KR20230048358A

KR20230048358A - 질환 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20230048358A
Application number: KR1020237007466A
Authority: KR
Inventors: 라인하르트 본 로에멜링; 엘리자베스 마르티네즈; 로버트 마르텔
Original assignee: 쿠리스 인코퍼레이션
Priority date: 2020-08-03
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2023-04-11
Also published as: JP2023537477A; CU20230009A7; BR112023001861A2; CA3188171A1; IL300310A; CN116419752A; AU2021321350A1; WO2022031330A1; MX2023001296A; EP4188368A1; US20230310444A1

Abstract

본 개시내용은 특정 질환 및 장애(예를 들어, IRAK4 관련 질환 및 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 전술한 질환 및 장애를 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

질환 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2020년 11월 18일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/115,312호 및 2020년 8월 3일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/060,413호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

인터루킨-1(IL-1) 수용체 관련 키나제 4(IRAK4)는 Toll/IL-1 수용체(TIR)에 의한 신호 전달에 필수적인 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 다양한 IRAK 효소는 인터루킨-1 수용체(IL-1R) 및 Toll-유사 수용체(TLR)에 의해 매개되는 신호 전달 경로에서의 핵심 구성요소이다(문헌[Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302]). 포유류 IRAK 계열에는 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M 및 IRAK4의 4개의 구성원이 있다. 이러한 단백질은 MyD88 계열 어댑터(adaptor) 단백질 및 중앙에 위치한 키나제 도메인과의 상호 작용을 매개하는 전형적인 N-말단 사멸 도메인을 특징으로 한다. MyD88뿐만 아니라 IRAK 단백질은 IL-18 수용체(문헌[Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38]) 및 LPS 수용체(문헌[Yang, et al., J. Immunol. 163, 1999, 639-643])의 활성화에 의해 유발되는 신호를 포함하여 IL-1R 수용체에서 유래하는 것 이외의 신호를 전달하는데 역할을 하는 것으로 나타났다. 포유류 IRAK 계열의 4개 구성원 중 IRAK4는 "마스터 IRAK"인 것으로 간주된다. 과발현 조건에서 모든 IRAK는 핵 인자-kB(NF-kB) 및 스트레스-유도 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 시그널링 캐스케이드의 활성화를 매개할 수 있다. 그러나 IRAK-1 및 IRAK4만이 활성 키나제 활성을 갖는 것으로 나타났다. IRAK-1 키나제 활성은 IL-1-유도된 NF-kB 활성화에서 그 기능에 필요하지 않을 수 있지만(문헌[Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079] 및 문헌[Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652]), IRAK4는 신호 전달을 위해 키나제 활성을 필요로 한다(문헌[Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572] 및 문헌[Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8]). Toll-유사/IL-1R 시그널링 및 면역학적 보호에서 IRAK4의 중심적인 역할을 고려할 때, IRAK4 억제제는 염증성 질환, 패혈증 및 자가면역 장애에서 가치 있는 치료제로 관련되어 왔다(문헌[Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215]).

IRAK4가 결여된 마우스는 생존 가능하며 IL-1, IL-18 또는 LPS에 반응하여 염증성 사이토카인 생성의 완전한 폐기를 나타낸다(문헌[Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756]). 유사하게, IRAK4가 결여된 인간 환자는 심하게 면역-손상되어 이러한 사이토카인에 반응하지 않는다(문헌[Medvedev et al. J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531] 및 문헌[Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079]). 비활성 IRAK4를 포함하는 녹인(knock-in) 마우스는 지질다당류- 및 CpG- 유도 쇼크에 대해 완전한 내성이 있었고(문헌[Kim TW, et al. J Exp Med 204: 2007, 1025 -36] 및 문헌[Kawagoe T, et al. J Exp Med 204(5): 2007, 1013-1024]) IRAK4 키나제 활성이 TLR 리간드에 반응하여 사이토카인 생성, MAPK 활성화 및 NF-κB 조절 유전자 유도에 필수적이라는 것을 보여주었다(문헌[Koziczak-Holbro M, et al. J Biol Chem; 282(18): 2007;13552-13560]). 마우스에서 IRAK4 키나제(IRAK4 KI)의 불활성화는 CNS로의 염증 세포 침윤 감소 및 항원 특이적 CD4+ T-세포 매개 IL-17 생성 감소로 인해 EAE에 대한 내성으로 이어진다(문헌[Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577]).

비호지킨(non-Hodgkin) 림프종(NHL)은 미국에서 2020년에 약 78,000건의 새로운 사례와 20,000건의 사망이 추정되는 성인에서 가장 흔한 혈액 악성종양이다. NHL을 구동하는 분자 병리학은 다양하지만, 공통 주제는 NFkB 시그널링 경로의 활성에 관한 것이다. 이 경로를 구동하는 특정 분자 변화는 NHL의 하위집합임이 확인되었다. 예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma)(이하 "DLBCL"이라고도 함)은 림프절에서 또는 림프계 외부에서, 위장관, 고환, 갑상선, 피부, 유방, 뼈 또는 뇌에서 발생할 수 있는 공격적인 림프종이다. DLBCL은 항체 생성을 담당하는 백혈구의 일종인 B 세포의 암이다. 그것은 성인에서 가장 흔한 유형의 비호지킨 림프종으로, 연간 발생이 매년 10만 명당 7 내지 8건이다. 이 암은 주로 고령자에서 발생하며, 진단 연령의 중앙값이 약 70세이지만, 드물게 어린이와 젊은 성인에서도 발생할 수 있다. DLBCL은 공격적인 종양이며 이 질병의 첫 징후는 전형적으로 빠르게 성장하는 덩어리를 관찰하는 것이다. 5년 생존율은 58%에 불과한다.DLBCL에는 기원 세포에 따라 명명된 하위 유형이 있으며, 배중심 B세포- 유사(GCB: germinal center B-cell-like) 및 활성화 B세포-유사(ABC: activated B-cell-like)를 포함한다. 그들은 예후가 나쁘고 어떤 경우에는 치료에 대한 특별한 접근 방식이 필요하다는 점에서 상이하다.

NHL의 다른 예는 Waldenstrom의 매크로글로불린혈증(WM)이다. WM은 두 가지 유형의 B 세포인 림프형질세포 및 형질 세포에 영향을 미치는 비호지킨 림프종이다. WM은 질환에 관여하는 세포에 의해 만들어지고 분비되는 순환 항체인 면역글로불린 M(IgM) 수준이 높은 것이 특징이다. WM은 미국에서 연간 약 1,500건에 불과한 희귀 질환이다. WM에 대한 허용된 단일 치료법은 없으며 질환의 분자 기반에 대한 지식의 차이로 인해 임상 결과에 현저한 변화가 있다. 객관적 반응률은 높지만(> 80%) 완전한 반응률은 낮다(0-15%).

다른 유형의 비호지킨 림프종에는 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), CNS 림프종 및 고환 림프종이 포함된다. 비호지킨 림프종은 감염제(Epstein-Barr 바이러스, C형 간염 바이러스 및 인간 T-세포 백혈병 바이러스), 방사선 및 화학 요법 치료, 자가 면역 질환과 같은 다양한 요인에 의해 발생할 수 있다. 집단적으로, 비호지킨 림프종은 일생 동안 미국 인구의 2.1%에 영향을 미친다. 진단 후 5년 이상 생존하는 사람들의 비율은 71%이다.

전술한 관점에서, IRAK4와 관련된 암 및 기타 질환의 치료를 위한 추가 요법에 대한 명확하고 충족되지 않은 요구가 있다.

일 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 50 내지 500 mg의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 IRAK4와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 50 내지 500 mg의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제 또는 BCL-2 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 IRAK4와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제 또는 BCL-2 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 50 내지 500 mg의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 약학적 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.

