore, it means an eye condition in which near vision is blurred.
용어 "오목 렌즈"는 눈의 초점을 눈의 뒤쪽으로 이동시켜; 눈을 원시성으로 만드는 렌즈를 의미한다.The term “concave lens” shifts the focus of the eye to the back of the eye; It means the lens that makes the eye hyperopic.
용어 "유전자 네트워크"는 생리학적 또는 생물학적 과정을 조절하는 상호연결된 유전자의 네트워크를 의미한다.The term “gene network” refers to a network of interconnected genes that regulate physiological or biological processes.
용어 "차등 발현된"은 환경적 요인, 유전적 배경의 변화 또는 기타 내부 또는 외부 손상(insult) 또는 영향에 의해 유발된 유전자 발현 수준의 변화를 의미한다.The term “differentially expressed” refers to changes in gene expression levels caused by environmental factors, changes in genetic background, or other internal or external insults or influences.
용어 "실험적으로 유도된 근시"는 본 명세서에서 오목 렌즈를 눈에 적용하는 것과 같은 실험적 조작에 의해 동물 모델에서 유도된 근시를 설명하기 위해 사용된다.The term “experimentally induced myopia” is used herein to describe myopia induced in an animal model by an experimental manipulation such as application of a concave lens to the eye.
용어 "전체-게놈 유전자 발현 프로파일링"은 전체 게놈의 수준에서 차등적인 유전자 발현을 분석하고; 따라서, 게놈에 의해 암호화된 모든 유전자의 발현에 대한 정보를 제공하는 방법을 지칭한다.The term “whole-genome gene expression profiling” analyzes differential gene expression at the level of the whole genome; Thus, it refers to a method that provides information about the expression of all genes encoded by the genome.
용어 "유전자-기반 게놈 전체 연관 연구"는 전체-게놈 유전자 발현 프로파일링과 같은 다른 실험적 접근법에 의해 질환 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 특정 유전자 수준의 게놈과 질환의 유전적 변이 사이의 통계적 연관성을 분석하는 유전적 연구를 지칭한다.The term “gene-based genome-wide association study” refers to the analysis of statistical associations between genetic variants in disease and the genome at the level of specific genes found to be involved in disease processes by other experimental approaches, such as whole-genome gene expression profiling. Refers to genetic research.
용어 "양성 광학적 탈초점"은 눈의 초점이 망막의 앞에 위치하는 상태를 의미한다.The term “positive optical defocus” refers to a condition in which the focal point of the eye is in front of the retina.
용어 "음성 광학적 탈초점"은 눈의 초점이 망막 뒤에 위치하는 상태를 의미한다.The term "negative optical defocus" refers to a condition in which the focus of the eye is located behind the retina.
용어 "유도체"는 화학 반응에 의해 화합물로부터 유도되는 화합물의 구조적 유사체를 지칭한다. 구조적 유사체는 또 다른 화합물과 유사한 구조를 갖지만 소정의 성분과 관련하여 다른 화합물이다. 다른 원자, 그룹 또는 하위 구조로 대체되는 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하위 구조가 다를 수 있다. 구조적 유사체는 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하위 구조가 또 다른 화합물과 다를 수 있으며, 이는 또 다른 화합물에 추가되거나 제거된다. 구조적 유사체는 적어도 이론적으로 다른 화합물로부터 당업자에 의해 형성되는 것으로 상상될 수 있다.The term "derivative" refers to a structural analog of a compound that is derived from the compound by a chemical reaction. A structural analog is a compound that has a similar structure to another compound but differs with respect to certain components. One or more atoms, functional groups or substructures may be replaced by other atoms, groups or substructures. A structural analog may differ from another compound in one or more atoms, functional groups, or substructures, which are added to or removed from the other compound. Structural analogs can be imagined to be formed by those skilled in the art, at least in theory, from other compounds.
본 출원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 대상체를 의미한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, "대상체"는 근시가 있고, 근시의 위험이 있거나 또는 근시에 취약하다.As used in this application, the term “subject” refers to a human subject. In some embodiments of the invention, the “subject” is, is at risk of, or is susceptible to myopia.
용어 "치료하다", "치료" 등은 질환의 증상 중 적어도 하나를 늦추거나, 경감시키거나 또는 개선하거나 또는 발병 후 질환을 역전시키는 것을 지칭한다.The terms “treat,” “treatment,” and the like refer to slowing, alleviating, or ameliorating at least one of the symptoms of a disease or reversing a disease after its onset.
용어 "예방하다", "예방" 등은 질환이 발병하는 것을 예방하거나, 또는 질환의 정도를 최소화하거나 또는 발병의 과정을 늦추기 위해 명백한 질환의 발병 전에 행동을 취하는 것을 지칭한다.The terms “prevent,” “prevention,” and the like refer to taking action prior to the onset of an overt disease to prevent a disease from occurring, or to minimize the extent of a disease, or to slow the course of development.
용어 "이를 필요로 하는"은 근시를 앓고 있는 것으로 알려졌거나 또는 의심되는 대상체일 것이다.The term "in need thereof" shall be a subject known or suspected of having myopia.
치료를 필요로 하는 대상체는 질환 또는 병태가 이미 발생한 대상체일 것이다. 예방을 필요로 하는 대상체는 질환 또는 병태의 위험 요인이 있는 대상체일 것이다.A subject in need of treatment will be one who has already developed the disease or condition. A subject in need of prophylaxis will be one with risk factors for the disease or condition.
