KR20230040873A - 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치 - Google Patents

조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치 Download PDF

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김현우
윤영규
남호연
서준영
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Abstract

본 개시는 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치에 관한 것으로, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하고, 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 형광 물질들의 신호들을 분리하도록 구성될 수 있다. 본 개시에 따르면, 조인트 히스토그램 지표는, 쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

Description

조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치{JOINT HISTOGRAM BASED FLUORESCENT SIGNAL UNMIXING METHOD AND DEVICE}
본 개시는 조인트 히스토그램(joint histogram) 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치에 관한 것이다.
면역항암제란, 환자의 면역체계를 강화시켜 암세포를 사멸시키는 항암제로써, 내성이 생겨 효력을 잃어버리는 기존의 화학/표적항암제에 비해 효력이 매우 뛰어나며 부작용이 적고, 재발 가능성을 감소시킬 수 있는 차세대 항암제이다. 면역항암제 시장은 현재 전체 항암제 시장 내 15%를 차지하고 있으며, 2022년까지 약 87조원 수준의 시장 규모를 갖추고 전체 시장 점유율은 약 40%까지 상승할 것으로 예상된다. 2000년 처음 면역항암제가 개발된 이후 20년간 총 6종류의 면역항암제가 11종류의 암에 대해 미국 FDA 승인을 받았지만, 아직까지 환자와 암 종류마다 항암 효과에 큰 편차가 존재한다. 환자별 그리고 다양한 암 종류별 최적의 면역 항암제를 개발하기 위해서는 암 조직 내부의 수많은 면역 바이오 마커를 동시 관찰 및 분석이 필수적이다. 하지만, 대부분의 연구실, 병원, 회사 등에서 조직 내 생체 분자를 관찰하기 위해 사용하고 있는 광학 현미경을 통해서는 형광 분자 방출 스펙트럼의 겹침으로 인해 동시에 5개 이상의 생체 분자들을 관찰할 수 없다.
따라서, 가파른 시장 성장세에 따라 조직 내부의 수많은 면역 바이오 마커를 관찰할 수 있게 해주는 다분자 공간 프로파일링 기술의 필요성이 부각되며 글로벌 제약사 간의 경쟁이 심화되고 있고 공격적인 투자가 이뤄지고 있다. 이와 더불어, 학계에서도 다분자 공간 프로파일링 기술 중 암 분석에 가장 많이 사용되고 있는 CyTOF(cytometry by time of flight) 기술을 사용한 연구 결과들이 지난 10년간 지속적으로 증가하고 있다. 하지만, CyTOF를 포함한 기존의 다분자 공간 프로파일링 기술들은 고가의 특수 장비가 필요하거나, 과정이 복잡하고 이미징 속도가 느리며 이미징 과정에서 시료가 파괴되는 등 여러 단점이 존재하여 면역항암제 개발, 새로운 바이오 마커 발굴, 면역항암제 반응성 예측에 널리 사용되고 있지 못하다.
따라서,　각 환자마다 최적의 면역항암제 추천 및 새로운 면역항암제 개발을 위해서는　저비용 고효율 무손상 다분자 공간 프로파일링 기술이 필요하다.
본 개시는 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치를 제안한다.
본 개시의 전자 장치의 방법은, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하는 단계; 및 상기 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계를 포함한다.
본 개시의 전자 장치는, 메모리, 및 상기 메모리와 연결되고, 상기 메모리에 저장된 적어도 하나의 명령을 실행하도록 구성된 프로세서를 포함하고, 상기 프로세서는, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하고, 상기 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하도록 구성된다.
본 개시는 조인트 히스토그램을 기반으로 발광 스펙트럼들이 유사한 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 즉, 본 개시는 조인트 히스토그램 지표의 최소화를 통해, 이미징 과정을 최소화하면서 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 구체적으로, 본 개시는 N 번의 이미징 과정만으로 N 가지의 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 뿐만 아니라, 본 개시에서는, 조인트 히스토그램 지표의 최소화를 통해, 형광 물질들을 구별하기 위한 수학적 복잡성이 크게 낮아지는 한편, 그 정확성은 향상될 수 있다. 또한, 본 개시는 생체 분자들에 대한 반복적인 염색 없이, 한 번의 염색만으로도 형광 물질들을 동시에 구별해 낼 수 있다. 따라서, 본 개시에 따르면, 발광 스펙트럼들이 유사한 형광 물질들이 효율적으로 구별될 수 있으므로, 생체 분자들에 대한 관찰이 효율적으로 이루어질 수 있다. 이로써, 저비용 고효율 무손상 다분자 공간 프로파일링이 가능하여, 각 환자마다 최적의 면역항암제 추천 및 새로운 면역항암제 개발이 가능해질 것이다.
도 1은 본 개시의 다양한 실시예들에 따른 전자 장치를 도시하는 블록도이다.