도 1은 화합물 1을 특정 투여량으로 투여받은 인간 환자에 대한 용량-의존적 객관적 반응을 보여준다.
도 2는 어댑터 단백질 MYD88을 갖는 IRAK1/4 복합체의 개략도이다. 기질이 IL-R1 또는 TLR에 결합한 후 MYD88 활성화는 IRAK-1 인산화를 허용하는 IRAK4/1 복합체를 모집한다. 그 다음 인산화된 IRAK-1은 TRAF-6에 결합하여 염증 및 종양 촉진을 일으키는 NK-kB 시그널링을 활성화한다. MYD88-L265P 돌연변이는 이 경로의 지속적인 상향 조절로 이어진다. 화합물 1은 IRAK4를 억제한다.
도 3은 화합물 1을 특정 투여량으로 투여받은 인간 환자에 대한 용량-의존적 객관적 반응을 보여준다.
도 4는 화합물 1을 투여받은 특정 인간 환자의 반응을 보여준다.
도 5a 내지 도 5c는 비호지킨 림프종의 특정 생체내 모델에 대한 화합물 1의 효능을 보여준다. 각각의 경우에, 화합물 1의 투여는 종양 성장을 감소시켰다.
도 6은 이브루티닙과 조합된 화합물 1의 효능을 보여준다. 화합물 1과 이브루티닙의 조합은 화합물 1 또는 이브루티닙 단독과 비교하여 종양 성장의 상승적 감소를 입증하였다.
도 7은 화합물 1의 예시적인 투여량의 경구 약리학적 프로필을 보여준다. 경구 투여 후, 화합물 1은 투여 후 0.5 내지 8시간에 관찰되는 최대 혈장 농도로 빠르게 흡수된다. 화합물 1은 노출의 용량-비례적 증가를 나타내며 약 6시간의 반감기를 갖는다. 다수의 1일 단일 용량을 투여한 후, 최소 내지 전무의 축적이 관찰된다. 다수의 1일 2회 용량을 투여한 후, 정상 상태에서 중간 정도의 축적이 관찰된다. 요약하면, 화합물 1의 경구 약동학이 바람직하다.
도 8은 300 mg BID를 투여받은 대상체에 대한 종양 부담의 백분율 감소를 보여준다. 화합물 1은 연구 1-2년차에 있었던 3명의 환자를 포함하여 RP2D에서 허용 가능한 안전성 및 내약성 프로필을 갖는다.
도 9a는 원발성 MDS/AML 조혈 줄기 및 전구 세포(HSCP: Hematopoietic Stem and Progenitor Cell)로부터의 적혈구 분화에 대한 화합물 1의 예시적인 농도의 효과를 보여준다.
도 9b는 원발성 MDS/AML 조혈 줄기 및 전구 세포(HSCP)로부터의 호중구성 분화에 대한 화합물 1의 예시적인 농도의 효과를 보여준다.
도 10a는 12.5 mg/㎏에서 6주 치료 후 백혈병 제로그래프(xerograph)에서 비장 중량에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 10b는 12.5 mg/㎏에서 6주 치료 후 백혈병 제로그래프에서 간 중량에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 10c는 12.5 mg/㎏에서 6주 치료 후 백혈병 제로그래프에서 골수의 백혈병 세포의 %에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 화합물 1은 THP-1 제로그래프에서 질환 부담을 감소시켰다.
도 11은 실시예 4에 기재된 연구 설계를 예시한다.

IL-1R 관련 키나제 4(IRAK4)는 마이도솜 복합체의 핵심 성분인 세린/트레오닌 키나제이다. 선천 면역 체계의 핵심 성분인 마이도솜은 IL-1R 및 Toll-유사 수용체(TLR)로부터 세포 내 신호를 전송하여 NFkB 활성화를 초래한다. 이 경로는 또한 다수의 악성종양에서 발암성이다. WM 사례의 90% 초과에서, 어댑터 단백질 골수 분화 일차 반응 88(MYD88: Myeloid Differentiation Primary Response 88)에서의 일반적인 활성화 과오 돌연변이가 발생하고, 여기서 위치 265(L265P)에서 류신이 프롤린으로 대체되어 제어되지 않는 증식으로 이어진다. MYD88은 N 말단의 사멸 도메인, 중간 링커 도메인 및 C 말단의 Toll/인터루킨-1 수용체 도메인으로 구성된다(도 2). Toll-유사 수용체(TLR) 및 인터루킨 1 수용체 계열(IL-1R) 시그널링은 MYD88을 통해 발생한다. MYD88은 NF-kB 매개 항-아포토시스 시그널링 캐스케이드를 자극하는 IL-1R 관련 키나제 4(IRAK4)의 조립 및 활성화에 관여한다. IL-1R 관련 키나제 1(IRAK1)은 가장 근접한 IRAK인 IRAK4와의 직접적인 상호작용을 통해 MYD88에 의해 모집된다. IRAK1 활성화는 궁극적으로 TRAF6-TAK1-IKK(종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 6-전환 성장 인자 베타 활성화 키나제 1-IkB 키나제)의 형성, NF-kB 경로의 활성화 및 세포 생존 촉진을 초래한다.

발암 시그널링은 활성화를 위해 IRAK4를 필요로 하는 마이도솜에 의해 전송된다. TLR은 종양 세포에서 광범위하게 발현되어 성장 및 기타 종양 기능을 조절한다. MYD88은 다수의 악성종양에서 돌연변이되고 IRAK4를 필요로 하는 알려진 발암유전자이다. 긴 형태의 IRAK4(IRAK4-L)는 그 자체로 AML 및 MDS에서 발암성인 것으로 알려져 있으며, 여기서 사례의 절반 초과가 IRAK4-L을 과발현한다. 화합물 1은 암 환자에서 평가될 IRAK4를 표적으로 하는 제1 임상 후보이며, IRAK4의 표적화가 환자에서 항암 활성을 초래한다는 증거가 본원에 개시된다.

본원에 개시된 방법의 특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BCL-2 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, BCL-2 억제제는 벤토클락스이다. 특정 실시형태에서, 방법은 400 mg의 베네토클락스를 매일 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 벤토클락스는 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 방법은 400 mg의 베네토클락스를 매일 경구 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정 실시형태에서, BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224이다. 특정 실시형태에서, BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 특정 실시형태에서, 방법은 200 mg의 아칼라브루티닙을 매일 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 아칼라브루티닙은 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 방법은 200 mg의 아칼라브루티닙을 매일 경구 투여하는 것을 포함한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 특정 실시형태에서, 방법은 420 mg의 이브루티닙을 매일 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 420 mg의 이브루티닙을 매일 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이브루티닙은 경구 투여된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 방법은 420 mg의 이브루티닙을 매일 경구 투여하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 방법은 560 mg의 이브루티닙을 매일 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, BTK 억제제는 자누브루티닙이다. 특정 실시형태에서, 방법은 160 mg의 자누브루티닙을 매일 2회 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 320 mg의 자누브루티닙을 매일 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 자누브루티닙은 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, 방법은 160 mg의 자누브루티닙을 매일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 320 mg의 자누브루티닙을 매일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.

화합물 1은 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 임의의 양 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 100 내지 400 mg의 화합물이 1일당 2회 투여될 수 있거나, 대상체에게 200 내지 1000 mg의 화합물이 1일당 1회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 100 내지 400 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 200 내지 400 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 대상체에게 250 내지 350 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 200 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 225 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 250 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 275 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 325 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 350 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 375 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물이 1일당 2회 투여된다.

특정 실시형태에서, 대상체에게 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 75 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 100 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 125 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 150 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다.

특정의 바람직한 실시형태에서, 화합물은 대상체에게 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 200 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 250 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 325 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 350 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 375 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물이 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물이 1일당 1회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 75 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 100 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 125 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 150 mg의 화합물이 1일당 1회 투여된다.

특정 실시형태에서, 화합물 1은 연속적으로 투여된다(예를 들어, 화합물 1은 휴약기 없이 투여된다). 다른 실시형태에서, 화합물 1은 간헐적으로 투여된다(예를 들어, 화합물 1은 하나 이상의 휴약기에 의해 중단되는 연속적 투여이다). 특정 실시형태에서, 각각의 휴약기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 기간 동안 지속된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 휴약기는 7일 동안 지속된다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 화합물 1은 3주 동안 매일 투여된 후 1주 휴약기가 뒤따르고, 선택적으로 3주 매일 투여 및 1주 휴약기가 뒤따르며, 이러한 사이클은 추가로 반복될 수 있다. 특정 실시형태에서, 질환 상태의 변화가 관찰될 때까지(예를 들어, 완전 반응, 부분 반응 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지), 투여 기간과 휴약기를 번갈아 가면서 전술한 투여 요법을 계속한다. 화합물 1은 많은 질환 및 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 IRAK4와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암, 바람직하게는 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종, 예를 들어 비호지킨 림프종이다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수성 백혈병, 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병), 골수이형성 증후군, 림프구성 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL, 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)(예를 들어, DLBCL 또는 ABC-DLBLC), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종, 변연부 림프종(MZL), 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 형질전환 고등급 B 세포 림프종(HGBL), 림프형질세포 림프종(LPL), 중추신경계 림프종(CNSL) 또는 MALT 림프종이다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수성 백혈병이다. 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병)이다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수 백혈병(예를 들어, AML)이다. 특정 실시형태에서, AML은 원발성 AML이다. 다른 실시형태에서, AML은 속발성 AML이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군이다. 특정 실시형태에서, 골수이형성 증후군은 고 등급이다. 다른 실시형태에서, 골수이형성 증후군은 저 등급이다. 특정 실시형태에서, 골수이형성 증후군은 고 위험이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 림프구성 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 특정 실시형태에서, CLL은 고 위험 CLL이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 소 림프구성 림프종(SLL)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 여포성 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 활성화된 B 세포-유사(ABC) DLBCL이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 배 중심 B 세포-유사(GCB) DLBCL이다. 특정 실시형태에서, DLBCL은 림프절외이다. 특정 실시형태에서, DLBCL은 림프절외 다리 림프종, 림프절외 고환 림프종, 또는 림프절외 달리 명시되지 않은(NOS) 유형의 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 맨틀 세포 림프종이다. 추가 실시형태에서, 혈액 악성종양은 발덴스트롬 매크로글로불린혈증이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 변연부 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 비-버킷 고등급 B 세포 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 림프절외 변연부 B 세포 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 형질전환된 고등급 B-세포 림프종(HGBL)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 림프형질세포성 림프종(LPL)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 CNS 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, CNS 림프종은 원발성 CNS 림프종(PCNSL)이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 악성종양은 MALT 림프종이다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 단독요법으로서 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 혈액 악성종양은 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 혈액 악성종양은 이브루티닙을 사용한 치료에 내성이다.

