KR20230019248A - 뇌 영역의 간질을 추론하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 간질 환자 뇌의 발작 활동에서 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 영장류 뇌의 다양한 영역들과 상기 영역들 사이의 연결성을 모델링하는 컴퓨터화된 모델을 제공하는 단계; 상기 컴퓨터화된 모델에 상기 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델을 제공하는 단계; 가상 간질 환자(VEP) 뇌 모델을 얻기 위해 상기 간질 환자 뇌의 구조적 데이터를 제공하고 상기 구조적 데이터를 사용하여 상기 컴퓨터화된 모델을 개인화하는 단계; 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델(BVEP)을 얻기 위해 확률적 상태 전이를 사용하여 상기 가상 간질 환자(VEP) 뇌 모델의 상태-공간 표현을 확률적 프로그래밍 언어(PPL)로 번역하는 단계; 및 관찰되지 않는 상기 뇌 영역의 상기 간질발생도를 추론하기 위해 상기 환자 뇌의 전자- 또는 자기- 뇌파 데이터를 획득하고 상기 데이터에 대해 상기 확률론적 가상 간질 환자 뇌 모델을 피팅하는 단계를 포함한다.

Description

뇌 영역의 간질을 추론하는 방법

본 발명은 간질 환자 뇌의 발작 활성에서 동원된 것으로 관찰되지 않거나 또는 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하는 확률론적 방법에 관한 것이다.

모델 반전, 즉 관찰된 데이터에 가장 적합한 모델 매개변수 세트를 찾는 것은 통계적 추론에서 어려운 작업이다. 베이지안 프레임워크는 광범위한 응용에서 실험 데이터로부터 매개변수 추론 및 모델 예측을 위한 강력하고 원칙적인 방법을 제공한다. 신경 영상 컨텍스트 내에서, 베이지안 접근 방식은 신경생리학적 데이터에서 미리 지정된 신경 네트워크에서 신경 집단들의 고유 매개변수들 및/또는 신경 집단들 간의 상호 작용을 추론하는 데 널리 사용되었다.

메트로폴리스-해스팅스(Metropolis-Hastings), 깁스(Gibbs) 샘플링 및 슬라이스-샘플링과 같은 비구배(gradient-free) 샘플링 알고리즘은 임상 진단을 위한 전뇌(whole-brain) 영상의 적용에서 자주 발생하는 대규모 역 문제(inverse problem)에 적용할 때 매개변수 공간을 효율적으로 탐색하지 못한다는 것이 잘 알려져 있다. 특히, 전통적인 MCMC(Markov Chain Monte Carlo)는 상관 변수를 포함하는 고차원 매개변수 공간에서 제대로 혼합되지 않는다. 대조적으로 HMC(Hamiltonian Monte Carlo)와 같은 구배-기반 알고리즘은, 계산 비용이 많이 들지만, 단위 계산 시간당 생성되는 독립 샘플 수 면에서 비구배 샘플링 알고리즘보다 훨씬 우수하다. 이 클래스의 샘플링 알고리즘은 강력한 상관 관계를 나타낼 수 있는 매우 고차원 공간에서도 매개변수 공간의 효율적인 수렴 및 탐색을 제공한다. 그럼에도 불구하고, HMC와 같은 구배-기반 샘플링 방법의 효율성은 사용자-지정 알고리즘 매개변수에 매우 민감하다. HMC의 자체 조정 변형인 NUTS(No-U-Turn Sampler)와 같은 고급 MCMC 샘플링 알고리즘은 알고리즘 매개변수를 적응적으로 조정하여 이러한 문제를 해결한다. 이러한 알고리즘은 관측값으로 방대한 데이터 세트를 조건으로 하는 복잡한 역 문제를 해결할 수 있도록 하는 고차원 목표 분포에서 효율적으로 샘플링하는 것으로 나타났다.

MCMC는 비모수적이며(non-parametric) 긴/무한 실행(long/infinite run)의 한계에서 점근적으로(asymptotically) 정확하다는 장점이 있다. 다른 대안 중에서 VI(Variational Inference)는 베이지안 추론을 최적화 문제로 바꾸어, 일반적으로 MCMC 방법보다 훨씬 빠른 계산을 수행한다. 그러나, VI의 고전적인 파생은 확률 모델에 적합한 변형 패밀리를 정의하고, 해당 목적 함수를 계산하고, 구배를 계산하고, 구배-기반 최적화 알고리즘을 실행하는 주요 모델별 작업을 필요로 한다. 자동 미분 변이 추론(Automatic Differentiation Variational Inference, ADVI)은 이러한 문제를 자동으로 해결한다.

확률적 프로그래밍 언어(Probabilistic programming languages, PPL)는 ADVI 및 NUTS와 같은 VI 알고리즘 및 차세대 MCMC 샘플링을 각각 특징으로 하여 사용자-정의 확률 모델에 대한 자동 베이지안 추론을 위한 효율적인 구현을 제공한다. PPL의 도움으로, 이러한 알고리즘은 컴퓨터 프로그램의 도함수 계산을 위한 자동 미분 방법을 활용하여 상관 매개변수에 대한 랜덤 워크 동작과 민감도를 방지한다. 특히, Stan 및 PyMC3는 베이지안 추론 및 확률적 머신 러닝을 위한 고급 통계 모델링 도구로, 광범위하고 안정적인 진단이 강화된 NUTS 및 ADVI와 같은 고급 추론 알고리즘을 제공한다. PPL은 자동 추론을 허용하지만, 이러한 알고리즘의 성능은 매개변수화 형식에 민감할 수 있다. 시스템 역학(일련의 비선형 확률적 미분 방정식에 의해 결정됨)의 추론 효율성을 개선하기 위해 확률 모델에서 적절한 형태의 재매개변수화는 여전히 어려운 문제로 남아 있다.

한편, 치료 전략을 개선할 수 있는 가능성으로 인해, 최근 몇 년 동안 개인화된 대규모 뇌 네트워크 모델링이 인기를 얻었다. 개별화된 전체 뇌 모델링 접근 방식에서, 비침습적 영상 기술에서 얻은 해부학적 연결성과 같은 환자별 정보는 국소 신경 활동의 평균 필드 모델과 결합되어 거시적 규모에서 개인의 시공간 뇌 활동을 시뮬레이션한다. 가상 뇌(The Virtual Brain, TVB)는 개별 주제 데이터를 사용하여 뇌의 개인화된 구성을 재현하고 평가하기 위해 파이썬(Python)으로 작성된 오픈-액세스(open-access) 계산 프레임워크이다. 이 신경정보학 플랫폼은 개인의 시공간 뇌 활동을 체계적으로 시뮬레이션하기 위해 뇌 계산 모델링과 다중모드 신경영상 데이터를 통합한다. 그러나 현재 TVB를 준비하기 위한 자동 모델 반전 및 데이터 피팅 검증을 위한 특정 워크플로가 없다.

보다 최근에는, 개별 환자의 비침습적 구조 데이터에서 파생된 개인화된 뇌 네트워크 모델을 기반으로 하는 뇌 중재에 대한 가상 간질 환자(Virtual Epileptic Patient, VEP)라는 새로운 접근 방식이 제안되었다. VEP 모델은, 환자별 임상 모니터링을 알리고 수술 결과를 개선하기 위해, 발작 개시 위치, 대상별 뇌 연결성, MRI 병변과 같은 개인 데이터를 통합하는 개별 뇌의 대규모 계산 모델이다. VEP 모델은 양측 측두엽 간질 환자에서 간질 발작의 진행을 현실적으로 모방할 수 있다는 것이 이전에 입증되었다. 그러나 이러한 대규모 뇌 네트워크 모델의 역 문제는 각 뇌 네트워크 노드의 고유한 비선형 역학뿐만 아니라 관련된 많은 모델 매개변수 및 뇌 영상 설정에서 일반적으로 발생하는 관찰결과(observation)로 인해 어려운 작업이다.

따라서, 가상 간질 환자에서 발작 시작 위치를 체계적으로 예측하기 위해, 가장 널리 사용되는 확률론적 프로그래밍 도구(예: Stan/PyMC3)와 개인화된 뇌 네트워크 모델링(예: VEP 모델) 간의 유용한 연결을 설정할 필요가 있다. 본 발명은 특히 베이지안 가상 간질 환자(Bayesian Virtual Epileptic Patient, BVEP)를 TVB에 의해 생성된 간질 확산의 개인화된 대규모 뇌 모델의 숨겨진/관측되지 않은 역학을 추론하도록 설계된 확률적 프레임워크로서 구축할 수 있도록 한다.

첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은

영장류 뇌의 다양한 영역들과 상기 영역들 사이의 연결성을 모델링하는 컴퓨터화된 모델을 제공하는 단계;

상기 컴퓨터화된 모델에 상기 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델을 제공하되, 상기 모델은 상기 뇌의 영역의 간질 발생도(epileptogenicity)인 매개변수의 함수인 단계;

가상 간질 환자(virtual epileptic patient, VEP) 뇌 모델을 얻기 위해 상기 간질 환자 뇌의 구조적 데이터를 제공하고 상기 구조적 데이터를 사용하여 상기 컴퓨터화된 모델을 개인화하는 단계;

확률적 가상 간질 환자 뇌 모델(probabilistic virtual epileptic patient brain model, BVEP)을 얻기 위해 확률적 상태 전이를 사용하여 상기 가상 간질 환자(VEP) 뇌 모델의 상태-공간 표현을 확률적 프로그래밍 언어(probabilistic programming language, PPL)로 번역하는 단계; 및

상기 환자 뇌의 상기 발작 활동에서 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 상기 뇌 영역의 상기 간질 발생도를 추론하기 위해 상기 환자 뇌의 전자- 또는 자기- 뇌파 데이터를 획득하고 상기 데이터에 대해 상기 확률론적 가상 간질 환자 뇌 모델을 피팅하는(fitting) 단계를 포함하는,

상기 간질 환자 뇌의 발작 활성에서 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하는 방법에 관한 것이다.

우선적으로, - 상기 확률적 프로그래밍 언어는 베이지안 프로그래밍 언어이고, 상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델은 베이지안 가상 간질 환자(Bayesian virtual epileptic patient, BVEP) 뇌 모델이며, 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 상기 뇌 영역의 간질발생도는 베이지안 추론을 사용하여 추론된다; - 간질 환자 뇌의 구조적 데이터는 비침습적 T1-강조 영상 데이터 및/또는 확산 MRI 영상 데이터를 포함하고; - 상기 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델은 발병, 진행 및 오프셋 발작 이벤트의 역학을 재현하는 모델로, 3개의 다른 시간 척도에서 2개의 진동 역학 시스템을 결합하는 상태 변수를 포함하며, 상기 3개의 다른 시간 척도는 상태 변수가 발작성 발작 상태 동안의 빠른 방전을 설명하는 가장 빠른 시간 척도, 상태 변수가 느린 스파이크-및 -파 진동을 나타내는 중간 시간 척도, 상태 변수가 발작 간 및 발작 상태 사이의 전환을 담당하는 가장 느린 시간 척도이고, 상기 뇌 영역의 간질발생도 등급은 흥분성 매개변수 값을 통해 표시된다; -상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델을 얻기 위해, 상기 환자 뇌의 간질발생도 공간 지도가 제공되며, 상기 간질발생도 공간 지도는 상기 환자 뇌의 뇌 영역들을 자발적으로 간질 발작을 유발할 수 있는 간질 발생 영역(epileptogenic zones, EZ), 발작을 자발적으로 유발하지 않지만 발작 진행 중에 동원될 수 있는 전파 영역(propagation zones, PZ), 및 발작을 자발적으로 유발하지 않는 건강한 영역(healthy zones, HZ)으로 분류한다; - 상기 확률적 가상 간질 환자의 뇌 모델은 상기 가상 간질 환자의 상태-공간 표현에 기반한 생성 모델에 따라 생성된다; - 상기 가상 간질 환자의 상태-공간 표현은 다음과 같은 식이다.