도 2는 본 개시의 다양한 실시예들에 따른 전자 장치의 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 3 및 도 4는 본 개시를 검증하기 위한 실험 결과들을 나타내는 도면들이다.
조인트 히스토그램은 다수의 이미지들 상에서 상응하는 복셀(voxel)들의 신호세기 관계를 나타내고, 여기서, 복셀은 3차원 공간 상에서의 정규 격자 단위의 값으로서, 3차원 공간은 이미지 평면(x-y 평면)과 이미지 채널 평면으로 구성될 수 있다. 조인트 히스토그램으로부터 도출되는 대표적인 지표(이하, 조인트 히스토그램 지표)들로는 쿨벡-라이블러 발산(Kullback-Leibler Divergence), 교차 엔트로피(Cross-entropy), 랜드 지수(Rand-index) 등이 있다.
쿨벡-라이블러 발산은 서로 다른 두 확률분포들의 차이를 계산할 때 사용가능한 함수로써, 정보 엔트로피들의 차이를 나타낸다. 이러한 쿨벡-라이블러 발산은 하기 [수학식 1]과 같이 정의된다.
Figure pat00001
교차 엔트로피는 두 확률분포들을 구분하기 위해 필요한 평균 비트 수이다. 이러한 교차 엔트로피는 하기 [수학식 2]와 같이 정의된다.
Figure pat00002
랜드 지수는 두 데이터 클러스터링들 간의 유사도 측정값이다. 이 때, 두 데이터 클러스터링들, 즉, X = {X1, X2, ..., Xi} 및 Y = {Y1, Y2, ..., Yj} 간의 중첩은 하기 [표 1]과 같은 분할표로 나타낼 수 있다. 이러한 랜드 지수는 하기 [수학식 3]과 같이 정의된다.
Figure pat00003
Figure pat00004
이하에서, 본 개시는 조인트 히스토그램 지표들 중 적어도 하나의 최소화를 통해 방출 스펙트럼이 겹치는 형광 분자들을 사용하여도 동시에 20개 이상의 생체 분자들을 관찰이 가능한 기술을 제안한다. 이하에서는, 본 개시의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 본 개시의 다양한 실시예들에 따른 전자 장치(100)를 도시하는 블록도이다.
도 1을 참조하면, 본 개시의 다양한 실시예들에 따른 전자 장치(100)는 디텍터(110), 입력 모듈(120), 출력 모듈(130), 메모리(140) 또는 프로세서(150) 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서는 전자 장치(100)의 구성 요소들 중 적어도 어느 하나가 생략되거나, 전자 장치(100)에 하나 이상의 다른 구성 요소들이 추가될 수 있다.
디텍터(110)는 시료에 대한 이미지를 촬영할 수 있다. 이 때 디텍터(110)은 전자 장치(100)의 미리 정해진 위치에 설치되어, 이미지를 촬영할 수 있다. 예를 들면, 디텍터(110)는 sCMOS(scientific complementary metal-oxide-semiconductor) 카메라, PMT(photo multiplier tube), 혹은 그 이외에 빛의 세기를 측정하여 이를 이미지로 표현할 수 있는 장비 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
입력 모듈(120)은 전자 장치(100)의 구성 요소들 중 적어도 어느 하나에 사용될 명령 또는 데이터를 전자 장치(100)의 외부로부터 수신할 수 있다. 이 때 입력 모듈(120)은 입력 장치 또는 수신 장치 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 입력 장치는 마이크(microphone), 마우스 또는 키보드 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서, 입력 장치는 터치를 감지하도록 설정된 터치 회로(touch circuitry) 또는 터치에 의해 발생되는 힘의 세기를 측정하도록 설정된 센서 회로 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 수신 장치는 무선 수신 장치 또는 유선 수신 장치 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
출력 모듈(130)은 전자 장치(100)의 외부로 정보를 제공할 수 있다. 이 때 출력 모듈(130)은 표시 장치 또는 송신 장치 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 표시 장치는 디스플레이, 홀로그램 장치, 또는 프로젝터 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서, 표시 장치는 입력 모듈(120)의 터치 회로 또는 센서 회로 중 적어도 어느 하나와 조립되어, 터치 스크린으로 구현될 수 있다. 송신 장치는 무선 송신 장치 또는 유선 송신 장치 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 수신 장치와 송신 장치는 하나의 통신 모듈로 통합될 수 있다. 통신 모듈은 전자 장치(100)와 외부 장치(미도시) 간 통신을 지원할 수 있다. 이러한 통신 모듈은 무선 통신 모듈 또는 유선 통신 모듈 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 이 때 무선 통신 모듈은 무선 수신 장치 또는 무선 송신 장치 중 적어도 어느 하나로 이루어질 수 있다. 그리고, 무선 통신 모듈은 원거리 통신 방식 또는 근거리 통신 방식 중 적어도 어느 하나를 지원할 수 있다. 근거리 통신 방식은, 예컨대 블루투스(Bluetooth), 와이파이 다이렉트(WiFi direct), 또는 적외선 통신(IrDA; infrared data association) 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 무선 통신 모듈은 네트워크를 통해 원거리 통신 방식으로 통신할 수 있으며, 네트워크는, 예컨대 셀룰러 네트워크, 인터넷, 또는 LAN(local area network)이나 WAN(wide area network)과 같은 컴퓨터 네트워크 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 한편, 유선 통신 모듈은 유선 수신 장치 또는 유선 송신 장치 중 적어도 어느 하나로 이루어질 수 있다.