특정 실시형태에서, 암은 뇌암, 신장암, 간암, 위암(stomach cancer), 음경암, 질암, 난소암, 위암(gastric cancer), 유방암, 방광암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 표피암, 전립선암, 두경부암으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 다른 실시형태에서, 암은 결장암이다. 특정 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 이러한 다양한 실시형태에서, 암은 재발성 또는 불응성일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 암은 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 암은 단독요법으로서 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 암은 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 암은 이브루티닙을 사용한 치료에 내성이다.

다른 실시형태에서, 질환 또는 장애는 염증성 질환 또는 장애이다. 특정 실시형태에서, 염증성 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애이다. 특정 실시형태에서, 염증성 질환 또는 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성각결막염, 춘계결막염, 알레르기성 비염, 자가면역 혈액 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염(전방 또는 후방), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염, 특발성 신증후군, 미세 변화 신장증, 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피라증 신장질환, 녹내장, 망막질환, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장비대증, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 두드러기 형성이상증(anhidrotic urticarial dysplasia), 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유화염, 위염, 위장염, 비강염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 산 유발성 폐 손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 소아 류마티스 관절염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노호 쉰라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 간염, 화농한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 두드러기, 정맥염, 간질성폐렴, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 혈관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 잎사귀 천포창, 부신생물성 천포창, 수포성 표피박리증, 급성 또는 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군(CAPS) 및 골관절염이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 염증성 질환 또는 장애는 고사이토카인혈증(hypercytokinemia)이다. 특정 실시형태에서, 고사이토카인혈증은 감염원에 의해 유도된다. 특정 실시형태에서, 감염원은 바이러스이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 바이러스는 코로나바이러스(예를 들어, COVID-19)이다. 다른 실시형태에서, 감염원은 박테리아이다. 특정 실시형태에서, 염증성 질환 또는 장애는 이식편 대 숙주 질환(GVHD: graft vs host disease)이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 만성 이식편 대 숙주 질환(cGVHD)이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 경피성 GVHD, 스테로이드 내성 GVHD, 사이클로스포린 내성 GVHD, GVHD, 구강 GVHD, 망상 구강 GVHD, 미란성 GVHD 또는 궤양성 구강 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 경피성 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 구강 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 망상 구강 GVHD이다. 특정 실시예에서, GVHD는 미란성 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 궤양성 구강 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 중첩 만성 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 전형적인 만성 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 스테로이드 내성 GVHD이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 사이클로스포린 내성 GVHD이다. 특정 실시예에서, GVHD는 불응성이다. 특정 실시형태에서, GVHD는 재발성이다.

특정 실시형태에서, 상기 기재된 질환 또는 장애는 BTK 억제제 단독을 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 상기 기재된 질환 또는 장애는 단일요법으로서 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 질환 또는 장애는 이브루티닙을 사용한 치료에 대해 내성이다.

특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 만성 빈혈과 관련된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 만성 빈혈이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 수혈 의존성과 관련된다.

특정 실시형태에서, 대상체는 성인 인간이다.

화합물 1은 제1선 요법으로서 사용될 수 있거나, 하나 이상의 이전 항암 요법 또는 항염증 요법을 사용하여 부분 또는 전체 반응을 달성하지 못한 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 적어도 하나의 항암 요법을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 이전에 하나의 항암 요법을 받은 적이 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 2가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 3가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 4가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 5가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 항암 요법은 항-CD20 항체, 질소 머스타드, 스테로이드, 퓨린 유사체, DNA, 토포이소머라제 억제제, DNA 인터칼레이터, 튜불린 억제제, BCL-2 억제제, 프로테아좀 억제제, Toll-유사 수용체 억제제, 키나제 억제제, SRC 키나제 억제제, PI3K 키나제 억제제, BTK 억제제, 글루타미나제 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 메틸화제; 또는 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 이브루티닙, 리툭시맙, 벤다무스틴, 보르테조밉, 덱사메타손, 클로람부실, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 베네토클락스, 이포스파미드, 프레드니손, 오프로조밉, 익사조밉, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, IMO-08400, 이델라리십, 움브렐라십, CB-839, 플루다라빈 및 탈리도마이드; 또는 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 이브루티닙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 이브루티닙 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 벤다무스틴이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 벤다무스틴 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 보르테조밉이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 보르테조밉 및 덱사메타손이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 보르테조밉 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 보르테조밉, 리툭시맙, 덱사메타손이다. 특정 실시형태에서, 클로람부실. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 클라드리빈이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 클라드리빈 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CHOP-R)이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CPR)이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 플루다라빈이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 플루다라빈 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 덱사메타손(즉, RCD)이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 탈리도마이드이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 탈리도마이드 및 리툭시맙이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 베네토클락스이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손(즉, R-CyBorD)이다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 저메틸화제이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 적어도 6 사이클의 저메틸화제를 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 항암 요법은 전술한 것 중 임의의 것의 조합이며, 예를 들어 대상체는 먼저 리툭시맙을 투여받은 다음 나중에 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 덱사메타손(즉, RCD)의 조합을 투여받을 수 있다.

특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 적어도 하나의 항염증 요법을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 이전에 하나의 항염증 요법을 받은 적이 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 2가지 항염증 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 3가지 항염증 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 4가지 항염증 요법을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 항염증제는 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드)이다. 특정 실시형태에서, 항염증 요법은 하이드로코르티손, 코르티손, 에타메타손넵, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 플루드로코르티손이고; 또는 이들의 조합이다.

대상체는 또한 수술, 방사선 또는 골수 이식과 같은 다른 비화학요법 치료를 받았거나 받을 준비가 되어 있을 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 에토포시드 화학-가동화 요법(etoposide chemo-mobilization therapy)을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 골수 이식을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 자가 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 조혈 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈 및 멜팔란(즉, BEAM 컨디셔닝)을 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 재유도 요법을 받은 적이 있다.

대상체는 또한 이전에 이전 치료에 대해 유리한 결과를 보여 단지 나중에 추가 치료를 필요로 할 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 부분적 반응을 달성한 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 양호한 부분적 반응을 달성한 적이 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 완전한 반응을 달성한 적이 있다. 특정 실시형태에서, 암은 재발성이다. 특정 실시형태에서, 암은 불응성이다.

대상체는 또한 대상체 암이 치료에 다소 내성이 있게 하는 하나 이상의 유전적 돌연변이가 이미 존재하거나 발생했을 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 RICTOR에 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 RICTOR에 N1065S 돌연변이를 갖는다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 대상체는 MYD88에 돌연변이를 갖는다. 보다 더 바람직한 특정 실시형태에서, 대상체는 MYD88에서 L265P 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 TET2에 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖지 않는다. 다른 실시형태에서, 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 조기 진행을 보인다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이전에 BTK 억제제를 받은 적이 없다.

특정 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체는 부분적 반응을 달성한다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체는 양호한 부분적 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체는 완전한 반응을 달성한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 화합물을 받은 후 7일 이내에 부분적 반응을 달성한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 화합물을 받은 후 7일 이내에 양호한 부분적 반응을 달성한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 화합물을 받은 후 7일 이내에 완전한 반응을 달성한다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 5% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 10% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 15% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 20% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 25% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 30% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 35% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 40% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 45% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 50% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 55% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 60% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 65% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 70% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 80% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 85% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 90% 감소된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 종양 부피는 95% 감소된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물을 1일당 1회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, DLBCL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 FL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물을 1일당 1회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, FL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 WM을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, WM은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 LPL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, LPL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 GCB DLBCL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, GCB DLBCL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 ABC DLBCL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, ABC DLBCL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 MZL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, MZL은 재발성 또는 불응성이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 MZL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 MALT 림프종을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, MALT 림프종은 재발성 또는 불응성이다.

화합물 1을 투여받을 때, 대상체는 대상체 암의 치료와 직접적으로 관련되지 않은 하나 이상의 추가 이점을 경험할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 항종양, 면역조절 및 항염증 효과를 경험할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체 IL-1 유도 시그널링이 감소한다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체의 사이토카인 생성이 감소한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 2차 병태를 앓고 있고 2차 병태의 증상이 개선된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 자가면역 병태를 앓고 있다. 특정 실시형태에서, 화합물의 투여 후, 대상체 자가면역 병태의 증상이 개선된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제를 포함하는 고체 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 50 내지 500 mg의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 화합물은

(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정 실시형태에서, 화합물은

이다. 다른 실시형태에서, 화합물은

의 약학적으로 허용되는 염이다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 50 내지 400 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 100 내지 400 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 200 내지 400 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 300 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 50 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 75 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 100 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 125 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 150 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 200 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 225 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 250 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 275 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 300 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 325 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 350 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 375 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 400 mg의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 약학적 조성물의 총 중량의 약 5%, 약 10% 또는 약 15%를 차지한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 화합물은 약학적 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제이다. 특정 실시형태에서, 희석제는 락토스 일수화물 또는 미정질 셀룰로스; 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 희석제는 락토오스 일수화물 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 희석제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 75%, 약 80% 또는 약 85%, 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 총 중량의 약 80%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 결합제를 추가로 포함한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 결합제는 히프로멜로스이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 결합제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 2.5%, 약 5% 또는 약 7.5%, 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 계면활성제는 라우릴 설페이트, 바람직하게는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 1.5%, 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 붕해제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 붕해제는 크로스카멜로스, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 붕해제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1.5%, 약 2% 또는 약 2.5%, 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 윤활제는 스테아레이트, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 윤활제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 1.5%, 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 용매를 추가로 포함한다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 용매는 물이다. 특정한 바람직한 실시형태에서, 용매는 약학적 조성물의 총 중량의 1% 미만, 바람직하게는 약학적 조성물의 0.5% 또는 0.1% 미만을 차지한다.

