KR20230044355A - Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate - Google Patents

Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate Download PDF

Info

Publication number
KR20230044355A
KR20230044355A KR1020227039166A KR20227039166A KR20230044355A KR 20230044355 A KR20230044355 A KR 20230044355A KR 1020227039166 A KR1020227039166 A KR 1020227039166A KR 20227039166 A KR20227039166 A KR 20227039166A KR 20230044355 A KR20230044355 A KR 20230044355A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
orally disintegrating
disintegrating tablet
weight
mirogabalin
besylate
Prior art date
Application number
KR1020227039166A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
신지 요시나가
도시유키 나카하시
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20230044355A publication Critical patent/KR20230044355A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명의 과제는, 미로가발린베실산염을 함유하는 안정성이 우수한 구강내 붕괴정을 제공하는 것이다. 본 발명의 해결 수단은, (A) 미로가발린베실산염 함유 과립과, (B) 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 과립, 또는, 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 함유하는 구강내 붕괴정이다.An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate and having excellent stability. The solution of the present invention is (A) granules containing mirogabalin besylate, (B) drug-free granules containing crystalline cellulose, or disintegrating orally containing a drug-free mixed powder containing crystalline cellulose. It is Jeong.

Description

미로가발린베실산염을 함유하는 구강내 붕괴정Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate

본 발명은, 미로가발린베실산염을 함유하는 안정성이 우수한 구강내 붕괴정에 관한 것이다.The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate and having excellent stability.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 입 안에 머금었을 때, 또는, 물속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되지만, 통상적인 제조, 수송, 사용시에는 충분한 경도를 갖는 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet that disintegrates quickly when held in the mouth or when placed in water, but has sufficient hardness for normal manufacture, transportation and use.

또, 본 발명은, 그 제조 방법에 관한 것이다.Moreover, this invention relates to the manufacturing method.

의약품, 식품의 분야에 있어서의 경구용 고형 제제의 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등이 알려져 있지만, 고령자, 소아나 삼키기 곤란한 환자에게도 보다 복용하기 쉬운 제형으로서, 입 안에 머금었을 때, 혹은 물속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되는 구강내 붕괴정의 개발이 기대되고 있다.Tablets, capsules, granules, powders, etc. are known as dosage forms for oral solid preparations in the field of pharmaceuticals and foods. Alternatively, development of an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates when placed in water is expected.

구강내 붕괴정은, 구강내에서 신속하게 붕괴된다는 특성에 더하여, 통상적인 정제와 동일하게, 제조, 수송, 사용시에는, 물리적인 충격에 견딜 수 있는 충분한 경도를 겸비하는 것이 필요시 되고 있다. 또, 입 안에 머금었을 때, 불쾌한 맛이나 자극이 억제되어, 양호한 입맛을 갖는 것이, 복약 컴플라이언스의 면에서도 바람직하다.Orally disintegrating tablets, in addition to the characteristics of rapid disintegration in the oral cavity, are required to have sufficient hardness to withstand physical impact during manufacture, transportation, and use, as in conventional tablets. In addition, it is preferable also from the viewpoint of medication compliance that unpleasant taste and irritation are suppressed and have a good mouthfeel when held in the mouth.

구강내 붕괴정에 대해서는, 특허문헌 1 에, 약물, 부피 밀도가 0.23 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, 당 알코올 및 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.Regarding an orally disintegrating tablet, Patent Document 1 describes an orally disintegrating tablet containing a drug, crystalline cellulose having a bulk density of 0.23 g/cm 3 or less, a sugar alcohol, and pregelatinized starch. However, this document does not describe an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate.

특허문헌 2 에는, 미로가발린베실산염, (i) D-만니톨, 젖당, 콘스타치, 및, 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종, 그리고, (ii) 카르멜로오스칼슘을 함유하는 의약용의 고형 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.In Patent Document 2, Mirogabalin besylate, (i) one selected from the group consisting of D-mannitol, lactose, cornstarch, and crystalline cellulose, and (ii) for pharmaceutical use containing carmellose calcium. Solid compositions are described. However, this document does not describe an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate.

특허문헌 3 에는, 미로가발린베실산염에, 부형제, 붕괴제 및 특정한 항산화제를 함유시킨 의약용의 고형 제제에 있어서는, 미로가발린베실산염의 안정화가 보이는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.Patent Document 3 describes that mirogabalin besylate is stabilized in a pharmaceutical solid preparation in which an excipient, a disintegrant, and a specific antioxidant are contained in mirogabalin besylate. However, this document does not describe an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate.

특허문헌 4 에는, 미로가발린베실산염에, (i) D-만니톨, 젖당, 콘스타치, 및, 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, (ii) 카르멜로오스칼슘, 및, (iii) 착색제로서 산화티탄, 추가로 그 밖의 착색제를 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 의약용의 고형 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 구강내 붕괴정에 관한 기재는 없다.In Patent Document 4, mirogabalin besilic acid salt contains (i) one or two or more selected from the group consisting of D-mannitol, lactose, cornstarch, and crystalline cellulose, (ii) carmellose calcium, and, (iii) A pharmaceutical solid composition containing one or two or more kinds of titanium oxide as a coloring agent and further other coloring agents is described. However, this document does not describe an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate.

US2015/0110880A1US2015/0110880A1 US2015/0079166A1US2015/0079166A1 US2018/0042878A1US2018/0042878A1 US2018/0243223A1US2018/0243223A1

본 발명의 과제는, 미로가발린베실산염을 함유하는 안정성이 우수한 구강내 붕괴정을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate and having excellent stability.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 입 안에 머금었을 때, 또는, 물속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되지만, 통상적인 제조, 수송, 사용시에 충분한 경도를 갖는 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet that disintegrates quickly when held in the mouth or when placed in water, but has sufficient hardness for normal manufacture, transportation and use.

또, 본 발명은, 그 제조 방법도 우수하다.Moreover, this invention is also excellent in the manufacturing method.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, (A) 미로가발린베실산염 함유 과립과, (B) 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 과립, 또는, 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 조합함으로써, 우수한 성질을 갖는 구강내 붕괴정을 제조하고, 상기 과제를 해결하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that (A) granules containing mirogabalin besylate, (B) drug-free granules containing crystalline cellulose, or drug-free mixture containing crystalline cellulose By combining the powders, it was found that an orally disintegrating tablet having excellent properties was prepared, and the above problems were solved, and the present invention was completed.

즉 본 발명은, 이하에 기재된 발명이다.That is, this invention is an invention described below.

[1][One]

(A) 미로가발린베실산염 함유 과립과, (B) 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 과립, 또는, 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 함유하는 구강내 붕괴정.An orally disintegrating tablet comprising (A) granules containing mirogabalin besylate, (B) drug-free granules containing crystalline cellulose, or a drug-free mixed powder containing crystalline cellulose.

[2][2]

(A) 에 함유되는 미로가발린베실산염의 평균 입자경이 60 ㎛ 이하이고, 그 함유량이 미로가발린으로서, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.5 - 10 중량％ 인, [1] 에 기재된 구강내 붕괴정.The average particle diameter of mirogabalin besylate contained in (A) is 60 μm or less, and the content thereof is mirogabalin, 0.5 to 10% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, oral according to [1] collapsed tablet.

[3][3]

(B) 에 함유되는 결정 셀룰로오스의 부피 밀도가 0.10 - 0.26 g/㎝3 이고, 그 함유량이 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 50 중량％ 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 구강내 붕괴정.The bulk density of the crystalline cellulose contained in (B) is 0.10 - 0.26 g/cm 3 , and the content thereof is 1.0 - 50% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, according to [1] or [2]. collapsed tablet.

[4][4]

(A) 가, 추가로, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.(A) The orally disintegrating tablet according to any one of [1] to [3], which is a granule containing mirogabalin besylate, which further contains low-molecular-weight hydroxypropyl cellulose.

[5][5]

(A) 에 함유되는 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 - 2.0 중량％ 인, [4] 에 기재된 구강내 붕괴정.The orally disintegrating tablet according to [4], wherein the content of low molecular weight hydroxypropyl cellulose contained in (A) is 0.1 to 2.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

[6][6]

(A) 가, 추가로, 시트르산 수화물 및 토코페롤을 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.(A) The orally disintegrating tablet according to any one of [1] to [3], which is granules containing mirogabalin besylate, which further contains citric acid hydrate and tocopherol.

[7][7]

(A) 에 함유되는 시트르산 수화물의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.2 - 1.0 중량％ 이고, (A) 에 함유되는 토코페롤의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.01 - 0.4 중량％ 인, [6] 에 기재된 구강내 붕괴정.The content of citric acid hydrate contained in (A) is 0.2 to 1.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of tocopherol contained in (A) is 0.01 to 0.4% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. %, the orally disintegrating tablet according to [6].

[8][8]

(A) 가, 추가로, D-만니톨 및 카르멜로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, [3] 에 기재된 구강내 붕괴정.(A) The orally disintegrating tablet according to [3], which is a granule containing mirogabalin besylate, which further contains D-mannitol and carmellose.

[9][9]

(A) 가, 추가로, 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, [6] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.(A) The orally disintegrating tablet according to any one of [6] to [8], which is a granule containing mirogabalin besylate, which further contains hydroxypropyl cellulose.

[10][10]

(A) 에 함유되는 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 - 3.0 중량％ 인, [9] 에 기재된 구강내 붕괴정.The orally disintegrating tablet according to [9], wherein the content of hydroxypropyl cellulose contained in (A) is 0.1 to 3.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

[11][11]

(B) 가, 추가로, D-만니톨 및 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립인, [6] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.The orally disintegrating tablet according to any one of [6] to [10], wherein (B) is a drug-free granule further containing D-mannitol and pregelatinized starch.

[12][12]

(B) 에 함유되는 D-만니톨의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 20 - 55 중량％ 이고, (B) 에 함유되는 알파화 전분의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 10 중량％ 인, [11] 에 기재된 구강내 붕괴정.The content of D-mannitol contained in (B) is 20 to 55% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of pregelatinized starch contained in (B) is 1.0 per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. - The orally disintegrating tablet according to [11], which is 10% by weight.

[13][13]

(B) 가, 추가로, 카르멜로오스 및 아세술팜칼륨을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말인, [4] 또는 [5] 에 기재된 구강내 붕괴정.(B) The orally disintegrating tablet according to [4] or [5], which is a drug-free mixed powder further containing carmellose and acesulfame potassium.

[14][14]

(B) 에 함유되는 카르멜로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 2.0 - 20 중량％ 이고, (B) 에 함유되는 아세술팜칼륨의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 5.0 중량％ 인, [13] 에 기재된 구강내 붕괴정.The content of carmellose contained in (B) is 2.0 to 20% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of acesulfame potassium contained in (B) is 1.0 per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. - The orally disintegrating tablet according to [13], which is 5.0% by weight.

[15][15]

미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물을 혼합하고, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,A step of preparing granules by mixing mirogabalin besylate, D-mannitol, and citric acid hydrate, and spraying with a low molecular weight hydroxypropyl cellulose binding solution;

A 과립, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 아세술팜칼륨을 혼합하고, 이어서, 스테아르산마그네슘을 혼합 분말에 첨가하여 혼합하여, 타정용 혼합물로 하는 공정,A step of mixing granules, crystalline cellulose, carmellose, and acesulfame potassium, then adding and mixing magnesium stearate to the mixed powder to obtain a mixture for tableting;

타정기를 사용하여 정제를 얻는 공정,A process of obtaining tablets using a tablet press;

으로 이루어지는 구강내 붕괴정의 제조 방법.Method for producing an orally disintegrating tablet comprising a.

