KR20230020990A - 내장신경 자극에 의해 암을 치료하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

내장신경 자극에 의해 암을 치료하기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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KR20230020990A
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라이언 넬리
미쉘 엠. 마하비즈
호세 엠. 카르메나
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Abstract

암을 치료하거나 또는 암 성장 또는 재발을 억제하기 위한 방법, 이식가능한 장치, 및 시스템이 본원에 설명된다. 이러한 방법은 대상의 흉부 내장신경(예컨대 대 내장신경)을 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 이식가능한 장치는 암을 가진 대상의 흉부 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함할 수 있고, 하나 이상의 전극을 작동시켜 내장신경을 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하여 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 순환하는 NK 세포를 증가시키도록 구성될 수 있다.

Description

내장신경 자극에 의해 암을 치료하기 위한 장치 및 방법
대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 암을 치료하기 위한, 또는 대상에서 암의 성장 또는 재발을 예방하기 위한 방법 및 장치가 설명된다.
본 출원은 2020년 6월 4일자 제출된 미국특허출원 No. 63/034,604에 대해 우선권을 주장하며, 이것의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
자연살해(NK) 세포는 사전 항원 제시 없이 체내의 암세포를 인식하고 파괴할 수 있는 선천 면역 시스템의 요소이다. 운동 훈련과 같은 NK 활성이나 수를 증가시키는 것으로 알려진 개입은 암의 발생 및 재발을 줄이는데 효과적인 것으로 나타났다. 반면 외과적 스트레스와 같은 NK 세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 개입은 종양 성장 및 전이의 위험을 증가시킬 뿐만 아니라 환자의 예후를 악화시키는 것으로 알려져 있다. 종양 절제가 암에 대한 일반적인 치료법이기 때문에 외과적 스트레스는 특히 문제가 된다. 또한, 수술 중 종양 파괴는 암 세포를 혈류로 방출하여 전이 위험을 증가시켜 암 전이의 위험과 일반적으로 암 파괴에서 어떤 역할을 하는 자연살해 세포의 활성 저하를 경험하는 "이중 위험"을 환자에게 가한다.
NK 세포는 이들의 활성에 영향을 미치는 여러 수용체들을 발현한다. 이러한 수용체 중 하나는 다른 림프구에 비해 NK 세포의 막에 매우 풍부한 β2-아드레날린 수용체(β2-AR)이다. β2-AR은 에피네프린에 높은 친화도로 결합하고, 정도는 덜하지만 노르에피네프린에도 결합한다. NK 세포에서 β2-AR의 활성화는 이들의 내피세포에 대한 부착을 감소시켜 순환하는 NK 세포의 수를 증가시킨다. 또한, 에피네프린에 의한 β2-AR의 활성화는 종양 세포에 대한 세포독성 활성을 증가시켜 NK 세포의 활성을 변경할 수도 있다. 이 경로는 신체 운동의 항암 이점을 적어도 부분적으로 설명할 수 있는데, 운동중인 인간 대상에서 β2-AR을 차단하면 세포독성 활성과 순환하는 NK 세포의 증가가 모두 감소하기 때문이다.
본원에 더 설명된 대로, 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경(예를 들어, 대 내장신경)을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 암이 치료될 수 있다. 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발할 수 있고, 이것은 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포의 수를 증가시키며, 암 세포를 표적화하여 죽이는데 효과적이다.
대상에서 암을 치료하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하며, 여기서 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다.
대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하며, 여기서 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 약 100μA 내지 약 30mA의 전류를 가진다. 일부 실시형태에서, 전류는 복수의 전기 펄스에 걸쳐 일정하다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출된다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상(biphasic) 전기 펄스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 길이가 약 5μs 내지 약 50ms이다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인은 약 100ms 내지 약 15초의 정지(quiescent) 기간에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉방식으로(tonically) 방출된다. 일부 실시형태에서, 내장신경은 약 1분 내지 약 60분의 기간 동안 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극된다. 일부 실시형태에서, 내장신경은 매일 1회 내지 매일 4회 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 트리거 신호에 기초하여 하나 이상의 전기 펄스를 방출한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 발생된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 트리거 신호를 이식가능한 장치에서 무선 수신하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩된다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 대상 내에서 검출된 하나 이상의 생리학적 신호에 기초한다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계; 및 이식가능한 장치로부터 하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 방출하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계; 하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 외부 장치에서 수신하는 단계; 트리거 신호를 외부 장치에서 발생시키는 단계; 트리거 신호를 인코딩한 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계; 및 트리거 신호를 인코딩한 초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형(strain), pH, 또는 분석물질 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함한다.
상기 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파로부터의 에너지를 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계를 포함한다.
상기 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 암은 전이성 암이다.
상기 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NK 세포 활성제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, NK 세포 활성제는 IL-2, IL-6, IL-15, 또는 IL-12, 또는 이들의 생체활성(bioactive) 단편을 포함한다.
상기 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학치료제를 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
또한, 상기 방법 중 어느 것을 수행하도록 구성된 이식가능한 장치 및 외부 장치를 포함하는 시스템이 본원에 설명된다.
또한, 암을 가진 대상의 흉부 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치가 본원에 설명되며, 상기 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성되며, 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 내장신경 주변을 적어도 부분적으로 감싸고 하나 이상의 전극 중 적어도 하나를 내장신경과 전기적으로 소통되게 배치하도록 구성된 기판을 더 포함한다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 약 100μA 내지 30mA의 전류를 가진다. 일부 실시형태에서, 전류는 복수의 전기 펄스에 걸쳐 일정하다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출된다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 길이가 약 5μs 내지 약 50ms이다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인은 약 100ms 내지 약 15초의 정지 기간에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉방식으로 방출된다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 더 포함한다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 상기 장치는 기판에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 본체를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서를 포함하고, 무선 통신 시스템은 하나 이상의 생리학적 신호를 제2 장치에 무선 통신하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 본체는 기판의 외부 표면에 배치된다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 무선주파수(RF) 안테나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 초음파 변환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 초음파로부터의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하며, 여기서 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 하나 이상의 생리학적 신호를 인코딩한 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 상기 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 트리거 신호에 반응하여 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 집적 회로를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하며, 여기서 집적 회로는 하나 이상의 생리학적 신호를 사용하여 트리거 신호를 발생시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 무선 통신 시스템을 포함하며, 여기서 무선 통신 시스템은 트리거 신호를 수신하도록 구성된다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형, pH, 또는 분석물질 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함한다.
상기 장치의 일부 실시형태에서, 이식된 장치는 약 5mm3 이하의 부피를 가진다.
또한, 상기 장치 중 어느 것 및 장치와 무선 통신하거나 또는 장치에 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터(interrogator)를 포함하는 시스템이 본원에 설명된다.
도 1은 하우징에 봉입되고 기판(신경 커프와 같은)에 부착될 수 있는 이식가능한 장치 본체를 위한 예시적인 보드 조립체를 도시한다.
도 2는 2개의 직교하여 배치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 본체를 위한 보드 조립체를 도시한다.
도 3은 고정장치를 사용하여 신경 커프에 부착된 예시적인 본체 하우징을 도시한다.
도 4는 하우징의 상부에 부착될 수 있는 음파창, 및 음파 전도성 재료로 하우징을 채우는데 사용될 수 있는 포트를 갖는 예시적인 하우징을 도시한다.
도 5a는 하우징의 베이스에 피드스루(feedthrough) 포트를 갖는 예시적인 하우징을 도시한다. 도 5b는 하우징에 피드스루가 부착된 하우징을 도시한다. 피드스루는 피드스루 포트를 통해 장착되며, 하우징에 경납땜, 납땜, 또는 부착되어 밀폐 시일을 형성한다. 도 5c는 하우징이 신경 커프에 부착된 장치의 단면도를 도시한다. 하우징에 부착된 피드스루는 신경 커프 상의 전극을 하우징 내에 함유된 보드 조립체에 전기적으로 연결한다.
도 6a는 플렉스된 형태의 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 여기서 나선 부분은 부분적으로 풀려 있다. 도 6b는 릴렉스된 형태의 도 6b의 나선형 신경 커프를 도시하며, 이때 플렉스된 형태로부터 리코일링 후 나선 부분이 감긴다.
도 7a는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 선택적으로 본원에 설명된 이식가능한 장치의 일부일 수 있다. 도 7b는 도 7a에 예시된 신경 커프를 상이한 각도에서 도시한다. 도 7c는 도 7a 및 7b에 도시된 신경 커프와 유사하지만 기판의 제1 단부에 근접해서 나선형 기판에 부착된 제1 손잡이부, 및 기판의 제2 단부에 근접해서 나선형 기판에 부착된 제2 손잡이부를 더 포함하는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7d 및 7e는 하우징을 갖는 본체에 부착된 도 7a 및 7b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7f는 하우징을 갖는 본체에 부착된 도 7c의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 8a 및 8b는 나선형 신경 커프의 다른 실시형태의 전후방 투시도를 각각 도시한다. 도 8c는 하우징을 갖는 본체에 부착된 도 8a 및 8b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 9a 및 9b는 나선형 신경 커프의 다른 실시형태의 전방 및 하부 투시도를 각각 도시한다. 도 9c는 하우징을 갖는 본체에 부착된 도 9a 및 9b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 10a 및 10b는 나선형 신경 커프의 다른 실시형태의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 11a 및 11b는 나선형 신경 커프의 다른 실시형태의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 12는 이식가능한 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 인테로게이터를 도시한다.
도 13은 이식가능한 장치와 통신하는 인테로게이터를 도시한다. 인테로게이터는 트리거 신호를 인코딩할 수 있는 초음파를 송신할 수 있다. 이식가능한 장치는 초음파 후방산란을 방출하고, 이것은 이식가능한 장치에 의해 변조되어 정보를 인코딩할 수 있다.
도 14는 대 내장신경 자극 이전, 도중, 및 이후 혈장 에피네프린 농도를 도시한다. 거짓 자극(Sham)은 동일한 수술 과정을 경험했지만 자극되지는 않은 동물을 나타낸다. 오차막대는 표준 오차를 나타낸다. 이 그래프는 대 내장신경 자극이 에피네프린의 방출을 야기한 것을 나타낸다.
도 15는 거짓 자극(대조군) 동물과 비교하여 각 대 내장신경 자극 시험 동물에 대해 총 림프구의 퍼센트로서 측정된, 말초혈 중 NK 세포의 수에 대한 시간 과정을 도시하며, 이것은 대 내장신경 자극이 순환하는 NK 세포 수의 증가를 야기한 것을 나타낸다. 각 개별 포인트는 나타낸 시간 지점에서 단일 동물로부터의 혈액 샘플을 표시한다.
도 16은 일치 대조군("거짓") 동물에서 검출된 YAC-1 세포 수에 대해 정규화된 희생 시험("자극")의 폐 조직에서 검출된 YAC-1 세포 수의 배수 변화를 나타낸다(대조군 동물은 자체 정규화된다).
도 17은 대 내장신경 자극 기간 전후 시험 동물(대 내장신경 자극) 및 대조군 동물(거짓 자극)의 혈장 에피네프린 수준을 도시하며, 이것은 자극이 에피네프린의 방출을 야기한 것을 나타낸다.
도 18은 사전-자극 값에 대해 정규화된 대 내장신경 자극 기간 전후 말초혈 중 NK 세포의 수를 도시하며, 이것은 대 내장신경 자극이 순환하는 NK 세포 수의 증가를 야기한 것을 나타낸다.
대상에서 흉부 내장신경(예를 들어 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경)을 전기적으로 자극함으로써 암을 치료하거나, 또는 암의 성장 또는 재발(예를 들어 암 절제 수술 후)을 억제하기 위한 방법이 본원에 설명된다. 상기 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 사용하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 이것은 복수의 전기 펄스를 방출하여 내장신경을 전기적으로 자극한다. 또한, 이러한 방법을 수행하기 위한 장치 및 시스템이 설명된다. 예를 들어, 대상의 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치가 본원에 설명된다. 상기 장치는 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성되며, 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다.
전기 펄스를 사용한 대 내장신경과 같은 흉부 내장신경의 전기적 자극은 신경의 축삭에서 활동 전위를 유발할 수 있다. 다음에, 이들 활동 전위는 부신 수질로부터 순환계로 카테콜아민(예를 들어, 에피네프린 및/또는 노르에피네프린)의 방출을 유발하며, 이것은 전신에 분포된 NK 세포 상에서 β2-아드레날린수용체와 결합할 수 있다. 카테콜아민 결합은 NK 세포 동원(mobilization)을 증가시킨다. 또한, 자극된 대 내장신경의 활동 전위는 비장신경을 활성화할 수 있고, 이것은 결과적으로 비장에서 노르에피네프린의 방출을 가져온다. 큰 NK 세포 집단이 비장 내에 존재하기 때문에, 이 기관에서 노르에피네프린 방출은 순환하는 NK 세포의 수를 일시적으로 증가시킨다. 따라서, 대 내장신경 자극은 비장을 자극하여 순환 NK 세포를 증가시킬 뿐만 아니라, 부신 수질을 자극하여 순환 NK 세포를 더 활성화하여 카테콜아민 방출을 야기한다. 일단 동원되면 이들 NK 세포는 신체에 존재할 수 있는 어떤 암세포와도 자유롭게 만날 수 있다. 수 분 내지 수 시간 후 NK 세포는 다시 조직으로 재분배되며 암성 조직에 우선적으로 부착된다. 예를 들어, 동원된 NK 세포는 혈액-매개 암세포에 결합할 수 있거나, 또는 고상 종양에 편재될 수 있다. NK 세포가 암세포를 식별하면 이들은 암세포를 죽이기 시작할 수 있다.
정의
본원에 사용된 단수형 "한" 및 "그"는 문맥상 명백히 다른 의미가 아니라면 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 어떤 값 또는 변수 앞의 "약"이라는 언급은 해당 값 또는 변수 자체에 대해 지시된 변형을 포함한다(및 설명한다). 예를 들어, "약 X"를 인용한 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
본원에서 사용된 "2위상 펄스"는 어느 순서로든 애노드 위상과 캐소드 위상을 갖는 단일 전기 펄스를 말하며, 선택적으로 애노드 위상과 캐소드 위상 사이에 위상간 지연이 존재한다. 2위상 펄스와 관련하여 시간의 길이에 대한 언급은 애노드 위상, 캐소드 위상 및 임의의 위상간 지연을 포함하는 시간의 길이를 말한다.
용어 "개체", "환자" 및 "대상"은 동의어로 사용되며 포유류를 말한다.
"증가한다" 또는 "증가하는"은 절대적인 수의 성장 또는 수의 상대적인 성장을 말한다. "순환하는 자연살해 세포의 증가"는 순환하는 자연살해 세포의 절대적인 수의 증가 또는 순환하는 림프구의 총 수에 대한 순환하는 자연살해 세포의 수의 증가를 말한다.
본원에 설명된 발명의 양태 및 변형은 이들 양태 및 변형으로 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함한다는 것이 이해된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간값, 및 해당 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간값이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 언급된 범위가 상한 또는 하한을 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 섹션 제목은 구성 목적만을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되면 안 된다. 설명은 당업자가 본 발명을 만들고 사용할 수 있도록 하기 위해 제공되며, 특허출원 및 그 요건을 준수하여 제공된다. 설명된 실시형태에 대한 다양한 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 본원의 일반적인 원리들은 다른 실시형태에도 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 나타낸 실시형태에 제한되지 않고, 본원에 설명된 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위에 따라야 한다.
도면은 다양한 실시형태에 따른 과정을 예시한다. 예시적인 과정에서, 일부 블록들은 선택적으로 조합되고, 일부 블록들은 선택적으로 순서가 변경되며, 일부 블록들은 선택적으로 생략된다. 일부 실시예에서, 추가의 단계들이 예시적인 과정과 조합하여 수행될 수 있다. 따라서, 예시된(및 하기 더 상세히 설명된) 작업들은 본질적으로 예시이며, 제한하는 것으로 간주되면 안 된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원의 개시내용은 각각 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 참고로 포함된 모든 레퍼런스는 본 발명과 상층되는 범위 내에서 본 발명이 우선한다.
흉부 내장신경의 전기적 자극
내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극하여 흉부 내장신경이 활성화됨으로써 대상에서 순환하는 자연살해 세포를 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 소 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 최소 내장신경이다.
내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 내장신경을 전기적으로 자극하여 대상에서 순환하는 자연살해 세포를 증가시킴으로써 대상에서 암이 치료될 수 있거나, 또는 암 성장 또는 재발(예를 들어, 암 절제 수술 후)이 억제될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전기적 자극은 대상신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 내장신경과 접촉된다. 예를 들어, 하나 이상의 전극은 내장신경을 적어도 부분적으로 둘러싸고 있는 신경 커프와 같은 기판 위에 배치될 수 있다. 일단 기판이 제자리에 있으면, 하나 이상의 전극이 신경과 전기적으로 소통되고, 이로써 하나 이상의 전극이 작동되어 전기 펄스를 방출하면 이 전기 펄스가 내장신경을 활성화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 완전 이식가능한 장치, 예를 들어 본원에 더 설명된 이식가능한 장치의 일부이다.