특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제 형태이다. 특정 실시형태에서, 정제는 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄, 조사되지 않은 황색 산화철, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 또는 나트륨 라우릴 설페이트; 또는 이들의 조합으로 코팅된다. 특정 실시형태에서, 정제는 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄, 조사되지 않은 황색 산화철, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트로 코팅된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이 정수개의 단위 투여 형태가 적절한 용량의 활성 성분(예를 들어, 화합물 1)을 공급하도록 본 개시내용의 약학적 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다. 특정 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 단위 투여 형태가 용량을 제공한다. 특정 실시형태에서, 하나의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다. 다른 실시형태에서, 2개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다. 또 다른 실시형태에서, 3개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다. 다른 실시형태에서, 4개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다. 다른 실시형태에서, 5개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다. 6개의 실시형태에서, 2개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급한다.

약학적 조성물

본 개시내용의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 인간이 아닌 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 기타 용매 또는 비히클을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 파이로젠이 없거나 실질적으로 파이로젠이 없다. 부형제는, 예를 들어 약제의 지연 방출에 영향을 미치거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐제(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립제, 재구성용 동결건조제, 분말제, 용액제, 시럽제, 좌제, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림 또는 연고와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 약제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 약제는 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 약제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 따라 상이하다. 제제 또는 약학적 조성물은 자가에멀젼화(selfemulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가미세에멀젼화(seflmicroemulsifying) 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는 기타 중합체 매트릭스일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 화합물이 내부에 혼입될 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가 가능한 담체로서 제조 및 투여가 비교적 간단하다.

"약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과 양립가능하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제제에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질을 포함한다.

약학적 조성물(제제)은 예를 들어, 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액과 같은 관주, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(boluses), 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예: 설하); 피하; 경피(예를 들어 피부에 적용되는 패치로서); 그리고 국소적(예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 스프레이로서)을 포함하는 다수의 투여 경로 중 임의의 것에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제제화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 및 이에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.

제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.

이러한 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예를 들면 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 캐시(cachets), 알약, 정제, 로젠지(lozenges)(향을 가미한 베이스 사용, 일반적으로 자당, 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 동결 건조제, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 알약(젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 염기 사용), 및/또는 구강청결제 등으로서의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 변형 및 비변형 시클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예: 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예: 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제 및 약학적 조성물의 기타 고체 투여 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 선택적으로 할선가공(score)되거나 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 약학적-제제화 분야에 공지된 기타 코팅제를 포함하는 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면, 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 외에도 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 시클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아(germ)유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 에멀젼화제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물에 더하여, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤(gels), 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤에는 활성 화합물 외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활성 빛 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제가 포함될 수 있다.

분말 및 스프레이에는 활성 화합물 외에 유당, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제가 포함될 수 있다. 스프레이에는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 일반적인 추진제가 추가로 포함될 수 있다.

경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 흐름(flux)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구 투여되는(administered parenterally)"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 멸균 주사 용액으로 재구성될 수 있는 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말, 또는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제를 함유할 수 있는 사용 직전의 분산액, 또는 증점제와 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일과 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 포함에 의해 야기될 수 있다.

어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 용해 속도는, 차례로, 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로서 달성된다.

주사 가능한 데포 형태(depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사 가능한 제제는 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은 또한 충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 최근 몇 년 동안 단백질성 바이오의약품을 포함한 약물의 제어된 전달을 위해 다양한 서방성 고분자 장치가 개발되고 생체 내(in vivo)에서 평가되었다. 생분해성 및 비분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체(히드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.

약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 요망하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.

선택된 투여 수준은 사용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 관리의 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력 및 의학 분야에서 공지된 유사한 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다.

당업자는 필요한 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작할 수 있다. "치료학적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인에는 환자의 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 더 많은 총 용량은 약제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(문헌[Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882], 본원에 참고로 포함됨).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 용량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 요인에 의해 달라진다.

요망되는 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-용량으로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.

이 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이 및 개와 같은 기타 포유동물; 가금류; 및 일반적으로 애완 동물을 포함하여 필요한 임의의 동물이다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다.

본 개시내용은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 고려되는 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파라긴산, 벤젠설폰산, 안식향산, (+)-장뇌산, (+)-장뇌-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 구연산, 시클라믹산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, l-주석산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

약학적으로 허용되는 산 부가염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매이거나, 제조 또는 결정화 용매에 고유하거나, 이러한 용매에 우연적일 수 있다.

나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 (1) 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제를 포함한다.

정의

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것이다.

본 개시내용의 방법 및 기술은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어 문헌["Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)]; 문헌[Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995)]; 문헌[Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000)]; 문헌[Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)]; 및 문헌[Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)]을 참조한다.

상기의 모든 것, 그리고 본 출원에서 언급된 모든 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다. 상충하는 경우, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다.

용어 "약제(agent)"는 본원에서 화합물(예: 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예: 핵산, 항체, 이의 일부뿐만 아니라 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 모노클로날 항체, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 균류 또는 동물(특히 포유동물)의 세포나 조직과 같은 생물학적 물질로 만든 추출물을 나타내는 데 사용된다. 약제에는 예를 들어 구조가 알려진 약제와 구조가 알려지지 않은 약제가 포함된다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 약제의 능력은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제(therapeutic agents)"로서 적합하게 만들 수 있다.

"환자(patient)," "대상체(subject)," 또는 "개체(individal)"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 인간이 아닌 동물을 나타낸다. 이러한 용어에는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예: 개, 고양이 등), 및 설치류(예: 마우스 및 래트)와 같은 포유동물이 포함된다.

병태 또는 환자를 "치료하는(treating)" 것은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 지칭한다. 유익하거나 요망되는 임상 결과에는 검출 가능 여부와 무관하게 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 경감(부분적이든 전체적이든)이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.

용어 "예방하는(preventing)"은 당업계에서 인정되고 있으며, 국소 재발(예: 통증), 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 기타 의학적 병태와 같은 병태와 관련하여 사용될 때 당해 분야에서 잘 이해되며, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서 암의 예방은 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암 성장의 수를 감소시키는 것, 및/또는, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼 처리된 집단 대 미처리된 대조군 집단에서 검출가능한 암성 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.

대상체에게 물질, 화합물 또는 약제 "투여(administering)" 또는 "~의 투여(administration of)"는 당업자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 약제는 정맥내, 동맥, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취), 비강(흡입), 척수내, 뇌내, 및 경피(흡수, 예: 피부관을 통한)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 약제는 또한 재충전 또는 생분해성 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어 패치, 펌프, 또는 화합물 또는 약제의 연장, 서방, 또는 제어 방출을 제공하는 제제에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 한 번, 여러 번 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

물질, 화합물, 또는 약제를 대상체에 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 연령 및/또는 신체 상태, 화합물 또는 약제의 화학적 및 생물학적 특성(예: 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 따라 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 약제는 예를 들어 섭취에 의해 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구 투여된 화합물 또는 약제는 연장 방출 또는 서방성 제제로 존재하거나, 이러한 서방 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다. 또한, 화합물의 특정 양이 명시되는 경우(예를 들어, 500 mg의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염), 화합물의 양은 화합물의 염 형태의 중량을 증가시키는 염 반대이온(예를 들어, 첨가 산)의 추가 중량을 고려하지 않고 화합물의 유리 염기를 기준으로 계산된다. 따라서, 화합물이 유리 염기로 포함되든 염 형태로 포함되든 동일한 몰량의 화합물이 표시된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "공동 투여(conjoint administration)"는 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 유효하면서 제2 치료제가 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료제의 임의의 형태의 투여를 지칭한다(예: 두 가지 약제가 환자에게 동시에 효과적이며, 두 약제의 시너지 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제제로 또는 별개의 제제로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.

약물 또는 약제의 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "치료학적 유효 용량(therapeutically effective dose)"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 약제의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 투여로 반드시 나타나는 것이 아니며, 일련의 투여 후에만 나타날 것이다. 따라서, 치료학적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에게 필요한 정확한 유효량은 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 암, 또는 MDS와 같이 치료 중인 병태의 특성 및 범위에 의존할 수 있다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험을 통해 주어진 상황에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명에는 사건이나 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우가 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절하다(modulate)"는 기능 또는 활성(세포 증식과 같은)의 억제 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.

"약학적으로 허용되는"이라는 문구는 당업계에 인정된다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 조성물, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.