[16][16]

토코페롤과 결정 셀룰로오스를 혼합하여, 토코페롤 배산으로 하는 공정,A step of mixing tocopherol and crystalline cellulose and dispersing tocopherol;

미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 배산, 및 메타규산알루민산마그네슘을 혼합하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,Preparing granules by mixing mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol acid, and magnesium metasilicate aluminate, and spraying with a hydroxypropyl cellulose binder solution;

D-만니톨과 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 알파화 전분 분산액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,A step of preparing granules by mixing D-mannitol and crystalline cellulose and spraying with a pregelatinized starch dispersion;

상기 2 개의 과립, 크로스포비돈, 및 아세술팜칼륨을 혼합하고, 이어서, 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정용 혼합물로 하는 공정,A step of mixing the two granules, crospovidone, and acesulfame potassium, and then mixing magnesium stearate to form a mixture for tableting;

타정기를 사용하여 정제를 얻는 공정,A process of obtaining tablets using a tablet press;

으로 이루어지는 구강내 붕괴정의 제조 방법.Method for producing an orally disintegrating tablet comprising a.

본 발명에 의해, 미로가발린베실산염을 함유하는 안정성이 우수한 구강내 붕괴정을 제공할 수 있다.According to the present invention, an orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate having excellent stability can be provided.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 특히, 시트르산 수화물 및 토코페롤을 함유함으로써 미로가발린베실산염의 안정성이 양호한 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention is, in particular, an orally disintegrating tablet having good stability of mirogabalin besylate by containing citric acid hydrate and tocopherol.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 입 안에 머금었을 때, 또는, 물속에 넣었을 때에 신속하게 붕괴되고, 우수한 용해성을 나타내며, 입맛이 양호하다.The orally disintegrating tablet of the present invention disintegrates rapidly when held in the mouth or when placed in water, exhibits excellent solubility, and has a good mouthfeel.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 통상적인 제조, 수송, 사용시에 충분한 경도를 갖고, 보존 안정성이 우수한 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet having sufficient hardness and excellent storage stability during normal production, transportation and use.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 복잡한 공정이나 특수한 설비를 필요로 하지 않고, 통상적인 압축 성형에 의해 제조할 수 있다.The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by conventional compression molding without requiring complicated processes or special equipment.

본 발명에 있어서 「구강내 붕괴정」이란, 입 안에 머금었을 때, 혹은 물속에 넣었을 때, 신속한 붕괴성, 용해성을 갖는 압축 성형물이다. 구체적으로는, 구강내에서의 주로 타액에 의한 붕괴 시험, 또는 장치에 의한 붕괴 시험 등에 있어서 통상적으로 5 - 180 초, 바람직하게는 5 - 60 초, 더욱 바람직하게는 5 - 40 초 정도에서 붕괴되는 정제를 의미한다.In the present invention, "orally disintegrating tablet" is a compression molded product having rapid disintegrability and solubility when held in the mouth or when placed in water. Specifically, in a disintegration test mainly by saliva in the oral cavity or a disintegration test using a device, the disintegration is usually about 5 to 180 seconds, preferably about 5 to 60 seconds, and more preferably about 5 to about 40 seconds. means purification.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 통상적인 제조, 수송, 사용의 과정에 있어서 충분한 경도를 갖는다. 예를 들어, 경도 시험에 있어서는, 통상적으로 경도 2 ㎏ 이상, 바람직하게는 3 ㎏ 이상, 더욱 바람직하게는 5 ㎏ 이상의 경도를 갖는 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention has sufficient hardness during normal manufacturing, transportation and use processes. For example, in the hardness test, it is an orally disintegrating tablet having a hardness of usually 2 kg or more, preferably 3 kg or more, and more preferably 5 kg or more.

본 발명의 구강내 붕괴정은 의약품에 적합한 용출성을 유지한다. 예를 들어, 용출 시험에 있어서는, 통상적으로 30 분 시점에서 80 ％ 이상의 평균 용출률을 나타내고, 바람직하게는 85 ％ 이상의 용출률을 나타내는 구강내 붕괴정이다.The orally disintegrating tablet of the present invention maintains dissolution properties suitable for pharmaceuticals. For example, in the dissolution test, it is an orally disintegrating tablet that usually exhibits an average dissolution rate of 80% or more at 30 minutes, preferably 85% or more.

용출 시험이란, 제 18 개정 일본 약국방의 6. 제제 시험법 6.10 용출 시험법에 기재된 용출 시험이다. 본 시험은, 경구 제제에 대해 용출 시험 규격에 적합한지의 여부를 판정하기 위해 실시하는 것이지만, 아울러 현저한 생물학적 비동등을 방지하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 시험에 있어서의 시료란, 최소 투여량에 상당하는 것으로, 정제로는 1 정, 캡슐로는 1 캡슐, 그 밖의 제제로는 규정된 양을 의미한다. 본 시험에 사용하는 장치로는, 회전 바스켓법의 장치, 패들법의 장치, 플로 스루 셀법의 장치가 있다. 그 상세한 것에 대해서는, 제 18 개정 일본 약국방에 기재가 있다.A dissolution test is a dissolution test described in 6. Preparation test method 6.10 Dissolution test method of the 18th revision Japanese Pharmacopoeia. This test is conducted to determine whether an oral preparation conforms to the dissolution test standard, but also aims to prevent significant biological inequalities. The sample in this test corresponds to the minimum dosage, and means one tablet for a tablet, one capsule for a capsule, and a prescribed amount for other preparations. Devices used in this test include a rotating basket method device, a paddle method device, and a flow-through cell method device. The details are described in the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia.

본 발명에 사용되는 「미로가발린」이란 하기 식 (I)"Mazegabalin" used in the present invention has the following formula (I)

[화학식 1][Formula 1]

Figure pct00001
Figure pct00001

로 나타내는 화합물이다.is a compound represented by

본 발명에 사용되는 「미로가발린베실산염」이란, 미로가발린과 베실산으로 이루어지는 염이며, 하기 식 (Ia)The "mirogabalin besylate" used in the present invention is a salt composed of mirogabalin and besilic acid, and has the following formula (Ia)

[화학식 2][Formula 2]

Figure pct00002
Figure pct00002

로 나타낸다.represented by

본 발명에 사용되는 미로가발린은, 신경계에 있어서 전위 의존성 칼슘 채널의 기능에 대해 보조적인 역할을 하는 α2δ 서브 유닛과의 결합을 통하여, 칼슘 전류를 억제함으로써 진통 작용을 발휘한다고 생각되고 있다.It is thought that mazegabalin used in the present invention exerts an analgesic action by inhibiting calcium current through binding to the α2δ subunit, which plays an auxiliary role for the function of potential-dependent calcium channels in the nervous system.

본 발명에 사용되는 미로가발린베실산염은, 국내외에서 실시한 임상 시험에 의해, 말초성 신경 장애성 동통 치료제로서 제조 판매 승인을 취득하고, 판매되고 있다.Mirogabalin besylate used in the present invention has obtained manufacturing and sales approval as a therapeutic agent for pain caused by peripheral nerve disorders through clinical trials conducted at home and abroad, and is on the market.

말초성 신경 장애성 동통의 치료에는, 통상적으로, 성인에게는, 미로가발린으로서 초기 용량 1 회 5 mg 을 1 일 2 회 경구 투여하고, 그 후 1 회 용량으로서 5 mg 씩 1 주간 이상의 간격을 두고 점증시켜, 1 회 15 mg 을 1 일 2 회 경구 투여한다. 또한, 연령, 증상에 따라 1 회 10 mg 내지 15 mg 의 범위에서 적절히 증감하여, 1 일 2 회 투여한다.In the treatment of peripheral neuropathy pain, usually, for adults, an initial dose of 5 mg as mazegabalin is orally administered twice a day, and thereafter, 5 mg as a single dose is gradually increased at intervals of 1 week or longer and orally administer 15 mg twice a day. In addition, depending on the age and symptoms, the dose is appropriately increased or decreased within the range of 10 mg to 15 mg once, and administered twice a day.

본 발명의 구강내 붕괴정의 제조 방법에 대해, 이하에 그 양태 (양태 A, 및, 양태 B) 함께 설명한다.The manufacturing method of the orally disintegrating tablet of the present invention will be described below together with its aspects (Aspect A and Embodiment B).

양태 A : Aspect A:

부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 및, 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립과, 미로가발린베실산염 함유 과립을 압축 성형하여 얻어지는 구강내 붕괴정.An orally disintegrating tablet obtained by compression molding of drug-free granules containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less, D-mannitol, and pregelatinized starch, and granules containing mirogabalin besylate.

본 양태에 있어서, 약물 불함유 과립은, 구강내 붕괴정으로서 바람직한 붕괴성과 성형성을 부여할 수 있는 제제의 골격으로서 기능한다. 약물 불함유 과립은, 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 및, 알파화 전분의 3 가지 성분만을 배합하는 것으로도 우수한 붕괴성과 성형성을 발휘하지만, 필요에 따라 다른 첨가제를 배합해도 된다.In this aspect, the drug-free granules function as a skeleton of a preparation capable of imparting desirable disintegration properties and moldability to an orally disintegrating tablet. The drug-free granules exhibit excellent disintegration and moldability even when only the three components of crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less, D-mannitol, and pregelatinized starch are blended, but other additives are used as necessary. may be combined.

또, 본 양태에 있어서의 구강내 붕괴정은, 미로가발린베실산염 함유 과립 중에, 시트르산 수화물, 및, 토코페롤을 첨가함으로써, 우수한 안정성을 발휘한다.In addition, the orally disintegrating tablet in this embodiment exhibits excellent stability by adding citric acid hydrate and tocopherol to the granules containing mirogabalin besylate.

양태 A 의 구강내 붕괴정의 제조 방법은, (1) 약물 불함유 과립을 제조하는 공정, (2) 미로가발린베실산염 함유 과립을 제조하는 공정, 및, (3) 약물 불함유 과립, 미로가발린베실산염 함유 과립, 및 다른 과립 외 혼합 분말을 혼합하여, 압축 성형하는 공정이 포함된다.The method for producing the orally disintegrating tablet of Embodiment A includes (1) a step of preparing drug-free granules, (2) a step of preparing granules containing mirogabalin besylate, and (3) a step of preparing drug-free granules, maze A step of compression molding by mixing the granules containing valine besylate and other extragranular mixed powders is included.

(1) 약물 불함유 과립을 제조하는 공정(1) Process for preparing drug-free granules

이하의 1), 또는, 2) 방법을 사용하여, 약물 불함유 과립을 제조할 수 있다.The drug-free granules can be prepared using the method 1) or 2) below.

1) 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 및, 알파화 전분을 함유하는 혼합물을 물에 의해 습식 조립 (造粒) 하는 방법.1) A method of wet granulating a mixture containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less, D-mannitol, and pregelatinized starch with water.

2) 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, 및, D-만니톨을 함유하는 혼합물을, 알파화 전분을 물 등에 용해 또는 분산시킨 액에 의해 조립하는 방법.2) A method in which a mixture containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less and D-mannitol is granulated by a solution in which pregelatinized starch is dissolved or dispersed in water or the like.

여기서 조립에는, 관용되는 압출 조립법, 혼합 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법, 또는 전동 조립법 등을 사용할 수 있다.For granulation, a conventional extrusion granulation method, a mixing agitation granulation method, a high-speed agitation granulation method, a fluid bed granulation method, or a tumbling granulation method can be used.