여기서

은 시간이 지남에 따라 진화하는 시스템 상태의 n차원 벡터이고, x_t0는 시간 t = 0에서 초기 상태 벡터이고,

는 상기 가상 간질 환자 모델의 알려지지 않은 모든 매개변수를 포함하며, u(t)는 외부 입력을 나타내고,

은 측정 오차 v(t)를 갖는 측정된 데이터를 나타내고, f는 시스템의 동적 특성을 설명하는 벡터 함수이고, h는 측정 함수를 나타낸다; - 상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델을 얻기 위해, 상기 가상 간질 환자(VEP) 모델의 상기 상태-공간 표현이 상태 전이 확률로서 상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델에 통합된다; -상기 상태 전이 확률은 다음과 같다:

여기서

는 상태 x(t)에서 x(t + dt)로의 전이 확률을 나타내고; - 상기 생성 모델은 모델 매개변수에 대한 프라이어 및 우도(likelihood and prior on model parameters) 면에서 정의되며, 이의 산물은 다음과 같은 결합 밀도를 산출한다:

여기서 사전 분포

는 숨겨진 변수와 잠재적인 매개변수 값에 대한 우리의 사전 신념을 포함하고, 조건부 우도 항

은 주어진 매개변수 값 세트를 사용하여 관측값을 얻을 확률을 나타낸다; -동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질 발생을 추론하기 위해, 상기 환자 뇌의 발작 활동에서 샘플링 알고리즘이 구현된다; - 상기 샘플링 알고리즘은 마르코프 체인 몬테카를로(Markov chain Monte Carlo) 또는 변이 추론 알고리즘이다; - 상기 방법은 컴퓨터로 구현된다.

본 발명의 다른 특징 및 측면은 다음의 설명 및 첨부 도면으로부터 명백할 것이며, 여기서:
도 1은 본 발명에 따른 방법의 개략도이다.
도 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e는 환자에 대한 상이한 뇌 영역들에 걸친 간질발생도의 공간 지도를 추정하기 위해 본 발명의 방법에 따라 얻어진 결과를 예시한다. 보다 구체적으로, 도 2a는 환자의 재구성된 뇌의 분할을 도시하고, 도 2b는 84개 영역(회색: HZ, 밝은 회색: PZ, 어두운 회색: EZ)으로 구성된 환자의 뇌 네트워크를 도시한다. 선의 두께는 연결의 강도를 나타낸다. 설명을 위해 최대 가중치의 10%를 초과하는 가중치를 가진 연결만 표시된다. 도 2c는 구조적 연결 행렬을 예시한다. 도 2d는 소스-수준 뇌 활동 대 예측된 엔벨로프(점선)에서 전체 VEP 모델의 예시적인 시뮬레이션이다. 도 2e는 상이한 뇌 노드 유형에 대한 흥분성 매개변수

의 추정된 밀도를 예시하며, 여기서 수직 점선은 실제 값을 나타낸다.
도 3a, 3b, 3c, 3d 및 3E는, 환자 1에 대한 NUTS 알고리즘을 사용하여 서로 다른 뇌 영역들에 걸친 간질발생도의 추정된 공간 지도와 관련하여, 본 발명의 방법에 따라 얻은 결과의 정확도를 예시한다. 보다 구체적으로, 도 3a는 HZ(회색), PZ(밝은 회색), 및 EZ(진한 회색)로 정의된 세 가지 뇌 노드 유형에 대한 예측 대 관찰된 데이터(점선)의 예를 보여준다. 음영 처리된 영역은 사후 예측 분포의 5번째 백분위수와 95번째 백분위수 사이의 범위를 나타낸다. 도 3b는 84개 뇌 영역에 대한

의 추정 밀도를 나타내는 플롯을 보여준다. 실제 값은 채워진 검은색 원으로 표시된다. 도 3c는 이상적인 베이지안 반전을 의미하는 후방 z-점수 대 후방 수축의 분포를 보여준다. 도 3d는 추정된 간질발생도 공간 지도의 혼동 행렬을 보여준다. HZ, PZ 및 EZ로 레이블이 지정된 모든 뇌 노드에 대해 미리 정의된 클래스는 정확하게 예측된다(정확도=1.0, 잘못된 클래스=0.0).
도 4는 BVEP 모델에서 다양한 뇌 노드 유형에 대한 시뮬레이션된(상단 행) 위상 평면과 예측된(하단 행) 위상 평면 간의 비교를 보여준다. 왼쪽에서 오른쪽으로 열들은 각각 HZ, PZ 및 EZ로 지정된 뇌 노드들에 해당한다. 이 뇌 영역의 궤적은 각각 녹색, 노란색 및 빨간색으로 표시된다. 각 위상 평면에서, 흥분성 매개변수에 따라, x- 및 z-영점선들(nullclines)(진한 회색으로 표시됨)의 교차점이 시스템의 고정점을 결정한다. 완전한 원과 빈 원은 각각 안정적인 고정점과 불안정한 고정점을 나타낸다.
도 5는 ADVI와 비교하여 NUTS 알고리즘에 의해 얻어진 간질발생도의 추정된 공간 맵을 도시한다. NUTS에 의해 얻은 샘플의 예시적인 히스토그램 및 커널(kernel) 밀도 추정치는 패널 B에 표시된 ADVI의 평균-필드 변형에 의한 근사치에 대해 패널 A에 표시된다. 분석에 포함된 모든 뇌 노드에 대해 프라이어(진한 회색으로 표시)는 N(-2.5, 1.0)으로 가정하였다. 점선의 수직선은 실제 값을 나타낸다.
도 6은 NUTS와 ADVI 융합 진단을 보여준다. 패널 A에는 하이퍼파라미터 쌍(

,

) 사이의 결합 사후 확률 분포로부터 NUTS에 의해 생성된 샘플이 표시된다. 이 경우, 매개변수화의 비중심 형태는 사후 분포로부터 독립적인 샘플들을 생성한다. 패널 B에서 중심 형태의 샘플링은 샘플러가 사후 분포를 효율적으로 탐색하지 않았음을 나타내는 하이퍼-매개변수들 간의 높은 상관 관계를 나타낸다. 패널 C에서 ADVI의 평균-필드 변형을 사용하여 대략적인 결합 사후 확률 분포의 샘플들. 패널 D는 MCMC가 수렴되었음을 암시하는 모든 추정된 은닉 상태들 및 매개변수들에 대한 1.05보다 낮은 비중심 형태의 샘플링에 대한

값을 보여준다. 패널 E에서 중심 형태의 샘플링에 의해 반환된 높은

값은 체인이 수렴되지 않았음을 나타낸다. 패널 F에서 상기 변이 목적 함수 (ELBO) 대 ADVI 반복 횟수.

본 발명은 간질 환자 뇌의 발작 활성에서 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하는 방법에 관한 것이다. 이것은 발작이 가상 영역에서 시작되고 후보 뇌 영역들로 전파될 수 있는 개인화된 간질 뇌 환자의 서로 다른 뇌 영역들에 걸쳐 간질발생도의 공간 지도를 추론하기 위한 컴퓨터화된 확률론적 방법이다.

본 발명에 따른 방법은 컴퓨터로 구현되는 다양한 단계를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 매체는 본 발명에 따른 방법의 단계들을 수행하기 위한 컴퓨터 판독가능 명령으로 인코딩된다.

이는 영장류 뇌의 다양한 영역들과 상기 영역들 사이의 연결성을 모델링하는 컴퓨터화된 모델을 제공하는 단계를 포함한다. 이 두뇌는 가상 두뇌이다. 이는 생물학적으로 현실적인 연결성을 사용한 전체 뇌 네트워크 시뮬레이션을 위한 신경-정보학 플랫폼이다. 이 시뮬레이션 환경은 기능적 자기 공명 영상(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI), EEG 및 자기뇌촬영(Magnetoencephalography, MEG)을 포함한 거시적 신경영상 신호 생성의 기초가 되는 다양한 뇌 규모에 걸친 신경생리학적 메커니즘의 모델-기반 추론을 가능하게 한다. 개별 대상 데이터를 사용하여 뇌의 개인화된 구성을 재생산하고 평가할 수 있다.

이는 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델을 상기 컴퓨터 모델에 제공하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 모델은 뇌 영역의 간질 발생도인 매개변수의 함수이다.

우선적으로, 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델은 3가지 다른 시간 척도들, 상태 변수가 발작성 발작 상태 동안의 빠른 방전을 설명하는 가장 빠른 시간 척도, 상태 변수가 느린 스파이크-파 진동을 나타내는 중간 시간 척도, 및 상태 변수가 발작 간 및 발작 상태들 사이의 전환을 담당하는 가장 느린 시간 척도에서 두 진동 역학 시스템을 결합하는 상태 변수를 포함하는, 발병, 진행 및 오프셋 발작 이벤트들의 역학을 재현하는 모델이고, 여기서 뇌 영역의 간질발생도 등급은 흥분성 매개변수의 값으로 표시된다.

또한, 본 발명에 따르면, 가상 간질 환자(virtual epileptic patient, VEP) 뇌 모델을 얻기 위해 상기 간질 환자의 뇌의 구조적 데이터를 제공하고 상기 구조적 데이터를 사용하여 컴퓨터화된 모델을 개인화하는 단계를 포함한다. 상기 구조적 데이터는, 예를 들어, 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI), 확산가중 자기공명영상(diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DW-MRI), 핵자기공명영상(nuclear magnetic resonance imaging, NMRI) 또는 자기공명단층촬영(magnetic resonance tomography MRT)을 사용하여 획득한 환자 뇌의 영상 데이터이다. 우선적으로, 상기 간질 환자 뇌의 상기 구조적 데이터는 비침습적 T1-가중 영상 데이터 및/또는 확산 MRI 영상 데이터를 포함한다.

본 발명에 따른 방법은 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델(probabilistic virtual epileptic patient brain model, BVEP)을 얻기 위해 확률적 상태 전이를 사용하여 상기 가상 간질 환자(VEP) 뇌 모델의 상태-공간 표현을 확률적 프로그래밍 언어(probabilistic programming language, PPL)로 번역하는 단계를 더 포함한다.

우선적으로, 상기 확률적 프로그래밍 언어는 베이지안 프로그래밍 언어이고, 상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델은 베이지안 가상 간질 환자(BVEP) 뇌 모델이며, 동원된 또는 비동원된 것 모두가 아닌 것으로 관찰되지 않는 상기 뇌 영역(the brain region that is not observed, neither as recruited nor as not recruited)의 간질발생도는 베이지안 추론을 사용하여 추론된다.

우선적으로, 상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델을 얻기 위해, 상기 환자 뇌의 간질발생도의 공간 맵이 제공되고, 상기 간질발생도의 공간 맵은 상기 환자 뇌의 뇌 영역들을 간질 발작을 독자적으로 일으킬 수 있는 간질 발생 구역(epileptogenic zones, EZ), 독자적으로 발작을 일으키지 않지만 발작이 진행되는 동안 동원될 수 있는 전파 영역(propagation zones, PZ), 및 발작을 독자적으로 일으키지 않는 건강한 영역(healthy zones, HZ)으로 분류한다.

우선적으로, 상기 확률적 가상 간질 환자의 뇌 모델은 상기 가상 간질 환자의 상기 상태-공간 표현에 기초한 생성 모델에 따라 생성된다.

더 우선적으로, 상기 가상 간질 환자의 상기 상태-공간 표현은 다음과 같은 식이다.

여기서,

은 시간이 지남에 따라 진화하는 시스템 상태의 n차원 벡터이고, x_t0는 시간 t = 0에서 초기 상태 벡터이고,

는 상기 가상 간질 환자 모델의 알려지지 않은 모든 매개변수들을 포함하며, u(t)는 외부 입력을 나타내고,

은 측정 오차 v(t)에 따라 측정된 데이터를 나타내고, f는 시스템의 동적 특성을 설명하는 벡터 함수이고, h는 측정 함수를 나타낸다.

우선적으로, 상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델을 얻기 위해, 상기 가상 간질 환자(VEP) 모델의 상태-공간 표현이 상태 전이 확률로서 상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델에 통합된다.