"약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 환자의 치료에 적합하거나 환자의 치료와 양립가능한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 화합물 1로 표시되는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 오르토인산나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 금속염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산과 같은 설폰산을 포함한다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물 1의 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되고, 일반적으로 이의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 옥살산염은, 예를 들어 실험실 사용을 위한 화합물 1의 화합물의 단리에 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용되는 산 부가염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화합물 1 또는 이들의 중간체로 표시되는 임의의 산 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화바륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아와 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.

일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

"약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 문구는 의약 또는 치료용 약물을 제제화하는 데 유용한 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용해도의 로그," "LogS" 또는 "logS"는 화합물의 수 용해도를 정량화하기 위해 당업계에서 사용된다. 화합물의 수 용해도는 흡수 및 분포 특성에 큰 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 나타난다. LogS 값은 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거 로그(밑 10)이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분적 반응"은 다른 곳에서 진행의 증거가 없는 대상체의 적어도 하나의 기관 또는 조직에서의 객관적인 반응을 의미한다. 예를 들어, 부분적 반응은 질환 상태(예: 종양 부피)에서의 50% 이상의 감소를 지칭할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "완전한 반응"은 대상체에서 질환의 측정 가능한 증거가 완전히 사라진 것을 의미한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서 완전한 반응은 대상체의 암의 측정 가능한 완전한 소멸을 지칭할 수 있다. 다른 실시형태에서, 완전한 반응은 대상체의 증상이 측정 가능한 완전한 소멸을 지칭할 수 있다(예를 들어, 대상체의 사이토카인 수치가 정상으로 돌아올 수 있음).

실시예

본 발명은 일반적으로 설명되었으며, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명은 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 양태들 및 실시형태들을 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: WM에서 화합물 1의 성능

환자는 심한 피로를 호소하는 그 외에는 건강한 49세의 남성이다. 일상적인 실험실은 적혈구 침강 속도와 빈혈 증가로 유명했으며; 따라서 그는 혈액학/종양학으로 회부되었다. 추가 워크업은 WM과 일치하는 삼계통 조혈 및 비정형 림프형질세포 침윤을 가진 혈청 단백질 전기영동 및 과세포성 골수에서 IgM 람다 m-단백질을 밝혔다. CT 스캔은 림프절병증이나 간비종대를 나타내지 않았다.

증상이 있는 혈구감소증과 극심한 피로로 인해, 치료가 권장되었다. 환자는 8주 동안 매주 리툭시맙 유도 375 mg/m² IV를 투여받은 다음, 2005년과 2007년 사이에 8 용량에 대해 3개월마다 리툭시맙 유지요법을 받아 매우 우수한 부분 완화를 달성했다. 그는 병이 진행된 약 4년 동안 잘 지냈고, 손과 발을 포함하는 새로운 1급 감각 말초 신경병증뿐만 아니라 재발성 증상 빈혈이 발생했다. 그는 2011년 6월과 9월 사이에 리툭시맙으로 다시 치료받아 이 기간 동안 IgM 수치가 1476에서 2042 mg/dL로 증가하고 증상이 개선되지 않는 안정적인 질환을 달성했다. 2011년 11월 반복 골수 생검은 세포질의 20%를 차지하는 WM, 세포질의 5-10%를 차지하는 IgM 람다 형질 세포, 정상 세포유전학, 레티쿨린 염색의 증가 없음 및 미량의 염색 가능한 철을 갖는 90% 세포 골수를 보여주었다. 그 당시 CT 스캔은 림프절 병증이나 기관 비대증이 없었다. 2012년 12월까지 그의 혈청 IgM은 3380 mg/dL로 증가했고 IgM 람다 m-단백질은 2.37 g/dL이었다. 그는 추가 관리를 위해 3차 치료 센터로 보내졌고, 여기서 유도 화학 요법 후 자가 줄기 세포 이식이 권장되었다. 2013년 초에 그는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 보르테조밉, 덱사메타손(R-CyBorD)의 2사이클을 투여받아 IgM이 1285 mg/dL, m-단백질이 0.88 g/dL로 감소되는 부분적 완화(PR)를 달성했다. 그 다음 환자는 2013년 6월에 리툭시맙, 이포스파미드, 에토포시드 화학-가동화 및 줄기 세포 수집을 받았고, 그 후 그의 IgM 및 m-단백질은 변하지 않았다. 벤다무스틴과 리툭시맙(BR)의 2 사이클에 의한 추가 세포감소가 이식 전 투여되어 환자의 부분적 반응을 심화시켰다(IgM 454 mg/dL, m-단백질 0.30 g.dL). 그 다음 그는 합병증 없이 2013년 10월에 BEAM 컨디셔닝(카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈, 멜팔란)으로 자가 줄기 세포 이식을 받았고, 2014년 1월에만 IgM nadir 사후-이식 135 mg/dL 및 면역 고정에 의해 검출 가능한 m-단백질로 매우 좋은 부분적 반응(VGPR)을 달성했다.

환자는 4년 초과 무증상 상태로 유지되었으며 그 기간 동안 m-단백질과 IgM이 천천히 증가했다. 2017년 중반까지 그는 피로가 증가하기 시작했다. 골수 평가 11/2017은 WM 및 정상 세포 유전학에 의해 30% 관여를 갖는 정상 세포 골수를 밝혔다. 차세대 시퀀싱은 서브클론 집단에서 RICTOR N1065S 돌연변이, 뿐만 아니라 MYD88 L265P 돌연변이 및 TET2 돌연변이를 밝혀냈다. CXCR4 게놈 변경의 증거는 없었다. 2018년 말까지 그의 피로가 일상 활동을 수행하는 능력을 방해하기 시작하여, 치료가 다시 권장되었다. 치료 Bruton의 티로신 키나제 억제제(BTKi) 요법의 임상 시험 및 표준을 포함한 여러 옵션이 논의되었다. 그의 임상 이력, 현재 증상, 알려진 돌연변이 환경 및 개인 선호도를 감안할 때, 그는 재발성 또는 불응성 B-세포 악성종양 환자에서 새로운 경구 IRAK4 억제제인 화합물 1의 용량 증가 연구인 1상에 등록되었다(NCT03328078).

2018년 12월 기준 시험은 WM, m-단백질 1.66 g/dL, IgM 2,801 mg/dL에 의한 5-10% 관여를 보여주는 골수 생검, 병리학적 림프절병증 또는 간비종대가 없는 컴퓨터 단층촬영 스캔을 포함했다. 정량적 면역글로불린 및 혈청 단백질 전기영동을 각 사이클에서 얻어 치료에 대한 반응을 결정하였다(도 1).

환자는 첫 번째 용량 수준인 50 mg에서 치료를 시작했다. 그는 부작용 없이 치료를 잘 견뎌냈다. 처음 6개의 21일 사이클 동안, 그의 m-단백질은 느리지만 꾸준히 1.55 g/dL로 내려가는 경향을 보였고, IgM은 처음 2 사이클 동안 처음에 2801에서 2866 mg/dL로 증가한 다음, 사이클 6 1일차까지 2639로 감소했다(도 1). 표준 3+3 설계를 사용하여 후속 용량 수준인 100 mg po BID가 프로토콜에 따라 명확해졌다(cleared). 주목된 독성이 없는 반응의 증거를 고려할 때, 환자는 2019년 4월에 사이클 7 1일차부터시작하여 100 mg po BID로 증량될 후보였다. 그는 독성의 증거 없이 사이클 7 및 8 동안 IgM 및 m-단백질이 감소 추세인 안정적인 질환(SD)을 지속했으며, 따라서 2019년 5월에 사이클 9 1일차부터 시작하여 200 mg po BID의 다음 명확해진 용량 수준으로 증량할 후보가 되었다. 200 mg BID 용량 증량 전에 그의 기준 IgM은 2245 mg/dL이었고 m-단백질은 1.37 g/dL이었다. 그의 기준 피로 증상은 약간 개선되었지만 지속되었다. 그는 200 mg po BID 용량 수준에서 종양 표지자의 겉보기 용량-의존적 감소를 계속 즐겼고, 2019년 여름까지 피로가 완전히 해소되었다. 그는 피로 해소로 삶의 질이 크게 향상되었다고 보고했으며, WM 관련 증상으로 인해 지난 2년 동안 수행할 수 없었던 엄격한 매일 운동 프로그램으로 돌아갔다. 2019년 8월에 그는 무증상 2등급 크레아틴 포스포키나제(CPK) 상승을 갖는 것으로 알려졌고, 광범위한 워크업 및 신체 검사가 밝혀지지 않았다. 그는 운동 프로그램의 강도를 감소시켰고 무증상 CPK 상승은 화합물 1 용량 지연 또는 감소에 대한 필요 없이 완전히 해결되었다. 사이클 15 내지 20 동안, 200 mg po BID 용량에서 환자의 IgM은 약 1500 mg/dL에서 정체되었고 m-단백질은 약 0.9 g/dL 근처에서 정체되었다. 더 높은 용량 수준에서 진화하는 안전성 데이터에 기초하여, 환자는 2020년 1월에 사이클 20부터 시작하여 300 g po BID로 증량되었다. 그는 다시 주목된 독성 없이 겉보기 용량-의존적인 반응 가속을 경험했고 C22 1일차에 PR을 달성했다(m-단백질 0.68 g/dL, IgM 1241 mg/dL). 그는 화합물 1 300 mg po BID에 유지된다.