알파화 전분은, 액체, 예를 들어 물에 용해 또는 분산시키면, 조립에 적합한 점성을 나타낸다. 조립하는 방법에는, 알파화 전분을 분말 상태인 채로 다른 성분과 혼합하여, 물에 의해 조립하는 방법, 및 알파화 전분을 물에 용해 또는 분산시킨 액에 의해 조립하는 방법이 있다. 어느 방법도 원하는 성질을 갖는 정제를 부여하지만, 바람직하게는 후자의 방법을 들 수 있다.When dissolved or dispersed in a liquid, for example water, the pregelatinized starch exhibits a viscosity suitable for granulation. Methods for granulation include a method of mixing pregelatinized starch with other components in a powder state and granulating with water, and a method of granulating with a solution in which pregelatinized starch is dissolved or dispersed in water. Both methods give tablets having the desired properties, but the latter method is preferred.

또, 알파화 전분을 용해 또는 분산시킨 액을 사용하여 조립하는 경우, 고속 교반 조립법과 유동층 조립법 중 어느 방법도 적용 가능하지만, 유동층 조립법으로 과립을 제조한 경우에, 보다 우수한 구강내 붕괴정을 얻을 수 있다. 약물 불함유 과립에, 관용되는 붕괴제 등의 다른 첨가제를 배합하는 경우에는, 조립 전의 혼합물 중에 배합하면 된다.In addition, in the case of granulation using a solution in which pregelatinized starch is dissolved or dispersed, either high-speed stirring granulation method or fluid bed granulation method can be applied, but when granules are prepared by the fluid bed granulation method, better orally disintegrating tablets can be obtained. can When other additives such as a commonly used disintegrant are blended with the drug-free granules, they may be blended into the mixture before granulation.

약물 불함유 과립 중의, 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스와 D-만니톨의 배합 비율은, 결정 셀룰로오스 1 에 대해, D-만니톨 1 - 3 중량부, 바람직하게는 1 - 2 중량부이다.The blending ratio of crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less and D-mannitol in the drug-free granules is 1 to 3 parts by weight of D-mannitol, preferably 1 to 2 parts by weight, per 1 part of crystalline cellulose. .

(2) 미로가발린베실산염 함유 과립을 제조하는 공정(2) Process of preparing granules containing mirogabalin besylate

미로가발린베실산염은, 분말상인 채로, 혹은 원하는 바에 따라 과립상으로 하고 나서, 약물 불함유 과립과 혼합할 수 있다. 미로가발린베실산염 함유 과립은, 예를 들어, 관용되는 압출 조립법, 혼합 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 유동층 조립법, 또는 전동 조립법으로 제조할 수 있다.Mirogabalin besylate may be in powder form or, if desired, in granular form, and then mixed with drug-free granules. The granules containing mirogabalin besylate can be produced, for example, by the conventional extrusion granulation method, mixing agitation granulation method, high-speed agitation granulation method, fluidized bed granulation method, or tumbling granulation method.

예를 들어 분말상, 또는, 과립상의 미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 10 배산 (토코페롤과 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합), 및, 메타규산알루민산마그네슘의 혼합 분말을, 하이드록시프로필셀룰로오스를 물에 용해, 또는 분산시킨 액에 의해 조립하여 미로가발린베실산염 함유 과립으로 할 수도 있다.For example, powdery or granular mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol decadic acid (mixing tocopherol and crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less), and meta A mixed powder of magnesium aluminate silicate may be granulated with a solution obtained by dissolving or dispersing hydroxypropyl cellulose in water to obtain granules containing mirogabalin besylate.

또, 분말상, 또는 과립상의 미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 10 배산 (토코페롤과 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스를 혼합), 메타규산알루민산마그네슘, 및, 하이드록시프로필셀룰로오스의 혼합 분말을, 물에 의해 조립하여 약물 함유 과립으로 할 수도 있다.Also, powdery or granular myrogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol 10x acid (a mixture of tocopherol and crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less), magnesium aluminometasilicate The mixed powder of , , and hydroxypropyl cellulose may be granulated with water to obtain drug-containing granules.

예를 들어 분말상, 또는, 과립상의 미로가발린베실산염, D-만니톨, 및, 시트르산 수화물의 혼합 분말을, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스를 물에 용해, 또는 분산시킨 액에 의해 조립하여 미로가발린베실산염 함유 과립으로 할 수도 있다. 또, 분말상, 또는 과립상의 미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물, 및, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스의 혼합 분말을, 물에 의해 조립하여 약물 함유 과립으로 할 수도 있다.For example, a mixture of powdery or granular mazegabalin besylate, D-mannitol, and citric acid hydrate is granulated by dissolving or dispersing low molecular weight hydroxypropyl cellulose in water to obtain mirogabalin besil. Acid-acid-containing granules can also be used. In addition, a powdery or granular mixture of mirogabalin besylate, D-mannitol, citric acid hydrate, and low molecular weight hydroxypropylcellulose may be granulated with water to obtain drug-containing granules.

미로가발린베실산염 함유 과립은, 쓴 맛이나 자극성 등의 불쾌한 맛, 냄새의 마스킹이나, 용출성의 제어를 위해 코팅을 실시할 수도 있다. 코팅에는, 코팅제, 및 가소제를 적절히 사용할 수 있다. 코팅 방법은, 예를 들어, 유동층 조립·코팅기, 전동 유동층 조립·코팅기, 원심 유동형 조립·코팅기, 워스타형 유동층 조립·코팅기를 사용함으로써 실시된다.Mirogabalin besylate-containing granules may be coated to mask unpleasant tastes and odors such as bitterness and irritation, or to control dissolution properties. A coating agent and a plasticizer can be used suitably for coating. The coating method is carried out by using, for example, a fluidized bed granulator and coater, a motorized fluidized bed granulator and coater, a centrifugal fluidized granulator and coater, and a worstar type fluidized bed granulator and coater.

2 종 이상의 약물을 사용하는 경우에는, 약물끼리의 배합 적성에 의해, 동일한 과립 내에 함유시키거나, 다른 과립에 각각 함유시켜, 압축 성형에 제공할 수 있다.In the case of using two or more types of drugs, they can be contained in the same granule or contained in different granules depending on the compounding suitability of the drugs and used for compression molding.

(3) 약물 불함유 과립, 미로가발린베실산염 함유 과립, 및 다른 과립 외 혼합 분말을 혼합하여, 압축 성형하는 공정(3) Process of mixing drug-free granules, granules containing mirogabalin besylate, and other extragranular mixed powders and compression molding

약물 불함유 과립과 미로가발린베실산염 함유 과립, 및 원하는 바에 따라 붕괴제, 활택제, 그 밖의 첨가제를 혼합하고 압축 성형하여 구강내 붕괴정으로 한다. 혼합은, 예를 들어, 텀블 믹서, 대류식 믹서를 사용함으로써 실시된다.The drug-free granules, the granules containing mirogabalin besylate, and, if desired, a disintegrant, a lubricant, and other additives are mixed and compression molded to obtain an orally disintegrating tablet. Mixing is performed by using a tumble mixer or a convection type mixer, for example.

본 발명의 구강내 붕괴정의 압축 성형은, 통상적인 타정기를 사용하여 실시할 수 있다. 타정기에 의한 성형 압력은 통상적인 정제와 동일한 정도이면 되고, 정제의 형상, 크기에 따라 다르기도 하지만, 바람직하게는 2­20 kN, 보다 바람직하게는 4-14 kN 정도이다.Compression molding of the orally disintegrating tablet of the present invention can be performed using a conventional tablet press. The molding pressure by the tablet press may be about the same as that of a conventional tablet, and may vary depending on the shape and size of the tablet, but is preferably about 220 kN, more preferably about 4-14 kN.

약물 불함유 과립의 정제 성분 총중량에 대한 배합 비율은, 30 - 90 ％ 이면 된다. 약물이 분말상인 경우에는, 당해 배합 비율은 30 - 80 ％, 바람직하게는 45 - 70 ％ 이다. 약물을 조립하여 사용하는 경우에는, 당해 배합 비율은 30 - 80 ％, 바람직하게는 45 - 70 ％ 이다. 또, 약물을 조립하여 사용하는 경우, 약물 불함유 과립과 약물 함유 과립의 배합 중량비는, 약물 함유 과립 1 에 대해, 약물 불함유 과립 1.0 - 3.5 가 바람직하다.The blending ratio of the drug-free granules to the total weight of the tablet components may be 30 to 90%. When the drug is in powder form, the blending ratio is 30 - 80%, preferably 45 - 70%. In the case of granulating drugs and using them, the blending ratio is 30 to 80%, preferably 45 to 70%. Further, when a drug is granulated and used, the compounding weight ratio of drug-free granules to drug-containing granules is preferably 1.0 to 3.5 drug-free granules to 1 drug-containing granule.

양태 B : Aspect B:

부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, D-만니톨 및 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말, 또는, 다른 과립 외 혼합 분말과, 미로가발린베실산염 함유 과립과 압축 성형하여 얻어지는 구강내 붕괴정.An oral cavity obtained by compression molding a drug-free mixed powder containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less, D-mannitol, and pregelatinized starch, or other extragranular mixed powder, and granules containing labyrinthine besylate. my collapse.

양태 B 에 있어서, 약물 불함유 혼합 분말, 또는, 다른 과립 외 혼합 분말이, 구강내 붕괴정으로서 바람직한 붕괴성과 성형성을 부여한다.In aspect B, the drug-free mixed powder or other extragranular mixed powder imparts desirable disintegration and moldability to an orally disintegrating tablet.

약물 불함유 혼합 분말은, 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스, D-만니톨, 및, 알파화 전분의 3 가지 성분만을 배합하는 것으로도 우수한 붕괴성과 성형성을 발휘하지만, 필요에 따라 다른 첨가제를 배합해도 된다.The drug-free mixed powder exhibits excellent disintegration and moldability even when only three components of crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less, D-mannitol, and pregelatinized starch are blended, but, if necessary, other You may mix|blend additives.

또, 다른 과립 외 혼합 분말이, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 및, 아세술팜칼륨의 3 가지 성분만을 배합하는 것으로도 우수한 붕괴성과 성형성을 발휘하지만, 필요에 따라 다른 첨가제를 배합해도 된다.In addition, other extragranular mixed powders exhibit excellent disintegration and moldability even when only the three components of crystalline cellulose, carmellose, and acesulfame potassium are blended, but other additives may be blended as necessary.

양태 B 의 구강내 붕괴정의 제조 방법은, 원하는 바에 따라 미로가발린베실산염 함유 과립을 제조하는 공정, 미로가발린베실산염 함유 과립, 및, 다른 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정이 포함된다. 미로가발린베실산염 함유 과립을 제조하는 공정은 양태 A 의 (2) 와 동일하다.The manufacturing method of the orally disintegrating tablet of Embodiment B includes a step of preparing granules containing mirogabalin besylate as desired, a step of mixing the granules containing mirogabalin besylate, and other additives and compression molding. The process for preparing the granules containing mirogabalin besylate is the same as in (2) of Embodiment A.

미로가발린베실산염 함유 과립, 및, 다른 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 공정에 있어서, 혼합 또는 압축 성형의 공정은 양태 A 의 (3) 과 동일하다.In the process of mixing and compression molding the granules containing labyragabalin besylate and other additives, the process of mixing or compression molding is the same as in (3) of Embodiment A.

상기 서술한 바와 같이 얻어지는 본 발명의 구강내 붕괴정은, 구강내 혹은 물속에 넣었을 때에 붕괴성, 용해성이 우수하고, 또한 물리적, 화학적 안정성이 우수하다.The orally disintegrating tablet of the present invention obtained as described above is excellent in disintegrability and solubility when placed in the oral cavity or in water, and also has excellent physical and chemical stability.