메모리(140)는 전자 장치(100)의 구성 요소들 중 적어도 어느 하나에 의해 사용되는 프로그램 또는 데이터 중 적어도 어느 하나를 저장할 수 있다. 예를 들면, 메모리(140)는 휘발성 메모리 또는 비휘발성 메모리 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
프로세서(150)는 메모리(140)의 프로그램을 실행하여, 전자 장치(100)의 구성 요소들 중 적어도 어느 하나를 제어할 수 있고, 데이터 처리 또는 연산을 수행할 수 있다. 프로세서(150)는, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득할 수 있다. 그리고, 프로세서(150)는 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 형광 물질들의 신호들을 분리하도록 구성될 수 있다. 이 때, 조인트 히스토그램 지표는, 쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
도 2는 본 개시의 다양한 실시예들에 따른 전자 장치(100)의 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 2를 참조하면, 전자 장치(100)는 210 단계에서 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수, 예컨대 N 개의 형광 물질들에 대해, 복수, 예컨대 N 개의 이미지들(예: IMG1, IMG2, ..., IMGN-1, IMGN)을 획득할 수 있다. 이 때, 프로세서(150)는 검출 파장대(detection wavelength)에서 중첩되는 방출 스펙트럼들을 각각 갖는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득할 수 있다. 검출 파장대는 형광 물질들의 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 설정될 수 있다. 즉, 방출 스펙트럼들이 중첩되는 형광 물질들의 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 검출 파장대를 설정하고 형광 이미징하면, 해당 형광 물질들의 신호들이 뒤섞여 있는 N 개의 이미지들이 획득될 수 있다. 여기서, N은 2 이상의 숫자일 수 있으며, 바꿔 말하면, 프로세서(150)는 두 개 이상의 형광 물질들에 대해, 두 개 이상의 이미지들을 획득할 수 있다. 이 때, 복수의 이미지들의 각각은 하기 [수학식 4]와 같은 행렬로 정의될 수 있다.
Figure pat00005
여기서, αi,j는 복수의 이미지들의 각각에서의 형광 물질들의 각각의 밝기 계수를 나타내고, FN은 형광 물질들의 각각을 나타낸다.
다음으로, 전자 장치(100)는 220 단계에서 N 개의 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들을 결정할 수 있다. 이 때, 프로세서(150)는 N 개의 획득된 이미지들로부터 가능한 모든 순열 조합에 따라 쌍들을 결정할 수 있다.
다음으로, 전자 장치(100)는 230 단계에서 각 쌍의 이미지들(IMGX, IMGY)에 상응하는 손실 함수를 조인트 히스토그램 지표들 중 적어도 하나에 따라 정의할 수 있다. 조인트 히스토그램 지표들은 쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 및 랜드 지수를 포함할 수 있다. 프로세서(150)는 하기 [수학식 5]와 같이 쿨벡-라이블러 발산에 따른 손실 함수를 정의할 수 있다. 프로세서(150)는 하기 [수학식 6]과 같이 교차 엔트로피에 따른 손실 함수를 정의할 수 있다. 프로세서(150)는 하기 [수학식 7]과 같이 랜드 지수에 따른 손실 함수를 정의할 수 있다.
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
다음으로, 전자 장치(100)는 240 단계에서 각 손실 함수를 최소화하는 변수들(
Figure pat00009
,
Figure pat00010
)을 계산할 수 있다. 프로세서(150)는 하기 [수학식 8]과 같이 변수들(
Figure pat00011
,
Figure pat00012
)을 계산할 수 있다.
Figure pat00013
다음으로, 전자 장치(100)는 250 단계에서 변수들(
Figure pat00014
,
Figure pat00015
)을 이용하여, 획득된 이미지들을 갱신할 수 있다. 프로세서(150)는 하기 [수학식 9]와 같이 변수들(
Figure pat00016
,
Figure pat00017
)을 이용하여, 획득된 이미지들을 갱신할 수 있다. 이를 통해, 전자 장치(100)는 갱신된 이미지들을 새롭게 획득할 수 있다. 이 때, 새롭게 획득된 이미지들에서, 형광 물질들의 신호들이 분리될 수 있다.