WM에서의 치료법은 MYD88 및 CXCR-4의 알려진 돌연변이와 관련된 표적 경로를 포함한다. 이전 연구에서는 MYD88과 복합체를 형성함으로써 전염증성 사이토카인의 자극 효과에 관여하는 시그널링 캐스케이드에서 IRAK4의 역할을 보여주었다. 따라서 IRAK4는 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 구성요소이며, 복합체의 어느 한 부분에 기능 장애가 있는 사람은 면역 결핍 또는 면역 조절 장애로 이어질 수 있다. IRAK4 억제제의 추가에 의해, IRAK4와 MYD88 사이에 강한 결합이 형성되고, IRAK-1과 약한 결합이 형성되어, IRAK1의 유비퀴틴화를 감소시켜 궁극적으로 IL-1 유도 시그널링 및 사이토카인 생성 감소로 이어진다.

IRAK4의 억제를 통해, 화합물 1은 NF-kB 활성화를 방지하여, 감소된 염증성 사이토카인 생성 및 잠재적인 항종양, 면역조절 및 항염증 효과를 유발한다. 전임상 연구는 또한 화합물 1이 자가 면역 상태에서 염증 과정을 예방할 수 있는 TLR/IL1R 시그널링에 영향을 미친다는 것을 시사한다.

이 환자는 거의 18개월 동안 화합물 1을 사용한 지속적인 경구 치료를 잘 견뎠다. 그의 종양 부담은 용량-의존적 방식으로 줄어들어, WM 반응 기준에 관한 제6회 국제 워크샵에 따라 부분적 반응 상태(PR)에 도달하였다(도 1). 환자의 삶의 질은 피로가 해소되면서 기준으로부터 개선되었으며, 질환 발병 이전에 즐기던 격렬한 신체 운동도 가능하게 되었다. 그러나, 이는 화합물 1 노출을 유지하거나 감소시킬 필요 없이 운동 조절로 해결되는 CK의 간헐적 무증상 2등급 상승을 초래했다.

실시예 2: DLBCL, FL, HGBL, WM, LPL, MZL 및 MCL에서 화합물 1의 성능

연구 설계 및 방법

I상 시험 화합물 1은 3 + 3 설계를 갖는 용량 증량 시험이다. 7개의 투여 코호트(cohort)는 21일 사이클로 50 및 100 mg QD, 및 50, 100, 200, 300 또는 400 mg BID의 매일 연속 경구 단일요법을 포함하였다. 목표는 안전성 및 내성(원발성), pk/pd 및 조기 효능(속발성), 바이오마커 상관관계(탐색)를 포함하였다. 내성 또는 불응성 진행성 NHL를 갖는 31명의 환자가 등록되었다. 환자 모집단의 세부 사항은 아래 표 1에 제시되어 있다.

[표 1]

결과

화합물 1은 잘 견뎠다. 8명의 환자가 400 mg BID의 최고 용량 수준에 노출되었다. DLT-평가 가능한 환자 5명 중 2명은 합병증 없이 3 등급 횡문근융해증(DLT)을 가졌고, 치료 중단 및 수화/진통 치료 후 가역적이었다 - 둘 다 이어서 각각 200 또는 300 mg BID의 더 낮은 용량으로 치료를 계속했다. 6명의 환자는 DLT 없이 300 mg BID를 잘 견뎌냈다. 대부분의 비혈액학적 TEAE는 1등급 또는 2등급이었고 설사, 구토, 피로, 호흡곤란 및 근육통을 포함하여 관리 가능했다. 경도/중도, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증; 합병증 없이 200 내지 400 mg BID 범위의 용량 수준에서 18명의 환자에서 단 4개의 등급 3 결합 에피소드(표 2). 독성 사망은 없다. 약동학은 용량-비례적 노출 증가를 갖는 유리한 특성을 보여주었다. 유사한 약력학적 변화가 사이토카인 감소에서 나타났다. 치료 기간은 지속적인 질환 통제를 하는 <1 내지 18+ 개월 범위였다. 28명의 평가 가능한 환자 중 8명이 기준선에서 >20%의 전반적인 종양 부담 감소를 경험했으며 더 높은 용량에서 더 많이 감소했다(표 4). 지속적인 PR을 가진 WM 환자는 환자 내 용량 증량을 겪었고 용량/반응 관계와 매우 우수한 치료 내성을 가졌다(도 3). IRAK4의 다운스트림 약력학 마커 및 기원 세포를 포함한 분자 특성이 제시될 것이다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

요약하면, 화합물 1은 양호한 안전성 및 내성, 바람직한 약동학적 특성 및 예비 임상 활성을 입증하였다.

실시예 3: AML 및 MDS에서 화합물 1의 성능

연구 설계 및 방법

이것은 AML 또는 고위험 MDS(NCT04278768)를 앓는 성인 환자에서 경구 투여된 화합물 1 단일요법의 단일-암(arm) 용량 증량 1상 연구이다. 이 연구는 초기 용량 증량 및 용량 확장 단계의 두 부분으로 수행될 것이다. 시작 용량 수준은 NHL 연구에서 생물학적 활성 및 임상 효능의 징후를 입증할 뿐만 아니라 관련 수준의 약물 노출을 달성할 수 있는 안전한 것으로 결정된 200 mg BID이다. AML 또는 MDS 환자 3명이 지정된 용량으로 등록된다. 첫 번째 사이클 동안 처음 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않는 경우, 환자는 안전하고 효과적인 RP2D가 확립될 때까지 다음의 더 높은 용량 수준인 300 mg bid에 등록될 수 있다.

이 연구는 초기 RP2D를 확립하기 위해 약 18명의 환자를 등록할 것으로 예상된다. 안전성 모집단은 임의의 용량의 화합물 1을 투여받은 연구에서의 모든 환자를 포함할 것이고, 효능 모집단은 유효한 기준선 및 기준선 후 질환 평가를 갖고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 환자를 포함할 것이다. 화합물 1의 각 치료 사이클은 길이가 28일이며 독성 또는 질환 진행 부재 하에 반복된다.

주요 연구 포함 및 제외 기준은 다음과 같다: 적어도 6 사이클의 저메틸화제[HMA] 또는 조기 진행의 증거 이후, 조사자의 평가 또는 고/초고 위험 재발성/불응성 MDS(IPSS-R 기준)에 기초한 적어도 하나의 표준 치료(화학요법, 재유도 요법 또는 줄기세포 이식 포함) 후 재발성 또는 불응성 AML(원발성 또는 속발성, 치료 관련 포함). 화합물 1의 첫 번째 투여 후 60일 이내에 급성 골수성 백혈병(APL, M3), CML의 블라스트 페이즈, 동종 조혈모세포 이식(Allo-HSCT) 또는 화합물 1의 시작 전에 면역 억제 약물의 지속적인 상향 조정이 필요한 임상적으로 유의한 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 진단받은 환자는 제외된다.

1차 목적은 안전성 및 내약성, DLT 및 PK/PD 소견에 기초하여 AML 및 고위험 MDS 환자에서 화합물 1에 대한 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것이다.

결과

모든 초기 환자는 여러 골수 완전 반응을 포함하여 골수 모세포 감소로 사이클 1을 완료했다.

코호트 1(200 mg BID; 사이클 기간 4주)

hr-MDS 환자 3명; 모두 지속적인 치료(현재 2-4 사이클) 받음. DLT 첫 번째 사이클 없음.

Gr. 3 현기증에 대한 1 용량 감소 C2.

코호트 2(300 mg BID)

4명의 환자(3 AML, 1 hr-MDS), 모두 지속적인 치료(현재 1-2 사이클) 받음. 처음 3명의 환자에서 DLT 없음.

코호트 3 개방(400 mg BID)

등록을 위해 개방.

실시예 4: 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양에서 화합물 1의 성능

연구 설계 및 방법

이것은 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양이 있는 성인 환자에서 이브루티닙과 함께 경구 투여된 화합물 1의 시험이다. (NCT03328078). 그것은 두 부분을 갖는다: 초기 용량 증량 단계(부분 A2) 및 4 코호트의 확장 부분. 3x3 용량-증량 설계에서 화합물 1의 시작 경구 용량은 매일 투여되는 200 mg BID일 것이다. 동시에 환자는 각 NHL 하위 유형(560 mg 또는 420 mg)에 대해 표시된 용량으로 매일 이브루티닙을 투여받는다. 내약성이 좋으면 화합물 1 용량은 300 mg BID로 증량될 것이다. 목표는 안전성/내약성, 약동학, 예비 효능 평가 및 탐색적 바이오마커 상관관계를 포함한다. 조합 용량에 대한 권장 2상 용량(RP2D)이 결정되면, 확장 단계(부분 B)는 화합물 1과 이브루티닙 조합의 효능(CR/ORR 속도/기간), 안전성/내약성, 모집단 PK 및 바이오마커 상관관계를 평가할 것이다. 부분 B는 적응형 이브루티닙 내성(바스켓 디자인)을 갖는 1 - MZL, 2 - DLBCL, 3 - CNSL 및 4 - NHL을 포함하는 4개의 코호트로 구성된다.

코호트 1-3은 BTK-억제제 나이브(na

ve)여야 한다. 후자의 모집단은 이브루티닙 단독요법을 받고 이에 반응할 것이다(1차 내성 없음). 적응성 이차 내성이 발생하고 종양 진행이 나타나면, 이브루티닙과 화합물 1의 조합이 제공될 것이다. (<3주의 이브루티닙 요법의 짧은 간격은 허용된다.) 이 코호트는 이브루티닙 승인 또는 NCCN 권장 징후: MCL, MZL, CLL/SLL, WM/LPL, PCNSL(NCCN 목록)를 갖는 환자를 포함할 것이다.

1차 목적: 과거 데이터와 비교하여 코호트 1-3에서 개선된 객관적 반응의 예비 효능 신호 식별, 및 선행 진행 후 객관적 반응을 보여줌으로써 코호트 4에서 내성 역전의 입증.

부분 A2에서 최대 약 18명 환자의 추정되는 샘플 크기는 용량 증량을 위한 표준 3+3 연구 설계를 기반으로 한다. 정확한 환자 수는 이브루티닙과 조합 투여 시 화합물 1에 대한 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D)을 확립하는 데 필요한 코호트 수에 의해 결정될 것이다. 부분 B 용량 확장을 위해 최대 46명의 환자가 4개의 NHL 코호트 각각에 등록된다. 안전성 모집단은 이브루티닙과 조합되는 임의의 용량의 화합물 1을 투여받은 연구에서의 모든 환자를 포함할 것이고, 효능 모집단은 유효한 기준선 및 기준선 후 질환 평가를 갖고 적어도 1회 용량의 연구 조합 약물을 투여받은 환자를 포함할 것이다. 안전 관찰 및 측정은 약물 노출, AE, 안전성 실험실 시험, 활력 징후, 신체 검사, ECG 및 ECOG 성능 상태를 포함한다. 화합물 1의 각 치료 사이클은 길이가 21일이며 독성 또는 종양 진행 없이 반복되며 이브루티닙은 라벨에 따라 투여될 것이다.

조합 요법 용량 증량의 부분 A2에 대한 주요 연구 포함 및 제외 기준은 다음과 같다: WHO 2016 분류에 따른 조직병리학적으로 확인된 B-세포 NHL의 진단. 적합한 NHL 하위 유형은 여포성 림프종, MZL, 맨틀 세포 림프종, DLBCL(다리, 고환 또는 NOS 유형의 림프절외 림프종 포함), CLL/SLL, 원발성 또는 속발성 CNS 림프종 및 발덴스트롬 매크로글로불린혈증/LPL을 포함한다. 맨틀 세포 림프종, MZL, WM/LPL 또는 CLL/SLL 환자는 질환 치료가 필요한 임상 기준을 충족해야 한다. 연구 시작 전 7일 이내에 NCI CTCAE v 4.03에 의해 결정된 바와 같이 등급 ≤ 1로 해결되지 않은 탈모증을 제외한 이전 항암 요법으로 인한 급성 또는 만성 독성이 있는 환자는 제외된다.

연구 치료제 종점은 이브루티닙과 조합된 경구 화합물 1의 안전성 및 내약성, DLT, MTD 및 RP2D를 결정하는 것이며, 이차 종점은 이브루티닙과 조합된 화합물 1을 사용한 치료 후 객관적 반응률(ORR), 지속시간 반응률(DOR) DCR, PFS, 및 OS를 평가하는 것이다.

방법

부분 A: 용량 증량 단일 요법, 1상 연구의 결과가 미국 혈액학회(ASH) 2020에서 제시되었다.

부분 A2 조합: 용량 증량, 절단된(truncated) 3+3 설계. 1차 목적: 안전성/내약성, 최대 내약 용량(MTD), 권장 2상 용량(RP2D). 2차 목적: 약동학(PK) 및 예비 효능. 탐색: MYD88-L265P 돌연변이 경로 시그널링과 NFκB 활성의 상관관계.

부분 B 조합: 각 코호트에 적용되는 Simon 2-단계 접근법을 사용한 4개의 확장 코호트의 바스켓 설계.

1차 목적: 효능; 완전 반응(CR), 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속기간(DOR). 2차 목적: 안전성 및 내약성, 무진행 생존(PFS: progression free survival) 및 모집단 PK. 탐색 목적: 바이오마커 상관관계.

부분 A2, NHL 하위 유형에 대한 포함 기준(WHO 2016): 여포성 림프종, 변연부 림프종(MZL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및/또는 소 림프구성 림프종(SLL), 원발성 또는 속발성 중추신경계 림프종(CNS), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM) 및 림프형질세포 림프종(LPL). 부분 B 코호트 1-3은 조직학이 유사하지만 모든 BTK 억제제 나이브 환자를 포함하고, 4번째 코호트의 경우 적응성 이브루티닙 내성이 있는 환자를 포함한다.

부분 A2 및 B 모두에 대한 제외: 이전 요법에서 심각한 급성 또는 만성 미해결 독성; 심각한 동반질환.

실시예 5: 자가면역 장애에서 화합물 1의 성능

자가면역 병태(예를 들어, 이식편 대 숙주 질환)을 앓고 있는 대상체는 50 mg에서 시작하는 용량 증량 연구에서 화합물 1을 투여받을 것이다. 화합물 1의 효능은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 것이다.

실시예 6: 화합물 1의 예시적 제제

참조에 의한 통합

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.