전기 펄스는 단일위상(즉 캐소드 위상 또는 애노드 위상만 가짐) 또는 2위상(즉 캐소드 위상과 애노드 위상을 모두 가짐)일 수 있다. 2위상 펄스에서 캐소드 위상과 애노드 위상의 순서는 어느 순서든 가능할 수 있다(즉, 애노드-우선 또는 캐소드-우선). 2위상 펄스에서 애노드 위상과 캐소드 위상은 위상간 간격(예를 들어, 약 10 μs 내지 약 150 μs 길이, 예컨대 약 10 μs 내지 약 20 μs, 약 20 μs 내지 약 40 μs, 약 40 μs 내지 약 60 μs, 약 60 μs 내지 약 80 μs, 약 80 μs 내지 약 100 μs, or 약 100 μs 내지 약 150 μs 길이)에 의해 분리될 수 있다. 위상간 간격은 일반적으로 부수적인 레독스 반응의 역전을 허용할만큼 충분히 짧고, 전하가 역전되기 전 신경의 실질적인 탈분극을 허용할만큼 충분히 길다. 일부 실시형태에서, 2위상 펄스의 애노드 위상과 캐소드 위상은 길이가 같다. 일부 실시형태에서, 2위상 펄스의 애노드 위상과 캐소드 위상은 길이가 다르다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 애노드 위상과 캐소드 위상은 동일한 전류 크기 및/또는 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 애노드 위상과 캐소드 위상은 상이한 전류 크기 및/또는 상이한 길이를 가진다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 애노드 위상은 캐소드 위상보다 큰 전류 크기와 짧은 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 캐소드 위상은 애노드 위상보다 큰 전류 크기와 짧은 길이를 가진다.
일부 실시형태에서, 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms(예컨대 약 5 μs 내지 약 10 μs, 약 10 μs 내지 약 20 μs, 약 20 μs 내지 약 50 μs, 약 50 μs 내지 약 100 μs, 약 100 μs 내지 약 150 μs, 약 150 μs 내지 약 300 μs, 약 300 μs 내지 약 500 μs, 약 500 μs 내지 약 1 ms, 또는 약 1 ms 내지 약 5 ms)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 애노드 위상과 캐소드 위상은 같은 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 2위상 전기 펄스를 포함하고, 이때 애노드 위상과 캐소드 위상은 상이한 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 애노드 위상이 캐소드 위상보다 길이다. 일부 실시형태에서, 애노드 위상이 캐소드 위상보다 짧다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 2위상이고, 약 5 μs 내지 약 5 ms(예컨대 약 5 μs 내지 약 10 μs, 약 10 μs 내지 약 20 μs, 약 20 μs 내지 약 50 μs, 약 50 μs 내지 약 100 μs, 약 100 μs 내지 약 150 μs, 약 150 μs 내지 약 300 μs, 약 300 μs 내지 약 500 μs, 약 500 μs 내지 약 1 ms, 또는 약 1 ms 내지 약 5 ms) 길이의 애노드 위상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 2위상이고, 약 5 μs 내지 약 5 ms(예컨대 약 5 μs 내지 약 10 μs, 약 10 μs 내지 약 20 μs, 약 20 μs 내지 약 50 μs, 약 50 μs 내지 약 100 μs, 약 100 μs 내지 약 150 μs, 약 150 μs 내지 약 300 μs, 약 300 μs 내지 약 500 μs, 약 500 μs 내지 약 1 ms, 또는 약 1 ms 내지 약 5 ms) 길이의 캐소드 위상을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 100 μA 내지 약 30 mA(예컨대 약 100 μA 내지 약 250 μA, 약 250 μA 내지 약 500 μA, 약 500 μA 내지 약 1 mA, 약 1 mA 내지 약 2 mA, 약 2 mA 내지 약 3 mA, 약 3 mA 내지 약 5 mA, 약 5 mA 내지 약 10 mA, 약 10 mA 내지 약 20 mA, 또는 약 20 mA 내지 약 30 mA)의 전류를 가진다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스는 복수의 전기 펄스에 걸쳐 대략 동일한 전류를 가진다(예를 들어 서로 10% 이내, 5% 이내, 2% 이내, 또는 1% 이내).
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz(예컨대 약 1 Hz 내지 약 5 Hz, 약 5 Hz 내지 약 10 Hz, 약 10 Hz 내지 약 20 Hz, 약 20 Hz 내지 약 30 Hz, 약 30 Hz 내지 약 40 Hz, 약 40 Hz 내지 약 50 Hz, 약 50 Hz 내지 약 75 Hz, 약 75 Hz 내지 약 100 Hz, 약 100 Hz 내지 약 150 Hz, 약 150 Hz 내지 약 200 Hz, 약 200 Hz 내지 약 300 Hz, 약 300 Hz 내지 약 400 Hz, 약 400 Hz 내지 약 500 Hz, 약 500 Hz 내지 약 750 Hz, 약 750 Hz 내지 약 1 kHz, 약 1 kHz 내지 약 2 kHz, 약 2 kHz 내지 약 5 kHz, 또는 약 5 kHz 내지 약 10 kHz)의 주파수를 가진다.
일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 토닉 방식으로 방출된다. 일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz(예컨대 약 1 Hz 내지 약 5 Hz, 약 5 Hz 내지 약 10 Hz, 약 10 Hz 내지 약 20 Hz, 약 20 Hz 내지 약 30 Hz, 약 30 Hz 내지 약 40 Hz, 약 40 Hz 내지 약 50 Hz, 약 50 Hz 내지 약 75 Hz, 약 75 Hz 내지 약 100 Hz, 약 100 Hz 내지 약 150 Hz, 약 150 Hz 내지 약 200 Hz, 약 200 Hz 내지 약 300 Hz, 약 300 Hz 내지 약 400 Hz, 약 400 Hz 내지 약 500 Hz, 약 500 Hz 내지 약 750 Hz, 약 750 Hz 내지 약 1 kHz, 약 1 kHz 내지 약 2 kHz, 약 2 kHz 내지 약 5 kHz, 또는 약 5 kHz 내지 약 10 kHz)의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된다.
일부 실시형태에서, 복수의 전기 펄스는 복수의 펄스 트레인(즉 복수의 "버스트" 패턴)으로 방출된다. 펄스 트레인은 설정 주파수에서 방출된 복수의 개별 전기 펄스를 포함하며, 펄스 트레인은 정지 기간에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인은 2 내지 약 5000 전기 펄스(예를 들어, 2 내지 약 5 펄스, 약 5 펄스 내지 약 10 펄스, 약 10 펄스 내지 약 50 펄스, 약 50 펄스 내지 약 100 펄스, 약 100 펄스 내지 약 250 펄스, 약 250 펄스 내지 약 500 펄스, 약 500 펄스 내지 약 1000 펄스, 약 1000 펄스 내지 약 2500 펄스, 또는 약 2500 펄스 내지 약 5000 펄스)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인은 약 5 내지 약 5000 전기 펄스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인은 약 5 내지 약 500 전기 펄스를 포함한다. 예를 들어, 펄스 트레인은 약 100 ms 내지 약 15초(예컨대 약 100 ms 내지 약 250 ms, 약 250 ms 내지 약 500 ms, 약 500 ms 내지 약 1초, 약 1초 내지 약 2초, 약 2초 내지 약 5초, 약 5초 내지 약 10초, 또는 약 10초 내지 약 15초)의 정지 기간에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인 내의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz(예컨대 약 1 Hz 내지 약 5 Hz, 약 5 Hz 내지 약 10 Hz, 약 10 Hz 내지 약 20 Hz, 약 20 Hz 내지 약 30 Hz, 약 30 Hz 내지 약 40 Hz, 약 40 Hz 내지 약 50 Hz, 약 50 Hz 내지 약 75 Hz, 약 75 Hz 내지 약 100 Hz, 약 100 Hz 내지 약 150 Hz, 약 150 Hz 내지 약 200 Hz, 약 200 Hz 내지 약 300 Hz, 약 300 Hz 내지 약 400 Hz, 약 400 Hz 내지 약 500 Hz, 약 500 Hz 내지 약 750 Hz, 약 750 Hz 내지 약 1 kHz, 약 1 kHz 내지 약 2 kHz, 약 2 kHz 내지 약 5 kHz, 또는 약 5 kHz 내지 약 10 kHz)의 주파수에서 방출된다.
전기 펄스는 하나 이상의 전극으로부터 삽화적으로 방출되어 내장신경을 자극한다. 삽화적 자극은 자연살해 세포 순환의 증가를 허용하고, 일단 순환되면 암성 조직에 편재될 수 있으며, 이것은 수 분 내지 수 시간에 걸쳐 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 내장신경은 1분 내지 약 60분(예컨대 약 1분 내지 약 2분, 약 2분 내지 약 5분, 약 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 15분, 약 15분 내지 약 20분, 약 20분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 45분, 또는 약 45분 내지 약 60분)의 기간 동안 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극된다. 일부 실시형태에서, 삽화적 자극은 매일 1회 내지 매 시간 1회의 빈도로, 또는 그 사이의 빈도로(예를 들어, 2시간마다 1회, 3시간마다 1회, 4시간마다 1회, 6시간마다 1회, 8시간마다 1회, 또는 12시간마다 1회) 일어난다. 일부 실시형태에서, 삽화적 자극은 매일 1회 내지 매일 4회의 빈도로 일어난다.
내장신경에 투여된 전기 펄스는 사인파형, 정사각형, 톱니형, 또는 임의의 다른 적합한 모양일 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms이고, 100 μA 내지 약 30 mA의 정전류를 가진다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 이때 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 50 ms이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 이때 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 50 ms이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법은 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 토닉 방식으로 방출된 복수의 2위상 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 이때 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 50 ms이고, 약 100 μA 내지 약 30 mA의 정전류를 가진다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있다.
흉부 내장신경의 전기 자극은 이식가능한 장치에 의해 수신되거나 발생된 트리거 신호에 반응하여 일어날 수 있다. 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 방출되는 전기 펄스의 주파수, 진폭, 길이, 펄스 패턴, 및/또는 펄스 모양을 포함하는 명령을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 무선 수신되며, 제2 장치(이것은 일부 실시형태에서 대상의 외부에 있다)에 의해 송신될 수 있다. 예를 들어, 트리거 신호는 이식가능한 장치와 통신될 수 있고, 무선주파수(RF), 초음파, 또는 다른 무선 텔레메트리 방법으로 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는, 예를 들어 이식가능한 장치에 의해 검출되거나 그와 통신된 정보(예를 들어, 하나 이상의 생리학적 신호)를 사용하여 이식가능한 장치 자체에 의해 발생될 수 있다.
트리거 신호는 흉부 내장신경(예를 들어, 대 내장신경)의 활성, 면역 시스템 상태의 변화, 염증의 증가 또는 감소, 염증 반응, 또는 대상 내에서 검출된 하나 이상의 생리학적 신호에 기초할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 하나 이상의 생리학적 신호에 기초한다. 예시적인 생리학적 신호는 전기생리학적 신호(예를 들어, 내장신경, 비장신경, 또는 다른 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호), 온도, 압력, 변형, pH, 분석물질 수준(예를 들어, 분석물질의 존재 또는 농도), 또는 혈류역학적 신호(예를 들어, 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 농도, 심박수, 또는 혈액 관류 속도)를 포함한다.
본원에 더 설명된 대로, 이식가능한 장치는 생리학적 신호를 검출하고, 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 신호(예를 들어, 초음파 후방산란에 의해)를 무선 송신하도록 구성될 수 있다. 생리학적 신호를 인코딩한 신호는 제2 장치(예를 들어, 본원에 더 설명되는 인테로게이터)에 의해 수신될 수 있고, 이것은 신호를 디코딩하여 검출된 생리학적 신호와 관련된 정보를 얻을 수 있다. 정보는 제2 장치에 의해 분석되거나 또는 다른 컴퓨터 시스템으로 중계되어 정보를 분석할 수 있다. 검출된 생리학적 신호에 기초하여 제2 장치는 이식된 장치에 트리거 신호를 송신할 수 있고, 내장신경을 전기적으로 자극하도록 이식가능한 장치에 명령한다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 베이스라인 내장신경 활성과 비교된 내장신경 활성의 변화에 기초한다. 예를 들어, 베이스라인 내장신경 활성은 개별 대상에서 확립될 수 있고, 트리거 신호는 베이스라인 내장신경 활성으로부터의 편차에 기초할 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 일정 시간 기간에 걸쳐서 내장신경으로부터 측정된 전압 전위 변화 또는 전압 전위 변화 패턴에 기초할 수 있다. 전압 변화(예를 들어, 전압 스파이크)는 내장신경을 통과하는 활동 전위를 나타내며, 이식된 장치의 전극에 의해 검출된다. 전압 스파이크(활동 전위의 단일 전압 스파이크 또는 복합 전압 스파이크)의 주파수 및/또는 진폭 차이는 면역 활성의 변화를 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 내장신경 활성 패턴 및 검출된 생리학적 신호, 예컨대 온도, 펄스, 또는 혈압의 분석에 기초한다. 내장신경 활성은 이식가능한 장치 또는 일부 다른 장치 또는 방법에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 트레일링(trailing) 기간에 걸쳐서, 예를 들어 수 분, 수 시간, 또는 수 일의 기간에 걸쳐서 검출된 집합 정보(예를 들어, 내장신경 활성 및/또는 생리학적 신호)와 관련된 정보에 기초할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 트리거는 약 30초, 약 1분, 약 5분 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 4일, 또는 약 7일 이내에 검출된 내장신경 활성과 관련된 정보에 기초한다.
일부 실시형태에서, 이식된 장치는 인테로게이터를 사용하여 작동될 수 있으며, 이것은 초음파를 송신하여 이식된 장치에 전력을 제공하고 작동시킬 수 있다. 본원에 더 설명된 대로, 인테로게이터는 이식된 장치에 초음파를 송신하고 및/또는 이식된 장치로부터 방출된 초음파 후방산란을 수신할 수 있는 초음파 변환기를 포함하는 장치이다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 대상의 외부에 있는 장치이며, 대상에 의해 착용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터에 의해 송신된 초음파는 트리거 신호를 인코딩한다.
일부 실시형태에서, 본원에 설명된 방법은 대상에서 암을 치료하거나, 또는 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하기 위해 사용된다. 예를 들어, 대상은 암 절제 수술을 경험했을 수 있다. 비절제성 암 또는 전이성 암은 수술 후에도 대상 내에 남아있을 수 있고, 치료적 개입이 없다면 잔류한 암이 재발하고 및/또는 성장할 위험이 잔류한다. 또한, 수술은 대상의 면역 반응을 저하시켜 대상을 암 재발 또는 성장에 더욱 민감하게 만들 수 있다. 본원에 설명된 방법을 사용하여, 흉부(예를 들어, 대) 내장신경이 전기적으로 자극됨으로써 대상에서 순환하는 자연살해 세포를 증가시킬 수 있고, 이것은 잔류 암을 표적화할 수 있다.
암을 가진 대상은 일반적으로 포유류, 예컨대 인간, 래트, 마우스, 개, 고양이, 말, 돼지 등이다.
NK 세포는 선천 면역 시스템의 구성요소이며, 사전 프라이밍이나 노출 없이 최초 접촉시 종양 돌연변이를 가진 세포를 식별하고 파괴할 수 있다.