Figure pat00018
다음으로, 전자 장치(100)는 260 단계에서 새롭게 획득된 이미지들에 대한 갱신을 반복할 지의 여부를 판단할 수 있다. 프로세서(150)는 획득된 이미지들에 대한 갱신 횟수, 즉, 220 단계 내지 250 단계의 반복 횟수가 미리 정해진 횟수에 도달했는 지의 여부를 판단할 수 있다. 이 때, 반복 횟수가 정해진 횟수에 도달하지 않은 것으로 판단되면, 프로세서(150)는 갱신을 반복해야 하는 것으로 판단할 수 있다. 한편, 반복 횟수가 정해진 횟수에 도달한 것으로 판단되면, 프로세서(150)는 갱신을 반복하지 않아도 되는 것으로 판단할 수 있다.
260 단계에서 갱신을 반복해야 하는 것으로 판단되면, 전자 장치(100)는 220 단계로 복귀하여, 220 단계 내지 250 단계를 반복하여 수행할 수 있다. 즉, 전자 장치(100)는 250 단계에서 새롭게 획득된 이미지들에 기반하여, 220 단계 내지 250 단계를 반복하여 수행할 수 있다. 이로써, 형광 물질의 신호들이 점진적으로 분리될 수 있다. 이러한 방식으로, 프로세서(150)는 하기 [수학식 10]과 같이 모든 쌍들의 이미지들로부터 계산되는 변수들(
Figure pat00019
,
Figure pat00020
)로 구성되는 행렬을 이용하여, 획득된 이미지들 모두를 갱신할 수 있다. 이를 통해, 전자 장치(100)는 갱신된 이미지들을 새롭게 획득할 수 있다. 이 때, 새롭게 획득된 이미지들에서, 형광 물질들의 신호들이 분리될 수 있다. 이 후, 전자 장치(100)는 260 단계로 진행할 수 있다.
Figure pat00021
여기서, k는 반복 횟수를 나타내고, γ는 갱신 속도를 나타내고, Xi,k는 k 번째 반복 후의 i 번째 이미지를 나타낼 수 있다.
한편, 260 단계에서 갱신을 반복하지 않아도 되는 것으로 판단되면, 전자 장치(100)는 270 단계에서 최종 이미지를 출력할 수 있다. 이 때, 프로세서(150)는 하기 [수학식 11]과 같이 최종적으로 획득된 이미지들에 양수 제약을 적용하여, 최종 이미지를 출력할 수 있다.
Figure pat00022
본 개시에 따르면, 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 기술을 통해, 오직 1개의 레이저만 사용하여 발광 스펙트럼이 겹치는 두 형광 분자 신호 분리에 성공하였다. 이에 대해, 도 3 및 도 4와 같은 실험 결과들로 검증되었다. 도 3 및 도 4는 본 개시를 검증하기 위한 실험 결과들을 나타내는 도면들이다.
도 3은 FFPE 유방 조직에서의 유효성 검증 결과로서, FFPE 유방 조직의 히스톤(histone)과 케라틴(keratin) 단백질을 발광 스펙트럼이 겹치는 CF488A와 ATTO532 형광 분자로 각각 염색한 후 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 기술을 적용한 결과이다. 도 3의 (a), (b) 및 (c)는 신호 분리 전 이미지들이고, 여기서, 도 3의 (a)는 첫 번째 검출 파장대에서 얻은 이미지이고, 도 3의 (b)는 두 번째 검출 파장대에서 얻은 이미지이며, 도 3의 (c)는 도 3의 (a)와 (b)를 합친 이미지이다. 이 때, 두 형광 물질들의 발광 스펙트럼들이 겹치기 때문에 히스톤과 케라틴 단백질 구분이 불가능하였다. 도 3의 (d), (e) 및 (f)는 쿨벡-레이블러 발산 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 3의 (d)는 첫 번째 채널 이미지(히스톤 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 3의 (e)는 두 번째 채널 이미지(케라틴 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 3의 (f)는 도 3의 (d)와 (e)를 합친 이미지이다. 도 3의 (g), (h) 및 (i)는 교차 엔트로피 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 3의 (g)는 첫 번째 채널 이미지(히스톤 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 3의 (h)는 두 번째 채널 이미지(케라틴 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 3의 (i)는 도 3의 (g)와 (h)를 합친 이미지이다. 도 3의 (j), (k) 및 (l)은 랜드 지수 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 3의 (j)는 첫 번째 채널 이미지(히스톤 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 3의 (k)는 두 번째 채널 이미지(케라틴 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 3의 (l)는 도 3의 (j)와 (k)를 합친 이미지이다.
