KR20230017198A - 시토카인 폭풍 증후군 (css) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ards)의 치료를 위한 음으로 하전된 입자 - Google Patents
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Abstract
음으로 하전된 입자를 포함하는 조성물 및 이를 제조하고 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 시토카인 폭풍 증후군 (CSS) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 감소시키거나 치료하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 US63/018,210; 2020년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 US63/018,214; 및 2020년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 US63/128,386을 우선권 주장하며, 이들 가출원 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시토카인 폭풍 증후군 (CSS) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 압도적인 전신 염증, 다기관 기능장애, 및 심지어 사망을 발생시키는 염증 사건의 케스케이드에 의해 유도되는 잠재적으로 말기 임상 병태이다. 임상 징후 및 촉발 사건의 일부 차이에도 불구하고, CSS 및 ARDS는 통상적인 염증 과정 예컨대 탈조절된(dysregulated) 활성화, 확장, 및 선천 면역 세포 (예를 들어, 단핵구, 호중구, 및 대식세포)의 기능, 과도한 시토카인, 케모카인의 분비, 및 전신 염증을 유도하여 다기관 기능장애 및 사망을 발생시키는 염증유발 매개체의 관여에 의해 통일된다 1-5. 게다가, 많은 대상체에서, CSS가 ARDS를 발생시킬 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이므로, 이러한 병태 사이에는 유의한 중복이 있다.
CSS는 여러 가지의 다양한 촉발인자(trigger) 예컨대 바이러스 감염, 박테리아 감염, 병원체, 외상성 손상, 및 면역-지향 요법 (예를 들어, CAR-T, 항체, 및 시토카인)으로 인해 발생할 수 있다. CSS는 또한 자가면역 및 류마티스 질환 (예를 들어, 관절염 및 루푸스), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식성 증후군, 및 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH)과 연관된다. 단핵구, 대식세포, 및 호중구는 CSS의 주요 동인(driver)이다. CSS를 촉발하는 초기 사건은 시토카인, 케모카인, 및 성장-인자성 신호전달을 통해 염증성 단핵구, 대식세포 및 호중구의 활성화 및 확장을 발생시킨다. 이들 세포는 염증유발 시토카인 및 케모카인 (예를 들어, IL-6, IL-1β, IFN-γ, IP-10, TNF-α, 및 MCP-1, CCL-2, CXCL-1, CXCL-2, CXCL-5), 산화 종 (예를 들어, ROS), 단백질 (예를 들어, c-반응성 단백질), 프로테아제, 및 대사산물을 생성함으로써 염증유발 환경에 반응하는 진행 중인 염증 부위에 적극적으로 모집된다. 이들 세포의 염증유발 활성은 비제어된 피드백 루프에 연료를 공급하여 이는 염증성 면역 반응을 추가로 단계적으로 확대하여 장기적이고 과도한 전신 염증 및 생명을 위협하는 병리를 유발한다 5-8.
ARDS는 직간접적인 폐 손상에 의해 촉발될 수 있다. 직접 폐 손상으로부터 생긴 ARDS의 예는 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기회 감염으로 인한 폐렴, 폐 좌상, 외상성 손상, 화학물질, 미립자 또는 다른 자극물질로부터의 흡입 손상, 위 내용물의 흡인, 및 익수(near drowning)를 포함한다. 간접 폐 손상으로부터 생긴 ARDS의 예는 출혈성 쇼크, 췌장염, 중대 화상 부상(major burn injury), 약물 과다복용, 혈액 제제의 수혈(transfusion of blood product), 심폐 우회술, 패혈증, 및 재관류 손상을 포함한다. ARDS를 촉발하는 초기 상해는, 직간접적인 폐 손상으로 인한 것이든, 강력하고 강화된 면역 반응을 도출하는 폐 손상을 유발한다. 이 면역 반응은 상주 면역 세포 (예를 들어, 기관지폐포 대식세포)의 활성화를 수반하며, 염증유발 시토카인 및 케모카인을 생성한 직후에 초기 손상 24 내지 48시간 이내에 염증성 단핵구 및 호중구가 폐로 빠르게 유입된다. 일단 폐에 도달하면, 말초에서 유래된 염증성 단핵구 및 호중구가 국소 염증 환경에 반응하고 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-β, IFN-γ, IP-10, TNF-α, 및 MCP-1), 케모카인 (예를 들어, CCL-2, CXCL- 1, CXCL-2, 및 CXCL-5), 산화제 (예를 들어, ROS), 단백질 (예를 들어, c-반응성 단백질), 호중구 세포외 트랩 (NET), 및 프로테아제 (예를 들어, MMP-9)의 생성을 통해 염증을 추가로 촉진한다. 폐 손상의 해결에 어느 정도의 염증이 중요하지만, 특히 ARDS의 경우에, 과도하고 장기적인 염증은 유의한 호흡기 손상을 발생시키고 생명을 위협하는 병리와 연관된다1,2,4.
CSS 및 ARDS의 치료를 위한 현재 접근법은 감염 및 심지어 사망의 위험을 증가시키는 독성 부작용을 유발하는 광범위한 면역 억제제 (예를 들어, 항-IL1β, 항-IL-6, 항-TNFα, 및 스테로이드)에 의존한다. 광범위한 면역 억제를 유발하지 않으면서 CSS 및 ARDS 동안 병리학적 과염증을 해결하기 위한 표적 요법이 시급히 필요하다.
본 개시내용은 대상체에게 음의 제타 전위를 갖는 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 시토카인 폭풍 증후군 (CSS) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하는 방법이며, 여기서 음으로 하전된 입자에는 또 다른 치료제가 없는 것인 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법의 한 실시양태에서, 대상체는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 기회 감염, 패혈증, 시토카인 방출 증후군 (CRS), 중증 염증성 반응 증후군 (SIRS), 고시토카인혈증(hypercytokinemia), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식성 증후군, 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 위 내용물의 흡인, 외상성 손상, 화상, 췌장염, 폐 좌상, 출혈성 쇼크, 익수, 수혈, 흡입 손상, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 병태로부터 생긴 CSS 및/또는 ARDS를 앓고 있다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 대상체에서 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 CSS 및/또는 ARDS의 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 실시양태에서, 증상은, 다기관 기능장애(multi-organ dysfunction), 뇌 손상, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 심장 손상, 부종, 뇌 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 호흡 곤란(respiratory distress), 저산소혈증, 호흡성 산증(respiratory acidosis), 고중성지방혈증, 백혈구감소증, 혈구감소증, 또는 염증 마커의 상승된 수준 중 하나 이상으로부터 선택된다. 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, ARDS와 연관된 증상은 숨가쁨, 빠른 호흡 (빈호흡), 힘든 호흡, 기계적 환기 필요, 근육 피로, 전신 피로, 낮은 혈압, 낮은 혈중 산소 수준 (저산소혈증), 피부 변색, 손톱 변색, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 마른 기침, 발열, 흉통, 두통, 폐의 염증, 폐의 체액 축적, 무기폐, 폐의 탁탁 또는 부글거리는 소리, 빠른 맥박수, 현기증, 정신 혼돈, 부종, 폐 부종, 및/또는 폐포 부종을 포함한다. 실시양태에서, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 증상은 폐 염증, 무기폐, 고통스러운 호흡(distressed breathing), 피로, 낮은 혈압, 발열, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 또는 폐포 부종으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 실시양태에서, 염증 마커는 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, MCP-1, c-반응성 단백질, 또는 페리틴이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 바이러스 감염의 결과이다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 및/또는 레트로바이러스로 인한 것이다. 실시양태에서, DNA 바이러스는 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, RNA 바이러스는 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스이다. 실시양태에서, 바이러스는 호흡기 바이러스이다. 실시양태에서, 바이러스는 아데노-연관 바이러스(Adeno-associated virus), 아이치 바이러스(Aichi virus), 호주 박쥐 리싸바이러스(Australian Bat Lyssavirus), BK 폴리오마바이러스(polyomavirus), 바나 바이러스(Banna virus), 바르마 포레스트 바이러스(Barmah forest virus), 부냐바이러스 스노우슈 하레(Bunyavirus snowshoe hare), 세르코피테신 헤르페스 바이러스(Cercopithecine herpes virus), 칸디푸라 바이러스(Chandipura virus), 치쿤구냐 바이러스(Chikungunya virus), 코사바이러스(Cosavirus) A, 우두 바이러스(Cowpox virus), 콕삭키바이러스(Coxsackievirus), 크리미안-콩고 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 뎅기 바이러스(Dengue virus), 도리 바이러스(Dhori virus), 더그베 바이러스(Dugbe virus), 더벤하게 바이러스(Duvenhage virus), 동부 말 뇌염 바이러스(Eastern equine encephalitis virus), 에코바이러스(Echovirus), 뇌심근염 바이러스(Encephalomyocarditis virus), 엡슈타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 유럽 박쥐 리싸바이러스(European Bat Lyssavirus), GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스(GB virus C/Hepatitis G virus), 한탄 바이러스(Hantan virus), 헨드라 바이러스(Hendra virus), A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스(Hepatitis delta virus), 인간 아데노바이러스(Human adenovirus), 인간 아스트로바이러스(Human astrovirus), 인간 코로나바이러스(Human coronavirus), 인간 시토메갈로바이러스(Human cytomegalovirus), 인간 엔테로바이러스(Human enterovirus) 68,70, 인간 헤르페스바이러스(Human herpesvirus) 1, 인간 헤르페스바이러스 2 , 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus) (HIV), 인간 유두종바이러스(Human papillomavirus) 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스(Human parvovirus) B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스(Human respiratory syncytial virus), 인간 리노바이러스(Human rhinovirus), 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스(Human spumarterovirus), 인간 T-세포림프친화 바이러스(Human T-lymphotropic virus), 인간 토로바이러스(Human torovirus), 인플루엔자 A 바이러스(Influenza A virus), 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스(Isfahan virus), JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 후닌 아레나바이러스(Junin arenavirus), KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스(Kunjin virus), 라고스 박쥐 바이러스(Lagos bat virus), 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스(Lake Victoria Marburgvirus), 란갓 바이러스(Langat virus), 라싸 바이러스(Lassa virus), 로즈데일 바이러스(Lordsdale virus), 루우핑 일 바이러스(Louping ill virus), 림프구성 맥락수막염 바이러스(Lymphocytic choriomeningitis virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 마야로 바이러스(Mayaro virus), MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염(Mengo encephalomyocarditis), 메르켈 세포 폴리오마바이러스(Merkell cell polyomavirus), 모콜라 바이러스(Mokola virus), 전염성 연속성 바이러스(Molluscum contagiosum virus), 원숭이두창 바이러스(Monkeypox virus), 멈프스 바이러스(Mumps virus), 머레이 계곡 뇌염 바이러스(Murray valley encephalitis virus), 뉴욕 바이러스(New York virus), 니파 바이러스(Nipah virus), 노워크 바이러스(Norwalk virus), 오뇽뇽 바이러스(O'Nyong-nyong virus), 오르프 바이러스(Orf virus), 오로파우체 바이러스(Oropouche virus), 피친데 바이러스(Pichinde virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 푼타 토로 플레보바이러스(Punta toro phlebovirus), 푸우말라 바이러스(Puumala virus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 리프트 밸리 열 바이러스(Rift valley fever virus), 로사리바이러스(Rosavirus) A, 로스 리버 바이러스(Ross river virus), 로타바이러스(Rotavirus) A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스(Rubella virus), 사기야마(Sagiyama), 살리바이러스(Salivirus) A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스(Sandfly fever sicilian virus), 삿포로 바이러스(Sapporo virus), SARS 코로나바이러스-2, 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki forest virus), 서울 바이러스(Seoul virus), 시미안 포아미 바이러스(Simian foamy virus), 시미안 바이러스(Simian virus) 5, 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 사우샘프턴 바이러스(Southampton virus), 세인트루이스 뇌염 바이러스(St. Louis encephalitis virus), 진드기-매개 포와산 바이러스(Tick-borne Powassan virus), 토크 테노 바이러스(Torque teno virus), 토스카나 바이러스(Toscana virus), 우우쿠니에미 바이러스(Uukuniemi virus), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-zoster virus), 두창 바이러스(Variola virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스(Yaba Monkey tumor virus), 야바-유사 질환 바이러스(Yaba-like disease virus), 황열병 바이러스(Yellow fever virus) 또는 지카 바이러스(Zika virus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여기에 개시된 방법 중 임의의 것에서, CSS 및/또는 ARDS는 박테리아 감염의 결과이다. 실시양태에서, 박테리아 감염은 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 미코박테리움(Mycobacterium), 바실러스(Bacillus), 살모넬라(Salmonella), 비브리오(Vibrio), 스피로키트(Spirochete), 나이세리아(Neisseria), 디플로코커스(Diplococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 클로스트리디움(Clostridium), 트레포나에마(Treponaema), 스피릴룸(Spirillum), 또는 그의 조합으로 인한 것이다.
여기에 개시된 방법 중 임의의 것에서, CSS 및/또는 ARDS는 하나 이상의 면역 표적 요법으로 인한 것이다. 실시양태에서, 면역 표적 요법은 항체, 단백질 치료제, 펩티드, 시토카인, 면역 신호전달 조정제, mRNA, 종양용해성(oncolytic) 바이러스, 또는 세포-기반 요법이다. 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중-특이적 항체, 삼중-특이적 항체, 또는 이중-특이적 T-세포 인게이저(bi-specific T-cell engager) (BiTE) 항체이다. 실시양태에서, 항체는 CD2, CD3, CD20, CD27, CD28, CD30, CD40L, CD137, OX-40, GITR, LIGHT, DR3, SLAM, 또는 ICOS 중 하나 이상을 표적으로 한다. 실시양태에서, 시토카인은 IFN-α, IFN-γ, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, IL-18, IL-21, GM-CSF, 또는 그의 변이체으로부터 선택된다. 실시양태에서, 면역 신호전달 조정제는 IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL23R, IL-27Rα, IL-31Rα, OSMR, CSF-1R, GM-CSF-R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, TLR, JAK, BTK, TYK, SYK, MAPK, PI3K, NFκB, NFAT, STAT, 또는 키나제 중 하나 이상을 표적으로 한다. 실시양태에서, 세포-기반 요법은 동종이계, 자가유래, 또는 iPSC-유래 세포를 포함한다. 실시양태에서, 세포-기반 요법은 T-세포, NK-세포, 적혈구, 줄기 세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리스티렌, 폴리 (락트산-코- 글리콜산) (PLGA), 키토산, 폴리사카라이드, 지질, 다이아몬드, 철, 아연, 카드뮴, 금, 또는 은 중 하나 이상을 포함한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 폴리 (락트산-코- 글리콜산) (PLGA) 입자이다. 실시양태에서, PLGA 입자는 약 90:10 내지 약 10:90, 약 50:50 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 80:20; 약 90:10 내지 약 50:50, 또는 약 80:20 내지 약 50:50의 범위의 폴리 락트산 : 폴리 글리콜산의 비를 포함한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 50:50 폴리 락트산 : 폴리 글리콜산을 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 입자의 표면 상에 하나 이상의 카르복실 기를 첨가함으로써 표면-관능화된다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 약 -100 mV 내지 약 -1 mV의 제타 전위를 갖는다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 약 -80 mV 내지 약 -30 mV의 제타 전위를 갖는다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 약 300 nm 내지 약 800 nm의 범위의 평균 직경을 갖는다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 정맥내로 투여된다.
도 1은 원발성 LCMV 감염 후 체중 감소에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 3개의 처리군 중 하나로 무작위화하고 꼬리 정맥 주사를 통해 표시된 치료를 투여하였다. 마우스를 체중 감소에 대해 추적하였다. (처리군당 n=5) (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 2a는 LCMV에 감염된 마우스의 비장에서 면역 세포에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 연속 5일 (5-9일째)에 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 식염수 또는 ONP-302 (1 mg/마우스)로 처리하였다. 마우스를 체중 감소에 대해 매일 추적하였다. 감염 후 12일째에 마우스를 희생시켰고; 그들의 비장 및 혈액을 수확하였다. 도 2b-도 2f는 검정된 비장세포 및 백혈구의 유동 세포측정 데이터를 나타낸다. (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 3은 LCMV에 감염된 마우스의 비장에서 면역 세포 및 바이러스 역가에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 연속 5일 (5-9일째)에 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 식염수 또는 ONP-302 (1 mg/마우스)로 처리하였다. 각각의 군으로부터 마우스의 서브세트를 감염 후 12일 및 35일째에 희생시켰다. 비장 및 혈액을 마우스로부터 수확하였다. 혈중 비장세포 및 백혈구를 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. 비장에서의 LCMV 바이러스 역가를 플라크 검정에 의해 결정하였다. (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 4a는 H1N1 인플루엔자 감염에 감염된 노령 마우스의 폐 기능에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. 암컷 C57BL/6 마우스를 마취시키고 600 pfu H1N1 인플루엔자 바이러스로 비강내 감염시켰다. 마우스를 감염 후 3일째에 시작하여 식염수 또는 ONP-302로 처리하였다. 치료를 연속 5일 동안 (3-7일째) 매일 1회 투여하였다. 도 4b는 맥박 산소측정기 (마우스스탯(MouseStat) Jr.) (n=≥22)를 사용하여 혈액의 산소 포화도를 매일 측정하여 평가된 바와 같은 폐 기능을 나타낸다. 마우스를 감염 후 9일째에 희생시키고 단핵구 (CD45+/CD11b+), 염증성 단핵구 (CD45+/CD11b+/Ly6C+), 및 호중구 (CD45+/Ly6G+)의 수준을 기관지폐포 세척액 (BAL)으로부터 검정하였다. 도 4c는 유동 세포측정법에 의한 비장 데이터를 나타낸다. (n≥9). 도 4d는 염증성 단백질의 수준을 나타낸다. 도 4e는 MPO를 나타내고, 도 4e는 IL-6을 나타내고, 도 4f는 ELISA를 사용하여 감염 후 9일째에 BAL에서 조사된 CXCL-5를 나타낸다. (n ≥ 12). 도 4g는 BAL로부터의 손상 마커 알부민의 검정으로부터 평가된 폐 손상을 나타낸다. 도 4h는 감염 후 9일째에 마우스로부터 수집하고 면역 침윤의 수준을 평가하기 위해 조직병리학적 분석에 적용된 폐 조직을 나타낸다. . (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 5a는 체외에서 LPS로 자극된 인간 PBMC로부터의 염증유발 시토카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자 ONP-302의 효과를 나타낸다. 새로 단리된 인간 PBMC를 표시된 농도의 ONP-302와 함께 30분 동안 배양한 후에 0.1 ng/mL LPS와 함께 24시간 동안 공동-인큐베이션하였다. LPS 첨가 후 6, 12, 및 24시간에 세포 배양 상청액을 수확하고 IL-1β의 수준을 결정하였다. 도 5b는 MCP-1의 수준을 나타낸다. 도 5c는 ELISA에 의해 결정된 바와 같은 TNF-α의 수준을 나타낸다.
도 6은 시험관내에서 열-사멸된 박테리아 (HK 박테리아) (스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus))로 자극된 단핵구에 의한 염증유발 IL-6 생성에 대한 음으로 하전된 입자 ONP-302의 효과를 나타낸다. Mono-Mac-06 세포를 100 ㎍/mL CNP-301 및 열-사멸된 박테리아 (HK 박테리아) (스타필로코커스 아우레우스)와 함께 24시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 비자극된 세포 및 식염수를 음성 대조군으로 사용하였다. 인큐베이션 후 24시간에, 세포 배양 상청액을 수확하고, IL-6의 수준을 ELISA에 의해 검정하였다.
도 2a는 LCMV에 감염된 마우스의 비장에서 면역 세포에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 연속 5일 (5-9일째)에 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 식염수 또는 ONP-302 (1 mg/마우스)로 처리하였다. 마우스를 체중 감소에 대해 매일 추적하였다. 감염 후 12일째에 마우스를 희생시켰고; 그들의 비장 및 혈액을 수확하였다. 도 2b-도 2f는 검정된 비장세포 및 백혈구의 유동 세포측정 데이터를 나타낸다. (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 3은 LCMV에 감염된 마우스의 비장에서 면역 세포 및 바이러스 역가에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 연속 5일 (5-9일째)에 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 식염수 또는 ONP-302 (1 mg/마우스)로 처리하였다. 각각의 군으로부터 마우스의 서브세트를 감염 후 12일 및 35일째에 희생시켰다. 비장 및 혈액을 마우스로부터 수확하였다. 혈중 비장세포 및 백혈구를 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. 비장에서의 LCMV 바이러스 역가를 플라크 검정에 의해 결정하였다. (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 4a는 H1N1 인플루엔자 감염에 감염된 노령 마우스의 폐 기능에 대한 ONP-302의 효과를 나타낸다. 암컷 C57BL/6 마우스를 마취시키고 600 pfu H1N1 인플루엔자 바이러스로 비강내 감염시켰다. 마우스를 감염 후 3일째에 시작하여 식염수 또는 ONP-302로 처리하였다. 치료를 연속 5일 동안 (3-7일째) 매일 1회 투여하였다. 도 4b는 맥박 산소측정기 (마우스스탯(MouseStat) Jr.) (n=≥22)를 사용하여 혈액의 산소 포화도를 매일 측정하여 평가된 바와 같은 폐 기능을 나타낸다. 마우스를 감염 후 9일째에 희생시키고 단핵구 (CD45+/CD11b+), 염증성 단핵구 (CD45+/CD11b+/Ly6C+), 및 호중구 (CD45+/Ly6G+)의 수준을 기관지폐포 세척액 (BAL)으로부터 검정하였다. 도 4c는 유동 세포측정법에 의한 비장 데이터를 나타낸다. (n≥9). 도 4d는 염증성 단백질의 수준을 나타낸다. 도 4e는 MPO를 나타내고, 도 4e는 IL-6을 나타내고, 도 4f는 ELISA를 사용하여 감염 후 9일째에 BAL에서 조사된 CXCL-5를 나타낸다. (n ≥ 12). 도 4g는 BAL로부터의 손상 마커 알부민의 검정으로부터 평가된 폐 손상을 나타낸다. 도 4h는 감염 후 9일째에 마우스로부터 수집하고 면역 침윤의 수준을 평가하기 위해 조직병리학적 분석에 적용된 폐 조직을 나타낸다. . (*= p<0.05; **=p<0.005; ***=p<0.0005; ****=p<0.00005).
도 5a는 체외에서 LPS로 자극된 인간 PBMC로부터의 염증유발 시토카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자 ONP-302의 효과를 나타낸다. 새로 단리된 인간 PBMC를 표시된 농도의 ONP-302와 함께 30분 동안 배양한 후에 0.1 ng/mL LPS와 함께 24시간 동안 공동-인큐베이션하였다. LPS 첨가 후 6, 12, 및 24시간에 세포 배양 상청액을 수확하고 IL-1β의 수준을 결정하였다. 도 5b는 MCP-1의 수준을 나타낸다. 도 5c는 ELISA에 의해 결정된 바와 같은 TNF-α의 수준을 나타낸다.
도 6은 시험관내에서 열-사멸된 박테리아 (HK 박테리아) (스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus))로 자극된 단핵구에 의한 염증유발 IL-6 생성에 대한 음으로 하전된 입자 ONP-302의 효과를 나타낸다. Mono-Mac-06 세포를 100 ㎍/mL CNP-301 및 열-사멸된 박테리아 (HK 박테리아) (스타필로코커스 아우레우스)와 함께 24시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 비자극된 세포 및 식염수를 음성 대조군으로 사용하였다. 인큐베이션 후 24시간에, 세포 배양 상청액을 수확하고, IL-6의 수준을 ELISA에 의해 검정하였다.
시토카인 폭풍 증후군 (CSS) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 압도적인 전신 염증, 다기관 기능장애, 및 치료하지 않을 경우 심지어 사망을 발생시키는 염증 사건의 케스케이드에 의해 유도되는 중증 임상 병태이다. CSS 및 ARDS는 염증유발 골수-유래 세포 (예를 들어, 단핵구, 호중구, 및 대식세포)의 탈조절된 활성화 및 확장 및 과도한 염증유발 매개체 (예를 들어, 시토카인, 케모카인, 및 다른 단백질)의 생성으로 인한 병리학적 과염증에 의해 유도되어, 점검되지 않은 피드포워드 면역 활성화 및 증폭을 발생시킨다. 이러한 탈조절된 염증성 면역 반응은 전신 염증을 일으켜 다기관 기능장애 및 심지어 사망을 발생시킨다.
본 개시내용은 CSS 및 ARDS를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 음으로 하전된 입자 및 상기 음으로 하전된 입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 CSS 및 ARDS의 증상을 개선 또는 완화할 수 있다. 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 CSS 및 ARDS의 발병기전에서 핵심 역할을 하는 염증유발 골수 유래 세포 (예를 들어, 단핵구, 호중구, 및 대식세포)에 의해 우선적으로 흡수된다. 입자 흡수는 비염증성 방식으로 간 및 비장에서 이들 세포의 격리를 발생시킨다. 그 결과, CSS 및 ARDS 동안 병리학적 과염증을 유도하는 양성 피드백 루프에서의 참여를 위해 이용가능한 염증유발 골수-유래 세포가 거의 더 없어 염증의 해결을 발생시킨다. 염증유발 골수 유래 세포를 우선적으로 표적화하면 다른 면역 조절 기능 및 유익한 조직 복구 기능을 무손상으로 남겨두어 광범위한 면역 억제 없이 병리학적 염증의 해결을 보장하고 개선된 회복을 발생시킨다.
그 안에 임의의 도면 및 첨부물을 포함한, 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면, 또는 첨부물이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
정의
하기 용어가 관련 기술분야의 통상의 기술자가 잘 이해하는 것으로 여겨지지만, 하기 정의는 현재 개시된 대상의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한 복수 언급대상을 포함함을 주목한다.
본원에 사용된 바와 같은 "입자"는 물질의 임의의 비-조직 유래 조성물을 지칭하며, 이는 구체 또는 구체-유사 실체, 비드, 또는 리포솜일 수 있다. 용어 "입자", 용어 "면역 변형 입자", 및 용어 "비드"는 문맥에 따라 상호교환적으로 사용될 수 있다. 게다가, 용어 "입자"는 비드 및 구체를 포함하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "음으로 하전된 입자"는 0 미만의 순 표면 전하 (본원에서는 제타 전위라고도 함)를 갖는 입자를 지칭한다. 제타 전위는 고체 표면과 그의 액체 매질 사이의 경계면에서 발생하는 전하이다. "음의 제타 전위"는 밀리볼트 (mV)로 표시되고 제타 전위를 계산하기 위해 분야에 공지된 기기, 예를 들어, 나노브룩 제타플러스(NanoBrook ZetaPlus) 제타 전위 분석기 또는 말번 제타사이저(Malvern Zetasizer)에 의해 측정된 바와 같이, 0 미만의 입자의 순 표면 전하를 갖는 입자를 지칭한다. 실시양태에서, 음의 제타 전위는 입자의 표면 상에 존재하는 음이온 기에 의해 제공될 수 있다.
실시양태에서, "음으로 하전된 입자"는 그 표면이 음전하를 제공하도록 관능화된 입자일 수 있다 (본원에서는 "표면-관능화된 입자 (SFP)"라고 함). 실시양태에서, 표면 관능화는 입자의 표면에 하나 이상의 관능기를 도입함으로써 발생한다. 실시양태에서, 음전하는 카르복실화 (즉, 입자 표면에 하나 이상의 카르복실 기 첨가) 또는 예컨대 술폰산 또는 인산이나 이에 제한되지는 않는 다른 음이온 기 (생리학적 pH에서 음전하를 보유한 기)의 첨가에 의해 제공될 수 있다. 실시양태에서, 관능기는 입자의 표면, 코어 (예를 들어, 비드)의 표면 상에 배치된 오버레이어의 구성요소, 또는 입자를 구성하는 물질의 구성요소에 화학적으로 접합될 수 있고 충분한 양의 관능기는 본원에 기재된 제타 전위를 제공하기 위해 입자 표면 상에 존재한다. 예를 들어, 산-말단 캡핑된 PLGA 중합체는 카르복실 기를 포함하고, 이들 카르복실 기는 입자의 표면 상에 존재하여 본원에 기재된 제타 전위를 갖는 음으로 하전된 입자를 제공할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 입자의 표면 상에 카르복실 기를 포함한다. 음으로 하전된 입자를 제조하는 방법은, 예를 들어, 문헌 [Froimowicz et al., Curr Org. Chem 17:900-912, 2013], 또는 US 2020/0093753에 기재되어 있으며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다. 실시양태에서, 치료제가 없는, 예를 들어 부착된 펩티드 또는 항원 모이어티 또는 다른 생물활성제가 없는 음으로 하전된 입자가 고려된다. 일부 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 표적화제 예컨대 폴리펩티드, 항체, 핵산, 지질, 소분자, 탄수화물, 및 계면활성제의 첨가에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이러한 추가 변형이 본 개시내용에 의해 고려되지만, 본원에 기재된 음으로 하전된 입자는 이러한 변형 없이 ARDS 또는 CSS를 치료할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 입자가 투여되는 포유동물 또는 영장류를 포함한, 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 대상체는 동물 예컨대 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 말, 돼지, 양, 소, 및 인간 및 다른 영장류를 포함할 수 있다.
용어 "치료제"는 치료 유효량으로 투여될 때 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후를 개선하거나 감소시킬 수 있는 모이어티를 지칭한다. 치료제의 비제한적 예는 펩티드, 단백질, 또는 소분자 치료제를 포함한 다른 치료제를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자 자체는 치료 활성이고 따라서 치료제이고, 추가적인 통상적인 치료제, 예컨대 펩티드, 단백질, 또는 소분자 치료제의 부재 하에 본원에 기재된 병태를 치료할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후를 개선하거나 감소시키는데 효과적인 본 개시내용의 표적-특이적 조성물의 양을 나타내기 위해 본원에 사용된다.
본원에서의 방법과 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 및 "치료"는 사건, 질환 또는 상태의 하나 이상의 임상 증상, 징후 또는 진행을 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 제거, 감소, 억제 또는 개선하는 것을 지칭한다. 이러한 치료는 유용하기 위해 절대적일 필요는 없다.
하기 설명은 본 개시내용을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 임의의 것이 선행 기술이거나 현재 청구된 개시내용과 관련이 있거나, 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
음으로 하전된 입자
본 개시내용은 음으로 하전된 입자 및 음으로 하전된 입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 ARDS 및/또는 CSS를 포함한, 다양한 질환 또는 병태를 치료 또는 개선하기 위한 음으로 하전된 입자의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 면역조정 특성을 나타낸다. 분명히 하기 위해, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 치료 활성제이고 단독 활성제로서 ARDS 및/또는 CSS를 치료할 수 있다.
음으로 하전된 입자는 광범위한 물질로부터 형성될 수 있다. 실시양태에서, 입자는 생물학적 용도에 적합한 물질로 구성된다. 실시양태에서, 입자는 제약상 허용되는 물질로 구성된다. 실시양태에서, 입자는 중합체, 공중합체, 덴드리머, 다이아몬드 나노입자, 폴리스티렌 나노입자 또는 금속을 포함한다. 예를 들어, 입자는 다이아몬드, 유리, 실리카, 히드록시 카르복실산의 폴리에스테르, 디카르복실산의 폴리무수물, 또는 히드록시 카르복실산과 디카르복실산의 공중합체 및 생체적합성 금속으로 구성될 수 있다. 실시양태에서, 입자는 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 가교-결합, 알카닐, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴, 또는 알콕시 히드록시산의 폴리에스테르, 또는 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 가교-결합, 알카닐, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴, 또는 알콕시 디카르복실산의 폴리무수물로 구성될 수 있다. 게다가, 입자는 양자점일 수 있거나, 양자점, 예컨대 양자점 폴리스티렌 입자로 구성될 수 있다 (Joumaa et al. (2006) Langmuir 22: 1810-6). 에스테르 결합과 무수물 결합의 혼합물을 포함한 입자 (예를 들어, 글리콜산과 세박산의 공중합체)를 또한 이용할 수 있다. 예를 들어, 입자는 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리세박산 중합체 (PSA), 폴리(락트-코-글리콜) 산 공중합체 (PLGA), [로]올리(락트-코-세박) 산 공중합체 (PLSA), 폴리(글리콜-코-세박) 산 공중합체 (PGSA), 폴리프로필렌 술피드 중합체, 폴리(카프로락톤) (PLC), 키토산, 폴리사카라이드, 당, 히알루론산, 하나 이상의 지질, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 시클로덱스트린 등을 포함한 물질을 포함할 수 있다.
카프로락톤, 카르보네이트, 아미드, 아미노산, 오르토에스테르, 아세탈, 시아노아크릴레이트 및 분해성 우레탄의 중합체 또는 공중합체, 뿐만 아니라 이들과 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환, 알카닐, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알케닐, 또는 방향족 히드록시- 또는 디-카르복실산의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 생체적합성, 생분해성 중합체가 음으로 하전된 입자를 형성하는데 사용될 수 있다. 게다가, 반응성 측쇄 기, 예컨대 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인, 또는 그의 거울상이성질체를 가진 생물학적으로 중요한 아미노산은 앞서 언급한 물질 중 임의의 것과 함께 포함될 수 있다. 실시양태에서, 입자는 아스파르트산 또는 글루탐산의 중합체, 예컨대 폴리(아스파르트산), 폴리(감마 글루탐산), 또는 폴리(글루탐산)을 포함한다. 본 개시내용에 적합한 생분해성 물질은 PLA, PGA, 폴리프로필렌 술피드, 및 PLGA 중합체, 뿐만 아니라 금속 예컨대 철 (Fe), 아연 (Zn), 카드뮴 (Cd), 금 (Au) 또는 은 (Ag)을 포함한다. 생체적합성이나 비-생분해성 물질이 또한 본원에 기재된 입자에 사용될 수 있다. 예를 들어, 아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트, 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트, 비-분해성 우레탄, 스티렌, 비닐 클로라이드, 비닐 플루오라이드, 비닐 이미다졸, 클로로술폰화 올레핀, 에틸렌 옥시드, 비닐 알콜, 테플론(TEFLON)® (듀퐁(DuPont), 델라웨어주 윌밍턴), 및 나일론의 비-생분해성 중합체가 이용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "생분해성"은, 예를 들어, 용액에서 물과 반응하는 관능기의 결과에 의해 분해를 겪을 수 있는 중합체를 포함하는 입자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "분해"는 분자량의 감소 또는 소수성 기의 친수성 기로의 전환에 의해 가용성이 되는 것을 지칭한다. 생분해성 입자는 체내에서 오랜 시간 동안 지속되지 않으며 완전 분해를 위한 시간을 제어할 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 포유동물의 신체내에서 생분해성이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 인체내에서 생분해성이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 물의 존재 하에 가수분해를 겪어 안전한 부산물을 생성한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 생체내에서 가수분해되어 안전한 부산물을 생성한다.
실시양태에서, 입자는 PGA, PLG, PLA, 폴리스티렌, PLGA, PEG, 키토산, 지질, 당, 히알루론산, PCL, 다이아몬드, Fe, Zn, Cd, Au, 또는 Ag로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 입자는 PGA, PLA, 폴리스티렌, 또는 PLGA를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 PGA, PLA, 또는 PLGA를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 입자는 PLGA를 포함한다. PLGA는 인체내에서 안전하고 본질적으로 생분해성이다. PLGA는 물의 존재 하에 에스테르 연결의 가수분해를 겪어 락트산 및 글리콜산을 생성할 수 있으며, 이들은 둘 다 본원에 개시된 바와 같은 입자의 고려되는 투여량에서 안전하다.
실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 약 99:1 내지 약 1:99, 예를 들어, 약 99:1, 약 95:5, 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45, 약 50:50, 약 45:55, 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 약 10:90, 약 5:95, 및 약 1:99의 범위의, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한, 두 단량체의 몰비를 갖는 공중합체이다. 실시양태에서, 입자는 약 50:50 내지 약 99:1, 약 60:40 내지 약 95:5, 약 70:30 내지 약 90:10, 또는 그 안의 임의의 값 또는 그 안의 하위범위의 범위의, 두 단량체의 몰비를 갖는 공중합체이다.
실시양태에서, 입자는, 약 99:1 내지 약 1:99의 범위의, 약 99:1, 약 95:5, 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45, 약 50:50, 약 45:55, 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 약 10:90, 약 5:95, 약 1:99, 및 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한, 폴리락트산:폴리글리콜산의 몰비를 갖는 PLGA를 포함한다. 실시양태에서, 입자는, 약 10:90 내지 약 90:10의 범위의, 약 50:50 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 80:20, 약 10:90 내지 약 50:50, 약 20:80 내지 약 50:50, 또는 그 안의 임의의 값 또는 그 안의 하위범위를 포함한, 폴리글리콜산:폴리락트산의 몰비를 갖는 PLGA (PLG와 PLA의 공중합체)이다. 특정한 실시양태에서, 입자는 50:50 폴리락트산:폴리글리콜산을 포함한다. 실시양태에서, 입자는 50:50 폴리락트산:폴리글리콜산의 몰비를 갖는 PLGA이다.
본 개시내용의 입자는 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 입자를 조작하는 예시적인 방법은 마이크로에멀젼 중합, 계면 중합, 침전 중합, 에멀젼 증발, 에멀젼 확산, 용매 치환, 및 염석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (Astete and Sabliov, J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 17:247-289(2006)). 본원에서 고려되는 입자의 제조 방법은 미국 특허 9,616,113 및 국제 특허 공개 WO/2017/143346에 개시되어 있다. 또한, US 2015/0010631 및 US 2015/0174155를 참조하며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
PLGA 입자의 제조 공정의 조작은 입자 특성 (예를 들어, 크기, 크기 분포, 제타 전위, 형태, 소수성/친수성, 폴리펩티드 포획 등)를 제어할 수 있다. 입자의 크기는 중합체, 예를 들어, PLGA의 농도, 입자 제조에 사용되는 용매, 유기 상의 본성, 제조에 사용되는 계면활성제, 연속 및 불연속 상의 점도, 사용되는 용매의 본성, 사용되는 물의 온도, 초음파처리, 증발 속도, 첨가제, 전단 응력, 멸균, 및 임의의 캡슐화된 항원 또는 폴리펩티드의 본성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 요인에 의해 영향을 받는다.
입자는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성일 수 있다. 계면활성제는 소수성 또는 친수성일 수 있다. 폴록사머 및 폴로악사민 패밀리의 계면활성제는 통상적으로 입자 합성에 사용된다. 사용될 수 있는 계면활성제는, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산, PEG, 트윈(Tween)-80, 젤라틴, 덱스트란, 플루로닉 L-63, 메틸셀룰로스, 레시틴, DMAB, PEMA, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 게다가, 비타민 E TPGS (D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트) 및 아미노산의 중합체 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인, 또는 그의 거울상이성질체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 생분해성 및 생체적합성 계면활성제. 실시양태에서, 공정 계면활성제는 폴리비닐 알콜 또는 폴리아크릴산, 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 2개의 계면활성제가 사용된다. 예를 들어, 입자가 이중 에멀젼 방법에 의해 제조되는 경우, 2개의 계면활성제는 제1 에멀젼을 위한 소수성 계면활성제, 및 제2 에멀젼을 위한 소수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 입자는 나노침전, 공침전, 불활성 기체 응축, 스퍼터링, 마이크로에멀젼, 졸-겔 방법, 층별 기술 또는 이온 겔화 방법에 의해 제조된다. 나노입자를 제조하기 위한 몇몇 방법이 문헌에 기재되어 있으며 참조 9,10에 의해 본원에 포함된다.
실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 음의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자의 제타 전위는 약 -100 mV 내지 약 -1 mV의 범위이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자의 제타 전위는 약 -80 mV 내지 약 -30 mV의 범위이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자의 제타 전위는 약 - 100 mV 내지 약 -40 mV, 약 -80 mV 내지 약 -30 mV, 약 -75 mV 내지 약 -40 mV, 약 -70 mV 내지 약 -30 mV, 약 -60 mV 내지 약 -45 mV, 약 -60 mV 내지 약 -35 mV, 약 -50 mV 내지 약 -40 mV, 약 -55 mV 내지 약 -30 mV, 약 -50 mV 내지 약 -35 mV이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제타 전위는 약 -30 mV, -35 mV, -40 mV, -45 mV, - 50 mV, -55 mV, -60 mV, -65 mV, -70 mV, -75 mV -80 mV, -85 mV, -90 mV, -95 mV 또는 -100 mV이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다.
실시양태에서, 입자는 약 0.05 ㎛ 내지 약 15 ㎛의 범위의 평균(average) 또는 평균값(mean) 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.2 ㎛와 약 2 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.3 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.3 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.3 ㎛ 내지 약 1 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.3 ㎛ 내지 약 0.8 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 약 1 ㎛의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 100 nm 내지 약 1500 nm, 약 200 nm 내지 약 2000 nm, 약 100 nm 내지 약 1000 nm, 약 300 nm 내지 약 1000 nm, 약 300 nm 내지 약 900 nm, 약 350 nm 내지 약 850 nm, 약 350 nm 내지 약 850 nm, 약 350 nm 내지 약 750 nm, 약 375 nm 내지 약 825 nm, 약 400 nm 내지 약 800 nm, 또는 약 200 nm 내지 약 700 nm의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1000 nm, 1100 nm, 1200 nm, 1300 nm, 1400 nm, 1500 nm, 또는 2000 nm의 평균 또는 평균값 직경을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다. 실시양태에서, 입자는 약 300 nm 내지 약 800 nm의 범위의 평균 또는 평균값 직경을 갖는다
실시양태에서, 입자를 형성하는데 사용되는 중합체 (예를 들어, PLGA)는 약 500 내지 약 1,000,000 Da, 예를 들어, 500 Da, 600 Da, 700 Da, 800 Da, 900 Da, 1,000 Da, 2,000 Da, 3,000 Da, 4,000 Da, 5,000 Da, 6,000 Da, 7,000 Da, 8,000 Da, 9,000 Da, 10,000 Da, 11,000 Da, 12,000 Da, 13,000 Da, 14,000 Da, 15,000 Da, 16,000 Da, 17,000 Da, 18,000 Da, 19,000 Da, 20,000 Da, 21,000 Da, 22,000 Da, 23,000 Da, 24,000 Da, 25,000 Da, 26,000 Da, 27,000 Da, 28,000 Da, 29,000 Da, 30,000 Da, 31,000 Da, 32,000 Da, 33,000 Da, 34,000 Da, 35,000 Da, 36,000 Da, 37,000 Da, 38,000 Da, 39,000 Da, 40,000 Da, 41,000 Da, 42,000 Da, 43,000 Da, 44,000 Da, 45,000 Da, 46,000 Da, 47,000 Da, 48,000 Da, 49,000 Da, 50,000 Da, 51,000 Da, 52,000 Da, 53,000 Da, 54,000 Da, 55,000 Da, 56,000 Da, 57,000 Da, 58,000 Da, 59,000 Da, 60,000 Da, 61,000 Da, 62,000 Da, 63,000 Da, 64,000 Da, 65,000 Da, 66,000 Da, 67,000 Da, 68,000 Da, 69,000 Da, 70,000 Da, 71,000 Da, 72,000 Da, 73,000 Da, 74,000 Da, 75,000 Da, 76,000 Da, 77,000 Da, 78,000 Da, 79,000 Da, 80,000 Da, 81,000 Da, 82,000 Da, 83,000 Da, 84,000 Da, 85,000 Da, 86,000 Da, 87,000 Da, 88,000 Da, 89,000 Da, 90,000 Da, 91,000 Da, 92,000 Da, 93,000 Da, 94,000 Da, 95,000 Da, 96,000 Da, 97,000 Da, 98,000 Da, 99,000 Da, 또는 100,000 Da의 범위의 분자량을 가지며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함한다.
실시양태에서, 입자는 (i) 생분해성 중합체 (예를 들어, PGA, PLA, 또는 PLGA), (ii) -100 mV 내지 -30 mV의 범위 (예를 들어, -100 mV, -90 mV, -80 mV, -70 mV, -60 mV, -50 mV, -40 mV, -30 mV, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 하위범위를 포함)의 제타 전위, 및 (iii) 약 0.3 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위 (예를 들어, 0.3 ㎛, 0.4 ㎛, 0.5 ㎛, 0.6 ㎛, 0.7 ㎛, 0.8 ㎛, 0.9 ㎛, 1.0 ㎛, 1.1 ㎛, 1.2 ㎛, 1.3 ㎛, 1.4 ㎛, 1.5 ㎛, 1.6 ㎛, 1.7 ㎛, 1.8 ㎛, 1.9 ㎛, 2.0 ㎛, 2.1 ㎛, 2.2 ㎛, 2.3 ㎛, 2.4 ㎛, 2.5 ㎛, 2.6 ㎛, 2.7 ㎛, 2.8 ㎛, 2.9 ㎛, 3.0 ㎛, 3.1 ㎛, 3.2 ㎛, 3.3 ㎛, 3.4 ㎛, 3.5 ㎛, 3.6 ㎛, 3.7 ㎛, 3.8 ㎛, 3.9 ㎛, 4.0 ㎛, 4.1 ㎛, 4.2 ㎛, 4.3 ㎛, 4.4 ㎛, 4.5 ㎛, 4.6 ㎛, 4.7 ㎛, 4.8 ㎛, 4.9 ㎛, 또는 약 5.0 ㎛)의 평균 입자 직경을 포함한다
입자의 크기는 중합체 농도에 의해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로, 더 큰 입자는 더 높은 중합체 농도로부터 형성된다. 예를 들어, PLGA 농도가 1%에서 4% (w/v)로 증가하면 용매 프로필렌 카르보네이트가 사용될 때 평균 입자 크기가 약 205 nm에서 약 290 nm로 증가할 수 있다. 대안적으로, 에틸 아세테이트 및 5% 플루로닉(Pluronic) F-127에서, PLGA 농도가 1%에서 5% (w/v)로 증가하면 평균 입자 크기가 120 nm에서 230 nm로 증가한다.
연속 및 불연속 상의 점도는 또한 더 작은 입자를 형성하는데 핵심 단계인 확산 공정에 영향을 미치는 중요한 파라미터이다. 입자의 크기는 분산된 상의 점도가 증가함에 따라 증가하며, 한편 입자의 크기는 더 큰 점성의 연속 상에 따라 감소한다. 일반적으로, 유기 용매 대 수성 용매의 상비가 낮을수록, 입자 크기가 작아진다.
균질화기 속도 및 교반이 또한 입자 크기에 영향을 미친다. 일반적으로, 더 높은 속도 및 교반은 입자 크기의 감소를 유발하긴 하지만, 속도 및 교반을 추가로 증가시켜도 더 이상 입자 크기를 감소시키지 않는 지점이 있다. 고압 균질화기로 에멀젼을 균질화하는 경우 단지 고도의 교반과 비교하여 크기 감소에 유리한 효과가 있다. 예를 들어, 5% PVA 중에서 20%의 상 할당량(phase ration)에서, 교반 시 평균 입자 크기는 288 nm이고 균질화 시 (300 bar의 고압) 평균 입자 크기는 231 nm이다.
용매의 확산을 개선하기 위해 첨가되는 물의 온도를 변화시켜 입자 크기 감소를 또한 달성할 수 있다. 일반적으로, 평균 입자 크기는 수온이 증가함에 따라 감소한다.
PLGA 분자 질량은 또한 최종 평균 입자 크기에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 분자량이 클수록, 평균 입자 크기가 커진다. 예를 들어, PLGA의 조성과 분자량이 다양하기 때문에 (예를 들어, 50:50 PLGA의 경우 12 내지 48 kDa; 75:25 PLGA의 경우 12 내지 98 kDa), 평균 입자 크기가 다양하다 (각각 약 102 nm -154 nm; 약 132 nm 내지 152 nm). 심지어 입자가 동일한 분자량이더라도, 그의 조성은 평균 입자 크기에 영향을 미칠 수 있으며; 예를 들어, 50:50 비를 가진 입자는 일반적으로 75:25 비를 가진 것들보다 더 작은 입자를 형성한다. 중합체 상의 말단 기가 또한 입자 크기에 영향을 미친다. 예를 들어, 에스테르 말단-기로 제조된 입자는 산 PLGA 말단-기의 경우의 평균 크기가 240 nm (PI=0.225)인 것과 비교하여 740 nm (PI=0.394)의 평균 크기를 가진 입자를 형성한다.
사용되는 용매도 입자 크기에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 용액의 표면 장력을 감소시키는 용매는 입자 크기를 감소시킨다. 음으로 하전된 입자를 제조하는 동안, 유기 용매는 중합체 및 폴리펩티드 손상을 피하고 최종 입자 크기 감소를 촉진하기 위해 진공 중 증발에 의해 제거될 수 있다. 일반적으로, 진공 하에 유기 용매를 증발시키는 것이 더 작은 입자를 형성하는데 더 효율적이다. 예를 들어, 진공 중 증발은 정상적인 증발 속도 하에 생성된 평균 입자 크기보다 약 30% 작은 평균 입자 크기를 생성한다. 본 개시내용의 입자의 제조에 사용될 수 있는 유기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 벤질 알콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 입자의 제조에 사용될 수 있는 다른 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란 (THF), 클로로포름, 및 클로리네이트 패밀리의 구성원인 메틸 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 입자의 음전하는 입자 표면 상에 카르복실 기의 존재에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 카르복실 기는 입자의 표면 상에 접합된다. 카르복실화는 달리 중성 입자에 음전하를 생성할 수 있거나, 음으로 하전된 입자의 음전하를 증가시킬 수 있다. 실시양태에서, 입자의 카르복실화는 폴리(에틸렌-말레산 무수물) (PEMA), 폴리 아크릴산 (PAA), 히알루론산, 폴리 아미노산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 카르복실 기를 부가하는 임의의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 카르복실화는 음으로 하전된 표면을 생성하고, 이 음전하는 콜라겐성 대식세포 수용체 (MARCO) 구조를 포함하는 단핵구 및 식세포에 의한 음으로 하전된 입자의 흡수를 조장함으로써 치료 반응을 도출한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 단핵구 및 대식세포 상에 발현되는 스캐빈저 수용체에 결합할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 다른 조절 면역 과정을 대체로 무손상으로 남겨두면서 폐로의 염증유발 단핵구의 모집을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 실시양태에서, 염증유발 단핵구 및 호중구에 의해 흡수되는 음으로 하전된 입자는 단핵구 및 호중구를 염증유발 단핵구 및 호중구가 격리되고/되거나 아폽토시스를 겪을 수 있는 비장 및 간으로 방향을 전환할 수 있다. 단핵구와 호중구의 이러한 방향 전환은 단핵구가 영향을 받은 영역, 예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 발생시킬 수 있는 폐 및/또는 기관 예컨대 간, 신장, 및 CNS에 다량의 염증유발 단백질을 방출하여 ARDS 및 CSS와 연관된 다기관 기능장애 및 사망을 발생시키는 것을 방지하는 것으로 여겨진다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자의 흡수는 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포에 의한 것이다.
바이러스 감염 (예를 들어, WNV)을 포함한, 급성 과염증의 모델에서, 염증성 단핵구는 임의의 다른 세포 유형보다 상당히 더 많은 음으로 하전된 입자를 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 급성 염증 동안 음으로 하전된 입자로의 처리는 간과 비장에서 염증성 단핵구의 격리를 발생시킨다. 예를 들어, FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) 표지된 음으로 하전된 입자로 처리한 WNV-감염 마우스로부터의 비장은 중성 입자 (음전하를 띠지 않음) 또는 비히클 대조군으로 처리한 것들보다 상당히 더 많은 염증성 단핵구를 가졌으며, 이는 이들 WNV-감염 마우스의 말초 혈액에서 순환하는 염증성 단핵구의 감소와 밀접하게 상응한다. 그 결과, 뇌에 침윤한 염증성 단핵구가 거의 더 없어 염증이 해결되었다. 추가로, Ly6Chi 단핵구를 감염 후 D6째에 WNV-감염 마우스의 골수로부터 분류하고, PKH26으로 표지하고, 감염 후 D6째에 모의- 또는 WNV-감염 수령자에 i.v. 옮긴 후, 즉시 음으로 하전된 입자, 중성 입자 또는 비히클 단독을 주사하였다. 모의- 및 WNV-감염 마우스에서 PKH26-표지 세포의 비장으로의 이동이 관찰되었지만, 음으로 하전된 입자 처리는 WNV-감염 마우스의 비장에서 상당히 더 많은 Ly6Chi 단핵구 축적을 발생시켰다. 이들 연구로부터의 데이터는 주입된 음으로 하전된 입자가 염증성 단핵구에 의해 흡수되어, 비장으로 전환되어, 염증 부위로 이동하기 위해 혈액에서 염증성 단핵구 수가 감소함을 시사한다. US 9,913,883, 및 문헌 [Getts et al. (2014 Sci. Trans. Med)]을 참조하며, 상기 문헌들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 연구에서, MARCO는 WNV-감염 마우스의 비장으로부터 단리된 Ly6Chi/CD11b+/CD11c- ΦIM에서 상향-조절되나 모의- 감염 마우스에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. 티오글리콜레이트를 사용하여 복막 염증으로 유도된 WT 마우스에서 음으로 하전된 입자 처리 주입은 복막에서 Ly6Chi/CD11b+ ΦIM을 감소시켰다. 그러나, Ly6Chi/CD11b 대식세포는 티오글리콜레이트로 또한 유도된 MARCO-/- (MARCO-결핍) 마우스에서 감소되지 않았으며, 이는 음으로 하전된 입자의 흡수 및 효능에서 MARCO의 역할을 직접 지적하는 것이다. 흥미롭게도, 음으로 하전된 입자는 WT 마우스의 비장에서 아폽토시스 마커, 아넥신 V 및 카스파제-3 양성 염증성 단핵구의 수를 상당히 증가시켰으나 음으로 하전된 입자의 주입 후 2시간에 MARCO-/- 마우스에서는 그렇지 않았다. 데이터는 음으로 하전된 입자가 MARCO 스캐빈저 수용체를 통해 흡수될 가능성이 있음을 시사하며, 이는 비장에서 염증성 단핵구 이동, 축적 및 후속적인 아폽토시스를 발생시키는 하류 신호전달 경로를 매개할 수 있다. US 9,913,883을 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 이들 연구는 본원에 기재된 음으로 하전된 입자가 염증성 골수-유래 세포 (예를 들어 단핵구)에 의해 흡수되고 CSS 및/또는 ARDS를 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 것임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상 입자의 음전하는 표적화제의 첨가에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 표적화제는 펩티드, 폴리펩티드, 항체, 탄수화물, 핵산, 지질, 소분자, 및 계면활성제를 포함한다.
실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 단핵구, 호중구, 대식세포, T-세포, B-세포, NK 세포, NK T-세포, 섬유모세포, 내피 세포, 지방세포, 혈관주위세포, 내피, 맥관구조, 림프관, 중간엽 간질 세포, 중간엽 줄기 세포, 및/또는 세포외 기질에 우선적으로 표적화된다.
실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 단핵구, 호중구, 및 대식세포를 표적으로 한다 (그에 의해 흡수됨). 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포를 표적으로 한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 조직 손상, 병원체, 면역-지향 요법 (예를 들어, CAR-T, 항체, 및 시토카인), 자가면역 및 류마티스 질환 (예를 들어, 관절염 및 루푸스), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식성 증후군, 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 기회 감염, 폐 좌상, 화학물질, 미립자, 또는 다른 자극제로부터의 흡입 손상, 위 내용물의 흡인, 익수에 의해 촉발되는 CSS 및 ARDS 동안 면역 신호전달에 의해 모집되는 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포를 표적으로 한다. 간접 폐 손상으로부터 생긴 ARDS의 예는 출혈성 쇼크, 췌장염, 중대 화상 부상, 약물 과다복용, 혈액 제제의 수혈, 심폐 우회술, 패혈증, 및 재관류 손상을 포함한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 호흡기 감염에 반응하여 활성화되고 병리학적 과염증에 기여하는 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포를 표적으로 한다.
실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 또 다른 치료 활성제를 포함하지 않는다 (예를 들어, 유일한 치료 활성제는 음으로 하전된 입자 자체이다). 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 또 다른 치료 활성제가 없다 (즉, 포함하지 않는다).
음으로 하전된 입자를 포함하는 조성물
본원에 기재된 바와 같은 입자를 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하기 위해, 입자는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다. 어구 "제약상 또는 약리학상 허용되는"은 하기에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야에 널리 공지된 경로를 사용하여 투여될 때 알레르기, 또는 다른 유해 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. "제약상 허용되는 담체"는 임의의 그리고 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 입자를 포함하는 조성물은 멸균 조성물이다.
본원에 개시된 입자를 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물은 투여 경로에 의존하여 제약상 허용되는 담체 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내, 문맥내, 또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 개시된 음으로 하전된 입자를 포함하는 제약 조성물은 정맥내 투여용이다. 실시양태에서, 제약 조성물은 주사용 용액이다. 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여를 위한 즉시 사용가능한 제제이다. 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 제제이다. 실시양태에서, 제약 조성물은 사용시 재구성되는 동결건조된 조성물이다.
실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 첨가제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 동결보호제, 완충제, 향미제, 방부제, 붕해제, 또는 분산제 중 하나 이상으로부터 선택된다.
이러한 담체 또는 첨가제의 비제한적 예는 물, 제약상 허용되는 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 폴리아크릴산 소듐, 알긴산나트륨, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 스타치 소듐, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 아라비아 검, 카제인, 젤라틴, 한천, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 인간 혈청 알부민 (HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토스, 제약상 허용되는 계면활성제 등을 포함한다. 사용되는 첨가제는 본 개시내용의 투여 형태에 따라, 적절하게, 상기 또는 그의 조합으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다. 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는, 예를 들어, 식염수 및 완충 매질을 포함한, 수용액 또는 알콜성/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 또는 고정 오일을 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 첨가제, 방부제, 또는 유체, 영양분 또는 전해질 보충물을 포함할 수 있다. 여러 가지의 수성 담체, 예를 들어, 멸균 인산염 완충 식염수 용액, 정균수, 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신 등이 적합하며, 경미한 화학적 변형 등에 적용된, 안정성을 향상시키기 위해 다른 단백질, 예컨대 알부민, 지단백질, 글로불린 등을 포함할 수 있다.
입자를 포함하는 제약 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 입자를 임의적 생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 보관을 위해 제조될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)] 참조). 실시양태에서, 입자를 포함하는 제약 조성물은 동결건조 제제 또는 수용액의 형태이다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수령자에게 무독성이며, 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트 (예를 들어, 시트르산나트륨 2수화물), 숙시네이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 방부제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온 예컨대 나트륨; 또는 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체)를 포함한다. 실시양태에서, 당류는 동결보호제로서 사용될 수 있다.
입자의 제제는 동결건조에 의해 안정화될 수 있다. 동결보호제 예컨대 트레할로스, 수크로스, 및/또는 만니톨 (예를 들어, D-만니톨)의 첨가는, 동결건조시 입자의 응집을 감소시킬 수 있다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 입자를 포함하는 동결건조된 조성물은 동결보호제 및 완충제 중 하나 이상을 또한 포함한다.
임의의 적합한 동결건조 및 재구성 기술이 이용될 수 있다. 입자를 포함하는 동결건조된 조성물은 정맥내 투여를 위한 멸균 주사 용액으로 재구성될 수 있다. 실시양태에서, 제약 조성물은 멸균 주사 용액 중 동결건조된 입자를 포함한다. 실시양태에서, 제약 조성물은 멸균 주사용수 중 동결건조된 입자를 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 키트 형태일 수 있다. 실시양태에서, 키트는 음으로 하전된 입자를 포함하는 고체 조성물 및 주사에 적합한 용액을 포함하는 별도의 조성물을 포함한다. 주사에 적합한 용액은 멸균 용액이다. 실시양태에서, 주사용 멸균 용액은 물, 글루코스 용액, 덱스트로스 용액, 수크로스 용액, 및 식염수로부터 선택된다. 실시양태에서, 키트는 음으로 하전된 입자를 포함하는 동결건조된 조성물 및 주사용으로 적합한 용액을 포함하는 별도의 조성물을 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 키트 중 어느 하나에서, 키트는 주사기, 필터, 및/또는 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다.
음으로 하전된 입자의 치료적 용도
본 개시내용은 시토카인 폭풍 증후군 (CSS) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자의 용도에 관한 것이다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 CSS 및 ARDS의 증상을 치료하는데 유용하다. CSS 및 ARDS는 압도적인 전신 염증, 다기관 기능장애, 및 심지어 사망을 발생시키는 염증 사건의 케스케이드에 의해 유도되는 중증 임상 병태이다. CSS 및 ARDS는 염증유발 골수-유래 세포 (예를 들어, 단핵구, 호중구, 및 대식세포)의 탈조절된 활성화 및 확장 및 과도한 염증유발 매개체 (예를 들어, 시토카인, 케모카인, 및 다른 단백질)의 생성으로 인한 병리학적 과염증에 의해 유도되어, 점검되지 않은 피드포워드 면역 활성화 및 증폭을 발생시킨다. 이러한 탈조절된 염증성 면역 반응은 전신 염증을 일으켜 다기관 기능장애 및 심지어 사망을 발생시킨다.
한 측면에서, 음으로 하전된 입자는 스캐빈저 메커니즘을 통해 식세포 (예를 들어, 단핵구, 호중구, 및 대식세포)에 의해 흡수된다는 가설이 설정된다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 일단 음으로 하전된 입자가 염증유발 단핵구, 대식세포, 및 호중구에 의해 흡수되면, 입자는 세포를 격리하고/하거나 아폽토시스를 겪을 수 있는 비장이나 간으로 방향을 전환할 수 있다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포의 방향을 전환한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 염증유발 단핵구의 방향을 전환한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 염증유발 호중구의 방향을 전환한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 염증유발 단핵구, 호중구를 폐로부터 멀리 방향을 전환한다. 실시양태에서, 염증유발 단핵구 및 호중구를 염증 부위 (예를 들어 폐)로부터 멀리 방향을 전환하는 것은 CSS 및 ARDS로 진행될 수 있는 염증성 단백질의 방출을 예방하거나 개선할 수 있다. 실시양태에서, 염증유발 단핵구, 대식세포, 및 호중구를 염증 부위로부터 멀리 방향을 전환하는 것은 ARDS로 진행될 수 있는 CSS를 예방하거나 개선할 수 있으며 그 반대도 마찬가지이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 염증 부위로의 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포의 모집을 억제하면서 다른 조절 면역 과정을 대체로 무손상이거나 교란되지 않은 상태로 남겨둘 수 있다. 실시양태에서, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 광범위한 면역 억제를 유발하지 않는다.
실시양태에서, 본 개시내용의 입자는 단핵구, 호중구, 및 대식세포에 의해 흡수된다. 실시양태에서, 입자 흡수는 단핵구, 호중구, 및 대식세포의 재프로그래밍을 발생시킨다. 실시양태에서, 입자 흡수는 염증유발 유형에서 항염증성 유형으로의 단핵구, 호중구, 및 대식세포의 재프로그래밍을 발생시킨다. 실시양태에서, 입자 흡수는 염증유발 M1형에서 항염증성 M2형으로의 단핵구 및 대식세포의 재프로그래밍을 발생시킨다. 실시양태에서, 입자 흡수는 호중구를 염증성 N1형에서 항염증성 N2형으로 호중구의 재프로그래밍을 발생시킨다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상체는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 패혈증, 시토카인 방출 증후군 (CRS), 중증 염증성 반응 증후군 (SIRS), 고시토카인혈증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 전신형 소아 특발성 관절염-연관 대식세포 활성화 증후군 (전신형 JIA-MAS), 비-전신형 JIA-MAS, NLRC4-MAS, 전신형 JIA, 악성종양-연관 과염증 (MASH), 반응성 적혈구포식성 증후군, 적혈구포식성 림프조직구증 (HLH), 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 가족성 적혈구포식성 림프조직구증 (FHLH), 엡슈타인-바르 바이러스-연관 적혈구포식성 림프조직구증 (EBV-HLH), 외상성 손상, 성인 발병 스틸병(adult onset Still's disease), 전신 홍반성 루푸스, 가와사키병(Kawasaki disease), 또는 그의 조합을 앓고 있다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 폐 손상의 결과이다. 실시양태에서, 폐 손상은 직접 폐 손상 또는 간접 폐 손상이다. 직접 폐 손상으로부터 생긴 CSS 및/또는 ARDS의 비제한적 예는 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기회 감염으로 인한 폐렴; 폐 좌상; 외상성 손상; 화학물질, 미립자 또는 다른 자극물질로부터의 흡입 손상; 위 내용물의 흡인; 및 익수를 포함한다. 간접 폐 손상으로부터 생긴 CSS 및/또는 ARDS의 비제한적 예는 출혈성 쇼크, 췌장염, 중대 화상 부상, 약물 과다복용, 혈액 제제의 수혈, 심폐 우회술, 패혈증, 및 재관류 손상을 포함한다. 실시양태에서, 폐 손상은 패혈증, 폐렴, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 기회 감염, 폐 좌상, 외상성 손상, 화학물질, 미립자 또는 다른 자극물질로부터의 흡입 손상, 위 내용물의 흡인, 익수, 출혈성 쇼크, 췌장염, 중대 화상 부상, 약물 과다복용, 혈액 제제의 수혈, 심폐 우회술, 및/또는 재관류 손상을 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 폐렴, 폐 염증, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 기회 감염, 패혈증, 위 내용물의 흡인, 외상성 손상, 화상, 췌장염, 폐 좌상, 출혈성 쇼크, 익수, 수혈, 흡입 손상, 또는 그의 조합의 결과이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 바이러스 감염 또는 박테리아 감염의 결과이다. 환자의 바이러스 또는 박테리아 감염으로부터 생긴 CSS 및/또는 ARDS는 감염 자체로 인한 것이 아니라 감염에 대한 병리학적 과염증 반응으로 인한 것이므로, CSS 또는 ARDS는 감염에 대한 과염증 반응을 발생하는 환자에서만 발생한다. 호흡기 감염의 경우에, CSS 및/또는 ARDS는 단핵구 및 연관 면역 세포가 폐를 압도하여 다량의 염증유발 단백질을 방출할 때 환자에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 2019년 12월에 발견된 SARS 코로나바이러스-2는 특히 당뇨병, 만성 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 만성 신장 질환, 암, 및/또는 면역결핍을 포함한, 동반이환 병태를 가진 고령 환자에서 CSS 및 ARDS 발병 위험이 더 큰 것으로 나타났다. 실시양태에서, CSS 및/또는 ARDS는 바이러스 감염의 결과이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, ARDS는 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 및/또는 레트로바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염의 결과이다. 실시양태에서, DNA 바이러스는 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, RNA 바이러스는 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스이다.
실시양태에서, ssDNA 바이러스는 아넬로바이러스(Anellovirus), 서르코바이러스(Circovirus), 게노모바이러스(Genomovirus), 또는 파르보바이러스(Parvovirus)로부터 선택된다. 실시양태에서, 아넬로바이러스는 알파토르크바이러스(Alphatorquevirus), 베타토르크바이러스(Betatorquevirus), 또는 감마토르크바이러스(Gammatorquevirus)이다. 실시양태에서, 서르코바이러스는 시클로바이러스(Cyclovirus)이다. 실시양태에서, 게노모바이러스는 게미서큘라(Gemycircular) 바이러스, 게미키비바이러스(Gemykibivirus), 또는 게미봉바이러스(Gemyvongvirus)이다. 실시양태에서, 파르보바이러스는 에리토바이러스(Erythovirus), 디펜도바이러스(Dependovirus), 또는 보카바이러스(Bocavirus)이다. 실시양태에서, dsDNA 바이러스는 헤르페스바이러스, 아데노바이러스, 유두종바이러스, 폴리오마바이러스, 또는 폭스바이러스로부터 선택된다. 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 심플렉스바이러스(Simplexvirus), 베리셀로바이러스(Vericellovirus), 비토메갈로바이러스, 로세올로바이러스(Roseolovirus), 림포크립토바이러스(Lymphocryptovirus), 또는 라디노바이러스(Rhadinovirus)이다. 실시양태에서, 아데노바이러스는 마스타데노바이러스(Mastadenovirus)이다. 실시양태에서, 유두종바이러스는 알파-아필로마바이러스, 베타-유두종바이러스, 감마-유두종바이러스, 무파유두종바이러스, 또는 누파유두종바이러스이다. 실시양태에서, 폴리오마바이러스는 알파-폴리오마바이러스, 베타-폴리오마바이러스, 감마-폴리오마바이러스, 또는 델타-폴리오마바이러스이다. 실시양태에서, 폭시바이러스는 몰루시폭시바이러스(Molluscipoxivirus), 오르토폭시바이러스(Orthopoxivirus), 또는 파라폭시바이러스(Parapoxivirus)이다.
실시양태에서, 레트로바이러스는 헤파드나바이러스(Hepadnavirus), 오르토헤파드나바이러스(Orthohepadnavirus), 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus), 또는 심리스푸르나바이러스(Simlispurnavirus)이다. 실시양태에서, dsRNA 바이러스는 피코비르나바이러스(Picobirnavirus) 또는 레오바이러스(Reovirus)이다. 실시양태에서, 레오바이러스는 볼티바이러스(Voltivirus), 로타바이러스(Rotavirus), 또는 시도르나바이러스(Seadornavirus)이다.
실시양태에서, ssRNA(+) 바이러스는 코로나바이러스, 아스트로바이러스(Astrovirus), 칼리시바이러스(Calicivirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 헤페바이러스(Hepevirus), 마토나바이러스(Matonavirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 또는 토가바이러스(Togavirus)이다. 실시양태에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스, 베타-코로나바이러스 또는 토로바이러스(Torovirus)이다. 실시양태에서, 아스트로바이러스는 마마스트로바이러스(Mamastrovirus)이다. 실시양태에서, 칼리시바이러스는 노로바이러스(Norovirus) 또는 사포바이러스(Sapovirus)이다. 실시양태에서, 플라비바이러스는 헤파시바이러스(Hepacivirus) 또는 페기바이러스(Pegivirus)이다. 실시양태에서, 헤페바이러스는 오르토헤페바이러스이다. 실시양태에서, 마토나바이러스는 루비바이러스(Rubivirus)이다. 실시양태에서, 피코르나바이러스는 카르디오바이러스(Cardiovirus), 코사바이러스(Cosavirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 파레코비코바이러스(Parechovirus), 로사바이러스(Rosavirus), 또는 살리바이러스(Salivirus)이다. 실시양태에서, 토가바이러스는 알파바이러스이다. 실시양태에서, ssRNA (-) 바이러스는 필로바이러스(Filovirus), 파라믹소바이러스(Paramyxovirus), 뉴모바이러스(Pneumovirus), 랍도바이러스, 아레나바일스(Arenavirus), 헨타바이러스(Hentavirus), 나이로바이러스(Nairovirus), 프레이부냐바이러스(Preibunyavirus), 페누바이러스(Phenuvirus), 또는 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus)이다. 실시양태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스(Ebola virus) 또는 마르부르그 바이러스이다. 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 헤니파바이러스(Henipavirus), 모르빌리바이러스(Morbilivirus), 레피로바이러스(Repirovirus), 또는 루불라바이러스(Rubulavirus)이다. 실시양태에서, 뉴모바이러스는 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus) 또는 오르톱뉴모바이러스(Orthopneumovirus)이다. 실시양태에서, 랍도바이러스는 레단테바이러스(Ledantevirus), 리싸바이러스, 또는 베시큘로바이러스(Vesiculovirus)이다. 실시양태에서, 아레나바이러스는 맘마레나바이러스(Mammarenavirus)이다. 실시양태에서, 한타바이러스(Hantavirus)는 오르토한타바이러스(Orthohantavirus)이다. 실시양태에서, 나이로바이러스는 오르토나이로바이러스(Orthonairovirus)이다. 실시양태에서, 페리부냐바이러스는 오르토부냐바이러스이다. 실시양태에서, 페누바이러스는 플레보바이러스(Phlebovirus)이다. 실시양태에서, 오르토믹소바이러스는 알파-인플루엔자 바이러스, 베타-인플루엔자 바이러스, 감마-인플루엔자 바이러스, 콰란자바이러스(Quaranjavirus), 또는 토고토바이러스(Thogotovirus)이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 호흡기 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염의 결과이다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 아이치 바이러스, 호주 박쥐 리싸바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바나 바이러스, 바르마 포레스트 바이러스, 부냐바이러스 스노우슈 하레, 세르코피테신 헤르페스 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤구냐 바이러스, 코사바이러스 A, 우두 바이러스, 콕삭키바이러스, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기 바이러스, 도리 바이러스, 더그베 바이러스, 더벤하게 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에코바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 유럽 박쥐 리싸바이러스, GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스, 한탄 바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 인간 아데노바이러스, 인간 아스트로바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 인간 엔테로바이러스 68,70, 인간 헤르페스바이러스 1, 인간 헤르페스바이러스 2, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스 B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스, 인간 T-세포림프친화 바이러스, 인간 토로바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 아레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스, 란갓 바이러스, 라싸 바이러스, 로즈데일 바이러스, 루우핑 일 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 마추포 바이러스, 마야로 바이러스, MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 모콜라 바이러스, 전염성 연속성 바이러스, 원숭이두창 바이러스, 멈프스 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 뉴욕 바이러스, 니파 바이러스, 노워크 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 오르프 바이러스, 오로파우체 바이러스, 피친데 바이러스, 폴리오바이러스, 푼타 토로 플레보바이러스, 푸우말라 바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로사리바이러스 A, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스, 사기야마, 살리바이러스 A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스, 삿포로 바이러스, SARS 코로나바이러스-2, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 시미안 포아미 바이러스, 시미안 바이러스 5, 신드비스 바이러스, 사우샘프턴 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 포와산 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토스카나 바이러스, 우우쿠니에미 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 두창 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바-유사 질환 바이러스, 황열병 바이러스, 또는 지카 바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 유발된다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스이다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 코로나바이러스이다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 SARS 코로나바이러스, 또는 SARS 코로나바이러스 2이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 박테리아 감염의 결과이다. 실시양태에서, 박테리아 감염은 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 미코박테리움, 바실러스, 살모넬라, 비브리오, 스피로키트, 나이세리아, 디플로코커스, 슈도모나스, 클로스트리디움, 트레포나에마, 스피릴룸, 또는 그의 조합으로 인한 것이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 하나 이상의 면역-표적 요법으로 인해 CRS 및/또는 ARDS를 앓고 있다. 실시양태에서, 면역-표적 요법은 항체, 단백질 치료제, 펩티드, 시토카인, 면역 신호전달 조정제, mRNA, 종양용해성 바이러스, 또는 세포-기반 요법이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 하나 이상의 항체 요법으로 인해 CRS 및/또는 ARDS를 앓는다. 실시양태에서, 항체 요법에 사용되는 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중-특이적 항체, 삼중-특이적 항체, 또는 이중-특이적 T-세포 인게이저 (BiTE) 항체이다. 실시양태에서, 항체 요법에 사용되는 항체는 CD2, CD3, CD20, CD27, CD28, CD30, CD40L, CD137, OX-40, GITR, LIGHT, DR3, SLAM, ICOS, LILRB2, LILRB3, LILRB4, PD-1, PD-L1, CTLA-4, IL-12, 또는 IL-15 중 하나 이상을 표적으로 한다. 실시양태에서, 항체는 수용체 티로신 키나제 (RTK), EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, HER2/Neu, ER, PR, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, SIRP-α, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD3, CD25, CD19, CD20, CD39, CD47, CD73, FAP, IL-1β, IL-2R, IL-12, IL-15, IL-15R, IL-23, IL-33, IL-2R, IL-4Rα, T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 단핵구, 및/또는 호중구를 표적으로 한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 하나 이상의 시토카인 요법으로 인해 CRS 및/또는 ARDS를 앓고 있다. 실시양태에서, 시토카인 요법에 사용되는 시토카인은 IFN-α, IFN-γ, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, IL-18, IL-21, GM-CSF, 또는 그의 변이체로부터 선택된다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 하나 이상의 면역 신호전달 조정제 요법으로 인해 CRS 및/또는 ARDS를 앓고 있다. 실시양태에서, 면역 신호전달 조정제 요법에 사용되는 면역 신호전달 조정제는 IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL23R, IL-27Rα, IL- 31Rα, OSMR, CSF-1R, GM-CSF-R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, TLR, JAK, BTK, TYK, SYK, MAPK, PI3K, NFκB, NFAT, STAT, 또는 키나제 중 하나 이상을 표적으로 한다.
실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 세포-기반 요법으로 인해 CRS를 앓고 있다. 실시양태에서, 세포-기반 요법은 동종이계, 자가유래, 또는 iPSC-유래 세포를 포함한다. 실시양태에서, 세포-기반 요법은 T-세포, NK-세포, 적혈구, 줄기 세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, CSS 및/또는 ARDS는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 조직 손상, 병원체, 면역-지향 요법 (예를 들어, CAR-T, 항체, 및 시토카인), 자가면역 및 류마티스 병태 (예를 들어, 관절염 및 루푸스), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식성 증후군, 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 기회 감염, 폐 좌상, 화학물질, 미립자 또는 다른 자극물질로부터의 흡입 손상, 위 내용물의 흡인, 익수의 결과이다. 간접 폐 손상으로부터 생긴 ARDS의 예는 출혈성 쇼크, 췌장염, 중대 화상 부상, 약물 과다복용, 혈액 제제의 수혈, 심폐 우회술, 패혈증, 및 재관류 손상을 포함한다. CSS 및/또는 ARDS를 촉발하는 사건 후에, 염증유발 시토카인 및 케모카인을 생성하는 상주 면역 세포의 활성화에 이어서 초기 손상 약 24 내지 48시간 이내에 염증성 단핵구 및 호중구가 손상 부위로의 빠른 유입을 수반하는 강력하고 강화된 면역 반응이 도출될 수 있다. 손상 부위에서 침윤하는 말초에서 유래된 염증유발 단핵구, 호중구, 및 대식세포가 국소 염증 환경에 반응하고 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IP-10, GM-CSF), 케모카인 (예를 들어, CCL-2, CXCL-1, CXCL-2, MIP-1β, MCP-1, 및 CXCL-5), 산화제 (예를 들어, ROS), 단백질 (예를 들어, c-반응성 단백질), 프로테아제 (예를 들어 MMP 및 MPO), 및 호중구 세포외 트랩 (NET)의 생성을 통해 염증을 추가로 촉진한다. 손상의 해결에 어느 정도의 염증이 중요하지만; 과도하고 장기적인 염증은 생명을 위협할 수 있는 유의한 조직/장기 손상을 발생시킬 수 있다.
본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 폐에서 염증 매개체의 축적을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염증 매개체는 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 감소된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 전신적으로 및/또는 염증 부위 (예를 들어, 폐)에 존재하는 염증 매개체의 수준을 변경하는 것에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 순환에서 염증 매개체의 수준을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염증 매개체는 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 감소된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 순환 및/또는 염증 부위(들)에서 염증 매개체의 수준을 변경하는 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 염증 부위(들) 및/또는 순환에서 염증 매개체의 수준을 조절하는 것에 관한 것이다.
실시양태에서, 염증 매개체는 면역 세포, 프로테아제, 산화제, 효소, 에이코사노이드, 인지질, 단백질, 시토카인, 케모카인, 및 대사산물을 포함한다. 실시양태에서, 염증 매개체는 면역 세포, 시토카인, 케모카인, 산화제, 효소, 단백질, 또는 프로테아제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증 매개체는 원위 세포를 손상시키거나 원위 세포 사멸을 유도한다. 실시양태에서, 염증 매개체는 폐포 2형 상피 세포를 손상시키거나 폐포 2형 상피 세포 사멸을 유도한다. 실시양태에서, 염증 매개체 농도가 비정상적으로 높은 경우 염증 매개체의 축적을 감소시키는 것이 필요하다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법은 염증 매개체의 농도를 감소시킨다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법은 염증 매개체의 농도를 정상 수준으로 감소시킨다.
실시양태에서, 면역 세포는 항원-제시 세포 (APC), 단핵구, 호중구, 대식세포, 과립구, 수지상 세포, T-세포, B-세포, 및/또는 NK 세포이다. 실시양태에서, 시토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17, IL-18, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35, IL-36, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 케모카인은 CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCL10, CCL11, CCL12, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1, CXCL2 (MCP-1), CXCL3 (MIP-1α), CXCL4 (MIP-1β), CXCL5 (RANTES), CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, 또는 CXCL17 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 프로테아제는 ADAM1, ADAM2, ADAM7, ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM11, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM18, ADAM19, ADAAM20, ADAM21, ADAM22, ADAM23, ADAM28, ADAM29, ADAM30, ADAM33, MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP18, MMP19, MMP20, MMP21, MMP23A, MMP23B, MMP24, MMP25, MMP26, MMP27, MMP28, 또는 호중구 엘라스타제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 효소는 시클로-옥시게나제-1 (COX-1), 시클로- 옥시게나제-2 (COX-2), 5-리포-옥시게나제 (5-LOX), 미엘로퍼옥시다제 (MPO), 및 호중구 엘라스타제 (NE) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 단백질은 아폽토시스 조절제이다. 실시양태에서, 아폽토시스 조절제는 P53, 카스파제 1, 카스파제 2, 카스파제 3, 카스파제 4, 카스파제 5, 카스파제 6, 카스파제 7, 카스파제 8, 카스파제 9, 카스파제 10, 카스파제 11, 카스파제 12, 카스파제 13, 카스파제 14, BCL-2, BCL- XL, MCL-1, CED-9, A1, BFL1, BAX, BAK, DIVA, BCL-XS, BIK, BIM, BAD, BID, 또는 EGL-1 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증 매개체는 호중구 세포외 트랩 (NET)이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 카텝신 G이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 펩티딜 아르기닌 데아미나제 4 (PADI-4)이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 면역글로빈 (Ig)이다. 실시양태에서, 면역글로불린은 IgA, IgD, IgE, IgM, 또는 그의 변이체 중 하나 이상으로부터 선택된다. 생물학적 샘플로부터 검정될 수 있는 인간 대사산물의 목록은 (Psychogios et al., 2011), (Wishart et al., HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007 Jan; 35(Database issue):D521-6, 2007)를 포함한 문헌 및 인간 대사체군 데이터베이스(Human Metabolome Database) (HMDB)에서 찾을 수 있으며 본원에 참조로 포함된다.
실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 시토카인 및/또는 케모카인 염증 매개체의 축적을 감소시킨다. 실시양태에서, 염증 매개체는 염증유발 시토카인 또는 케모카인이다. 실시양태에서, 염증유발 시토카인 및 케모카인은 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IP-10, GM-CSF, CCL-2, CXCL-1, CXCL-2, MIP-1β, MCP-1, 및 CXCL-5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증유발 시토카인은 IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, 또는 TNF 예컨대 TNF-α로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증 매개체는 IL-1β, IL-6, TNF, MCP-1, 트롬빈, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및/또는 알라민 (손상-연관 분자 패턴; DAMP)이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 하나 또는 BMP-15, CXCL16, CXCR3, IL-6, NOV/CCN3, 글리피칸 3, IGFBP-4, IL-5, IL-5 Rα, IL-22 BP, 렙틴, MIP-1d, 또는 오렉신 B로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증 매개체는 케모카인이다. 실시양태에서, 케모카인은 CCL-2, CXCL-1, CXCL-2, 및 CXCL-5로부터 선택된다. 실시양태에서, 염증 매개체는 산화제이다. 실시양태에서, 산화제는 반응성 산소종 (ROS)이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 단백질이다. 실시양태에서, 단백질은 c-반응성 단백질이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 프로테아제이다. 실시양태에서, 염증 매개체는 호중구 세포외 트랩 (NET)이다.
환자에서의 염증 매개체 수준은 환자의 전혈, 혈청, 혈장, PBMC, 소변, 뇌척수액 (CSF), 대변, 조직 생검, 및/또는 골수 생검에서 측정될 수 있다. 실시양태에서, 환자의 혈액, 혈청, 또는 혈장 내 염증 매개체는 항체 마이크로어레이에 의해 측정될 수 있다. 문헌 [Chen et al. Cell Biol Toxicol (2016) 32:169-184]을 참조한다. 환자의 염증 매개체 수준은 환자의 기관지폐포 세척액 (BAL)에서도 측정될 수 있다. 문헌 [Grazioli S. et al. (2019) PLoS ONE 14(11):e0225468]을 참조한다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 면역 세포 상의 세포-표면 단백질의 수준을 변경하는 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, ARDS 환자에서 면역 세포 상의 세포-표면 단백질의 수준을 조절하는 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 면역 세포 상의 세포-표면 단백질의 수준을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 세포-표면 단백질은 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 감소된다. 실시양태에서, 세포-표면 단백질은 CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD9, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, TACI, CD25, CD27, CD28, CD30, CD30L, CD31, CD32, CD32b, CD34, CD33, CD38, CD39, CD40, CD40-L, CD41b, CD42a, CD42b,CD43, CD44, CD45, CD45RA, CD47, CD45RA, CD45RO, CD48, CD52, CD55, CD56, CD58, CD61, CD66b, CD69, CD70, CD72, CD79, CD68, CD84, CD86, CD93, CD94, CD95, CRACC, BLAME, BCMA, CD103, CD107, CD112, CD120a, CD120b, CD123, CD125, CD127, CD134, CD135, CD140a, CD141, CD154, CD155, CD160, CD161, CD163,CD172a, XCR1, CD203c, CD204, CD206, CD207 CD226, CD244, CD267, CD268, CD269, CD355, CD358, CRTH2, NKG2A, NKG2B, NKG2C,NKG2D, NKG2E, NKG2F, NKG2H, KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR3DL4, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, DAP12, KIR3DS, NKp44, NKp46, TCR, BCR, 인테그린, FcβεRI, MHC-I, MHC-II, IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10R, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL23R, IL-27Rα, IL-31Rα, OSMR, CSF-1R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, PD-1, PD-1H, BTLA, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, 2B4, B7-1, B7-2, B7-H1, B7-H4, B7-DC, DR3, LIGHT, LAIR, LTα1β2, LTβR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, TIGIT, LAG-3, ICOS, ICOS-L, SLAM, SLAMF2, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, TL1A, HVEM, 41-BB, 41BB-L, TL-1A, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF5, BAFF, BAFF-R, APRIL, TRAIL, RANK, AITR, TRAMP, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11,CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CLECL9a, DC-SIGN, IGSF4A, SIGLEC, EGFR, PDGFR, VEGFR, FAP,α-SMA, FAS, FAS-L, FC, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5, PECAM-1, MICA, MICB, UL16, ULBP1, ULBP2, ILBP3, ULBP4, ULBP5, ULBP6, MULT1, RAE1 α, β, γ, δ, 및 ε, H60a, H60b, H60c, GPR15, 및 ST2 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, 인테그린은 α1, α1, α2, αIIb, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, α10, α11, αD, αE, αL, αM, αV, αX, β1, β1, β2, β3, β4, β5, β6, β7, β8, 또는 그의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시양태에서, TCR은 α, β, γ, δ ε, ζ, 또는 그의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된다. 유동 세포측정법 및 질량 세포측정법 (CyTOF)을 포함한, 세포-표면 단백질 발현을 검정하기 위한 몇몇 방법이 문헌에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및 ARDS와 연관된 병리학적 과염증을 치료하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 광범위한 면역 억제를 유발하지 않고 ARDS 동안 병리학적 염증을 치료한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 음으로 하전된 입자는 CSS 및 ARDS와 연관된 염증 및 연관된 후유증을 치료한다. 주변의 염증성 단핵구 및 호중구는 세포-표면 마커의 발현을 특징으로 할 수 있다. 특정 세포-표면 마커의 발현에 의해 구별되는 뚜렷한 순환 단핵구 집단은 특정 이펙터 기능을 수행하는 것으로 나타났다. 염증성 단핵구는 인간에서 CD14+CD16- 표현형 (마우스에서 CX3CR1Lo CCR2+Gr1+ 또는 CX3CR1Lo CCR2+ Ly6CHi 표현형)을 나타낸다. 반대로, 인간에서 CD14LoCD16+ 표현형을 갖는 단핵구, 손상 부위에 모집된 CX3CR1HiCCR2-Gr1- 또는 CX3CR1HiCCR2-Ly6CLo 단핵구는 상처 치유를 촉진하고 항염증 항상성 기능을 수행하는 성숙한 대식세포 집단으로 분화한다. 유사하게, 염증성 호중구는 세포-표면 마커 (예를 들어, CD66b 및 CD63)의 발현, 및 단백질 (예를 들어, 미엘로퍼옥시다제, 호중구 엘라스타제, 가스더민, 카텝신-G, 및 펩티딜 아르기닌 데아미나제 4 (PADI-4))의 생성, 및 호중구 세포외 트랩 (NET)이라 칭해지는 단백질-DNA 복합체를 특징으로 할 수 있다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 CD14+CD16- 표현형을 나타내는 염증성 단핵구 및 CD15+CD66b+CD63+ 표현형을 나타내는 호중구의 비정상적인 수준을 가진 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 CD14+CD16- 표현형을 나타내는 염증성 단핵구 및 CD15+CD66b+CD63+ 표현형을 나타내는 호중구의 비정상적인 수준을 감소시키거나 개선시킨다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 염증성 호중구의 비정상적인 수준을 가진 대상체에게 투여된다. 실시양태에서, 염증성 호중구의 비정상적인 수준은 세포 표면 마커 CD66b 및/또는 CD63을 발현한다. 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 염증성 호중구의 비정상적인 수준을 감소시키거나 개선시킨다. 실시양태에서, 염증성 호중구는 단백질 예컨대 미엘로퍼옥시다제 또는 호중구 엘라스타제의 생성을 특징으로 한다. 실시양태에서, 염증성 호중구는 호중구 세포외 트랩 (NET)이라고 칭해지는 단백질-DNA 복합체를 특징으로 한다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, ARDS 또는 CSS를 가진 대상체에서 염증성 단핵구 및/또는 호중구의 축적을 감소시키는 것에 관한 것이다. CSS 및 ARDS의 경우를 포함한, 염증 및 인간의 몇몇 전임상 동물 모델에서, 염증성 단핵구 및 호중구는 그의 염증유발 활성이 생명을 위협하는 병리와 연관되는 염증 부위에 빠르게 침윤하고 축적하는 것으로 나타났다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, ARDS 또는 CSS를 가진 환자에서 염증성 단핵구, 대식세포, 및 호중구의 재프로그래밍에 관한 것이다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 염증유발 단핵구 및 대식세포를 항염증성 단핵구 및 대식세포로 재프로그래밍한다. 실시양태에서, 음성 입자를 투여하는 것은 염증유발 단핵구 및 대식세포를 M1형에서 항염증성 M2형으로 재프로그래밍한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 단핵구 및 대식세포에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 감소시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 단핵구 및 대식세포에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 감소시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 단핵구 및 대식세포에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 증가시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 단핵구 및 대식세포에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 증가시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 염증유발 호중구를 항염증성 호중구로 재프로그래밍한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 염증유발 호중구를 N1형에서 항염증성 N2형으로 재프로그래밍한다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 호중구에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 감소시킨다. 실시양태에서 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 호중구에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 감소시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것은 호중구에 의한 염증유발 매개체의 생성 및/또는 분비를 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 증가시킨다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 조직, 기관, 및/또는 부위(들) 염증에서의 면역-세포 축적을 조절하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 면역-세포 축적을 조절하는 것은 면역-세포 축적을 감소시키는 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 조직, 기관, 및/또는 부위(들) 염증에서의 면역-세포 활성화를 조절하는 것 (예를 들어, 감소시키는 것)에 관한 것이다. 실시양태에서, 면역-세포 축적은 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 감소된다. 실시양태에서, 면역-세포는 단핵구, 호중구, 대식세포, 과립구, 수지상 세포, T-세포, B-세포, NK-세포, 및 NKT-세포 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, ARDS 환자에서 면역 반응, 이물체 반응, 대사, 아폽토시스, 세포 사멸, 괴사, 페롭토시스, 자가포식, 세포 이동, 엔도시토시스, 식세포작용, DNA-손상 반응, 음세포작용, 밀착-접합 조절, 세포 부착, 및/또는 세포 분화를 변경하는 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 면역 반응, 이물체 반응, 대사, 아폽토시스, 세포 사멸, 괴사, 페롭토시스, 자가포식, 세포 이동, 엔도시토시스, 식세포작용, DNA-손상 반응, 음세포작용, 밀착-접합 조절, 세포 부착, 및/또는 세포 분화를 조절하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 증상은 숨가쁨, 빠른 호흡 (빈호흡), 힘든 호흡, 기계적 환기 필요, 근육 피로, 전신 피로, 낮은 혈압, 낮은 혈중 산소 수준 (저산소혈증), 피부 변색, 손톱 변색, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 마른 기침, 발열, 흉통, 두통, 폐의 염증, 폐의 체액 축적, 무기폐, 폐의 탁탁 또는 부글거리는 소리, 빠른 맥박수, 현기증, 정신 혼돈, 부종, 폐 부종, 및/또는 폐포 부종을 포함한다. 실시양태에서, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 증상은 폐 염증, 무기폐, 고통스러운 호흡, 피로, 낮은 혈압, 발열, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 또는 폐포 부종으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 CSS 및/또는 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것에 관한 것이며, 증상은 다기관 기능장애, 뇌 손상, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 심장 손상, 부종, 뇌 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 호흡 곤란, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고중성지방혈증, 백혈구감소증, 혈구감소증, 체중 감소, 또는 염증 마커의 상승된 수준 중 하나 이상으로부터 선택된다. 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, ARDS와 연관된 증상은 숨가쁨, 빠른 호흡 (빈호흡), 힘든 호흡, 기계적 환기 필요, 근육 피로, 전신 피로, 낮은 혈압, 낮은 혈중 산소 수준 (저산소혈증), 피부 변색, 손톱 변색, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 마른 기침, 발열, 흉통, 두통, 폐의 염증, 폐의 체액 축적, 무기폐, 폐의 탁탁 또는 부글거리는 소리, 빠른 맥박수, 현기증, 정신 혼돈, 부종, 폐 부종, 체중 감소, 및/또는 폐포 부종을 포함한다. 실시양태에서, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 증상은 폐 염증, 무기폐, 고통스러운 호흡, 피로, 낮은 혈압, 발열, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 체중 감소, 폐포 부종, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것에 관한 것으로서, 여기서 증상은 발열, 피로, 사지의 종창, 간염, 비장종대, 식욕 부진, 근육 및 관절통, 메스꺼움, 구토, 설사, 발진, 빠른 호흡, 숨가쁨, ARDS, 빠른 심장 박동, 기침, 낮은 혈압 (저혈압), 혈구감소증, 발작, 두통, 무기력증, 반응 불량, 착란, 섬망, 환각, 진전, 협응 상실, 응고병증, 다기관 기능장애(multisystem organ dysfunction), 다기관 부전, 락테이트 데히드로게나제 (LDH)수준 상승, c-반응성 단백질 수준 상승, 페리틴 수준 상승, 염증유발 시토카인 수준 상승, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) 수준 상승, 아스파르트산 트랜스아미나제 (AST) 수준 상승, 낮은 수준의 백혈구, 낮은 수준의 림프구, 낮은 수준의 혈소판, 낮은 수준의 피브리노겐, 체중 감소, 낮은 수준의 적혈구 침강 속도 (ESR), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 혈장 또는 혈청 AST 수준을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, AST 수준은 약 60 U/I 미만, 약 59 U/I 미만, 약 58 U/I 미만, 약 57 U/I 미만, 약 56 U/I 미만, 약 55 U/I 미만, 약 54 U/I 미만, 약 53 U/I 미만, 약 52 U/I 미만, 약 51 U/I 미만, 약 50 U/I 미만, 약 49 U/I 미만, 약 48 U/I 미만, 약 47 U/I 미만, 약 46 U/I 미만, 약 45 U/I 미만, 약 44 U/I 미만, 약 43 U/I 미만, 약 42 U/I 미만, 약 41 U/I 미만, 약 40 U/I 미만, 약 39 U/I 미만, 약 38 U/I 미만, 약 37 U/I 미만, 약 36 U/I 미만, 약 35 U/I 미만, 약 34 U/I 미만, 약 33 U/I 미만, 약 32 U/I 미만, 약 31 U/I 미만, 약 30 U/I 미만으로 감소된다. 실시양태에서, AST 수준은 정상 상한치 (ULN) 이하로 감소된다. 실시양태에서, AST 수준은 ULN ≤ 40 U/I로 감소된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 혈장 또는 혈청 피브리노겐 수준을 증가시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 피브리노겐 수준은 약 100 mg/dl 초과, 약 120 mg/dl 초과, 약 140 mg/dl 초과, 약 160 mg/dl 초과, 약 180 mg/dl 초과, 약 200 mg/dl 초과, 약 220 mg/dl 초과, 약 240 mg/dl 초과, 약 260 mg/dl 초과, 약 280 mg/dl 초과, 약 300 mg/dl 초과, 약 320 mg/dl 초과, 약 340 mg/dl 초과, 약 360 mg/dl 초과, 또는 약 340 mg/dl 초과로, 그 안에 모든 값 및 범위를 포함하여 증가된다. 실시양태에서, 피브리노겐 수준은 정상의 하한치로 증가된다. 실시양태에서, 피브리노겐 수치는 정상의 상한치로 증가된다. 실시양태에서, 피브리노겐 수준은 200 내지 400 mg/dL로 증가된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PaO2/FiO2 비를 개선하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 방법은 PaO2/FiO2 비를 100 mmHg 초과로 개선한다. 실시양태에서, 방법은 PaO2/FiO2 비를 약 200 mmHg 초과로 개선한다. 실시양태에서, 방법은 PaO2/FiO2 비를 약 250 mmHg 초과로 개선한다. 실시양태에서, 방법은 PaO2/FiO2 비를 약 300 mmHg 초과로 개선한다. 실시양태에서, 방법은 PaO2/FiO2 비를 300 mmHg 초과로 개선한다. 베를린 정의는 PaO2/FiO2 비를 사용하여 경미한 ARDS (200 < PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg), 중등도의 ARDS (100 < PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg), 및 중증 ARDS (PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg)를 구별한다. 문헌 [Papazian, L. et al. Ann. Intensive Care (2019) 9:69]을 참조한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 CSS 또는 ARDS를 갖는 환자의 체중 감소를 안정화시키거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, CSS 또는 ARDS 환자의 체중 감소를 안정화시키거나 감소시키기 위해 환자에게 본 개시내용의 음으로 하전된 입자를 투여한다. 한 실시양태에서, 투여는 투여가 결여된 달리 비슷한 방법과 비교하여 체중 감소를 예방하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 투여는 투여가 결여된 달리 비슷한 방법과 비교하여 체중 감소를 안정화시키는데 효과적이다. 실시양태에서, 투여는 음으로 하전된 입자의 투여가 결여된 달리 비슷한 방법과 비교하여 적어도 약: 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 5 내지 10%, 10-15%, 5 내지 15%, 10-20%, 10-25%, 5-20%, 10-30%, 20-40%, 또는 15-35%의 퍼센트 체중 감소 만큼 체중 감소를 예방하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 방법은 본 개시내용의 음으로 하전된 입자의 투여 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 50일만큼 체중 감소를 예방하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 방법은 본 개시내용의 음으로 하전된 입자의 투여 후 적어도 약 5-7일, 7-14일, 5-30일, 또는 적어도 약 5일, 7일, 14일, 20일, 30일, 1개월 또는 2개월만큼 체중 감소를 예방하는데 효과적이다. 체중 감소 백분율은 체중 감소 (예를 들어, 파운드)를 시작 체중으로 나누고 그 결과에 100을 곱하여 결정할 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자가 인공호흡기 사용을 필요로 하지 않도록 하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 인공호흡기 지지대에 대한 ARDS 환자의 필요성을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 기계적 환기에 대한 ARDS 환자의 필요성을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 인공호흡기 사용 시간을 단축시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 연명 처치 개입에 대한 CSS 및/또는 ARDS 환자의 필요성을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자의 생존을 개선시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 생존은 본원에 개시된 음으로 하전된 입자로 치료를 받지 않은 CSS 및/또는 ARDS를 가진 환자와 비교하여 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%만큼 개선될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 기관 기능을 개선시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 CSS 및/또는 ARDS를 가진 대상체에게 투여하는 것은 폐, 간, 신장, 뇌, 위, 췌장, 간, 맥관구조, 눈, 및 심장의 기능을 개선시킨다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 항염증 효과를 증가시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐, 간, 신장, 뇌, 위, 췌장, 간, 맥관구조, 눈 및 심장에서 항염증 효과를 증가시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 조직 손상을 감소시키는 것에 관한 것이다. 실시양태에서, 조직 손상은 폐, 간, 신장, 뇌, 위, 췌장, 간, 맥관구조, 눈, 및 심장 조직 손상이다. 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, CSS 및/또는 ARDS 환자에서 면역 치유 메커니즘을 가속화하는 것에 관한 것이다. 실시양태에서 음으로 하전된 입자를 CSS 및/또는 ARDS를 가진 대상체에게 투여하는 것은 기능 회복을 개선시킨다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자를 CSS 및/또는 ARDS를 가진 대상체에게 투여하는 것은 운동 기능, 시각 기능, 심혈관 기능, 호흡 기능, 신장 기능, 및/또는 인지 기능을 개선시킨다. 기능 회복을 평가하기 위한 다양한 임상 채점 방법이 문헌에 개시되어 있으며 본원에 참조로 포함된다 (Glasgow Coma Scale; Extended Glasgow Outcomes Scale; WHO Ordinal Outcomes Scale11, Telephone Interview for Cognitive Status (TICS)12, Berlin Criteria for ARDS13, ASIA Spinal Cord Injury Assessment Scale14, HScore for Reactive Hemophagocytic Syndrome15, APPS Outcomes Score for ARDS16, and BIMS Scale for Cognitive Function17).
투여 및 투약
본 개시내용의 방법은 주사, 경구 섭취, 비강내, 국소, 경피, 비경구, 흡입 스프레이, 질, 또는 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물 대상체에 치료제를 직간접적으로 도입하기 위한 임의의 의학적으로 허용되는 수단을 사용하여 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 복강내, 척수강내 및 수조내 주사, 뿐만 아니라 카테터 또는 주입 기술을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 입자는 정맥내로 투여되나, 피내, 피하, 외피, 경구, 관절내, 및 경막내와 같으나 이에 제한되지는 않는 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 인간이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위의 용량으로, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함하여, 투여될 수 있다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 범위이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 1 mg 내지 약 800 mg의 범위의 용량으로, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함하여, 투여될 수 있다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자의 용량은 약 10 mg 내지 약 700 mg, 약 10 mg 내지 약 650 mg, 약 15 mg 내지 약 650 mg, 약 20 mg 내지 약 650 mg, 약 25 mg 내지 약 650 mg, 약 30 mg 내지 약 650 mg, 약 35 mg 내지 약 650 mg, 약 40 mg 내지 약 650 mg, 약 45 mg 내지 약 650 mg, 약 50 mg 내지 약 650 mg의 범위이며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 본원에서 논의된 용량은 일일 용량이다.
다양한 실시양태에서, 입자는 매일, 격일로, 매일 2회, 하루 3회, 주당 7회, 주당 6회, 주당 5회, 주당 4회, 주당 3회, 매주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회 또는 1년에 1회, 그 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함하여, 투여된다.
다양한 실시양태에서, 입자는 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로서 투여된다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여될 수 있다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 1일 1회 투여된다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 의사에 의해 결정된 지속기간 동안 매일 투여될 수 있다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 의사에 의해 결정된 지속기간 동안 1주 2회 이상 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 CSS 및/또는 ARDS의 발병 전, CSS 및/또는 ARDS의 발병 시, 또는 CSS 및/또는 ARDS의 발병 후에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 경구로, 흡입에 의해, 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 음으로 하전된 입자는 IV 주입에 의해 투여된다. 실시양태에서, IV 주입은 약 30분 내지 약 5시간에 걸쳐 투여되며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, IV 주입은 약 30분 내지 약 4시간, 약 30분 내지 약 3시간, 약 30분 내지 약 2.5시간, 약 1시간 내지 약 2시간에 걸쳐 투여되며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 일정한 주입 속도로 IV 주입에 의해 투여될 수 있다. 실시양태에서, IV 주입에 의한 투여는 주입 속도가 투여 동안 조정되는 경우에 주어진다. 실시양태에서, IV 주입 속도는 약 10 mL/hr, 약 15 mL/hr, 약 20 mL/hr, 약 25 mL/hr, 약 30 mL/hr, 약 35 mL/hr, 약 40 mL/hr, 약 45 mL/hr, 약 50 mL/hr, 약 55 mL/hr, 약 60 mL/hr, 약 65 mL/hr, 약 70 mL/hr, 약 75 mL/hr, 약 80 mL/hr, 약 85 mL/hr, 약 90 mL/hr, 약 95 mL/hr, 약 100 mL/hr, 약 105 mL/hr, 약 110 mL/hr, 약 115 mL/hr, 약 120 mL/hr, 약 125 mL/hr, 약 130 mL/hr, 약 135 mL/hr, 약 140 mL/hr, 약 145 mL/hr, 또는 약 150 mL/hr으로부터 선택된 하나 이상의 속도를 포함하며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 주입 속도가 1회 초과로 변화하는 IV 주입에 의해 투여될 수 있다. 실시양태에서, IV 주입 속도는 투여 동안 1회, 2회, 또는 3회 변화한다. 실시양태에서, IV 주입은 처음에 첫 번째 주입 속도로 제공되고, 두 번째 주입 속도로 변화된 다음에, 다시 세 번째 주입 속도로 변화된다. 실시양태에서, 첫 번째 주입 속도는 약 10 mL/hr 내지 약 40 mL/hr 또는 약 15 mL/hr 내지 약 25 mL/hr이다. 실시양태에서, 첫 번째 주입 속도는 약 20 mL/hr이다. 실시양태에서, 두 번째 주입 속도는 약 20 mL/hr 내지 약 80 mL/hr 또는 약 30 mL/hr 내지 약 50 mL/hr이다. 실시양태에서, 두 번째 주입 속도는 약 40 mL/hr이다. 실시양태에서, 세 번째 주입 속도는 약 40 mL/hr 내지 약 120 mL/hr 또는 약 70 mL/hr 내지 약 90 mL/hr이다. 실시양태에서, 세 번째 주입 속도는 약 80 mL/hr이다. 실시양태에서, 첫 번째 주입 속도 및 두 번째 주입 속도는 약 5분 내지 약 30분 또는 약 10분 내지 약 25분의 범위의 시간 동안 유지되며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 첫 번째 주입 속도 및 두 번째 주입 속도는 약 15분 동안 유지된다. 실시양태에서, 세 번째 주입 속도는 약 30분 내지 약 4시간, 약 30분 내지 약 3시간, 약 45분 내지 150분, 약 60분 내지 약 120분, 또는 약 75분 내지 약 105분의 범위의 시간 동안 유지되며, 이들 값 사이에 있는 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 세 번째 주입 속도는 주입이 완료될 때까지 유지된다. 실시양태에서, 세 번째 주입 속도는 약 90분 동안 유지된다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 음으로 하전된 입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 처음 15분 동안 20 mL/hr의 첫 번째 주입 속도로, 그 다음 15분 동안 40 mL/hr의 두 번째 주입 속도로, 그리고 80 mL/hr의 세 번째 주입 속도로 주입이 완료될 때까지 (남은 시간) IV 주입에 의해 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1: 음으로 하전된 입자의 제조
산 종결된 말단 기를 가진 시판되는 PLGA (50:50)의 용액을 물과 혼합하여 1차 에멀젼을 생성하였다. 1차 에멀젼을 폴리비닐 알콜 및 폴리아크릴산 용액과 빠르게 혼합하여 2차 에멀젼을 형성하였다. 생성된 이중 에멀젼의 용매를 제거하여 음으로 하전된 입자의 현탁액을 형성하였다. 음으로 하전된 입자를 세척하고, 여과하고, 접선 흐름 여과를 통해 농축하였다.
음으로 하전된 입자는 동적 광산란 (DLS) 분석 및 말번 제타사이저 나노(Nano) ZS (말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments), 매사추세츠 웨스트버러)에 의해 18.2 MΩ 물에서 초당 2.5x105 카운트의 카운트 속도로 특성화되었다. 평균 입자 크기는 약 350 내지 약 750 nm이었다. 입자의 제타 전위는 약 -32 내지 약 -50 mV였다.
실시예 2: 음으로 하전된 입자를 포함하는 동결건조된 조성물의 제조
실시예 1에 의해 제조된 바와 같은 음으로 하전된 입자에, D-만니톨, 수크로스, 시트르산나트륨 탈수화물, 및 물을 첨가하였다. 무균 기술을 사용하여 동결건조된 바이알을 채우고 부분적으로 마개를 막은 다음에 동결건조시켰다. 동결건조된 바이알을 밀봉하고 알루미늄 시일로 크림핑하였다. 밀봉된 바이알을 감마 방사선조사에 의해 멸균하였다. 조성물은 표 1에 열거된 비의 성분을 갖는다.
<표 1>
동결건조된 조성물
실시예 3: 음으로 하전된 입자의 안전성 및 독성학
-32 mV 미만의 제타 전위를 가진 350-750 nm의 범위의 평균 입자 크기를 갖는 음으로 하전된 입자를 사용하여 래트에서의 안전성 및 독성학 연구를 수행하였다.
래트에서의 연구
50 mg/kg 내지 100 mg/kg의 용량 (8 mg/kg 내지 16 mg/kg의 인간 등가 용량 수준)에서 래트에게서 독성 효과는 관찰되지 않았다. 모든 효과는 유해 효과 없으며 가역적이었다.
음으로 하전된 입자는 국립 암 연구소-나노기술 특성화 연구실(National Cancer Institute-Nanotechnology Characterization Laboratory) (NCI-NCL)에서 시험관내 검정에서 보체 활성화, 용혈, 응고, T-세포 활성화, 또는 간 독성의 어떤 증거도 나타내지 않았다.
실시예 4: LCMV 감염과 연관된 병리를 예방하는데 있어서 음으로 하전된 입자의 효능
바이러스 감염 유도 전신 염증 및 연관 병리를 해결하는데 음으로 하전된 ONP-302의 효능을 원발성 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV) 감염의 마우스 모델에서 조사하였다. 원발성 LCMV 감염 모델에서, LCMV의 정맥내 주사는 전신 염증 및 체중 감소를 유발하는 전신 감염을 발생시킨다. 게다가, 마우스는 T 세포 고갈 및 비효율적인 항바이러스 이펙터 면역 기능으로 인해 감염을 청소하지 못한다.
이 연구에 사용된 ONP-302 입자는 350-750 nm의 평균 직경 및 -32 내지 -50 mV의 제타 전위를 가졌다.
간략하게 말하면, C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 플라크 형성 단위 (pfu) LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 하기 세 군 중 하나로 무작위화하였다:
a. 연속 5일 식염수.
b. 연속 5일 ONP-302 (1 mg/마우스).
c. 3일마다 1회 (총 5회 용량) ONP-302 (1 mg/마우스).
모든 처리는 꼬리 정맥 주사를 통해 정맥내로 투여되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 연속 5일 ONP-302로의 처리는 최적의 효능을 입증하여 3일마다 1회 투여한 식염수 및 ONP-302 처리 (처리군당 n=5)와 비교하여 상당히 감소된 체중 감소를 발생시켰다.
다음으로, 면역 체계에 대한 ONP-302의 효과 및 전신 바이러스 감염을 청소하는 그의 능력을 조사하였다. C57BL/6 마우스를 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 2 X 106 pfu LCMV (클론 13)로 감염시켰다. 감염 후 5일째에, 마우스를 연속 5일 (5-9일째) 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 식염수 또는 ONP-302 (1 mg/마우스)로 처리하였다. 마우스를 35일째까지 체중 감소에 대해 추적하였고, 이전에 나타난 바와 같이, ONP-302 처리는 식염수 처리와 비교하여 상당히 감소된 체중 감소를 발생시켰다 (도 2a).
이 두 번째 질환 과정에서 감염 후 12일째에, 각각의 처리 군으로부터 마우스의 서브세트를 희생시키고 비장 세포를 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. 도 2b에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 총 비장세포 수의 유의한 증가를 발생시켰다. 도 2c에 나타낸 바와 같이, 식염수 처리와 비교하여, ONP-302로의 처리는 총 CD8 T 세포, CD8+/CD44+/PD1+ T 세포, CD8+/IFN-γ+ T 세포, 및 CD8+/PD1+ T 세포 수의 유의한 증가를 발생시켰다. 주목할 만하게, CD44hi/PD-1+ T 세포 집단은 이 모델에서 LCMV-특이적인 것으로 이전에 보고되었다.
비장에서 활성화된 CD8+/CD44+/PD1+ T 세포의 백분율을 도시하는 유동 세포측정법을 도 2d에 나타냈다. 도 2e 및 도 2f에 나타낸 바와 같이, ONP-302 처리는 비장 및 혈액에서 CD8+ T 세포 또는 활성화된 CD8+ T 세포의 백분율을 변경하지 않았다.
감염 후 12일 및 35일째에 플라크 검정에 의해 비장에서 LCMV 바이러스 역가를 측정하였다. 도 3a에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 12일째에 바이러스 역가를 변경시키는 것이 아니라 식염수 처리와 비교할 때 35일째에 바이러스 역가에서 통계적으로 유의한 감소를 발생시켰다.
35일째에, 비장세포를 유동 세포측정법에 의해 검정하여 이 시점에서 면역 세포에 대한 ONP-302의 효과를 조사하였다. 도 3b에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 비장에서 세포 수의 증가 경향을 발생시켰으나 통계적 유의성에 도달하지는 않았다 (p=0.071). 도 3c에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 비장에서 CD8+ T 세포와 CD+/PD-1+ T의 총 수의 유의한 증가를 발생시켰다. 도 3d에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 식염수와 비교하여 비장에서 CD8+/CD44+/PD1+ T 세포, CD8+/IFN-γ+ T 세포, 및 총 PD-1+ 세포 집단의 백분율의 유의한 증가를 발생시켰다. 혈액에서는 어떤 차이도 관찰되지 않았다 (도 3e).
결론적으로, 이들 실험의 결과는 다음을 입증한다:
a. ONP-302는 원발성 LCMV 감염 후 체중 감소를 예방하는데 효과적이다.
b. 최적의 ONP-302 효능은 감염 후 5일째에 시작하여 연속 5일 처리를 투여할 때 관찰된다.
c. ONP-302 처리는 비장에서 활성화된 CD8+ T 세포의 증가를 특징으로 하는 항바이러스 면역 활성화를 발생시킨다. 이 활성화된 CD8+ T 세포 반응은 달리 만성적으로 지속되는 감소된 LCMV 바이러스 역가 및 개선된 바이러스 청소와 연관된다.
실시예 5: H1N1 감염과 연관된 병리를 예방하는데 음으로 하전된 입자의 효능
바이러스 감염 유도 급성 염증 및 연관된 폐 면역병리학을 해결하는데 음으로 하전된 ONP-302의 효능은 노령 마우스를 사용하여 H1N1 인플루엔자 감염의 마우스 모델에서 조사하였다. 노령 마우스의 이 모델에서, H1N1 감염-유도 원발성 폐 손상은 면역 반응을 유도하여 염증유발 골수-유래 세포 (예를 들어, 단핵구 및 호중구)가 폐로 빠르게 유입되도록 한다. 폐에서, 이들 세포는 다량의 염증유발 매개체를 생성하여 과도한 염증을 유발하여 속발성 폐 손상을 발생시키고 불량한 폐 기능과 연관된다.
이 연구에 사용된 ONP-302 입자는 350-750 nm의 평균 직경 및 -32 내지 -50 mV의 제타 전위를 가졌다.
간략하게 말하면, 18-22개월령 암컷 C57BL/6 마우스를 마취시키고 600 pfu H1N1 인플루엔자 바이러스로 비강내 감염시켰다. 감염 후 (p.i) 3일째에 시작하여, 마우스를 다음과 같이 두 군 중 하나로 무작위화하였다:
a. 식염수
b. ONP-302 (1 mg/마우스)
모든 처리는 꼬리 정맥 주사를 통해 투여되었다. 처리는 연속 5일 (3-7일째) 1일 1회 투여되었다. ONP-302 처리가 폐 기능에 미치는 영향을 평가하기 위해, 매일 맥박 산소측정법 평가를 수행하고 두 처리군 모두에 대해 혈중 산소 포화도를 기록하였다. 맥박 산소측정법에 의해 결정된 혈중 산소 포화도 수준은 임상적으로 관련된 폐 기능 척도이며 인간 대상체의 폐 기능을 모니터링하기 위해 일상적으로 사용된다.
도 4a에 나타낸 바와 같이, 식염수 (대조군)와 비교하여, ONP-302로의 처리는 맥박 산소측정법을 통한 산소 포화도 평가에 의해 결정된 바와 같이 감염 후 5-9일째에 통계적으로 유의한 폐 기능 개선을 발생시켰다.
다음으로, 폐 염증을 예방하는데 ONP-302의 효능을 조사하였다. 감염 후 9일째에 마우스를 희생시키고, 염증유발 골수-유래 세포 침윤물, 염증유발 시토카인/케모카인, 및 세포 손상 마커의 수준을 기관지폐포 세척액 (BAL)의 검정으로부터 결정하고 이는 하부 호흡기 시스템을 검정하는 방법이다.
도 4b에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 식염수와 비교하여 기관지폐포 세척액 (BAL)에서 총 (CD45+/CD11b+) 및 염증성 단핵구 (CD45+/CD11b+/Ly6C+) 수준의 통계적으로 유의한 감소를 발생시키고 감소된 호중구 (p=0.06) 쪽으로 기우는 경향이 있다. 대신에, 이들 세포는 비장에 격리된 것으로 나타났으며 (도 4c), ONP-302의 공지된 작용 메커니즘과 일치한다. 도 4d 및 도 4e에 도시된 바와 같이, ONP-302로의 처리는 BAL에서 염증유발 단백질 MPO 및 CXCL-5의 수준의 통계적으로 유의한 감소를 발생시킨다. 도 4d, 4e, 및 4f에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 BAL에서 염증유발 단백질 MPO, IL-6, 및 CXCL-5의 통계적으로 유의한 감소를 발생시킨다. 도 4g에 나타낸 바와 같이, ONP-302로의 처리는 폐 손상 마커 알부민 수준의 통계적으로 유의한 감소에 의해 나타난 폐 손상 감소를 발생시켰다.
폐 염증 억제가 폐 손상을 또한 예방하였는지를 결정하기 위해, 감염 후 9일째 식염수 또는 ONP-302로 처리한 마우스로부터 폐 조직을 수확하고 조직병리학적 평가를 수행하였다. 도 4h에 나타낸 바와 같이, 식염수 (대조군) 처리된 마우스에서 유의한 폐 조직 손상이 관찰되었지만; 폐 조직은 ONP-302 처리된 마우스에서 관찰된 감소된 손상으로 보존된 것으로 나타났다.
결론적으로, 이 연구로부터의 결과는 ONP-302 처리가 노령 마우스에서 H1N1 감염 후 폐 면역병리를 감소시키고 폐 기능을 개선하는데 효과적임을 입증한다.
실시예 6: 체외에서 LPS로 자극된 PBMC로부터 염증유발 시토카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자의 효능.
리포폴리사카라이드 (LPS)는 박테리아 세포벽 구성요소이며 패혈증-유도 시토카인 폭풍을 일으키는 내독소이다. 건강한 인간 대상체로부터 단리된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 염증유발 시토카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자 ONP-302의 효능을 LPS와 함께 인큐베이션한 후 생체외에서 조사하였다.
새로 단리된 PBMC를 상이한 농도의 CNP-301과 함께 30분 동안 인큐베이션한 다음에 생체외 배양에서 6, 12, 또는 24시간 동안 0.1 ng/mL LPS로 자극하였다. 인큐베이션 후, 세포 배양 상청액을 수집하고 염증유발 시토카인 및 케모카인 (IL-1β, TNF-α, 및 MCP-1)의 수준을 ELISA에 의해 검정하였다. 비자극된 PBMC를 대조군으로 사용하였다.
도 5a에 나타낸 바와 같이, 50 ㎍/mL CNP-301과 LPS-자극된 PBMC의 6시간 및 24시간 동안 인큐베이션은 IL-1β 농도 수준의 각각 46% 및 54%만큼의 통계적으로 유의한 감소를 발생시켰다.
도 5b에 나타낸 바와 같이, 50 ㎍/mL CNP-301과 LPS-자극된 PBMC의 24시간 동안 인큐베이션은 세포 배양 상청액에서 MCP-1의 수준의 통계적으로 유의한 42% 감소를 발생시켰다.
도 5c에 나타낸 바와 같이, 50 ㎍/mL CNP-301과 LPS-자극된 PBMC의 6, 12, 또는 24시간 동안 인큐베이션은 각각 50%, 55%, 및 62%의 TNF-α의 수준의 통계적으로 유의한 감소를 발생시켰다.
결론적으로, 이들 데이터는 체외에서 LPS와 함께 인큐베이션한 후 PBMC로부터 염증유발 시토카인/케모카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자의 효능을 입증하며, 이는 생체내에서 패혈증 및 박테리아 감염으로부터 생긴 CSS 및/또는 ARDS를 치료할 가능성을 시사한다.
실시예 7: 시험관내에서 열-사멸된 박테리아로 자극된 단핵구로부터 염증유발 시토카인 생성을 억제하는데 음으로 하전된 입자의 효능.
박테리아 감염은 CSS 및/또는 ARDS로 진행될 수 있는 TLR2 신호전달을 통해 선천 면역 세포 (예를 들어, 단핵구)로부터 염증유발 반응의 유도와 연관된다. 음으로 하전된 입자가 박테리아에 노출된 후 단핵구로부터 염증유발 시토카인 생성을 방지할 수 있는지를 결정하기 위해, 열-사멸된 박테리아로 자극된 단핵구로부터 염증유발 시토카인 IL-6의 생성을 억제하는데 CNP-301 입자의 효능을 시험관내에서 평가하였다. 인간 단핵구 세포주 Mono-Mac-06 및 PyroMAT® 검정 키트 (밀리포어 시그마(Millipore Sigma)를 이 검정에 사용하였다.
간략하게 설명하면, Mono-Mac-06 세포를 100 ㎍/mL CNP-301 및 열-사멸된 스타필로코커스 아우레우스 (HKSA)와 함께 제조업체의 지침에 따라 24시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 비자극된 세포와 식염수를 음성 대조군으로 사용하였다. 인큐베이션 후 24시간에, 세포 배양 상청액을 수확하고, IL-6의 수준을 제조업체의 지침에 따라 ELISA에 의해 검정하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, CNP-301의 부재 하에 HKSA를 가진 세포는 비자극된 세포와 비교할 때 IL-6 생성의 강력한 유도를 발생시켰다. 대조적으로, CNP-301 처리는 HKSA와 함께 인큐베이션된 세포로부터의 IL-6 생성의 > 50% 억제를 발생시켰다.
결론적으로, 이 연구로부터의 결과는 음으로 하전된 입자가 시험관내에서 박테리아로 자극 후 단핵구로부터 염증유발 IL-6 생성을 억제하고 박테리아 감염 후 생체내에서 CSS 및/또는 ARDS를 예방하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 8: 음으로 하전된 ONP-302 입자의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 2-파트 상 1b/2a 연구.
본 개시내용은 호흡기 바이러스 감염 (예를 들어, 인플루엔자 및 SARS-CoV-2)과 연관된 전신 염증, 패혈증, 및/또는 폐렴으로 입원한 성인에서 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위해, 개방-표지 센티넬 코호트(Sentinel Cohort)에서 음으로 하전된 ONP-302 입자의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 2-파트 1b/2a상 연구를 파트 A에 이어서 무작위-위약-제어된 파트 B를 기재한다.
파트 A는 최소 3명의 대상체의 센티넬 코호트에서 ONP-302에 대한 개방-표지, 반복 용량 연구를 포함한다. 파트 B는 파트 A에서 결정된 ONP-302의 최대 내약 용량 (MTD)을 사용한 무작위화, 이중-맹검, 반복 용량 연구를 따를 것이다.
연구에 포함될 자격이 있는 대상체는 하기 특성을 가질 것이다:
a. 호흡기 바이러스 감염에 대한 양성 검사 결과 확인 (예를 들어, 인플루엔자 및 SARS-CoV2).
b. < 6 L/분의 저유량 산소 요법이 있거나 없는 공지된 호흡기 바이러스 감염으로 입원함 (WHO COVID 점수 3 또는 4).
c. 혈청 c-반응성 단백질 수준 ≥ 40 mg/L, 및 ≥ 300 ng/mL의 혈청 페리틴 수준 또는 혈청 D-이량체 ≥ 0.75 ㎍/mL로 특성화되는 스크리닝 시 염증 징후.
파트 A에서, 적격 대상체는 ONP-302의 첫 번째 용량 투여 (1일째) 직전에 센티넬 코호트에 등록될 것이다. 최소 3명의 대상체가 센티넬 코호트에 등록될 것이다. 센티넬 코호트에 각각의 대상체의 등록은 안전 위원회가 이전 대상체로부터 투여 후 24시간 내내 모든 이용가능한 안전성 데이터를 검토하고 계속 투여에 대한 권장사항을 제공할 때까지 진행되지 않을 것이다. 센티넬 코호트의 대상체는 ONP-302를 5회 투여받게 될 것이다. 대상체는 1일째 체중을 기준으로 하여 400 mg (최대 5 mg/kg까지)의 최대 ONP-302 용량을 받게 될 것이다. 대상체의 경우 ONP-302 용량 수준은 하기 표에 따라 1일째 대상체 체중을 기준으로 하여 선택될 것이다:
대상체는 연속 5일 (1-5일째) 정맥내 주입을 통해 ONP-302를 받게 될 것이다. 연구 약물은 안전성 문제가 대상체에서 조기 중단을 필요로 하지 않는 한, 대략 3-4시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 것이다. 주입된 ONP-302의 최대 농도는 2.0 mg/mL를 초과하지 않아야 한다. 대상체는 1-5일째에 주입 후 최대 2시간 동안, 주입 반응 (IR)을 포함한, 급성 유해 사례 (AE)에 대해 관찰될 것이다.
파트 B에서, 적격 대상체는 파트 A로부터 결정된 ONP-302의 MTD 수준의 ONP-302 또는 평행 아암 디자인의 위약을 받기 위해 1:1 비로 무작위화될 것이다. 대략 40명의 대상체가 파트 B에 등록될 것이다. 대상체는 연속 5일 (1-5일째) 동안, ONP-302 또는 위약 (일반 식염수)을 5회 투여받을 것이다. 연구 약물은 안전성 문제가 대상체에서 조기 중단을 필요로 하지 않는 한, 대략 3-4시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 것이다. 주입된 ONP-302의 최대 농도는 2.0 mg/mL를 초과하지 않아야 한다. 1-5일째에 주입 후 최대 2시간 동안 IR을 포함한, 급성 AE에 대해 대상체를 관찰할 것이다.
ONP-302는 다음과 같이 점진 주입 속도를 사용하여 대략 3-4시간 지속되는 정맥내 (IV) 주입에 의해 연속 5일 동안 매일 1회 투여될 것이다:
a. 처음 15분 동안 20 mL/hr,
b. 그 다음 15분 동안 40 mL/hr,
c. 주입의 나머지 시간 동안 80 mL/hr.
다음은 연구 종점으로서 역할을 할 것이다:
안전성 종점:
a. 유해 사례 (AE) 및 심각한 유해 사례 (SAE)의 빈도.
b. 연구실 안전성 평가 (혈액학, 혈청 화학, 응고 패널, 요검사).
c. 활력 징후 (혈압, 심박수, 체온) 및 O2 포화도를 포함한 신체 검사.
d. 12-리드 심전도 (ECG).
e. 보체 및 시토카인/케모카인 (추정적인 보체 및 시토카인/케모카인 관여로 주입 반응 또는 다른 관련 주입 반응 유해 사례의 경우에 수집된 샘플이 분석될 것이다.)
약력학적 종점 (기준선으로 역할을 하기 위한 투여 전 1일째 평가):
a. 혈청 C-반응성 단백질 (CRP).
b. 혈중 림프구의 절대 수.
c. 임상 효능 종점 (기준선으로 역할을 하기 위한 투여 전 1일째 평가):
d. 다음과 같이 정의된 바와 같이 COVID 서수 결과 척도의 합성물:
e. 입원 일수
f. 사망률
탐색 종점 (기준선으로 역할을 하기 위한 투여 전 1일째 평가):
a. 혈청 d-이량체
b. 혈청 페리틴.
c. 염증성 시토카인 및 케모카인 (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IP-10, MIP-1β, MCP-1, 및 GM-CSF)
d. 호중구 대 림프구 비
e. 인공호흡기 없는 일수
f. SpO2/FiO2
g. CT 스캔에 의해 결정된 바와 같은 폐 기능
탐색적 PK 종점: ONP-302 PD 시토카인 바이오마커 IL-8의 투여 전 및 1일째에 ONP-302의 정맥내 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 및 8시간째의 혈장 농도를 결정하기 위해.
넘버링된 실시양태
첨부된 청구범위에도 불구하고, 하기 넘버링된 실시양태가 또한 본 개시내용의 일부를 형성한다.
1. 대상체에게 치료 유효량의, 음의 제타 전위를 갖는 표면-관능화된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하는 방법이며, 여기서 표면-관능화된 입자에는 다른 치료 활성제가 없는 것인 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, ARDS가 직접 폐-손상 또는 간접 폐-손상의 결과인 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, ARDS가 폐렴, 폐 염증, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 기회 감염, 패혈증, 위 내용물의 흡인, 외상성 손상, 화상, 췌장염, 폐 좌상, 출혈성 쇼크, 익수, 수혈, 흡입 손상, 또는 그의 조합의 결과인 방법.
4. 실시양태 3에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스로 인한 것인 방법.
5. 실시양태 4에 있어서, DNA 바이러스가 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, RNA 바이러스가 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스인 방법.
6. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 바이러스가 호흡기 바이러스인 방법.
7. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 바이러스가 아데노-연관 바이러스, 아이치 바이러스, 호주 박쥐 리싸바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바나 바이러스, 바르마 포레스트 바이러스, 부냐바이러스 스노우슈 하레, 세르코피테신 헤르페스 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤구냐 바이러스, 코사바이러스 A, 우두 바이러스, 콕삭키바이러스, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스, 코로나바이러스, 뎅기 바이러스, 도리 바이러스, 더그베 바이러스, 더벤하게 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에코바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 유럽 박쥐 리싸바이러스, GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스, 한탄 바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 인간 아데노바이러스, 인간 아스트로바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 인간 엔테로바이러스 68,70, 인간 헤르페스바이러스 1, 인간 헤르페스바이러스 2, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스 B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스, 인간 T-세포림프친화 바이러스, 인간 토로바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 아레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스, 란갓 바이러스, 라싸 바이러스, 로즈데일 바이러스, 루우핑 일 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 마추포 바이러스, 마야로 바이러스, MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 모콜라 바이러스, 전염성 연속성 바이러스, 원숭이두창 바이러스, 멈프스 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 뉴욕 바이러스, 니파 바이러스, 노워크 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 오르프 바이러스, 오로파우체 바이러스, 피친데 바이러스, 폴리오바이러스, 푼타 토로 플레보바이러스, 푸우말라 바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로사리바이러스 A, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스, 사기야마, 살리바이러스 A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스, 삿포로 바이러스, SARS 코로나바이러스-2, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 시미안 포아미 바이러스, 시미안 바이러스 5, 신드비스 바이러스, 사우샘프턴 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 포와산 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토스카나 바이러스, 우우쿠니에미 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 두창 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바-유사 질환 바이러스, 황열병 바이러스, 또는 지카 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
8. 실시양태 3에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 미코박테리움, 바실러스, 살모넬라, 비브리오, 스피로키트, 나이세리아, 디플로코커스, 슈도모나스, 클로스트리디움, 트레포나에마, 스피릴룸, 또는 그의 조합으로 인한 것인 방법.
9. 실시양태 1에 있어서, 표면-관능화된 입자가, 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리스티렌, 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 키토산, 폴리사카라이드, 지질, 다이아몬드, 철, 아연, 카드뮴, 금, 또는 은 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
10. 실시양태 8에 있어서, 표면-관능화된 입자가 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 입자인 방법.
11. 실시양태 9에 있어서, PLGA 입자가 약 90:10 내지 약 10:90, 약 50:50 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 80:20; 약 90:10 내지 약 50:50, 또는 약 80:20 내지 약 50:50의 범위의 폴리 락트산:폴리 글리콜산의 비를 포함하는 것인 방법.
12. 실시양태 9에 있어서, 표면-관능화된 입자가 50:50 폴리 락트산:폴리 글리콜산을 포함하는 것인 방법.
13. 실시양태 1에 있어서, 표면-관능화된 입자가 입자의 표면 상에 카르복실 기를 포함하는 것인 방법.
14. 실시양태 1에 있어서, 표면-관능화된 입자가 약 -100 mV 내지 약 -1 mV의 범위의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
15. 실시양태 13에 있어서, 표면-관능화된 입자가 약 -80 mV 내지 약 -30 mV의 범위의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
16. 실시양태 1에 있어서, 표면-관능화된 입자가 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
17. 실시양태 16에 있어서, 표면-관능화된 입자의 직경이 약 400 nm 내지 약 800 nm의 범위인 방법.
18. 실시양태 1에 있어서, 대상체에서 표면-관능화된 입자를 투여하는 것이 ARDS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, ARDS와 연관된 하나 이상의 증상이, 폐 염증, 무기폐, 고통스러운 호흡, 피로, 낮은 혈압, 발열, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 및 폐포 부종으로부터 선택되는 것인 방법.
20. 실시양태 18에 있어서, 표면-관능화된 입자를 투여하는 것이 폐에서 염증 매개체의 축적을 감소시키는 것인 방법.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표면-관능화된 입자가 정맥내로 투여되는 것인 방법
22. 부착되거나 캡슐화된 약물이 없는 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 염증을 치료하는 방법이며, 여기서 입자가 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
23. 부착되거나 캡슐화된 약물이 없는 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 염증을 치료하는 방법이며, 여기서 입자가 10 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, 음으로 하전된 입자가 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 경구로 투여되는 것인 방법.
25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 단일 용량으로서 투여되는 것인 방법.
26. 실시양태 22 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 다중 용량으로 투여되는 것인 방법.
27. 실시양태 22 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 폴리 (락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리 (락트산) (PLA), 폴리 (글리콜산) (PGA), 폴리스티렌, 키토산, 폴리사카라이드, 하나 이상의 지질, 다이아몬드, 철, 아연, 카드뮴, 금 또는 은을 포함하는 것인 방법.
28. 실시양태 22 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 것인 방법.
29. 실시양태 22 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 PLGA를 포함하는 것인 방법.
30. 실시양태 22 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 음의 제타 전위를 갖는 것인 방법
31. 실시양태 22 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 약 0 mV 내지 -100 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
32. 실시양태 22 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 약 -30 mV 내지 -80 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표면 관능화된 입자가 0.3 ㎛ 내지 3 ㎛의 평균 직경을 갖는 것인 방법
34. 실시양태 24에 있어서, 음으로 하전된 입자가 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8시간의 지속기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
35. 실시양태 24에 있어서, 음으로 하전된 입자가 < 4시간의 지속기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
36. 실시양태 24에 있어서, 음으로 하전된 입자가 3-4시간의 지속기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
37. 실시양태 26에 있어서, 음으로 하전된 입자의 다중 용량이 연일 1일 1회 투여되는 것인 방법.
38. 실시양태 37에 있어서, 음으로 하전된 입자의 다중 용량이 연속 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 1일 1회 투여되는 방법.
39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, IMP가 < 12.5 mg/mL의 농도로 투여되는 것인 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, 음으로 하전된 입자가 0.05 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12.5 mg/mL, 15 mg/mL, 17.5 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 투여되는 것인 방법.
41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 급성 염증의 발병 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48, 72, 또는 96시간에 시작하여 투여되는 것인 방법.
42. 실시양태 22의 방법에 있어서, 대상체가 하나 이상의 감염, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 척수 손상, 화상, 허혈성 손상, 재관류 손상, 패혈증, 시토카인 방출 증후군, 췌장염, 폐 좌상, 급성 호흡 곤란 증후군, 출혈성 쇼크, 흡입, 폐렴, 부상, 대식세포 활성화 증후군, 반응성 적혈구포식성 증후군, 속발성 적혈구포식성 증후군 (sHLH), 중증 염증성 반응 증후군 (SIRS), 세포 요법, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 또는 그의 조합으로부터 생긴 급성 염증을 갖는 것인 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 감염이 하나 이상의 바이러스, 박테리아, 진균, 프리온, 또는 기회 감염을 포함하는 것인 방법.
44. 실시양태 43에 있어서, 바이러스가 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스인 방법.
45. 실시양태 44에 있어서, DNA 바이러스가 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, 여기서 RNA 바이러스가 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스인 방법.
46. 실시양태 43 내지 45에 있어서, 바이러스가 호흡기 바이러스인 방법.
47. 실시양태 43 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 바이러스가, 아데노-연관 바이러스, 아이치 바이러스, 호주 박쥐 리싸바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바나 바이러스, 바르마 포레스트 바이러스, 부냐바이러스 스노우슈 하레, 세르코피테신 헤르페스 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤구냐 바이러스, 코사바이러스 A, 우두 바이러스, 콕삭키바이러스, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스, 코로나바이러스, 뎅기 바이러스, 도리 바이러스, 더그베 바이러스, 더벤하게 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에코바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 유럽 박쥐 리싸바이러스, GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스, 한탄 바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 인간 아데노바이러스, 인간 아스트로바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 인간 엔테로바이러스 68,70, 인간 헤르페스바이러스 1, 인간 헤르페스바이러스 2, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스 B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스, 인간 T-세포림프친화 바이러스, 인간 토로바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 아레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스, 란갓 바이러스, 라싸 바이러스, 로즈데일 바이러스, 루우핑 일 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 마추포 바이러스, 마야로 바이러스, MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 모콜라 바이러스, 전염성 연속성 바이러스, 원숭이두창 바이러스, 멈프스 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 뉴욕 바이러스, 니파 바이러스, 노워크 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 오르프 바이러스, 오로파우체 바이러스, 피친데 바이러스, 폴리오바이러스, 푼타 토로 플레보바이러스, 푸우말라 바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로사리바이러스 A, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스, 사기야마, 살리바이러스 A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스, 삿포로 바이러스, SARS 코로나바이러스- 2, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 시미안 포아미 바이러스, 시미안 바이러스 5, 신드비스 바이러스, 사우샘프턴 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 포와산 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토스카나 바이러스, 우우쿠니에미 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 두창 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바-유사 질환 바이러스, 황열병 바이러스, 또는 지카 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
48. 실시양태 43에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 미코박테리움, 바실러스, 살모넬라, 비브리오, 스피로키트, 나이세리아, 디플로코커스, 슈도모나스, 클로스트리디움, 트레포나에마, 스피릴룸, 뉴모코커스(Pneumococcus), 또는 그의 조합으로 인한 것인 방법.
49. 실시양태 42-48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 시토카인 방출 증후군이 하나 이상의 면역-표적 요법으로 인한 것인 방법.
50. 실시양태 49에 있어서, 면역-표적 요법이 항체, 단백질, 펩티드, 시토카인, 면역 신호전달 조정제, mRNA, 종양용해성 바이러스, 또는 세포-기반 요법인 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, 항체가 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중-특이적 항체, 삼중-특이적 항체, 또는 이중-특이적 T-세포 인게이저 (BiTE) 항체인 방법.
52. 실시양태 50 또는 51에 있어서, 항체가 CD2, CD3, CD20, CD27, CD28, CD30, CD40L, CD137, OX-40, GITR, LIGHT, DR3, SLAM, 또는 ICOS를 표적으로 하는 것인 방법.
53. 실시양태 50에 있어서, 시토카인이 IFN-a, IFN-y, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, IL-18, IL-21, GM-CSF, 또는 그의 변이체인 방법.
54. 실시양태 50에 있어서, 면역 신호전달 조정제가 IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL23R, IL-27Rα, IL- 31Rα, OSMR, CSF-1R, GM-CSF-R, 세포 표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, TLR, JAK, BTK, TYK, SYK, MAPK, PI3K, NFκB, NFAT, STAT, 또는 키나제인 방법.
55. 실시양태 50에 있어서, 세포-기반 요법이 동종이계, 자가유래, 또는 iPSC-유래 T-세포, NK 세포, 적혈구, 줄기 세포, 항원 제시 세포, 대식세포, 또는 수지상 세포를 포함하는 것인 방법.
56. 실시양태 22 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 급성 염증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것인 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, 급성 염증의 하나 이상의 증상이 호흡 곤란, 낮은 혈압, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 간 기능 이상, 간 기능장애, 간 효소 증가, 다기관 기능장애, 단핵구 증가, 호중구 증가, 페리틴 증가, 림프구 감소, 호중구 대 림프구 비 (NLR) 증가, 간 효소 증가, 범혈구감소증, 응고병증, d-이량체 수준 증가, PaO2/FiO2 감소, SpO2/FiO2 감소, 또는 염증유발 분자 수준의 증가로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
58. 실시양태 57에 있어서, 염증유발 분자가 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-33, TNF-α, IFN-γ, IP-10, MIP-1β, MCP-1, GM-CSF, c-반응성 단백질 (CRP), 및 sST로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
59. 실시양태 57에 있어서, 간 기능 이상이 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 알칼리 포스파타제 (ALP), 알부민 및 총 단백질, 빌리루빈, 감마-글루타밀트랜스퍼라제 (GGT), 또는 락테이트 데히드로게나제 (LD)의 수준을 평가함으로써 결정되는 것인 방법.
60. 실시양태 22 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 급성 염증을 앓고 있는 대상체에서 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 사망 위험을 감소시키는 것인 방법.
61. 실시양태 22 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 급성 염증을 앓고 있는 대상체에서 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 회복을 개선시키는 것인 방법.
62. 실시양태 22 내지 61 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 염증유발 시토카인 및 케모카인, c-반응성 단백질, d-이량체, 간 효소, 페리틴, 단핵구, 호중구, 대식세포, 림프구, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 알칼리 포스파타제 (ALP), 알부민 및 총 단백질, 빌리루빈, 감마-글루타밀트랜스퍼라제 (GGT), 및 혈중 락테이트 데히드로게나제 (LD) 수준을 정상화시키는 것인 방법.
63. 실시양태 22 내지 62에 있어서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 폐 기능을 정상화시키는 것인 방법.
64. 실시양태 63에 있어서, 폐 기능을 PaO2/FiO2, SpO2/FiO2, CT, X선, 기관지경 검사, PET, 및 MRI를 사용하여 평가하는 것인 방법.
65. 실시양태 63 또는 64에 있어서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 보충 산소 요법, 고유량 산소, 기계적 환기, CPAP, 장기 지원(organ support), 승압제, RRT, ECMO, 및 스테로이드의 사용을 감소시키는 것인 방법.
66. 실시양태 22 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 입원 일수를 감소시키는 것인 방법.
67. 부착되거나 캡슐화된 약물이 없는 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 바이러스 감염과 연관된 전신 염증, 패혈증 또는 폐렴으로 입원한 성인의 급성 염증을 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이며, 여기서 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성, 제약상 허용되는 중합체를 포함하고; 입자가 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
68. 실시양태 67에 있어서, 호흡기 바이러스 감염이 인플루엔자 또는 SARS-CoV-2와 연관된 것인 방법.
69. 실시양태 67 또는 68에 있어서, 음으로 하전된 입자가 1 mg/kg 내지 6 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
70. 실시양태 67 내지 69 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 5 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
71. 실시양태 67 내지 70 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 50 mg 내지 400 mg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
72. 실시양태 67 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 것인 방법.
73. 실시양태 67 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 폴리 (락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리 (락트산) (PLA), 폴리 (글리콜산) (PGA), 또는 폴리스티렌을 포함하는 것인 방법.
74. 실시양태 67 내지 73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 PLGA를 포함하는 것인 방법.
75. 실시양태 67 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 약 -30 mV 내지 -80 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
76. 실시양태 67 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자가 0.3 ㎛ 내지 3 ㎛, 또는 0.3 ㎛ 내지 1 ㎛의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
77. 실시양태 67 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 혈청 c-반응성 단백질의 수준의 기준선으로부터의 감소를 발생시키는 것인 방법.
78. 실시양태 77에 있어서, 혈청 c-반응성 단백질의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
79. 실시양태 67 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 혈청 페리틴의 수준의 감소를 발생시키는 것인 방법.
80. 실시양태 79에 있어서, 혈청 페리틴의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
81. 실시양태 67 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 혈청 d-이량체 수준의 감소를 발생시키는 것인 방법.
82. 실시양태 81에 있어서, 혈청 d-이량체 단백질의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
83. 실시양태 67 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 혈중 호중구의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
84. 실시양태 83에 있어서, 혈중 호중구의 수가 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
85. 실시양태 67 내지 84 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 혈중 림프구의 수의 증가를 발생시키는 것인 방법.
86. 실시양태 85에 있어서, 혈중 림프구의 수가 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 증가되는 것인 방법.
87. 실시양태 67 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 호중구 대 림프구 비 (NLR)의 감소를 발생시키는 것인 방법.
88. 실시양태 87에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 < 4의 NLR을 발생시키는 것인 방법.
89. 실시양태 67 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선으로부터 SpO2/FiO2 비의 증가를 발생시키는 것인 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 > 300 mmHg의 SpO2/FiO2 비를 발생시키는 것인 방법.
91. 실시양태 67 내지 90 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 입원 일수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
92. 실시양태 67 내지 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 인공호흡기 없는 일수의 증가를 발생시키는 것인 방법.
93. 실시양태 67 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 사망 위험의 감소를 발생시키는 것인 방법.
94. 실시양태 67 내지 93 중 어느 한 실시양태에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것이 기준선과 비교하여 폐 기능의 개선을 발생시키는 것인 방법.
95. 대상체에게 음의 제타 전위를 갖는 표면-관능화된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 시토카인 폭풍 증후군 (CSS)을 치료하는 방법이며, 여기서 표면-관능화된 입자가 또 다른 치료제가 없는 것인, 방법.
96. 실시양태 95에 있어서, 대상체가, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 패혈증, 시토카인 방출 증후군 (CRS), 중증 염증성 반응 증후군 (SIRS), 고시토카인혈증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식성 증후군, 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 또는 외상성 손상으로부터 선택되는 하나 이상의 병태를 앓고 있는 것인 방법.
97. 실시양태 95 또는 96에 있어서, 대상체에서 표면-관능화된 입자를 투여하는 것이 CSS의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것인 방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 증상이, 다기관 기능장애, 뇌 손상, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 심장 손상, 부종, 뇌 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 호흡 곤란, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고중성지방혈증, 백혈구감소증, 혈구감소증, 또는 염증 마커의 상승된 수준 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
99. 실시양태 98에 있어서, 염증 마커가 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, MCP-1, c-반응성 단백질, 또는 페리틴인 방법.
100. 실시양태 96에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스 중 하나 이상으로 인한 것인 방법.
101. 실시양태 100에 있어서, DNA 바이러스가 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, RNA 바이러스가 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스인 방법.
102. 실시양태 100 또는 101에 있어서, 바이러스가 호흡기 바이러스인 방법.
103. 실시양태 100 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, 바이러스가 아데노-연관 바이러스, 아이치 바이러스, 호주 박쥐 리싸바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바나 바이러스, 바르마 포레스트 바이러스, 부냐바이러스 스노우슈 하레, 세르코피테신 헤르페스 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤구냐 바이러스, 코사바이러스 A, 우두 바이러스, 콕삭키바이러스, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스, 코로나바이러스, 뎅기 바이러스, 도리 바이러스, 더그베 바이러스, 더벤하게 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에코바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 유럽 박쥐 리싸바이러스, GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스, 한탄 바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 인간 아데노바이러스, 인간 아스트로바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 인간 엔테로바이러스 68,70, 인간 헤르페스바이러스 1, 인간 헤르페스바이러스 2, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스 B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스, 인간 T-세포림프친화 바이러스, 인간 토로바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 아레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스, 란갓 바이러스, 라싸 바이러스, 로즈데일 바이러스, 루우핑 일 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 마추포 바이러스, 마야로 바이러스, MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 모콜라 바이러스, 전염성 연속성 바이러스, 원숭이두창 바이러스, 멈프스 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 뉴욕 바이러스, 니파 바이러스, 노워크 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 오르프 바이러스, 오로파우체 바이러스, 피친데 바이러스, 폴리오바이러스, 푼타 토로 플레보바이러스, 푸우말라 바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로사리바이러스 A, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스, 사기야마, 살리바이러스 A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스, 삿포로 바이러스, SARS 코로나바이러스-2, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 시미안 포아미 바이러스, 시미안 바이러스 5, 신드비스 바이러스, 사우샘프턴 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 포와산 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토스카나 바이러스, 우우쿠니에미 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 두창 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바-유사 질환 바이러스, 황열병 바이러스, 또는 지카 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
104. 실시양태 96 내지 103 중 어느 한 실시양태에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 미코박테리움, 바실러스, 살모넬라, 비브리오, 스피로키트, 나이세리아, 디플로코커스, 슈도모나스, 클로스트리디움, 트레포나에마, 스피릴룸, 또는 그의 조합으로 인한 것인 방법.
105. 실시양태 96 내지 104 중 어느 한 실시양태에 있어서, CRS가 하나 이상의 면역-표적 요법으로 인한 것인 방법.
106. 실시양태 105에 있어서, 면역-표적 요법이 항체, 단백질 치료제, 펩티드, 시토카인, 면역 신호전달 조정제, mRNA, 종양용해성 바이러스, 또는 세포-기반 요법인 방법.
107. 실시양태 106에 있어서, 항체가 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중-특이적 항체, 삼중-특이적 항체, 또는 이중-특이적 T-세포 인게이저 (BiTE) 항체인 방법.
108. 실시양태 106 또는 107에 있어서, 항체가 CD2, CD3, CD20, CD27, CD28, CD30, CD40L, CD137, OX-40, GITR, LIGHT, DR3, SLAM, 또는 ICOS 중 하나 이상을 표적으로 하는 것인 방법.
109. 실시양태 106 내지 108 중 어느 한 실시양태에 있어서, 시토카인이 IFN-α, IFN-γ, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, IL-18, IL-21, GM-CSF, 또는 그의 변이체로부터 선택되는 것인 방법.
110. 실시양태 106 내지 109 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 신호전달 조정제가 IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL23R, IL-27Rα, IL-31Rα, OSMR, CSF-1R, GM-CSF-R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, TLR, JAK, BTK, TYK, SYK, MAPK, PI3K, NFκB, NFAT, STAT, 또는 키나제 중 하나 이상을 표적으로 하는 것인 방법.
111. 실시양태 106 내지 110 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포-기반 요법이 동종이계, 자가유래, 또는 iPSC-유래 세포를 포함하는 것인 방법.
112. 실시양태 106 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포-기반 요법이 T-세포, NK-세포, 적혈구, 줄기 세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
113. 실시양태 95 내지 112 중 어느 한 실시양태에에 있어서, 표면-관능화된 입자가 하나 이상의 카르복실 기를 입자의 표면에 첨가함으로써 표면 관능화된 것인 방법.
114. 실시양태 95 내지 113 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표면-관능화된 입자가 약 -100 mV 내지 약 -1 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
115. 실시양태 114에 있어서, 표면-관능화된 입자가 약 -80 mV 내지 약 -30 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
116. 실시양태 95 내지 115 중 한 실시양태에 있어서, 표면-관능화된 입자의 평균 직경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛인 방법.
117. 실시양태 116에 있어서, 표면-관능화된 입자의 평균 직경이 약 400 nm 내지 약 800 nm인 방법.
118. 실시양태 95 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 입자가 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리스티렌, 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 키토산, 폴리사카라이드, 지질, 다이아몬드, 철, 아연, 카드뮴, 금, 또는 은 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
119. 실시양태 118에 있어서, 표면-관능화된 입자가 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 입자인 방법.
120. 실시양태 119에 있어서, PLGA 입자가 약 90:10 내지 약 10:90, 약 50:50 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 80:20; 약 90:10 내지 약 50:50, 또는 약 80:20 내지 약 50:50의 범위의 폴리 락트산:폴리 글리콜산의 비를 포함하는 것인 방법.
121. 실시양태 120에 있어서, 입자가 50:50 폴리 락트산:폴리 글리콜산을 포함하는 것인 방법.
122. 실시양태 95 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표면-관능화된 입자가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
참고문헌
Claims (59)
- 대상체에게 치료 유효량의 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 또는 시토카인 폭풍 증후군 (CSS)을 치료하는 방법이며, 여기서 음으로 하전된 입자에는 다른 치료 활성제가 없는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, ARDS 또는 CSS가 직접 폐-손상 또는 간접 폐-손상의 결과인 방법.
- 제1항에 있어서, ARDS 또는 CSS가 폐렴, 폐 염증, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 기회 감염, 패혈증, 위 내용물의 흡인, 외상성 손상, 화상, 췌장염, 폐 좌상, 출혈성 쇼크, 익수, 수혈, 흡입 손상, 시토카인 방출 증후군 (CRS), 중증 염증성 반응 증후군 (SIRS), 고시토카인혈증, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 반응성 적혈구포식 증후군, 속발성 적혈구포식성 림프조직구증 (sHLH), 외상성 손상, 또는 그의 조합의 결과인 방법.
- 제3항에 있어서, ARDS 또는 CSS가 바이러스 감염의 결과이고, 여기서 바이러스 감염이 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스로 인한 것인 방법.
- 제4항에 있어서, DNA 바이러스가 단일-가닥 DNA (ssDNA) 바이러스, 또는 이중-가닥 (dsDNA) 바이러스이고, 여기서 RNA 바이러스가 이중-가닥 RNA 바이러스, 단일-가닥 RNA (ssRNA) (+) 바이러스, ssRNA (-) 바이러스, 또는 원형 ssRNA 바이러스인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스가 호흡기 바이러스인 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스가 아데노-연관 바이러스, 아이치 바이러스, 호주 박쥐 리싸바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바나 바이러스, 바르마 포레스트 바이러스, 부냐바이러스 스노우슈 하레, 세르코피테신 헤르페스 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤구냐 바이러스, 코사바이러스 A, 우두 바이러스, 콕삭키바이러스, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스, 코로나바이러스, 뎅기 바이러스, 도리 바이러스, 더그베 바이러스, 더벤하게 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에코바이러스, 뇌심근염 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 유럽 박쥐 리싸바이러스, GB 바이러스 C/G형 간염 바이러스, 한탄 바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 인간 아데노바이러스, 인간 아스트로바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 인간 엔테로바이러스 68,70, 인간 헤르페스바이러스 1, 인간 헤르페스바이러스 2, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 1, 인간 유두종바이러스 2, 인간 유두종바이러스 16,18, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 파르보바이러스 B19, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 SARS 코로나바이러스, 인간 스푸마르테로바이러스, 인간 T-세포림프친화 바이러스, 인간 토로바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 이스파한 바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 아레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 쿤진 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 레이크 빅토리아 마르부르그 바이러스, 란갓 바이러스, 라싸 바이러스, 로즈데일 바이러스, 루우핑 일 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 마추포 바이러스, 마야로 바이러스, MERS 코로나바이러스, 홍역 바이러스, 멩고 뇌심근염, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 모콜라 바이러스, 전염성 연속성 바이러스, 원숭이두창 바이러스, 멈프스 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 뉴욕 바이러스, 니파 바이러스, 노워크 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 오르프 바이러스, 오로파우체 바이러스, 피친데 바이러스, 폴리오바이러스, 푼타 토로 플레보바이러스, 푸우말라 바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로사바이러스 A, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 풍진 바이러스, 사기야마, 살리바이러스 A, 샌드플라이 열 시실리안 바이러스, 삿포로 바이러스, SARS 코로나바이러스-2, 셈리키 포레스트 바이러스, 서울 바이러스, 시미안 포아미 바이러스, 시미안 바이러스 5, 신드비스 바이러스, 사우샘프턴 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 진드기-매개 포와산 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토스카나 바이러스, 우우쿠니에미 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 두창 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스, 야바-유사 질환 바이러스, 황열병 바이러스, 및 지카 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, ARDS 또는 CSS가 박테리아 감염의 결과이고, 여기서 박테리아 감염이 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 미코박테리움, 바실러스, 살모넬라, 비브리오, 스피로키트, 나이세리아, 디플로코커스, 슈도모나스, 클로스트리디움, 트레포나에마, 스피릴룸, 또는 그의 조합으로 인한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, ARDS 또는 CSS가 하나 이상의 면역-표적 요법으로 인한 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 항체, 단백질 치료제, 펩티드, 시토카인, 면역 신호전달 조정제, mRNA, 종양용해성 바이러스, 또는 세포-기반 요법인 방법.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 항체를 포함하고, 여기서 항체가 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이중-특이적 항체, 삼중-특이적 항체, 또는 이중-특이적 T-세포 인게이저 (BiTE) 항체인 방법.
- 제11항에 있어서, 항체가 CD2, CD3, CD20, CD27, CD28, CD30, CD40L, CD137, OX-40, GITR, LIGHT, DR3, SLAM, ICOS, LILRB2, LILRB3, LILRB4, PD-1, PD-L1, CTLA-4, IL-12, 또는 IL-15,RTK, EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, HER2/Neu, ER, PR, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, SIRP-α, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD3, CD25, CD19, CD20, CD39, CD47, CD73, FAP, IL-1β, IL-2R, IL-12, IL-15, IL-15R, IL-23, IL-33, IL-2R, IL-4Rα T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 단핵구, 또는 호중구를 표적으로 하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 시토카인을 포함하고, 여기서 시토카인이 IFN-a, IFN-y, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Ra, IL-18, IL-21, GM-CSF, 또는 그의 변이체로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 면역 신호전달 조정제를 포함하고, 여기서 면역 신호전달 조정제가 IL- 1R, IL-2Ra, IL-2Rα, IL-2Ry, IL-3Ra, CSF2RB, IL-4R, IL-5Ra, CSF2RB, IL-6Ra, gp130, IL-7Ra, IL-9R, IL-10Rα, IL-10Rα, IL-12Rα1, IL-12Rα2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL- 21R, IL23R, IL-27Rα, IL-31Ra, OSMR, CSF-1R, GM-CSF-R, 세포-표면 IL-15, IL-10Ra, IL-10Rα, IL-20Rα, IL-20Rα, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rα, IL-28RA, TLR, JAK, BTK, TYK, SYK, MAPK, PI3K, NFKB, NFAT, STAT, 또는 키나제 중 하나 이상을 표적으로 하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 세포-기반 요법을 포함하고, 여기서 세포-기반 요법이 동종이계, 자가유래, 또는 iPSC-유래 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역-표적 요법이 세포-기반 요법을 포함하고, 여기서 세포-기반 요법이 T-세포, NK-세포, 적혈구, 줄기 세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리스티렌, 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 키토산, 폴리사카라이드, 지질, 다이아몬드, 철, 아연, 카드뮴, 금, 또는 은 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 PLGA를 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, PLGA를 포함하는 음으로 하전된 입자가 약 90:10 내지 약 10:90, 약 50:50 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 80:20; 약 90:10 내지 약 50:50, 또는 약 80:20 내지 약 50:50의 범위의 폴리 락트산:폴리 글리콜산의 비를 포함하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, PLGA를 포함하는 음으로 하전된 입자가 약 50:50의 범위의 폴리 락트산:폴리 글리콜산의 비를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 표면 상에 카르복실 기를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 음의 제타 전위가 약 -100 mV 내지 약 -1 mV의 범위인 방법.
- 제23항에 있어서, 음의 제타 전위가 약 -80 mV 내지 약 -30 mV의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 음으로 하전된 입자의 평균 직경이 약 300 nm 내지 약 800 nm의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 ARDS 또는 CSS와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, ARDS 또는 CSS와 연관된 하나 이상의 증상이 폐 염증, 무기폐, 고통스러운 호흡, 피로, 낮은 혈압, 발열, 두통, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고탄산혈증, 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 다기관 기능장애, 뇌 손상, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 심장 손상, 부종, 뇌 부종, 폐 부종, 폐포 부종, 호흡 곤란, 저산소혈증, 호흡성 산증, 고중성지방혈증, 백혈구감소증, 혈구감소증, 및 염증 마커의 상승된 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 염증 마커가 IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IP-10, MIP-1β, MCP-1, GM-CSF, c-반응성 단백질, d-이량체, 페리틴, 호중구 세포외 트랩 (NET), 및 그의 조합으로 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 투여하는 것이 순환 중 또는 염증 부위에서의 염증 매개체의 축적을 감소시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 부착되거나 캡슐화된 약물이 없는 음으로 하전된 입자를 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 바이러스 감염과 연관된 전신 염증, 패혈증 또는 폐렴으로 입원한 성인의 급성 염증을 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이며, 여기서 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성, 제약상 허용되는 중합체를 포함하고; 입자가 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 호흡기 바이러스 감염이 인플루엔자 및 SARS-CoV-2와 연관된 것인 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 1 mg/kg 내지 6 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 5 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 50 mg 내지 400 mg의 용량 수준으로 투여되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리 (락트산) (PLA), 폴리 (글리콜산) (PGA), 또는 폴리스티렌을 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 PLGA를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 약 -30 mV 내지 -80 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자가 0.3 ㎛ 내지 3 ㎛, 또는 0.3 ㎛ 내지 1 ㎛의 평균 직경을 갖는 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 혈청 c-반응성 단백질의 수준의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, 혈청 c-반응성 단백질의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 혈청 페리틴의 수준의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 혈청 페리틴의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 혈청 d-이량체 수준의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 혈청 d-이량체 단백질의 수준이 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 혈중 호중구의 수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 혈중 호중구의 수가 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 감소되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 혈중 림프구의 수의 증가를 발생시키는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 혈중 림프구의 수가 기준선과 비교하여 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배만큼 증가되는 것인 방법.
- 제32항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 호중구 대 림프구 비 (NLR)의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 ≤ 4의 NLR을 발생시키는 것인 방법 .
- 제32항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선으로부터 SpO2/FiO2 비의 증가를 발생시키는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, SpO2/FiO2 비가 ≥ 300 mmHg인 방법.
- 제32항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 입원 일수의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제32항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 인공호흡기 없는 일수의 증가를 발생시키는 것인 방법.
- 제32항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 사망 위험의 감소를 발생시키는 것인 방법.
- 제32항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 음으로 하전된 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 기준선과 비교하여 폐 기능의 개선을 발생시키는 것인 방법.
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