KR20230017033A - 대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L. : Hemp sprout) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병(diabetes)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 삼종자를 발아시켜 재배한 대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 알파-글루코시다아제(α-glucosidase) 저해를 통한 당뇨병의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 대마(Cannabis sativa L.) 삼싹 추출물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 우수한 알파-글루코시다아제 저해활성에 의한 강력한 항당뇨 활성을 나타냄과 동시에 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 미약하며, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 전분분해효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 당뇨병의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 대마 삼싹 추출물은 tetrahydrocanabinol(THC)을 포함하지 않아 실제적 이용이 가능하며, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L. : Hemp sprout) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병(diabetes)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 삼종자를 발아시켜 재배한 대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 알파-글루코시다아제(α-glucosidase) 저해를 통한 당뇨병의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
현대인에게 가장 흔한 질병 중 하나인 당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로서 혈중 포도당 농도가 높은 것이 특징이며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으킨다. 당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 유전적 영향에 의해 인슐린을 전혀 생산하지 못하는 것이 원인이 되어 발생하며, 제2형 당뇨병은 인슐린 기능이 떨어져 인슐린 저항성(insulin resistance)이 원인으로 알려져 있다. 특히, 제2형 당뇨병은 식생활의 서구화에 따른 고열량, 고지방, 고단백의 식단, 운동부족, 스트레스 등 환경적인 요인이 크게 작용하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병의 치료를 위해서는 제1형 당뇨병의 경우에는 인슐린 주사가 필수적이며, 제2형 당뇨병의 경우에는 생활습관 교정 및 약물치료가 필요하며, 대표적으로 인슐린 분비 촉진제(예, 레파글리나이드, 미티글이나이드) 및 소장에서의 탄수화물 흡수 지연제[글루코바이: 성분명-아카보즈(acarbose), 베이슨: 성분명-보글리보스 (voglibose)] 등이 이용되고 있다.
한편, 대마(Cannabis sativa L.)는 삼과의 한해살이풀로서 줄기 껍질을 삼베로 만들어 의복, 신발, 공예품으로 이용하고, 줄기 속대는 종이, 건축재로, 씨앗은 식품 및 약용으로 사용하여 왔다. 또한, 대마씨 기름은 오일 및 화장품으로 이용하는 매우 귀중한 식물자원이다. 대마의 씨앗 껍질, 꽃봉오리 및 잎에는 환각성분인 THC(Tetrahydrocanabinol)를 포함하여 환각제로 오용되기도 하였다.
대마의 원산지는 중앙아시아이며, 현재는 전 세계 다양한 지역에서 재배하고 있다. 한방에서는 대마의 뿌리를 대마근이라 하여 어혈을 풀고 난산을 치료하며 석림(결석)이 나오게 하는데 사용하였으며, 대마의 줄기껍질(마피)은 타박상, 소변 곤란, 창통을 치료하는 데 사용하였으며, 대마잎(대마초)은 천식, 진통, 마취 및 이뇨제로 사용하여 왔다. 또한, 대마꽃(마화)은 마비증상, 가려움증 치료에, 대마 꽃이삭(마분)은 난산, 변비, 통풍 및 불면 치료에 사용하여 왔다. 한편, 대마씨는 한방에서는 마자인으로 부르며, 난치성 변비, 소갈증, 각종 통증 질환, 월경불순, 피부 질환 및 이질 등에 사용하며, 최근에는 신경염증 억제 및 신경세포 보호 활성 등이 알려져 있다.
대마씨(마자인) 껍질의 환각성분(THC)을 탈각 제거한 헴프씨드는 최근 건강식품으로 이용되고 있으며, 고소하면서도 부드러운 식감과 함께 단백질, 필수 아미노산 및 미네랄 함량이 높아 영양적으로 우수하며, 지방 함량이 25~35%로 높아 압착, 추출하여 식용유로도 이용되고 있다. 또한, 헴프씨드의 오일은 알파-리놀렌산(Alpha-Linolenic Acid; ALA)과 감마-리놀렌산(Gamma-Linolenic Acid; GLA) 등의 다가 불포화 지방산이 풍부하여, 콜레스테롤 감소, 혈관염증 완화, 피부 질환, 아토피 감소 효과가 우수하다고 알려져 있다.
대마와 관련된 연구는 대부분이 헴프씨드와 잎에 집중되어 있다. 헴프씨드와 관련된 연구로는 지방산 분석(Koh DH, 1990, Korean J Food Nutr 3: 201-206), 헴프씨드의 항산화 활성 펩타이드(Lu RR, 등, 2010. Food Chem 123: 1210-1218), 항고혈압성 펩타이드(Girgih AT 등, 2014. J. Funct Foods 6: 384-394), 신경세포 항염증 및 보호(Zhou Y 등, 2018. Phytochem Lett 23: 57-61) 등의 활성이 알려져 있다. 또한, 헴프씨드 섭취에 의한 인지기능의 개선(배길준 외, 2015, Journal of Korean Medicine Rehabilitation 25: 1-15) 및 아토피 피부염 완화(박신희, 2018, 조선대학교 박사논문)도 알려져 있다. 혈전증과 관련하여 헴프씨드를 식이로 공급한 경우 렛트에서의 혈소판 응집저해 활성이 보고(Richard MN 등, 2007, Journal of thrombosis and haemostasis, 5: 424-425)된 바 있으나, 이는 헴프씨드의 linoleic acid(LA) 및 alpha-linolenic acid(ALA) 등의 다가 불포화지방산에 의한 것으로 알려져 있다.
한편, 삼싹에 대한 연구로는 8일 재배한 삼싹에서 종자보다 비타민 A, B2, C 및 나이아신, 폴리페놀 및 플라보노이드 함량이 높으며, 환각유발 물질인 THC(Thetrahydrocannabinol)가 검출되지 않음을 보고(문윤호 등, 2019년 한국작물학회 임시총회 및 춘계학술대회 PC-02; Moon YH 등, 2020. J. Sci. Food Agric. 100: 2819-2827))한 바 있으나, 구체적인 유용 활성은 제시되어 있지 않다. 삼싹의 활성보고는 10cm 접시에 25개 미만의 종자를 올려 암실에서 5일간 발아시킨 외피를 제거한 삼싹에서 항산화 및 돌연변이 억제 활성 보고(Franssinetti S. et al., 2018. Food Chemistry 262, 56-66)와 항염증 활성 보고(Werz O. 등, 2014. PharmaNutrition 2, 53-60)가 있을 뿐, 삼싹의 항당뇨 활성에 대해서는 알려진 바 없다.
한편, 헴프씨드와 관련된 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1844849호 [헴프씨드 오일과 케나프씨드 오일을 함유하는 복합 조성물 및 그 제조 방법], 제10-1828217호 [대마씨 및 광천수를 배지로 한 동충하초 배양 및 생육방법], 제10-1492976호 [대마씨 성분이 함유된 면 및 그 제조방법], 제10-1886421호 [대마씨를 이용한 두부제조방법], 제10-2030923호 [햄프씨드를 이용한 두부형태의 가공식품 및 그 제조방법], 제10-1921331호 [대마씨를 함유한 육개장 칼국수와 그 제조방법], 제10-1820836호 [대마씨앗을 이용한 과립의 제조방법], 제10-1811000호 [청삼 종실유 및 그의 제조방법], 제10-0829997호 [청삼 종실유의 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-0829999호 [청삼 종실유의 4급 아민염 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유의 4급 아민염], 제10-1871343호 [탈모 방지 비누의 제조방법], 제10-2011349호 [항고혈압 활성이 개선된 혼합 씨앗즙] 및 일본특허 JP-0044143 [PRODUCTION OF MISO CONTAINING THRESHED HEMPSEED]가 개시되어 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2012-0111125호 [마자인 추출물을 포함하는 신장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2012-0111126호 [마자인 추출물을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2010-0008541호 [괄루인 또는 마자인 추출물을 함유하는 인간 중간엽 줄기세포의 지방세포로의 분화 촉진용 조성물]이 공개되어 있으며, 제10-2019-0066702호 [대마씨 음료 및 그 제조방법], 제10-2019-0068982호 [대마씨에서 단백질 및/또는 지방을 추출하는 방법], 제10-2019-0087701호 [시린이 방지용 대마씨유와 참마를 함유하는 치약조성물], 제10-2019-0066701호 [대마씨 탈각을 위한 전처리 방법], 제10-2017-0128028호 [대마씨를 함유하는 기능성 국수와 기능성 국수의 제조방법], 제10-2014-0081966호 [초임계유체를 이용한 청삼 종실유의 추출방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-2014-0081967호 [청삼 종실유를 함유한 아토피 피부 개선 기능성 화장품 조성물], 제10-2016-0014963호 [헴프팩 및 이의 제조방법], 제10-2013-0076658호 [한약밥 처방명과 당뇨밥]이 공개되어 있으며, 국제특허 WO-9531176 [COSMETIC PRODUCT CONTAINING HEMPSEED OIL AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME], WO-0180358 [AGENT FOR PROMOTING HAIR GROWTH AND METHOD FOR PREPARING SAME]이 공개되어 있다.
한편, 삼싹 발아에 대한 특허로는, 대한민국 등록특허 제10-2192634호에서 [삼싹 대량생산 방법]에 대해 개시하고 있는 바, 삼 종자는 동종 타감작용으로 고밀도로 발아시킬 수 없으며, 모래혼합(삼 종자: 모래 = 1:1.5~1:5 w/w)으로 동종 타감작용을 회피하여 종자 발아율을 높여야 하며, 또한 특수구조의 발아기(연속환수식 새싹발아기)를 사용하여야 삼 종자의 발아율을 높일 수 있다고 보고하였다. 그러나, 현재까지 삼싹의 강력한 항당뇨 활성에 대한 연구논문이나 특허는 없는 실정이다.
Moon YH 등, 2020. J. Sci. Food Agric. 100: 2819-2827
Franssinetti S. et al., 2018. Food Chemistry 262, 56-66
Werz O. 등, 2014. PharmaNutrition 2, 53-60
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것이 바람직하다.
본 발명의 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 대마(Cannabis sativa L.) 삼싹 추출물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 우수한 알파-글루코시다아제 저해활성에 의한 강력한 항당뇨 활성을 나타냄과 동시에 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 미약하며, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 전분분해효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 당뇨병의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 대마 삼싹 추출물은 tetrahydrocanabinol(THC)을 포함하지 않아 실제적 이용이 가능하며, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 사용된 대마 삼싹의 재배 공정을 모식도로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 사용된 0일, 2일, 4일, 6일 및 8일 재배한 삼싹의 사진도이다.
도 3은 대마 종자 및 2일, 4일, 6일, 8일 재배 삼싹의 수분함량과 성장도를 나타낸 것이다.
도4는 대마 종자에서 중독 증상을 나타내는 (A) THC(tetrahydrocannabinol)와 중독 증상을 나타내지 않는 (B) CBD(cannabidiol)의 화학구조식을 나타낸 것이다.
도 5는 대마 삼싹의 THC 환각 도취 성분의 함량을 분석한 박막크로마토그래피(TLC) 분석 사진도이다: a: 2일 재배 삼싹 추출물, b: 4일 재배 삼싹 추출물, c: 6일 재배 삼싹 추출물, d: 8일 재배 삼싹 추출물, e: 2일~8일 재배 삼싹 혼합물의 추출물, f: THC(2μg/spot), g: CBD(2μg/spot), 상기 추출물의 농도는 500μg/spot 사용함.
도 2는 본 발명의 실시예에서 사용된 0일, 2일, 4일, 6일 및 8일 재배한 삼싹의 사진도이다.
도 3은 대마 종자 및 2일, 4일, 6일, 8일 재배 삼싹의 수분함량과 성장도를 나타낸 것이다.
도4는 대마 종자에서 중독 증상을 나타내는 (A) THC(tetrahydrocannabinol)와 중독 증상을 나타내지 않는 (B) CBD(cannabidiol)의 화학구조식을 나타낸 것이다.
도 5는 대마 삼싹의 THC 환각 도취 성분의 함량을 분석한 박막크로마토그래피(TLC) 분석 사진도이다: a: 2일 재배 삼싹 추출물, b: 4일 재배 삼싹 추출물, c: 6일 재배 삼싹 추출물, d: 8일 재배 삼싹 추출물, e: 2일~8일 재배 삼싹 혼합물의 추출물, f: THC(2μg/spot), g: CBD(2μg/spot), 상기 추출물의 농도는 500μg/spot 사용함.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 대마의 항당뇨 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 대마 종자를 발아시켜 삼싹을 재배하고, 이의 삼싹 추출물을 조제한 후 α-amylase 및 α-glucosidase에 대한 저해활성을 평가한 결과, 4일 재배된 대마(Cannabis sativa L.) 삼싹 추출물에서 가장 강력한 α-glucosidase 효소 저해활성을 확인하였다. 상기 활성 분획물이 인간 적혈구에 대해 용혈활성은 전혀 나타내지 않으면서도, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로서 상기 추출물을 당뇨병의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
따라서, 본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 대마(Cannabis sativa L.) 삼싹 추출물의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 대마 종자로부터 삼싹을 발아시키는 단계; 삼싹을 수확하고 종자 발아 후의 외피 및 미발아 종자를 제거하는 단계; 수확한 삼싹으로부터 용매 추출을 통해 추출물을 조제하는 단계; 상기 추출물의 항당뇨 활성 평가 단계; 대마 삼싹 추출물의 안정성 조사 및 도취, 환각물질인 테트라하이드로칸나비올(THC : tetrahydrocannabinol) 함유 여부의 조사 단계를 포함한다.
기존의 보고에 따르면, 대마 종자 발아는 별도의 전처리가 없는 경우 동종 타감작용으로 고밀도로 발아시킬 수 없으며, 20~30%의 낮은 발아율을 보여 상업화가 어렵다고 알려져 있다. 대한민국 등록특허 제10-2192634호에서는 70% 에탄올 용액에 침강되는 충실한 대마 종자를 선별하고, 삼싹 재배시에 모래혼합(삼 종자: 모래 = 1:1.5~1:5 w/w)으로 동종 타감작용을 회피하여 종자 발아 및 생육을 높여야 하며(57.9~58.7% 발아율), 또한 특수구조의 발아기(연속환수식 새싹발아기)를 사용하여야 삼 종자의 발아율을 80% 이상으로 높일 수 있다고 보고되어 있다. 본 발명에서는 하기의 방법으로 5~10층의 고밀도 재배 및 75~85% 이상의 높은 발아율을 확보하였다. 먼저, 대마 종자를 흐르는 물(상수)에 5회 정도 깨끗이 씻은 후, 이를 32~35℃의 온수에 10시간 담구어 발아를 촉진하며, 이후 물에 불린 삼 종자를 회수하여 물을 충분히 적신 얇은 면포 또는 종이 거즈로 삼 종자를 포장 밀봉하여 32~35℃ 조건에 12~24시간 처리한 후 이를 통상의 채반(물이 빠지는 용기)에 이식하여 30℃에서 1일 3~4회의 물을 공급하여 발아시켰다. 상기 방법은 간단하면서도 삼 종자의 발아율을 85% 이상 나타내며, 부가적인 특수 발아기 및 화학물질을 사용하는 않는 장점이 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "대마 삼싹 추출물"은 대마의 삼싹을 유기용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기용매는 물(냉수, 열수), 헥센, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수 또는 95% 에탄올 추출이 바람직하다.
본 발명의 유기용매 추출물, 특히 에탄올 추출물은 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 추가적으로 수득할 수 있다.
본 발명의 대마 삼싹 추출물은 감압건조 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 대마 삼싹 추출물은 강력한 α-glucosidase에 대한 효소 저해 활성을 나타내어, 제 1형 당뇨병, 제 2형 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 등과 같은 당뇨 합병증의 예방 및 치료/개선과 관련되는 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 소재로 사용될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 항당뇨 조성물은 약학적 조성물의 용도로서 적용될 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 동애등에부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 당뇨병의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 동애등에영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효성분 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 하나의 구체예일뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 대마 종자로부터 삼싹의 발아 및 삼싹 재배
2020년 경북 안동에서 수확한 대마 종자를 구입하여 대마 삼싹을 발아하는 데 사용하였다. 기존의 보고에 따르면, 대마 종자 발아는 별도의 전처리가 없는 경우 동종 타감작용으로 고밀도로 발아시킬 수 없으며, 20~30%의 낮은 발아율을 보여 상업화가 어렵다고 알려져 있다. 대한민국 등록특허 10-2192634호에서는 70% 에탄올 용액에 침강되는 충실한 대마 종자를 선별하고, 삼싹 재배시에 모래혼합(삼 종자: 모래 = 1:1.5~1:5 w/w)으로 동종 타감작용을 회피하여 종자 발아 및 생육을 높여야 하며(57.9~58.7% 발아율), 또한, 특수구조의 발아기(연속환수식 새싹발아기)를 사용하여야 삼 종자의 발아율을 80% 이상으로 높일 수 있다고 보고되어 있다. 본 발명에서는 하기의 방법으로 5~10층의 고밀도 재배 및 75~85% 이상의 높은 발아율을 확보하였다. 먼저, 대마 종자를 흐르는 물(상수)에 5회 정도 깨끗이 씻은 후, 이를 32~35℃의 온수에 10시간 담구어 발아를 촉진하며, 이후 물에 불린 삼 종자를 회수하여 물을 충분히 적신 얇은 면포 또는 종이 거즈로 삼 종자를 포장 밀봉하여 32~35℃ 조건에 12~24시간 처리한 후 이를 통상의 채반(물이 빠지는 용기)에 이식하여 30℃에서 1일 3~4회의 물을 공급하여 발아시켰다. 상기 방법은 간단하면서도 삼 종자의 발아율을 85% 이상 나타내며, 부가적인 특수 발아기 및 화학물질을 사용하는 않는 장점이 있다. 삼싹 발아방법 및 경시적으로 재배된 삼싹의 사진도는 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
삼싹의 재배과정 중 2일 간격으로 50g을 회수하여 수분함량 및 성장정도를 평가하였으며, 그 결과는 표 1 및 도 3에 나타내었다. 종자에서는 평균 5.8%의 낮은 수분함량을 보였으나, 2일 재배시에 77.9%까지 수분함량이 급격히 증가하였으며 이후 4일~8일 동안 84.3~87.3%를 나타내었다. 그러나, 삼싹 성장의 경우 싹이 튼 후 2일까지는 매우 빠른 성장을 보였으며, 이후 4~6일 재배시의 성장 증가율은 192~213%로 낮아졌으며, 6일~8일의 경우 성장증가율은 114%로 상대적으로 미미하였다. 따라서 대마 삼싹의 경우 6일 재배가 가장 경제성이 높다고 판단되었다.
[표 1] 대마 삼싹 재배 중의 삼싹의 성장 및 수분함량 변화
실시예 2: 수확된 삼싹의 영양성분 분석
실시예 1에서 수확된 삼싹을 건조하여, 조지질, 조단백, 조회분 함량을 대한민국 식품공전에서 제시한 분석법을 이용하여 평가하였으며, 조탄수화물 함량은 100 - (조지질 함량 + 조단백 함량 + 조회분 함량)으로 산출하였다. 분석 결과 표 2에서 나타낸 바와 같이 대마 종자는 조지질 35.5%, 조단백 31.2%, 조탄수화물 24.6% 및 조회분 8.7%를 함유하였다. 이때 높은 조회분 함량은 외피를 탈각하지 않은 종자를 사용하였기 때문이며, 시판 대마탈각종자(헴프씨드)의 경우 1% 미만의 회분이 포함되어 있다. 삼싹의 경우 2일~8일 재배시 지속적인 조지질의 감소가 나타났으나, 조단백 함량은 지속적으로 증가되었다. 8일 재배 삼싹의 경우 조지질은 23.3%로 감소된 반면, 조단백은 38.6%로 증가되었다. 조회분의 경우 종자의 8.7% 함량에서 2~4일 재배 삼싹에서 6.5~6.6%로 감소하였으나, 6일 재배시 7.3%, 8일 재배시 7.8%로 다시 증가하는 양상을 보였다. 따라서, 열량의 경우 종자의 542.7kcal/100g에서 지속적으로 감소하여 4일 재배 삼싹은 506kcal/100g, 8일 재배 삼싹은 485.3kcal/100g를 나타내었다. 이러한 결과는 건조 삼싹(삼싹 분말)이 이미 상업화된 새싹보리, 새싹귀리와 유사하게 영양적, 기능적으로 우수함을 제시하고 있다.
[표 2] 수확한 대마 삼싹의 영양성분 분석
실시예 3: 수확된 삼싹의 추출물 제조 및 성분 분석
실시예 1에서 경시적으로 수확된 대마 삼싹을 대상으로 에탄올 추출물을 조제하였다. 구체적으로는 종자, 2일, 4일, 6일, 8일 재배 후 수확된 각각의 시료에 대해 10배의 에탄올(95%, 덕산, 한국)을 가하고, 상온에서 2회 반복 추출한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하여 에탄올 추출물을 제조하였다. 삼싹의 추출 수율과 이들의 유용성분 분석 결과는 표 3에 나타내었다. 이때 추출물들의 유용성분 분석을 위해 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총당 및 환원당 함량을 측정하였다. 이때, 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고 다시 1N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
[표 3] 대마 삼싹의 추출효율 및 추출물들의 유용성분 분석
표 3에 나타낸 바와 같이, 대마 종자의 에탄올 추출 수율은 5.87%로 높게 나타났으나, 2~8일 재배 삼싹의 경우 점차 감소하였으며, 8일 재배 삼싹의 경우 3.35%로 가장 낮았다. 이는 삼싹 재배 일수가 증가할수록 지용성 물질 함량이 감소함을 의미하고 있다. 한편, 총 폴리페놀 함량은 종자에서 가장 낮은 27.6mg/g을 보였으나, 삼싹 추출물에서 점차 증가하여 6일 재배 삼싹에서는 가장 높은 49.9mg/g을 보였다. 그러나, 8일 재배 삼싹에서는 다시 감소하여 40.0mg/g을 보였다. 반면, 총 플라보노이드 함량의 경우에서는 종자에서는 8.5mg/g으로 2일 재배 삼싹보다 1.1mg/g 높은 함량을 보였으나, 4~6일 재배 삼싹의 경우 10.1~10.4mg/g의 높은 함량을 보였으며, 이후 감소하여 8일 재배 삼싹은 8.0mg/g을 보였다. 따라서, 다양한 생리활성에 관련된 총 폴리페놀 및 총 플라보노이드 함량이 가장 높은 6일 재배 삼싹이 기능적으로 가장 우수하리라 판단되었으며, 실제 항산화 활성 평가 결과 6일 재배 삼싹에서 가장 우수한 활성을 보였다. 한편, 총당과 환원당의 경우 2일 재배 및 8일 재배 삼싹에서 가장 높게 나타났으며, 6일 재배시에 가장 낮은 함량을 보였다. 따라서, 삼싹은 대마 종자보다 다량의 파이토케미털(Phytochemical)을 가지고 있음을 확인하였다.
실시예 4. 대마 삼싹 추출물의 항당뇨 활성 평가
실시예 3에서 제조된 삼싹 추출물의 항당뇨 활성을 평가하였으며, in-vitro α-amylase 저해활성 및 α-glucosidase 저해활성을 평가하여 나타내었다.
먼저, α-amylase 저해활성은 시료 2.5μl와 50mM phosphate buffer(pH 6.8)로 희석한 α-amylase(0.25U/ml) 25μl를 혼합하여 37℃에서 10분간 1차 반응한 후, 0.5% soluble starch(Samchun Chemicals Co., Korea) 25μl를 가하여 37℃에서 10분간 2차 반응한 후, 100℃에서 5분간 가열하여 반응을 정지시켰으며, 반응액에 150μl의 DNS(3,5-dinitrosalicylic acid, Sigma Co., st. Louis, USA) 용액을 가하여 100℃에서 5분간 가열하여 발색한 후, 상온에서 방냉하였다. 발색액은 540nm에서 흡광도를 측정하여 저해율을 계산하였다.
저해율 (%) = [1-(시료 첨가구 효소활성/대조구 첨가구 효소활성)] x 100
α-glucosidase 저해활성은 pNPG(p-nitrophenol glucoside; Sigma Co., USA)를 이용하여 평가하였으며, 시료 2.5μl와 50mM Sodium acetate buffer(pH 5.6)로 희석한 α-glucosidase(0.25U/ml) 25μl를 혼합하여 37℃에서 10분간 1차 반응하고, 1mM pNPG 용액 25μl를 가하여 60℃에서 10분간 2차 반응하였다. 이후, 1M NaOH 25μl를 가하여 반응을 정지시키고, 405nm에서 흡광도를 측정하여 저해율을 계산하였다.
저해율 (%) = [1-(시료 첨가구 효소활성/대조구 첨가구 효소활성)] x 100
[표 4] 대마의 다양한 부위 추출물의 항당뇨 활성
표 4에 나타낸 바와 같이, 임상에서 당뇨병 치료제로 사용하고 있는 acarbose는 농도 의존적으로 강력한 α-amylase 저해활성 및 α-glucosidase 저해활성을 나타내었다. 대마 종자 추출물의 경우 α-amylase 저해활성 및 α-glucosidase 저해활성은 인정되지 않았으며, 대마 삼싹 추출물의 경우, 종자 추출물보다 우수한 α-glucosidase 저해활성을 보였다. 특히 4일 재배 삼싹 추출물은 가장 우수한 13.6%의 α-glucosidase 저해활성을 보였으며, 이는 당뇨 예방, 치료에 유용하다고 알려진 새싹귀리, 새싹보리 추출물과 비교할만한 저해활성이었다.
실시예 5: 대마 새싹 추출물의 THC 함유 분석
실시예 3에서 조제된 삼싹 에탄올 추출물을 대상으로 환각 도취 성분으로 식품개발시 문제가 될 수 있는 THC 함유 여부를 TLC를 통해 확인하였다. 중독 증상을 나타내는 THC(tetrahydrocannabinol)와 중독 증상 없는 CBD(cannabidiol)의 화학구조식은 도 4에 나타내었다. TLC 분석은 TLC Plate는 Kieselgel 60 F254(Merck CO., USA)를, 전개용매는 Hexane: Acetone = 75 : 25(v/v)를 사용하였으며, 표준품으로 THC와 CBD를 각각 2μg/spot을 사용하였다. 삼싹 추출물은 500μg/spot을 점적하고 전개한 후 254nm 및 366nm의 UV 하에서 분리 spot들을 확인하였다(도 5). 또한, 최종적으로 cannabinoids 화합물과 특이적 반응을 나타내는 Fast Blue B salt 용액(0.5%)을 도포하여 THC와 CBD 함유 여부를 확인하였다. 이때, THC와 CBD의 검출한계는 0.5 ppm 이었으며, THC는 Rf치 0.54, CBD는 Rf치 0.51을 나타내었다. 분석 결과, 2~8일 재배 대마 삼싹의 경우 THC 및 CBD를 함유하지 않음을 확인하였다. 따라서, 대마 삼싹의 경우, 대마종실(헴프씨드), 대마오일 등에서 문제가 되는 환각, 도취물질을 함유하지 않아 식품 및 건강기능식품, 화장품 등의 소재로 이용 가능함을 확인하였다.
실시예 6: 인간 적혈구 용혈 활성
대마 삼싹 추출물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성을 평가하였으며, 그 결과는 표 5에 나타내었다. 이때, 용혈 활성은 기존의 보고(손호용, 2014년 ㆍKorean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500rpm)하여 상등액 100μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO(2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100(1mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 5] 대마 삼싹 추출물의 인간 적혈구 용혈 활성
먼저, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 또한, 항암제, 항진균제로 사용되고 있는 amphotericin B의 경우 0.025mg/ml 농도에서 50% 이상 적혈구를 용혈시킴을 확인하였다. 한편, 대마 종자 추출물은 강력한 적혈구 용혈활성을 나타내어 0.5~1mg/ml 농도에서 96% 이상의 용혈을 보였다. 삼싹 추출물의 경우 6일 재배 삼싹에서 1mg/ml 농도에서 8.7%의 용혈을, 0.5mg/ml 농도에서 4.9%의 용혈을 보였으나, 이는 무시할 만한 용혈활성이었다. 2일, 4일, 8일 재배 삼싹 추출물에서는 1mg/ml 농도까지 전혀 적혈구 용혈현상이 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 대마 삼싹 추출물은 별도의 용혈활성 없이 항당뇨 용도로 사용 가능함을 제시하고 있다.
실시예 7: 대마 삼싹 추출물의 혈장, 산 및 열 안정성 평가
상기 실시예 3에서 얻은 4~8일 재배한 대마 삼싹 추출물을 대상으로 항당뇨 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 그 결과, 상기 활성 추출물은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 α-glucosidase 저해 활성의 심각한 손실이 나타나지 않아 높은 안정성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 대마 삼싹 추출물은 내산성, 내열성을 가진 항당뇨 활성물질을 포함하고 있을 것으로 예상된다.
[연구개발과제]
연구과제명: 안동대마(Hemp) 삼싹 고부가가치화
기여율: 100%
연구기간: 2021.06.01.~ 2021.09.31.
주관기관: 안동대학교 산학협력단
연구수행처: 안동대학교 식품영양학과
Claims (4)
- 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 대마 삼싹(Sprout of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품.
- 제 3항에 있어서, 상기 삼싹은 발아 후 2~8일 째 삼싹인 것을 특징으로 하는 건강 기능 식품.
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|---|---|---|---|
| KR1020210098749A KR20230017033A (ko) | 2021-07-27 | 2021-07-27 | 대마 삼싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Franssinetti S. et al., 2018. Food Chemistry 262, 56-66 |
| Moon YH 등, 2020. J. Sci. Food Agric. 100: 2819-2827 |
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