본 발명의 구강내 붕괴정의 붕괴성 또는 용해성은 구강내에서의 붕괴, 용해 시간 (건강한 성인 남자의 구강내에서, 수분을 입에 머금지 않고 타액만으로 정제가 완전하게 붕괴 혹은 용해될 때까지의 시간) 이 통상적으로 5 - 180 초, 바람직하게는 5 - 60 초, 더욱 바람직하게는 5 - 40 초 정도이다.Disintegration or solubility of the orally disintegrating tablet of the present invention is the disintegration and dissolution time in the oral cavity (the time until the tablet completely disintegrates or dissolves only with saliva without retaining moisture in the oral cavity of a healthy adult male) ) is usually about 5 to 180 seconds, preferably about 5 to 60 seconds, and more preferably about 5 to 40 seconds.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 입 안에 머금을 때, 타액에 의해 점차 붕괴 혹은 용해되는 것이지만, 구강내의 압박, 즉 상턱과 혀에 의한 압력, 혹은 혀에 의한 마찰, 즉 "핥는" 동작 등에 의해, 보다 단시간에 붕괴 혹은 용해된다. 구강 안이 건조한 사람, 혹은 타액이 적은 사람에 있어서는, 물 혹은 따듯한 물을 사용하여 구강내에서 붕괴, 용해시켜도 되고, 또는, 통상적인 정제와 동일하게 물과 함께 그대로 복용해도 아무 지장없다.The orally disintegrating tablet of the present invention is gradually disintegrated or dissolved by saliva when held in the mouth, but by intraoral pressure, that is, pressure from the upper jaw and tongue, or friction from the tongue, that is, "licking" action, etc. Disintegrate or dissolve in a shorter time. For people with dry mouth or low saliva, it may be disintegrated and dissolved in the mouth using water or warm water, or it may be taken as it is with water in the same way as conventional tablets.

한편, 본 발명의 구강내 붕괴정의 경도는, 일정한 온도, 습도의 조건하 (예를 들어, 온도 25 ℃, 습도 75 ％, 개방계, 1 주간) 의 안정성 시험 후에도, 충분한 경도를 갖는다.On the other hand, the hardness of the orally disintegrating tablet of the present invention has sufficient hardness even after a stability test under constant temperature and humidity conditions (eg, temperature 25 ° C., humidity 75%, open system, 1 week).

따라서, 제제의 제조 공정 및 유통 과정에 있어서 붕괴되지 않는 경도를 갖고, 일정한 온도, 습도의 조건하에서의 보존에 있어서도 실용적인 경도를 가져, 보존 안정성이나 붕괴성도 우수하다.Therefore, it has hardness that does not disintegrate in the manufacturing process and distribution process of the formulation, has practical hardness even in storage under conditions of constant temperature and humidity, and is excellent in storage stability and disintegration.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 고령자, 소아나 삼키기 곤란한 환자에게 있어서도 복용하기 쉬운 제제로서, 또, 일반 성인용의 안전한 제제로서, 병의 치료에 사용할 수 있다.The orally disintegrating tablet of the present invention can be used for the treatment of diseases as a preparation that is easy to take even for the elderly, children and patients with difficulty in swallowing, and as a safe preparation for general adults.

본 발명에 있어서 사용되는 「미로가발린베실산염」은, 그 평균 입자경이, 60 ㎛ (더욱 바람직하게는, 40 ㎛) 이하인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 「평균 입자경」은, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 입도 분포에 있어서의 적산값 50 ％ 에서의 입경을 의미한다."Mirogabalin besylate" used in the present invention preferably has an average particle diameter of 60 µm (more preferably 40 µm) or less. In addition, the "average particle diameter" of this invention means the particle diameter at 50% of the integrated value in the particle size distribution calculated|required by the laser diffraction/scattering method.

본 발명에 있어서 사용되는 미로가발린베실산염은, 미로가발린으로서, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는, 0.5 - 40 중량％ 이고, 더욱 바람직하게는, 0.5 - 25 중량％ 이며, 특히 바람직하게는, 0.5 - 10 중량％ 이다.Mirogabalin besylate used in the present invention, as mirogabalin, is preferably 0.5 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 25% by weight, per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, Especially preferably, it is 0.5 - 10 weight%.

본 발명에 있어서 사용되는 「D-만니톨」은, 일본, 유럽 및 미국의 약국방에 적합한 것을 통상적으로, 사용할 수 있다. 배합하는 D-만니톨의 결정형, 입자경 및 비표면적은 특별히 한정되지 않지만, 결정형은 α형, β형, δ형, 비정질 중 어느 것이어도 되고, 입자경은 10 ㎛ 이상, 250 ㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 ㎛ 이상, 150 ㎛ 이하이며, 비표면적은 0.1 m2/g 이상, 4 m2/g 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 m2/g 이상, 2 m2/g 이하이며, 결정형, 입자경 및 비표면적은, 예를 들어, X 선 회절법, 레이저 회절식 입도 측정법, BET 식 비표면적 측정법 (다점법) 에 의해 각각 측정할 수 있다. 시판되는 것으로서는, 예를 들어, 머크사, 로켓사, 토와 화성사, 카오사 등의 D-만니톨을 들 수 있다.As the "D-mannitol" used in the present invention, those suitable for pharmacies in Japan, Europe and the United States can be used normally. The crystal form, particle diameter and specific surface area of D-mannitol to be blended are not particularly limited, but the crystal form may be any of α-type, β-type, δ-type and amorphous, and the particle diameter is preferably 10 μm or more and 250 μm or less, and more It is preferably 20 μm or more and 150 μm or less, and the specific surface area is preferably 0.1 m 2 /g or more and 4 m 2 /g or less, more preferably 0.1 m 2 / g or more and 2 m 2 /g or less. , crystal form, particle size and specific surface area can be measured by, for example, an X-ray diffraction method, a laser diffraction type particle size measurement method, and a BET type specific surface area measurement method (multipoint method), respectively. As what is marketed, D-mannitol, such as Merck Co., Rocket Co., Towa Hwaseong Co., Ltd. and Kao Co., is mentioned, for example.

D-만니톨을 사용하는 경우, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 통상적으로 20 - 95 중량％ 이고, 바람직하게는, 20 - 55 중량％ 이다.When using D-mannitol, it is usually 20 to 95% by weight, preferably 20 to 55% by weight, based on 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

D-만니톨은, 분말인 채로 다른 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고, 압축 성형해도 되고, 또, 적당한 결합제를 사용하여 조립하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.D-mannitol, as a powder, may be mixed with other components to form tablet powder and compression molded, or it may be granulated using an appropriate binder and then subjected to compression molding.

본 발명에 있어서 사용되는 「카르멜로오스」는, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 통상적으로 1 - 20 중량％ 이고, 바람직하게는, 2 - 20 중량％ 이다."Carmellose" used in the present invention is usually 1 to 20% by weight, preferably 2 to 20% by weight, based on 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

본 발명에 있어서 사용되는 「시트르산 수화물」은, 의약품 첨가물로서 사용될 수 있는 시트르산 수화물 (예를 들어, 일본 약국방 적합품) 이고, 통상적으로, 시트르산 일수화물이다. 또, 시트르산 수화물 대신 시트르산 무수물을 사용할 수도 있다.The "citric acid hydrate" used in the present invention is a citric acid hydrate (for example, a product compatible with the Japanese Pharmacopoeia) that can be used as a pharmaceutical additive, and is usually citric acid monohydrate. Moreover, citric acid anhydride can also be used instead of citric acid hydrate.

본 발명에 있어서 사용되는 「시트르산 수화물」과「토코페롤」은, 안정화제의 기능을 갖는다. 본 발명의 시트르산 수화물의 함유량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는 0.01 - 10 중량％ 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 - 5.0 중량％, 보다 바람직하게는 0.2 - 1.0 중량％ 이다."Citrate hydrate" and "tocopherol" used in the present invention have a function of a stabilizer. The content of the citric acid hydrate of the present invention is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5.0% by weight, more preferably 0.2 to 1.0% by weight, per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

또, 본 발명의 토코페롤의 함유량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는 0.01 - 10 중량％ 이고, 더욱 바람직하게는 0.01 - 1.0 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 - 0.4 중량％ 이다.The content of tocopherol of the present invention is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 1.0% by weight, more preferably 0.01 to 0.4% by weight, per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

본 발명에 있어서 사용되는 「결정 셀룰로오스」는, 통상적으로, 부피 밀도 0.10 - 0.46 g/㎝3 의 그레이드이고, 바람직하게는 0.10 - 0.42 g/㎝3 이며, 더욱 바람직하게는 0.10 - 0.26 g/㎝3 이다. 시판되는 것으로는, 예를 들어, 세오라스 KG-1000 (부피 밀도 0.10 - 0.15 g/㎝3), 세오라스 KG-802 (부피 밀도 0.13 - 0.23 g/㎝3), 세오라스 UF-711 (부피 밀도 0.20 - 0.26 g/㎝3) (이상, 아사히 화성 케미컬즈 제조) 를 들 수 있다. 또, 부피 밀도가 상이한 2 종 이상의 결정 셀룰로오스를 조합하여, 원하는 부피 밀도가 되도록 조정한 것을 사용할 수도 있다.The "crystalline cellulose" used in the present invention is usually a grade with a bulk density of 0.10 - 0.46 g/cm 3 , preferably 0.10 - 0.42 g/cm 3 , more preferably 0.10 - 0.26 g/cm 3 . is 3 . Commercially available ones include, for example, Theoras KG-1000 (bulk density 0.10 - 0.15 g/cm 3 ), Theoras KG-802 (bulk density 0.13 - 0.23 g/cm 3 ), Theoras UF-711 (bulk density 0.13 - 0.23 g/cm 3 ), Density 0.20 - 0.26 g/cm 3 ) (above, manufactured by Asahi Kasei Chemicals). In addition, a combination of two or more types of crystalline cellulose having different bulk densities and adjusted to a desired bulk density may also be used.

상기 결정 셀룰로오스의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 1.0 - 50 중량％ 인 것이 바람직하다. 50 중량％ 를 초과하면, 유동성이 악화되어, 제조성이 저하될 가능성이 있다. 보다 바람직한 배합량은, 5.0 - 30 중량％ 이다.The blending amount of the crystalline cellulose is preferably 1.0 to 50% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. When it exceeds 50% by weight, fluidity may deteriorate and productivity may decrease. A more preferable blending amount is 5.0 to 30% by weight.

상기 결정 셀룰로오스와 D-만니톨의 배합 비율은, 결정 셀룰로오스 1 에 대해, D-만니톨 1.0 - 10 중량부, 바람직하게는 1.0 - 8.5 중량부, 더욱 바람직하게는 1.0 - 3.0 중량부이다.The blending ratio of the crystalline cellulose and D-mannitol is 1.0 to 10 parts by weight, preferably 1.0 to 8.5 parts by weight, more preferably 1.0 to 3.0 parts by weight of D-mannitol to 1 part of crystalline cellulose.

본 발명의 구강내 붕괴정에는, 무기 부형제를 함유시키는 것이 가능하고, 그 무기 부형제로서, 합성 하이드로탈사이트, 침강 탄산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 규산알루민산마그네슘 및 수산화마그네슘에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.The orally disintegrating tablet of the present invention can contain an inorganic excipient, which is selected from synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, hydrated silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate silicate and magnesium hydroxide. One or a combination of two or more is exemplified.

본 발명에 있어서 사용되는 「하이드록시프로필셀룰로오스」는, 구강내 붕괴정으로서의 원하는 성질 (붕괴 시간, 경도, 용출성) 을 유지하는 한은 한정되지 않는다.The "hydroxypropyl cellulose" used in the present invention is not limited as long as it maintains the desired properties (disintegration time, hardness, dissolution) as an orally disintegrating tablet.