더 우선적으로, 상기 상태 전이 확률은 다음과 같다:

여기서

는 상태 x(t)에서 x(t + dt)로의 전이 확률을 나타낸다.

더 우선적으로, 상기 생성 모델은 모델 매개변수의 우도 및 프라이어(likelihood and prior on model parameters)의 관점에서 정의되며, 이의 산물은 다음과 같은 결합 밀도를 산출한다:

여기서 사전 분포

는 숨겨진 변수들와 잠재적인 매개변수 값들에 대한 우리의 사전 신념을 포함하고, 조건부 우도 항

은 주어진 매개변수 값 세트를 사용하여 관측값을 얻을 확률을 나타낸다.

본 발명에 따른 방법은 상기 환자 뇌의 발작 활동에서, 동원되지도 비동원되지도 않은 것으로 관찰되지 않은 상기 뇌 영역의 흥분성을 추론하기 위해 상기 환자 뇌의 전기- 또는 자기-뇌파 데이터를 얻고 상기 확률론적 가상 간질 환자 뇌 모델을 상기 데이터에 맞추는 단계를 더 포함한다.

우선적으로, 상기 환자 뇌의 발작 활동에 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 흥분성을 추론하기 위해 샘플링 알고리즘이 구현된다.

보다 우선적으로, 상기 샘플링 알고리즘은 마르코프 체인 몬테카를로 또는 변이 추론 알고리즘이다.

실시예 1 : 재료 및 방법

일 실시예에서, 본 발명에 따른 방법은 도 1에 개략적으로 도시된 바와 같이 개인화된 뇌 네트워크 모델링 및 베이지안 추론을 기반으로 한다. 이 방법은 VEP 모델을 구성하는 두 가지 주요 단계에 따라 BVEP를 구축할 수 있도록 하며, 그런 다음 VEP를 PPL 도구에 포함하여 모델 매개변수를 추론하고 검증한다. VEP 모델을 구축하기 위해 다음 단계가 수행된다: 먼저, 환자는 비침습적 뇌 영상(MRI, DTI)을 거친다. 이 이미지를 기반으로, 뇌 분할 및 환자의 커넥톰(connectome)을 포함한 뇌 네트워크 구조(brain network anatomy)가 재구성 파이프라인에서 제공된다. 그런 다음, 네트워크 모델을 정의하기 위해 각 뇌 영역에 대해 신경 군 모델(neural population model)이 선택된다. VEP에서 Epileptor™ 모델은 확산 트랙토그래피(diffusion tractography)에서 파생된 구조적 연결성을 통해 연결된 각 네트워크 노드에 정의된다. 이러한 모델은 예를 들어, "On the nature of seizure dynamics"이라는 제목의 출판 문서, Jirsa et al., Brain 2014, 137, 2210-2230에 개시되어 있으며, 이는 참조 인용에 의해 여기에 통합된다. 이는 세 가지 다른 시간 척도에서 작동하는 다섯 가지 상태 변수를 포함한다. 가장 빠른 시간 척도에서 상태 변수는 발작 중 빠른 방전을 설명한다. 가장 느린 시간 척도에서, 유전율 상태 변수(permittivity state variable)는 세포 외 이온 농도의 변화, 에너지 소비, 및 조직 산소화와 같은 느린 프로세스를 설명한다. 시스템은 상태 변수들을 통해 흥분 상태 동안 빠른 진동을 나타낸다. 발작 개시 및 상쇄(offset) 각각에 대한 새들-노드(saddle-node) 및 호모크리닉 분기 메커니즘(homoclinic bifurcation mechanism)을 통한 유전율 상태 변수를 통해 발작 간 및 발작 상태 간의 자발 전환이 실현된다. 전환은 시험관 내 및 생체 내에서 기록된 직류(DC) 시프트를 동반한다. 중간 시간 척도에서, 다른 상태 변수들은 커플링을 통해 가장 빠른 시스템에 의해 여기될 때 발작 동안 관찰된 스파이크-및-파동 전자기록 패턴과 더불어 발작간 및 발작전 스파이크를 기술한다. 종합하면, TVB 시뮬레이션을 통해 경험적 신경 영상 신호를 모방할 수 있다. 그런 다음, 모델 피팅은 예를 들어 PPL 도구 내에서 NUTS/ADVI 알고리즘을 사용하여 수행된다(이 예에서는 관찰로 뇌 소스 활동, Stan/PyMC3에서 번역된 생성 모델로 VEP 모델). 마지막으로, 교차 검증은 예를 들어 기존 샘플로부터 WAIC/LOO에 의해 수행되어 새로운 데이터 예측에서 모델의 능력을 평가하여 네트워크 병리를 개선할 수 있다. 즉, BVEP를 구축하기 위한 워크플로는 두 가지 주요 단계로 구성되는데, 이는 간질 확산의 개인화된 뇌 네트워크 모델인 VEP를 구성한 다음, VEP 모델을 베이지안 프레임워크에 포함시켜 모델 매개변수를 추론하고 검증하는 것이다. 상태-공간 표현에서 VEP 공식화에 따라, 시스템 역학의 확률적 재매개변수화가 시연된다. BVEP에서 제안된 확률적 재매개변수화는 시스템 역학을 추론하기 위해 비선형 상태-공간 방정식을 효율적으로 반전할 수 있음을 보여준다. 이 접근 방식을 사용하면 PPL을 활용하여 간질 확산의 개인화된 뇌 네트워크 모델에서 간질발생도의 공간 지도를 정확하게 추정할 수 있다. 가상 뇌는 뇌 네트워크 시뮬레이션에 사용되며, Stan 및 PyMC3는 시뮬레이션된 전체 뇌 모델을 반전하는 데 사용된다.

다음에서는 인-실리코 데이터에 대해 구성된 뇌 모델을 피팅하고 추론을 검증하기 위해 특정 환자에 대한 BVEP 모델을 구축하는 방법을 단계별로 보여준다. 추정의 정확성과 신뢰성은 여러 수렴 진단 및 사후 행동 분석에 의해 검증된다.

개별 환자 데이터

이 연구를 위해, 약물-내성 후두엽 간질을 가진 23세 여성(환자 1)과 약물-내성 측두전두엽 간질을 가진 24세 여성(환자 2)의 두 환자가 선택되었다. 환자는 표준 임상 평가를 받았으며, 자세한 내용은 이전 연구에서 설명되었다(Proix et al., Individual brain structure and modelling predict seizure propagation. Brain 140, 641-654, 2017). 평가에는 비침습적 Tl-가중 영상(MPRAGE 시퀀스, 반복 시간 = 1900 ms, 에코 시간 = 2.19 ms, 1.0 x 1.0 x 1.0 mm, 208 슬라이스) 및 확산 MRI 이미지(DTI-MR 시퀀스, 64개 방향의 각도 기울기 세트, 반복 시간 = 10.7 s, 에코 시간 = 95 ms, 2.0 x 2.0 x 2.0 mm, 70슬라이스, 1000 s mm^-2의 b-가중치)가 포함되었다. 이미지는 Siemens Magnetom Verio™ 3T MR 스캐너에서 획득했다.

네트워크 구조(Network anatomy)

구조적 커넥톰은 일반적으로 사용가능한 신경영상 소프트웨어를 사용하여 재구성 파이프라인으로 구축되었다. 파이프라인의 현재 버전은 이전에 설명한 버전(Proix et al., 2017)에서 발전했다. 먼저, 버전 v6.0.0의 Freesurfer™ 패키지의 recon-all 명령을 사용하여 Tl-가중 이미지로부터 뇌 구조를 재구성하고 분할했다. 그런 다음, 12 자유도를 갖는 상관비 비용 함수를 사용하여 버전 6.0의 FSL 패키지의 선형 등록 도구 flirt™에 의해 Tl-강조 이미지를 확산 가중치 이미지와 공동 등록했다.

그런 다음 버전 0.3.15의 MRtrix™ 패키지가 트랙토그래피(tractography)에 사용되었다. 섬유 배향 분포는 Tournier 알고리즘을 사용하여 dwi2response 도구에 의해 추정된 응답 함수와 함께 dwi2fod 도구에 의한 구형 디콘볼루션을 사용하여 DWI에서 추정되었다. 다음으로 tckgen 도구를 사용하여 확률론적 트랙토그래피 알고리즘 iFOD2을 통해 1,500만 개의 섬유로를 생성했다. 마지막으로, 커넥톰 행렬은 이전 단계에서 FreeSurfer에 의해 생성된 Desikan-Killiany 분획을 사용하여 tck2connectome 도구에 의해 구축되었다. 상기 커넥톰은 최대값이 1이 되도록 정규화되었다.

네트워크 모델

일반적으로, 개인화된 뇌 네트워크 모델을 구축하기 위해, 분획 체계를 사용하여 뇌 영역을 정의하고, 수학 방정식 세트를 사용하여 지역 뇌 활동을 모델링한다. 이러한 데이터-기반 접근 방식을 사용하여 대상별 뇌의 해부학적 정보를 통합하면, 네트워크 에지는 개별 환자의 비침습적 영상 데이터에서 얻은 뇌의 구조적 연결로 표시된다. VEP 모델에서, 뇌 네트워크 노드의 역학은 확산-가중 MRI(dMRI) 기술에서 파생된 구조적 연결 행렬을 통해 결합된 Epileptor 방정식(Jirsa et al., On the nature of seizure dynamics. Brain 137, 2210-2230, 2014)에 의해 제어된다(Jirsa et al., The virtual epileptic patient: Individualized whole-brain models of epilepsy spread, 2017).

Epileptor는 발작 진행의 역학 모델이며, 발작과 유사한 사건의 발병, 진행 및 발병의 역학을 사실적으로 재현할 수 있다. Epileptor는 3가지 다른 시간 척도에서 2개의 진동 역학 시스템을 커플링하는 5가지 상태 변수를 포함한다: 가장 빠른 시간 척도에서, 변수 x₁와 y₁는 발작 발작 상태(ictal seizure states) 동안의 빠른 방전을 설명한다. 중간 시간 척도에서, 변수 x₂와 y₂는 느린 스파이크-및-웨이브 진동을 나타낸다. 가장 느린 시간 척도에서, 유전율 상태 변수 z는 발작간(interictal)과 발작 상태 간의 전환을 담당한다. 또한, 발작간 및 발작전 스파이크는 g(x₁)항을 통해 생성된다.

Jirsa et al. (2014)에 따라, 전체 에필렙터(Epileptor) 모델의 역학은 다음과 같이 기술된다:

여기서,

τ₀ = 2857, τ₁ = 1, τ₂ = 10, I₁ = 3.1, I₂ = 0.45 및 Y = 0:01이다. 간질발생도 등급은 흥분성 매개변수

의 값을 통해 표시된다.

(

는 간질발생의 임계값)인 경우, 에필렙터(Epileptor)는 독자적으로 발작 활성을 나타내며 이는 간질 발생이라고 한다; 그렇지 않으면 에필렙터(Epileptor)는 (건강한) 평형 상태에 있고 발작을 자발적으로 촉발하지 않는다.

Jirsa et al. (2017)에 따르면, 전체 VEP 뇌 모델 방정식(N-결합 Epileptor)은 다음과 같다:

여기서 네트워크 노드는, 글로벌 스케일링 팩터 K와 환자의 커넥톰 C_ij를 포함하는

을 통한 유전율 결합의 선형 근사에 의해 결합된다.

시간 척도 분리의 가정하에, Proix et al. (2014)는 Epileptor의 두 번째 뉴런 앙상블(즉, 변수 x₂및 y₂)의 효과는 결합된 Epileptor 방정식에 대한 평균에 의해 무시할 수 있으며, 이는 다음과 같이 VEP 모델의 2D 감소를 산출한다:

흥분성 매개변수

의 값에 따라, 2D Epileptor는 서로 다른 안정성 체제들을 나타낸다.

의 경우, 위상 평면의 궤적은 큐빅 x-영점선의 왼쪽 분기에 있는 시스템의 단일 안정적 고정점에 끌린다. 이 체제에서, Epileptor는 외부 입력 없이는 간질 발작을 일으키지 않는 건강한 상태라고 한다.