NK 세포는 선천적 면역 체계의 구성 요소이며 사전 프라이밍이나 노출 없이 처음 접촉할 때 종양유발(oncologic) 돌연변이가 있는 세포를 식별하고 파괴할 수 있습니다. 이것은 NK 세포의 독특한 특징이다. T-세포와 같은 다른 종양-살해 림프구는 암성 세포에 대해 세포독성이 되기 전에 사전 항원 노출이 필요하다. 종양 세포의 NK 세포 인식에 대한 핵심 특성은 종양유발 돌연변이 동안 일어나는 MHC 제I형 분자의 부족 또는 하향조절이다("미싱-셀프" 인식). 그러나, 암성 세포는 또한 NK 세포를 활성화할 수 있는 많은 다른 리간드를 과발현할 수 있다. 이들 특성은 NK 세포가 광범위한 자발적인, 이식가능한, 조혈성 및 비조혈성 종양 세포들을 파괴할 수 있도록 한다. 예를 들어, Guilerey et al., Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy, Nat. Immunol., vol. 17, pp 1025-1036 (2016); Smyth et al., New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer, Nat. Rev. Cancer., vol. 2, pp. 850-861 (2002); 및 Vesely et al., Natural innate and adaptive immunity to cancer, Annu. Rev. Immuol., vol. 29, pp. 235-271 (2011) 참조. 일부 실시형태에서, 암은 원발성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 고상 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 림프종이다. 예시적인 암은, 제한은 아니지만, 선피질 암종, 무증상 골수화생, AIDS-관련 암(예를 들어 AIDS-관련 림프종), 항문암, 충수돌기암, 성상세포종(예를 들어 소뇌 및 대뇌), 기저세포 암종, 담관암(예를 들어 간외암), 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌종양(예를 들어 신경아교종, 뇌간 신경아교종, 소뇌 또는 대뇌 성상세포종(예를 들어 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성(악성) 성상세포종), 악성 신경아교종, 뇌실막종, 핍지교종, 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종 및 교모세포종), 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양(예를 들어 위장 카르시노이드 종양), 원발암을 모르는 암종, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 결장암, 결직장암, 만성 골수증식성 질환, 자궁내막암(예를 들어 자궁암), 상의세포종, 식도암, 유잉 종양류, 안암(예를 들어 안구내 흑색종 및 망막모세포종), 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양(GIST), 생식세포 종양(예를 들어 두개외, 생식선외, 난소), 임신 융모성 종양, 두경부암, 간세포(간)암(예를 들어 간 암종 및 간암), 하인두암, 섬세포 암종(내분비 췌장), 후두암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 구강암, 간암, 폐암(예를 들어 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종), 림프성 신생물(예를 들어 림프종), 수모세포종, 난소암, 중피종, 전이성 편평 목암, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비암, 구강인두암, 난소암(예를 들어 난소상피암, 난소 생식세포 종양, 악성 가능성이 낮은 난소 종양), 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 복막암, 인두암, 갈색세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 림프종, 원발성 중추신경계 림프종(소교종), 폐림프관근종증, 직장암, 신장암, 신우암 및 요관암(이행세포암), 횡문근육종, 타액선암, 피부암(예를 들어 비흑색종(예를 들어 편평세포 암종), 흑색종, 및 메르켈 세포 암종), 소장암, 편평세포암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 결절성 경화증, 요도암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양. 및 이식 후 림프증식성 장애(PTLD), 모반증과 관련된 비정상적 혈관 증식, 부종(예를 들어 뇌종양과 관련된 것), 및 메이그스 증후군을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 림프종이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 자연살해 세포 활성제가 대상에 투여된다. 자연살해 세포 활성제는 대상에서 순환하는 NK 세포의 비율을 증가시킬 수 있고, 이것은 암을 향한 NK 세포의 세포독성 효과를 증가시킬 수 있다. 예시적인 NK 세포 활성제는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-15(IL-15), 및 인터류킨-12(IL-12), 또는 이들의 생체활성 단편, 변이체, 또는 융합체를 포함한다. NK 세포 활성제의 "생체활성 단편"은 순환하는 NK 세포를 활성화할 수 있는 NK 세포 활성제의 임의의 단편을 말한다. 일부 실시형태에서, IL-2는 알데스류킨, 테셀류킨, 바이오류킨, 또는 데닐류킨 디프티톡스이다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 자연살해(NK) 세포 활성제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 방법은 NK 세포 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계; 및 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 전기 펄스는 대 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, NK 세포 활성제는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-15(IL-15), 및 인터류킨-12(IL-12), 또는 이들의 생체활성 단편이다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 자연살해(NK) 세포 활성제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 방법은 NK 세포 활성제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계; 및 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 전기 펄스는 대 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, NK 세포 활성제는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-15(IL-15), 및 인터류킨-12(IL-12), 또는 이들의 생체활성 단편이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 화학치료제가 대상에 더 투여된다. 예시적인 화학치료제는 뉴클레오시드 유사체(예컨대 아자시티딘, 카페시타빈, 카모푸르, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 메르캅토퓨린, 넬라라빈, 펜토스타티, 테가푸르 및 티오구아닌), 항엽산제(예컨대 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드), 하이드록시카바마이드, 토포이소머라제 I 억제제(예컨대 이리노테칸 및 토포테칸), 안트라사이클린(예컨대 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 및 발루비신), 포도필로톡신(예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드), 탁산(예컨대 카바지탁셀, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 빈카 알칼로이드(예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈), 알킬화제(예컨대 벤다우스틴, 부술판, 카무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 다카바진, 포테무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 멜팔란, 스트렙토조토신 및 테모졸로마이드), 백금-함유 제제(예컨대 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴), 알트레타민, 블레오마이신, 보테조밉, 닥티노마이신, 에스트라무스틴, 익사베필론, 미토마이신 및 프로카바진), 단클론 항체(예컨대 항-CD52 항체(예를 들어 알렘투주맙), 항-VEGF 항체(예를 들어 베바시주맙), 항-EGFR 항체(예를 들어 세툭시맙 및 파니투무맙), 항-RANKL 항체(예컨대 데노수맙), 항-CD33 항체(예컨대 젬투주맙 오조가미신), 항-CD20 항체(예컨대 이브리투모맙 티욱세탄, 오파투무맙, 리툭시맙, 애드 토시투모맙), 항-CTLA4 항체(예컨대 이필리무맙), 항-PDL-1 항체(예컨대 펨브롤리주맙), 항-HER2 억제제(예컨대 페르투주맙 및 트라스투주맙)), 티로신 키나제 억제제(예컨대 아파티닙, 아피버셉트, 악시티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙 및 반데타닙), mTOR 억제제(예컨대 에베롤리무스 및 템시롤리무스), 레티노이드(예컨대 알리트레티노인, 벡사로텐, 이소트레티노인, 타미바로텐 및 트레티노인), 면역조정제(예컨대 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드), 히스톤 데아세틸라아제 억제제(예컨대 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프로에이트 및 보리노스타트), 및 베무라페닙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학치료제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 방법은 화학치료제를 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 단계; 및 대 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 전기 펄스는 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, NK 세포 활성제는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-15(IL-15), 및 인터류킨-12(IL-12), 또는 이들의 생체활성 단편이다.
일부 실시형태에서, 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 화학치료제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 방법은 화학치료제를 포함하는 제약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계; 및 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 대상의 흉부 내장신경을 전기적으로 자극하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 전기 펄스는 대 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, NK 세포 활성제는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-15(IL-15), 및 인터류킨-12(IL-12), 또는 이들의 생체활성 단편이다.
이식가능한 장치 및 시스템
이식된 장치는 흉부 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함한다. 상기 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극함으로써 대상에서 순환하는 자연살해(NK) 세포를 증가시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 본원에 설명된 방법 중 임의의 하나 이상을 수행하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 소 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 최소 내장신경이다.
이식가능한 장치는 전극들 중 하나 이상을 흉부 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된 기판(예컨대 신경 커프, 이것은 예를 들어 나선형 신경 커프일 수 있다)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기판은 전극들 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 흉부 내장신경 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기판은 하나 이상의 전극을 대 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 기판은 하나 이상의 전극을 소 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 기판은 하나 이상의 전극을 최소 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 이식된 장치는 본체를 포함하며, 이것은 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나) 및/또는 장치를 작동시키는 집적 회로를 함유할 수 있다. 무선 통신 시스템은 정보, 예컨대 검출된 생리학적 신호, 장치의 상태, 및/또는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 전기 펄스와 관련된 정보를 송신할 수 있다. 장치에 의해 검출될 수 있고 및/또는 무선 통신에 의해 통신될 수 있는 예시적인 생리학적 신호는 전기생리학적 신호(예를 들어, 대 내장신경, 비장신경, 또는 다른 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호), 온도, 압력, 변형, pH, 분석물질 수준(예를 들어, 분석물질의 존재 또는 농도), 또는 혈류역학적 신호(예를 들어, 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 농도, 심박수, 또는 혈액 관류 속도)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 초음파를 수신하고, 수신된 초음파를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 초음파 변환기를 포함한다. 장치의 본체는 하나 이상의 전극 및/또는 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서를 포함하거나 또는 그것에 연결될 수 있고, 이들은 초음파 변환기와 (예를 들어 집적 회로를 통해서) 전기적으로 통신된다. 일부 실시형태에서, 변환기를 통해서 흐르는 전기 전류가 변조됨으로써 무선 통신 시스템에 의해 방출된 초음파 후방산란 파에 정보를 인코딩할 수 있다. 인코딩된 정보는, 예를 들어 센서에 의해 검출된 생리학적 신호와 관련된 데이터, 장치의 상태(예를 들어, 장치가 초음파에 인코딩된 신호를 수신하고 있는지는 확인하거나, 집적 회로의 작동을 확인하거나, 또는 장치에 전력이 들어오고 있는지 확인하는 상태), 또는 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스와 관련된 정보를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 흉부 내장신경에 장치를 부착할 수 있는 크기 및 구성을 가진 본체에 부착된 기판(예컨대 신경 커프)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경이다. 본체는, 예를 들어 본체(이것은 하우징을 포함할 수 있다)를 신경 커프의 외부 표면에 배치함으로써 신경 커프에 부착될 수 있다. 신경 커프는 또한 내장신경과 전기적으로 소통되도록 전극을 배치할 수 있는 크기 및 구성을 가진다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 내장신경을 적어도 부분적으로 둘러싸고 2개 이상의 전극을 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된다.
이식가능한 장치는 본원에 더 설명된 인테로게이터와 같은 제2 장치를 더 포함하는 시스템의 일부일 수 있다. 제2 장치는 외부 장치일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템의 제2 장치는 트리거 신호를 이식가능한 장치로 보내서 하나 이상의 전극으로부터 복수의 전기 펄스를 방출하도록 이식가능한 장치에 명령을 전달한다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 이식가능한 장치에 의해 검출된 생리학적 신호와 관련된 정보를, 예를 들어 무선주파수 또는 초음파 후방산란을 이용하여 제2 장치에 무선 송신할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 장치는 검출된 생리학적 신호와 관련된 정보를 수신하고, 관련된 정보에 기초하여 트리거 신호를 발생시키도록 구성된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 시스템은 이식가능한 장치에 의해 검출된 생리학적 신호에 기초하여 내장신경을 전기적으로 자극하는 폐-루프 시스템을 형성한다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치 자체가 트리거 신호를 발생시킬 수 있으며, 트리거 신호는 하나 이상의 전극을 작동시켜 내장신경을 전기적으로 자극하는 복수의 전기 펄스를 방출하도록 명령을 전달하고, 이로써 순환하는 자연살해 세포를 증가시킬 수 있다. 이식가능한 장치는 완전 이식형일 수 있으며, 이식가능한 장치에 전력을 제공할 수 있는 제2 장치(이것은 외부 장치일 수 있다)를 더 포함하는 시스템의 일부일 수 있다. 예를 들어, 제2 장치는 초음파를 방출할 수 있는 하나 이상의 초음파 변환기를 포함하는 인테로게이터일 수 있고, 초음파는 이식가능한 장치의 초음파 변환기에 의해 수신되고 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 하나 이상의 모노폴라 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 하나 이상의 바이폴라 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 트리폴라 전극을 포함한다. 바이폴라 또는 트리폴라 전극이, 예를 들어 자극 전류를 함유하고, 그것이 주변 근육조직을 활성화하는 것을 방지하는데 특히 유익할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 인접 조직에 고정되도록 구성된다. 예를 들어, 이식가능한 장치는 하나 이상의 전극을 내장신경과 전기적으로 소통하여 배치하는 기판을 포함할 수 있고, 인접 조직에 더 고정될 수 있다. 인접 조직에 장치를 고정하는 것은 장치를 이식된 위치에 유지하는데 도움이 된다.
이식가능한 장치의 본체
이식가능한 장치는 흉부 내장신경과 맞물리도록 구성된 기판(예컨대 신경 커프)에 부착된 본체를 포함할 수 있다. 본체는 본체와 기판 사이에 중재 리드 없이 기판에 부착될 수 있다. 즉, 본체는 신체에 이식되었을 때 본체와 신경 커프가 동시에 배치되도록 신경 커프의 외부 표면에 배치될 수 있다. 본체는 무선 통신 시스템을 포함할 수 있고, 이것은 내장신경을 전기적으로 자극하는 복수의 전기 펄스를 방출하도록 구성된 하나 이상의 전극에 전기적으로 연결된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극 중 1개는 이식가능한 장치의 본체에 배치되고, 하나 이상의 전극 중 1개는 기판에 배치된다. 기판은, 예를 들어 본원에 더 상세히 설명된 나선형 신경 커프일 수 있다. 이식가능한 장치는 완전 이식형이며, 즉 이식 후 대상의 신체 외부로 와이어 또는 리드가 연결되지 않는다.
기판 상의 전극 중 하나 이상을 포함하는 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 하나 이상의 전극은 무선 통신 시스템에 전기적으로 연결된다. 장치의 본체는 집적 회로를 더 포함할 수 있고, 전극은 집적 회로를 통해 무선 통신 시스템에 연결된다. 집적 회로는 장치 본체의 무선 통신 시스템을 작동시키도록 구성될 수 있고, 복수의 전기 펄스를 방출하도록 이식가능한 장치의 하나 이상의 전극을 작동시킬 수 있다. 선택적으로, 이식가능한 장치는 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서(예컨대 온도 센서, 산소 센서, pH 센서, 변형 센서, 압력 센서, 임피던스 센서, 또는 분석물질의 농도를 검출할 수 있는 센서)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서는 전기생리학적 신호, 예컨대 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상은 이식가능한 장치의 본체에 배치된다. 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상은 장치의 기판에 배치된다.
이식가능한 장치의 본체는 무선 통신 시스템을 포함할 수 있고, 이것은 별도의 장치(예컨대 외부 인테로게이터 또는 다른 이식가능한 장치)와 통신할 수 있다. 예를 들어, 무선 통신은 내장신경으로 전기 펄스를 방출하기 위한 명령(즉 트리거 신호)을 수신하고 및/또는 검출된 생리학적 신호와 관련된 데이터와 같은 정보를 송신하도록 구성될 수 있다. 무선 통신 시스템은, 예를 들어 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나를 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템은 또한 다른 장치로부터 (예를 들어, 초음파 또는 무선주파수(RF)를 통해서) 에너지를 수신하도록 구성될 수 있으며, 이것은 일부 실시형태에서 이식가능한 장치에 전력을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
검출된 생리학적 신호에 대한 정보는 무선 통신 시스템을 사용하여 수신 장치로 송신될 수 있다. 예를 들어, 무선 통신 시스템은 초음파 변환기를 포함할 수 있고, 이것은 초음파 후방산란 파 또는 무선주파수 후방산란 파를 사용하여 검출된 생리학적 신호에 대한 정보를 인코딩하도록 작동될 수 있다. 전기생리학적 신호를 검출하고 검출된 전기생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩할 수 있는 예시적인 이식가능한 장치는 WO 2018/009910 A2에 설명된다. 초음파를 사용하여 전기 펄스를 방출하도록 작동될 수 있는 예시적인 이식가능한 장치는 WO 2018/009912 A2에 설명된다. 초음파에 의해 전력이 제공되고 검출된 생리학적 신호를 인코딩한 초음파 후방산란을 방출할 수 잇는 예시적인 이식가능한 장치는 WO　2018/009905 A2 및 WO 2018/009911 A2에 설명된다.
장치 본체에 포함된 집적 회로는 전극 또는 센서와 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 RF 안테나)을 전기적으로 연결하고 이들 사이에서 통신할 수 있다. 집적 회로는 무선 통신 시스템 내에 변조 회로를 포함하거나 그것을 작동시킬 수 있고, 이것은 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나)을 통해서 흐르는 전기 전류를 변조하여 전기 전류에 정보를 인코딩한다. 변조된 전기 전류는 무선 통신 시스템에 의해 방출된 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 파 또는 무선주파수 후방산란 파)에 영향을 미치고, 후방산란 파는 정보를 인코딩한다.
도 1은 하우징에 의해 둘러싸일 수 있고, 신경 커프에 부착될 수 있는, 이식가능한 장치 본체를 위한 예시적인 보드 조립체의 측면도를 도시한다. 보드 조립체는 무선 통신 시스템(예를 들어 초음파 변환기)(102) 및 집적 회로(104)를 포함한다. 예시된 실시형태에서, 집적 회로(104)는 커패시터(106)를 포함하는 파워 회로를 포함한다. 예시된 실시형태에서, 커패시터는 "오프 칩" 커패시터이지만(집적 회로 칩 상에 있지 않다), 여전히 회로에 전기적으로 통합되어 있다. 커패시터는 무선 통신 시스템에 의해 수신된 에너지(예를 들어 초음파)로부터 전환된 전기 에너지를 일시적으로 저장할 수 있고, 집적 회로(104)에 의해 작동됨으로써 에너지를 저장하거나 방출할 수 있다. 선택적으로, 본체는 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서(108)를 더 포함한다. 인쇄 회로 보드일 수 있는 회로 보드(110)에 초음파 변환기(102), 집적 회로(104), 커패시터(106), 및 선택적인 센서(108)가 장착된다. 회로 보드(110)는 회로 보드 및/또는 집적 회로를 신경 커프의 하나 이상의 전극과 전기적으로 연결하는 하나 이상의 피드스루(112a, 112b, 112c 및 112d)를 더 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템(102)은 집적 회로(104)에 전기적으로 연결되고, 집적 회로(104)는 피드스루(112a, 112b, 112c 및 112d)를 통해 전극에 전기적으로 연결되며, 이로써 무선 통신 시스템(102)과 전극을 전기적으로 연결한다.