도 4는 쥐 뇌 조직 샘플에서의 시뮬레이션 검증 결과로서, 쥐 뇌 조직 샘플에서 얻은 GFAP와 laminB1 단백질 이미지들을 서로 다른 비율로 합성하여 두개의 이미지들을 얻고 이를 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 기술을 적용한 결과이다. 도 4의 (a), (b) 및 (c)는 신호 분리 전 합성된 이미지들이고, 여기서, 도 4의 (a)는 첫 번째 합성 이미지이고, 도 4의 (b)는 두 번째 합성 이미지이며, 도 4의 (c)는 (a)와 (b)를 합친 이미지이다. 이 때, 도 4의 (a)와 (b)의 두 이미지들에는 두 단백질 신호들이 서로 혼합되어 있기 때문에 GFAP와 laminB1 단백질 구분이 불가능하였다. 도 4의 (d), (e) 및 (f)는 쿨벡-레이블러 발산 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 4의 (d)는 첫 번째 채널 이미지(GFAP 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 4의 (e)는 두 번째 채널 이미지(LaminB1 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 4의 (f)는 도 4의 (d)와 (e)를 합친 이미지이다. 도 4의 (g), (h) 및 (i)는 교차 엔트로피 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 4의 (g)는 첫 번째 채널 이미지(GFAP 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 4의 (h)는 두 번째 채널 이미지(LaminB1 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 4의 (i)는 도 4의 (g)와 (h)를 합친 이미지이다. 도 4의 (j), (k) 및 (l)은 랜드 지수 기반 신호 분리 이미지들이고, 여기서, 도 4의 (j)는 첫 번째 채널 이미지(GFAP 단백질 신호만을 포함함)이고, 도 4의 (k)는 두 번째 채널 이미지(LaminB1 단백질 신호만을 포함함)이며, 도 4의 (l)은 도 4의 (j)와 (k)를 합친 이미지이다.
요컨대, 본 개시는 조인트 히스토그램 기반 형광 신호 분리 방법 및 장치를 제안한다. 본 개시는 조인트 히스토그램을 기반으로 발광 스펙트럼들이 유사한 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 즉, 본 개시는 조인트 히스토그램 지표의 최소화를 통해, 이미징 과정을 최소화하면서 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 구체적으로, 본 개시는 N 번의 이미징 과정만으로 N 가지의 형광 물질들을 구별해 낼 수 있다. 뿐만 아니라, 본 개시에서는, 조인트 히스토그램 지표의 최소화를 통해, 형광 물질들을 구별하기 위한 수학적 복잡성이 크게 낮아지는 한편, 그 정확성은 향상될 수 있다. 또한, 본 개시는 생체 분자들에 대한 반복적인 염색 없이, 한 번의 염색만으로도 형광 물질들을 동시에 구별해 낼 수 있다. 따라서, 본 개시에 따르면, 발광 스펙트럼들이 유사한 형광 물질들이 효율적으로 구별될 수 있으므로, 생체 분자들에 대한 관찰이 효율적으로 이루어질 수 있다. 이로써, 저비용 고효율 무손상 다분자 공간 프로파일링이 가능하여, 각 환자마다 최적의 면역항암제 추천 및 새로운 면역항암제 개발이 가능해질 것이다.
본 개시의 전자 장치(100)의 방법은, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하는 단계(210 단계), 및 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계(220 단계 내지 270 단계)를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 조인트 히스토그램 지표는, 쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계(220 단계 내지 270 단계)는, 조인트 히스토그램 지표에 따라 각 쌍의 이미지들에 상응하는 손실 함수를 정의하는 단계(220 단계 및 230 단계), 손실 함수를 최소화하는 변수들(
Figure pat00023
,
Figure pat00024
)을 계산하는 단계(240 단계), 및 변수들(
Figure pat00025
,
Figure pat00026
)을 이용하여, 획득된 이미지들을 갱신하는 단계(250 단계)를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계(220 단계 내지 270 단계)는, 갱신되는 이미지들로부터 획득된 이미지들을 기반으로 반복될 수 있다.
본 개시에 따르면, 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계(220 단계 내지 270 단계)는, 미리 정해진 횟수만큼 반복될 수 있다.
본 개시에 따르면, 복수의 이미지들을 획득하는 단계(210 단계)는, 복수의 형광 물질들의 방출 스펙트럼들이 중첩되는 검출 파장대에서 복수의 이미지들을 각각 획득하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 검출 파장대는, 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 설정될 수 있다.
본 개시의 전자 장치(100)는, 메모리(140), 및 메모리(140)와 연결되고, 메모리(140)에 저장된 적어도 하나의 명령을 실행하도록 구성된 프로세서(150)를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 프로세서(150)는, 상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하고, 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 형광 물질들의 신호들을 분리하도록 구성될 수 있다.