본 명세서에 사용되는 용어 "작용제"는 효과를 생성하거나 또는 생성할 수 있으며 화학물질, 약제, 생물제제, 작은 유기 분자, 항체, 핵산, 펩타이드 및 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않을 수 있는 물질을 의미한다.As used herein, the term "agent" refers to a substance that produces or is capable of producing an effect and which may include, but is not limited to, chemicals, pharmaceuticals, biologics, small organic molecules, antibodies, nucleic acids, peptides, and proteins. it means.
어구 "치료학적 유효량"은 본 명세서에서 대상체에서 임상적으로 유의한 병태의 개선을 야기하거나, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하거나 또는 완화시키거나, 또는 대상체에서 생리학상 목적하는 유리한 변화를 야기하는 데 충분한 양을 의미하는 것으로 사용된다.The phrase "therapeutically effective amount" is used herein to cause a clinically significant improvement in a condition in a subject, or to delay or minimize or alleviate one or more symptoms associated with a disease, or to achieve a physiologically desired effect in a subject. It is used to mean an amount sufficient to cause a favorable change.
약물유전체학적 파이프라인을 사용한 항근시 약물의 확인Identification of Antimyopia Drugs Using a Pharmacogenomic Pipeline
근시 발달을 억제할 수 있는 약물 화합물의 확인을 위해 본 발명자들에 의해 개발된 약물유전체학적 파이프라인의 사용 결과가 본 명세서에 제시된다.80 굴절 눈 발달 및 근시 발달의 기초가 되는 유전자, 유전자 네트워크 및 신호전달 경로를 확인하기 위해 시스템 유전학적 접근법을 사용하였다. 시스템 유전학적 접근법은 전체-게놈 유전자 발현 프로파일링을 사용한 실험적으로 유도된 근시를 갖는 동물의 눈에서 차등 발현된 유전자의 확인 및 유전자-기반 게놈 전체 연관 연구를 사용한 인간의 근시와 연관된 유전자의 확인으로 구성된다. 본 발명자들의 연구 중 하나에서 양성 광학적 탈초점(근시를 억제함) 및 음성 광학적 탈초점(근시 발달을 촉진함)에 대한 눈의 반응의 기초가 되는 신호전달 경로가 미국 특허 가출원 제62/730,301호에 기술되어 있는 두 가지의 크게 구별되는 신호전달 캐스케이드를 통해 전파됨을 발견하였다.Results of using the pharmacogenomic pipeline developed by the present inventors for the identification of drug compounds capable of inhibiting the development of myopia are presented herein. 80 A systems genetics approach was used to identify the genes, gene networks and signaling pathways that underlie refractive eye development and myopia development. Systems genetics approaches include the identification of differentially expressed genes in the eyes of animals with experimentally induced myopia using whole-genome gene expression profiling and the identification of genes associated with myopia in humans using gene-based genome-wide association studies. It consists of In one of our studies, the signaling pathway underlying the eye's response to positive optical defocus (inhibiting myopia) and negative optical defocus (promoting myopia development) was disclosed in US Provisional Application No. 62/730,301. found that it propagates through two largely distinct signaling cascades described in .
본 발명자들은 이러한 관찰을 여러 척추동물 종으로 확장시켰으며, 근시 발달의 기초가 되는 신호전달 캐스케이드가 인간을 포함하는 척추동물 종 전체에 걸쳐 고도로 진화적으로 보존됨을 입증하였다. 그런 다음, 본 발명자들은 Tkatchenko 등(Tkatchenko et al. 2019)81에 기술된 방대한 근시-관련 유전자 데이터세트(3,500개 이상의 유전자를 포함) 및 근시 발달을 조절하는 유전자 네트워크를 재구성하고, 근시 발달을 촉진하는 신호전달 경로를 억제하고 근시 발달을 저해하는 경로를 자극할 수 있는 약물 화합물을 확인하기 위한 컴퓨터 도구를 사용하였다.We extended these observations to several vertebrate species and demonstrated that the signaling cascade underlying myopia development is highly evolutionarily conserved across vertebrate species, including humans. Then, we compared the vast myopia-related gene dataset (comprising more than 3,500 genes) described in Tkatchenko et al. (Tkatchenko et al. 2019) 81 and computer tools to reconstruct the genetic network that regulates myopia development and to identify drug compounds that can inhibit signaling pathways that promote myopia development and stimulate pathways that inhibit myopia development.
항근시 가능성이 있는 총 138개의 약물 화합물이 확인되었다. 유전자 경로 및 z-점수를 사용하여, 이러한 약물 화합물은 근시 및 알려지거나 또는 예측된 부작용을 억제할 것으로 예상되는 가능성을 기준으로 상위 10개, 상위 20개, 상위 40개, 상위 80개 및 낮은 우선순위 범주로 지정되었다. 이러한 약물 화합물은 근시의 마우스 모델에서 테스트되었다(실시예 1).A total of 138 drug compounds with antimyopia potential were identified. Using genetic pathways and z-scores, these drug compounds were ranked in the top 10, top 20, top 40, top 80 and low priority based on their predicted likelihood of inhibiting myopia and known or predicted side effects. assigned to ranking categories. This drug compound was tested in a mouse model of myopia (Example 1).
선택적 히스타민 H1-수용체 길항제인 레보카바스틴 및 이들의 유도체를 사용한 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 방법 및 조성물Methods and compositions for the prevention and/or treatment of myopia using levocabastine, a selective histamine H1-receptor antagonist, and derivatives thereof
본 개시내용은 일부 양태에서 치료학적 유효량의 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.The present disclosure provides in some aspects a method of preventing and/or treating myopia comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of levocavastine hydrochloride or a derivative thereof.