무선 통신 시스템은 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 명령을 수신하도록 구성될 수 있다. 명령은, 예를 들어 인테로게이터와 같은 별도의 장치에 의해 송신될 수 있다. 예로서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파(예를 들어, 인테로게이터에 의해 송신된 초음파)는 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 다른 예에서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 RF 파가 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 명령은, 예를 들어 장치의 전극을 통해서 전기 펄스를 방출하도록 이식가능한 장치에 명령하는 트리거 신호를 포함할 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 전기 펄스가 방출되어야 하는 시기, 펄스 주파수, 펄스 파워 또는 전압, 펄스 모양, 및/또는 펄스 지속기간에 관한 정보를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 또한 정보를 송신하도록 작동될 수 있고(즉 업링크 통신), 이것은 무선 통신 시스템을 통해 인테로게이터에 의해 수신될 수 있다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 정보를 인코딩한 통신 신호(예를 들어 초음파 또는 무선주파수 파)를 능동적으로 발생시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 후방산란 파(예를 들어 초음파 후방산란 파 또는 RF 후방산란 파)에 인코딩된 정보를 송신하도록 구성된다. 후방산란 통신은 정보를 송신하는 저전력 방법을 제공하며, 이것은 사용된 에너지를 최소화할 수 있는 소형 장치에 특히 유익하다. 예로서, 무선 통신 시스템은 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된 하나 이상의 초음파 변환기를 포함할 수 있으며, 이것은 이식가능한 장치에 의해 송신된 정보를 인코딩할 수 있다. 전류가 초음파 변환기를 통해서 흐르며, 이것은 변조됨으로써 정보를 인코딩할 수 있다. 전류는 직접적으로, 예를 들어 전류를 변조하는 센서를 통해서 전류를 통과시킴으로써, 또는 간접적으로, 예를 들어 검출된 생리학적 신호에 기초하여 변조 회로를 사용하여 전류를 변조함으로써 변조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템에 의해 송신된 정보는 이식가능한 장치에 의해 검출된 생리학적 신호와 무관한 정보를 포함한다. 예를 들어, 정보는 이식가능한 장치의 상태 또는 전기 펄스가 방출된 것을 확인하는 확인 신호와 관련된 정보, 파워, 주파수, 전압, 지속기간, 또는 방출된 전기 펄스와 관련된 다른 정보, 및/또는 이식가능한 장치에 대한 식별 코드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 선택적으로, 집적 회로는 정보를 디지털화하도록 구성되며, 무선 통신 시스템은 디지털화된 정보를 송신할 수 있다.
무선 통신 시스템을 사용하여 무선 송신된 정보는 인테로게이터에 의해 수신될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정보는 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 또는 무선주파수 후방산란)에 인코딩됨으로써 송신된다. 예를 들어, 후방산란은 인테로게이터에 의해 수신될 수 있고, 해독됨으로써 인코딩된 정보를 결정할 수 있다. 후방산란 통신에 대한 상세한 내용은 본원에 더 제공되며, 추가의 예들은 WO 2018/009905; WO　2018/009908; WO 2018/009910; WO 2018/009911; WO 2018/009912; 국제특허출원 No. PCT/US2019/028381; 국제특허출원 No. PCT/US2019/028385; 및 국제특허출원 No. PCT/2019/048647에 제공되고, 이들은 각각 모든 목적을 위해 참고로 본원에 포함된다. 정보는 변조 회로를 사용하여 집적 회로에 의해 인코딩될 수 있다. 변조 회로는 무선 통신 시스템의 일부이며, 집적 회로에 의해 작동될 수 있거나 또는 집적 회로 내에 함유될 수 있다.
인테로게이터는 에너지 파(예를 들어, 초음파 또는 무선주파수 파)를 송신할 수 있고, 이것은 장치의 무선 통신 시스템에 의해 수신되어 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전기 전류를 생성한다(예를 들어, 초음파 변환기 또는 무선주파수 안테나를 통해서 흐르는 전기 전류를 생성한다). 다음에, 흐르는 전류는 무선 통신 시스템에 의해 방출되는 후방산란 파를 생성할 수 있다. 변조 회로는 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류를 변조하여 정보를 인코딩하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 변조 회로는 초음파 변환기에 전기적으로 연결될 수 있고, 이것은 인테로게이터로부터 초음파를 수신한다다. 수신된 초음파에 의해 발생된 전류가 변조 회로를 사용하여 변조됨으로써 정보를 인코딩할 수 있고, 초음파 변환기에 의해 초음파 후방산란 파가 방출되어 정보를 인코딩한다. 무선주파수 파를 수신하는 무선주파수 안테나에도 유사한 접근법이 취해질 수 있다. 변조 회로는 하나 이상의 스위치, 예컨대 온/오프 스위치 또는 필드-이펙트 트랜지스터(FET)를 포함한다. 이식가능한 장치의 일부 실시형태와 함께 사용될 수 있는 예시적인 FET는 금속-산화물-반도체 필드-이펙트 트랜지스터(MOSFET)이다. 변조 회로는 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류의 임피던스를 변경할 수 있고, 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류의 변동은 정보를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 후방산란 파에 인코딩된 정보는 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호, 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 또는 이식가능한 장치의 센서에 의해 검출된 생리학적 신호와 관련된 정보를 포함한다. 일부 실시형태에서, 후방산란 파에 인코딩된 정보는 이식가능한 장치에 대한 고유 식별자를 포함한다. 이것은, 예를 들어 복수의 이식가능한 장치가 대상에 이식되었을 때 인테로게이터가 정확한 이식가능한 장치와 통신하는 것을 보장하는데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 후방산란 파에 인코딩된 정보는 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스를 검증하는 검증 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 후방산란 파에 인코딩된 정보는 에너지 저장 회로(또는 에너지 저장 회로의 하나 이상의 커패시터)에 저장된 에너지의 양 또는 그것의 전압을 포함한다. 일부 실시형태에서, 후방산란 파에 인코딩된 정보는 검출된 임피던스를 포함한다. 임피던스 측정값의 변화는 흉터 조직 또는 시간 경과에 따른 전극의 열화를 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변조 회로는 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로(이것은 집적 회로의 일부일 수 있다)를 사용하여 작동되며, 디지털화된 신호 또는 아날로그 신호로 정보를 능동적으로 인코딩할 수 있다. 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 메모리 및 하나 이상의 회로 블록, 시스템, 또는 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 프로세서를 포함할 수 있다. 이들 시스템은, 예를 들어 온보드 마이크로컨트롤러 또는 프로세서, 유한 상태 기계 구현, 또는 삽입체에 저장되거나 인테로게이터와 이식가능한 장치 사이의 초음파 통신을 통해서 제공된 하나 이상의 프로그램을 실행할 수 있는 디지털 회로를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 아날로그-디지털 컨버터(ADC)를 포함하며, 이것은 인테로게이터로부터 방출된 초음파에 인코딩된 아날로그 신호를 전환할 수 있고, 이로써 신호는 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로에 의해 가공될 수 있다. 또한, 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는, 예를 들어 조직을 자극하는 전기 펄스를 발생시키도록 파워 회로를 작동시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 인테로게이터에 의해 송신된 초음파에 인코딩된 트리거 신호를 수신하고, 파워 회로를 작동시켜 트리거 신호에 반응하여 전기 펄스를 방출한다.
일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 하나 이상의 초음파 변환기, 예컨대 1, 2 또는 3개 이상의 초음파 변환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 제1 분극(polarization) 축을 갖는 제1 초음파 변환기 및 제2 분극 축을 갖는 제2 초음파 변환기를 포함하고, 여기서 제2 초음파 변환기는 제2 분극 축이 제1 분극 축과 직교하도록 배치되며, 제1 초음파 변환기 및 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 제공하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 무선 통신 시스템은 제1 분극 축을 갖는 제1 초음파 변환기, 제2 분극 축을 갖는 제2 초음파 변환기, 및 제3 분극 축을 갖는 제3 초음파 변환기를 포함하고, 여기서 제2 초음파 변환기는 제2 분극 축이 제1 분극 축 및 제3 분극 축과 직교하도록 배치되며, 제3 초음파 변환기는 제3 분극 축이 제1 및 제2 분극 축과 직교하도록 배치되고, 제1 초음파 변환기 및 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 제공하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 도 2는 2개의 직교하여 배치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 본체에 대한 보드 조립체를 도시한다. 보드 조립체는 회로 보드(202), 예컨대 인쇄 회로 보드, 및 집적 회로(204)를 포함하고, 이것은 커패시터(206)를 포함하는 파워 회로이다. 본체는 집적 회로(204)와 전기적으로 연결된 제1 초음파 변환기(208), 및 집적 회로(204)와 전기적으로 연결된 제2 초음파 변환기(210)를 더 포함한다. 제1 초음파 변환기(208)는 제1 분극 축(212)을 포함하고, 제2 초음파 변환기(210)는 제2 분극 축(214)을 포함한다. 제1 초음파 변환기(208) 및 제2 초음파 변환기(210)는 제1 분극 축(212)이 제2 분극 축(214)과 직교하도록 배치된다.
초음파 변환기는, 만약 무선 통신 시스템에 포함된다면, 마이크로-가공 초음파 변환기, 예컨대 정전용량형 마이크로-가공 초음파 변환기(CMUT) 또는 압전 마이크로-가공 초음파 변환기(PMUT)일 수 있거나, 또는 벌크 압전 변환기일 수 있다. 벌크 압전 변환기는 임의의 천연 또는 합성 재료, 예컨대 크리스탈, 세라믹, 또는 중합체일 수 있다. 예시적인 벌크 압전 변환기 재료는 티탄산바륨(BaTiO3), 티탄산지르콘산납(PZT), 산화아연(ZO), 질화알루미늄(AlN), 석영, 베를리나이트(AlPO4), 토파즈, 랑가사이트(La3Ga5SiO14), 오르토인산갈륨(GaPO4), 니오브산리튬(LiNbO3), 리튬 탄탈라이트(LiTaO3), 니오브산칼륨(KNbO3), 텅스텐산나트륨(Na2WO3), 비스무트 페라이트(BiFeO3), 폴리비닐리덴(디)플루오라이드(PVDF) 및 납 마그네슘 니오베이트-납 티타네이트(PMN-PT)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 벌크 압전 변환기는 대략 입방체이다(즉, 애스펙트 비가 약 1:1:1(길이:너비:높이)). 일부 실시형태에서, 압전 변환기는 판형이며, 애스펙트 비는 길이 또는 너비 측에서 약 5:5:1 이상, 예컨대 약 7:5:1 이상, 또는 약 10:10:1 이상이다. 일부 실시형태에서, 벌크 압전 변환기는 길고 좁으며, 애스펙트 비는 약 3:1:1 이상이고, 최장 치수가 초음파 후방산란 파(즉 압전 축) 방향으로 정렬된다. 일부 실시형태에서, 벌크 압전 변환기의 1개 치수는 변환기의 구동 주파수 또는 공진 주파수에 상응하는 파장의 1/2과 같다. 공진 주파수에서 변환기의 어느 한쪽 면에 충돌하는 초음파는 반대 위상에 도달하기 위해 180도 위상 변이를 겪게 되며, 이로써 두 면 사이에 최대 변위가 발생한다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 약 10 μm 내지 약 1000 μm(예컨대 약 40 μm 내지 약 400 μm, 약 100 μm 내지 약 250 μm, 약 250 μm 내지 약 500 μm, 또는 약 500 μm 내지 약 1000 μm)이다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 약 5 mm 이하(예컨대 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 μm 이하, 약 400 μm 이하, 250 μm 이하, 약 100 μm 이하, 또는 약 40 μm 이하)이다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 길이로 약 20 μm 이상(예컨대 약 40 μm 이상, 약 100 μm 이상, 약 250 μm 이상, 약 400 μm 이상, 약 500 μm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)이다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 최장 치수로 약 5 mm 이하, 예컨대 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 μm 이하, 약 400 μm 이하, 250 μm 이하, 약 100 μm 이하, 또는 약 40 μm 이하)의 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 최장 치수로 약 20 μm 이상(예컨대 약 40 μm 이상, 약 100 μm 이상, 약 250 μm 이상, 약 400 μm 이상, 약 500 μm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)의 길이를 가진다.
초음파 변환기는, 만약 무선 통신 시스템에 포함된다면, 집적 회로와의 전기적 통신을 허용하기 위해 2개의 전극에 연결될 수 있다. 제1 전극은 변환기의 제1 면에 부착되고 제2 전극은 변환기의 제2 면에 부착되며, 이때 제1 면과 제2 면은 1개 치수를 따라서 변환기의 대향하는 면들이다. 일부 실시형태에서, 전극은 은, 금, 백금, 백금-블랙, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜(PEDOT)), 전도성 중합체(예컨대 전도성 PDMS 또는 폴리이미드), 또는 니켈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기의 전극들 사이의 축은 변환기의 움직임에 직교한다.
이식가능한 장치는 에너지를 무선 수신하고 그것을 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있고, 이것은 장치에 전력을 제공하는데 사용될 수 있다. 무선 통신 시스템이 에너지를 무선 수신하는데 사용될 수 있거나, 또는 별도의 시스템이 에너지를 수신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 초음파 변환기(이것은 무선 통신 시스템 내에 함유된 초음파 변환기 또는 상이한 초음파 변환기일 수 있다)는 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, RF 안테나(이것은 무선 통신 시스템 내에 함유된 RF 안테나 또는 상이한 RF 안테나일 수 있다)는 RF 파를 수신하고 RF 파의 에너지를 전기 에너지로 전환하도록 구성된다. 전기 에너지는 집적 회로로 전달되어 장치에 전력을 제공한다. 전기 에너지가 장치에 직접 전력을 제공할 수 있거나, 또는 추후 사용을 위해 에너지를 저장하도록 집적 회로가 파워 회로를 작동시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 집적 회로는 파워 회로를 포함하고, 이것은 에너지 저장 회로를 포함할 수 있다. 에너지 저장 회로는 배터리, 또는 대안의 에너지 저장 장치, 예컨대 하나 이상의 커패시터를 포함할 수 있다. 이식가능한 장치는 바람직하게 무배터리형이며, 대신 하나 이상의 커패시터에 의존할 수 있다. 예로서, (예를 들어 무선 통신 시스템을 통해서) 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파 또는 무선주파수 파로부터의 에너지가 전류로 전환되고, 에너지 저장 회로에 저장될 수 있다. 에너지는 이식가능한 장치를 작동시키기 위해 사용될 수 있으며, 예컨대 디지털 회로, 변조 회로, 또는 하나 이상의 증폭기에 전력을 제공하거나, 또는 조직을 자극하는데 사용되는 전기 펄스를 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 파워 회로는, 예를 들어 정류기 및/또는 차지 펌프를 더 포함한다.
집적 회로는 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하거나 또는 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성된 장치의 2개 이상의 전극을 작동시키도록 구성될 수 있으며, 전극 중 적어도 하나는 신경 커프 상에 포함된다. 전극은 신경 커프, 장치의 본체, 또는 둘 다에 배치될 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 전극은 장치의 본체 상에 있을 수 있고, 하나 이상의 전극은 신경 커프 상에 있을 수 있다). 일부 실시형태에서, 본체의 하우징이 전극으로서 작동한다. 예를 들어, 장치는 신경 커프 상에 하나 이상의 작동 전극을 포함할 수 있고, 하우징이 상대 전극으로서 구성될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 장치의 하우징은 집적 회로에 전기적으로 연결된다. 신경 커프 상의 하나 이상의 전극은, 예를 들어 하나 이상의 피드스루를 통해 집적 회로에 전기적으로 연결된다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함한다. 센서(들)는, 예를 들어 장치의 본체의 일부로서 또는 신경 커프 상에 포함될 수 있다. 센서는 온도, 산소 농도, pH, 분석물질(예컨대 글루코오스), 변형, 또는 압력과 같은 생리학적 신호를 검출하도록 구성된다. 생리학적 신호의 변동은 임피던스를 변조시키고, 이것은 차례로 집적 회로에 전기적으로 연결된 검출 회로 또는 집적 회로의 일부를 통해서 흐르는 전류를 변조시킨다. 이식가능한 장치는 하나 이상(예컨대 2, 3, 4, 5개 이상)의 센서를 포함할 수 있고, 이들은 동일한 생리학적 신호 또는 상이한 생리학적 신호를 검출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 이하의 센서를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 온도를 검출하도록 구성된 제1 센서 및 산소를 검출하도록 구성된 제2 센서를 포함한다. 이들 생리학적 신호의 변화는 무선 통신 시스템에 의해 방출된 후방산란 파에 인코딩될 수 있으며, 외부 컴퓨터 시스템(예컨대 인테로게이터)에 의해 해독될 수 있다.