본 발명의 구강내 붕괴정 중의 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, 성형성 및 물에 대한 붕괴성·현탁성의 점에서, 통상적으로, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는 0.1 - 3.0 중량％ 이다. 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량이 지나치게 많은 경우에는 현탁에 필요한 시간이 연장되어 버려, 구강내 붕괴정으로서의 적성은 저하된다.The content of hydroxypropylcellulose in the orally disintegrating tablet of the present invention is usually, from the viewpoint of moldability and water disintegrability/suspendability, per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, preferably 0.1 to 3.0% by weight. am. When the content of hydroxypropyl cellulose is too large, the time required for suspension is extended, and the suitability as an orally disintegrating tablet is reduced.

본 발명에 있어서 사용되는 「저분자 하이드록시프로필셀룰로오스」는, 분자량 140,000 (GPS 법) 이하의 하이드록시프로필셀룰로오스이다. 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 소정 (素錠) 은 유연 물질 생성 억제 및 붕괴 시간 연장 억제를 겸비하는, 구강내 붕괴정에 있어서 바람직한 성질을 갖는다.The "low molecular weight hydroxypropyl cellulose" used in the present invention is hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 140,000 or less (GPS method). A tablet containing low-molecular-weight hydroxypropyl cellulose has desirable properties in an orally disintegrating tablet, including suppression of production of related substances and suppression of prolongation of disintegration time.

본 발명의 구강내 붕괴정 중의 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는 0.1 - 2.0 중량％ 이다.The content of low molecular weight hydroxypropylcellulose in the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably 0.1 to 2.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

본 발명에 있어서 사용되는 「유연 물질」은, 미로가발린의 락탐화물, 및, 그 밖의 구조 미확정의 관련 물질을 의미한다.The "analog substance" used in the present invention means the lactamide of mirogabalin and other related substances of undetermined structure.

본 발명에 있어서의 구강내 붕괴정은 상기 성분에 더하여, 추가로 「붕괴제」로서, 크로스포비돈 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 및, 알파화 전분을 함유한다.In addition to the above components, the orally disintegrating tablet in the present invention further contains crospovidone (for example, a product compatible with the Japanese Pharmacopoeia) and pregelatinized starch as a "disintegrant".

상기 알파화 전분이란, 전분을 가열 처리하여 알파화한 것으로, 부분 알파화 전분도 포함한다. 또, 상기 알파화 전분으로는 일본 의약품 첨가물 규격에 기재된 것을 사용할 수 있다. 평균 알파화도는 90 ％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 70 - 80 ％ 이다. 시판되는 것으로는, 예를 들어, 알파화 전분 SWELSTAR PD-1 (아사히 화성 케미컬즈 제조) 을 사용할 수 있다.The above pregelatinized starch is obtained by heating and gelatinizing starch, and includes partially pregelatinized starch. In addition, as the pregelatinized starch, those described in Japanese Pharmaceutical Additive Standards can be used. The average degree of gelatinization is preferably 90% or less, more preferably 70 to 80%. As a commercially available product, for example, pregelatinized starch SWELSTAR PD-1 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals) can be used.

상기 알파화 전분의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 통상적으로 1.0 - 15 중량％ 이고, 바람직하게는, 1.0 - 10 중량％ 이다.The blending amount of the pregelatinized starch is usually 1.0 to 15% by weight, preferably 1.0 to 10% by weight, based on 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

알파화 전분은, 분말인 채로 다른 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고, 압축 성형해도 되고, 또, 다른 성분과 함께 조립하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.Pregelatinized starch may be mixed with other components as a powder to form tablet powder and compression molded, or may be granulated together with other ingredients and then subjected to compression molding.

본 발명의 구강내 붕괴정에 있어서, 알파화 전분은, 붕괴제로서의 역할을 하지만, 한편으로, 제조시에는, 액체, 예를 들어 물에 용해 또는 분산되면 점성을 나타내기 때문에, 분말 상태의 원료에 분무하면 조립이 진행되어 과립으로 할 수 있다. 이 성질을 이용하여, 부피 밀도가 0.26 g/㎝3 이하인 결정 셀룰로오스 및 D-만니톨을 함유하는 분말상의 혼합물에 알파화 전분을 물에 용해 또는 분산한 용해액 또는 분산액을 분무하여, 유동층 조립함으로써 과립을 제조하고, 이것을 필요에 따라 다른 성분과 혼합하여 압축 성형함으로써, 양호한 성형성과 원하는 구강내 붕괴성을 갖는 정제를 얻을 수 있다. 이와 같은 제조상의 이점은, 관용되는 붕괴제인 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 사용한 경우에는 거의 얻어지지 않는, 알파화 전분 특유의 성질이다.In the orally disintegrating tablet of the present invention, the pregelatinized starch serves as a disintegrant, but on the other hand, during production, since it exhibits viscosity when dissolved or dispersed in a liquid, for example, water, it is a raw material in a powder state. When it is sprayed on, granulation proceeds and it can be made into granules. Using this property, granules are obtained by spraying a solution or dispersion in which pregelatinized starch is dissolved or dispersed in water to a powdery mixture containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.26 g/cm 3 or less and D-mannitol, and then granulated in a fluidized bed. A tablet having good moldability and desired orally disintegrating properties can be obtained by preparing, mixing this with other ingredients as necessary and compression molding. Such a manufacturing advantage is a property unique to pregelatinized starch, which is hardly obtained when low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, etc., which are commonly used disintegrants, are used.

상기 크로스포비돈의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 통상적으로 0.5 - 20 중량％ 이고, 바람직하게는 2.0 - 20 중량％ 이다.The compounding amount of the crospovidone is usually 0.5 to 20% by weight, preferably 2.0 to 20% by weight, per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

본 발명의 구강내 붕괴정은, 발명의 효과에 지장이 없는 한, 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 각종 「첨가제」를 포함할 수 있다.The orally disintegrating tablet of the present invention may contain various "additives" generally used in the manufacture of tablets, as long as the effect of the present invention is not hindered.

첨가제로는, 예를 들어, 결합제, 활택제, 코팅제, 가소제, 착색제, 착향제, 감미제, 교미제, 유동화제, 발포제 및 계면 활성제 등을 들 수 있다.As an additive, a binder, a lubricant, a coating agent, a plasticizer, a coloring agent, a flavoring agent, a sweetening agent, a corrigent, a fluidizing agent, a foaming agent, and surfactant etc. are mentioned, for example.

「결합제」로서 예를 들어, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 젤라틴, 덱스트린, 펙틴, 폴리아크릴산나트륨, 풀루란, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 마크로골에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "binder" include gum arabic, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, pullulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, poly One or a combination of two or more selected from vinylpyrrolidone and macrogol is exemplified.

「활택제」로는, 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 스테아르산칼슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 푸마르산스테아릴나트륨 (예를 들어, 의약품 첨가물 규격 적합품) 및 탤크 (예를 들어, 일본 약국방 적합품) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 들 수 있고, 특히 바람직하게는, 스테아르산마그네슘이다.Examples of the "lubricating agent" include magnesium stearate (for example, a product conforming to the Japanese Pharmacopoeia), calcium stearate (for example, a product complying with the Japanese Pharmacopoeia), sodium stearyl fumarate (for example, a product complying with the pharmaceutical additive standard), and Talc (for example, a product compatible with the Japanese Pharmacopoeia), or a combination of two or more selected from the group consisting of, particularly preferably, magnesium stearate.

활택제의 배합량은, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당, 바람직하게는 0.1 - 5.0 중량％ 이다.The blending amount of the lubricant is preferably 0.1 to 5.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet.

「코팅제」로는, 분말상의 약물의 표면 (결정의 표면) 또는 조립된 약물의 과립 표면을 피복하는 코팅제로서, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머, 폴리비닐아세탈·디에틸아미노아세테이트 및 폴리아세트산비닐 수지에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.The "coating agent" is a coating agent that coats the surface of the powdered drug (crystal surface) or the granule surface of the granulated drug, and includes ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, and dry methacrylic acid. Acid Copolymer LD, Methacrylic Acid Copolymer LD, Methacrylic Acid Copolymer S, Aminoalkyl Methacrylate Copolymer RS, Aminoalkyl Methacrylate Copolymer RS, Ethyl Acrylate/Methyl Methacrylate Copolymer, Polyvinyl Acetal - One or a combination of two or more selected from diethylaminoacetate and polyvinyl acetate resin.

「가소제」로는, 통상적으로, 코팅제와 조합하여 사용되는 것으로서, 세바크산디에틸, 세바크산디부틸, 시트르산트리에틸, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 및 트리아세틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.As the "plasticizer", one or a combination of two or more selected from diethyl sebacate, dibutyl sebacate, triethyl citrate, stearic acid, polyethylene glycol, and triacetin is usually used in combination with a coating agent. can

「착색제」로는, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소 ; 식용 레이크 색소, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 산화티탄, β-카로틴 및 리보플라빈에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "colorant" include food colorings such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, and Food Blue No. 2; and one or a combination of two or more selected from edible lake pigment, yellow ferric oxide, ferric oxide, titanium oxide, β-carotene, and riboflavin.

「착향제」로는, 오렌지, 레몬, 딸기, 박하, 멘톨, 멘톨 미크론 및 각종 향료에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "flavoring agent" include one selected from orange, lemon, strawberry, mint, menthol, menthol microns, and various flavors, or a combination of two or more.

「감미제」로는, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 글리틸리틴산이칼륨, 수크랄로오스스테비아 및 소마틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "sweetener" include one or a combination of two or more selected from saccharin sodium, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, dipotassium glycyrrhizate, sucralose stevia, and somatin.

「교미제」로는, 염화나트륨, 염화마그네슘, 이노신산이나트륨, L-글루타민산나트륨 및 벌꿀에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "culinant" include one or a combination of two or more selected from sodium chloride, magnesium chloride, disodium inosinate, sodium L-glutamate, and honey.

「유동화제」로는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 및 탤크에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "fluidizing agent" include one or a combination of two or more selected from hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and talc.

「발포제」로는, 타르타르산 등을 들 수 있다.Tartaric acid etc. are mentioned as a "foaming agent".

「계면 활성제」로는, 스테아르산폴리옥실 40, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트, 모노스테아르산글리세린 및 라우릴황산나트륨에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.Examples of the "surfactant" include one or a combination of two or more selected from polyoxyl 40 stearate, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, glycerin monostearate, and sodium lauryl sulfate. .

실시예Example

이하에 본 발명의 실시예를 기재하여, 본 발명을 설명한다.Examples of the present invention are described below to explain the present invention.

(실시예 1) 하이드록시프로필셀룰로오스의 분자량과 제제의 안정성(Example 1) Molecular weight of hydroxypropyl cellulose and stability of formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, PE 봉투를 사용하여, 3 분 혼합하고, 코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1100 rpm 으로 체 거름하고, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (FL-labo2L, FREUND) 에 투입하고, 급기 온도 77 ℃ 에서 표 1 에 나타내는 배합 비율이 되도록 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 8 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 50 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, and citric acid hydrate were weighed in the blending ratio shown in Table 1, mixed for 3 minutes using a PE bag, and mixed using Comil (U-10, Φ 1.143 mm, QUADRO) It was sieved at 1100 rpm to obtain a sieved powder. The sieve powder was put into a fluidized bed granulator (FL-labo2L, FREUND), and a low-molecular-weight hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed at a supply air temperature of 77° C. to achieve the blending ratio shown in Table 1. It was sprayed at 8 g/min, and dried until the product temperature reached 50°C after the end of spraying.

코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1100 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 1100 rpm using Comil (U-10, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) 타정용 과립의 조제(2) Preparation of granules for tableting

A 과립, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 아세술팜칼륨을 표 1 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 10 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다.A granule, crystalline cellulose, carmellose, and acesulfame potassium were weighed according to the blending ratio shown in Table 1, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 10 minutes using a V-type mixer (5 L) to obtain a mixed powder.