본 개시에 따르면, 조인트 히스토그램 지표는, 쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 개시에 따르면, 프로세서(150)는, 조인트 히스토그램 지표에 따라 각 쌍의 이미지들에 상응하는 손실 함수를 정의하고, 손실 함수를 최소화하는 변수들(
Figure pat00027
,
Figure pat00028
)을 계산하고, 변수들(
Figure pat00029
,
Figure pat00030
)을 이용하여, 획득된 이미지들을 갱신하도록 구성될 수 있다.
본 개시에 따르면, 프로세서(150)는, 갱신되는 이미지들로부터 획득된 이미지들을 기반으로, 형광 물질들의 신호들을 분리하는 동작을 반복하도록 구성될 수 있다.
본 개시에 따르면, 프로세서(150)는, 미리 정해진 횟수만큼, 형광 물질들의 신호들을 분리하는 동작을 반복하도록 구성될 수 있다.
본 개시에 따르면, 프로세서(150)는, 복수의 형광 물질들의 방출 스펙트럼들이 중첩되는 검출 파장대에서 복수의 이미지들을 각각 획득하도록 구성될 수 있다.
본 개시에 따르면, 검출 파장대는, 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 설정될 수 있다.
본 개시는 다분자 공간 프로파일링 기술이 사용되는 모든 분야에 적용 가능하며, 해당 분야에 시장성을 갖는다. 이러한 분야에는 다음의 네 가지 분야들이 있다.
첫 번째는, 다분자 공간 프로파일링 현미경 개발 분야이다. 전 세계적으로 생물학, 의학, 제약 등의 연구 분야에 형광 현미경이 매우 범용적으로 사용되고 있으며, 그 시장규모는 지속적으로 성장하고 있다.
두 번째는, 다분자 공간 프로파일링 키트 개발 및 서비스 제공 분야이다. 최근 디지털 병리학의 도래와 더불어 미국, 유럽 등 전세계적으로 다양한 형광 분자 기반 다분자 공간 프로파일링의 수요가 증가하는 추세이다.
세 번째는, 인공지능(AI) 기반 디지털 병리(digital pathology) 진단과 약물 적합성 예측 서비스 제공 분야이다. 기존의 진단은 병리학자가 광학 현미경으로 환자 생검 시료를 직접 관찰하여 판단하므로 매우 주관적이고 정성적이며, 병리학자의 경험과 능력에 따라 진단의 정확성이 좌우된다. 반면에, 디지털 병리 진단은 생검 시료를 디지털 카메라가 부착된 현미경으로 촬영하여 디지털 이미지화 한 후 컴퓨터 프로그램으로 정량분석함으로써 진단 과정이 객관적이고 정량적이다. 이에 따라, 지난 2017년 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration; FDA)은 처음으로 디지털 병리학 시스템을 승인하였다. 전세계 디지털 병리학 시장 규모는 지속적으로 성장하고 있다. 가까운 미래에는 인공지능이 수많은 환자 생검 시료에서 얻은 디지털 병리 진단 데이터를 학습하고 분석하여, 사람보다 더 정확하고 정밀하게 질병을 진단할 것으로 예상된다. 실 예로, 지난 2018년 FDA는 당뇨병성 망막병증을 인공지능 소프트웨어를 이용해 진단하는 의료기기와 환자의 손목 골절 진단을 돕는 인공지능 알고리즘 판매를 승인하였다. 인공지능은 앞서 언급한 정밀 진단뿐만 아니라 각 환자 별 약물 적합성 예측 서비스도 제공할 것으로 예상된다. 약물 적합성 예측 서비스란, 환자에게서 얻은 조직 병리 시료의 디지털 병리 이미지를 얻고, 이를 분석하여 기존 항암제 중, 어떤 항암제가 가장 적합한지 추천해주는 서비스이다. 아직 인공지능 병리 진단 및 약물 적합성 예측 시스템이 실제로 적용되지 않아 시장 규모를 예측할 수 없지만, 가까운 미래에는 기존 의료시장의 상당 부분을 대체할 것으로 예상된다.
네 번째는, 새로운 면역 항암제 개발을 위한 바이오 마커 발굴 분야이다. 3세대 면역항암제는 인체의 면역기능을 강화시켜 암을 치료한다는 점에서 기존의 치료제보다 부작용이 적고, 효과가 광범위하며 면역체계의 기억능력을 통해 장기간 효과가 지속되는 혁신적인 치료제이다. 면역항암제는 현재 차세대 항암제로써 활발한 투자와 연구가 진행 중이며, 그 시장 규모도 성장하고 있다. 새로운 면역 항암제 개발 과정에서 다양한 암 종류에 대하여 약물 효능을 검증하거나 약물의 치료 효과를 모니터링하는 것이 필수적이다. 이에 따라, 치료 반응 및 효과를 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자인 바이오마커의 중요성이 증가하고 있으며, 그 시장 규모도 성장하고 있다.