이식가능한 장치의 본체는, 예를 들어 나선형 신경 커프의 외부 표면에서 신경 커프에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본체는 신경 커프의 단부에, 또는 신경 커프의 중앙부에 부착된다. 선택적으로, 손잡이부가 신경 커프에 부착될 수 있으며, 본체에 가까운 위치에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 신경 커프에 부착된 본체에 가까운 위치에서 나선형 신경 커프에 부착된 손잡이부, 및 먼 위치에서, 예컨대 신경 커프의 단부에서 신경 커프에 부착된 제2 손잡이부를 포함한다. 나선형 신경 커프에 부착된 이식가능한 장치 본체의 예들이 도 7d, 7e, 7f, 8c 및 9c에 도시된다. 일부 실시형태에서, 손잡이부는 이식가능한 장치의 본체에 부착된다.
이식가능한 장치의 본체는 접착제(예를 들어, 에폭시, 아교, 시멘트, 땜납, 또는 다른 바인더), 하나 이상의 고정장치(예를 들어, 스테이플, 나사, 볼트, 클랩, 리벳, 핀, 로드 등), 또는 이식 후 신경 커프로부터 분리되지 않도록 본체를 신경 커프에 단단히 부착할 수 있는 임의의 다른 적합한 수단을 통해 신경 커프에 부착될 수 있다. 도 3은 고정장치(306 및 308)를 사용하여 신경 커프(304)에 부착된 예시적인 본체(302)를 도시한다. 일부 실시형태에서, 본체는 기다란 모양을 가지며, 본체의 한쪽 단부(즉, 부착 단부)가 신경 커프에 부착되고, 반대편 단부(즉, 연장 단부)는 신경 커프로부터 연장된다(예를 들어, 도 7e의 신경 커프에 부착된 본체 참조). 본체는 신경 커프의 외부 표면에 직접 부착된다(즉, 본체와 신경 커프 사이의 중재 리드 없이).
본체는 하우징을 포함할 수 있고, 이것은 기저부, 하나 이상의 측벽, 및 상부를 포함할 수 있다. 하우징은 선택적으로 전기 전도성 재료로 제조되며, 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하거나 또는 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성된 이식가능한 장치의 하나 이상의 전극 중 하나로서 구성될 수 있다. 예를 들어, 본체의 하우징은 상대 전극으로서 구성될 수 있고, 신경 커프 상의 하나 이상의 전극은 작동 전극으로서 구성될 수 있다. 하우징은 생체비활성(bioinert) 재료, 예컨대 생체비활성 금속(예를 들어 스틸 또는 티타늄) 또는 생체비활성 세라믹(예를 들어 티타니아 또는 알루미나)로 제조된다. 하우징은 바람직하게 밀폐 밀봉되며, 이것은 체액이 본체로 들어가는 것을 방지한다.
도 4를 참조하면, 예를 들어 하우징의 상부에서 음파창(406)이 본체의 하우징(402)에 포함될 수 있다. 음파창은 음파가 하우징을 투과할 수 있도록 하는 얇은 재료(예컨대 호일)이며, 이로써 이식가능한 장치의 본체 내의 하나 이상의 초음파 변환기에 의해 음파가 수신될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하우징(또는 하우징의 음파창)은 초음파가 하우징을 통해서 투과할 수 있도록 얇을 수 있으며, 두께는 약 100 마이크로미터(μm) 이하, 예컨대 약 75 μm 이하, 약 50 μm 이하, 약 25 μm 이하, 약 15 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하이다. 일부 실시형태에서, 하우징(또는 하우징의 음파창)의 두께는 약 5 μm 내지 약 10 μm, 약 10 μm 내지 약 15 μm, 약 15 μm 내지 약 25 μm, 약 25 μm 내지 약 50 μm, 약 50 μm 내지 약 75 μm, 또는 약 75 μm 내지 약 100 μm이다.
하우징(402)은 음파 전도성 재료, 예컨대 중합체 또는 오일(예컨대 실리콘 오일)로 채워질 수 있다. 이 재료는 하우징 내의 빈 공간을 채워서 하우징 외부와 하우징 내부에서 조직 간 음파 임피던스 불일치를 감소시킬 수 있다. 따라서, 장치의 본체에는 바람직하게 공기 또는 진공이 존재하지 않는다. 음파 전도성 재료로 하우징을 채우기 위해, 예를 들어 하우징의 측벽에서 포트(404)가 하우징에 포함될 수 있다(도 4 참조). 일단 하우징이 재료로 채워지면, 이식 후 재료의 누출을 피하기 위해 포트가 밀봉될 수 있다.
이식가능한 장치의 하우징은 상대적으로 소형이며, 이것은 이식가능한 장치와 주로 관련되는 조직 염증을 제한하는 동시에 편안하고 장기적인 이식을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 장치의 하우징의 최장 치수는 길이로 약 8 mm 이하, 약 7 mm 이하, 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 0.5 mm 이하, 약 0.3 mm 이하, 약 0.1 mm 이하이다. 일부 실시형태에서, 장치의 하우징의 최장 치수는 장치의 최장 치수로 약 0.05 mm 이상, 약 0.1 mm 이상, 약 0.3 mm 이상, 약 0.5 mm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 약 4 mm 이상, 약 5 mm 이상, 약 6 mm 이상, 또는 약 7 mm 이상이다. 일부 실시형태에서, 장치의 하우징의 최장 치수는 길이로 약 0.3 mm 내지 약 8 mm, 약 1 mm 내지 약 7 mm, 약 2 mm 내지 약 6 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm이다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치의 하우징은 약 10 mm3 이하(예컨대 약 8 mm3 이하, 6 mm3 이하, 4 mm3 이하, 또는 3 mm3 이하)의 부피를 가진다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치의 하우징은 약 0.5 mm3 내지 약 8 mm3, 약 1 mm3 내지 약 7 mm3, 약 2 mm3 내지 약 6 mm3, 또는 약 3 mm3 내지 약 5 mm3의 부피를 가진다.
하우징(예컨대 하우징의 바닥)은 피드스루 포트를 포함할 수 있고, 이것은 신경 커프의 피드스루 포트와 정렬될 수 있다. 피드스루는 신경 커프의 하나 이상의 전극을 하우징 내의 본체의 구성성분과 전기적으로 연결할 수 있다. 예를 들어, 피드스루는 장치 본체의 집적 회로 및/또는 무선 통신 시스템과 전기적으로 연결될 수 있다. 도 5a는 피드스루 포트(504)를 갖는 하우징(502)을 도시하고, 도 5b는 본체 구성요소를 신경 커프의 하나 이상의 전극에 전기적으로 연결하도록 배치된 피스드루(506)를 갖는 하우징을 도시한다. 도 5c는 예시적인 장치의 단면도를 도시하며, 여기서 피드스루(506)는 신경 커프의 전극(508)을 본체 하우징(502) 내에 배치된 전자 회로망(510)(집적 회로, 무선 통신 시스템 등)에 전기적으로 연결한다. 피드스루는, 예를 들어 금속(예컨대 은, 구리, 금, 백금, 백금-블랙, 또는 니켈을 포함하는 금속), 사파이어, 또는 전도성 세라믹(예를 들어 인듐주석산화물(ITO))일 수 있다. 전극은 납땜, 레이저 용접, 또는 전극에 피드스루의 크림핑과 같은 임의의 적합한 수단을 사용하여 피드스루에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 대상에 이식된다. 대상은 예를 들어 포유류일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이, 또는 설치류(예컨대 래트 또는 마우스)이다. 신경 커프는 이들 동물 중 어느 동물, 또는 다른 동물 내의 내장신경 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성될 수 있다.
이식가능한 장치 신경 커프
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 흉부 내장신경에 장치를 부착하고 하나 이상의 전극 중 적어도 하나를 대 내장신경과 전기적으로 소통되도록 배치할 수 있는 크기 및 구성을 가진 신경 커프를 포함한다. 일부 실시형태에서, 흉부 내장신경은 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경이다. 일부 실시형태에서, 대 내장신경 커프는 나선형 신경 커프이다.
신경 커프는 이식가능한 장치를 흉부 내장신경 상의 제자리에 고정한다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 신경 위에서 이식가능한 장치의 일부 회전 움직임을 허용한다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 신경에 대해 내향 압력을 발휘함으로써 흉부 내장신경을 붙잡는다. 신경 커프에 의해 발휘되는 내향 압력의 양은 신경 커프의 크기 및 곡률에 기초하여, 그리고 신경 커프의 용수철 상수에 의해 결정될 수 있다. 내향 압력은 삽입 후 조직이 치유되는 동안 이식가능한 장치를 제자리에 고정할만큼 충분해야 하지만, 다리와 접촉하는 신경외막이나 혈관벽이 손상될 정도로는 높지 않아야 한다. 일부 실시형태에서, 신경에 대한 내향 압력은 약 1 MPa 이하이다(예컨대 약 0.7 MPa 이하, 약 0.5 MPa 이하, 또는 약 0.3 MPa 이하). 일부 실시형태에서, 신경에 대한 내향 압력은 약 0.1 MPa 내지 약 1 MPa이다(예컨대 약 0.1 MPa 내지 약 0.3 MPa, 약 0.3 MPa 내지 약 0.5 MPa, 약 0.5 MPa 내지 약 0.7 MPa, 또는 약 0.7 MPa 내지 약 1 MPa).
신경 커프는 신경을 포함하는 사상 조직 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 기판, 및 기판의 길이를 따라 배치된 하나 이상의 전극을 포함한다. 신경 커프는 선택적으로 하나 이상의 손잡이부, 예를 들어 기판의 단부에 부착된 손잡이부를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 나선형 신경 커프이다.
신경 커프의 내경은 사상 조직의 직경에 기초하여 선택될 수 있으며, 이것은 대상의 종 또는 대상 내에서의 다른 해부학적 차이(예를 들어, 특정 대상 내 신경 크기)에 따라 상이할 수 있다. 예로서, 내경은 약 0.5 mm 내지 약 5 mm 직경일 수 있다(예컨대 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 2 mm 내지 약 3 mm, 약 3 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm 직경).
신경 커프는 적어도 1 회전에 의해 신경 주변을 감싸도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 신경 커프는 약 1 내지 약 4 회전, 예컨대 약 1 내지 약 1.3 회전, 약 1.3 내지 약 1.7 회전, 약 1.7 내지 약 2 회전, 약 2 내지 약 2.5 회전, 약 2.5 내지 약 3 회전, 또는 약 3 내지 약 4 회전에 의해 신경 주변을 감쌀 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 약 1.5 회전에 의해 신경 주변을 감싸도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 신경 커프의 기판은 나선형 모양으로 감긴 기다란 재료이다. 나선형 기판은 실질적으로 평평한 내부 표면 및/또는 실질적으로 평평한 외부 표면을 가질 수 있다. 기판의 너비는 실질적으로 균일할 수 있고, 선택적으로 테이퍼형 또는 라운드형 단부를 가질 수 있다. 기판의 너비는 가장자리를 한정하며, 신경 커프가 릴렉스 상태로 있을 때 기판이 나선형 모양으로 감김에 따라 가장자리들이 서로 접촉할 수도 있고 아닐 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 갭이 기판의 회전을 분리할 수도 있고 아닐 수도 있다. 일부 실시형태에서, 기판은 내부 표면, 기판의 제1 가장자리, 및 기판의 제2 가장자리를 한정하는 너비를 가지며, 신경 커프가 릴렉스 상태로 있을 때 제1 가장자리의 적어도 일부는 제2 가장자리의 적어도 일부와 접촉하지 않는다.
신경 커프의 기판은 절연 재료로 제조되며, 이것은 생체적합성 및/또는 엘라스토머 재료일 수 있다. 예시적인 기판 재료는, 제한은 아니지만, 실리콘, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산(PDMS), 우레탄 중합체, 폴리(p-자일릴렌)중합체(예컨대 상표명 PARYLENE®로 판매중인 폴리(p-자일릴렌)중합체), 또는 폴리이미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 신경 커프의 기판은 동일한 재료 또는 상이한 재료일 수 있는 2 이상의 층을 포함할 수 있다. 층은 신경 커프의 내부 표면을 형성하며 섬유 조직과 접촉하는 내부층, 및 신경 커프의 외부 표면을 형성하는 외부층을 포함할 수 있다. 내부층과 외부층 사이에 전기 전도성 재료가 배치될 수 있고, 이것은 신경 커프의 전극을 형성할 수 있다. 예를 들어, 내부층은 내부 표면에 하나 이상의 개구를 포함함으로써 전기 전도성 재료를 노출시켜 전극을 한정할 수 있다. 분리된 내부층과 외부층은 기판의 나선형 모양을 더 한정할 수 있다. 예를 들어, 나선형 신경 커프가 플렉스된 형태일 때 내부층은 외부층보다 높은 인장력하에 있을 수 있고, 나선형 신경 커프가 릴렉스된 형태일 때 기판을 강제로 안쪽으로 말리도록 한다.
신경 커프의 너비는 신경 커프의 길이(즉 신경 커프의 단부들 사이에서 나선의 중심을 통해 이어진 축을 따른 최대 거리), 기판의 회전 후, 및 기판 회전수 사이의 갭의 크기(만약 존재한다면)에 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경 커프의 길이는 약 4 mm 내지 약 20 mm이다(예컨대 약 4 mm 내지 약 7 mm, 약 7 mm 내지 약 10 mm, 약 10 mm 내지 약 13 mm, 약 13 mm 내지 약 16 mm, 또는 약 16 mm 내지 약 20 mm). 일부 실시형태에서, 기판의 너비(또는 내부 너비)는 약 2 mm 내지 약 8 mm이다(예컨대 약 2 mm 내지 약 4 mm, 약 4 mm 내지 약 6 mm, 또는 약 6 mm 내지 약 8 mm).
신경 커프는 가요성일 수 있으며, 이것은 이식시 신경 커프의 조작을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 나선형 신경 커프는 나선형 신경 커프를 적어도 부분적으로 풀면 플렉스 상태로 구성될 수 있고, 나선형 신경 커프를 나선 형태로 하면 릴렉스 상태로 구성될 수 있다. 도 6a는 플렉스 상태의 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 여기서 한 방향으로 우회전 나선 부분 및 좌회전 나선 부분의 어느 한 단부에 부착된 함께 연결된 제1 손잡이부와 제2 손잡이부를 잡아당기고, 반대 방향으로 연결 부재에 부착된 제3 손잡이부를 잡아당기면 신경 커프의 우회전 나선 부분과 좌회전 나선 부분이 둘 다 부분적으로 풀린다. 도 6b는 도 6a에 도시된 동일한 나선형 신경 커프의 릴렉스 상태를 도시한다.
신경 커프는 우회전 나선 부분, 좌회전 나선 부분, 또는 우회전 나선 부분과 좌회전 나선 부분 둘 다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 신경 커프는, 직접적으로 또는 연결 부재(이것은 선형, 곡선형, 또는 힌지형일 수 있다)를 통해서, 좌회전 나선 부분에 연결된 우회전 나선 부분을 포함할 수 있다.
신경 커프의 하나 이상의 전극은 신경 커프 기판의 내부 표면에 배치될 수 있고, 코팅되지 않거나 또는 전기 전도성 재료로 코팅될 수 있다(예를 들어, 전극의 전기적 특성을 개선하기 위해 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT) 중합체 또는 다른 전기 전도성 중합체 또는 금속으로 전기도금). 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상은 점 전극이다. 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상은 기다란 형태일 수 있고, 예를 들어 기판의 길이를 따라 배치될 수 있다. 전극은 기판의 단부 앞에서, 기판의 단부에서, 또는 기판의 단부를 지나서 종결될 수 있다. 하나 이상의 전극은 신경 커프 상의 피드스루에 연결될 수 있고, 이것은 전극이 기판의 외부 표면 또는 신경 커프의 외부 표면에 부착된 본체에 전기적으로 연결되는 것을 허용한다.
신경 커프는 하나 이상의 전극, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상은 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전극 중 하나 이상의 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 신경 커프는 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성되고, 전극 중 하나 이상은 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스를 방출하도록 구성된 전극은 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 전극보다 폭이 더 넓다. (2 이상의 전극을 갖는) 신경 커프의 전극은 서로 나란히 신경 커프의 길이를 따라, 또는 상이한 방향으로 배치될 수 있다.