균등물

본 발명의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 균등물의 전체 범위, 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
필요로 하는 대상체에서 IRAK4와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 50 내지 500 mg의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제 또는 BCL-2 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
필요로 하는 대상체에서 IRAK4와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제 또는 BCL-2 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 방법은 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BCL-2 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 BCL-2 억제제는 벤토클락스인, 방법.
제5항에 있어서, 매일 400 mg의 베네토클락스를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 벤토클락스는 경구 투여되는, 방법.
제5항에 있어서, 매일 400 mg의 베네토클락스를 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 방법은 대상체에게 25 내지 500 mg의 화합물 및 BTK 억제제를 공동으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은
(즉, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙 또는 아칼라브루티닙인, 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 아칼라브루티닙인, 방법.
제13항에 있어서, 매일 200 mg의 아칼라브루티닙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 아칼라브루티닙은 경구 투여되는, 방법.
제13항에 있어서, 매일 200 mg의 아칼라브루티닙을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙인, 방법.
제17항에 있어서, 매일 420 mg의 이브루티닙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 매일 560 mg의 이브루티닙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이브루티닙은 경구 투여되는, 방법.
제17항에 있어서, 매일 420 mg의 이브루티닙을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 매일 560 mg의 이브루티닙을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 자누브루티닙인, 방법.
제23항에 있어서, 160 mg의 자누브루티닙을 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 320 mg의 자누브루티닙을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자누브루티닙은 경구 투여되는, 방법.
제23항에 있어서, 160 mg의 자누브루티닙을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 320 mg의 자누브루티닙을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 100 내지 400 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 200 내지 400 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 250 내지 350 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 200 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 225 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 250 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 275 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 325 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 350 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 375 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물을 1일당 2회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 75 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 100 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 125 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 150 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 대상체에 경구 투여되는, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 200 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 225 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 250 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 275 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 300 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 325 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 350 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 375 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 400 mg의 화합물을 1일당 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 50 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 75 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 100 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 125 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 150 mg의 화합물을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 혈액 악성종양인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 비호지킨 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종인, 방법.
제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 골수성 백혈병, 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병), 골수이형성 증후군, 림프구성 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL, 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)(예를 들어, DLBCL 또는 ABC-DLBLC), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종, 변연부 림프종(MZL), 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 형질전환 고등급 B 세포 림프종(HGBL), 림프형질세포 림프종(LPL), 중추신경계 림프종(CNSL) 또는 MALT 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 골수성 백혈병인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 급성 골수 백혈병(예: AML)인, 방법.
제74항에 있어서, 상기 AML은 원발성 AML인, 방법.
제74항에 있어서, 상기 AML은 속발성 AML인, 방법.
제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AML은 치료 관련 AML인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군인, 방법.
제78항에 있어서, 상기 골수이형성 증후군은 고등급인, 방법.
제78항에 있어서, 상기 골수이형성 증후군은 저등급인, 방법.
제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수이형성 증후군은 고위험인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 림프구성 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL)인, 방법.
제83항에 있어서, 상기 CLL은 고위험 CLL인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 소 림프구성 림프종(SLL)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 여포성 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 활성화된 B 세포-유사(ABC) DLBCL인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 배 중심 B 세포-유사(GCB) DLBCL인, 방법.
제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 림프절외인, 방법.
제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 림프절외 다리 림프종, 림프절외 고환 림프종, 또는 림프절외 달리 명시되지 않은(NOS) 유형의 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 맨틀 세포 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 발덴스트롬 매크로글로불린혈증인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 다발성 골수종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 변연부 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 버킷 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 비-버킷 고등급 B 세포 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 림프절외 변연부 B 세포 림프종인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 형질전환된 고등급 B-세포 림프종(HGBL)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 림프형질세포 림프종(LPL)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 CNS 림프종인, 방법.
제101항에 있어서, 상기 CNS 림프종은 원발성 CNS 림프종(PCNSL)인, 방법.
제68항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 MALT 림프종인, 방법.
제68항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 재발성인, 방법.
제68항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 악성종양은 불응성인, 방법.
제67항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 신장암, 간암, 위암(stomach cancer), 음경암, 질암, 난소암, 위암(gastric cancer), 유방암, 방광암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 표피암, 전립선암, 두경부암으로부터 선택되는, 방법.
제106항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 방법.
제106항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 방법.
제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 방법.
제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 불응성인, 방법.
제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성인, 방법.
제112항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224를 사용한 치료에 대해 내성인, 방법.
제112항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 이브루티닙을 사용한 치료에 대해 내성인, 방법.
제112항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 아칼라브루티닙을 사용한 치료에 대해 내성인, 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 질환 또는 장애인, 방법.
제116항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애인, 방법.
제116항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성각결막염, 춘계결막염, 알레르기성 비염, 자가면역 혈액 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염(전방 또는 후방), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염, 특발성 신증후군, 미세 변화 신장증, 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피라증 신장질환, 녹내장, 망막질환, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장비대증, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 두드러기 형성이상증(anhidrotic urticarial dysplasia), 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유화염, 위염, 위장염, 비강염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 산 유발성 폐 손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 소아 류마티스 관절염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노호 쉰라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 간염, 화농한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 두드러기, 정맥염, 간질성폐렴, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 혈관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 잎사귀 천포창, 부신생물성 천포창, 수포성 표피박리증, 급성 또는 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군(CAPS) 및 골관절염인, 방법.
제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 고사이토카인혈증인, 방법.
제119항에 있어서, 상기 고사이토카인혈증은 감염원에 의해 유도되는, 방법.
제120항에 있어서, 상기 감염원은 바이러스인, 방법.
제121항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스(예를 들어, COVID-19)인, 방법.
제120항에 있어서, 상기 감염원은 박테리아인, 방법.
제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)인, 방법.
제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 GVHD는 만성 이식편 대 숙주 질환(cGVHD)인, 방법.
제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 GVHD는 경피성 GVHD, 스테로이드 내성 GVHD, 사이클로스포린 내성 GVHD, GVHD, 구강 GVHD, 망상 구강 GVHD, 미란성 GVHD 또는 궤양성 구강 GVHD인, 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 GVHD는 경피성 GVHD인, 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 GVHD는 구강 GVHD인, 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 GVHD는 망상 구강 GVHD인, 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 GVHD는 미란성 GVHD인, 방법.
제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 GVHD는 궤양성 구강 GVHD인, 방법.
제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 중첩 만성 GVHD인, 방법.
제124항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 전형적인 만성 GVHD인, 방법.
제124항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 스테로이드 내성 GVHD인, 방법.
제124항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 사이클로스포린 내성 GVHD인, 방법.
제124항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 불응성인, 방법.
제124항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GVHD는 재발성인, 방법.
제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 만성 빈혈과 관련되는, 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 만성 빈혈인, 방법.
제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 수혈 의존성과 관련되는, 방법.
제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 성인 인간인, 방법.
제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 적어도 하나의 항암 요법(예를 들어, 항암 요법 또는 항염증 요법)을 받은 적이 있는, 방법.
제142항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나의 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 2가지 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 3가지 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 4가지 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 5가지 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항암 요법은 항-CD20 항체, 질소 머스타드, 스테로이드, 퓨린 유사체, DNA, 토포이소머라제 억제제, DNA 인터칼레이터, 튜불린 억제제, BCL-2 억제제, 프로테아좀 억제제, Toll-유사 수용체 억제제, 키나제 억제제, SRC 키나제 억제제, PI3K 키나제 억제제, BTK 억제제, 글루타미나제 억제제, 스테로이드, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 메틸화제; 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 이브루티닙, 리툭시맙, 벤다무스틴, 보르테조밉, 덱사메타손, 클로람부실, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 베네토클락스, 이포스파미드, 프레드니손, 오프로조밉, 익사조밉, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, IMO-08400, 이델라리십, 움브렐라십, CB-839, 플루다라빈 및 탈리도마이드; 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 덱사메타손인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 이브루티닙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 이브루티닙 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 벤다무스틴인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 벤다무스틴 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 보르테조밉인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 보르테조밉 및 덱사메타손인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 보르테조밉 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 보르테조밉, 리툭시맙 및 덱사메타손인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 클로람부실인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 클라드리빈인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 클라드리빈 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CHOP-R)인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 시클로포스파미드, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CPR)인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 플루다라빈인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 플루다라빈 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 덱사메타손(즉, RCD)인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 탈리도마이드인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 탈리도마이드 및 리툭시맙인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 베네토클락스인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 시클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손(즉, R-CyBorD)인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법은 저메틸화제인, 방법.
제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 적어도 6 사이클의 저메틸화제를 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 에토포시드 화학-가동화 요법(etoposide chemo-mobilization therapy)을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 골수 이식을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 조혈 세포 이식을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 줄기 세포 이식을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 자가 줄기 세포 이식을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈 및 멜팔란(즉, BEAM 컨디셔닝)을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 재유도 요법을 받은 적이 있는, 방법.
제142항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 부분적 반응을 달성한 적이 있는, 방법.
제142항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 양호한 부분적 반응을 달성한 적이 있는, 방법.
제142항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 완전한 반응을 달성한 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 RICTOR에 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 RICTOR에 N1065S 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 MYD88에 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 MYD88에 L265P 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 TET2에 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제1항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 조기 진행을 보이는, 방법.
제1항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 BTK 억제제를 받은 적이 없는, 방법.
제1항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 후 상기 대상체는 부분적 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 후 상기 대상체는 양호한 부분적 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 후 상기 대상체는 완전한 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 후 상기 대상체의 IL-1 유도 시그널링이 감소하는, 방법.
제1항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여 후 상기 대상체의 사이토카인 생성이 감소하는, 방법.
제1항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성까지 투여되는, 방법.
50 내지 500 mg의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 화합물은
또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제201항에 있어서, 상기 화합물은
인, 약학적 조성물.
제201항에 있어서, 상기 화합물은
의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제201항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 50 내지 400 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 400 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 200 내지 400 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 250 내지 350 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 또는 약 400 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 225 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 250 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 275 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 325 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 350 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 375 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약 400 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제201항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 조성물의 총 중량의 약 5%, 약 10% 또는 약 15%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 조성물의 총 중량의 약 10%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 희석제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
제223항에 있어서, 상기 희석제는 락토스 일수화물 또는 미정질 셀룰로오스; 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학적 조성물.
제223항 또는 제224항에 있어서, 상기 희석제는 락토스 일수화물 및 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 약학적 조성물.
제223항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 75%, 약 80% 또는 약 85%를 차지하는, 약학적 조성물.
제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 80%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제228항에 있어서, 상기 결합제는 히프로멜로스인, 약학적 조성물.
제228항 또는 제229항에 있어서, 상기 결합제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 2.5%, 약 5% 또는 약 7.5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제232항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우릴 설페이트(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)인, 약학적 조성물.
제232항 또는 제233항에 있어서, 상기 계면활성제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 1.5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제232항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제236항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨)인, 약학적 조성물.
제236항 또는 제237항에 있어서, 상기 붕해제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1.5%, 약 2% 또는 약 2.5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제236항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제240항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아레이트(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)인, 약학적 조성물.
제240항 또는 제241항에 있어서, 상기 윤활제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 1.5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제240항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 1%를 차지하는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 물인, 약학적 조성물.
제201항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 약학적 조성물.
제201항 내지 제245항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 형태인 약학적 조성물.
제246항에 있어서, 상기 정제는 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄, 조사되지 않은 황색 산화철, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 또는 나트륨 라우릴 설페이트; 또는 이들의 조합으로 코팅되는, 약학적 조성물.
제246항 또는 제247항에 있어서, 상기 정제는 폴리비닐알코올, 활석, 이산화티타늄, 조사되지 않은 황색 산화철, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트로 코팅되는, 약학적 조성물.
제201항 내지 제248항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 정수개의 단위 투여 형태(들)로서, 상기 단위 투여 형태의 정수는 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 전체 용량을 제공하는, 단위 투여 형태(들).
제249항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 1개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 2개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 3개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 4개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 5개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제249항에 있어서, 6개의 단위 투여 형태가 전체 용량을 공급하는, 단위 투여 형태.
제1항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1은 대상체에게 연속적으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1은 대상체에게 간헐적으로 투여되는, 방법.
제258항에 있어서, 하나 이상의 휴약기에 의해 중단되는 연속 투여를 포함하는 방법.
제259항에 있어서, 상기 각각의 휴약기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 동안 지속되는, 방법.
제259항 또는 제260항에 있어서, 상기 각각의 휴약기는 7일 동안 지속되는, 방법.
제258항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1은 3주 동안 매일 투여된 후 1주의 휴약기가 뒤따르는, 방법.
제257항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 상태의 변화가 관찰될 때까지 3주의 투여 기간과 1주의 휴약기 사이를 계속 순환하는 방법.
제263항에 있어서, 상기 질환 상태의 변화는 완전한 반응인, 방법.
제263항에 있어서, 상기 질환 상태의 변화는 부분적 반응인, 방법.
제263항에 있어서, 상기 질환 상태의 변화는 허용불가능한 독성인, 방법.