본 개시는 상기 분야들과 관련하여 다음과 같은 기대효과들이 예상된다.
1차 기대효과는, 다분자 공간 프로파일링 장비 개발 분야와 관련된다. 본 개시는 일반 형광 현미경, 다분자 공간 프로파일링 장비들, 디지털 병리학 장비들과 결합하여 기존보다 더 많은 생체분자를 동시에 관찰할 수 있게 하는 것이 가능하다. 또한, 본 개시에 최적화된 다분자 공간 프로파일링 현미경을 개발하는 것도 가능하다. 본 개시에 최적화된 현미경은 기존 광학 현미경의 다분자 공간 프로파일링 능력보다 수배 월등한 능력을 지닐 것으로 예상된다. 따라서, 연구소, 병원, 회사에서 생물학 및 의학 연구에 유용하게 활용될 수 있어 고부가가치의 사업이 될 것으로 예상된다.
2차 기대효과는, 다분자 공간 프로파일링 개발 및 다분자 공간 프로파일링 서비스 제공 분야와 관련된다. 본 개시에 최적화된 현미경 개발 후 고객사의 방대한 양의 시료를 빠른 속도로 정량분석하는 서비스 제공이 가능할 것으로 기대된다.
3차 기대효과는, 인공지능(AI) 기반 디지털 병리(digital pathology) 진단과 약물 적합성 예측 서비스 제공 분야와 관련된다. 최근 병리 시료 내 존재하는 다양한 생체 분자들을 이미징하여 특정 단백질의 발현량과 세포 종류를 분석하고, 분석 데이터를 환자의 예후 혹은 치료 데이터와 하나로 통합하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 대학, 병원, 연구소 등에서 얻은 생체 조직의 디지털 병리 데이터가 축적되면, 인공지능에 학습시켜 더 정확한 병리 진단 서비스 제공이 가능하다. 또한, 생검 이미지와 환자의 예후 혹은 치료 기록을 하나로 통합하여 인공지능에 학습시키면 생검 이미징에서부터 어떤 약물이 적합한지 예측하는 것도 가능할 것으로 예상된다.
4차 기대효과는, 새로운 면역 항암제 개발을 위한 바이오 마커 발굴 분야와 관련된다. 더 많은 바이오 마커를 동시에 이미징, 데이터베이스화, 인공지능 분석하면 신약 개발 시간 단축 및 비용 절감, 개발 실패 위험을 최소화하여 면역 항암제 등의 신약개발의 성공 가능성을 향상시킬 수 있다. 또한, 환자의 약물반응 예측, 약물 부작용 신속 파악을 통해 임상시험의 효율성을 증대시키는 서비스를 제공할 것으로 예상된다.
본 문서의 다양한 실시예들 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 도면의 설명과 관련하여, 유사한 구성 요소에 대해서는 유사한 참조 부호가 사용될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 본 문서에서, "A 또는 B", "A 및/또는 B 중 적어도 하나", "A, B 또는 C" 또는 "A, B 및/또는 C 중 적어도 하나" 등의 표현은 함께 나열된 항목들의 모든 가능한 조합을 포함할 수 있다. "제1", "제2", "첫째" 또는 "둘째" 등의 표현들은 해당 구성 요소들을, 순서 또는 중요도에 상관없이 수식할 수 있고, 한 구성 요소를 다른 구성 요소와 구분하기 위해 사용될 뿐 해당 구성 요소들을 한정하지 않는다. 어떤(예: 제1) 구성 요소가 다른(예: 제2) 구성 요소에 "(기능적으로 또는 통신적으로) 연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 상기 어떤 구성 요소가 상기 다른 구성 요소에 직접적으로 연결되거나, 다른 구성 요소(예: 제3 구성 요소)를 통하여 연결될 수 있다.
다양한 실시예들에 따르면, 기술한 구성 요소들의 각각의 구성 요소는 단수 또는 복수의 개체를 포함할 수 있다. 다양한 실시예들에 따르면, 전술한 해당 구성 요소들 중 하나 이상의 구성 요소들 또는 단계들이 생략되거나, 또는 하나 이상의 다른 구성 요소들 또는 단계들이 추가될 수 있다. 대체적으로 또는 추가적으로, 복수의 구성 요소들은 하나의 구성 요소로 통합될 수 있다. 이런 경우, 통합된 구성 요소는 복수의 구성 요소들 각각의 구성 요소의 하나 이상의 기능들을 통합 이전에 복수의 구성 요소들 중 해당 구성 요소에 의해 수행되는 것과 동일 또는 유사하게 수행할 수 있다. 다양한 실시예들에 따르면, 모듈, 프로그램 또는 다른 구성 요소에 의해 수행되는 단계들은 순차적으로, 병렬적으로, 반복적으로, 또는 휴리스틱하게 실행되거나, 단계들 중 하나 이상이 다른 순서로 실행되거나, 생략되거나, 또는 하나 이상의 다른 단계들이 추가될 수 있다.