이어서, 스테아르산마그네슘을 표 1 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 10 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 1, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 10 minutes using a V-shaped mixer (5 L) to obtain granules for tableting.

(3) 정제의 조제(3) Preparation of tablets

타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 5.5 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (12.1 × 6.4 ㎜).Using a tablet press (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at a tableting pressure of 5.5 kN to obtain a predetermined size (12.1 × 6.4 mm).

(비교예 1) 하이드록시프로필셀룰로오스의 분자량과 제제의 안정성(Comparative Example 1) Molecular weight of hydroxypropyl cellulose and stability of formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, PE 봉투를 사용하여, 3 분 혼합하고, 코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1100 rpm 으로 체 거름하여, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (FL-labo2L, FREUND) 에 투입하고, 급기 온도 80 ℃ 에서 표 1 에 나타내는 배합 비율이 되도록 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 8 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 50 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, and citric acid hydrate were weighed in the blending ratio shown in Table 1, mixed for 3 minutes using a PE bag, and mixed using Comil (U-10, Φ 1.143 mm, QUADRO) It was sieved at 1100 rpm to obtain sieved powder. The sieve powder was put into a fluid bed granulator (FL-labo2L, FREUND), and a hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed with about 8 It was sprayed at g/min, and dried until the product temperature reached 50°C after the end of spraying.

코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1100 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 1100 rpm using Comil (U-10, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) 타정용 과립의 조제(2) Preparation of granules for tableting

A 과립, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 아세술팜칼륨을 표 1 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 10 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 표 1 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 10 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.A granule, crystalline cellulose, carmellose, and acesulfame potassium were weighed according to the blending ratio shown in Table 1, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 10 minutes using a V-type mixer (5 L) to obtain a mixed powder. Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 1, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 10 minutes using a V-shaped mixer (5 L) to obtain granules for tableting.

(3) 정제의 조제(3) Preparation of tablets

타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 6 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (12.1 × 6.4 ㎜).Using a tablet press (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at a tableting pressure of 6 kN to obtain a predetermined size (12.1 × 6.4 mm).

(평가 방법과 결과) 하이드록시프로필셀룰로오스의 분자량과 제제의 안정성(Evaluation method and result) Molecular weight of hydroxypropyl cellulose and stability of formulation

실시예 1 및 비교예 1 의 소정을 40 ℃/75 ％ RH 의 조건으로, 알루미늄 봉투 중에서 1 개월 방치한 후, 유연 물질의 생성량을 HPLC (Agilent infinity 1290) 를 사용하여, 표 2 에 나타내는 조건으로 측정하였다. 또, 붕괴 시험은 제 17 개정 일본 약국방의 붕괴 시험법에 준하여, 보조반 없이 초기품 및 40 ℃/75 ％ RH 의 조건으로, 알루미늄 봉투 중에서 3 개월 방치한 후의 소정을 평가하였다.After leaving the predetermined contents of Example 1 and Comparative Example 1 in an aluminum bag for 1 month under the conditions of 40°C/75% RH, the amount of analogs produced was determined using HPLC (Agilent Infinity 1290) under the conditions shown in Table 2. measured. In the disintegration test, according to the disintegration test method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, the initial product without an auxiliary plate and the predetermined condition after being left in an aluminum bag for 3 months under the conditions of 40 ° C. / 75% RH were evaluated.

유연 물질의 생성량의 결과를 표 3 에 나타낸다. 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스 (분자량 140,000 (GPS 법) 이하) 를 사용한 소정에서는, 통상적인 하이드록시프로필셀룰로오스 (분자량 1,000,000 (GPS 법) 이하) 를 사용한 소정보다 유연 물질의 생성량이 약 1/2 이 되는 것이 분명해졌다.Table 3 shows the results of the amount of analogs produced. In the formulation using low molecular weight hydroxypropyl cellulose (molecular weight 140,000 (GPS method) or less), the production amount of analogs is about 1/2 of that of conventional hydroxypropyl cellulose (molecular weight 1,000,000 (GPS method) or less). It became clear.

붕괴 시험의 결과를 표 4 에 나타낸다. 통상적인 하이드록시프로필셀룰로오스 (분자량 1,000,000 (GPS 법) 이하) 를 사용한 소정에서는, 40 ℃/75 ％ RH 3 개월 방치 후의 붕괴 시간이 38 초 연장되었지만, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스 (분자량 140,000 (GPS 법) 이하) 를 사용한 소정에서는, 붕괴 시간의 연장은 12 초로 적었다.The results of the disintegration test are shown in Table 4. In the case of using normal hydroxypropyl cellulose (molecular weight 1,000,000 (GPS method) or less), the disintegration time after leaving for 3 months at 40°C/75% RH was extended by 38 seconds, but low molecular weight hydroxypropyl cellulose (molecular weight 140,000 (GPS method) hereinafter), the extension of the disintegration time was as little as 12 seconds.

이상의 결과로부터, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 소정은 유연 물질 생성 억제 및 붕괴 시간 연장 억제를 겸비하는, 구강내 붕괴정에 있어서 바람직한 성질을 갖는 것이 나타났다.From the above results, it was shown that tablets containing low-molecular-weight hydroxypropyl cellulose have desirable properties for orally disintegrating tablets, including suppression of production of related substances and suppression of prolongation of disintegration time.

Figure pct00003
Figure pct00003

Figure pct00004
Figure pct00004

Figure pct00005
Figure pct00005

Figure pct00006
Figure pct00006

(실시예 2) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 안정성(Example 2) Compounding amount of crystalline cellulose and stability of formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

토코페롤과 결정 셀룰로오스를 표 5 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, 고속 교반 조립기 (VG-50, POWREX) 를 사용하여, 블레이드 회전수 180 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 15 분간 혼합하여, 토코페롤 10 배산으로 하였다.Tocopherol and crystalline cellulose were weighed in the blending ratio shown in Table 5, and mixed for 15 minutes at a blade rotation speed of 180 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-50, POWREX), and tocopherol was diluted 10 times. did

미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 10 배산, 메타규산알루민산마그네슘을 표 5 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (30 L) 를 사용하여, 회전수 27 rpm 으로 5 분 혼합하고, 코밀 (QC-194 S, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 거름하여, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (FLO-5) 에 투입하고, 급기 온도 80 ℃ 에서 표 5 에 나타내는 배합 비율이 되도록 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 40 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 55 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol 10-fold acid, and magnesium metasilicate aluminate were weighed in the blending ratio shown in Table 5, using a V-type mixer (30 L), and the number of revolutions The mixture was mixed at 27 rpm for 5 minutes and sieved at 600 rpm using a Comil (QC-194S, ?1.143 mm, QUADRO) to obtain sieved powder. The sieve powder was introduced into a fluidized bed granulator (FLO-5), and a hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed at about 40 g/wt% so as to have the blending ratio shown in Table 5 at an air supply temperature of 80°C. It was sprayed in minutes and dried until the product temperature reached 55°C after the end of spraying.

코밀 (QC-194S, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1400 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 1400 rpm using Comil (QC-194S, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) B 과립의 조제(2) Preparation of B granules

D-만니톨과 결정 셀룰로오스를 표 5 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, 유동층 조립기 (GPCG-15, POWREX) 에 투입하여, 급기 온도 85 ℃ 에서 표 5 에 나타내는 배합 비율이 되도록 알파화 전분 분산액 (8 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 140 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 배기 온도 45 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.D-mannitol and crystalline cellulose were weighed at the blending ratio shown in Table 5, put into a fluid bed granulator (GPCG-15, POWREX), and pregelatinized starch dispersion (8 wt /wt%, dissolved in purified water) was sprayed at about 140 g/min, and after the end of the spraying, it was dried until the exhaust temperature reached 45°C.

코밀 (QC-194S, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 정립하여, B 과립으로 하였다.It was sized at 600 rpm using Comil (QC-194S, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain B granules.

(3) 타정용 과립의 조제(3) Preparation of granules for tableting

A 과립, B 과립, 크로스포비돈, 아세술팜칼륨을 표 5 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (10 L) 를 사용하여, 회전수 32 rpm 으로 5 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 표 5 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (10 L) 를 사용하여, 회전수 32 rpm 으로 10 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.A granule, B granule, crospovidone, and acesulfame potassium were weighed in the blending ratio shown in Table 5, and mixed at a rotational speed of 32 rpm for 5 minutes using a V-type mixer (10 L) to obtain a mixed powder. Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 5, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 32 rpm for 10 minutes using a V-type mixer (10 L) to obtain granules for tableting.

(4) 정제의 조제(4) Preparation of tablets

타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 8 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (φ10.0 ㎜).Using a tablet press (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg, and it was molded at a tableting pressure of 8 kN to obtain a predetermined shape (φ 10.0 mm).

(비교예 2) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 안정성(Comparative Example 2) Compounding amount of crystalline cellulose and stability of formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

토코페롤과 결정 셀룰로오스를 표 5 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, 고속 교반 조립기 (VG-50, POWREX) 를 사용하여, 블레이드 회전수 180 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 15 분간 혼합하여, 토코페롤 10 배산으로 하였다.Tocopherol and crystalline cellulose were weighed in the blending ratio shown in Table 5, and mixed for 15 minutes at a blade rotation speed of 180 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-50, POWREX), and tocopherol was diluted 10 times. did

미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 10 배산, 메타규산알루민산마그네슘을 표 5 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (30 L) 를 사용하여, 회전수 27 rpm 으로 5 분 혼합하고, 코밀 (QC-194S, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 거름하여, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (FLO-5, FREUND) 에 투입하고, 급기 온도 80 ℃ 에서 표 5 에 나타내는 배합 비율이 되도록 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 40 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 55 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol 10-fold acid, and magnesium metasilicate aluminate were weighed in the blending ratio shown in Table 5, using a V-type mixer (30 L), and the number of revolutions The mixture was mixed at 27 rpm for 5 minutes and sieved at 600 rpm using a Comil (QC-194S, ?1.143 mm, QUADRO) to obtain sieved powder. The sieve powder was put into a fluidized bed granulator (FLO-5, FREUND), and a hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed with about 40 It was sprayed at g/min, and dried until the product temperature reached 55°C after the end of spraying.

코밀 (QC-194S, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 1400 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 1400 rpm using Comil (QC-194S, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) 타정용 과립의 조제(2) Preparation of granules for tableting

A 과립, D-만니톨, 크로스포비돈, 아세술팜칼륨을 표 5 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (10 L) 를 사용하여, 회전수 32 rpm 으로 5 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 표 5 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (10 L) 를 사용하여, 회전수 32 rpm 으로 10 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.A granule, D-mannitol, crospovidone, and acesulfame potassium were weighed according to the blending ratio shown in Table 5, and mixed at a rotational speed of 32 rpm for 5 minutes using a V-shaped mixer (10 L) to obtain a mixed powder. Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 5, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 32 rpm for 10 minutes using a V-type mixer (10 L) to obtain granules for tableting.

(3) 정제의 조제(3) Preparation of tablets

타정기 (Vela5, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 7 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (φ9.5 ㎜).Using a tablet press (Vela5, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at a tableting pressure of 7 kN to obtain a predetermined shape (φ 9.5 mm).

(평가 방법과 결과) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 안정성(Evaluation method and result) Compounding amount of crystalline cellulose and stability of formulation

실시예 2 및 비교예 2 의 소정을 40 ℃/75 ％ RH 의 조건으로, 플라스틱 보틀 중에서 6 개월 방치한 후, 유연 물질의 생성량을 HPLC (Agilent infinity 1290) 를 사용하여, 표 2 에 나타내는 조건으로 측정하였다.After leaving the predetermined conditions of Example 2 and Comparative Example 2 in a plastic bottle at 40°C/75% RH for 6 months, the amount of analogs produced was determined using HPLC (Agilent Infinity 1290) under the conditions shown in Table 2. measured.