의 값이 증가함에 따라, z-영점선이 아래로 이동하고 발작 발병에 해당하는

에서 새들-노드 분기가 발생한다.

의 경우, 시스템은 발작이 일어나게 하는 불안정한 고정점을 나타낸다(Epileptor는 간질발생이라고 함). 이 예에서, 모델 매개변수 추정과 관련된 계산 비용을 줄이기 위해, 간질발생도의 공간 맵에 대한 베이지안 추론을 위해 사용하는 VEP 모델의 2D 축소를 사용한다. Epileptor의 2D 축소는 더 빠른 반전을 허용하는 동시에 발작성 발작 상태(즉, 발작 패턴의 발병, 전파 및 오프셋) 동안 빠른 방전의 범위를 예측할 수 있게 한다(Proix et al., 2014; Jirsa et al., 2017).

간질발생도의 공간 지도

개인의 다양성을 구조적으로 제한하는 환자의 커넥톰 외에도, 뇌 네트워크 모델의 역학은 기능적 뇌 네트워크 구성요소에 대한 가설 공식화에 의해 더욱 제한되어 개인들에 걸쳐 뇌 활동의 보다 구체적인 패턴을 생성할 수 있다. 간질의 경우, 간질 발생 영역 또는 병변의 위치에 대한 임상 가설을 통해 네트워크 병리를 개선하여 개별 환자의 발작 초기화 및 전파를 더 잘 예측할 수 있다.

BVEP 뇌 모델에서, 각 네트워크 노드는 연결성과 흥분성 값에 따라 발작을 유발할 수 있다. 매개변수

는 조직의 흥분성을 제어하므로, 이의 공간 분포가 매개변수 피팅의 대상이다. 이 연구에서 흥분성 값에 따라 서로 다른 뇌 영역들은 아래 세 가지 주요 유형으로 분류된다:

- 간질발생 영역 (Epileptogenic Zone, EZ):

인 경우, Epileptor는 자발적으로 발작을 유발할 수 있다(간질 활동의 기원 및 초기 조직을 담당하는 뇌 영역).

- 전파 영역 (Propagation Zone, PZ):

인 경우, Epileptor는 자발적으로 발작을 일으키지 않지만 평형 상태가 임계값에 가깝기 때문에 발작 진행 중에 동원될 수 있다.

- 건강한 영역 (Healthy Zone, HZ):

인 경우, Epileptor는 자발적으로 발작을 일으키지 않는다.

위의 역학적 특성에 기초하여, 다양한 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 공간 맵은 EZ(높은 흥분도 값), PZ(작은 흥분도 값) 및 HZ(간질발생하지 않음)로 분류된 다른 모든 영역들의 흥분도 값들을 포함한다. 그러나, 전파는 연결성 및 뇌 상태 의존성을 비롯한 다양한 다른 요인들에 의해 결정되기 때문에, 중간 흥분성 값이 발작이 이 영역을 전파 영역의 일부로 동원한다는 것을 보장하지 않는다. BVEP 뇌 모델에서, 임상 가설은 흥분성 매개변수의 공간적 분포에 대한 사전 지식으로 공식화될 수 있다. 이 연구에서, 특정 뇌 영역에 대한 임상적 가설이 없다고 가정하고, 분석에 포함된 모든 뇌 영역의 흥분성 매개변수에 동일한 사전 분포를 할당했다.

확률 모델

베이지안 프레임워크 내에서 확률적 뇌 네트워크 모델을 구성하는 핵심 구성 요소는 생성 모델이다. 일련의 관찰값이 주어지면, 생성 모델은 관찰된 데이터가 일부 은닉 상태와 알려지지 않은 매개변수를 통해 생성되는 메커니즘에 대한 확률론적 설명이다. 여기에서 생성 모델은 시간이 지남에 따라 주어진 매개변수에 따라 모델의 상태 변수의 진화를 설명하는 동적 모델에 의해 가이드된 수학적 공식을 갖게 된다. 이 사양은 우도 함수를 구성하는 데 필요하다. 그런 다음 알려지지 않은 매개변수의 가능한 값에 대한 사전 신념을 지정하여 전체 생성 모델을 완성한다.

이 연구에서 제시된 BVEP 뇌 모델은 두 가지 주요 단계를 기반으로 한다. 첫째, 간질 발작이 어떻게 발생하는지 설명하는 데이터 생성 프로세스의 기본 형태를 제공하는 VEP 모델 방정식이다. 둘째, 우리의 사전 지식으로서 뇌의 간질발생도의 공간 지도에 대한 가설 공식화(formulation). 나중 구성 요소는 다양한 뇌 영역에 걸친 흥분성 매개변수의 공간적 분포에 대한 가설을 사용하여 모델에 영향을 미친다.

BVEP의 생성 모델은 다음 형식의 비선형 확률적 미분 방정식 시스템을 기반으로 공식화된다(소위 상태-공간 표현):

여기서

는 시간이 지남에 따라 진화하는 시스템 상태의 n차원 벡터이고, x_t0는 시간 t = 0에서의 초기 상태 벡터이고,

는 가상 간질 환자 모델의 알려지지 않은 모든 매개변수를 포함하고, u(t)는 외부 입력을 나타내며,

은 측정 오차 v(t)에 따른 측정된 데이터를 나타낸다. w(t) ~ N(0;

) 및 v(t) ~ N(0;

) 로 표시되는 프로세스(동적) 노이즈와 측정 노이즈는 각각 평균이 0이고 변동량이

와

인 가우스 분포를 따른다고 가정한다. 유색 및 비-가우시안 동적 노이즈는 w(t) 항으로 포획할 수 있는 반면, 곱셈꼴 노이즈(즉, 강도가 시스템 상태에 따라 달라지는 노이즈) 또는 곱셈꼴 피드백(시스템 상태가 드라이빙 노이즈 강도에 더 영향을 미침)이 있는 경우, 질적으로 다른 솔루션으로 이어질 수 있는 추가 항이 나타난다. 또한 f(.)는 시스템의 동적 특성을 설명하는 벡터 함수이고 h(.)는 측정 함수를 나타낸다. 소스 국지화 문제에서, h(.)는 리드-필드 행렬(lead-field matrix)로 알려져 있다. 현재 작업은 관찰된 활동의 잠재적인 뇌 소스에 초점을 맞추어, 소스 다이폴들(source dipoles)에서 전극 접점의 측정으로 매핑하는 것과 관련된 불가피한 불일치를 피한다(즉, h(.)는 여기에서 선형 함수임).

VEP 모델의 2D 감소를 고려하면(참조. 식 (3)), n = 2N일 때, x(t) = (x_1,1, z₁, x_1,2, z₂, …, x_1,N, z_N)

, 여기서 N은 뇌 영역의 수와 같다. 따라서, θ = (x_t0,1, x_t0,2, …, x_t0,N,

이고, 여기서 p = 3N + 3이다. 섹션 2.2에 설명된 대로 재구성 파이프라인을 사용하여 환자를 가상화하며, 여기서 N = 84이다.

은닉 상태 x(t)의 역학을 정의하는 상태-공간 표현(참조 Eq. (4))은 상태 전이 확률로 BVEP 모델에 통합된다:

여기서

은 상태 x(t)에서 x(t + dt)로의 전이 확률을 나타낸다. 그러나, 중심 매개변수화라고 하는 위의 매개변수화는 편향된 추정을 산출하는 병리학적 기하구조(pathological geometry)를 나타낼 수 있다.

재매개변수화를 신중하게 선택하면 특히 극도의 곡률 영역에 대해 유효 샘플 크기가 증가하고 발산이 감소하는 것으로 이전에 나타났다. 병리학적 샘플, 그로 인한 매개변수화의 중심 형식에서 매개변수들 간의 강한 상관 관계로 인한 편향된 추정을 피하기 위해, 위치-척도 변환의 이점을 사용하여 비선형 상태 공간 방정식을 반전시키고, 이는 연속적인 시간 단계에서 상태 변수를 나타내는 매개변수를 역상관시킬 수 있다.

위 분포의 비중심 재매개변수화는 다음과 같다:

실시예 3에서, 시스템 역학을 추론하기 위해 비중심 형태의 매개변수화를 사용하면 매개변수들 간의 강한 상관 관계로 인한 편향된 추정을 피함으로써 샘플링 성능이 크게 향상됨을 보여준다.

추론/예측

생성 모델은 모델 매개변수와 관찰

의 결합 확률 분포를 특징으로 하고, 여기서 Y는 관찰된 변수를 나타내고

는 시스템의 숨겨진 변수와 모델 매개변수를 포함한다. 베이지안 기술은 기본 생성 프로세스에 대한 관찰된 응답 및 사전 신념만 주어진 경우, 기본 데이터 생성 프로세스의 알려지지 않은 매개변수 분포를 추론한다. 곱 규칙(product rule)에 따라, 생성 모델은 모델 매개변수의 프라이어 및 우도의 관점에서 정의할 수 있으며, 결합 밀도를 산출한다:

여기서 사전 분포

는 숨겨진 변수와 잠재적인 매개변수 값에 대한 사전 신념을 포함하는 반면, 조건부 우도 항

은 주어진 매개변수 값 세트를 사용하여 관측값을 얻을 확률을 나타낸다. 베이지안 추론에서 우리는 관찰이 주어진 모델 매개변수의 조건부 분포인 사후 밀도

를 찾는다. Bayes's Theorem은 이 사후 밀도를 우도 및 프라이어의 관점에서 다음과 같이 나타낸다:

여기서 분모

는 데이터의 확률을 나타내며, 증거 또는 한계 우도로 알려져 있다(실제로는 단순히 정규화 항에 해당함).

사후 밀도

에서 샘플링하기 위해, HMC의 성능은 Hamiltonian 동적 시뮬레이션에서 위치 및 모멘텀 변수를 업데이트하기 위한 도약 적분기의 단계 크기와 단계 수에 매우 민감하다. 도약 적분기의 단계 수가 너무 작게 선택되면, HMC가 Metropolis-Hastings 알고리즘과 유사한 바람직하지 않은 랜덤 워크 동작을 나타내므로 알고리즘이 매개변수 공간을 제대로 탐색하지 못한다. 도약 단계의 수가 너무 많이 선택되면, 연관된 Hamiltonian 궤적이 초기 상태의 이웃으로 루프백될 수 있으며, 알고리즘은 계산 노력을 낭비한다. NUTS는 사후 분포에서 효율적으로 샘플링하기 위해 도약 통합의 단계 크기와 단계 수를 모두 적응적 튜닝하여 HMC를 확장한다. 다른 접근 방식에서, ADVI는 밀도 계열을 설정하고 자동으로 구배를 계산한 다음 대상 분포에 가장 가까운 멤버를 찾는다(Kullback-Leibler 발산으로 측정). 이 연구에서 우리는 모델 매개변수의 사후 분포를 근사화하기 위해 HMC의 자체 튜닝 변형인 NUTS와 ADVI를 사용한다(참조 Eq. (3)).

분석에 포함된 모든 뇌 영역에 대한 사전 흥분성 매개변수는 평균이 -2.5이고 표준 편차가 1.0인 즉, N(-2.5, 1.0)인 정규 분포로 가정했다. 더욱이, 우리는 시스템 초기 조건과 전역 결합 매개변수 K에 대해 약하게 정보적인 프라이어를 표준 편차가 1.0인 실측 정보(ground-truth)을 중심으로 하는 정규 분포로 배치했다. 하이퍼파라미터에 대한 프라이어는 일반적으로 약하게 정보적인 사전분포 N(0, 1.0)으로 간주되었다.

베이지안 모델을 피팅한 후, 추론된 모델의 예측 정확도를 측정해야 하는 경우가 많다. 정보 기준과 LOO(leave-one-out cross-validation)는 새로운 데이터 예측에서 모델의 능력을 평가하기 위한 두 가지 엄격한 접근 방식이다. 기존 시뮬레이션을 매개변수 값의 포스테리어(posterior)에서 평가된 로그-우도로부터 도출하고, WAIC(광범위하게 적용 가능한 정보 기준, widely applicable information criterion) 및 PSIS(Pareto-smoothed importance sampling) LOO를 통해 모델 피팅 비용과 관련된 무시할 수 있는 계산 시간 내에서 피팅된 베이지안 모델의 예측 정확도를 효율적으로 추정할 수 있다.

추론 진단

MCMC 샘플링 알고리즘을 실행한 후, MCMC 샘플의 수렴을 평가하기 위해 몇 가지 통계 분석을 수행해야 한다. 사후 샘플을 기반으로 MCMC 알고리즘의 성능을 평가하는 한 가지 간단한 방법은 체인이 얼마나 잘 혼합되는지 시각화하는 것이다(즉, MCMC 샘플러는 매개변수 공간의 모든 모드를 효율적으로 탐색한다). 이것은 트레이스플롯(traceplot, MCMC에서 매개변수 추정값의 진화가 반복되어 그려짐), 페어 플롯(pair plot, 변수들 간의 공선성을 식별하기 위함), 및 오토코릴레이션 플롯(autocorrelation plot, MCMC 샘플의 추출들(draws) 간의 상관 정도를 측정하기 위함)을 포함한 다양한 방식으로 모니터링된다. 정적 분포에 대한 MCMC 수렴을 평가하는 보다 정량적인 방법은 사후 모델 확률의 샘플을 기반으로 유효 샘플 크기 N_eff와 잠재적인 규모 축소 계수

를 추정하는 것이다.

진단은 체인을 더 오래 실행하여 얼마나 많은 변동량을 줄일 수 있는지에 대한 추정치를 제공한다. 각 MCMC 추정에는 기본적으로 사슬-간 변동량 대 사슬-내 변동량의 비율인 관련

통계가 있다.

이 약 1.1보다 작으면 MCMC 수렴이 달성된 것이다(무한 샘플의 경우 1.0에 근접); 그렇지 않으면 체인을 더 오래 실행해야 한다. 또한 N_eff 통계는 체인에 표시되는 독립 샘플의 수를 제공한다. 유효 샘플 크기가 클수록 MCMC 추정의 정밀도가 높아진다. 이는 MCMC 샘플의 수렴을 위한 필요 조건이지만 충분 조건은 아니다.

위에서 언급한 일반 MCMC 진단 외에도, NUTS-특정 진단을 사용하여 샘플 수렴을 모니터링할 수 있다: (매우 다양한 후방 곡률로 인한) 분기 도약 전환의 수, Hamiltonian 시뮬레이션에서 NUTS가 사용하는 단계 크기(단계 크기가 너무 작으면 샘플러가 비효율적이 되고, 단계 크기가 너무 크면 Hamiltonian 시뮬레이션이 발산함), 및 NUTS에서 사용하는 트리의 깊이는 Hamiltonian 시뮬레이션 동안 수행된 도약 단계 수와 관련이 있다.

후방 적합도 평가

피팅을 위해 합성 데이터를 사용하면 추론되는 매개변수의 실체(ground-truth)가 알려져 있기 때문에 추론을 검증할 수 있다. 따라서, 표준 오류 메트릭스(metrics)을 사용하여 추론된 매개변수와 데이터 생성에 사용된 매개변수 간의 유사성을 측정할 수 있다. 추론을 검증하는 데 사용되는 메트릭스는 혼동 행렬, 사후 수축 및 사후 z-점수이다.

혼동행렬은 분류의 정확도를 평가하는 척도(metric)이다. 요소

는

를 사용하여 클래스 i에 있는 것으로 알려져 있지만 클래스 j에 있는 것으로 예측되는 관측치의 수와 같고, 여기서 Q는 총 클래스 수이다. BVEP 모델에서 우리는 뇌 영역을 분류하기 위해 HZ, PZ 및 EZ의 세 그룹을 정의했으므로 Q = 3이다.

또한 추론의 정확성을 정량화하기 위해, 사후 z-점수(z로 표시)를 사후 수축(s로 표시)에 대해 표시했으며 다음과 같이 정의된다:

여기서

및

는 각각 추정-평균 및 실측값이고,

및

는 각각 사전 및 사후의 변동량(불확실성)을 나타낸다. 사후 z-점수는 사후 분포가 실측값을 포함하는 정도를 수량화하는 반면, 사후 수축은 사후 분포가 초기 사전 분포에서 얼마나 축소되는지를 수량화한다.

합성 데이터 세트 및 모델 반전

BVEP를 사용하여 추론을 검증하기 위해, 합성 데이터 세트를 생성하기 위한 가상 두뇌(TVB)의 시뮬레이션 능력을 활용한다. TVB는 개별 주제 데이터를 기반으로 대규모 뇌 네트워크 모델을 시뮬레이션하기 위해 Python으로 작성된 오픈-소스 신경정보학 도구이다. 이 플랫폼은 알츠하이머병, 만성 뇌졸중에서 인간 국소 간질에 이르기까지 광범위하게 임상 응용되는 기능적 MRI(fMRI), EEG, SEEG 및 MEG를 포함한 일반적인 신경영상 신호를 시뮬레이션하는데 광범위하게 사용되어 왔다(Jirsa et al., 2017).

이 연구에서 TVB는 개인화된 뇌 네트워크 모델을 재구성하는 데 사용된다. 공간 간질발생도에 대한 추론을 검증하기 위해, 두 명의 환자에 대해 간질 발작을 시뮬레이션했다: PZ(환자 1)로 지정된 발작이 모든 뇌 노드로 퍼진 시뮬레이션과 PZ(환자 2)로 지정된 일부 뇌 노드로 발작이 퍼진 시뮬레이션. 이 데이터 세트는 두 가지 다른 구조적 연결 행렬들과 간질발생도의 고유한 공간 지도를 사용하여 생성되었다.

환자 1의 발작 활동은 2개 영역을 EZ로 설정하고 3개 영역을 PZ로 설정하여 시뮬레이션했으며, 여기서

{7,35}이고,

{6, 12, 28}이고, 흥분성 값들로

= -1.6 및

= -2.4를 각각 사용하였다. 다른 모든 뇌 노드는 간질발생이 아닌 것 즉,

= -3.6인 HZ로 고정되었다.

환자 2의 발작 활동을 시뮬레이션하기 위해, 각각

{7,24} 및

{10, 23, 27, 28,35}인 노드들에서 2개 영역을 EZ로 설정하고 5개 영역을 PZ로 설정하였다. EZ로 선택된 영역의 흥분성 값은

= -1.5로 설정되었다. PZ의 흥분성은

= -2.4로 설정되었고, 다른 모든 영역은

= -3.4인 HZ로 정의되었다.

두 합성 데이터 세트에서, VEP 모델을 확률적 미분 방정식 시스템으로 시뮬레이션하기 위해, 0.04의 통합 단계로 Euler-Maruyama 통합 체계가 사용되었다. 가산 백색 가우스 잡음은 상태 변수 x(t) = (x_1,i(t), y_1,i(t), z_i(t), x_2,i(t), y_2,i(t))에 제로 평균 및 변동(0.01, 0.01, 0.0, 0.0015, 0.0015)와 함께 도입되었다. 초기 조건은 각 상태 변수에 대해 구간(-2.0, 5.0) 내에서 선택되었다.

마지막으로, 시뮬레이션된 데이터 세트에 대한 BVEP를 반전하기 위해, 두 가지 잘 알려진 오픈-소스 PPL 도구들인 Stan 및 PyMC3가 유연한 확률 추론에 사용되었다. Stan 언어는 다른 인터페이스에서 실행할 수 있는 반면, PyMC3은 기본 Python 코드에서 모델 사양을 위한 여러 MCMC 알고리즘을 직접 제공한다. 이러한 도구에서 모델 밀도 함수를 지정하면, NUTS 및 ADVI에 의한 로그-사후 밀도를 효율적으로 근사하기 위해, 도함수의 알고리즘 계산을 위한 강력한 기술인 자동 미분을 통해 함수의 기울기가 계산된다. 독립적인 MCMC 체인의 계산은 별도의 프로세서에서 병렬로 수행될 수도 있다. 이 예에서는 Stan 명령줄 인터페이스가 사용되었지만, 시뮬레이션 및 사후-기반 분석을 위한 모든 코드는 Python으로 구현되었다. 모델 시뮬레이션 및 매개변수 추정은 3.0 GHz Intel Xeon 프로세서와 32 GB 메모리가 탑재된 Linux 시스템에서 수행되었다.

실시예 2: 결과

BVEP 모델에서 환자 1에 대한 서로 다른 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 공간 맵을 추정하기 위한 작업 흐름의 결과는 도 2a - 2e에 나와 있다. 재구성된 뇌의 구획과 환자의 뇌 네트워크가 각각 도 2a 및 2b에 나와 있다. 재건 파이프라인에 사용된 Desikan-Killiany 구획에 따라, 환자의 뇌는 68개의 피질 영역과 16개의 피질 하부 구조로 나뉜다. 도 2c는 환자의 확산 트랙토그래피로부터 유도된 구조적 연결성 행렬을 예시한다. 환자의 뇌를 가상화한 후, TVB를 사용하여 재구성된 VEP 뇌 네트워크 모델을 시뮬레이션했다. 전체 VEP 뇌 모델에서 빠른 활동 변수의 시뮬레이션된 시계열은 도 2d에 나와 있다. HZ, PZ 및 EZ와 같은 서로 다른 뇌 노드 유형은 각각 녹색, 노란색 및 빨간색으로 인코딩된다. Epileptor들이 격리되어 있을 때(즉, K = 0; 네트워크 연결 없음), 발작은 EZ로 정의된 영역에서만 시작되는 반면, 다른 영역에서는 발작 전파가 관찰되지 않는다(도 2a 및 2d 참조). 그러나 환자의 구조적 연결성 행렬을 통해 Epileptor들을 결합함으로써(도 2c 참조), 공간 모집 패턴은 PZ로 정의된 후보 뇌 영역에서 관찰될 수 있다(도 2d 참조). PZ 중 하나만 모집된 환자 2(도 2F 참조)와 달리, 여기에서는, PZ로 지정된 영역에 대한 강한 결합 연결과 이러한 노드의 높은 흥분도 값으로 인해, 발작이 PZ(노드 번호 6, 12 및 28)로 지정된 다른 모든 후보 뇌 영역 영역으로 전파된다. 감소된 VEP 모델을 반전하여 추론된 빠른 활동 변수의 평균은 도 2d의 점선으로 표시된다. 발작 시작, 전파 및 종료에 관해 시뮬레이션된 발작과 예측된 발작 사이에 현저한 유사성이 있음을 알 수 있다. 시뮬레이션은 전체 VEP 뇌 모델에서 빠른 변수의 활동을 나타내는 반면(즉, 식 (2)의 x_1,i(t)), 시계열의 추론된 엔벨로프(envelope)는 감소된 VEP 모델의 반전에서 궤적을 나타낸다(식 (3) 참조). 다양한 뇌 노드 유형에 대한 흥분도 매개변수

의 추정 밀도가 도 2e에 나와 있다. 이 도면에서, 흥분도 매개변수(수직 점선)의 실제 값은 여러 뇌 영역에 걸쳐 추정된 후방 밀도의 지원 하에 있음이 관찰된다.

Stan에서 BVEP 구현에 의해 환자 1에 대한 서로 다른 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 추정된 공간 맵의 정확도는 도 3a 내지 3d에 나와 있다. PyMC3의 BVEP 구현에서도 비슷한 결과를 얻었다. 도 3a는 HZ, PZ 및 EZ(각각 노드 번호 1, 6, 7)로 지정된 세 가지 뇌 노드 유형에 대한 관찰 및 추론된 소스 활동을 비교한다. 시뮬레이션된 데이터는 1000 Hz에서 샘플링된 전체 VEP 뇌 모델에서 120초의 빠른 변수 활동으로 구성되며(즉, 식 (2)의 x_1,i(t)), 이는 베이지안 반전의 계산 비용을 줄이기 위해 10의 인수로 다운 샘플링된다. 관찰된 데이터는 점선으로 표시되는 반면, 음영 영역은 사후 예측 분포의 5번째와 95번째 백분위수 사이의 범위를 나타낸다. HZ, PZ 및 EZ에서 선택된 뇌 노드의 활동은 각각 녹색, 노란색 및 빨간색으로 표시된다. 사후 예측 분포의 샘플을 기반으로 한 예측 시계열이 시뮬레이션과 매우 잘 일치하는 것으로 관찰된다. 도 3b는 분석에 포함된 모든 84개 뇌 영역에 대한 흥분도 매개변수의 추정 밀도의 바이올린 플롯을 보여준다. 채워진 검은색 원은 시뮬레이션된 데이터를 생성하는 데 사용된 실제 매개변수 값을 표시한다. 모든 뇌 영역에 대한 흥분도 매개변수의 실측치는 추정된 사후 분포의 지원 하에 있음을 알 수 있다. 도 3c에 표시된 것처럼, 모든 추론된 흥분성에 대한 후방 z-점수 및 후방 수축의 분포는 모델 반전의 신뢰성을 입증한다. 큰 수축에 대한 집중은 반전의 모든 사후 요소가 잘 식별되었음을 나타내는 반면 작은 z-점수에 대한 집중은 실제 값이 사후에 정확하게 포함됨을 나타낸다. 따라서, 플롯의 오른쪽 하단에 있는 분포는 이상적인 베이지안 반전을 의미한다. 공간 흥분성 추정의 정확성을 추가로 확인하기 위해,

{1, 2, ···, 84}에 대해 추론된

를 기반으로 계산된 혼동 행렬은 도 3d에 도시되어 있다. 혼동 행렬의 대각선 값은 HZ, PZ 및 EZ로 레이블이 지정된 모든 뇌 노드에 대해 미리 정의된 클래스가 정확하게 예측됨을 나타낸다(정확도=1.0, 오분류=0.0).

BVEP가 플랫폼에 독립적인 프레임워크인지 여부를 조사하기 위해, PyMC3를 사용하여 다양한 뇌 영역에서 간질발생도의 공간 지도를 추정했다. 분석된 두 환자 모두에서, 동일한 정확도가 Stan 및 PyMC3의 식 4의 반전에 의해 얻어졌다. 이러한 결과는 Stan 및 PyMC3의 BVEP 반전이 분석된 두 환자 모두의 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 공간 맵의 유사한 추정으로 이어진다는 것을 나타낸다.

또한 Markov 체인이 수렴되었는지 여부를 확인하기 위해 NUTS별 진단을 모니터링했다. 진단 플롯은 후방 밀도가 효율적으로 탐색되었음을 나타내는 HMC에서의 발산 전이가 없음을 보여준다. 또한 NUTS 반복 중 어느 것도 최대 트리-깊이에 도달하지 않았다(NUTS를 실행하기 위한 값은 여기에서 10.0으로 지정됨). 이는 Hamiltonian 시뮬레이션에 필요한 최적의 도약 단계 수가 최대값보다 충분히 낮음을 나타낸다. 이와 함께, 이러한 진단은 NUTS에 의한 샘플이 목표 분포로 수렴되었음을 검증한다.

BVEP 모델 내에서 발작 개시 및 전파의 기본 메커니즘을 설명하기 위해, BVEP 모델에서 다양한 뇌 노드 유형의 역학을 특성화하는 시뮬레이션(상단 행) 대 예측(하단 행)의 위상-평면 토폴로지가 도 4에 제시되어 있다. 표시된 위상-평면에서, x- 및 z-영점선들(nullclines)는 어두운 회색으로 표시되며, 여기서 영점선들의 교차점은 시스템의 고정점을 식별한다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 열들은 각각 HZ, PZ 및 EZ로 지정된 뇌 노드들에 해당한다. 완전한 원과 빈 원은 각각 안정적인 고정점과 불안정한 고정점을 나타낸다. 도 4A 및 4D에서 HZ(노드 번호 1)의 궤적이 시스템의 안정적인 고정점(큐빅 x-영점선의 왼쪽 가지)에 끌리는 것을 관찰할 수 있는데, 이는 간질 발작을 일으키지 않음을 의미한다. PZ(노드 번호 6)의 경우, 커플링 강도와 간질발생도의 임계값에 가까운 흥분성 값으로 인해 z-영점선이 아래로 이동하여 분기를 일으켜 발작이 여기에 전파되도록 한다(도 4B 및 4E 참조). EZ(노드 번호 7)의 경우, 시스템은 높은 흥분성 값으로 인해 불안정한 고정점을 나타낸다. 이 체제에서, Epileptor는 제한 주기를 가지며 발작이 자발적으로 시작된다(도 4C 및 4F 참조). 시뮬레이션 및 예측된 위상-평면 궤적의 토폴로지는 상태 변수 z_i의 진폭을 제외하고는 매우 좋은 일치를 나타낸다. 이로부터 상기 추정은 더 큰 매개변수 복구의 결과를 나타낸다. 빠른 변수 x_1,i의 활동만이 관찰된 데이터로 피팅하는 대상이라는 점에 유의하라.

NUTS 및 ADVI 방식에 의한 BVEP 반전을 비교하기 위해, 도 5는 MCMC 샘플의 히스토그램과 NUTS에서 생성된 포스테리어들(posteriors) (왼쪽 패널) 대 ADVI에서 생성된 포스테리어들 (오른쪽 패널)의 커널 밀도 추정치를 표시한다. 이 도면에서, 평균-필드 ADVI가 NUTS 알고리즘에 의한 추정과 비교하여 변동을 약간 과소평가한다는 점을 제외하고, NUTS와 ADVI가 사후 추정에서 유사하게 수행됨을 관찰할 수 있다. 그러나 두 가지 접근 방식을 모두 취하면, 흥분성의 실제 값(수직 점선)은 사후 밀도의 지원 하에 있고 매개변수 복구가 성공적임을 나타낸다. HZ, PZ 및 EZ로 지정된 뇌 노드에 해당하는 샘플은 각각 회색, 밝은 회색 및 어두운 회색으로 표시된다. 분석에 포함된 모든 84개 뇌 영역에 대한 프라이어(prior)는 푸른색으로 표시된 것처럼 -2.5를 중심으로 하고 표준 편차는 1.0 (즉, N(-2,5, 1.0))인 정규 분포로 가정되었다. NUTS 알고리즘에 의해 BVEP 모델을 반전하기 위해, 200회의 샘플링 반복과 200회의 워밍업이 0.95의 예상 수용 확률로 사용되었지만, ADVI를 실행하려면, 최대 반복 횟수와 수렴 허용 오차는 각각 50000 및 0.001로 설정되었다. 계산 시간 측면에서, 이러한 알고리즘 구성을 위해, NUTS의 샘플링 시간은 23993.5초인 반면 ADVI의 실행 시간은 5392.62초였다.

모델 매개변수가 추정되면, MCMC 샘플의 수렴을 평가해야 한다. 추론된 추정치의 신뢰성을 검증하기 위해, MCMC 수렴에 대한 가장 신뢰할 수 있는 정량적 척도인 잠재적 규모 축소 계수

을 모니터링했다. 또한, 결합 사후 확률 분포의 사후 샘플을 플롯하여, 중심형 매개변수화와 비교하여 변환된 비중심형 매개변수화의 효율성을 보여준다. 도 6의 맨 위 행은 각각 프로세스(동적) 노이즈와 측정된 노이즈의 표준 편차인 하이퍼-매개변수들

및

간의 결합 사후 확률 분포로부터 사후 샘플을 나타낸다(식(4) 참조). 이 도면에서, 왼쪽과 가운데 열들은 각각 비중심형과 중심형 매개변수화를 사용한 NUTS에 의한 샘플링 결과를 보여준다. NUTS와의 비교를 위해, 마지막 열은 ADVI의 평균-필드 변형 결과를 보여준다. 각 산점도의 점은 결합 사후 확률 분포에서 추출한 200개 샘플을 나타낸다. 도 6A와 6B에서 비중심형 매개변수화에서 추출한 사후 샘플들 사이에는 상관 관계가 없는 반면, 중심형 샘플은 하이퍼-매개변수 간에 높은 공선성을 나타냄을 명확하게 알 수 있다. 이러한 높은 공선성은 유효 샘플의 수가 감소하고

값이 증가함에 따라 정량적으로 관찰될 수 있는 포스테리어의 비효율적인 탐색으로 이어진다. 비중심 형태에 의해 추정된 모든 은닉 상태 및 매개변수들에 대한

값은 1.05 미만(도 6D 참조)인 반면, 중심 형태에 의한 82% 초과의 추정은 1.1 이상의

값을 갖는다(그림 6E 참조). 이것은 Markov 체인이 비중심형 매개변수화에 대해 수렴되지만 중심형의 매개변수화에 대해서는 수렴되지 않음을 나타낸다. NUTS의 중심형에 의해 반환된 반복 횟수(N_eff=N_iter)에 대한 샘플들의 유효 수의 비율은 모든 추정된 매개변수에 대해 0.001보다 작다. 이것은 Markov 체인당 매우 적은 수의 독립적인 샘플을 생성하기 때문에 매개변수화의 중심형에서 샘플링이 불량함을 나타낸다.

또한, 평균-필드 ADVI에 의해 추정된 하이퍼파라미터

및

사이의 결합 사후 확률 분포에서 추출한 샘플의 산점도가 도 6C에 도시된다. 정의에 따라 ADVI의 평균-필드 변형은 매개변수들 간의 상호 연관성을 무시하므로, 평균-필드 ADVI를 사용하여 추출한 샘플은 하이퍼-매개변수 간에 연관성을 나타내지 않는다. 마지막으로 ADVI의 수렴을 확인하기 위해 변이 목적 함수인 ELBO(evidence lower bound)를 반복 횟수에 대해 플롯팅하였다(도 6F 참조). 알고리즘이 10000번의 반복으로 수렴된 것처럼 보이지만, 알고리즘은 ELBO의 변화가 허용 오차 0.001 아래로 떨어질 때까지 수렴을 보장하기 위해 수천 번 더 실행된다.

마지막으로, 본 발명은 간질 확산의 개인화된 대규모 뇌 모델을 개발하기 위한 간질발생도의 공간 지도를 추론하기 위한 확률적 프레임워크, 즉 베이지안 가상 간질 환자(BVEP)를 제공한다(도 1 참조). BVEP 뇌 모델을 구축하기 위한 워크플로는 두 가지 주요 단계로 구성된다: 첫 번째 단계에서 VEP 즉, 간질 확산의 개인화된 대규모 뇌 네트워크 모델이 구축된다. VEP 모델에서, 뇌 노드의 역학은 간질의 신경 집단 모델, 즉 Epileptor에 의해 지배되며, 이는 종과 뇌 영역에 걸쳐 발작 패턴의 시작, 진행 및 오프셋을 현실적으로 재현하는 일반 모델이다(Jirsa et al., 2014). Epileptor는 환자의 커넥톰들을 통해 연결되어 비정상적인 신경 활동의 평균-필드 모델을 비침습적 확산 신경 영상 기술(MRI, DTI)에서 파생된 대상별 뇌의 해부학적 정보와 결합한다. 그런 다음 환자의 데이터와 함께 VEP 모델에 다양한 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 공간 지도가 제공되었다. 두 번째 단계에서 VEP는 PPL 도구(Stan/PyMC3)에 생성 모델로 포함되어 다양한 뇌 영역에 걸친 간질발생도의 공간 지도를 추론하고 검증했다. 여러 MCMC 체인을 병렬로 실행하기 위해 고성능 컴퓨팅과 함께 PPL을 사용하면 환자 데이터에 대해 BVEP 모델을 피팅하고 검증하기 위한 체계적이고 효율적인 매개변수 추론이 가능하다.

발작 개시 및 전파의 예측에서 BVEP의 잠재적 기능을 입증하기 위해, 간질발생도의 다양한 공간 맵을 사용하여 단순 및 복합 발작 확산을 시뮬레이션했다(그림 S2 참조). 이러한 합성 데이터는 모델 매개변수의 실제값이 주어지기 때문에 피팅에 사용되었고, 혼동 행렬, 사후 수축 및 사후 z-점수와 같은 표준 오류 메트릭스(metrics)을 사용하여 추정의 정확성을 검증하므로, 제안된 접근 방식의 성능을 평가할 수 있다. 결과는 두 합성 데이터 세트에서 PPL(Stan/PyMC3)의 도움으로 대규모 뇌 네트워크 모델을 반전함으로써, 시작, 전파 및 종료와 관련하여 시뮬레이션된 발작 활동과 예측된 발작 활동 사이에 현저한 유사성을 달성할 수 있음을 보여주었다. 시뮬레이션은 각 뇌 노드에서 5개의 상태 변수를 포함하는 전체 VEP 모델에 의해 생성되었지만, 모델의 2D 축소 변형은 여전히 발작 패턴의 시작, 전파 및 오프셋과 같은 주요 데이터 특징을 성공적으로 예측할 수 있었던 반면, 베이지안 추론의 계산 시간을 상당히 줄였다. 이 2D 감소는 발작성 발작 상태 동안 빠른 방전의 평균을 모델링하는 것으로 제한되며, 이는 표시된 바와 같이(그림 3 및 S5 참조) 간질발생도의 공간 맵을 올바르게 추정하는 데 충분한 특징이다. 결과는 BVEP 모델이 다양한 뇌 영역에 걸쳐 간질발생도의 공간 지도를 정확하게 추정할 수 있음을 나타낸다(도 3a-3d 참조). 분석에 포함된 모든 뇌 노드에 대한 흥분성의 실제 값은 혼동 행렬을 기반으로 하는 100% 분류 정확도로 추정된 후방 밀도의 지원 하에 있었다. 또한, 큰 후방 수축에 대한 집중(즉, 도 3c의 오른쪽 하단 모서리)과 함께 작은 z-점수에 대한 분포 집중은 모델 반전의 신뢰성을 확인했다. 이 메트릭(metric)에 의한 추정 리턴의 정확도는 추정된 사후 밀도의 평균 값에만 의존하기 때문에, 혼동 행렬로 얻은 정확도에 의존하는 것은 결정적이지 않을 수 있다. 예를 들어, 사후요소들(posteriors)의 평균이 실측치와 거의 동일하지만, 추정에 대한 불확실성이 큰 추론을 고려해야 한다. 이러한 경우 혼동 행렬은 높은 정확도의 성능을 제공할 수 있지만, 사후 수축에 대한 사후 z-점수를 플로팅하는 것은 과적합 또는 추정을 편향시키는 잘못 선택된 사전요소(prior)과 같은 추론의 오작동을 식별하는 데 특히 유용하다.

간질의 뇌 역학을 이해하는 것은 수술 결과를 개선하기 위한 뇌 중재에 대한 치료적 접근 방식을 개발하는 데 중요하다. 비선형 동적 시스템 이론을 사용하여 발병, 상쇄 및 발작 진행 특성을 유발하는 분기에 대한 철저한 설명과 함께 간질 발작의 완전한 분류가 다른 곳에서 광범위하게 조사되었다(Jirsa et al., 2014). Epileptor의 매개변수 공간 설명에서 발작 시작 및 오프셋은 새들-노드 및 호모클리닉 분기로 설명됩니다. BVEP 모델의 새로운 동적 효과는 네트워크 노드 모델(Epileptor), 환자별 구조적 연결성(dMRI에서), 간질발생도의 공간 지도(EZ, PZ, HZ) 간의 상호 작용에 결정적으로 의존한다. Epileptor 모델의 동적 특성에 따라 뇌 영역은 세 가지 주요 유형으로 분류되었다: EZ (발작 개시를 담당하는 뇌 영역에 해당하는 불안정한 고정점을 나타냄), PZ (발작 전파를 담당하는 후보 뇌 영역에 해당하는 새들-노드 분기에 가까움) 및 HZ(건강한 뇌 영역에 해당하는 안정적인 고정점을 나타냄). 이 접근 방식을 통해 피팅의 대상인 흥분성 매개변수 값을 기반으로 간질발생도의 공간 맵을 정의할 수 있다.

간질발생도의 임계값에 가까운 흥분성 값이, 병리학적 뇌 영역(즉, EZ로 지정된 발작 발병을 담당함)에서 시작된 발작이 PZ로 정의된 뇌 영역으로 전파된다는 것을, 보장하지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 상세한 환자 평가에 의해, 개별 구조적 연결성이 발작 공간 전파를 예측하는 데 필수적이라고 보고되었다. 그러나 최근에는 순수한 구조적 정보만으로는 발작의 전파와 궁극적인 중지를 예측하기에 충분하지 않다는 것이 밝혀졌다. 오히려, 동원된 영역의 비정상적인 활동은, 뇌 영역의 간질발생도(노드 역학), 개별 구조적 연결성(네트워크 구조)(Jirsa et al., 2017) 및 뇌 상태 의존성(네트워크 역학)을 포함한 여러 요인 간의 상호 작용에 의존하는 복잡한 네트워크 효과이다. 또한, 결합된 비선형 시스템 역학으로 인해 동일한 흥분성 매개변수 세트에 대해 관찰할 수 있는 비선형성 및 다중 전파 패턴이 있다(그림 S2 참조). 이 연구에서 발작 동원은 대규모 뇌 네트워크의 복잡한 시공간 역학을 특징으로 한다. 즉, 발작은 로컬 네트워크에서 시작되고 안정적인 역학을 교란시켜 병리학적 영역에 강하게 결합된 후보 뇌 영역을 동원한다(K=0인 경우, 발작 동원은 없다). 발작 전파를 위한 후보 뇌 영역들 중에서, EZ로 정의된 병리학적 영역에 대한 더 강한 연결로 인해, 노드 PZ_idx = {28}은 약한 전역 커플링에 의해 동원될 수 있다. 오히려, 다른 모든 후보 뇌 영역에 대한 발작 동원을 위해서 더 강력한 결합이 필요하다. 이것은 발작이 동일한 환자에서 공통의 공간적 기원을 갖는 경향이 있다는 실험적 관찰과 일치한다. 이 지식에 따르면, 이는 실측치를 중심으로 하는 전역 결합 매개변수(global coupling parameter)에 대해 약하게 정보적인 프라이어(prior)에 배치되었다. 전역 결합 매개변수의 과대평가는 PZ를 HZ로 잘못 분류하게 하는 반면(도 2e 및 3b 참조), 결합을 과소평가하면 PZ를 EZ로 잘못 분류할 수 있다. 그러나, 네트워크 역학의 안정성 분석은 환자별 네트워크 연결이 발작 전파 패턴을 예측한다는 것을 의미하는 구조적 연결 행렬에 대한 최적의 개입에 의해 발작 전파가 제어될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 간질의 외과적 치료에서와 같이, 발작 전파가 개별 노드의 간단한 절개로 쉽게 제어되지 않을 수 있으며, 절제가 항상 뇌의 수술 후 발작 자유(seizure freedom)로 이어지는 것은 아니라고 보고되었다.

이 연구에서는 제안된 접근 방식 내에서 발작 개시 및 전파의 기본 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해, 서로 다른 뇌 영역에 걸쳐 관찰된 시스템 대 예측의 위상 평면 궤적 분석을 수행했다(도 4 참조). 다양한 뇌 노드 유형(예를 들어, EZ, PZ 및 HZ)의 경우, 위상 평면에서 발작 개시 및 동원의 역학이 예측에 의해 잘 포착되었다. 추론의 관점에서, 평형(영점선(nullcline)의 교차점), 평형의 안정성 또는 불안정성, 및 궤적의 흐름을 포함하여 관찰된 시스템의 위상 포트레이트(portrait)에 대해 양호한 일치가 관찰되었다. 이러한 결과는 발작 활동의 시공간적 진화를 이해하기 위해 베이지안 반전 절차를 검증하여, 가능한 발작 예방 접근법에 대한 추가 연구의 길을 만든다.

NUTS 및 ADVI 체계 모두는 간질 확산의 개인화된 전뇌 모델에서 간질 발생도의 공간 지도를 추론하는 데 사용되었다. 두 추론 방식의 결과는, ADVI가 NUTS 알고리즘에 의한 추정과 비교하여 변형을 약간 과소평가한다는 점을 제외하고는, 뇌 영역 전반에 걸친 간질발생도의 공간 맵에 대한 유사한 추정으로 이어졌다(도 5 참조). 두 방식을 사용한 반전들 간의 유사성은 변동 근사가 BVEP 모델 반전에서 NUTS 샘플링에 대한 적절한 대안을 제공함을 나타낸다. 우리의 결과는 NUTS와 비교하여 ADVI에 의한 추론을 수행할 때 계산 비용이 분명히 감소함을 보여주었다(사용된 알고리즘 구성의 경우 4-5배 빠름). 이는 BVEP 접근 방식을 환자 집단의 대규모 데이터 세트에 적용할 때 중요할 수 있다. ADVI가 NUTS보다 계산적으로 더 매력적이라는 것은 일반적으로 알려져 있지만, 이 근사값으로 알고리즘 문제를 발견하는 것은 어려울 수 있다. ADVI의 수렴은 ELBO 변경의 실행 평균을 모니터링하여 평가할 수 있는 반면, NUTS는 Markov 체인이 수렴되었는지 여부를 평가하기 위한 몇 가지 일반적이고 특정한 진단을 제공한다. 또한, ADVI는 경사하강 최적화 동안 국소 최소값에 갇힐 수 있으며, 이의 평균-필드 변형은 다중 모드 사후 밀도의 모든 모드를 커버할 수 없다.

마지막으로, 변환된 비중심 매개변수화의 효율성을 조사했다. NUTS가 매개변수화에 민감함을 보여주는 이전 연구와 일치하여, 우리의 결과는 비선형 상태-공간 방정식을 반전시키기 위한 매개변수화의 비중심 형식이 효율적인 매개변수-공간 탐색을 생성하는 반면, 중심형 샘플링은 모델 매개변수 간의 높은 공선성으로 인하여 비효율적인 탐색을 나타낸다(도 6A 및 6D 대 도 6B 및 6E 참조). 또한,

과 같은 수렴 진단을 기반으로, NUTS에 의해 생성된 샘플이 매개변수화의 중심 형식에 비해 비중심 매개변수화에서 더 빠르게 수렴됨을 보여주었다.

Stan 및 PyMC3와 같은 PPL 도구 내에서 베이지안 추론을 기반으로 개인화된 인-실리코(in-silico) 뇌 네트워크 모델을 구축하는 새로운 접근 방식이다. 베이지안 추론을 위해 여러 PPL 라이브러리가 개발되었지만, 그 중 소수만 랜덤 워크 동작과 상관된 매개변수에 대한 민감도를 피하는 NUTS와 같은 효율적인 샘플링 알고리즘을 중심으로 구축된다. Stan과 PyMC3 모두 NUTS와 ADVI에 자동 미분 기능을 제공하여, 사용자 개입 없이도 기울기를 효율적으로 계산한다. Stan은 일반적인 데이터 과학 언어에 대한 인터페이스를 포함하고 MCMC 수렴을 위한 광범위한 진단을 제공하는 일반적이고 유연한 소프트웨어 패키지이다. PyMC3는 기본 Python 코드에서 직접적으로 모델 사양에 따라 여러 MCMC 알고리즘을 제공한다. Stan과 PyMC3 모두에서 우리의 구현은 뇌 영역 전반에 걸쳐 간질발생도의 공간 지도에 대한 유사한 추정을 가져오고, 이는 BVEP가 플랫폼-독립적인 접근 방식임을 나타낸다. 그러나, Stan에서 구현하여 달성한 것과 동일한 사후 수렴에 도달하려면, PyMC3에서 더 많은 워밍업 반복이 필요했다. 이는 Stan과 PyMC3에서 NUTS 구현이 다르기 때문이다. Stan, PyMC3 및 기타 대체 PPL 패키지의 구현들의 비교는 이 언급의 범위를 벗어난다.

본 발명은 환자별 전뇌 해부학적 정보(즉, dMRI에서 파생된 네트워크 구조)를 기반으로 간질발생도(노드의 속성)의 공간 지도를 추론하기 위한 최초의 개인화된 대규모 뇌 네트워크 모델링 접근 방식이다. DCM(Dynamic Causal Modeling)은 신경 질량 모델(neural mass model)을 통해 신경영상 기법(예: fMRI, MEG 및 EEG)을 분석하기 위한 잘 확립된 프레임워크이고, 여기서 잠재 커플링의 조절을 통해 뇌 영역의 뉴런 활동 변화가 다른 영역의 활동에 의해 어떻게 변화하는지를 추론하기 위해 뇌 영역들 간의 커플링(유효 연결성)에 대한 추론을 할 수 있다. DCM을 사용하여 최근 ECoG(electrocorticography) 데이터의 국소 발작 활동을 연구하였고, 인간 피험자에서 관찰된 신호를 사용하여 주요 시냅스 매개변수 또는 커플링 연결을 추정했다. 다른 연구에서, DCM에 대한 베이지안 신념 업데이트 체계는 약간의 계산 비용으로 EEG/ECoG 기록에서 발작 중 피질 역학의 시냅스 드라이버를 추정하는 데 사용되었다. DCM을 사용하여 흥분성{발작 시작/오프셋 시 억제 균형의 변화를 모델링하고 추적할 수 있지만, 이러한 연구는 단일 신경 질량 모델을 기반으로 하고(즉, 소수의 피질 소스가 모델링됨), 그리고 신경 질량 모델을 나타내는 비선형 상미분 방정식은 선형화에 의해 근사화되며, 이를 통해 발작 시작 또는 오프셋만 모델링할 수 있지만 둘 다 모델링할 수는 없다. 이 언급에서 베이지안 가상 간질 환자(BVEP) 모델은 발작 전파의 전뇌 시공간 비선형 역학을 특성화할 수 있다. 이 접근 방식을 사용하면 발작 상태의 시작과 오프셋뿐 아니라 정상 기간과 발작 기간 사이의 교대를 설명할 수 있다. BVEP 접근 방식은 순전히 DCM에서 사용되는 알려지지 않은 모델 매개변수의 관점에서 역 문제(inverse problem)를 공식화하기보다는 환자별 구조 데이터에 의존한다. 또한 시스템의 역학이, 결합된 빠르고 느린 시간 척도로 추론되었다는 점을 언급할 가치가 있으며(Eq. (3) 참조), 따라서 느린 변수의 변동은 빠른 활동의 숨겨진 상태에 따라 달라지는 반면 빠른 변수의 활동만 관찰된다고 가정한다. 이 연구에서, Epileptor 모델의 시간-스케일 분리는 시변(time-varying) 매개변수를 사용하는 대신 발작 전에서 발병, 발작 진행 및 오프셋에 이르기까지 복잡한 역학의 전체 진행를 안정적으로 캡처할 수 있게 해준다. 현재 작업에 대한 향후 확장은, 발작 개시가 분기에서와 같이 결정적 매개변수 변화를 통해 발생할 가능성이 더 높은지 또는 쌍안정 어트랙터들 사이의 노이즈-구동 전환에 기인하는 점프 현상인지 여부에 해당하는 발작 개시의 메커니즘에 대한 조건을 조사하기 위해, 네트워크의 비정상 역학을 명시적으로 조사할 수 있다. 현재 작업에서 베이지안 반전은, 기울기 계산을 위한 빠른 자동 미분으로 수행되는 NUTS 및 ADVI와 같은 자동-조정 알고리즘을 기반으로 한다. 이를 통해 기존 샘플링 알고리즘과 비교하여 상관 매개변수가 있는 복잡하고 고차원 사후 분포로부터 효율적으로 샘플링할 수 있다. 제시된 프레임워크 내 추론은 또한 추정의 신뢰성을 평가하기 위해 여러 MCMC 수렴 진단으로 강화된다.

다양한 비침습적 및 침습적 방법이 EZ 식별에 있어 수술 전 평가를 개선하고 결과적으로 수술 성공률을 높이는 데 사용되었다. 임상 치료 및 뇌 중재에 BVEP 모델을 사용하려면, EEG, MEG, SEEG 및 fMRI 신호와 같은 환자의 경험적 2차 기능 신호를 맞추는 모델 결과의 정량화가 필요하다. 이 프레임워크에서, 수술 전 평가에서 MRI 병변 및 EZ에 대한 임상 가설과 같은 추가 지식을 통합하는 것은 간단하다. BVEP 모델은 대규모 뇌 모델링에 대한 일반적인 접근 방식으로 간주될 수 있으므로, 이는 임상적으로 사용되는 비침습적 영상 신호(EEG, MEG, fMRI) 및 SEEG 신호와 같은 침습적 측정으로부터 추론을 위한 유망한 방법을 제공한다. 결과는 본 발명에 따른 제안된 접근법이 환자의 경험적 SEEG 데이터(도시되지 않음)에 대해 성공적이게 피팅될 수 있음을 나타낸다. 경험적 SEEG 기록의 경우, 소스 위치 파악은, 리드-필드 행렬의 희소성으로 인해 잘못된 문제이고, 추정의 정확도에 영향을 미칠 수 있다. 원칙적으로, BVEP 모델을 사용하여 수술 전략을 체계적으로 테스트할 수 있지만, 실제 임상 적용은 향후 작업에서 조사하고 검증해야 한다.

결론적으로, 본 발명은, 가상 간질 환자의 발작 개시 위치를 체계적으로 예측하기 위해, 확률적 모델링과 개인화된 뇌 네트워크 모델링 사이의 링크를 설정한다. 제안된 프레임워크가, 개별 환자의 비침습적 구조 데이터에서 파생된 대규모 뇌 네트워크 모델을 기반으로 간질발생도의 공간 지도를 추론할 수 있는 방법을 단계별로 보여준다. 본 발명은 사후 행동 분석 및 수렴 진단에 의해 검증된 정확하고 신뢰할 수 있는 추정치를 제공하는 진보된 효율적인 샘플링 알고리즘에 기초한다. 요약하면, PPL의 도움으로, 개인화된 뇌 네트워크 모델의 사용은 포괄적인 임상 가설 테스트 및 새로운 외과 개입의 개발을 위한 적절한 지침을 제공한다.

Claims (13)

1. 영장류 뇌의 다양한 영역들과 상기 영역들 사이의 연결성을 모델링하는 컴퓨터화된 모델을 제공하는 단계;
   상기 컴퓨터화된 모델에 상기 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델을 제공하되, 상기 모델은 상기 뇌의 영역의 간질 발생도(epileptogenicity)인 매개변수의 함수인 단계;
   가상 간질 환자(virtual epileptic patient, VEP) 뇌 모델을 얻기 위해 간질 환자 뇌의 구조적 데이터를 제공하고 상기 구조적 데이터를 사용하여 상기 컴퓨터화된 모델을 개인화하는 단계;
   확률적 가상 간질 환자 뇌 모델(virtual epileptic patient brain model, BVEP)을 얻기 위해 확률적 상태 전이를 사용하여 상기 가상 간질 환자(VEP) 뇌 모델의 상태-공간 표현을 확률적 프로그래밍 언어(probabilistic programming language, PPL)로 번역하는 단계; 및
   상기 환자 뇌의 상기 발작 활동에서 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 상기 뇌 영역의 상기 간질발생도를 추론하기 위해 상기 환자 뇌의 전자- 또는 자기- 뇌파 데이터를 획득하고 상기 데이터에 대해 상기 확률론적 가상 간질 환자 뇌 모델을 피팅하는 단계를 포함하는,
   상기 간질 환자 뇌의 발작 활동에 동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하는 방법.
2. 청구항 1에 있어서,
   상기 확률적 프로그래밍 언어는 베이지안 프로그래밍 언어이고,
   상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델은 베이지안 가상 간질 환자(BVEP) 뇌 모델이며,
   동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 상기 뇌 영역의 간질발생도는 베이지안 추론을 사용하여 추론되는, 방법
3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
   상기 간질 환자 뇌의 구조적 데이터는 비침습적 T1-강조 영상 데이터 및/또는 확산 MRI 영상 데이터를 포함하는, 방법.
4. 청구항 1, 청구항 2, 또는 청구항 3에 있어서,
   상기 영장류 뇌에서 간질 발작 역학을 재현할 수 있는 모델은 발병, 진행 및 오프셋 발작 이벤트의 역학을 재현하는 모델로,
   3개의 다른 시간 척도에서 2개의 진동 역학 시스템을 커플링하는 상태 변수를 포함하며, 상기 3개의 다른 시간 척도는 상태 변수가 발작성 발작 상태(ictal seizure state) 동안의 빠른 방전을 설명하는 가장 빠른 시간 척도, 상태 변수가 느린 스파이크-및-웨이브 진동을 나타내는 중간 시간 척도, 및 상태 변수가 발작 간 및 발작 상태 사이의 전환을 담당하는 가장 느린 시간 척도이고,
   상기 뇌 영역의 간질발생도 등급은 흥분성 매개변수 값을 통해 표시되는, 방법.
5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 확률적 가상 간질 환자 뇌 모델을 얻기 위해, 상기 환자 뇌의 간질발생도 공간 지도가 제공되며, 상기 간질발생도 공간 지도는 상기 환자 뇌의 뇌 영역들을 자발적으로 간질 발작을 유발할 수 있는 간질 발생 영역(epileptogenic zones, EZ), 발작을 자발적으로 유발하지 않지만 간질 진행 중에 동원될 수 있는 전파 영역(propagation zones, PZ), 및 발작을 자발적으로 유발하지 않는 건강한 영역(healthy zones, HZ)으로 분류하는, 방법.
6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 확률적 가상 간질 환자의 뇌 모델은 상기 가상 간질 환자의 상태-공간 표현에 기반한 생성 모델에 따라 생성되는, 방법.
7. 청구항 6에 있어서,
   상기 가상 간질 환자의 상태-공간 표현은 다음과 같은 식인, 방법:
   

   

   
   여기서,

   

   은 시간이 지남에 따라 진화하는 시스템 상태의 n차원 벡터이고, x_t0는 시간 t = 0에서 초기 상태 벡터이고,

   

   는 상기 가상 간질 환자 모델의 알려지지 않은 모든 매개변수를 포함하며, u(t)는 외부 입력을 나타내고,

   

   은 측정 오차 v(t)에 따라 측정된 데이터를 나타내고, f는 시스템의 동적 특성을 설명하는 벡터 함수이고, h는 측정 함수를 나타낸다.
8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델을 얻기 위해, 상기 가상 간질 환자(VEP) 모델의 상기 상태-공간 표현이 상태 전이 확률로서 상기 확률적 가상 간질 환자(BVEP) 모델에 통합되는, 방법.
9. 청구항 7 및 청구항 8에 있어서,
   상기 상태 전이 확률은 다음과 같은 방법:
   

   

   
   여기서

   

   는 상태 x(t)에서 x(t + dt)로의 전이 확률을 나타낸다.
10. 청구항 6 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성 모델은 모델 매개변수에 대한 프라이어(prior) 및 우도(likelihood) 면에서 정의되며, 이의 산물은 다음과 같은 결합 밀도를 산출하는, 방법
    

    

    
    여기서, 사전 분포

    

    는 숨겨진 변수와 잠재적인 매개변수 값에 대한 사전 신념을 포함하고, 조건부 우도 항

    

    은 주어진 매개변수 값 세트를 사용하여 관측값을 얻을 확률을 나타낸다.
11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    동원된 것으로 관찰되지 않거나 동원되지 않은 것으로 관찰되지 않는 뇌 영역의 간질발생도를 추론하기 위해, 상기 환자 뇌의 발작 활동에서, 샘플링 알고리즘이 구현되는, 방법.
12. 청구항 11에 있어서,
    상기 샘플링 알고리즘은 마르코프 체인 몬테카를로(Markov chain Monte Carlo) 또는 변이 추론 알고리즘인, 방법.
13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 컴퓨터로 구현되는, 방법.

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