Claims (20)

  1. 전자 장치의 방법에 있어서,
    상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하는 단계; 및
    상기 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계
    를 포함하는,
    방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 조인트 히스토그램 지표는,
    쿨벡-라이블러 발산(Kullback-Leibler Divergence), 교차 엔트로피(Cross-entropy), 또는 랜드 지수(Rand-index) 중 적어도 하나를 포함하는,
    방법.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    상기 조인트 히스토그램 지표에 따라 상기 각 쌍의 이미지들에 상응하는 손실 함수를 정의하는 단계;
    상기 손실 함수를 최소화하는 변수들을 계산하는 단계; 및
    상기 변수들을 이용하여, 상기 획득된 이미지들을 갱신하는 단계
    를 포함하는,
    방법.
  4. 제3 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    상기 갱신되는 이미지들로부터 획득된 이미지들을 기반으로 반복되는,
    방법.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    미리 정해진 횟수만큼 반복되는,
    방법.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 복수의 이미지들을 획득하는 단계는,
    상기 복수의 형광 물질들의 방출 스펙트럼들이 중첩되는 검출 파장대에서 상기 복수의 이미지들을 각각 획득하는 단계
    를 포함하는,
    방법.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 검출 파장대는,
    상기 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 설정되는,
    방법.
  8. 전자 장치에 있어서,
    메모리; 및
    상기 메모리와 연결되고, 상기 메모리에 저장된 적어도 하나의 명령을 실행하도록 구성된 프로세서를 포함하고,
    상기 프로세서는,
    상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하고,
    상기 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하도록 구성되는,
    전자 장치.
  9. 제8 항에 있어서,
    상기 조인트 히스토그램 지표는,
    쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함하는,
    전자 장치.
  10. 제8 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 조인트 히스토그램 지표에 따라 상기 각 쌍의 이미지들에 상응하는 손실 함수를 정의하고,
    상기 손실 함수를 최소화하는 변수들을 계산하고,
    상기 변수들을 이용하여, 상기 획득된 이미지들을 갱신하도록 구성되는,
    전자 장치.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 갱신되는 이미지들로부터 획득된 이미지들을 기반으로, 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 동작을 반복하도록 구성되는,
    전자 장치.
  12. 제8 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    미리 정해진 횟수만큼, 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 동작을 반복하도록 구성되는,
    전자 장치.
  13. 제8 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 복수의 형광 물질들의 방출 스펙트럼들이 중첩되는 검출 파장대에서 상기 복수의 이미지들을 각각 획득하도록 구성되는,
    전자 장치.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 검출 파장대는,
    상기 방출 스펙트럼들에서의 고점들을 포함하도록 설정되는,
    전자 장치.
  15. 비-일시적인 컴퓨터-판독 가능 저장 매체에 저장되어 전자 장치가 방법을 수행하게 하는 컴퓨터 프로그램에 있어서,
    상기 방법은,
    상이한 생체 분자들에 각각 표지되어 있는 복수의 형광 물질들에 대해, 복수의 이미지들을 획득하는 단계; 및
    상기 획득된 이미지들 중 두 개 이상으로 각각 구성되는 쌍들의 각각에 대해, 각 쌍의 이미지들 사이에 정의되는 적어도 하나의 조인트 히스토그램 지표를 기반으로 상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계
    를 포함하는,
    컴퓨터 프로그램.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기 조인트 히스토그램 지표는,
    쿨벡-라이블러 발산, 교차 엔트로피, 또는 랜드 지수 중 적어도 하나를 포함하는,
    컴퓨터 프로그램.
  17. 제15 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    상기 조인트 히스토그램 지표에 따라 상기 각 쌍의 이미지들에 상응하는 손실 함수를 정의하는 단계;
    상기 손실 함수를 최소화하는 변수들을 계산하는 단계; 및
    상기 변수들을 이용하여, 상기 획득된 이미지들을 갱신하는 단계
    를 포함하는,
    컴퓨터 프로그램.
  18. 제17 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    상기 갱신되는 이미지들로부터 획득된 이미지들을 기반으로 반복되는,
    컴퓨터 프로그램.
  19. 제15 항에 있어서,
    상기 형광 물질들의 신호들을 분리하는 단계는,
    미리 정해진 횟수만큼 반복되는,
    컴퓨터 프로그램.
  20. 제15 항에 있어서,
    상기 복수의 이미지들을 획득하는 단계는,
    상기 복수의 형광 물질들의 방출 스펙트럼들이 중첩되는 검출 파장대에서 상기 복수의 이미지들을 각각 획득하는 단계
    를 포함하는,
    컴퓨터 프로그램.
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