KR20230013673A - 피부 상처 감염 저항도 증가 및 세균 차단을 위한 드레싱 - Google Patents

피부 상처 감염 저항도 증가 및 세균 차단을 위한 드레싱 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세균감염증의 치료를 위해 작용 중에 박동형 또는 이정점 방식으로 약물을 전달하는, 세팔로스포린을함유하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 조절 방출 조성물은 속방형 부재 및 변성 방출 부재를 함유하는데;속방형 부재는 제1집단의 세팔로스포린-함유 입자를 함유하고, 변성 방출 부재는 조절 방출 코팅으로 코팅된 제2집단의 세팔로스포린 함유 입자를 함유하며; 속방형 부재 및 변성 방출 부재의 조합은 실시 중에 활성 성분을 박동형 또는 이정점 방식으로 전달한다. 바람직하게는, 세팔로스포린은 침식, 확산 및/또는 삼투 조절 방출 프로파일로 투약 형태에서 방출될 수 있는 세프카펜 피복실 또는 이의 염이다.

Description

피부 상처 감염 저항도 증가 및 세균 차단을 위한 드레싱{Dressing to increase skin wound infection resistance and prevent germs}
본 발명은 세균감염증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 신규의 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil) 또는 이의 염과 같은 세팔로스포린(cephalosporin)의 조절된 전달을 위한신규의 투약형태에 관한 것이다.
항생제는 사람 및 기타 포유류의 세균감염증을 치료하는데 이용된 강력한 살균 약물이다. 현재 수많은 항생제가사용되고 있고, 대부분 특이한 종류의 세균감염증을 치료하는데 그 목적이 있다. 화학 구조 내에 베타-락탐 고리에서 유래하여 명명된 베타-락탐 항생제에는 페니실린, 세팔로스포린 및 관련 화합물이 포함된다. 이러한 제제는 다양한 그램-양성, 그램-음성 및 혐기성 유기체에 작용한다. 베타-락탐 항생제는 박테리아 세포벽 내에 펩티도글리칸의 구조적 가교결합을 손상시킴으로써 효과를 나타낸다. 이렇게 다양한 약물이 경구 투여 후에 양호하게 흡수되기 때문에, 이들은 외래환자의 치료에 있어서 임상적으로 유용하다.
세팔로스포린 베타-락탐 항생제는 진균 유래의 항미생물제인 세팔로스포린 C의 반합성 유도체 그룹이다. 이들은구조적 및 약리학적으로 페니실린과 연관이 있다. 세팔로스포린 고리의 구조는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)에서 유래하나, 페니실린은 6-아미노페니실란산(6-APA)에서 유래한다. 양 구조는 모두 기본적인 베타-락탐고리를 함유하나 세팔로스포린 구조는 페니실린 및 아미노실린보다 그램 음성에 더 활성을 갖는다. 세팔로스포린 고리 상에 상이한 측쇄를 치환하면 작용범위 및 작용기간을 다양하게 할 수 있다.
팔로스포린은 항미생물적 성질에 의해 "세대(generation)"로 구분된다. 최초의 세팔로스포린을 제1세대로 정했으며, 나중에 보다 확장된 범위의 세팔로스포린을 제2세대 세팔로스포린으로 분류했다. 현재에는 제3세대 세팔로스포린이 인정되고 있으며, 제4세대가 제안되어 왔다. 특징적이게도, 각각의 새로운 세대의 세팔로스포린은선행의 세대보다 더 양호한 그램 음성 항미생물적 성질을 보유했다. 이와는 반대로, "구(older)" 세대의 세팔로스포린은 "신(newer)" 세대보다 그램 양성에 대한 작용범위가 더 양호했다.
세팔로스포린은 신체의 다양한 부분에 있어서의 감염증을 치료하는데 이용된다. 이들은 때때로 다른 항생제와함께 투여된다. 주사로 투여되는 몇몇 세팔로스포린이 또한 수술 이전, 도중, 및 이후에 감염을 예방하기 위해이용된다.
다른 세팔로스포린처럼, 세프카펜은 박테리아의 세포벽의 합성을 저해함으로써 박테리아에 대한 활성을 나타내는 세팔로스포린이다. 세프카펜은 호기성 및 혐기성 그램-양성 및 그램-음성 박테리아를 포함하는 광범위한 항박테리아 작용을 나타낸다. 세프카펜은 또한 페니실린-내성 스트렙토코코스 뉴모니애(StreptococcusPneumoniae) 및 암피실린-내성 해모필러스 인플루에재(Haemophilus influezae)에 대한 항박테리아 활성을 나타낸다.__
본 발명의 목적은 패브릭 지지체 상에 양친성 하이드로젤을 형성하여 기계적 강도와 압박강도를 개선시켜 주고,생체적합한 양쪽성 유기용매를 이용하여 간소화된 제조공정으로 자가점착성 및 수분과 산소 공급을 가능케 하는양친성 하이드로젤-패브릭 복합체 지혈 상처 드레싱 제조방법 및 이러한 제조방법으로 제조된 지혈상처 드레싱을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 친수성 단량체, 소수성 단량체, 가교제 및 중합개시제를 준비하고 용매에 첨가하여 조성액을 제조하는 단계; 패브릭에 상기 조성액을 코팅하는 단계; 상기 패브릭에 코팅된 조성액을 경화시켜 패브릭 상에 양친성 하이드로젤을 형성하는 단계; 및 상기 패브릭 상에 형성된 하이드로젤을 세척및 용매치환을 통해 양친성 하이드로젤-패브릭 복합체를 수득하는 단계를 포함하는 양친성 하이드로젤-패브릭복합체 지혈 상처 드레싱 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 양친성 하이드로젤-패브릭 복합체 지혈 상처 드레싱 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 양친성 하이드로젤-패브릭 복합체 지혈 상처 드레싱을 제공한다.
본 발명에 따른 양친성 하이드로젤-패브릭 복합체 지혈 상처 드레싱은 친수성 단량체와 소수성 단량체를 포함하는 점착성 하이드로젤 층이 패브릭 지지체 상에 중합반응을 통해 제조되므로, 소수성과 친수성 단량체로 만들어진 하이드로젤은 자가점착성을 개선시킬 수 있으며, 지지체에 의해 기계적 물성이 강화된 하이드로젤-패브릭 복합체를 형성할 수 있어 자가점착성과 압박능력을 크게 개선시켰으므로 창상부위에 대한 지혈, 삼출물 흡수 및보호에 사용하는 지혈제로서 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 양친성 하이드로젤-패브릭 복합체 제조시 사용된 친수성 단량체뿐만 아니라 소수성 단량체를모두 녹일 수 있는 생체적합성 유기용매는 하이드로젤 제조를 위해 준비된 조성액을 단일상(monophasic)으로 용해하여 더 좋은 젤의 물성을 주는 균일한(homogeneous) 젤 망상구조를 갖게 하고, 제조공정이나 후처리를 훨씬간단하게 만들 수 있기 때문에 지혈 상처 드레싱의 양산에 있어서 경제적이다.
낮은 농도의 골(trough)과 함께 산재된 높은 농도의 세팔로스포린 펄스(pulse)가 관찰되는, 약화합물의 투여와관련된 혈장 프로파일은 "박동형 프로파일(profile)"로서 묘사될 수 있다. 2개의 피이크를 포함하는 박동형 프로파일은 "이정점(bimodal)"으로서 기술될 수 있다. 유사하게, 투여 시에 그러한 프로파일을 생성하는 조성물또는 투약형태는 세팔로스포린의 "펄스형(pulsed) 방출"을 나타낸다고 말할 수 있다.
<15> 속방형(IR) 투약형태가 주기적인 간격을 두고 투여되는 종래의 빈번한 투약 방식은 전형적으로 박동형 혈장 프로파일을 유발했다. 이러한 경우에, 혈장 약물 농도에 있어서의 피크는 각각의 IR 복용량의 투여 후에관찰되고, 골(저농도 약물 영역)은 연속적인 투약 시점 사이에 전개된다. 그러한 투약 방식(및 이들의 결과적인박동형 혈장 프로파일)은 이와 관계된 특이한 약리학적 및 치료적 효과를 갖는다. 예를 들어, 피크들 사이에 혈장 농도의 활성이 내려감으로써 제공되는 약효세척(wash out) 기간이 다양한 형태의 약물에 대한 환자의 내성을감소 또는 예방하는데 기여하는 요소로 생각되어왔다.
<16> 본원에서 개시하는 조성물과 유사한 다중입자형로 변형된 서방형 조성물이 데반(Devane) 외에게 허여된 미국특허 제6,228,398호 및 제6,730,325호에 개시 및 청구되어 있으며; 양 특허는 모두 본원에 참고인용되어 있다. 당해 기술분야에 종래의 기술과 관련된 모든 것도 또한 상기 특허에서 찾아볼 수 있다.
<17> 따라서, 본 발명의 목적은, 작용 중에 순서대로 주어진 2 이상의 IR 투약형태의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로파일과 실질적으로 유사한 혈장 프로파일을 생성하는, 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염을 함유하는 다중입자형 변성 방출 조성물(modified release composition)을 제공하는 것이다.
<18> 본 발명의 추가적인 목적은, 작용 중에 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염을 박동형 방식으로 전달하는 다중입자형 변성 방출 조성물을 제공하는 것이다.
<19> 본 발명의 또 다른 목적은 순서대로 주어진 2 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 생성된 약리학적 및 치료 효과가 실질적으로 유사한 다중입자형 변성 방출 조성물을 제공하는 것이다.
<20> 본 발명의 또 다른 목적은 조성물의 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염에 대한 환자 내성의 발달을 실질적으로 감소 또는 배제시키는 다중입자형 변성 방출 조성물을 제공하는 것이다.
<21> 본 발명의 또 다른 목적은 세팔로스포린의 제1부분이 투여시에 신속하게 방출되고, 활성 성분의 제2부분이 초기지연 기간 후에 이정점 방식으로 급속하게 방출되는 다중입자형 변성 방출 조성물을 제공하는 것이다.__ 본 발명의 또 다른 목적은 투약 형태를 침식성(erodable) 포뮬레이션, 확산 조절(diffusion <22> controlled) 포뮬레이션, 및 삼투 조절(osmoti controlled) 포뮬레이션으로서 배합하는 것 및 약물을 12 내지 24시간 동안 0차(zero order) 방식으로 전달되게 하는 것이다.
<23> 본 발명의 또 다른 목적은 제1부분의 활성 성분이 약물의 방출의 펄스(pulse)를 제공하기 위해 신속하게 또는시간 지연 후에 방출되고, 1 이상의 추가적인 부분의 활성 성분이 추가적인 약물 방출의 주기를 제공하기 위한개별적인 시간 지연 후에 방출되는 이정점 또는 다정점 방식으로 세팔로스포린을 방출할 수 있는 다중입자형 변성 방출 조성물을 제공하는 것이다.
<24> 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 다중입자형 변성 방출 조성물을 함유하는 고체의 경구용 투약형태를 제공하는 것이다.
<25> 본 발명의 다른 목적은, 순서대로 주어진 2개의 속방형 투약형태의 투여에 의해 작용 중에 생성되는 혈장 프로파일과 실질적으로 유사한 혈장 프로파일을 생성하는, 세프카펜 피복실과 같은 세팔로스포린의 1일당 1회성의투약형태를 제공하는 것이다.
<26> 발명의 상세한 설명
<27> 상기 목적은 제1집단(population)의 세팔로스포린 입자, 바람직하게는 세프카펜 피복실 및 이의 염을 함유하는제1부재 및 제2집단의 세팔로스포린 입자, 바람직하게는 세프카펜 피복실 및 이들의 염을 함유하는 제2부재를보유하는 다중입자형 변성 방출 조성물에 의해 실현된다. 제2부재의 성분-함유 입자는 변성 방출 코팅으로 코팅된다. 대안적 또는 부가적으로, 제2집단의 세팔로스포린-함유 입자는 추가적으로 변성 방출 매트릭스 물질을 함유한다. 경구적인 전달 이후에, 작용 중의 조성물은 박동형 방식으로 세팔로스포린을 전달한다.
<28> 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 다중입자형 변성 방출 조성물은 속방형 부재인 제1부재를 함유한다.
<29> 세팔로스포린 입자의 제2집단에 도포된 변성 방출 코팅은 제1집단의 활성 세팔로스포린 함유 입자에서 유래하는활성 성분의 방출과 제2집단의 활성 세팔로스포린-함유 입자에서 유래한 활성 성분의 방출 사이에 지체 시간(lag time)을 유발한다. 유사하게, 제2집단의 활성 세팔로스포린 함유 입자 내에 변성 방출 매트릭스 물질의 존재는 제1집단의 세팔로스포린-함유 입자에서 유래한 세팔로스포린의 방출과 제2집단의 활성 성분 함유 입자에서유래한 활성 성분의 방출 사이의 지체 시간을 유발한다. 지체 시간의 지속시간은 조성물 및/또는 변성 방출 코팅을 변화시키고/변화시키거나 조성물 및/또는 이용되는 변성 방출 매트릭스 물질의 양을 변화시킴으로써 다양하게 할 수 있다. 즉, 지체 시간의 지속시간은 원하는 혈장 프로파일을 의태하도록 고안될 수 있다.
<30> 투여 시에 다중입자형 변성 방출 조성물에 의해 생성되는 혈장 프로파일이 순서대로 주어진 2 이상의 IR 투약형태의 투여에 의해 생성된 프로파일과 실질적으로 유사하기 때문에, 환자의 내성이 문제가 될 수 있는 경우에,본 발명의 다중입자형 조절 방출 조성물이 특히 세팔로스포린, 구체적으로는 세프카펜 피복실 또는 이의 염을투여하는데 유용하다. 따라서, 이러한 다중입자형 변성 방출 조성물은 조성물 내에 활성 성분에 대한 환자 내성의 발전을 감소 또는 최소화하는데 유리하다.
<31> 본 발명의 바람직한 구체예에서, 활성 세팔로스포린은 세프카펜 피복실 또는 이의 염이고, 작용 중에 조성물은세프카펜 피복실 또는 이의 염을 이정점 또는 박동형 방식으로 전달한다. 그러한 조성물은 작용 중에 예컨대 전형적인 항생제 치료 방법과 같이 2개의 IR 투약의 순차적인 투여에 의해 수득되는 것과 실질적으로 유사한 혈장프로파일을 생성한다.
<32> 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 경구용 고체 투약형태를 제공한다.
<33> 본 발명은 추가적으로, 치료적 유효량의 고체 경구 투약 형태의 세팔로스포린을 투여하여 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 박동형 또는 이정점 전달을 제공하는 것을 포함하는 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염을 이용하여 세균감염증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 유리한 효과에는 종래의 다중 IR 투약 방식에서 요구되었던 투약의 횟수를 감소시킴과 동시에 박동형 혈장 프로파일에서 유도되는 이점을 유지한다는 것이다. 이렇게 감소된 투약 횟수는 감소된 횟수로 투여될수 있는 포뮬레이션을 보유하므로 환자 순응도의 견지에서 유리하다. 본 발명을 이용함으로써 가능하게 된 투약횟수의 감소는 약물의 투여에 있어서 보건 종사자에 의해 소비되는 시간을 줄임으로써 보건 비용을 감소시키는데 기여할 것이다.
<34> 본 명세서에서 사용하는 "입자형"라는 용어는 그 크기, 모양 또는 형태와는 상관없이 불연속 입자, 펠릿(pellet), 비드 또는 세립을 의미한다. 본 명세서에서 사용하는 "다중입자형"라는 용어는 그 크기, 모양 또는__ 형태와는 상관없이 복수의 불연속 또는 덩어리 입자, 펠릿, 비드, 세립 또는 이들의 혼합물을 의미한다.코팅 또는 코팅 물질에 관하여 본 명세서에서 또는 기타 문헌에서 사용되는 <35> "변성 방출"이라는 용어는, 속방형이 아닌 방출 형태를 의미하며, 조절 방출, 지속 방출 및 지연 방출을 포함하는 개념이다.
<36> 본 명세서에서 사용되는 "시간 지연"이란 용어는 조성물의 투여시와 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염이 특정 부재로부터 방출되는 시점 사이의 지속 시간을 의미한다.
<37> 본 명세서에서 사용되는 "지체 시간"은 한 부재에서 유래한 세팔로스포린의 전달과 다른 부재에서 유래한 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이들의 염의 순차적인 전달 사이의 시간을 의미한다.
<38> 본 명세서에서 사용하는 "침식성"이라는 용어는 신체 내의 물질의 작용에 의해 닳아 없어지고, 감소되거나, 또는 저하될 수 있는 포뮬레이션(formulation)을 의미한다.
<39> 본 명세서에서 사용하는 "확산 조절"이라는 용어는 예컨대 보다 높은 농도의 영역에서 보다 낮은 농도의 영역으로 동시에 이동한 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.
<40> 본 명세서에서 사용하는 "삽투 조절"이라는 용어는 막의 양 쪽에 포뮬레이션의 농도를 평형으로 하려는 경향때문에 보다 높은 농도의 용액으로 반투과성막을 통하여 포뮬레이션이 이동한 결과 분산될 수 있는 포뮬레이션을의미한다.
<41> 각 부재 내에 활성 성분은 동일 또는 상이 수 있다. 예를 들어, 조성물은 세프카펜 피복실 또는 이의 염을 함유하는 제1부재를 함유할 수 있고, 제2부재는 다중 치료에 적합한 제2의 활성 성분을 함유할 수 있다. 실제로,활성 성분이 상용성일 경우, 2 이상의 활성 성분이 일한 부재로 혼합될 수 있다. 조성물의 한 부재에 존재하는 약화합물은 예를 들어, 조성물의 또 다른 부재 내에 증강제(enhancer) 화합물 또는 증감제(sensitizer) 화합물을 동반하여 약화합물의 생체이용성 또는 치료 효율을 개선시킬 수 있다.
<42> 본 명세서에서 사용하는, "증강제"라는 용어는 사람과 같은 동물에서 GIT를 통하여 순수송(net tranprot)을 촉진함으로서 활성 성분의 흡수율 및/또는 생체이용성을 증진할 수 있는 화합물을 의미한다. 증강제에는 중쇄 지방산, 염, 에스테르 및 이들의 유도체, 예컨대 글리세라이드 및 트리글리세라이드; 산화 에틸렌과 지방산, 지방산 알콜, 알킬페놀 또는 소르비탄 또는 글리세롤 지방산 에스테르를 반응시켜 제조될 수 있는 것과 같은 비-이온성 계면활성제; 시토크롬 P450 억제제, P-당단백 억제제 및 이의 유사체; 및 이러한 제제들 중 2 이상의 혼합물이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
<43> 각 부재에 함유된 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 비율은 원하는 투약 방식에 따라 동일 또는 상이할 수 있다. 제1부재 및 제2부재에는 치료적 반응을 도출하기에 충분한 임의의 양의 세팔로스포린이 존재할 수 있다. 적용할 시에, 세팔로스포린은 실질적으로 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태로또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 기타 혼합물로서 존재할 수 있다. 세팔로스포린은 바람직하게는조성물 내에 0.1 - 500mg, 바람직하게는 1-100mg의 양으로 존재한다. 세팔로스포린은 바람직하게는 제1부재 내에 0.5 - 60mg의 양으로 존재하고; 보다 바람직하게는 세팔로스포린은 제1부재 내에 2.5 - 3.0mg의 양으로 존재한다. 세팔로스포린은 후속의 부재에 제1부재에 대하여 기술한 것과 유사한 범위 내의 양으로 존재할 수 있다.<44> 각 부재 유래의 세팔로스포린, 바람직게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 전달에 대한 시간적 방출 특성은각 부재의 조성을 변형함으로써 다양하게 할 수 있는데, 예를 들어 존재할 수 있는 임의의 첨가제 또는 코팅을변형할 수 있다. 구체적으로, 세팔로스포린의 방출은 조성물 및/또는 그러한 코팅이 존재한다면 입자 상의 변성방출 코팅의 양을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 1개 이상의 변성 방출 부재가 존재한다면, 이러한 각 성분들에 대한 변성 방출 코팅은 동일 또는 상이할 수 있다. 유사하게도, 변성 방출이 변성 방출 매트릭스 물질을 함유시킴으로써 촉진될 경우에, 활성 성분의 방출은 이용되는 변성 방출 매트릭스 물질의 선택 및 함량에 의해 조절될 수 있다. 각 부재에는 각 특정 부재에 대한 원하는 시간 지연을 산출하기에 충분한 임의의 양으로 변성 방출 코팅이 존재할 수 있다. 각 부재에는 부재들 사이의 원하는 지체 시간을 산출하기에 충분한 임의의 양으로변성 방출 코팅이 존재할 수 있다.
<45> 각 부재 유래의 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 방출에 대한 지체 시간 또는 시간지연도 또한 각 부재의 조성을 변형시킴으로써, 예를 들어 존재할 수 있는 첨가제 및 코팅을 변형시킴으로써 다양하게 할 수 있다. 예를 들어, 제1부재는 투여시에 세팔로스포린이 즉시 방출되는 속방형 성분일 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 제1부재는 세팔로스포린이 시간의 지연 후에 그 전부가 즉시 방출되는 시간-지연 속방형성분일 수 있다. 예를 들어, 제2부재는 상기 기술한 바와 같이 시간-지연 속박형 성분이거나, 대안적으로, 세팔__ 로스포린이 연장된 기간에 걸쳐 조절되는 방식으로 방출되는 시간-지연 지속 방출 또는 확장 방출 부재일 수 있다.
당해 기술분야에서 숙련된 자(이하 당업자라 한다)에게 이해되는 바와 같이, <46> 혈장 농도 곡선의 정확한 성질은상기 기술한 바와 같은 이러한 요인들을 모두 조합한 것에 의해 영향을 받을 것이다. 구체적으로, 각 부재 내에세팔로 스포린의 전달(및 이에 의한 작용의 착수) 사이에 지체 시간은 각 부재의 조성 및 코팅(만일존재한다면)을 다양하게 함으로써 조절될 수 있다. 이렇듯, 각 부재의 조성(활성 성분(들)의 양 및 성질을포함)의 변화 및 지체 시간의 변화에 의해서, 다양한 방출 및 혈장 프로파일이 수득될 수 있다. 각 부재 유래의세팔로스포린의 방출 사이에 지체 시간의 지속시간 및 각 성분 유래의 항생물질 방출 성질에 따라(즉, 속방형,지속 방출 등), 혈장 프로파일 내의 펄스가 잘 분리될 수 있고 명확히 정의된 피크(예, 지체 시간이 길 경우)가될 수 있거나, 또는 박동이 일정 정도(지체 시간이 짧을 경우)까지 포개어질 수도 있다.
<47> 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 복합-입자형 변성 방출 조성물은 속방형 부재 및 적어도 하나의 변성 방출 부재를 보유하며, 상기 속방형 성분은 제1집단의 활성 성분 함유 입자를 함유하고 상기 변성 방출 부재는 제2 및 후속 집단의 활성 성분 함유 입자를 함유한다. 제2 및 후속의 변성 방출 부재는 조절 방출 코팅을 함유할수도 있다. 부가적 또는 대안적으로, 제2 및 후속의 변성 방출 조성물은 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 수있다. 작용 중에, 예컨대 단일 변성 방출 부재을 함유한 그러한 다중-입자형 변성 방출 조성물에 의해, 조성물의 속방형 부재가 혈장 프로파일에서 제1피크를 발생시키고, 변성 방출 부재가 혈장 프로파일에서 제2피크를 발생시키는, 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이들의 염의 특징적인 박동형 혈장 농도 수준을수득한다. 1이상의 변성 방출 부재를 함유한 본 발명의 구체예는 혈장 프로파일에서 추가적인 피크를 발생시킨다.
<48> 단일 투약 단위의 투여에서 생성된 그러한 혈장 프로파일은 2개(또는 그 이상)의 투약 단위를 투여할 필요 없이활성 성분의 2개(또는 그 이상)의 펄스를 전달하는 것이 바람직할 경우에 유리하다. 추가적으로, 세균감염증의경우에, 그러한 이정점 혈장 프로파일을 보유하는 것이 유리하다. 예를 들어, 전형적인 세프카펜 피복실 하이드로클로라이드 치료 방식은 주어진 속방형 투약 포뮬레이션의 3회분의 복용량을 4시간 간격으로 투여하는것이다. 이러한 형태의 방식은 치료적으로 효율적인 것으로 밝혀졌고, 광범위하게 이용된다. 이전에 언급한 바와 같이, 환자 내성의 발전은 세프카펜 피복실 HCl 치료에 관계하여 때때로 부작용이 된다. 혈장 프로파일에서두 피크 혈장 농도 사이의 골이 세프카펜 피복실의 약효세척(wash out) 기간을 제공하여 환자 내성의 발전을 감소시키는데 유리하다. 세프카펜 피복실의 0차 또는 유사 0차 전달을 제공하는 약물 전달 시스템은 이러한 세척과정을 촉진하지 않는다.
<49> 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 방출을 조절하는 임의의 코팅 물질이 원하는 식으로 이용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질에는 중합체 코팅 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit®RS및 RL로 시판되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명Eudragit®S 및 L로 시판되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 하이드로겔 및 겔 형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 중합체 매트릭스의 팽창이 용이하도록 가교 정도가 낮은 셀룰로스계가교 중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정형 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체(Eudragit®RS-PM, Rohm & Haas), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 중합체) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트(분자량 약 5k 내지 5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10k 내지 360k), 음이온 및 양이온성 하이드로겔, 적은 아세테이트 잔기를 보유한 폴리비닐 알콜, 아가와 카르복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 약 30k 내지 300k), 아가,아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 약 100k 내지 5,000k), AquaKeep™ 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예, Explotab®; Edward Mandell C.Ltd.); 친수성중합체, 예컨대 다당류, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스__ 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분,말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르,폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 공중합체 또는 메타크릴산(예, Eudragit®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이의 혼합물 및 블렌드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 가소제, 윤활제, 용매 등의 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적당한 가소제에는 예컨대 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트;디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜;피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트,부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트가 있다.
변성 방출 부재가 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 경우에, 임의의 적절한 <50> 변성 방출 매트릭스 물질 또는 변성 방출 매트릭스 물질의 적절한 조합이 이용될 수 있다. 그러한 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용되는 "변성 방출 매트릭스 물질"이라는 용어에는 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 방출을 조절하는 것이 가능하고, 생체 외 또는 생체 내에 분산되는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및이들의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 실시에 적절한 변성 방출 매트릭스 물질에는 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸세룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 하이드록시알킬셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스와 같은 아킬셀룰로스,폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부틸레이트, 셀루로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(trimellitate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
<51> 본 발명에 따른 다중입자형 변성 방출 조성물은 박동형 방식으로 활성 성분의 방출을 촉진시키는 임의의 적절한투약 형태로 혼합될 수 있다. 전형적으로, 투약 형태는 속방형 및 변성 방출 부재로 구성된 세팔로스포린-함유입자의 상이한 집단의 블렌드(blend)일 수 있고, 블렌드는 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐과 같은 적절한 캡슐에채워진다. 대안적으로, 상이한 개별 집단의 활성 성분 함유 입자는 차후에 적절한 비율로 캡슐에 충전될 수 있는 미니-정제로 압축(경우에 따라 추가 첨가물과 함께) 압축될 수 있다. 또 다른 적절한 투약 형태는 다층 정제의 투약 형태이다. 이러한 경우에, 다중입자형 변성 방출 조성물의 제1부재는 한 층으로 압축되고, 제2부재는다층 정제의 제2층으로서 순차적으로 추가될 수 있다. 본 발명의 조성물로 구성된 세팔로스포린-함유 입자의 집단은 추가적으로 발포성 투약 형태 또는 속용성 투약 형태와 같은 급속 용해성 투약 형태에 함유될 수 있다.
<52> 본 발명에 따른 조성물은 생체 외에서의 용해 프로파일이 상이한 적어도 2집단의 세팔로스포린-함유 입자를 함유한다.
<53> 바람직하게는, 작용 중에 본 발명의 조성물 및 이 조성물을 함유하는 고체 경구용 투약 형태는 제2부재 유래의세팔로스포린이 방출되기 전에 제1부재에 함유된 실질적으로 모든 세팔로스포린이 방출되도록 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염을 방출한다. 예를 들어, 제1부재가 IR 성분을 함유하는 경우에는, 제2부재 유래의 세팔로스포린의 방출이 IR 부 내에 실질적으로 모든 세팔로스포린이 방출될 때까지 지연되는 것이 바람직하다. 제2부재 유래의 세팔로스포린의 방출은 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질을 이용함으로써 상기 자세히 기술한 바와 같이 지연될 수 있다.
<54> 보다 바람직하게는, 환자의 시스템에서 세팔로스포린, 바람직하게는 세프카펜 피복실 또는 이의 염의 제1복용량의 약효세척을 촉진하는 투약 방식을 제공함으로써 환자 내성을 최소화하는 것이 바람직할 경우에는, 제2부재유래의 세팔로스포린의 방출이, 제1부재에 함유된 실질적으로 모든 세팔로스포린이 방출될 때까지 지연되고, 추가적으로 제1부재에서 방출된 적어도 일부분의 세팔로스포린이 환자 시스템에서 세척될 때까지 지연된다. 바람직한 구체예에서, 작용 중에 조성물의 제2부재 유래의 세팔로스포린의 방출은, 완벽하지 않다면, 조성물의 투여__ 후 적어도 약 2시간 정도 지연된다.작용 중에 조성물의 제2부재 유래의 약물의 세팔로스포린 방출은 실질적으로, <55> 완벽하지 않다면, 조성물의 투여후 적어도 약 1시간 동안, 바람직하게는 약 4시간 동안 지연된다.
<56> 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 활성 약물이 박동형 방식으로 전달될 수 있는 다양한 형태의 조절 방출 시스템을 포함한다. 이러한 시스템에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다: 중합체 매트릭스 내에 약물 함유 필름(모노리식 장치); 중합체에 의해 함유된 약물(저장기 장치); 저장기 장치 및 매트릭스 장치의형태로 중합체성 콜로이드 입자 또는 마이크로인캡슐레이트(미세입자, 마이크로구(microsphere) 또는 나노입자); 소수성 및/또는 침출성 첨가제, 예컨대 다공성 장치 또는 약물의 방출이 삼투 '조절'(저장기 및 매트릭스장치 모두)일 수 있는 장치를 부여하기 위한 제2 중합체, 계면활성제 또는 가소제를 함유한 중합체에 의해 포함된 약물; 장용 코팅(적절한 pH에서 이온화 및 용해됨); (공유적으로) 결합된 '분지형(pendant)' 약물 분자를 함유하는 (용해성) 조성물; 방출 속도가 동적으로 조절되는 장치: 예 삼투 펌프.
<57> 본 발명의 전달 기작은 약물의 방출 속도를 조절한다. 몇몇 기작이 일정한 속도(0차)로 약물을 방출하는 반면,다른 약물은 농도 구배의 변화 또는 첨가제의 침출을 유도하는 공극 등과 같은 요소에 따라 시간의 함수로서 다양할 수 있다.
<58> 지속 방출 코팅에 이용되는 중합체는 필수적으로 생물학적 가용성이어야 하고, 이상적으로는 생분해성이어야 한다. Aquacoat®(FMC 코포레이션, 식품의약 사업부, 필라델피아, USA)(기계적으로 구형화된 에틸셀룰로스, 크기는 미크론 단위 이하, 수성 기반, 유사-라텍스 분산제)와 같은 자연 발생 중합체, 및 또한 폴리(아크릴레이트,메타크릴레이트) 공중합체에 포함되는 Eudragit®(Rohm Pharma, Weiterstadt)과 같은 합성 중합체의 예가 모두당업계에 공지되어 있다.
<59> 저장기 장치
<60> 조절 방출을 위한 전형적인 시도는 약물 전체(예컨대 코어로서)를 중합체 필름 또는 코팅 내에 캡슐화 또는 함유시키는 것이다(즉, 마이크로캡슐 또는 분무/팬 코팅된 코어).
<61> 확산 과정에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인은 저장기 장치에 쉽게 적용될 수 있고(예, 첨가제, 중합체 작용기 {및 이에 따른 침투 용액 pH} 다공성, 필름 주조 조건 등), 이에 따라 중합체의 선택은 저장기 장치의 개발에 중요한 사항이어야 한다. 약물의 수송이 용액-확산 기작에 의해 이루어지는 저장기 장치( 및 모놀리식 장치)의 방출 특징에 대한 모델링은 관련 경계 조건에 대한 픽의 제2 법칙(불안정 상태 조건; 농도 의존적 흐름)에 대한 해답을 필요로 한다. 이 장치가 용해된 활성제를 함유할 때, 방출 속도는 장치 내 활성제의 농도(활성)(즉, 방출 구동력)가 감소하는 바(즉, 1차 방출), 시간이 경과함에 따라 지수적으로 감소한다. 하지만, 활성제가 포화 현탁액에 있으면, 방출 구동력은 장치가 더 이상 포화 상태가 아닐 때까지 일정(0차)하게 유지된다.대안적으로, 방출 속도 동역학은 탈착 조절되고, 시간의 제곱근의 함수일 수 있다.
<62> 코팅된 정제의 수송 성질은, 이후 정제로부터 투과물을 배출되게 하는 내부 삼투압을 증강시킬 수 있는 정제 코어(투과물)의 밀봉성으로 인해 자유 중합체 필름에 비해 증강될 수 있다.
<63> 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 함유 실리콘 탄성중합체에 코팅된 염 함유 정제에 미치는 탈이온수의 효과, 및 자유필름에 미치는 물의 효과도 연구했다. 정제로부터 염의 방출은 코팅의 수화에 의해 형성된 수 충전 소공들을 통한 확산 및 삼투 펌핑의 혼합 작용인 것으로 관찰되었다. 겨우 10% PEG를 함유하는 필름을 통한 KCl 수송은 유사한 자유 필름에서 관찰되는 상당한 팽창에도 불구하고 미미한 정도였는데, 이것은 이후 '트랜스포어 확산'에의해 일어나는 KCl의 방출에는 다공성이 반드시 필요하다는 것을 시사한다. 원반(disk)형의 코팅된 염 정제는탈이온수 중에서 팽창하여 내부 정수압의 증강의 결과로서 편타원체로 형태가 변화하는 것으로 관찰되었고, 이러한 형태 변화는 발생된 '힘'을 측정하는 수단을 제공한다. 예측할 수 있듯이, 삼투력은 PEG 함량의 수준이 증가할수록 감소했다. 낮은 PEG 수준은 수화된 중합체를 통해 물이 흡수되게 했고; 이에 반해 더 높은 수준의 PEG함량(20 내지 40%)이 용해되어 있는 코팅 유래의 다공성은 그 압력이 KCl 흐름에 의해 경감되게 했다.
<64> 2종의 다른 염(예, KCl 및 NaCl)의 방출에 대한 모니터링(각각)에 의해, 정제로부터 염의 방출에 기여하는 삼투펌핑과 트랜스포어 확산의 상대적 크기를 계산할 수 있게 한 방법과 방정식이 개발되었다. 낮은 PEG 수준에서,삼투 흐름은 오로지 적은 소공 수 밀도의 발생으로 인한 트랜스포어 확산보다 삼투 흐름이 훨씬 더 크게 증가했다: 20% 적재 시, 두 기구가 방출에 기여하는 수준은 대략 동일했다. 하지만, 정수압의 증강은 삼투 유입물 및삼투 펌핑을 감소시켰다. 더 높은 PEG 적재 시, 수화된 필름은 다공도가 커져 염의 유출에 대한 저항이 떨어졌 다. 따라서, 삼투 펌핑이 증가(적은 적재량에 비해)할지라도, 트랜스포어 확산이 지배적인 방출 기작이었다. 삼투 방출 기작은 수용성 코어를 함유하는 마이크로캡슐에서도 보고되어 있다.
<65> 모놀리식 장치(매트릭스 장치)
<66> 모놀리식(매트릭스) 장치는 아마도 약물의 방출을 조절하는 가장 일반적인 장치이다. 그 이유는 저장기 장치에비해 제조하기가 비교적 쉽고, 저장기 장치의 막 파열로 초래될 수 있는 우연한 고 투약량의 위험이 없기 때문일 것이다. 이러한 장치에서, 활성제는 중합체 매트릭스 내에 분산액으로서 존재하고, 보통 중합체/약물 혼합물의 압착 또는 용해 또는 용융에 의해 제조된다. 모놀리식 장치의 투약량 방출성은 중합체 매트릭스 내에 약물의용해도에 따라 달라질 수 있고, 또는 다공성 매트릭스인 경우에는 약물이 중합체에 분산되어 있는지 또는 중합체에 용해되어 있는지의 여부에 따라, 입자의 소공 망구조 내에서의 침지 용액 중의 용해도 및 망구조의 왜곡성(필름의 투과성을 능가하는 정도)에 따라 달라질 수 있다. 약물이 적은 적재량인 경우, 이 약물(0 내지 5W/V%)은 용액-확산 기구(소공의 부재 하에)에 의해 방출될 것이다. 많은 적재량(5 내지 10W/V%)에서는 방출 기구는약물이 소실됨에 따라 장치의 표면 부근에 형성되는 공동의 존재로 인해 복잡해질 것이며; 이러한 공동은 주위의 유체로 채워져 약물의 방출 속도를 증가시킨다.
<67> 투과성을 증강시키기 위한 수단으로서, 매트릭스 장치( 및 저장기 장치)에 가소제(예, 폴리(에틸렌 글리콜)),또는 계면활성제, 또는 보조약(즉, 효과를 증가시키는 성분)을 첨가하는 것이 일반적이다(비록 이와 반대로 가소제가 일시적일 수 있고 단순히 필름 형성을 돕는 작용을 하고 중합체 도료 코팅에 일반적으로 더 필요한 성질인 투과성을 감소시킬지라도). 특히, PEG의 용출은 다공도를 증가시켜 PEG 적재량의 함수로서 필름(에틸 셀룰로스)의 투과성을 증가시키는 작용을 하지만, 필름은 전해질의 수송을 허용하지 않는 차단성을 유지했다. 따라서,이들의 투과성 증강은 PEG 용출에 의한 효과적인 두께 감소의 결과 때문인 것으로 추론되었다. 이것은 50W/W%PEG 적재량에서 필름 두께 역수와 시간의 함수로서 단위 면적당 투과물 누적량의 플롯으로부터 증명되었다: 플롯은 균일한 막에서 (픽의) 용액-확산형 수송 기구에 의해 예상되듯이, 투과율과 필름 두께 역수 사이에 직선관계를 보여준다. 시간 축에 대한 그래프의 직선 영역의 외삽은 시간 축에 양의 절편을 제공했고, 그 크기는 필름 두께가 감소함에 따라 0쪽으로 감소했다. 이와 같이 변화하는 지체 시간은 실험 초기 단계 중에 두 확산 흐름('약물'의 흐름과 PEG의 흐름)의 발생, 및 필름에 투과물의 농도가 증가되는 동안의 더 일반적인 지체 시간때문인 것으로 생각되었다. 투과물로서 사용된 카페인은 음의 지체 시간을 나타냈다. 이에 대한 설명은 준비되지 않았지만, 카페인이 이 시스템에서 낮은 분배 계수를 나타내기 때문인 것으로 생각되며, 이는 유사한 음의지체 시간을 나타내는 폴리에틸렌 필름을 통한 아닐린 침투의 특징이기도 하다.
<68> 매트릭스(소수성) 장치에 첨가된 계면활성제의 효과에 대해서도 연구했다. 계면활성제는 다음과 같은 3가지 가능한 기작에 의해 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각되었다: (i) 가용화 증가, (ii) 용해 매질에대한 "습윤성" 개선, 및 (iii) 계면활성제 용출의 결과로서 소공 형성. 연구된 시스템(소르비톨에 의해 가소화된 Eudragit®RL 100 및 RS 100, 약물로서 플루비프로펜, 계면활성제의 일 종류)에서는 Eudragit®RL보다Eudragit®RS가 나타내는 효과가 더 크기는 하지만 정제의 습윤성 개선이 약물 방출을 부분적으로만 향상시킨반면(이는 방출이 용해보다 확산 조절성임을 암시한다), 방출에 가장 큰 영향을 미치는 것은 매트릭스 안으로용해 매질을 접근시키는 매트릭스의 '붕괴' 형성으로 인해 더욱 용해성인 계면활성제라는 결론을 얻었다. 이것은 중합체 라텍스가 계면활성제 무첨가 시에 반해 계면활성제 첨가 시 제조될 수 있는 용이성으로 인해 약학적코팅에 적합할지도 모르는 라텍스 필름의 연구와 분명한 관련이 있다. 두 중합체 사이에 차이가 관찰되었고Eudragit®RS만이 음이온/양이온 계면활성제와 약물 사이에 상호작용을 나타냈다. 이것은 중합체에 존재하는 4차 암모늄 이온의 수준이 다르기 때문이었다.
<69> 약물을 함유하지 않는 중합체에 코팅된 중합체/약물 매트릭스로 이루어진 복합 장치도 존재한다. 이러한 장치는수성 Eudragit®라텍스로 제조했고, 코어로부터 외피를 통해 약물이 확산되어 0차식 방출을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이와 마찬가지로, 약물을 함유하는 중합체 코어도 제조했지만, 이 코어는 위액에 의해 침식되는 외피로 코팅했다. 이 약물의 방출 속도는 비교적 직선성(외피를 통한 속도 제한 확산 과정의 함수)이며 외피 두께에반비례하는 것으로 관찰된 반면, 코어만으로부터의 방출은 시간이 경과함에 따라 감소하는 것으로 관찰되었다.<70> 마이크로구
<71> 약물이 구의 외피에 분산되어 있는 중공의 마이크로구('마이크로벌룬')의 제조 방법 및 고다공성 매트릭스형 마이크로구('마이크로스폰지')에 대해서도 개시된 바 있다. 마이크로스폰지는 약물과 중합체를 에탄올에 용해하여__ 제조했다. 물에 첨가 시, 에탄올은 에멀젼 소적으로부터 확산되어 고다공성 입자만을 남긴다.중공 마이크로구는 약물과 중합체를 함유하는 에탄올/디클로로메탄 용액을 <72> 제조하여 수득했다. 물에 투입 시,코아세르베이션식 과정에 의해 중합체/약물/용매 입자가 분산된 에멀젼이 형성되었고, 이로부터 에탄올(상기 중합체에 양호한 용매)은 소적의 표면에 침전성 중합체를 빠르게 확산시켜, 디클로로메탄에 용해된 약물을 밀봉한경질 외피를 가진 입자를 제공했다. 이 시점에서, 입자 내에서는 디클로로메탄의 기상이 발생했고, 외피로부터확산한 후, 수성상의 표면에 기포를 발생시키는 것으로 관찰되었다. 그 다음, 중공 구에 건조 기간 동안 제거될수 있는 물을 감압 하에 충전시켰다(물에서는 어떠한 약물도 관찰되지 않았다). 마이크로구의 제안된 용도에는위에 사용되는 부유형 약물 전달 장치가 있다.
<73> 분지형 장치
<74> 진통제 및 항우울제 등과 같은 약물 계통을, 수성 에멀젼 중합법으로 제조한 폴리(아크릴레이트) 에스테르 라텍스 입자에 에스테를 결합을 통해 부착시키는 수단은 개발되어 있다. 이러한 라텍스는 중합체 말단 기를 강산 형태로 변환시키기 위해 이온 교환 수지를 통해 통과시킬 때 에스테르 결합의 가수분해에 의한 약물의 방출을 '자가 촉진(self-catalyse)'할 수 있다.
<75> 약물은 중합체에 부착된 바 있고, 또한 분지형 약물을 부착시킨 단량체도 합성된 바 있다. 또한, 연구진은 약물을 불안정한 화학적 결합에 의해 생체적합성 중합체에 결합시킨 고유의 투약 형태도 제조했다. 예컨대 치환된무수물로부터 제조된 폴리안하이드라이드(약물과 산 염화물을 반응시켜 제조한 화합물 자체: 메타크릴로일 클로라이드 및 메톡시 벤조산의 나트륨염)는 위액에서 가수분해 시 약물을 방출하는 제2 중합체(Eudragit®RL)와 매트릭스를 형성하는데 사용되었다. 또한, 약학적 아민의 담체로서 사용하기에 적합한 중합체 쉬프 염기의 사용에대해서도 기술되어 있다.
<76> 장용 필름
<77> 장용 코팅은 pH 민감성 중합체로 이루어진다. 통상, 이러한 중합체는 카르복시화되어 있고, 낮은 pH에서는 물과거의 상호작용(팽창)하지 않지만, 높은 pH에서는 이온화하여 중합체의 팽창 또는 용해를 일으킨다. 따라서, 코팅은 위의 산성 환경에서는 본래 상태를 유지하도록 설계될 수 있지만(이 환경으로부터 약물을 보호하거나 또는약물로부터 위를 보호한다), 더 알칼리성인 장의 환경에서는 용해된다.
<78> 삼투 조절 장치
<79> 삼투 펌프는 저장기 장치와 유사하지만, 반투과성 막을 통해 주위 매질로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투제(예, 염 형태의 활성제)를 함유한다. 이러한 장치는 기술된 바 있고, '기본적인 삼투 펌프'라 불린. 이 장치에서는 압력이 발생하여 활성제를 오리피스(정수압 헤드의 증강을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기를 가진 것; 삼투압 감소 효과 및 장치의 치수{부피}를 변화시키는 효과가 있다)를 통해 장치로부터 밀어낸다. 장치의 내부 부피는 일정하게 유지되지만, 장치에 과량의 고체(포화 용액)가 존재하고, 용매 유입 부피와 동일한 부피를 전달하여 방출 속도는 일정하게 유지된다.
<80> 전기 자극식 방출 장치
<81> 모놀리식 장치는 다전해질 겔을 이용하여 제조된 바 있고, 이는 예컨대 외부 전기 자극이 적용되었을 때 팽창하여 pH의 변화를 일으킨다. 방출은 전류에 의해 변조되어 박동식 방출 프로필을 제공할 수 있다.
<82> 하이드로겔
<83> 하이드로겔은 약물 매트릭스로서의 용도외에도 많은 생물의학 용도에 사용되고 있다(예, 소프트 콘택트렌즈, 및각종 '소프트' 임플란트 등).
<84> 하기의 실시예에서, 모든 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량%이다. 실시예 전반에 걸쳐 사용하는 "정제수"라는용어는 정수 시스템을 통과하여 정수된 물을 말한다. 실시예는 오직 예증적 목적이라는 것은 이해되어야 하고, 하기의 청구의 범위에서 정의된 바와 같은, 본 발명 사상 및 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.

Claims (1)

  1. 제1집단(population)의 세팔로스포린-함유 입자 및 적어도 하나의 후속 집단의 세팔로스포린-함유 입자를 함유하되, 검체에 경구적으로 전달한 후에, 조성물이 제1집단 및 후속의 집단 내에 세팔로스포린을 박동형 방식으로전달할 수 있도록, 제1집단에 함유된 세팔로스포린은 실질적으로 코팅되어 있지 않고, 후속 집단의 세팔로스포린-함유 입자는 추가적으로 변성 방출 코팅 또는, 대안적 또는 부가적으로, 변성 방출 매트릭스 물질을 함유하는 것인 조절 방출 항생물질 조성물.
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