선택적인 손잡이부는 외과용 파지 도구(예를 들어 겸자, 후크, 또는 다른 파지 또는 그립 도구)에 의해 파지되도록 구성되며, 이식하는 동안 신경 커프를 조작하는데 유용할 수 있다. 손잡이부는 기판으로부터 연장되거나 기판 내에 부분적으로 매립될 수 있으며, 손잡이부의 파지 및 신경 커프의 조작을 용이하게 하기 위해 기판보다 더 가요성이고 및/또는 더 얇을 수 있다. 손잡이부는, 예를 들어 손잡이부 내에 또는 기판에 부착된 손잡이부의 단부에 의해 루프를 형성함으로써 루프를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 손잡이부는 가요성 필라멘트(예컨대 실, 끈, 코드, 봉합사 또는 와이어)를 포함하며, 이것은 선택적으로 대상 내에 이식되면 생분해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 손잡이부는 생체흡수성 재료, 예컨대 폴리글리콜라이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤 또는 이들의 공중합체를 포함한다.
선택적인 손잡이부는 신경 커프의 단부에 근접해서(예를 들어, 신경 커프의 팁에서) 신경 커프에 부착될 수 있다. 신경 커프는 선택적으로 2 이상의 손잡이부를 포함한다. 예를 들어, 기판은 기판의 반대편 단부에 근접한 추가의 손잡이부 및/또는 기판의 중앙부에 근접한 추가의 손잡이부를 포함할 수 있다. 신경 커프가 본체에 부착된 경우, 본원에 더 논의된 대로, 손잡이부 중 하나는 본체에 가까이 또는 본체로부터 멀리 있을 수 있다. 예로서, 일부 실시형태에서, 본체는 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착되고, 손잡이부는 나선형 신경 커프의 제2 단부 가까이에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본체는 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착되고, 손잡이부는 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본체는 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착되고, 제1 손잡이부는 본체 가까이에 부착되며, 제2 손잡이부는 신경 커프의 제2 단부 가까이에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본체는 신경 커프의 중앙부에 부착되고, 제1 손잡이부는 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착되며, 제2 손잡이부는 본체 가까이에 부착되고, 선택적으로 제3 손잡이부는 신경 커프의 제2 단부 가까이에 부착된다.
선택적으로, 신경 커프에 부착된 2개 이상의 손잡이부는 함께 연결된다. 예를 들어, 제1 손잡이부는 나선형 신경 커프의 제1 단부 가까이에 부착된 제1 단부를 포함하고, 제2 손잡이부는 신경 커프의 제2 단부 가까이에 부착된 제1 단부를 포함하며, 제1 손잡이부의 제2 단부와 제2 손잡이부의 제2 단부가 함께 연결된다.
도 7a는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 선택적으로 본원에 설명된 이식가능한 장치의 일부일 수 있다. 도 7b는 도 7a에 도시된 신경 커프를 상이한 각도에서 도시한다. 신경 커프(700)는 외부층(704)과 내부층(706)을 포함하는 나선형 기판(702)을 포함한다. 신경 커프는 약 1.5 회전에 의해 신경 주변을 감싸도록 구성되며, 갭(714)이 기판 회전을 분리한다. 기판(702)은 좌회전 나선으로 구성되지만, 어떤 실시형태에서는 우회전 나선형 기판도 고려된다. 나선형 기판(702)의 내부 표면에 기다란 전극(708)이 배치된다. 기다란 전극(708)은 피드스루 포트(710)로부터 연장되어 나선형 기판(702)의 단부(712) 앞의 위치에서 종결된다. 전극(708)은 외부층(704)과 내부층(706) 사이에 있고, 내부층(706)은 신경 커프(700)의 내부 표면에 전극(708)을 노출시키는 기다란 컷아웃을 포함한다. 대안의 실시형태에서, 전극은 내부층(706)의 상부에 배치된다. 도 7d 및 7e는 하우징(722)을 갖는 본체에 부착된 도 7a 및 7b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(722)은 나선형 신경 커프 기판(702)의 외부 표면에 부착된다. 피드스루(724)가 피드스루 포트(710)를 통과함으로써 기다란 전극(708)이 본체에 전기적으로 연결된다.
도 7c는 도 7a 및 7b에 도시된 신경 커프와 유사하지만 기판(702)의 제1 단부(712)에 근접해서 나선형 기판(702)에 부착된 제1 손잡이부(718), 및 기판(702)의 제2 단부(716)에 근접해서 나선형 기판(702)에 부착된 제2 손잡이부(720)를 더 포함하는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 제1 손잡이부(718) 및 제2 손잡이부(720)는 각각 가요성 필라멘트이며, 필라멘트의 각 단부가 기판(702)에 부착되어 루프를 형성한다. 필라멘트의 단부는 내부층(706)과 외부층(704) 사이에서 기판(702) 내에 매립된다. 도 7f는 하우징(722)을 갖는 본체에 부착된 도 7c의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(722)은 나선형 신경 커프 기판(702)의 외부 표면에 부착된다.
도 8a 및 8b는 나선형 신경 커프(800)의 다른 실시형태의 전방 및 후방 투시도를 각각 도시한다. 신경 커프(800)는 연결 부재(808)를 통해 함께 연결된 좌회전 나선부(804) 및 우회전 나선부(806)를 갖는 기판(802)을 포함한다. 예시된 신경 커프(800)의 연결 부재(808)는 신경 주변을 한번 완전히 회전하는 것보다 약간 작은 기판(802)의 기다란 곡선부이다. 연결 부재(808)를 따라 피드스루 포트(810)가 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 위치된 전극에 본체가 전기적으로 연결될 수 있도록 한다. 기판(802)은 외부층(812)과 내부층(814)을 포함하며, 전기 전도성 중간층(816)이 외부층(812)과 내부층(814) 사이에 개재된다. 나선형 신경 커프는 죄회전 나선부(804)에서 기판(802)의 내부 표면에 신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 3개의 평행한 기다란 전극(818, 820 및 822), 및 우회전 나선부(806)에서 기판(802)의 내부 표면에 신경으로 전기 펄스를 방출하도록 구성된 기다란 제4 전극(824)을 포함한다. 전극은 내부층(814)의 개구에 의해 한정된다. 예시된 실시형태에서, 기다란 제4 전극(824)은 전극(818, 820 및 822)보다 폭이 더 넓다. 도 8c는 하우징(826)을 갖는 본체에 부착된 도 8a 및 8b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(826)은 연결 부재(808)에서 나선형 신경 커프 기판(802)의 외부 표면에 부착된다. 피드스루(828)가 피드스루 포트(810)를 통과함으로써 전극(818, 820, 822 및 824)이 본체에 전기적으로 연결된다.
도 9a 및 9b는 나선형 신경 커프(900)의 다른 실시형태의 전방 및 하부 투시도를 각각 도시한다. 신경 커프(900)는 연결 부재(908)를 통해 서로 연결된 좌회전 나선부(904) 및 우회전 나선부(906)를 갖는 기판(902)을 포함한다. 예시된 신경 커프(900)의 연결 부재(908)는 기판(902)의 기다란 곡선부이고, 이것은 도 8a 및 8b에 도시된 신경 커프의 연결 부재보다 짧다. 연결 부재(908)를 따라 피드스루 포트(910)가 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 본체가 전기적으로 연결될 수 있도록 한다. 예시된 신경 커프(900)의 기판(902)은 단일 층을 포함하며, 기판(902)의 내부 표면을 따라 전극이 배치된다. 나선형 신경 커프는 좌회전 나선부(904)에서 기판(902)의 내부 표면에 3개의 기다란 전극(912, 914 및 916), 및 우회전 나선부(906)에서 기판(902)의 내부 표면에 기다란 제4 전극(918)을 포함한다. 도 9c는 하우징(920)을 갖는 본체에 부착된 도 9a 및 9b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(920)은 나선형 신경 커프 기판(902)의 외부 표면에 부착된다.
도 10a 및 10b는 나선형 신경 커프(1000)의 다른 실시형태의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다. 신경 커프(1000)는 연결 부재(1008)를 통해 서로 연결된 좌회전 나선부(1004) 및 우회전 나선부(1006)를 갖는 기판(1002)을 포함한다. 예시된 신경 커프(1000)의 연결 부재(1008)는 기다란 선형 연결 부재이다. 연결 부재(1008)를 따라 피드스루 포트(1010)가 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 본체가 전기적으로 연결될 수 있도록 한다. 예시된 신경 커프(1000)의 기판(1002)은 단일 층을 포함하며, 기판(1002)의 내부 표면을 따라 전극이 배치된다. 나선형 신경 커프는 좌회전 나선부(1004)에서 기판(1002)의 내부 표면에 3개의 평행한 기다란 전극(1012, 1014 및 1016)을 포함하고, 이들은 신경 커프(1000)의 단부(1018)를 지나 연장된다. 예시된 실시형태에서, 전극(1012, 1014 및 1016)은 연결 단부(1020)에서 함께 연결된다. 신경 커프는 우회전 나선부(1006)에서 기판(1002)의 내부 표면에 기다란 제4 전극(1022)을 더 포함하고, 이것은 신경 커프(1000)의 반대편 단부(1024)를 지나 연장된다.
도 11a 및 11b는 나선형 신경 커프(1100)의 다른 실시형태의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다. 신경 커프(1100)는 연결 부재(1108)를 통해 서로 연결된 제1 좌회전 나선부(1104) 및 제2 좌회전 나선부(1106)를 갖는 기판(1102)을 포함한다. 예시된 신경 커프(1100)의 연결 부재(1108)는 기다란 선형 연결 부재이다. 연결 부재(1108)를 따라 피드스루 포트(1110)가 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 본체가 전기적으로 연결될 수 있도록 한다. 예시된 신경 커프(1100)의 기판(1102)은 단일 층을 포함하며, 기판(1102)의 내부 표면을 따라 전극이 배치된다. 나선형 신경 커프는 제1 좌회전 나선부(1104)에서 기판(1102)의 내부 표면에 3개의 평행한 기다란 전극(1112, 1114 및 1116)을 포함하고, 이들은 신경 커프(1100)의 단부(1118)를 지나 연장된다. 신경 커프는 제2 좌회전 나선부(1106)에서 기판(1102)의 내부 표면에 기다란 제4 전극(1120)을 더 포함하고, 이것은 신경 커프(1100)의 반대편 단부(1122)를 지나 연장된다.
인테로게이터
인테로게이터와 같은 제2 장치가 초음파를 사용하여 하나 이상의 이식가능한 장치와 무선 통신할 수 있으며, 이것은 이식가능한 장치에 전력을 제공하고 및/또는 그것을 작동시키기 위해 사용된다. 예를 들어, 인테로게이터는 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩하는 초음파, 예컨대 전기 펄스를 방출하도록 이식가능한 장치에 명령하는 트리거 신호를 송신할 수 있다. 또한, 인테로게이터는 이식가능한 장치로부터 이식가능한 장치에 의해 송신된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 수신할 수 있다. 정보는, 예를 들어 검출된 전기생리학적 펄스, 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 및/또는 측정된 생리학적 신호와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 인테로게이터는 하나 이상의 초음파 변환기를 포함하며, 이것은 초음파 송신기 및/또는 초음파 수신기로서(또는 초음파를 교대로 송신 또는 수신하도록 구성될 수 있는 트랜시버로서) 작동할 수 있다. 하나 이상의 변환기는 변환기 어레이로서 구성될 수 있고, 인테로게이터는 선택적으로 하나 이상의 변환기 어레이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 별도의 장치에서 초음파 송신 기능과 초음파 수신 기능이 분리된다. 즉, 선택적으로 인테로게이터는 초음파를 이식가능한 장치로 송신하는 제1 장치, 및 이식가능한 장치로부터 초음파 후방산란을 수신하는 제2 장치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 어레이에서 변환기는 규칙적인 간격을 가지거나, 불규칙적인 간격을 가지거나, 또는 드문드문 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 어레이는 유연하다. 일부 실시형태에서 어레이는 평면이고, 일부 실시형태에서 어레이는 비평면이다.
예시적인 인테로게이터가 도 12에 도시된다. 예시된 인테로게이터는 복수의 초음파 변환기를 갖는 변환기 어레이를 도시한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상, 100개 이상, 250개 이상, 500개 이상, 1000개 이상, 2500개 이상, 5000개 이상, 또는 10,000개 이상의 변환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 100,000개 이하, 50,000개 이하, 25,000개 이하, 10,000개 이하, 5000개 이하, 2500개 이하, 1000개 이하, 500개 이하, 200개 이하, 150개 이하, 100개 이하, 90개 이하, 80개 이하, 70개 이하, 60개 이하, 50개 이하, 40개 이하, 30개 이하, 25개 이하, 20개 이하, 15개 이하, 10개 이하, 7개 이하 또는 5개 이하의 변환기를 포함한다. 변환기 어레이는, 예를 들어 50개 이상의 초음파 변환기 픽셀을 포함하는 칩일 수 있다.
도 12에 도시된 인테로게이터는 단일 변환기 어레이를 예시한다; 그러나, 인테로게이터는 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상의 분리된 어레이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 10개 이하의 변환기 어레이를 포함한다(예컨대 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 변환기 어레이). 분리된 어레이들은, 예를 들어 대상의 상이한 지점에 배치될 수 있고, 동일한 또는 상이한 이식가능한 장치와 통신할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어레이는 이식가능한 장치의 대향하는 측면들에 위치된다. 인테로게이터는 응용 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함할 수 있고, 이것은 변환기 어레이의 각 변환기에 대한 채널을 포함한다. 일부 실시형태에서, 채널은 스위치(도 12에 "T/Rx"로 표시됨)를 포함한다. 스위치는 채널에 연결된 변환기를 초음파를 송신하거나 초음파를 수신하도록 교대로 구성할 수 있다. 스위치는 고 전압 초음파 송신 회로로부터 초음파 수신 회로를 분리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 채널에 연결된 변환기는 초음파를 수신만 또는 송신만하도록 구성되고, 스위치는 선택적으로 채널에서 생략된다. 채널은 지연 제어(delay control)를 포함할 수 있고, 이것은 송신된 초음파를 제어하도록 작동한다. 지연 제어는, 예를 들어 위상 이동, 시간 지연, 펄스 주파수 및/또는 파형(진폭 및 파장을 포함하는)을 제어할 수 있다. 지연 제어는 레벨 시프터(level shifter)에 연결될 수 있고, 이것은 지연 제어로부터의 입력 펄스를 변환기에 의해 사용된 더 높은 전압으로 이동시켜 초음파를 송신한다. 일부 실시형태에서, 각 채널에 대한 파형 및 주파수를 제시하는 데이터는 '웨이브 테이블'에 저장될 수 있다. 이로써 각 채널의 송신 파형이 상이하게 될 수 있다. 다음에, 지연 제어 및 레벨 시프터를 사용하여 이 데이터를 변환기 어레이에 대한 실제 송신 신호로 '스트리밍'할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각 채널에서 송신 파형은 마이크로컨트롤러 또는 다른 디지털 시스템의 고속 연속 출력에 의해 직접 생성될 수 있고, 레벨 시프터 또는 고 전압 증폭기를 통해 변환기 요소로 보내질 수 있다. 일부 실시형태에서, ASIC는 ASIC에 공급된 제1 전압을 채널에 적용되는 더 높은 제2 전압으로 전환하기 위한 차지 펌프(도 12에 도시됨)를 포함한다. 채널은 컨트롤러, 예컨대 디지털 컨트롤러에 의해 제어될 수 있으며, 이것은 지연 제어를 작동시킨다.
초음파 수신 회로에서 수신된 초음파는 변환기(수신 모드로 설정된)에 의해 전류로 전환되고, 이것은 데이터 캡처 회로로 전송된다. 일부 실시형태에서, 증폭기, 아날로그-디지털 컨버터(ADC), 가변-이득-증폭기, 또는 조직 손실을 보상하는 시간-이득-제어 가변-이득 증폭기, 및/또는 대역 통과 필터가 수신 회로에 포함된다. ASIC는 전원 공급장치, 예컨대 배터리(이것은 착용가능한 인테로게이터 실시형태에서 바람직하다)로부터 전력을 끌어올 수 있다. 도 12에 도시된 실시형태에서 1.8V 공급장치가 ASIC에 제공되며, 이것은 차지 펌프에 의해 32V로 증가되지만, 임의의 적합한 전압이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 프로세서 및/또는 비임시 컴퓨터 판독가능 메모리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 설명된 채널은 T/Rx 스위치를 포함하지 않고, 포화 회복(saturation recovery)이 좋은 저 노이즈 증폭기 형태의 고 전압 Rx(수신기 회로)를 갖는 독립적인 Tx(송신)와 Rx(수신)를 대신 함유한다. 일부 실시형태에서, T/Rx 회로는 순환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 인테로게이터 송/수신 회로망에서 프로세싱 채널보다 많은 변환기 요소를 함유하며, 다중화기가 각 펄스에 대한 상이한 송신 요소 세트를 선택한다. 예를 들어, 64개의 송/수신 채널이 3:1 다중화기를 통해 192개의 물리적 변환기 요소에 연결되며, 이때 단지 64개의 변환기 요소만 주어진 펄스에서 활성이다.
일부 실시형태에서, 인테로게이터는 이식가능하다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 외부에 있다(즉 이식되지 않는다). 예로서, 외부 인테로게이터는 착용가능할 수 있고, 이것은 스트랩 또는 접착제에 의해 신체에 고정될 수 있다. 다른 예에서, 외부 인테로게이터는 지팡이일 수 있고, 이것은 사용자(예컨대 건강관리 전문가)에 의해 소지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 봉합, 단순 표면 장력, 의류-기반 고정 장치, 예컨대 클로스 랩(cloth wrap), 소매, 탄성 밴드, 또는 피하 고정에 의해 신체에 소지될 수 있다. 인테로게이터의 변환기 또는 변환기 어레이는 변환기의 나머지로부터 분리되어 배치될 수 있다. 예를 들어, 변환기 어레이는 제1 위치(예컨대 하나 이상의 이식된 장치 근처)에서 대상의 피부에 고정될 수 있고, 인테로게이터의 나머지는 제2 위치에 위치될 수 있으며, 와이어가 인테로게이터의 나머지에 변환기 또는 변환기 어레이를 연결한다.
변환기 어레이의 구체적인 디자인은 원하는 침투 깊이, 개구 크기, 및 어레이 내 개별 변환기의 크기에 의존한다. 변환기 어레이의 레일리(Rayleigh) 거리는 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00001
여기서 D는 개구의 크기이고, λ는 전파 매체(즉 조직)에서 초음파의 파장이다. 당업계에서 이해되는 대로, 레일리 거리는 어레이에 의해 방사된 빔이 완전히 형성되는 거리이다. 즉, 파일링된 압력이 레일리 거리에서 자연 초점에 수렴하여 수신된 전력을 최대화한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 변환기 어레이로부터 레일리 거리와 대략 동일한 거리에 있다.
변환기 어레이의 개별 변환기는 빔 형성 또는 빔 조향 과정을 통해 변환기 어레이에 의해 방출된 초음파의 빔의 위치 및 레일리 거리를 제어하도록 변조될 수 있다. 선형 제약 최소 분산(LCMV) 빔 형성과 같은 기술을 사용하여 복수의 이식가능한 장치가 외부 초음파 트랜시버와 통신할 수 있다. 예를 들어, Bertrand et al., Beamforming Approaches for Untethered, Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording: a Simulation Study, IEEE EMBC (Aug. 2014) 참조. 일부 실시형태에서, 빔 조향은 어레이의 변환기들에 의해 방출된 초음파의 파워 또는 위상을 조정함으로써 수행된다.
일부 실시형태에서, 인테로게이터는 하나 이상의 변환기를 사용하여 초음파를 빔 조향하기 위한 명령, 하나 이상의 이식가능한 장치의 상대적 위치를 결정하기 위한 명령, 하나 이상의 이식가능한 장치의 상대적 움직임을 모니터링하기 위한 명령, 하나 이상의 이식가능한 장치의 상대적 움직임을 기록하기 위한 명령, 및 복수의 이식가능한 장치로부터 후방산란을 디콘볼루팅(deconvoluting)하기 위한 명령 중 하나 이상을 포함한다.
선택적으로, 인테로게이터는 별도의 컴퓨터 시스템, 예컨대 모바일 장치(예를 들어 스마트폰 또는 테이블)를 사용하여 제어된다. 컴퓨터 시스템은, 예를 들어 네트워크 연결, 무선주파수(RF) 연결, 또는 블루투스를 통해서 인테로게이터와 무선 통신할 수 있다. 컴퓨터 시스템은, 예를 들어 인테로게이터의 전원을 켜거나 끌 수 있고, 또는 인테로게이터에 의해 수신된 초음파에 인코딩된 정보를 분석할 수 있다.
이식가능한 장치와 인테로게이터 사이의 통신
이식가능한 장치와 인테로게이터는 초음파를 사용하여 서로 무선 통신한다. 이식가능한 장치는 이식가능한 장치 상의 하나 이상의 초음파 변환기를 통해 인테로게이터로부터 초음파를 수신하며, 초음파는 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 이식가능한 장치 상의 초음파 변환기(들)의 진동은 변환기의 전기 단자를 가로질러 전압을 발생시키고, 집적 회로를 포함하는 장치를 통해서 전류가 흐른다. 전류를 사용하여 에너지 저장 회로를 충전할 수 있으며, 예를 들어 트리거 신호를 수신한 후 전기 펄스를 방출하기 위해 사용될 수 있는 에너지를 저장할 수 있다. 트리거 신호는 인테로게이터로부터 이식가능한 장치로 송신될 수 있고, 전기 펄스가 방출되어야 한다는 신호를 보낸다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 방출될 전기 펄스에 관한 정보, 예컨대 주파수, 진폭, 펄스 길이, 또는 펄스 모양(예를 들어, 교류, 직류, 또는 펄스 패턴)을 포함한다. 디지털 회로가 트리거 신호를 해독하고, 전극 및 전기 저장 회로를 작동시켜 펄스를 방출할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식가능한 장치로부터 초음파 후방산란이 방출되며, 이것은 이식가능한 장치, 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 또는 검출된 생리학적 신호에 관한 정보를 인코딩할 수 있다. 예를 들어, 초음파 후방산란은 검증 신호를 인코딩할 수 있고, 이것은 전기 펄스가 방출되었는지를 검증한다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성되며, 검출된 전기생리학적 신호에 관한 정보가 초음파 후방산란에 의해 인테로게이터로 송신될 수 있다. 초음파 후방산란에 신호를 인코딩하기 위해, 이식가능한 장치의 초음파 변환기(들)를 통해서 흐르는 전류가 인코딩된 정보, 예컨대 검출된 전기생리학적 신호 또는 측정된 생리학적 신호의 함수로서 변조된다. 일부 실시형태에서, 전류의 변조는 아날로그 신호일 수 있고, 이것은 예를 들어 검출된 신경 활성에 의해 직접 변조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전류의 변조는 디지털화된 신호를 인코딩하며, 이것은 집적 회로의 디지털 회로에 의해 제어될 수 있다. 후방산란은 외부 초음파 트랜시버(이것은 초기 초음파를 송신했던 외부 초음파 트랜시버와 동일하거나 상이할 수 있다)에 의해 수신된다. 따라서, 전기생리학적 신호로부터의 정보는 후방산란된 초음파의 진폭, 주파수, 또는 위상의 변화에 의해 인코딩될 수 있다.
도 13은 이식가능한 장치와 통신하는 인테로게이터를 도시한다. 외부 초음파 트랜시버가 초음파("반송파")를 방출하고, 이것은 조직을 통과할 수 있다. 반송파는 소형 초음파 변환기(예를 들어, 소형 벌크 압전 변환기, PUMT, 또는 CMUT)에 기계적 진동을 야기한다. 초음파 변환기를 가로질러 전압이 발생되고, 이것은 이식가능한 장치 상의 집적 회로를 통해서 흐르는 전류를 제공한다. 초음파 변환기에 흐르는 전류에 의해 이식가능한 장치 상의 변환기는 후방산란 초음파를 방출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 집적 회로는 정보를 인코딩하도록 초음파 변환기를 통해서 흐르는 전류를 변조하고, 결과의 초음파 후방산란 파가 정보를 인코딩한다. 후방산란 파는 인테로게이터에 의해 검출될 수 있고, 초음파 후방산란에 인코딩된 정보를 해석하기 위해 분석될 수 있다.
인테로게이터와 이식가능한 장치 사이의 통신은 초음파를 송신 및 수신하는 펄스-에코법을 사용할 수 있다. 펄스-에코법에서, 인테로게이터는 정해진 주파수에서 일련의 인테로게이션 펄스를 송신한 후, 이식된 장치로부터 후방산란 에코를 수신한다. 일부 실시형태에서, 펄스는 정사각형, 직사각형, 삼각형, 톱니형, 또는 사인파형이다. 일부 실시형태에서, 펄스 출력은 2-레벨(GND 및 POS), 3-레벨(GND, NEG, POS), 5-레벨, 또는 임의의 다른 다중-레벨(예를 들어 24-비트 DAC를 사용하는 경우)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펄스는 작동 동안 인테로게이터에 의해 연속적으로 송신된다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터에 의해 펄스가 연속적으로 송신되는 경우, 인테로게이터 상의 변환기의 일부는 초음파를 수신하도록 구성되고, 인테로게이터 상의 변환기의 일부는 초음파를 송신하도록 구성된다. 초음파를 수신하도록 구성된 변환기와 초음파를 송신하도록 구성된 변환기는 인테로게이터의 동일한 변환기 어레이 또는 상이한 변환기 어레이 상에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터 상의 변환기는 초음파를 교대로 송신하거나 수신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 변환기는 하나 이상의 펄스의 송신과 일시정지 기간 사이의 사이클을 가질 수 있다. 변환기는 하나 이상의 펄스를 송신할 때 초음파를 송신하도록 구성되며, 이후 일시정지 기간 동안 수신 모드로 전환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 후방산란된 초음파는 이식가능한 장치에 의해 디지털화된다. 예를 들어, 이식가능한 장치는 오실로스코프 또는 아날로그-디지털 컨버터(ADC) 및/또는 메모리를 포함할 수 있고, 이들은 전류(또는 임피던스) 변동에 정보를 디지털 방식으로 인코딩할 수 있다. 정보를 인코딩할 수 있는 디지털화된 전류 변동은 초음파 변환기에 의해 수신되고, 이것은 다음에 디지털화된 음파를 송신한다. 디지털화된 데이터는, 예를 들어 특이값 분해(SVD) 및 최소 제곱-기반 압축을 사용함으로써 아날로그 데이터를 압축할 수 있다. 일부 실시형태에서, 압축은 상관장치(correlator) 또는 패턴 검출 알고리즘에 의해 수행된다. 후방산란 신호는 일련의 비선형 변환, 예컨대 후방산란 영역들의 4차 버터워스 대역통과 필터 정류 통합을 거칠 수 있고, 이로써 단일 시간 인스턴스에서 재구성 데이터 포인트를 생성할 수 있다. 이러한 변환은 하드웨어(즉 하드 코딩) 또는 소프트웨어에서 행해질 수 있다.
일부 실시형태에서, 디지털화된 데이터는 고유 식별자를 포함할 수 있다. 고유 식별자는, 예를 들어 복수의 이식가능한 장치 및/또는 복수의 전극 쌍을 포함하는 이식가능한 장치를 포함하는 시스템에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 장치로부터 정보를 송신할 때(예컨대 검증 신호), 고유 식별자는 복수의 이식가능한 장치로부터 정보를 송신한 이식가능한 장치를 식별할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치는 복수의 전극 쌍을 포함하며, 이들은 하나의 이식가능한 장치에 의해 전기 펄스를 동시에 또는 교대로 방출할 수 있다. 상이한 전극 쌍들은, 예를 들어 상이한 조직(예를 들어, 상이한 신경 또는 상이한 근육)에서 또는 동일한 조직의 상이한 영역에서 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있다. 디지털화된 회로가 고유 식별자를 인코딩함으로써 전극 쌍이 전기 펄스를 방출했는지 확인 및/또는 검증할 수 있다.
일부 실시형태에서, 디지털화된 신호는 아날로그 신호의 크기를 압축한다. 디지털화된 신호의 감소된 크기는 초음파 후방산란에 인코딩된 정보의 더 효율적인 리포팅을 허용한다. 디지털화를 통해 송신된 정보의 크기를 압축함으로써 잠재적으로 겹치는 신호들이 정확히 송신될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인테로게이터는 복수의 이식가능한 장치와 통신한다. 이것은, 예를 들어 다중-입력 다중-출력(MIMO) 시스템 이론을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 인테로게이터와 복수의 이식가능한 장치 사이의 통신은 시분할 다중화, 공간 다중화, 또는 주파수 다중화를 사용한다. 인테로게이터는 복수의 이식가능한 장치로부터 조합된 후방산란을 수신할 수 있고, 이것은 디콘볼루팅될 수 있으며, 이로써 각 이식가능한 장치로부터 정보가 추출된다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 변환기 어레이로부터 송신된 초음파를 빔 조향을 통해 특정 이식가능한 장치에 집중시킨다. 인테로게이터는 송신된 초음파를 제1 이식가능한 장치에 집중시키고, 제1 이식가능한 장치로부터 후방산란을 수신하고, 송신된 초음파를 제2 이식가능한 장치에 집중시키고, 제2 이식가능한 장치로부터 후방산란을 수신한다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 초음파를 복수의 이식가능한 장치에 송신한 다음, 복수의 이식가능한 장치로부터 초음파를 수신한다.
실시예
본 출원은 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있으며, 이들은 본 출원의 예시적인 실시형태로서 제공된다. 하기 실시예는 실시형태를 더 완전히 예시하기 위해 제시되며, 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 해석되면 안 된다. 본 출원의 특정 실시형태가 여기 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시형태들은 단지 예로서 제공된다는 것이 자명할 것이다. 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고 당업자에 의해 많은 변형, 변화, 및 치환이 일어날 수 있다. 본원에 설명된 실시형태에 대한 다양한 대안들이 본원에 설명된 방법을 실시하는데 있어서 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1
대 내장신경 자극은 혈장 에피네프린 수준을 증가시킨다
실험 기간 동안 내내 순수한 산소와 혼합된 이소플루란으로 래트를 마취시켰다. 절개 부위에 국소 부피바카인 주사를 놓았다. 절개를 수행하기 전에 턱밑 정맥으로부터 혈액 샘플을 채혈했다(샘플 t = -30분). 다음에, 대퇴 정맥에 캐뉼라를 삽입하여 나머지 혈액 샘플을 채혈했다. 옆구리를 절개하여 흉곽 근처의 대 내장신경에 접근했다. 횡격막 근처의 대 내장신경 다발을 분리하여 고립시켰다. 2개의 백금 전극을 함유하는 바이폴라 신경 커프를 신경 다발 주변에 부드럽게 배치했다. 자극 직전 혈액 샘플을 채혈했다(t = 0).
시험 동물(n=5)의 대 내장신경을 2위상(애노드-우선), 1mA 정전류 펄스(150μs 애노드 위상 지속기간, 60μs 위상간 간격, 및 150μs 캐도스 위상 지속기간)를 사용하여 30 Hz의 토닉(tonic) 주파수에서 20분의 총 지속기간 동안 자극했다. 대조군 동물은 전극을 이식하는 수술은 받았지만 자극은 주어지지 않았다(즉, "거짓 자극", n=6). (자극 개시 대비) 0, 5, 20, 50, 80, 140, 및 200분에 추가의 혈액 샘플을 채혈했다.
혈액 샘플(각 150μL)을 식염수에 용해된 200 U/mL 헤파린과 10:1으로 혼합했다. 샘플을 20분간 원심분리기에서 회전시켜 혈장을 분리하고, 이것을 사용하여 ELISA로 혈장 에피네프린 농도를 추산했다. 도 14는 시험 동물(대 내장신경 자극, 십자선(+)으로 표시) 및 대조군 동물(거짓 자극, 원으로 표시)에서 혈장 에피네프린 수준의 시간 경과를 도시하며, 대 내장신경 자극이 에피네프린의 방출을 야기한 것을 나타낸다.
실시예 2
대 내장신경 자극은 자연살해 세포 순환을 증가시킨다
실험 기간 동안 내내 순수한 산소와 혼합된 이소플루란으로 래트를 마취시켰다. 절개 부위에 국소 부피바카인 주사를 놓았다. 절개를 수행하기 전에 턱밑 정맥으로부터 혈액 샘플을 채혈했다(샘플 t = -30분). 다음에, 대퇴 정맥에 캐뉼라를 삽입하여 나머지 혈액 샘플을 채혈했다. 옆구리를 절개하여 흉곽 근처의 대 내장신경에 접근했다. 횡격막 근처의 대 내장신경 다발을 분리하여 고립시켰다. 2개의 백금 전극을 함유하는 바이폴라 신경 커프를 신경 다발 주변에 부드럽게 배치했다. 자극 직전 혈액 샘플을 채혈했다(t = 0).
시험 동물(n=15)의 대 내장신경을 2위상(애노드-우선), 1mA 정전류 펄스(150μs 애노드 위상 지속기간, 60μs 위상간 간격, 및 150μs 캐도스 위상 지속기간)를 사용하여 30 Hz의 토닉 주파수에서 20분의 총 지속기간 동안 자극했다. 대조군 동물은 전극을 이식하는 수술은 받았지만 자극은 주어지지 않았다(즉, "거짓 자극", n=16). (자극 개시 대비) 0, 5, 20, 50, 80, 140, 및 200분에 추가의 혈액 샘플을 채혈했다.
혈액 샘플(각 150μL)을 식염수에 용해된 200 U/mL 헤파린과 10:1으로 혼합했고, 유세포분석을 위해 샘플을 자연살해(NK) 세포 및 T 세포 마커로 염색하여 준비했다. 유세포분석에 의해 총 림프구의 퍼센트로서 NK 세포 수를 결정했다. 도 15는 거짓 자극 동물(대조군, 원으로 표시)과 비교하여 각 대 내장신경 자극 시험 동물(X로 표시)에 대해 총 림프구의 퍼센트로서 측정된, 말초 혈액 중 NK 세포 수의 시간 경과를 도시하며, 이것은 대 내장신경 자극이 순환하는 NK 세포 수의 증가를 야기한다는 것을 나타낸다. 각 개별 포인트는 나타낸 시간 지점에서 단일 동물로부터의 혈액 샘플을 표시한다.
실시예 3
림프종 치료를 위한 대 내장신경 자극
실험 기간 동안 내내 순수한 산소와 혼합된 이소플루란으로 래트를 마취시켰다. 절개 부위에 국소 부피바카인 주사를 놓았다. 절개를 수행하기 전에 턱밑 정맥으로부터 혈액 샘플을 채혈했다(샘플 t = -30분). 옆구리를 절개하여 흉곽 근처의 대 내장신경에 접근했다. 횡격막 근처의 대 내장신경 다발을 분리하여 고립시켰다. 2개의 백금 전극을 함유하는 바이폴라 신경 커프를 신경 다발 주변에 부드럽게 배치했다.
자극 직전 동물은 형광 표지된 YAC-1 림프종 암 세포(CellTrace 바이올렛으로 표지됨, ThermoFisher)의 IV(대퇴 정맥을 통한) 볼루스를 받았고, 혈액 샘플을 채혈했다(t = 0). 대 내장신경을 자극했다. 시험 동물(n=7)의 대 내장신경을 2위상(애노드-우선), 1mA 정전류 펄스(150μs 애노드 위상 지속기간, 60μs 위상간 간격, 및 150μs 캐도스 위상 지속기간)를 사용하여 30 Hz의 토닉 주파수에서 20분의 총 지속기간 동안 자극했다. 자극 동안 혈류역학적 데이터(이완기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 온도, 혈액 산소화, 심박수, 및 혈액 관류 속도)를 측정했고, 이들은 자극 개시시 일시적 변화는 있었지만 안전한 범위 내에서 유지되었다. 대조군 동물은 전극을 이식하는 수술은 받았지만 자극은 주어지지 않았다(즉, "거짓 자극", n=7). 자극 직후 추가의 혈액 샘플을 채혈했다.
일정 시간 후 동물을 죽이고, 동물의 폐 조직에 존재하는 YAC-1 세포의 수를 측정했다. 폐 조직을 균질화하고 적혈구 세포를 세포용해하고 세포를 펠릿화해서 세척하고 유세포분석 버퍼에 현탁했다. 세포 현탁액을 유세포분석기에서 분석하여 단일 세포 이벤트의 총 수에 대한 YAC-1 세포의 총 수를 계수했다. 희생된 시험("자극") 동물의 폐 조직에서 검출된 YAC-1 세포 수의 배수 변화가 도 16에 제시되며, 이것은 일치된 대조군("거짓") 동물(대조군 동물은 자체 정규화된다)에서 검출된 YAC-1 세포 수에 대해 정규화된다. 수술과 세포 분석이 거의 동시에 일어나는 것을 보장하고, 동일한 YAC-1 세포 배양물이 사용되는 것을 보장하기 위해 동물을 일치시켰다. 대 내장신경 자극은 폐 조직에서 검출된 림프종 세포 수에 유의한(p < 0.05) 감소를 가져왔다.
혈액 샘플(각 150μL)을 식염수에 용해된 200 U/mL 헤파린과 10:1으로 혼합했다. 샘플을 20분간 원심분리기에서 회전시켜 혈장을 분리하고, 이것을 사용하여 ELISA로 혈장 에피네프린 농도를 추산했다. 도 17은 대 대장신경 자극 기간 전후 시험 동물(대 내장신경 자극, 십자선(+)으로 표시) 및 대조군 동물(거짓 자극, 원으로 표시)에서 혈장 에피네프린 수준의 배수 변화를 도시하며, 자극이 에피네프린의 방출을 야기한 것을 나타낸다. 유세포분석을 위해 추가의 혈액 샘플을 자연살해(NK) 세포 및 T 세포 마커로 염색하여 준비했다. 유세포분석에 의해 총 림프구의 퍼센트로서 NK 세포 수를 결정했다. 도 18은 자극 전 값에 대해 정규화된, 대 내장신경 자극 기간 전후 말초 혈액 중 NK 세포 수를 도시하며, 이것은 대 내장신경 자극이 순환하는 NK 세포 수의 증가를 야기한다는 것을 나타낸다. 내장신경 자극은 십자선(+)으로 표시되고, 거짓 자극은 닫힌 원으로 표시된다.
예시적인 실시형태
전술한 설명은 구체적인 실시형태를 참조하여 설명되었다. 추가의 예시적인 실시형태가 하기 제공된다. 그러나, 상기 예시적인 논의 및 예시적인 실시형태는 본 발명을 개시된 특정한 형태로 제한하거나 한정하는 것은 아니다. 상기 교시에 비추어 많은 변형 및 변화가 가능하다. 실시형태는 기술의 원리 및 그 실제 응용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 설명되었다. 이로써 당업자는 고려된 특정 용도에 적합하게 본 기술 및 다양한 변형을 가진 다양한 실시형태를 가장 잘 이용하는 것이 가능하게 된다.
본 발명은 첨부한 도면을 참조하여 완전히 설명되었지만, 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것임이 주지되어야 한다. 이러한 변화 및 변형은 청구항에 의해 한정되는 본 발명 및 실시예의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시형태는 예시이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시형태 1. 대상의 흉부 내장신경을 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하는 단계를 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 복수의 전기 펄스가 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발함으로써 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 방법.
실시형태 2. 대상의 흉부 내장신경을 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하는 단계를 포함하는 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법으로서, 복수의 전기 펄스가 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발함으로써 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 방법.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 4. 실시형태 1-3 중 어느 한 항에 있어서, 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 5. 실시형태 1-3 중 어느 한 항에 있어서, 흉부 내장신경은 대 내장신경인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 6. 실시형태 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 약 100 μA 내지 약 30 mA의 전류를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, 전류는 복수의 전기 펄스를 가로질러 일정한 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 8. 실시형태 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 9. 실시형태 1-8 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 11. 실시형태 9 또는 10에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 12. 실시형태 1-11 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 50 ms인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 13. 실시형태 1-12 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 펄스 트레인은 약 100 ms 내지 약 15초의 정지 기간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 15. 실시형태 1-14 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 16. 실시형태 1-15 중 어느 한 항에 있어서, 내장신경은 약 1분 내지 약 60분의 기간 동안 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 17. 실시형태 1-16 중 어느 한 항에 있어서, 내장신경은 매일 1회 내지 매일 4회 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 18. 실시형태 1-17 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 19. 실시형태 18에 있어서, 이식가능한 장치는 트리거 신호에 기초하여 하나 이상의 전기 펄스를 방출하도록 하나 이상의 전극을 작동시키는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 21. 실시형태 19에 있어서, 트리거 신호를 이식가능한 장치에서 무선 수신하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 23. 실시형태 19-22 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 대상 내에서 검출된 하나 이상의 생리학적 신호에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, 이식가능한 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 25. 실시형태 24에 있어서,
초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계, 및
하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 이식가능한 장치로부터 방출하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서,
이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계;
하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 외부 장치에서 수신하는 단계;
트리거 신호를 외부 장치에서 발생시키는 단계;
트리거 신호를 인코딩한 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계; 및
트리거 신호를 인코딩한 초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 27. 실시형태 23-26 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 29. 실시형태 23-28 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형, pH, 또는 분석물질 수준을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 30. 실시형태 23-29 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 32. 실시형태 1-31 중 어느 한 항에 있어서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파로부터의 에너지를 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 33. 실시형태 1-32 중 어느 한 항에 있어서, 암은 전이성 암인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 34. 실시형태 1-33 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 활성제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 35. 실시형태 34에 있어서, NK 세포 활성제는 IL-2, IL-6, IL-15, 또는 IL-12, 또는 이들의 생체활성 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 36. 실시형태 1-35 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 37. 실시형태 1-36 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 38. 실시형태 1-37 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 이식가능한 장치 및 외부 장치를 포함하는 시스템.
실시형태 39. 암을 가진 대상의 흉부 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 상기 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극하여 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키도록 구성되는 장치.
실시형태 40. 실시형태 39에 있어서, 내장신경 주변을 적어도 부분적으로 감싸고 하나 이상의 전극 중 적어도 하나를 내장신경과 전기적으로 소통되게 배치하도록 구성된 기판을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 41. 실시형태 39 또는 40에 있어서, 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 42. 실시형태 39 또는 40에 있어서, 흉부 내장신경은 대 내장신경인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 43. 실시형태 39-42 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 약 100 μA 내지 약 30 mA의 전류를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 44. 실시형태 43에 있어서, 전류는 복수의 전기 펄스를 가로질러 일정한 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 45. 실시형태 39-44 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 46. 실시형태 39-45 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 47. 실시형태 46에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 48. 실시형태 46 또는 47에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 49. 실시형태 39-48 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 50. 실시형태 39-49 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 51. 실시형태 50에 있어서, 펄스 트레인은 약 100 ms 내지 약 15초의 정지 기간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 52. 실시형태 39-49 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 53. 실시형태 39-52 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 54. 실시형태 39-52 중 어느 한 항에 있어서, 기판에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 본체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 55. 실시형태 54에 있어서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하고, 무선 통신 시스템은 하나 이상의 생리학적 신호를 제2 장치에 무선 통신하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 56. 실시형태 54 또는 55에 있어서, 본체는 기판의 외부 표면에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 57. 실시형태 54-56 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템은 무선주파수(RF) 안테나를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 58. 실시형태 54-57 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템은 초음파 변환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 59. 실시형태 58에 있어서, 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 초음파로부터의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 60. 실시형태 58 또는 59에 있어서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서를 포함하고, 여기서 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 하나 이상의 생리학적 신호를 인코딩한 초음파 후방산란을 방출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 61. 실시형태 39-60 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전극을 작동시켜 트리거 신호에 반응하여 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 집적 회로를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 62. 실시형태 61에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하고, 여기서 집적 회로는 하나 이상의 생리학적 신호를 사용하여 트리거 신호를 발생시키도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 63. 실시형태 62에 있어서, 무선 통신 시스템을 포함하고, 여기서 무선 통신 시스템은 트리거 신호를 수신하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 64. 실시형태 53-63 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 65. 실시형태 64에 있어서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 66. 실시형태 53-65 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형, pH, 또는 분석물질 수준을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 67. 실시형태 53-66 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 68. 실시형태 67에 있어서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 69. 실시형태 39-68 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 약 5 mm3 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 70. 실시형태 39-69 중 어느 한 항의 장치 및 장치와 무선 통신하거나 또는 장치에 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터를 포함하는 시스템.
실시형태 71. 실시형태 34-37 중 어느 한 항에 따른, 대상에서 암을 치료하는 방법, 또는 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 자연살해(NK) 세포 활성제 또는 화학치료제를 포함하는 제약학적 조성물.

Claims (71)

  1. 대상의 흉부 내장신경을 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하는 단계를 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 복수의 전기 펄스가 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발함으로써 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 방법.
  2. 대상의 흉부 내장신경을 내장신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극으로부터 방출된 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극하는 단계를 포함하는 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법으로서, 복수의 전기 펄스가 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발함으로써 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 대상은 이전에 암 절제 수술을 받았던 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 흉부 내장신경은 대 내장신경인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 약 100 μA 내지 약 30 mA의 전류를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 전류는 복수의 전기 펄스를 가로질러 일정한 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 50 ms인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 펄스 트레인은 약 100 ms 내지 약 15초의 정지 기간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 내장신경은 약 1분 내지 약 60분의 기간 동안 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 내장신경은 매일 1회 내지 매일 4회 복수의 전기 펄스에 의해 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전극은 대상 내에 완전히 이식된 이식가능한 장치에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 이식가능한 장치는 트리거 신호에 기초하여 하나 이상의 전기 펄스를 방출하도록 하나 이상의 전극을 작동시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 트리거 신호를 이식가능한 장치에서 무선 수신하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 대상 내에서 검출된 하나 이상의 생리학적 신호에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 이식가능한 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계, 및
    하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 이식가능한 장치로부터 방출하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계;
    하나 이상의 생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩한 초음파 후방산란을 외부 장치에서 수신하는 단계;
    트리거 신호를 외부 장치에서 발생시키는 단계;
    트리거 신호를 인코딩한 초음파를 외부 장치로부터 송신하는 단계; 및
    트리거 신호를 인코딩한 초음파를 이식가능한 장치에서 수신하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형, pH, 또는 분석물질 수준을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파로부터의 에너지를 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 전이성 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 활성제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, NK 세포 활성제는 IL-2, IL-6, IL-15, 또는 IL-12, 또는 이들의 생체활성 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 이식가능한 장치 및 외부 장치를 포함하는 시스템.
  39. 암을 가진 대상의 흉부 내장신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 상기 장치는 하나 이상의 전극을 작동시켜 복수의 전기 펄스로 내장신경을 전기적으로 자극하여 내장신경에서 하나 이상의 활동 전위를 유발하여 대상에서 순환 자연살해(NK) 세포를 증가시키도록 구성되는 장치.
  40. 제 39 항에 있어서, 내장신경 주변을 적어도 부분적으로 감싸고 하나 이상의 전극 중 적어도 하나를 내장신경과 전기적으로 소통되게 배치하도록 구성된 기판을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 대 내장신경, 소 내장신경, 또는 최소 내장신경인 것을 특징으로 하는 장치.
  42. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 흉부 내장신경은 대 내장신경인 것을 특징으로 하는 장치.
  43. 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 약 100 μA 내지 약 30 mA의 전류를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  44. 제 43 항에 있어서, 전류는 복수의 전기 펄스를 가로질러 일정한 것을 특징으로 하는 장치.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 약 1 Hz 내지 약 10 kHz의 주파수에서 방출되는 것을 특징으로 하는 장치.
  46. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  47. 제 46 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 펄스 위상, 캐소드 펄스 위상, 및 위상간 지연을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상에 이어 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  49. 제 39 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 전기 펄스는 길이가 약 5 μs 내지 약 5 ms인 것을 특징으로 하는 장치.
  50. 제 39 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  51. 제 50 항에 있어서, 펄스 트레인은 약 100 ms 내지 약 15초의 정지 기간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 장치.
  52. 제 39 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 전기 펄스의 전기 펄스는 토닉 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 장치.
  53. 제 39 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  54. 제 39 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 기판에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 본체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하고, 무선 통신 시스템은 하나 이상의 생리학적 신호를 제2 장치에 무선 통신하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  56. 제 54 항 또는 제 55 항에 있어서, 본체는 기판의 외부 표면에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
  57. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템은 무선주파수(RF) 안테나를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  58. 제 54 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템은 초음파 변환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  59. 제 58 항에 있어서, 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 초음파로부터의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  60. 제 58 항 또는 제 59 항에 있어서, 상기 장치는 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 센서를 포함하고, 여기서 초음파 변환기는 초음파를 수신하고 하나 이상의 생리학적 신호를 인코딩한 초음파 후방산란을 방출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  61. 제 39 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전극을 작동시켜 트리거 신호에 반응하여 내장신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 집적 회로를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  62. 제 61 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함하고, 여기서 집적 회로는 하나 이상의 생리학적 신호를 사용하여 트리거 신호를 발생시키도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  63. 제 62 항에 있어서, 무선 통신 시스템을 포함하고, 여기서 무선 통신 시스템은 트리거 신호를 수신하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  64. 제 53 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  65. 제 64 항에 있어서, 전기생리학적 신호는 내장신경에 의해 송신된 전기생리학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  66. 제 53 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 온도, 압력, 변형, pH, 또는 분석물질 수준을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  67. 제 53 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 신호는 혈류역학적 신호를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  68. 제 67 항에 있어서, 혈류역학적 신호는 확장기 혈압, 평균 혈압, 수축기 혈압, 혈액 산소 수준, 심박수, 또는 혈액 관류 속도를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  69. 제 39 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 약 5 mm3 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  70. 제 39 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 장치 및 장치와 무선 통신하거나 또는 장치에 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터를 포함하는 시스템.
  71. 제 34 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른, 대상에서 암을 치료하는 방법, 또는 대상에서 암 성장 또는 재발을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 자연살해(NK) 세포 활성제 또는 화학치료제를 포함하는 제약학적 조성물.
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