그 결과를 표 6 에 나타낸다. D-만니톨, 결정 셀룰로오스 및 알파화 전분을 B 과립으로서 사용한 소정 (실시예 2) 에서는, B 과립을 사용하지 않고, 결정 셀룰로오스 및 알파화 전분을 사용하지 않았던 소정 (비교예 2) 보다 총 유연 물질의 생성량이 약 1/3 이 되는 것이 분명해졌다.The results are shown in Table 6. In the case where D-mannitol, crystalline cellulose and pregelatinized starch were used as B granules (Example 2), total related substances were lower than in the case where B granules were not used and crystalline cellulose and pregelatinized starch were not used (Comparative Example 2). It became clear that about one-third of the amount of

Figure pct00007
Figure pct00007

Figure pct00008
Figure pct00008

(실시예 3) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 붕괴 시간, 마손도, 및 경도(Example 3) Blending amount of crystalline cellulose and disintegration time, friability, and hardness of the formulation

(1) 정제의 조제(1) Preparation of tablets

실시예 2 에서 조제한 타정용 과립을 사용하여, 타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 로, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 6, 8, 10 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (φ10.0 ㎜).Using the granules for tableting prepared in Example 2, using a tableting machine (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at tableting pressures of 6, 8, and 10 kN to obtain a predetermined shape (φ 10.0 mm ).

(비교예 3) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 붕괴 시간, 마손도, 및 경도(Comparative Example 3) Compounding amount of crystalline cellulose and disintegration time, friability, and hardness of formulation

(1) 정제의 조제(1) Preparation of tablets

비교예 2 에서 조제한 타정용 과립을 사용하여, 타정기 (Vela5, 키쿠스이 제작소) 로, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 6, 8, 10 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (9.5 ㎜).Using the granules for tableting prepared in Comparative Example 2, they were molded with a tableting machine (Vela5, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.) to a tablet mass of 300 mg and tableting pressures of 6, 8, and 10 kN to obtain predetermined sizes (9.5 mm).

(평가 방법과 결과) 결정 셀룰로오스의 배합량과 제제의 붕괴 시간, 마손도, 및 경도(Evaluation method and result) Compounding amount of crystalline cellulose and disintegration time of formulation, degree of wear and hardness

제조한 소정의 평가 결과를 표 7 ∼ 9 에 나타낸다. 정제의 경도는, 전자동 정제 측정 장치 (Type WHT-2, PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH) 를 사용하여 측정하였다. 또, 붕괴 시험은 제 17 개정 일본 약국방의 붕괴 시험법에 준하여, 보조반 없이 평가하였다. 마손도 시험은, 정제 마손도 시험기 (SZ-03, 린칸 공업) 를 사용하여 측정하였다.The prepared predetermined evaluation results are shown in Tables 7-9. The tablet hardness was measured using a fully automatic tablet measuring device (Type WHT-2, PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH). In addition, the disintegration test was evaluated in accordance with the disintegration test method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia without an auxiliary unit. The friability test was measured using a tablet friability tester (SZ-03, Rinkan Kogyo).

실시예 3 은 비교예 3 보다 경도가 낮음에도 불구하고, 마손도가 낮아져, 양호한 마손도가 부여되는 것이 나타났다. 또한, 실시예 3 은, 거의 동일한 경도인 소정에서 비교예 3 보다 붕괴 시간이 약 1/2 로 단축되는 것이 분명해졌다.It was shown that Example 3 had a lower wear resistance than Comparative Example 3 and had a good wear resistance, even though the hardness was lower. In addition, it became clear that the disintegration time of Example 3 was shortened to about 1/2 compared to Comparative Example 3 at a given hardness of almost the same.

이상의 결과로부터, D-만니톨, 결정 셀룰로오스 및 알파화 전분을 B 과립으로서 함유하는 소정은 낮은 마손도 및 짧은 붕괴 시간을 겸비하는, 구강내 붕괴정에 있어서 바람직한 성질을 갖는 것이 나타났다.From the above results, it was shown that tablets containing D-mannitol, crystalline cellulose and pregelatinized starch as B granules have desirable properties for orally disintegrating tablets, including low wear and short disintegration time.

Figure pct00009
Figure pct00009

Figure pct00010
Figure pct00010

Figure pct00011
Figure pct00011

(실시예 4) 토코페롤과 제제의 안정성(Example 4) Tocopherol and Stability of Formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

토코페롤과 결정 셀룰로오스를 표 10 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, 고속 교반 조립기 (VG-50, POWREX) 를 사용하여, 블레이드 회전수 180 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 15 분간 혼합하여, 토코페롤 10 배산으로 하였다.Tocopherol and crystalline cellulose were weighed in the blending ratio shown in Table 10, and mixed for 15 minutes at a blade rotation speed of 180 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-50, POWREX), and tocopherol was diluted 10 times. did

미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 10 배산, 메타규산알루민산마그네슘을 표 10 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여, 회전수 39 rpm 으로 5 분 혼합하고, 코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 체 거름하여, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (FLO-5) 에 투입하고, 급기 온도 78 ℃ 에서 표 10 에 나타내는 배합 비율이 되도록 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 7 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 55 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol 10-fold acid, and magnesium metasilicate aluminate were weighed in the blending ratio shown in Table 10, and using a V-type mixer (2 L), the number of revolutions The mixture was mixed at 39 rpm for 5 minutes and sieved at 2200 rpm using a Comil (U-10, ?1.143 mm, QUADRO) to obtain sieved powder. The sieved powder was introduced into a fluidized bed granulator (FLO-5), and a hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed at about 7 g/g/wt% so as to have the blending ratio shown in Table 10 at a supply air temperature of 78°C. It was sprayed in minutes and dried until the product temperature reached 55°C after the end of spraying.

코밀 (U-10, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 2200 rpm using Comil (U-10, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) B 과립의 조제(2) Preparation of B granules

D-만니톨과 결정 셀룰로오스를 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, 유동층 조립기 (NFLO-5, FREUND) 에 투입하여, 급기 온도 85 ℃ 에서 표 10 에 나타내는 배합 비율이 되도록 알파화 전분 분산액 (8 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 45 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 배기 온도 45 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.D-mannitol and crystalline cellulose were weighed at the blending ratio shown in Table 10, put into a fluid bed granulator (NFLO-5, FREUND), and pregelatinized starch dispersion (8 wt /wt%, dissolved in purified water) was sprayed at about 45 g/min, and dried until the exhaust temperature reached 45°C after the end of spraying.

코밀 (QC-197, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 800 rpm 으로 정립하여, B 과립으로 하였다.It was sized at 800 rpm using Comil (QC-197, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain B granules.

(3) 타정용 과립의 조제(3) Preparation of granules for tableting

A 과립, B 과립, 크로스포비돈, 아세술팜칼륨을 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여, 회전수 39 rpm 으로 5 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여, 회전수 39 rpm 으로 5 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.A granule, B granule, crospovidone, and acesulfame potassium were weighed according to the blending ratio shown in Table 10, and mixed at a rotational speed of 39 rpm for 5 minutes using a V-shaped mixer (2 L) to obtain a mixed powder. Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 10, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 39 rpm for 5 minutes using a V-type mixer (2 L) to obtain granules for tableting.

(4) 정제의 조제(4) Preparation of tablets

타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 6 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (12.1 × 6.4 ㎜).Using a tablet press (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at a tableting pressure of 6 kN to obtain a predetermined size (12.1 × 6.4 mm).

(비교예 4) 토코페롤과 제제의 안정성(Comparative Example 4) Tocopherol and Stability of Formulation

(1) A 과립의 조제(1) Preparation of A granule

미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 메타규산알루민산마그네슘을 표 10 에 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 5 분 혼합하고, 코밀 (QC-197, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 체 거름하여, 체 거름 분말로 하였다. 체 거름 분말을 유동층 조립기 (NFLO-5, FREUND) 에 투입하고, 급기 온도 80 ℃ 에서 표 10 에 나타내는 배합 비율이 되도록 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액 (7 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 7 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 제품 온도 55 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.Mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, and magnesium aluminometasilicate were weighed according to the blending ratio shown in Table 10, and mixed at a rotational speed of 5 L using a V-type mixer (5 L) at 34 rpm. The mixture was mixed and sieved at 2200 rpm using a Comil (QC-197, φ1.143 mm, QUADRO) to obtain sieved powder. The sieve powder was put into a fluidized bed granulator (NFLO-5, FREUND), and a hydroxypropyl cellulose binder solution (7 wt/wt%, dissolved in purified water) was mixed with about 7 It was sprayed at g/min, and dried until the product temperature reached 55°C after the end of spraying.

코밀 (QC-197, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 정립하여, A 과립으로 하였다.It was sized at 2200 rpm using Comil (QC-197, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain A granules.

(2) B 과립의 조제(2) Preparation of B granules

D-만니톨과 결정 셀룰로오스를 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 유동층 조립기 (NFLO-5, FREUND) 에 투입하고, 급기 온도 85 ℃ 에서 표 1 에 나타내는 배합 비율이 되도록 알파화 전분 분산액 (8 wt/wt％, 정제수로 용해) 을 약 45 g/분으로 분무하고, 스프레이 종료 후, 배기 온도 45 ℃ 가 될 때까지 건조시켰다.D-mannitol and crystalline cellulose were weighed at the blending ratio shown in Table 10, put into a fluid bed granulator (NFLO-5, FREUND), and pregelatinized starch dispersion (8 wt /wt%, dissolved in purified water) was sprayed at about 45 g/min, and dried until the exhaust temperature reached 45°C after the end of spraying.

코밀 (QC-197, Φ1.143 ㎜, QUADRO) 을 사용하여 800 rpm 으로 정립하여, B 과립으로 하였다.It was sized at 800 rpm using Comil (QC-197, Φ 1.143 mm, QUADRO) to obtain B granules.

(3) 타정용 과립의 조제(3) Preparation of granules for tableting

A 과립, B 과립, 크로스포비돈, 아세술팜칼륨을 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 5 분 혼합하여, 혼합 분말로 하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 표 10 에서 나타내는 배합 비율로 칭량하여, 혼합 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여, 회전수 34 rpm 으로 10 분 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다.A granule, B granule, crospovidone, and acesulfame potassium were weighed according to the blending ratio shown in Table 10, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 5 minutes using a V-shaped mixer (5 L) to obtain a mixed powder. Next, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 10, added to the mixed powder, and mixed at a rotational speed of 34 rpm for 10 minutes using a V-type mixer (5 L) to obtain granules for tableting.

(4) 정제의 조제(4) Preparation of tablets

타정기 (Virgo0524SS1AX, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 6 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (12.1 × 6.4 ㎜).Using a tablet press (Virgo0524SS1AX, Kikusui Manufacturing Co., Ltd.), the tablet mass was set to 300 mg and molded at a tableting pressure of 6 kN to obtain a predetermined size (12.1 × 6.4 mm).

(평가 방법과 결과) 토코페롤과 제제의 안정성(Evaluation method and result) Tocopherol and formulation stability

실시예 4 및 비교예 4 의 소정을 25 ℃/75 ％ RH 의 조건에서, 무포장 조건으로 방치한 후, 유연 물질의 생성량을 HPLC (Agilent infinity 1290) 를 사용하여, 표 2 에 나타내는 조건으로 측정하였다.After the predetermined preparations of Example 4 and Comparative Example 4 were left unpacked under conditions of 25°C/75% RH, the amount of analogs produced was measured using HPLC (Agilent Infinity 1290) under the conditions shown in Table 2. did

그 결과를 표 11 에 나타낸다. 토코페롤을 사용한 소정에서는, 토코페롤을 사용하지 않았던 소정보다 총 유연 물질의 생성량이 약 1/2 이 되는 것이 분명해졌다.The results are shown in Table 11. In the formulation using tocopherol, it was clarified that the amount of total analogs produced was approximately 1/2 that of the formulation in which tocopherol was not used.

Figure pct00012
Figure pct00012

Figure pct00013
Figure pct00013

Claims (16)

(A) 미로가발린베실산염 함유 과립과, (B) 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 과립, 또는, 결정 셀룰로오스를 함유하는 약물 불함유 혼합 분말을 함유하는 구강내 붕괴정.An orally disintegrating tablet comprising (A) granules containing mirogabalin besylate, (B) drug-free granules containing crystalline cellulose, or a drug-free mixed powder containing crystalline cellulose. 제 1 항에 있어서,
(A) 에 함유되는 미로가발린베실산염의 평균 입자경이 60 ㎛ 이하이고, 그 함유량이 미로가발린으로서, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.5 - 10 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 1,
The average particle diameter of mirogabalin besylate contained in (A) is 60 μm or less, and the content thereof is labyrinth, 0.5 to 10% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, orally disintegrating tablet. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(B) 에 함유되는 결정 셀룰로오스의 부피 밀도가 0.10 - 0.26 g/㎝3 이고, 그 함유량이 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 50 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 1 or 2,
The orally disintegrating tablet in which the bulk density of the crystalline cellulose contained in (B) is 0.10 - 0.26 g/cm 3 , and the content thereof is 1.0 - 50% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 가, 추가로, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, 구강내 붕괴정.According to any one of claims 1 to 3,
(A) An orally disintegrating tablet, which is a granule containing mirogabalin besylate, which further contains low molecular weight hydroxypropyl cellulose. 제 4 항에 있어서,
(A) 에 함유되는 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 - 2.0 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 4,
(A) The content of the low-molecular-weight hydroxypropyl cellulose contained in the orally disintegrating tablet is 0.1 to 2.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 가, 추가로, 시트르산 수화물 및 토코페롤을 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, 구강내 붕괴정.According to any one of claims 1 to 3,
(A) An orally disintegrating tablet comprising granules containing mirogabalin besylate, which further contains citric acid hydrate and tocopherol. 제 6 항에 있어서,
(A) 에 함유되는 시트르산 수화물의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.2 - 1.0 중량％ 이고, (A) 에 함유되는 토코페롤의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.01 - 0.4 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 6,
The content of citric acid hydrate contained in (A) is 0.2 to 1.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of tocopherol contained in (A) is 0.01 to 0.4% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. % phosphorus, orally disintegrating tablet. 제 3 항에 있어서,
(A) 가, 추가로, D-만니톨 및 카르멜로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, 구강내 붕괴정.According to claim 3,
(A) An orally disintegrating tablet comprising granules containing mirogabalin besylate, which further contains D-mannitol and carmellose. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 가, 추가로, 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 미로가발린베실산염 함유 과립인, 구강내 붕괴정.According to any one of claims 6 to 8,
(A) An orally disintegrating tablet, which is a granule containing mirogabalin besylate, which further contains hydroxypropyl cellulose. 제 9 항에 있어서,
(A) 에 함유되는 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 0.1 - 3.0 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 9,
(A) The content of hydroxypropyl cellulose contained in the orally disintegrating tablet is 0.1 to 3.0% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
(B) 가, 추가로, D-만니톨 및 알파화 전분을 함유하는 약물 불함유 과립인, 구강내 붕괴정.According to any one of claims 6 to 10,
(B) An orally disintegrating tablet, which is a drug-free granule further containing D-mannitol and pregelatinized starch. 제 11 항에 있어서,
(B) 에 함유되는 D-만니톨의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 20 - 55 중량％ 이고, (B) 에 함유되는 알파화 전분의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 10 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 11,
The content of D-mannitol contained in (B) is 20 to 55% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of pregelatinized starch contained in (B) is 1.0 per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. - 10% by weight, an orally disintegrating tablet. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(B) 가, 추가로, 카르멜로오스 및 아세술팜칼륨을 함유하는 약물 불함유 혼합 분말인, 구강내 붕괴정.According to claim 4 or 5,
(B) An orally disintegrating tablet which is a drug-free mixed powder further containing carmellose and acesulfame potassium. 제 13 항에 있어서,
(B) 에 함유되는 카르멜로오스의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 2.0 - 20 중량％ 이고, (B) 에 함유되는 아세술팜칼륨의 함유량이, 구강내 붕괴정 100 중량％ 당 1.0 - 5.0 중량％ 인, 구강내 붕괴정.According to claim 13,
The content of carmellose contained in (B) is 2.0 to 20% by weight per 100% by weight of the orally disintegrating tablet, and the content of acesulfame potassium contained in (B) is 1.0 per 100% by weight of the orally disintegrating tablet. - 5.0% by weight, an orally disintegrating tablet. 미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물을 혼합하여, 저분자 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,
A 과립, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 아세술팜칼륨을 혼합하고, 이어서, 스테아르산마그네슘을 혼합 분말에 첨가하여 혼합하여, 타정용 혼합물로 하는 공정,
타정기를 사용하여 정제를 얻는 공정으로 이루어지는 구강내 붕괴정의 제조 방법.A step of preparing granules by mixing Mirogabalin besylate, D-mannitol, and citric acid hydrate and spraying with a low molecular weight hydroxypropyl cellulose binder solution;
A step of mixing granules, crystalline cellulose, carmellose, and acesulfame potassium, then adding and mixing magnesium stearate to the mixed powder to obtain a mixture for tableting;
A method for producing an orally disintegrating tablet comprising a step of obtaining a tablet using a tablet press. 토코페롤과 결정 셀룰로오스를 혼합하여, 토코페롤 배산으로 하는 공정,
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카르멜로오스, 시트르산 수화물, 토코페롤 배산, 및 메타규산알루민산마그네슘을 혼합하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 결합액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,
D-만니톨과 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 알파화 전분 분산액으로 분무하여 과립을 제조하는 공정,
상기 2 개의 과립, 크로스포비돈, 및 아세술팜칼륨을 혼합하고, 이어서, 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정용 혼합물로 하는 공정,
타정기를 사용하여 정제를 얻는 공정으로 이루어지는 구강내 붕괴정의 제조 방법.A step of mixing tocopherol and crystalline cellulose and dispersing tocopherol;
Preparing granules by mixing mirogabalin besylate, D-mannitol, carmellose, citric acid hydrate, tocopherol acid, and magnesium metasilicate aluminate, and spraying with a hydroxypropyl cellulose binder solution;
A step of preparing granules by mixing D-mannitol and crystalline cellulose and spraying with a pregelatinized starch dispersion;
A step of mixing the two granules, crospovidone, and acesulfame potassium, and then mixing magnesium stearate to form a mixture for tableting;
A method for producing an orally disintegrating tablet comprising a step of obtaining a tablet using a tablet press.
KR1020227039166A 2020-07-27 2021-07-26 Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate KR20230044355A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2020-126311 2020-07-27
JP2020126311 2020-07-27
PCT/JP2021/027505 WO2022024979A1 (en) 2020-07-27 2021-07-26 Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besilate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230044355A true KR20230044355A (en) 2023-04-04

Family

ID=80036359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227039166A KR20230044355A (en) 2020-07-27 2021-07-26 Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPWO2022024979A1 (en)
KR (1) KR20230044355A (en)
CN (1) CN115803020A (en)
BR (1) BR112023000403A2 (en)
TW (1) TW202220643A (en)
WO (1) WO2022024979A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150079166A1 (en) 2013-04-04 2015-03-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Compositions Comprising a Salt of Aminocarboxylic Acid
US20150110880A1 (en) 2012-04-24 2015-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Orally disintegrating tablet and production process therefor
US20180042878A1 (en) 2015-03-19 2018-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including antioxidant
US20180243223A1 (en) 2015-03-19 2018-08-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including colorant

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003034655A (en) * 2001-05-15 2003-02-07 Takeda Chem Ind Ltd Fast degradable solid tablet
US7390503B1 (en) * 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
EP1967211A4 (en) * 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
JP5295506B2 (en) * 2006-02-21 2013-09-18 第一三共株式会社 Tablets containing levofloxacin
KR101612137B1 (en) * 2008-02-13 2016-04-12 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Orally disintegrating tablets
JP5308042B2 (en) * 2008-03-11 2013-10-09 新田ゼラチン株式会社 Mango extract
JP5031054B2 (en) * 2010-03-18 2012-09-19 信越化学工業株式会社 Low substituted hydroxypropyl cellulose and solid preparation containing the same
TWI812602B (en) * 2016-12-01 2023-08-21 日商第一三共股份有限公司 Orally disintegrating tablet containing diamine derivative and producing method thereof
JP7182356B2 (en) * 2017-07-05 2022-12-02 日本ケミファ株式会社 Orally disintegrating tablet and manufacturing method thereof
WO2019021957A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-31 第一三共株式会社 Dry powder pharmaceutical composition for nasal instillation
JP7148319B2 (en) * 2017-08-17 2022-10-05 第一三共株式会社 Orally disintegrating tablet containing prasugrel
CA3096246C (en) * 2018-07-30 2023-09-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Stabilizer-containing solid drug formulation
CN110742868A (en) * 2019-11-20 2020-02-04 合肥拓锐生物科技有限公司 Mirogabalin Besilate orally disintegrating tablet

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150110880A1 (en) 2012-04-24 2015-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Orally disintegrating tablet and production process therefor
US20150079166A1 (en) 2013-04-04 2015-03-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Compositions Comprising a Salt of Aminocarboxylic Acid
US20180042878A1 (en) 2015-03-19 2018-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including antioxidant
US20180243223A1 (en) 2015-03-19 2018-08-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including colorant

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022024979A1 (en) 2022-02-03
TW202220643A (en) 2022-06-01
JPWO2022024979A1 (en) 2022-02-03
CN115803020A (en) 2023-03-14
BR112023000403A2 (en) 2023-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6545839B2 (en) Orally disintegrating tablet and method for producing the same
US20120171296A1 (en) Rapidly disintegrating solid preparation
TWI659752B (en) Oral administration preparations masking the bitter taste of silodosin
JP7096164B2 (en) Orally disintegrating tablet containing a diamine derivative
CA2658549A1 (en) Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof
TW201618770A (en) Oral preparation in which bitter taste of bitter-tasting drug is masked
JP7148319B2 (en) Orally disintegrating tablet containing prasugrel
JP5275815B2 (en) Orally disintegrating tablets and bitterness-suppressing preparations containing risperidone
KR101680925B1 (en) Unpleasant taste-masking particles and an oral preparation containing same
KR20230044355A (en) Orally disintegrating tablet containing mirogabalin besylate
JP6538321B2 (en) Oral composition
JP2020083884A (en) Ibuprofen-containing oral pharmaceutical formulation
JP2016117652A (en) Fast disintegrating tablet suitable for administration to children, and simple production method thereof
WO2021132438A1 (en) Orally disintegrating tablet including pyrrole carboxamide
JP7133811B2 (en) tablet
JP6853828B2 (en) A pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
JP2008280316A (en) Tablet for oral administration
JP6150564B2 (en) Orally rapidly disintegrating tablets
DK177906B1 (en) Dispersible tablet
JP2022072050A (en) Orally disintegrating tablet containing edoxaban
JP2018199674A (en) Orally disintegrable tablet containing dementia therapeutic agent