소정의 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 전신적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 경구로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 국부로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 눈에 직접 또는 눈으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 주입을 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 유도체는 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액으로 투여된다.In certain embodiments, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered systemically. In certain embodiments, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered orally. In certain embodiments, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered topically. In some embodiments, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered directly or intraocularly to the eye. In some embodiments, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered via infusion. In another embodiment, the levocavastine hydrochloride or derivative is administered as an extended drug release formulation or composition, extended drug delivery by contact lenses or eye drops.
소정의 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드는 약물에 활성 성분으로서 직접 사용된다. 다른 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드는 효능을 개선하거나, 부작용을 감소시키거나, 눈 조직을 통한 침투를 개선하거나, 안정성을 증가시키거나 또는 생체이용률을 개선하기 위해 화학적으로 변형될 수 있다.In certain embodiments, levocavastine hydrochloride is used directly as an active ingredient in a drug. In other embodiments, levocavastine hydrochloride may be chemically modified to improve efficacy, reduce side effects, improve penetration through ocular tissue, increase stability, or improve bioavailability.
소정의 실시형태에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)는 약물의 유일한 성분이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)를 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.In certain embodiments, levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof) is the sole component of the drug. In another embodiment, the methods and compositions described herein include the use of a pharmaceutical composition comprising levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof).
용어 "약제학적 제형"은 레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체) 및 근시를 억제할 수 있는 다른 약물 또는 활성 성분(들)의 효능을 개선하거나 또는 활성 성분(들)의 안정성을 증가시키기 위해 대상체에게 합리적으로 투여될 수 있는 부형제(비히클, 첨가제, 보존제, 완충액)와 같은 추가적인 성분을 포함하는 제제를 지칭한다. 활성 성분(들)이 본질적으로 실온(15℃ 내지 30℃)에서 적어도 1주 동안 또는 2℃ 내지 8℃에서 3개월 내지 1년 동안 물리적 특성 및/또는 화학적 특성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 경우 제형은 안정적이다.The term "pharmaceutical formulation" is intended to improve the efficacy of levocavastin hydrochloride (or derivatives thereof) and other drugs or active ingredient(s) capable of inhibiting myopia or to increase the stability of the active ingredient(s) to a subject. It refers to preparations that contain additional ingredients such as excipients (vehicles, excipients, preservatives, buffers) that can be reasonably administered to humans. Where the active ingredient(s) essentially retain their physical and/or chemical properties and/or biological activity at room temperature (15°C to 30°C) for at least 1 week or at 2°C to 8°C for 3 months to 1 year The formulation is stable.
레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)는 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시 분해 및/또는 응집 및/또는 침전에 대해 정의된 사양을 충족하거나 또는 광산란 또는 기타 적합한 당업계에서 인정되는 방법에 의해 측정된 경우 약제학적 제형에서 물리적 특성을 유지하는 것으로 간주된다.Levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof) meets defined specifications for disintegration and/or aggregation and/or precipitation upon visual inspection of color and/or clarity or by light scattering or other suitable art-recognized method. When measured, it is considered to retain physical properties in a pharmaceutical formulation.
레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)는 활성 성분 함량이 약제학적 제형이 제조된 시점의 양의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 화학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다. 일부 유형의 화학적 분해는 산화 및 가수분해를 포함하며, 이는, 예를 들어, LC-MS/MS-기반 방법에 의해 평가될 수 있다.Levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof) is considered to maintain chemical stability in a pharmaceutical formulation if the active ingredient content is within about 90% of the amount at the time the pharmaceutical formulation was prepared. Some types of chemical degradation include oxidation and hydrolysis, which can be assessed, for example, by LC-MS/MS-based methods.
레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)는 주어진 시점에서 활성 성분이, 예를 들어, 생체내 테스트에 의해 결정된 바와 같이 약제학적 제형이 제조된 시점에서 나타난 생물학적 활성의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 생물학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다.Levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof) is a pharmaceutical product if, at a given time point, the active ingredient is within about 90% of the biological activity exhibited at the time the pharmaceutical formulation is prepared, as determined, for example, by in vivo testing. It is considered to maintain biological stability in the formulation.
본 개시내용의 맥락에서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드(또는 이의 유도체)의 치료학적 유효 용량은 근시를 적어도 부분적으로 예방 및/또는 치료하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효 용량은 질환과 관련된 증상 또는 병태에 점진적인 변화를 일으킬 수 있다면 충분하다. 치료학적 유효 용량은 질환을 완전히 치료하거나 또는 증상을 완전히 제거할 필요가 없다. 바람직하게는, 치료학적 유효 용량은 질환을 앓고 있는 대상체에서 근시의 진행을 상당히 늦출 수 있다. 이러한 용도에 효과적인 약물 투여의 용량 및 빈도는 다른 요인 중에서 질환의 중증도(즉, 저진행성 근시 대 고진행성 근시), 근시의 유형(즉, 증후군성 근시 대 일반 근시), 대상체 연령, 대상체의 체질량 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 약물 투여의 용량 및 빈도는 검안 및 안과 진료에서 잘 이해되고 일반적으로 사용되는 최신 기술을 사용하여 조정될 수 있다.In the context of the present disclosure, a therapeutically effective dose of levocavastine hydrochloride (or a derivative thereof) is an amount sufficient to at least partially prevent and/or treat myopia. A therapeutically effective dose is sufficient if it can cause a gradual change in the symptoms or condition associated with the disease. A therapeutically effective dose need not completely cure the disease or completely eliminate the symptoms. Preferably, a therapeutically effective dose is capable of significantly slowing the progression of myopia in a subject suffering from the disease. The dosage and frequency of drug administration effective for this use depends on, among other factors, the severity of the disease (i.e., low-progressive versus high-progressive myopia), the type of myopia (i.e., syndromic versus normal myopia), the subject's age, the subject's body mass, and It will depend on the route of administration. The dose and frequency of drug administration can be adjusted using state-of-the-art techniques well understood and commonly used in optometry and ophthalmic practice.
본 명세서에 기재된 레보카바스틴 하이드로클로라이드는 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 추가적인 작용제를 포함하는 다른 작용제와 함께 공동 투여될 수 있다. 작용제의 공동 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 투여에 의한 것일 수 있다. 또한, 추가적인 작용제는 레보카바스틴 하이드로클로라이드와 동일한 조성물일 수 있다. 추가적인 작용제는 레보카바스틴 하이드로클로라이드와 별개의 조성물일 수 있다. 하나 이상의 조성물의 투여는 동시에(simultaneous), 동시 발생적으로(concurrently) 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.The levocavastine hydrochloride described herein may be co-administered with other agents, including additional agents for the prophylaxis and/or treatment of myopia. Co-administration of agents can be by any of the administrations described herein. Additionally, the additional agent may be of the same composition as levocavastine hydrochloride. The additional agent may be a separate composition from levocavastine hydrochloride. Administration of one or more compositions can be simultaneous, concurrently or sequentially.
본 개시내용은 일부 양태에서 치료학적 유효량의 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.The disclosure further provides in some embodiments a method of preventing and/or treating myopia comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a selective histamine H1-receptor antagonist.
일부 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 아젤라스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 카비녹사민, 에피나스틴, 올로파타딘, 케토티펜 또는 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.In some embodiments, selective histamine H1-receptor antagonists include but are not limited to azelastine, alcaftadine, antazoline, carbinoxamine, epinastine, olopatadine, ketotifen or derivatives thereof.
소정의 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 전신적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 경구로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 국부로 투여된다. 일부 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 눈에 직접 또는 눈으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 주입을 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 연장된 약물 방출 제형 또는 조성물, 콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달 또는 점안액으로서 투여된다.In certain embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered systemically. In certain embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered orally. In certain embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered topically. In some embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered directly or ocularly to the eye. In some embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered via infusion. In another embodiment, the selective histamine H1-receptor antagonist is administered as an extended drug release formulation or composition, extended drug delivery by contact lenses or eye drops.
추가 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 약물에서 활성 성분으로 직접 사용된다. 다른 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 효능을 개선하거나, 부작용을 감소시키거나, 눈 조직을 통한 침투를 개선하거나, 안정성을 증가시키거나 또는 생체이용률을 개선하기 위해 화학적으로 변형될 수 있다.In a further embodiment, the selective histamine H1-receptor antagonist is used directly as an active ingredient in a drug. In another embodiment, the selective histamine H1-receptor antagonist may be chemically modified to improve efficacy, reduce side effects, improve penetration through ocular tissue, increase stability, or improve bioavailability. .
소정의 실시형태에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 약물의 유일한 성분이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.In certain embodiments, the selective histamine H1-receptor antagonist is the sole component of the drug. In another embodiment, the methods and compositions described herein include the use of a pharmaceutical composition comprising a selective histamine H1-receptor antagonist.
용어 "약제학적 제형"은 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제 및 근시를 억제할 수 있는 다른 약물 또는 활성 성분(들)의 효능을 개선하거나 또는 활성 성분(들)의 안정성을 증가시키기 위해 대상체에게 합리적으로 투여될 수 있는 부형제(비히클, 첨가제, 보존제, 완충액)와 같은 추가적인 성분을 포함하는 제제를 지칭한다. 활성 성분(들)이 본질적으로 실온(15℃ 내지 30℃)에서 적어도 1주 동안 또는 2℃ 내지 8℃에서 3개월 내지 1년 동안 물리적 특성 및/또는 화학적 특성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 경우 제형은 안정적이다.The term “pharmaceutical formulation” refers to a selective histamine H1-receptor antagonist and other drugs or active ingredient(s) capable of suppressing myopia that are reasonably administered to a subject to improve the efficacy or increase the stability of the active ingredient(s). It refers to a formulation that includes additional ingredients such as excipients (vehicles, excipients, preservatives, buffers) that can be Where the active ingredient(s) essentially retain their physical and/or chemical properties and/or biological activity at room temperature (15°C to 30°C) for at least 1 week or at 2°C to 8°C for 3 months to 1 year The formulation is stable.
선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시 분해 및/또는 응집 및/또는 침전에 대해 정의된 사양을 충족하거나 또는 광산란 또는 기타 적합한 당업계에서 인정되는 방법에 의해 측정된 경우 약제학적 제형에서 물리적 특성을 유지하는 것으로 간주된다.A selective histamine H1-receptor antagonist is a drug if it meets defined specifications for disintegration and/or aggregation and/or precipitation upon visual inspection of color and/or clarity, or as measured by light scattering or other suitable art-recognized method. It is considered to retain its physical properties in a biological formulation.
선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 활성 성분 함량이 약제학적 제형이 제조된 시점의 양의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 화학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다. 일부 유형의 화학적 분해는 산화 및 가수분해를 포함하며, 이는, 예를 들어, LC-MS/MS-기반 방법에 의해 평가될 수 있다.A selective histamine H1-receptor antagonist is considered to maintain chemical stability in a pharmaceutical formulation if the active ingredient content is within about 90% of the amount at the time the pharmaceutical formulation was prepared. Some types of chemical degradation include oxidation and hydrolysis, which can be assessed, for example, by LC-MS/MS-based methods.
선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 주어진 시점에서 활성 성분이, 예를 들어, 생체내 테스트에 의해 결정된 바와 같이 약제학적 제형이 제조된 시점에서 나타난 생물학적 활성의 약 90% 이내인 경우 약제학적 제형에서 생물학적 안정성을 유지하는 것으로 간주된다.A selective histamine H1-receptor antagonist is biologically stable in a pharmaceutical formulation if the active ingredient at a given time point is within about 90% of the exhibited biological activity at the time the pharmaceutical formulation is prepared, as determined, for example, by in vivo testing. is considered to be maintained.
본 개시내용의 맥락에서, 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제의 치료학적 유효 용량은 근시를 적어도 부분적으로 예방 및/또는 치료하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효 용량은 질환과 관련된 증상 또는 병태에 점진적인 변화를 일으킬 수 있다면 충분하다. 치료학적 유효 용량은 질환을 완전히 치료하거나 또는 증상을 완전히 제거할 필요가 없다. 바람직하게는, 치료학적 유효 용량은 질환을 앓고 있는 대상체에서 근시의 진행을 상당히 늦출 수 있다. 이러한 용도에 효과적인 약물 투여의 용량 및 빈도는 다른 요인 중에서 질환의 중증도(즉, 저진행성 근시 대 고진행성 근시), 근시의 유형(즉, 증후군성 근시 대 일반 근시), 대상체 연령, 대상체의 체질량 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 약물 투여의 용량 및 빈도는 검안 및 안과 진료에서 잘 이해되고 일반적으로 사용되는 최신 기술을 사용하여 조정될 수 있다.In the context of the present disclosure, a therapeutically effective dose of a selective histamine H1-receptor antagonist is an amount sufficient to at least partially prevent and/or treat myopia. A therapeutically effective dose is sufficient if it can cause a gradual change in the symptoms or condition associated with the disease. A therapeutically effective dose need not completely cure the disease or completely eliminate the symptoms. Preferably, a therapeutically effective dose is capable of significantly slowing the progression of myopia in a subject suffering from the disease. The dosage and frequency of drug administration effective for this use depends on, among other factors, the severity of the disease (i.e., low-progressive versus high-progressive myopia), the type of myopia (i.e., syndromic versus normal myopia), the subject's age, the subject's body mass, and It will depend on the route of administration. The dose and frequency of drug administration can be adjusted using state-of-the-art techniques well understood and commonly used in optometry and ophthalmic practice.
본 명세서에 기재된 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제는 근시의 예방 및/또는 치료를 위한 추가적인 작용제를 포함하는 다른 작용제와 함께 공동 투여될 수 있다. 작용제의 공동 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 투여에 의한 것일 수 있다. 또한, 추가적인 작용제는 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제와 동일한 조성물일 수 있다. 추가적인 작용제는 선택적 히스타민 H1-수용체 길항제와 별개의 조성물일 수 있다. 하나 이상의 조성물의 투여는 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.The selective histamine H1-receptor antagonists described herein may be co-administered with other agents, including additional agents for the prevention and/or treatment of myopia. Co-administration of agents can be by any of the administrations described herein. Additionally, the additional agonist may be of the same composition as the selective histamine H1-receptor antagonist. The additional agonist may be a separate composition from the selective histamine H1-receptor antagonist. Administration of one or more compositions can be simultaneous, contemporaneous or sequential.
약물의 경구용 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 용액, 시럽, 현탁액(비수성 또는 수성 액체 중) 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐은 락토스, 전분 또는 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 스테아르산 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올을 포함할 수 있다. 용액 및 시럽은 물, 폴리올 및 당을 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 의도되는 활성제는 위장관 내 활성제의 붕괴 및/또는 흡수를 지연시키는 물질로 코팅되거나 또는 이와 혼합될 수 있다. 따라서, 지속 방출은 오랜 시간에 걸쳐 달성될 수 있으며, 필요한 경우, 활성제는 위 내에서 분해로부터 보호될 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 특정 pH 또는 효소 조건으로 인해 특정 위장 위치에서 활성제의 방출을 용이하게 하도록 제형화될 수 있다.Oral compositions of drugs may be in the form of capsules, tablets, powders, granules, solutions, syrups, suspensions (in non-aqueous or aqueous liquids) or emulsions. A tablet or hard gelatin capsule may contain lactose, starch or a derivative thereof, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, stearic acid or a salt thereof. Soft gelatin capsules may contain vegetable oils, waxes, fats, semi-solid or liquid polyols. Solutions and syrups may contain water, polyols and sugars. Active agents intended for oral administration may be coated with or mixed with a material that delays disintegration and/or absorption of the active agent in the gastrointestinal tract. Sustained release can thus be achieved over a long period of time and, if necessary, the active agent can be protected from degradation in the stomach. Pharmaceutical compositions for oral administration may be formulated to facilitate release of the active agent at specific gastrointestinal locations due to specific pH or enzymatic conditions.
특히 위에 언급된 성분에 더하여, 조성물은 해당 제형의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.In addition to the ingredients particularly mentioned above, the composition may contain other agents customary in the art, considering the type of formulation in question, for example formulations suitable for oral administration may contain flavoring agents.
연장된 약물 방출 제형 또는 조성물은 나노스펀지, 패치, 겔 또는 장기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출이 가능한 기타 장치의 형태일 수 있으며, 이는 눈의 전안부(anterior segment) 또는 후안부에 주입되거나 또는 눈의 전방 또는 후방 표면에 투여 또는 적용된다.The extended drug release dosage form or composition can be in the form of a nanosponge, patch, gel or other device capable of gradual release of drug over an extended period of time, which can be injected into the anterior or posterior segment of the eye or into the eye. It is administered or applied to the anterior or posterior surface.
콘택트 렌즈에 의한 연장된 약물 전달은 플라노(plano) 콘택트 렌즈, 단초점 교정 콘택트 렌즈 또는 다초점 콘택트 렌즈의 형태일 수 있으며, 렌즈의 내부 표면 중 하나가 약물로 코팅되거나 또는 렌즈의 전체 부피에 약물이 로딩된다.Extended drug delivery by contact lenses may be in the form of plano contact lenses, monofocal corrective contact lenses or multifocal contact lenses, in which one of the inner surfaces of the lens is coated with the drug or the entire volume of the lens is coated. drug is loaded.
점안액은 잘 알려져 있으며 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 전통적인 점안액의 형태이거나 또는 엄격하게 제어된 양의 약물을 눈에 전달하는 미세 투여 장치의 형태일 수 있다.Eye drops may be in the form of traditional eye drops, well known and commonly used by those skilled in the art, or in the form of microdosing devices that deliver tightly controlled amounts of drug to the eye.
일부 실시형태에서, 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5년 내지 약 10년 동안 지속적으로 또는 간헐적으로 대상체에게 투여된다.In some embodiments, the composition is administered to the subject once per day. In some embodiments, the composition is administered once a week. In some embodiments, the composition is administered twice weekly. In some embodiments, the composition is administered three times per week. In some embodiments, the composition is administered to the subject continuously or intermittently for about 5 years to about 10 years.
일부 실시형태에서, 조성물은 1회 초과로 투여된다.In some embodiments, the composition is administered more than once.
본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는 치료는 필요한 만큼 계속될 수 있다.Treatment using the methods and compositions of the present invention can be continued for as long as needed.
일 실시형태에서, 근시가 있는 대상체에서 치료의 효능은 3개월 내지 6개월마다 평가되고, 약물 투여의 용량 및/또는 빈도는 근시 억제의 정도에 따라 조정된다. 대상체가 근시의 임의의 추가 진행을 나타내지 않으면 치료가 중단되며, 이는 치료를 일시적으로 중단하고 검안 및 안과 진료에서 잘 알려진 최신 기술을 사용하여 1개월 내지 6개월에 걸쳐 굴절 오차의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다.In one embodiment, the efficacy of treatment in subjects with myopia is assessed every 3 to 6 months, and the dose and/or frequency of drug administration is adjusted according to the degree of myopia suppression. Treatment is discontinued if the subject does not show any further progression of myopia, which is assessed by temporarily discontinuing treatment and measuring the change in refractive error over 1 to 6 months using state-of-the-art techniques well known in optometry and ophthalmic practice It can be.
일부 실시형태에서, 대상체는 어린이, 즉, 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 젊은 성인, 즉, 30세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 4세 내지 약 30세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 6세 내지 약 20세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 15세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 10세 내지 약 12세이다.In some embodiments, the subject is a child, ie, less than 18 years of age. In some embodiments, the subject is a young adult, ie, less than 30 years of age. In some embodiments, the subject is about 4 years old to about 30 years old. In some embodiments, the subject is about 6 years old to about 20 years old. In some embodiments, the subject is about 8 years old to about 15 years old. In some embodiments, the subject is about 10 years old to about 12 years old.
일부 실시형태에서, 대상체는 근시가 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시의 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 근시에 취약하다.In some embodiments, the subject has myopia. In some embodiments, the subject is at risk for myopia. In some embodiments, the subject is predisposed to myopia.
근시의 위험 요인은 근시가 있는 부모가 한 명 이상 있는 것을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.Risk factors for myopia may include, but are not limited to, having one or more parents with myopia.
키트kit
또한, 개시된 방법을 실행하기 위한 키트가 본 개시내용의 범위 내에 있다.Also within the scope of the present disclosure are kits for practicing the disclosed methods.
일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 포함된 지침서는 대상체에서 의도된 활성을 달성하기 위해 대상체에게 작용제를 투여하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 키트는 대상체가 치료를 필요로 하는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 대상체를 선택하는 것에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다.In some embodiments, kits may include instructions for use in any of the methods described herein. Included instructions may include instructions for administering the agent to a subject to achieve the intended activity in the subject. The kit may further include instructions for selecting a subject suitable for treatment based on determining whether the subject is in need of treatment.
본 명세서에 기재된 약물의 사용과 관련된 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다회-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 본 개시내용의 키트에 제공된 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물에 작성된 지침서이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 약제학적 조성물이 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하고, 이의 발병을 지연시키고/시키거나 이를 완화시키는 데 사용됨을 나타낸다.Instructions relating to the use of the drugs described herein generally include information on dosages, dosing schedules and routes of administration for the intended treatment. A container may be a unit dose, bulk package (eg, multi-dose package) or sub-unit dose. Instructions provided in kits of the present disclosure are typically written instructions on a label or package insert. The label or package insert indicates that the pharmaceutical composition is used to treat, delay the onset of, and/or alleviate a disease or disorder in a subject.
본 명세서에 제공된 키트는 적합한 패키징 내에 있다. 적합한 패키징은 바이알, 보틀, 병, 가요성 패키징 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.Kits provided herein are in suitable packaging. Suitable packaging includes, but is not limited to, vials, bottles, vials, flexible packaging, and the like.
키트는 선택적으로 완충액 및 주석(interpretive) 정보와 같은 추가적인 성분을 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 이와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 위에 기재된 키트의 내용물을 포함하는 제조품을 제공한다.Kits may optionally provide additional components such as buffers and interpretive information. Generally, a kit includes a container and a label or package insert(s) on or associated with the container. In some embodiments, the present disclosure provides an article of manufacture comprising the contents of a kit described above.
실시예Example
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하기 위해 포함된다. 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 실시형태에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며 여전히 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다.The following examples are included to illustrate preferred embodiments of the present invention. In light of this disclosure, it should be understood by those skilled in the art that many changes can be made in the specific embodiments disclosed and still obtain a like or similar result without departing from the spirit and scope of the invention.
실시예 1. 근시는 오목 안경 렌즈를 사용하여 포유동물에서 유도될 수 있다Example 1. Myopia can be induced in mammals using concave spectacle lenses
생후 24-일의 C57BL/6J(B6) 마우스 오른쪽 눈 위에 플라스틱 3D-인쇄 프레임에 배치된 -25 디옵터(D) 렌즈를 부착하여 근시를 유도하였다. 반대쪽 눈은 대조군으로 사용하였다. 마우스를 3주 동안 렌즈를 착용한 상태로 사육하였다. 3주 후, 렌즈를 제거하고, 렌즈-처리된 눈과 반대쪽 대조군 눈에서의 굴절 오차를 비교하였다. 렌즈-처리는 대조군 눈(평균 굴절 오차 = +0.6±0.6 D)과 비교하여 렌즈-처리된 눈에서 근시(평균 굴절 오차 = -14.6±0.3 D)를 일으켰고(도 1); 안구간 굴절 오차(-15.2±0.7 D)의 차이는 매우 유의미하였다(P < 0.0001). 고해상도 MRI는 눈의 확대 및 처리된 눈의 유리체방을 보여주었다. 대조군 눈보다 렌즈-처리된 눈의 직경은 평균 65±8㎛ 더 컸고(P < 0.0001; 도 1c), 렌즈-처리된 눈의 유리체방 깊이는 61±4㎛ 더 길었으며(P < 0.0001; 도 1d). 전방 깊이, 각막 곡률 반경 및 수정체 두께에서 유의한 안구간 차이는 관찰되지 않았으며(도 1d), 이는 오목 렌즈로 처리된 마우스 눈에서 유도된 변화가 인간 근시와 유사하게 주로 눈의 후안부에 국한됨을 시사한다. 통계적 검증력 분석 결과 두 눈 사이의 굴절 오차의 0.5 디옵터만큼 작은 차이가 22마리의 마우스의 샘플 크기에서 90%의 통계적 검증력으로 식별될 수 있음이 밝혀졌다.Myopia was induced by attaching a -25 diopter (D) lens placed on a plastic 3D-printed frame over the right eye of 24-day-old C57BL/6J (B6) mice. The contralateral eye was used as a control. Mice were bred with lenses worn for 3 weeks. After 3 weeks, the lenses were removed and the refractive errors in the lens-treated and contralateral control eyes were compared. Lens-treatment caused myopia (mean refractive error = -14.6±0.3 D) in lens-treated eyes compared to control eyes (mean refractive error = +0.6±0.6 D) (FIG. 1); The difference in interocular refractive error (-15.2±0.7 D) was highly significant ( P < 0.0001). High-resolution MRI showed magnification of the eye and the vitreous chamber of the treated eye. The average diameter of the lens-treated eyes was 65±8 μm larger than the control eyes ( P <0.0001; Fig. 1c), and the vitreous chamber depth of the lens-treated eyes was 61±4 μm longer ( P <0.0001; Fig. 1c). 1d). No significant interocular differences were observed in anterior chamber depth, radius of curvature, and lens thickness (Fig. 1d), suggesting that changes induced in mouse eyes treated with concave lenses were mainly confined to the posterior segment of the eye, similar to human myopia. imply that it is Statistical power analysis revealed that differences as small as 0.5 diopters in refractive errors between the two eyes could be discerned with 90% statistical power in a sample size of 22 mice.
실시예 2. 레보카바스틴은 렌즈-유도된 근시가 있는 대상체에서 근시를 억제한다Example 2. Levocabastine inhibits myopia in subjects with lens-induced myopia
레보카바스틴 하이드로클로라이드는 항근시 약물 개발을 위한 약물유전체학적 파이프라인을 사용하여 상위 10개의 약물 후보 중 하나로 확인되었다. 레보카바스틴 하이드로클로라이드의 전신 경구 투여는 근시를 100% 초과하여 저해하는 것으로 밝혀졌다.Levocabastine hydrochloride was identified as one of the top 10 drug candidates using a pharmacogenomic pipeline for antimyopia drug development. Systemic oral administration of levocavastine hydrochloride has been shown to inhibit myopia by more than 100%.
B6 마우스의 실험 그룹은 3주 동안 5 ㎎/㎏의 레보카바스틴 하이드로클로라이드가 보충된 식이를 주면서 (실시예 1에 기술된 바와 같이) 오른쪽 눈 위에 -25 D 렌즈를 착용한 상태에서 사육한 반면, B6 마우스의 대조군 그룹은 오른쪽 눈 위에 -25 D 렌즈를 착용한 상태에서 규칙적인 비약물 식이를 주면서 사육하였다. 렌즈 처리 3주 후 레보카바스틴-처리된 동물에서 렌즈-처리된 눈과 대조군 눈 사이의 굴절 오차의 안구간 차이는 +0.55±2.32 D 대 대조군 그룹의 -10.47±3.02 D, P-값 = 2.83×10-10이었다. 도 2 참조.An experimental group of B6 mice was fed a diet supplemented with 5 mg/kg levocavastine hydrochloride for 3 weeks and housed wearing a -25 D lens over the right eye (as described in Example 1), whereas , A control group of B6 mice was fed a regular non-drug diet while wearing a -25 D lens over the right eye. The interocular difference in refractive error between lens-treated and control eyes in levocavastine-treated animals after 3 weeks of lens treatment was +0.55±2.32 D versus -10.47±3.02 D in the control group, P-value = 2.83 It was x10 -10 . See Figure 2.
참고문헌references
Claims (15)
치료학적 유효량의 레보카바스틴 하이드로클로라이드 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근시를 예방 또는 치료하는 방법.As a method of preventing or treating myopia in a subject in need of prevention or treatment of myopia,
A method for preventing or treating myopia, comprising administering to the subject a composition comprising a therapeutically effective amount of levocavastine hydrochloride or a derivative thereof.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063033291P | 2020-06-02 | 2020-06-02 | |
| US63/033,291 | 2020-06-02 | ||
| PCT/US2021/035344 WO2021247635A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-06-02 | Methods and compositions for preventing and treating myopia with levocabastine, a selective histamine h1-receptor antagonist, and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230051130A true KR20230051130A (en) | 2023-04-17 |
Family
ID=78829881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227046225A KR20230051130A (en) | 2020-06-02 | 2021-06-02 | Method and composition for preventing and treating myopia using levocabastine, a selective histamine H1-receptor antagonist, and derivatives thereof |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4157453A4 (en) |
| JP (1) | JP2023529374A (en) |
| KR (1) | KR20230051130A (en) |
| CN (1) | CN115835905A (en) |
| CA (1) | CA3181292A1 (en) |
| IL (1) | IL298796A (en) |
| WO (1) | WO2021247635A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116270442A (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-23 | 浙江瑞瞳生物科技有限公司 | Ophthalmic preparation for correcting near vision |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2399555B1 (en) * | 2009-02-20 | 2016-12-07 | Seed Co., Ltd. | Sustainedly drug-releasing hydrogel contact lens, and drug releasing method using sustainedly drug-releasing hydrogel contact lens |
| US9827250B2 (en) * | 2012-07-31 | 2017-11-28 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Lens incorporating myopia control optics and muscarinic agents |
| ITUB20160876A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-19 | Dambrosio Enzo Maria | COMBINATION OF AN ANTIALLERGIC AGENT WITH A MUSCARIN ANTAGONIST AND / OR A DOPAMINERGIC AGONIST FOR THE USE IN PREVENTION / ARREST OF MIOPIA IN THE MAN |
| US10945980B2 (en) * | 2016-06-21 | 2021-03-16 | The University Of Newcastle | Treatment for myopia |
| SG11201907701YA (en) * | 2017-02-21 | 2019-09-27 | Singapore Health Serv Pte Ltd | Composition and method for preventing or delaying onset of myopia comprising atropine |
| AU2018371787A1 (en) * | 2017-11-21 | 2020-11-05 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition and delivery device thereof |
-
2021
- 2021-06-02 WO PCT/US2021/035344 patent/WO2021247635A1/en unknown
- 2021-06-02 CN CN202180049465.4A patent/CN115835905A/en active Pending
- 2021-06-02 EP EP21816939.9A patent/EP4157453A4/en active Pending
- 2021-06-02 KR KR1020227046225A patent/KR20230051130A/en active Search and Examination
- 2021-06-02 JP JP2022574559A patent/JP2023529374A/en active Pending
- 2021-06-02 CA CA3181292A patent/CA3181292A1/en active Pending
- 2021-06-02 IL IL298796A patent/IL298796A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL298796A (en) | 2023-02-01 |
| CA3181292A1 (en) | 2021-12-09 |
| EP4157453A1 (en) | 2023-04-05 |
| JP2023529374A (en) | 2023-07-10 |
| WO2021247635A1 (en) | 2021-12-09 |
| CN115835905A (en) | 2023-03-21 |
| EP4157453A4 (en) | 2024-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102017916B1 (en) | Compositions and methods for treating presbyopia, mild hyperopia, and irregular astigmatism | |
| BR102013019429A2 (en) | Lens incorporating optical elements for myopia control and muscarinic agents | |
| WO2022228546A1 (en) | Method and pharmaceutical composition for treating myopia | |
| Kaiti et al. | Role of Atropine in the control of Myopia Progression-A Review | |
| KR20230051130A (en) | Method and composition for preventing and treating myopia using levocabastine, a selective histamine H1-receptor antagonist, and derivatives thereof | |
| KR20230051155A (en) | Method and composition for the prevention and treatment of myopia using berberine, a berberidaceaene alkaloid, and its derivatives | |
| KR20230051156A (en) | Method and composition for preventing and treating myopia using S-methyl-L-thiocitrulline, a selective neuronal nitric oxide synthase (NNOS) inhibitor, and its derivatives | |
| KR20230051153A (en) | Method and composition for preventing and treating myopia using histone deacetylase (HDAC) inhibitor trichostatin A and derivatives thereof | |
| KR20230051154A (en) | Method and composition for the prevention and treatment of myopia using fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, and derivatives thereof | |
| KR20230051152A (en) | Method and composition for the prevention and treatment of myopia using β2-adrenoceptor agonist fenoterol hydrobromide and its derivatives | |
| US20230138414A1 (en) | Methods and compositions for preventing and treating myopia | |
| CN115634226A (en) | Method for treating myopia by vinpocetine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |