KR20230032513A - Method for preparing Camostat mesylate - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 카모스타트 메실산염의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상업적 대량생산 공정에 적합한 카모스타트 메실산염 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing camostat mesylate. Specifically, the present invention relates to a method for preparing camostat mesylate suitable for commercial mass production processes.
카모스타트 메실산염은 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor)로서 만성 췌장염 또는 역류성 식도염 등의 치료에 유용한 약물로 알려져 있다. 또한, 바이러스 감염에 대한 치료효과도 확인되어 최근에는 COVID-19 치료제로서도 개발되고 있다.Camostat mesylate is a serine protease inhibitor and is known as a drug useful for the treatment of chronic pancreatitis or reflux esophagitis. In addition, the therapeutic effect on viral infection has also been confirmed and has recently been developed as a COVID-19 treatment.
카모스타트 메실산염의 화학명은 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 메실레이트이며, 그 구조는 하기 화학식으로 표기된다. The chemical name of camostat mesylate is 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate mesylate, and its structure is represented by the following chemical formula.
일본 공개특허공보 평07-53500호에는 카모스타트 메실산염의 제조방법이 최초로 개시되었다. 구체적으로, 카모스타트 메실산염은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 07-53500 discloses a method for producing camostat mesylate for the first time. Specifically, camostat mesylate may be prepared according to Reaction Scheme 1 below.
[반응식 1][Scheme 1]
그러나, 상기 반응식 1에 의한 제조방법은 반응 중 필연적으로 발생하는 부산물인 다이사이클로헥실유레아의 제거가 어렵고 중간체인 카모스타트 카보네이트염의 여과에 많은 시간이 걸리므로, 대량 생산에 적합하지 않다는 단점이 있다.However, the manufacturing method according to Scheme 1 has the disadvantage that it is not suitable for mass production because it is difficult to remove dicyclohexylurea, which is an inevitably generated by-product during the reaction, and it takes a lot of time to filter the intermediate camostat carbonate salt.
한편, 일본 등록특허공보 5010713호에 카모스타트 메실산염의 제조방법이 개시되어 있다. 구체적으로, 카모스타트 메실산염은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.Meanwhile, Japanese Patent Registration No. 5010713 discloses a method for preparing camostat mesylate. Specifically, camostat mesylate may be prepared according to Reaction Scheme 2 below.
[반응식 2][Scheme 2]
그러나, 상기 반응식 2에 의한 제조방법은 반응 중 카모스타트 염산염 형태의 중간체를 이용하나, 카모스타트 염산염의 여과성이 상기 반응식 1의 카모스타트 카보네이트염과 비교시 월등히 개선되었다고 판단하기 어렵다. 그리고, 상기 반응식 2의 제조방법은 결정화 용매로 이소프로판올(IPA)을 사용하는데, 이러한 알코올류의 유기 용매는 메탄술폰산(MsOH)과 반응하여 유전 독성 물질을 생성할 수 있는 위험이 있다. 또한, 상기 반응식 2의 제조방법은 의약품에 적합한 순도를 가지는 카모스타트 메실산염을 얻기 위하여 많은 정제를 거쳐야 하므로 상업적인 대량 생산에 적합하지 않다.However, although the production method according to Scheme 2 uses an intermediate in the form of camostat hydrochloride during the reaction, it is difficult to determine that the filterability of camostat hydrochloride is significantly improved compared to the camostat carbonate salt of Scheme 1. And, the manufacturing method of Reaction Scheme 2 uses isopropanol (IPA) as a crystallization solvent, and this alcohol-type organic solvent has a risk of generating a genotoxic material by reacting with methanesulfonic acid (MsOH). In addition, the preparation method of Reaction Scheme 2 is not suitable for commercial mass production because it requires a lot of purification to obtain camostat mesylate having a purity suitable for pharmaceuticals.
이에 본 발명자들은 고순도의 품질 확보가 가능하고 대량 생산에 적합한 카모스타트 메실산염의 신규한 제조방법을 개발하게 되었다.Accordingly, the present inventors have developed a novel method for producing camostat mesylate, which is capable of ensuring high purity and suitable for mass production.
종래의 카모스타트 메실산염의 제조방법은 중간체인 카모스타트 염산염, 카모스타트 카보네이트염 등의 여과성이 열등하고, 의약품에 적합한 순도를 가지는 카모스타트 메실산염을 얻기 위해 복잡한 정제 과정을 거쳐야 하는 문제점이 있었다. 본 발명은 이러한 문제점에 착안하여 종래의 기술보다 획기적으로 개선된 카모스타트 메실산염의 제조방법을 제공하는 것으로, 고순도, 고수율의 대량 생산에 적합한 카모스타트 메실산염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. Conventional methods for producing camostat mesylate have a problem in that intermediates, such as camostat hydrochloride and camostat carbonate, have poor filterability and require a complicated purification process to obtain camostat mesylate having a purity suitable for pharmaceuticals. The present invention focuses on these problems and provides a method for producing camostat mesylate, which is dramatically improved than the conventional technology, and is suitable for mass production of high purity and high yield. To provide a method for producing camostat mesylate do.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 대량생산에 적합한 카모스타트 메실산염의 제조방법 및 이에 유용하게 사용될 수 있는 결정성의 카모스타트 유리염기에 대한 본 발명을 완성하였다.As a result of the research efforts of the present inventors to achieve the above object, the present invention regarding a method for preparing camostat mesylate suitable for mass production and a crystalline camostat free base that can be usefully used therein has been completed.
결정성 카모스타트 유리염기Crystalline camostat free base
본 발명은 하기 화학식 I으로 표시되는 결정성 화합물을 제공한다: The present invention provides a crystalline compound represented by Formula I:
[화학식 I][Formula I]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결정성 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각 2θ 값이 7.3±0.2°, 10.3±0.2°, 12.8±0.2°, 14.7±0.2°, 17.4±0.2°, 22.0±0.2° 및 24.0±0.2°인 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정성 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각 2θ 값이 15.7±0.2°, 20.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, 27.5±0.2°, 31.6±0.2° 및 35.2±0.2°으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 피크를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 결정성 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 1과 실질적으로 동일할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the crystalline compound, when irradiated with a Cu-Kα light source, the diffraction angle 2θ value of the powder X-ray diffraction spectrum is 7.3 ± 0.2 °, 10.3 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 °, 14.7 ± peaks at 0.2°, 17.4±0.2°, 22.0±0.2° and 24.0±0.2°. More specifically, when the crystalline compound was irradiated with a Cu-Kα light source, the diffraction angle 2θ values of the powder X-ray diffraction spectrum were 15.7±0.2°, 20.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, and 27.5°. It may further include any one peak selected from the group consisting of ± 0.2 °, 31.6 ± 0.2 ° and 35.2 ± 0.2 °. For example, the powder X-ray diffraction spectrum of the crystalline compound when irradiated with a Cu-Kα light source may be substantially the same as that of FIG. 1 .
본 발명에 따른 상기 결정성 화합물은 여과성이 매우 뛰어나므로 별도의 정제 공정이 필요 없으며, 카모스타트 메실산염을 제조하는데 있어 중간체로 유용하게 사용될 수 있다.Since the crystalline compound according to the present invention has excellent filterability, it does not require a separate purification process and can be usefully used as an intermediate in preparing camostat mesylate.
카모스타트 메실산염의 제조방법Method for producing camostat mesylate
본 발명에 따른 제조방법은 카모스타트 유리염기를 제조한 후, 이로부터 카모스타트 메실산염을 제조한다. 특히, 본 발명의 제조방법은 여과성이 뛰어난 카모스타트 유리염기를 중간체로 사용하므로 카모스타트 메실산염을 대량 생산하기에 적합하다. In the production method according to the present invention, camostat free base is prepared, and then camostat mesylate is prepared therefrom. In particular, since the production method of the present invention uses camostat free base having excellent filterability as an intermediate, it is suitable for mass production of camostat mesylate.
구체적으로, 본 발명에 따른 카모스타트 메실산염의 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:Specifically, the method for preparing camostat mesylate according to the present invention includes the following steps:
(S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 I으로 표시되는 결정성 화합물을 제조하는 단계; 및(S-1) reacting a compound represented by Formula 1 or a salt thereof and a compound represented by Formula 2 to prepare a crystalline compound represented by Formula I; and
(S-2) 상기 화학식 I으로 표시되는 결정성 화합물에 메탄술폰산을 가하여 하기 화학식 Ia로 표시되는 카모스타트 메실산염을 제조하는 단계;(S-2) preparing camostat mesylate represented by the following formula (Ia) by adding methanesulfonic acid to the crystalline compound represented by formula (I);
[화학식 1][Formula 1]
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 I][Formula I]
[화학식 Ia][Formula Ia]
본 발명의 구체예에 따르면, (S-1a) 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 염소화 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:According to an embodiment of the present invention, (S-1a) may further include preparing a compound represented by Formula 1 or a salt thereof from a compound represented by Formula 1a or a salt thereof through a chlorination reaction:
[화학식 1a][Formula 1a]
또한 본 발명의 구체예에 따르면, (S-2a) 수득된 카모스타트 메실산염을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.Also, according to an embodiment of the present invention, (S-2a) may further include purifying the obtained camostat mesylate.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1a) 단계에서 염소화 반응은 티오닐클로라이드를 가하는 것일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the chlorination reaction in step (S-1a) may be adding thionyl chloride.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 상기 화학식 2의 화합물을 극성 비양성자성 용매 및 유기 염기 존재 하에서 반응하고 극성 양성자성 용매 및 무기 염기 존재 하에서 추가 반응할 수 있다. 구체적으로, 상기 (S-1) 단계에서 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴이고, 상기 유기 염기는 피리딘일 수 있다. 또한, 상기 (S-1) 단계에서 상기 극성 양성자성 용매는 물이고, 상기 무기 염기는 수산화나트륨일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the step (S-1) involves reacting the compound represented by Formula 1 or a salt thereof and the compound represented by Formula 2 in the presence of a polar aprotic solvent and an organic base, and then reacting the compound represented by Formula 1 and a polar protic solvent and further reacted in the presence of an inorganic base. Specifically, in step (S-1), the polar aprotic solvent may be acetonitrile, and the organic base may be pyridine. Also, in the step (S-1), the polar protic solvent may be water, and the inorganic base may be sodium hydroxide.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계에서 제조된 상기 화학식 I의 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각 2θ 값이 7.3±0.2°, 10.3±0.2°, 12.8±0.2°, 14.7±0.2°, 17.4±0.2°, 22.0±0.2° 및 24.0±0.2°인 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 I의 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각 2θ 값이 15.7±0.2°, 20.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, 27.5±0.2°, 31.6±0.2° 및 35.2±0.2°으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 피크를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물은, Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 1과 실질적으로 동일할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the compound of Formula I prepared in step (S-1) has a diffraction angle 2θ value of 7.3 ± 0.2 °, 10.3 in the powder X-ray diffraction spectrum when irradiated with a Cu-Kα light source. It may include peaks that are ±0.2°, 12.8±0.2°, 14.7±0.2°, 17.4±0.2°, 22.0±0.2° and 24.0±0.2°. More specifically, the compound of formula I, when irradiated with a Cu-Kα light source, the diffraction angle 2θ value of the powder X-ray diffraction spectrum is 15.7 ± 0.2 °, 20.1 ± 0.2 °, 23.5 ± 0.2 °, 24.8 ± 0.2 °, It may further include any one peak selected from the group consisting of 27.5 ± 0.2 °, 31.6 ± 0.2 ° and 35.2 ± 0.2 °. For example, the powder X-ray diffraction spectrum of the compound of Formula I when irradiated with a Cu-Kα light source may be substantially the same as that of FIG. 1 .
본 발명의 제조방법은 예시적으로 하기 반응식 I으로 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The preparation method of the present invention may be exemplarily carried out in the following Reaction Scheme I, but is not limited thereto.
[반응식 I][Scheme I]
본 발명은 기존에 알려진 카모스타트 메실산염의 제조방법에서 사용되는 카모스타트 토실산염, 카모스타트 염산염, 카모스타트 카보네이트염 등의 복잡한 염치환 공정을 거치지 않고, 우수한 여과성을 가지는 카모스타트 유리염기로부터 카모스타트 메실산염을 제조함으로써 기존의 복잡한 카모스타트 메실산염의 제조방법을 단순화할 수 있다는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 카모스타트 메실산염을 대량 생산할 수 있으며, 고순도, 고수율로 카모스타트 메실산염을 안정적으로 제공할 수 있는 효과가 있다.The present invention provides camostat mesyl from a camostat free base having excellent filterability without going through a complicated salt substitution process such as camostat tosylate, camostat hydrochloride, camostat carbonate salt, etc. used in the previously known method for producing camostat mesylate. By preparing the acid salt, there is an advantage that the existing complicated method for preparing camostat mesylate can be simplified. Therefore, the manufacturing method of the present invention can mass-produce camostat mesylate, and has an effect of stably providing camostat mesylate in high purity and high yield.
도 1은 실시예 1에서 제조된 4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate prepared in Example 1.
이하에서는 본 발명의 제조 방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.Hereinafter, the manufacturing method of the present invention will be described in detail for each step.
(S-1a) 단계Step (S-1a)
본 발명의 제조방법에서, (S-1a) 단계는 염소화 반응을 통해 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계이다. In the production method of the present invention, step (S-1a) is a step of preparing the compound represented by Formula 1 or a salt thereof from the compound represented by Formula 1a or a salt thereof through a chlorination reaction.
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물의 염은 염산염일 수 있다.The salt of the compound represented by Formula 1a may be a hydrochloride salt.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 염산염일 수 있다.In addition, the salt of the compound represented by Formula 1 may be a hydrochloride salt.
상기 염소화 반응은 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유기 용매의 존재 하에서 염소화제와 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이읨 염을 제조할 수 있다. 여기서 유기 용매로는 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄 중 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 염소화제는 티오닐클로라이드(SOCl2)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the chlorination reaction, the compound represented by Chemical Formula 1 or a salt thereof may be prepared by reacting the compound represented by Chemical Formula 1a or a salt thereof with a chlorinating agent in the presence of an organic solvent. Here, as the organic solvent, at least one of ethyl acetate and dichloromethane may be used, but is not limited thereto. In addition, the chlorinating agent may be thionyl chloride (SOCl 2 ), but is not limited thereto.
(S-1) 단계Step (S-1)
본 발명의 제조방법에서, (S-1) 단계는 상기 (S-1a) 단계에서 제조된 화학식 1의 화합물 또는 이의 염과 상기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다. In the production method of the present invention, step (S-1) is a step of preparing the compound of formula 3 by reacting the compound of formula 1 or a salt thereof prepared in step (S-1a) with the compound of formula 2 .
구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염과 상기 화학식 2의 화합물을 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent) 및 유기 염기 존재 하에서 반응시키고, 극성 양성자성 용매(polar protic solvent) 및 무기 염기 조건 하에서 추가 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.Specifically, the compound of Formula 1 or a salt thereof and the compound of Formula 2 are reacted in the presence of a polar aprotic solvent and an organic base, and under conditions of a polar protic solvent and an inorganic base. Further reaction may be performed to prepare the compound of Formula 3.
상기 극성 비양성자성 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 또는 이들의 혼합용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 극성 양성자성 용매는 예를 들어 물, C1-6 알코올, 또는 이들의 혼합용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. The polar aprotic solvent may be, for example, acetonitrile, dichloromethane, toluene, tetrahydrofuran, acetone, or a mixture thereof, but is not limited thereto. In addition, the polar protic solvent may be, for example, water, C 1-6 alcohol, or a mixed solvent thereof, but is not limited thereto.
상기 유기 염기는 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 3차 아민류일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 무기 염기는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 또는 탄산칼슘일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. The organic base may be, for example, tertiary amines such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, but is not limited thereto. In addition, the inorganic base may be, for example, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, or calcium carbonate, but is not limited thereto.
(S-2) 단계Step (S-2)
본 발명의 제조방법에서, (S-2) 단계는 상기 (S-1) 단계에서 제조된 상기 화학식 3의 화합물과 메탄술폰산을 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계이다. In the preparation method of the present invention, step (S-2) is a step for preparing the compound of formula I by reacting the compound of formula 3 prepared in step (S-1) with methanesulfonic acid.
구체적으로 제 1 유기 용매 및 제 2 유기 용매 존재 하에서 상기 화학식 2의 화합물을 메탄술폰산과 반응시킨 후 제 2 유기 용매를 사용하여 제조할 수 있다. Specifically, it may be prepared by reacting the compound of Chemical Formula 2 with methanesulfonic acid in the presence of a first organic solvent and a second organic solvent, and then using a second organic solvent.
상기 제 1 및 제 2 유기 용매로는 극성 비양자성 용매가 적합하며, 여기서 극성 비양자성 용매는 예를 들어 다이메틸포름아마이드,다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세톤, 메틸에틸키돈, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.As the first and second organic solvents, polar aprotic solvents are suitable, where the polar aprotic solvent is for example dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrroly It may be one or more of money, acetone, methyl ethyl chidone, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., but is not limited thereto.
(S-2a) 단계Step (S-2a)
본 발명의 제조방법에서, (S-2a) 단계는 상기 (S-2) 단계에서 제조된 상기 카모스타트 메실산염을 정제하는 단계이다. 상기 정제 공정은 일반적인 정제 공정을 통하여 수행될 수 있다.In the production method of the present invention, step (S-2a) is a step of purifying the camostat mesylate prepared in step (S-2). The purification process may be performed through a general purification process.
이하, 본 발명에 따른 제조방법에 대해 실시예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, examples of the manufacturing method according to the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited thereto.
<실시예 1> 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트의 제조<Example 1> Preparation of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate
단계 1: 4-구아니디노벤조일 클로라이드 염산염의 제조Step 1: Preparation of 4-guanidinobenzoyl chloride hydrochloride
반응기에 4-구아니디노벤조산 염산염 100 g(0.464 mol)과 에틸 아세테이트 289 g, N,N-디메틸포름아마이드 16 g(0.219 mol)을 투입하였다. 티오닐클로라이드 110 g(0.925 mol)을 투입한 뒤 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각 후 여과하고 에틸 아세테이트로 습체를 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 95% 순도: 99.2%).100 g (0.464 mol) of 4-guanidinobenzoic acid hydrochloride, 289 g of ethyl acetate, and 16 g (0.219 mol) of N,N-dimethylformamide were added to the reactor. After adding 110 g (0.925 mol) of thionyl chloride, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was filtered after cooling, and the wet body was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (yield: 95%, purity: 99.2%).
단계 2: 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트의 제조Step 2: Preparation of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate
반응기에 단계 1에서 수득한 2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 100.1 g(0.422 mol)과 아세토니트릴 400 g을 투입하였다. 단계 1 에서 수득된 4-구아니디노벤조일 클로라이드 염산염 습체를 전량 투입하고, 피리딘 92 g(1.164 mol)을 적가한 뒤, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 정제수 50 g을 투입하고, 10% 수산화나트륨 용액 500 g을 투입한 뒤, 반응액을 10 ℃ 이하로 냉각하였다. 반응액을 여과하고 정제수로 습체를 세척한 뒤, 건조오븐에서 10 시간 동안 감압건조하여 고체 형태의 표제 화합물 138 g(0.346 mmol, 수율 90.1 %, 순도 99.7%)을 수득했다.100.1 g (0.422 mol) of 2-(dimethylamino)-2-oxoethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate obtained in step 1 and 400 g of acetonitrile were introduced into the reactor. The entire amount of wet 4-guanidinobenzoyl chloride hydrochloride obtained in step 1 was added, 92 g (1.164 mol) of pyridine was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After adding 50 g of purified water to the reaction solution and adding 500 g of 10% sodium hydroxide solution, the reaction solution was cooled to 10 °C or less. The reaction mixture was filtered, washed wet with purified water, and dried in a drying oven under reduced pressure for 10 hours to obtain 138 g (0.346 mmol, yield 90.1%, purity 99.7%) of the title compound in solid form.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.63 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.21-7.26 (4H, m), 7.80-7.84 (4H, m), 8.93 (1H, s) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.63 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.21-7.26 (4H, m), 7.80-7.84 (4H, m), 8.93 (1H, s)
XRD: 도 1과 같음XRD: as in Figure 1
<실시예 2> 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 메실산염의 제조<Example 2> Preparation of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate mesylate
단계 1: 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 메실산염 조품의 제조Step 1: Preparation of crude 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate mesylate
반응기에 실시예 1의 단계 2에서 수득한 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 100 g(0.251 mol)과 N,N-다이메틸포름아마이드 300 g을 투입하였다. 메탄술폰산 24.6 g(0.256 mol)을 투입한 뒤, 아세톤 210 g을 반응기에 투입하였다. 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 여과하고 아세톤으로 습체를 세척하였다. 건조오븐에서 10 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물을 수득하였다.In a reactor, 100 g (0.251 mol) of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate obtained in step 2 of Example 1 and N,N- 300 g of dimethylformamide was added, 24.6 g (0.256 mol) of methanesulfonic acid was added, and 210 g of acetone was added to the reactor. The liquid was filtered, the wet body was washed with acetone, and dried in a drying oven under reduced pressure for 10 hours to obtain the title compound.
단계 2: 4-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 메실산염의 정제Step 2: Purification of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate mesylate
단계 1에서 수득된 4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐 4-구아니디노벤조에이트 메실산염 조품 습체를 반응기에 전량 투입하고, 정제수 800 g을 반응기에 투입하였다. 반응액을 60 ℃로 승온하여 용해 후 불용분을 여과하고, 0 ~ 5 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 정제수로 습체를 세척한 뒤, 건조오븐에서 10 시간 동안 감압건조하여 표제 화합물 103 g(0.208 mol, 수율 83.0%, 순도 99.9%)을 수득하였다.The entire wet mass of 4-(2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl 4-guanidinobenzoate mesylate obtained in step 1 was added to the reactor, and 800 g of purified water was added to the reactor. The temperature of the reaction solution was raised to 60 ° C., after dissolution, the insoluble content was filtered, cooled to 0 ~ 5 ° C and stirred for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the wet body was washed with purified water. Drying under reduced pressure gave the title compound 103 g (0.208 mol, yield 83.0%, purity 99.9%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.42 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s ), 3.82 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.22-7.24 (2H, d), 7.40-7.44 (4H, m), 7.82 (4H, s), 8.15-8.17 (2H, d), 10.18 (1H, s) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.42 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.22 -7.24 (2H, d), 7.40-7.44 (4H, m), 7.82 (4H, s), 8.15-8.17 (2H, d), 10.18 (1H, s)
Claims (9)
[화학식 I]
[Formula I]
상기 회절각 2θ 값이 15.7±0.2°, 20.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, 27.5±0.2°, 31.6±0.20.1° 및 35.2±0.2°으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 피크를 더 포함하는 것인, 결정성 화합물.According to claim 1,
The diffraction angle 2θ value is any one selected from the group consisting of 15.7 ± 0.2 °, 20.1 ± 0.2 °, 23.5 ± 0.2 °, 24.8 ± 0.2 °, 27.5 ± 0.2 °, 31.6 ± 0.20.1 ° and 35.2 ± 0.2 ° Which further comprises a peak, a crystalline compound.
(S-2) 상기 화학식 I으로 표시되는 결정성 화합물에 메탄술폰산을 가하여 하기 화학식 Ia로 표시되는 카모스타트 메실산염을 제조하는 단계;
를 포함하는, 카모스타트 메실산염의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 I]
[화학식 Ia]
(S-2) preparing camostat mesylate represented by the following formula (Ia) by adding methanesulfonic acid to the crystalline compound represented by formula (I);
Method for producing camostat mesylate, comprising:
[Formula 1]
[Formula 2]
[Formula I]
[Formula Ia]
상기 (S-1) 단계는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 상기 화학식 2의 화합물을 극성 비양성자성 용매 및 유기 염기 존재 하에서 반응하고 극성 양성자성 용매 및 무기 염기 존재 하에서 추가 반응하는 것인 제조방법.According to claim 3,
In the step (S-1), the compound represented by Formula 1 or a salt thereof and the compound of Formula 2 are reacted in the presence of a polar aprotic solvent and an organic base and further reacted in the presence of a polar protic solvent and an inorganic base. manufacturing method.
상기 (S-1) 단계에서 상기 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴이고, 상기 유기 염기는 피리딘인 제조방법.According to claim 4,
In step (S-1), the polar aprotic solvent is acetonitrile, and the organic base is pyridine.
상기 (S-1) 단계에서 상기 극성 양성자성 용매는 물이고, 상기 무기 염기는 수산화나트륨인 제조방법.According to claim 4,
In step (S-1), the polar protic solvent is water, and the inorganic base is sodium hydroxide.
(S-1a) 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 염으로부터 염소화 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
[화학식 1a]
(S-1a) A method further comprising preparing a compound represented by Formula 1 or a salt thereof from a compound represented by Formula 1a or a salt thereof through a chlorination reaction:
[Formula 1a]
상기 (S-1a) 단계에서 염소화 반응은 티오닐클로라이드를 가하는 것인 제조방법.According to claim 7,
The chlorination reaction in step (S-1a) is a manufacturing method in which thionyl chloride is added.
(S-2a) 수득된 카모스타트 메실산염을 정제하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
According to claim 3,
(S-2a) A method further comprising purifying the obtained camostat mesylate.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5010713B1 (en) | 1969-11-21 | 1975-04-23 | ||
| JPH0753500A (en) | 1993-08-16 | 1995-02-28 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Guanidinobenzoic acid derivative and protease inhibitor with the same as active ingredient |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |