KR20230006950A - 고분자전해질 복합체의 제조 시스템 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
고분자전해질 복합체(Polyelectrolyte Complex, PEC) 제조 시스템은 음이온성 핵산을 포함하는 제1 원료가 저장되는 제1 원료 저장부, 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료가 저장되는 제2 원료 저장부, 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료가 저장되는 제3 원료 저장부, 연속상의 상기 제1 원료, 상기 제2 원료와 상기 제3 원료를 포함하는 PEC 수용액을 연속적으로 형성하는 PEC 형성부, 상기 PEC 형성부로부터 형성된 상기 PEC 수용액을 수용하고, 상기 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 수득하는 PEC 수확부를 포함한다.
Description
본 발명은 고분자전해질 복합체(Polyelectrolyte Complex, PEC) 제조 시스템 및 PEC 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 균일 품질의 PEC의 대량 생산이 가능한 PEC 제조 시스템 및 PEC 제조 방법에 관한 것이다.
현재 활발히 연구 개발 및 활용되고 있는 핵산 전달 시스템 중 하나는 소위 고분자전해질 약물 전달 시스템(Polyelectrolyte Drug-Delivery System, “PDDS”)로 지칭되는 것으로, 이는 생분해성, 생적합성 및 비독성 고분자전해질, 예를 들어, 양이온성 고분자전해질 또는 음이온성 고분자전해질을 이용하여 일정량의 핵산 치료제를 장기간에 걸쳐, 순환 투여량으로, 전하를 띤 치료제 모두에 대해 조절 가능하게 방출하는 것을 가능케 한다.
고분자전해질 복합체(Polyelectrolyte Complex, PEC)는 반대 전하의 두 고분자전해질이 혼합될 때 자발적으로 형성되어 거대 분자가 주로 정전기적 상호작용에 의해 함께 결합되는 복합체이다. 또한, "나노 플렉스"는 양으로 하전된 고분자전해질과 mRNA, DNA 또는 RNA 사이에 형성된 복합체를 나타내기 위해 문헌에서 널리 사용된다.
PEC는 주로 구형이며, 양이온 및 음이온성 고분자전해질의 화학량론적 혼합물을 함유하고, 하전 안정화 쉘의 형성을 허용하는 과량의 고분자 전해질에 의해 둘러싸인 중성 코어로 구성된다.
PEC의 자체 조립은 가역적인 과정이므로 PEC와 매체 사이의 정전기 차폐 및 폴리 이온 교환으로 인해 다른 하전된 종의 존재 하에서 무결성이 손상될 수 있다. 따라서, PEC의 안정성은 하전된 단백질 및 고농도의 작은 전해질이 존재하는 생물학적 매질에서 심각한 영향을 받을 수 있다. 이 문제를 극복하기 위한 전략은 복합 다가 전해질을 공유 가교 결합하여 PEC로부터 고분자전해질 사슬의 분리를 방지함으로써 PEC의 안정성을 향상시키는 것이다. PEC 기반 나노 입자는 제조가 쉽고 비용 효율적이기 때문에 매력적이며, 정전기 상호작용의 가역성은 적절한 조건하에서 복합체의 무결성을 유지하면서 담체의 거동에 특별한 조정성을 제공하기 때문에 매력적이다.
이러한 생분해성 고분자전해질은 다양한 공지 기술에 의해 PEC 의 형태로 제조할 수 있다. 이들 생분해성 고분자전해질 PEC의 제조 시, 가장 자주 사용되는 방법으로 생분해성 음이온성 고분자전해질 또는 생분해성 양이온성 고분자전해질과 봉입하고자 하는 물질(약제 또는 기타 활성 약제)을 공지의 방법을 사용하여 용매에 용해시키고, 수용액에 분산시킨다. 이어서 용매를 PEC 수용액으로부터 제거한 후 건조하여, PEC 생성물을 얻는다.
공지기술에 의한 PEC 제조 공정에서 생분해성 고분자전해질 및 활성 약제를 용해시키는데 수용성 용매가 주로 사용되므로, 최종 제품인 PEC 생성물에 이들 용매가 잔유하지 않도록, 용매의 제거에 충분한 시간과 노력을 들여야 하며, 이에 따라 PEC 생성물을 수득하는데 까지의 시간이 증가하고, 대량생산의 저해 요소로 작용하고 있다. 이에, 높은 품질의 PEC를 저렴한 비용으로 대량 생산하기 위한 노력이 있어왔다.
이에 본 발명의 기술적 과제는 이러한 점에서 착안된 것으로, 본 발명의 목적은 균일 품질의 PEC의 대량 생산이 가능한 PEC 제조 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 균일 품질의 PEC의 대량 생산이 가능한 PEC 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템은 제1 원료 저장부; 제2 원료 저장부; 제3 원료 저장부; 상기 제1 원료 저장부, 상기 제2 원료 저장부와 제3 원료 저장부에 연결되는 PEC 형성부; 및 상기 PEC 형성부에 연결로를 통해 연결되는 PEC 수확부를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 형성부는 상기 제1 원료가 흐르는 제1 유로, 상기 제2 원료가 흐르는 제2 유로 및 상기 제3 원료가 흐르는 제3 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 형성부는 복수의 마이크로 칩을 포함하고, 각각의 상기 마이크로칩은 상기 제1 유로, 상기 제2 유로 및 상기 제3 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 형성부는 연속적으로 생성되는 상기 PEC 수용액을 상기 PEC 수확부에 순차적으로 공급할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 제조 시스템은 상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 세척 용액을 이용하여 세척하는 세척부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 세척부는 상기 PEC 수확부로부터 형성된 상기 PEC를 세척하는 제1 세척부, 및 상기 PEC 수확부로부터 형성된 상기 PEC를 세척하는 제2 세척부를 포함할 수 있다. 상기 제1 세척부와 상기 제2 세척부는 서로 이격될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 제조 시스템은 상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 건조시켜, PEC 분말을 수득하는 건조부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 음이온성 핵산을 포함하는 제1 원료, 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료 및 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료는 물을 포함할 수 있다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 PEC 제조 방법은
음이온성 핵산을 포함하는 제1 원료를 상기 제1 원료 저장부에 준비하고, 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료를 상기 제2 원료 저장부에 준비하고, 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료를 상기 제3 원료 저장부에 준비하는 단계;
상기 제1 원료로 핵산, 상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 및 상기 제3 원료로 음이온성 전해질을 상기 PEC 형성부에 제공하여, 상기 PEC 형성부가 상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 및 상기 제3 원료로 음이온성 전해질을 포함하는 PEC 수용액을 연속적으로 형성하는 단계; 및
상기 PEC 형성부에서 생성된 PEC 수용액을 상기 PEC 수확부에 공급하여, 상기 PEC 수확부에서 상기 생성 PEC 수용액의 분산상으로부터 에탄올 등을 포함한 용액을 사용하여 형성된 PEC를 침전시키고 용매를 제거하여 PEC를 형성하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 수용액은 상기 PEC 수확부에 공급이 완료된 후에, 상기 PEC 수확부에 순차적으로 공급될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 제조 방법은 상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 세척 및 건조, 또는 건조하여 건조된 PEC 분말을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 제조 방법은 상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 회수한 후, 상기 수용액 형성부에서 새롭게 생성된 수용액을 상기 PEC 수확부에 공급하여, 상기 PEC 수확부에서 상기 새롭게 생성된 PEC 수용액의 분산상의 PEC로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 형성부는 상기 핵산을 포함하는 제1 원료가 흐르는 제1 유로, 상기 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료가 흐르는 제2 유로 및 상기 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료가 흐르는 제3 유로를 포함하는 마이크로 칩을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 PEC 제조 방법은 상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 제1 세척부에서 세척하는 단계, 및 상기 PEC 수확부로부터 형성된 상기 PEC를 상기 제1 세척부와 이격된 제2 세척부에서 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, PEC 제조 시스템은 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 및 상기 제3 원료로 음이온성 전해질을 포함하는 수용액을 제1 원료 저장부, 제2 원료 저장부 및 제3 원료 저장부로부터 연속적으로 공급받아 PEC 수용액을 형성하는 PEC 형성부, 상기 PEC 형성부로부터 형성된 상기 PEC 수용액을 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 수득하는 PEC 수확부를 포함하므로, PEC 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화되고, 고품질의 PEC를 저렴한 가격으로 대량 생산할 수 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기 효과들로 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 2는 도 1의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 4는 도 3의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 6은 도 5의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 8은 도 7의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 수용액 형성부의 마이크로 칩 및 그 안에 형성된 흐름의 개략도이다.
도 2는 도 1의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 4는 도 3의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 6은 도 5의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 8은 도 7의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 수용액 형성부의 마이크로 칩 및 그 안에 형성된 흐름의 개략도이다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 1을 참조하면, 상기 PEC 제조 시스템은 원료 저장부, PEC 형성부(200), PEC 수확부(300), 세척부(400) 및 건조부(500)를 포함한다.
상기 원료 저장부는 제1 원료 저장부(110), 제2 원료 저장부(120) 및 제3 원료 저장부(130)를 포함할 수 있다.
상기 제1 원료 저장부(110)는 음이온성 핵산을 포함한 제1 원료를 저장할 수 있다. 상기 제2 원료 저장부(120)는 양이온성 고분자전해질을 포함한 제2 원료를 저장할 수 있다. 상기 제3 원료 저장부(130)는 음이온성 고분자전해질을 포함한 제3 원료를 저장할 수 있다. 상기 제1 원료, 상기 제2 원료 및 상기 제3 원료는 순수(Purified Water)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제1 원료, 상기 제2 원료 및 상기 제3 원료는 수용액일 수도 있다.
상기 제1 원료로 음이온성 핵산은 DNA 및 RNA를 포함할 수 있다. mRNA은 선형(linear) 단일가닥 RNA일 수 있고, mRNA일 수 있다. mRNA는 일반적으로 몇 가지 구조적 요소(structural elememt), 예를 들면, 코딩 지역에 뒤따르는 상부에 위치한 리보좀 바인딩 사이트, 선택적 5'-UTR, 폴리-A-꼬리(및/또는 폴리-C-꼬리) 뒤에 있을 수 있는 선택적 3'-UTR를 포함하는 RNA이다. mRNA는 모노(mono-), 다이(di-), 또는 심지어 멀티시스트로닉 RNA(multicistronic RNA)로 나타날 수 있으며, 즉 정의된 바와 같이 하나, 둘 또는 더 많은(동일하거나 다른) 단백질 또는 펩타이드의 코딩 서열(coding sequence)을 운반하는 RNA이다. 다이(di-), 또는 심지어 멀티시스트로닉 mRNA(multicistronic mRNA)에서 그러한 코딩 서열은 적어도 하나의 내부 리보좀 유입점(internal ribosome entry site, IRES)서열에 의해 분리될 수 있다.
게다가, 상기 PEC의 제1 원료로 mRNA은 단일가닥 또는 이중가닥 mRNA은 두개의 단일가닥 mRNA들(분자들)의 비공유 결합 때문일 수 있다.
또는 부분적으로 이중가닥 또는 부분적으로 단일가닥 mRNA일 수 있고, 적어도 부분적으로 상보적으로 이들 모두 다 부분적으로 이중가닥이거나 부분적으로 단일가닥인 mRNA은 일반적으로 더 길고 더 짧은 단일가닥 mRNA에 의해 만들어지거나 길이가 같은 두개의 단일가닥 mRNA에 의해 만들어지고, 하나의 단일가닥 mRNA은 다른 단일가닥 mRNA에 부분적으로 상보적이며 따라서 둘은 이 부분에서 이중가닥 mRNA 분자를 형성한다. 즉, 부분적으로 이중가닥 또는 부분적으로 단일가닥 mRNA (분자)를 형성한다.
상기 제2 원료 및 제3 원료인 고분자전해질로 형성되는 PEC는 반대 전하의 두 중합체가 혼합될 때 자발적으로 형성되어 거대 분자가 주로 정전기적 상호작용에 의해 함께 결합되는 복합체이다. 또한, "나노 플렉스"는 양으로 하전된 나노 입자와 mRNA, DNA 또는 RNA 사이에 형성된 복합체를 나타내기 위해 문헌에서 널리 사용된다. 양으로 하전된 성분이 키토산과 같은 양이온성 폴리펩타이드를 기반으로 하는 경우, 나노 플렉스는 폴리 플렉스로도 정의될 수 있다.
본 발명의 PEC는 주로 구형이며, 양이온 또는 음이온성 고분자전해질의 화학량론적 혼합물을 함유하고, 하전 안정화 쉘의 형성을 허용하는 과량의 고분자전해질에 의해 둘러싸인 중성 코어로 구성된다.
본 발명의 PEC의 자체 조립은 가역적인 과정이므로 PEC와 매체 사이의 정전기 차폐 및 폴리 이온 교환으로 인해 다른 하전된 종의 존재 하에서 무결성이 손상될 수 있다. 따라서, PEC의 안정성은 하전된 핵산 및 고농도의 작은 전해질이 존재하는 생물학적 매질에서 심각한 영향을 받을 수 있다. 이 문제를 극복하기 위한 전략은 복합 다가 전해질을 공유 가교 결합하여 PEM로부터 고분자전해질 사슬의 분리를 방지함으로써 PEM의 안정성을 향상시키는 것이다. PEM 기반 나노 입자는 제조가 쉽고 비용 효율적이기 때문에 매력적이며, 정전기 상호작용의 가역성은 적절한 조건하에서 복합체의 무결성을 유지하면서 담체의 거동에 특별한 조정성을 제공하기 때문에 매력적이다.
본 발명의 제1 원료로 mRNA는 강력하게 음으로 하전된 고분자로 입자를 제조하는 과정에서 제2 원료로 양이온성 고분자전해질이 매우 중요한 역할을 한다. 제2 원료로 양이온성 고분자전해질은 정전기 상호작용, 세포 흡수, 양성자 스폰지 매개 엔도솜 탈출을 통해 음으로 하전된 mRNA과의 복잡한 형성을 촉진하는 능력을 포함하는 몇 가지 이점을 제공한다. 그러나 양이온 고분자전해질의 단점은 세포막의 무결성 변화와 높은 면역원성 때문에 높은 독성이 있다는 것이다.
여기서, 제1 원료로 mRNA, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 또는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질은 각각에서 선택되어진 한 종류 또는 그 이상일 수도 있다. 목적에 따라 각각의 비율을 달리할 수 있다.
본 발명은 먼저, 유효성분으로 제1 원료로 mRNA과 제2 원료로 양이온성 고분자전해질로 핵, 코어입자를 제조한다.
본 발명에서, 양이온성 고분자전해질은 폴리펩티드, 펩티드. 알릴계 아민 고분자전해질, 또는 양이온성 다당류이다. 이들 양이온성 고분자전해질을 사용하는 것에 의해, 코어입자의 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 양이온성 고분자전해질은 mRNA과 코어입자를 형성한다. 본 발명은 또한 상기 서술한 복합입자의 제조 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 제조 방법은, 수성 용매 중에서, mRNA과 양이온화도가 0.2이상인 양이온성 고분자전해질을 혼합하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 상기 서술한 코어입자를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 mRNA 수용액 (A), 및 양이온성 고분자전해질의 수용액 (B)를 별도로 제조하고, 이들 수용액을 서로와 혼합하는 것을 특징으로 한다. 이로써, (A) 및 (B)의 수용액을 별도로 제조하여 코어입자의 응집을 방지할 수 있다.
또한, 상기 기재된 수용액 (A)에 있어서의 mRNA의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하이다. 또한, 상기 기재된 수용액 (B)에 있어서의 전체 양이온성 고분자전해질의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하이다. 수용액 (A) 및 (B)에 있어서의 고분자전해질의 농도를 상기 기재된 범위로 설정함으로써, 응집하기 어려운 코어입자를 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 상기 mRNA을 포함하는 PEM을 제조하는 방법은 mRNA 자체가 음이온을 띄고 있다는 특성에 착안하여 양전하를 띄는 분자로 상기 mRNA을 코팅하여 코어입자를 제조하고 추가적으로 음이온성 다당류를 2차 코팅하여 PEC를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 mRNA PEC는 mRNA, 양이온성 고분자전해질과 음이온성 고분자전해질의 혼합에 의한 복합입자일 수 있다.
좀 더 구체적으로 살펴보면, 상기 양이온성 고분자전해질은 상기 mRNA과 정전기적 상호작용으로 응축된 PEC를 형성한다.
상기 mRNA은 n개의 뉴클레오티드로 구성되어 있으며 분자당 n-1개의 음전하이고 또는 1 몰당 1.8 × 1025 음전하이다.
상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질에서 선택된 프로타민(PS) 분자량이 5.8 kDa이고 염기성 아미노산, 특히 아르기닌(70~80 %)이 풍부하므로 몰당 양이온이 1.26 ± 1025이다. 따라서 PEC를 형성하면 PS는 mRNA 인산염 그룹의 음전하를 중성화시킨다. 일반적으로 코어입자라고 불리는 이 물질은 물에서 해리될 수 있는 그룹을 포함하고 있는 생물학적 거대 분자의 고분자로 구성되어 상호 작용하여 전하를 띤 구성 요소를 만든다.
본 발명의 mRNA과 양이온성 고분자전해질의 전하 비율(charge ratio)이 1:0.4 이상 즉 mRNA은 1이고 PS는 0.4 이상으로 하는 방법을 제공할 수도 있다.
상기 mRNA과 PS의 정전기적 상호 작용으로 응집하는 코어입자의 상호간의 결합은 mRNA과 PS 각각의 전하(charge)에 따라 결정되며 본 발명의 입자에서는 상기 mRNA과 PS (㎍/mL)의 중량비는 30:15~150, 바람직하게는 30:15~90, 더욱 바람직하게는 30:75일 수 있다.
상기 코어 입자를 구성하는 mRNA과 양이온성 고분자전해질의 정전기적 상호작용으로 mRNA의 원만한 방출을 위해 인간혈청알부민(HSA), 히알루론산, 양치매성 생체 고분자, 음전하를 띤 나노입자 또는 mRNA 및 CaCl2을 포함하는 염에서 선택된 어느 하나를 사용할 수도 있다.
본 발명에서 제시하는 코어 입자에 있어서, mRNA은 이온 복합체를 형성하기 위하여 반드시 양이온성 고분자전해질을 더 포함한다. 즉 양이온성 고분자전해질과 정전기적 상호작용으로 인해 양이온성 고분자전해질 내부에 봉입된 음전하의 mRNA은 형성된 이온 복합체는 입자의 코어 부분에 위치한다. 상기 mRNA과 양이온성 고분자전해질의 접촉으로 형성되는 코어입자의 층은 강한 양전하를 띠고 있어 세포에 부착력이 증가하고 조직 장벽을 통과하기 힘들다는 문제가 있다.
본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하고자하며 음전하를 띄고 있는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 사용하여 2차로 상기 양이온성 고분자전해질층 외면에 코팅하여 음이온성 고분자전해질 층을 형성하여 PEC를 제조할 수 있다.
상기 음이온성 고분자전해질 층 코팅단계는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 넣어 상기 양이온 분자층 외면에 상기 음이온성 고분자전해질 층을 정전기적 인력으로 코팅하는 단계이다.
또한, 상기 mRNA의 하나 이상의 말단은 콜레스테롤, 토코페롤 및 탄소수 10 내지 24개의 지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 수식될 수 있다. 상기 콜레스테롤, 토코페롤 및 탄소수 10 내지 24개의 지방산에는 콜레스테롤, 토코페롤 및 지방산의 각 유사체, 유도체, 및 대사체가 포함된다.
본 발명에서, mRNA은 전체 조성물의 중량을 기준으로, 0.05 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 보다 구체적으로는 0.1 내지 5중량%, 보다 더 구체적으로는 0.5 내지 3 중량%로 포함될 수 있다. 상기 mRNA의 함량이 전체 조성물의 중량을 기준으로 0.05 중량% 미만이면 약물에 비하여 사용되는 전달체의 양이 너무 많아서 전달체에 의한 부작용이 있을 수 있고, 10 중량%를 초과하면, 나노입자의 크기가 너무 커져 나노입자의 안정성이 저하되고 필터 멸균시 손실율이 커질 우려가 있다.
상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질은, mRNA과 정전기적 상호작용에 의해 결합되어 복합체를 형성하고, 상기 복합체는 음이온성 고분자전해질의 나노입자 구조 내부에 봉입된다. 따라서, 상기 양이온성 고분자전해질는, mRNA과 정전기적 상호작용에 의해 복합체를 형성할 수 있는 모든 형태의 고분자전해질을 포함하며, 예를 들어, 양이온성 지질 또는 양이온성 고분자 종류일 수 있다.
제2 원료로 양이온성 고분자전해질
본 발명의 코어입자는 상기 제1 원료로 mRNA과 상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질은 정전기적 상호 작용에 의해 응축되는 복합체이다. (-) 전하를 띄는 상기 제1 원료로 mRNA과 (+) 전하를 띄는 제2 원료로 양이온성 고분자전해질이 서로 혼합되면 응축될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 강한 양전하를 가지는 분자는 이 음전하의 제1 원료, mRNA을 둘러싸면서 응축 또는 압축하여 입자 크기를 줄일 수 있다.
본 발명에 있어서, 표현 "양이온성 고분자전해질"는 적어도 수중에서의 양이온성을 나타내는 고분자전해질을 나타내고, 전체로서 양이온성을 나타내는 양쪽성 고분자전해질을 또한 포함한다.
본 발명에 있어서, 양이온화도가 0.2 이상인 고분자전해질을 사용한다. 상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질을 사용함으로써, 제3 원료로 음이온성 고분자전해질과 복합입자를 용이하게 형성할 수 있다.
다른 한편으로는, 제3 원료로 음이온성 고분자전해질과 복합입자를 형성하는 관점에서, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질의 양이온화도에 대한 특정한 상한은 없다. 기준으로서, 양이온화도가 2 이하인 양이온성 고분자전해질을 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 표현 "양이온화도"는 이하의 식에 따른 계산에 의해 얻을 수 있는 값을 나타낸다.
｛(고분자전해질에 함유되는 양이온성 관능기의 수) - (고분자전해질에 함유되는 음이온성 관능기의 수)｝/ 고분자전해질을 구성하는 모노머의 총량
본 발명에서 사용되는 양이온성 고분자전해질는, 이것이 양이온성 관능기를 갖는 한, 천연물 또는 합성물일 수 있다.
양이온성 고분자전해질에 함유되는 양이온성 관능기의 예는, 아미노 기, 구아니디노 기 및 이미노 기를 포함한다. 본 발명의 양이온성 고분자전해질는, 이들 기를 고분자전해질의 측쇄 또는 주쇄에 함유한다.
상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질은 양이온성 폴리펩티드, 양이온성 다당류, 양이온성 지질, 양이온성 표면활성제, 답즙산 또는 답즙산 유도체가 공유결합한 양이온성 분자 및 합성 중합체 등을 포함할 수 있다.
바람직한 양이온성 폴리펩타이드는 프로타민, 폴리라이신(polylysine) 및 폴리아르기닌(polyarinine)이고;
양이온성 다당류, 예를 들어 키토산, 폴리벤, 글라이콜 키토산(glycol chitosan)이고;
양이온성 고분자전해질, 예를 들어 폴리에틸렌이민(PEI)이고;
양이온성 지질, 예를 들어 DOTMA: [1-(2,3-시오레일옥시)프로필)]-N,N,N-트리메틸암모니움 클로라이트([1-(2,3-sioleyloxy)propyl)]-N,N,N-trimethylammonium chloride), DMRIE, 디-C14-아미딘, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: 디올레일 포스파티딜에탄올-아민(Dioleyl phosphatidylethanol-amine), DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: 디옥타데실아미도글리실스페르민(Dioctadecylamidoglicylspermin), DIMRI: 디미리스토-옥시프로필 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드(Dimyristo-oxypropyl dimethyl hydroxyethyl ammonium bromide), DOTAP: 디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane), DC-6-14: O,O-디테트라데카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸)디에타놀아민 클로라이드(O,O-ditetradecanoyl-N-(α-trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride), CLIP1: rac-[(2,3-디옥타데실옥시프로필)(2-히드록시에틸)]-디메틸암모니움 클로라이드, CLIP6: rac-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시메틸옥시)에틸]트리메틸암모니움, CLIP9: rac-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시석시닐옥시)에틸]-트리메틸암모니움, 올리고펙타민 등이고, 또는
양이온성 또는 다중 양이온성 고분자전해질, 예를 들어 β-아미노산-고분자전해질 또는 역(reversed) 폴리아미드 등과 같은 변형된 폴리아미노산, PVP (폴리(N-에틸-4-비닐피리디니움 브로마이드)), 등과 같은 변형된 폴리에틸렌, pDMAEMA (폴리(디메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트)), 등과 같은 변형된 아크릴레이트, pAMAM (폴리(아미도아민)), 등과 같은 변형된 아미도아민, 디아민 및 변형된 1,4 부탄디올 디아크릴레이트-코-5-아미노-1-펜타놀 고분자전해질, 등과 같은 변형된 폴리베타아미노에스터(PBAE), 폴리프로필아민 덴드리머 또는 pAMAM 기초의 덴드리머 등과 같은 덴드리머, PEI:폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민) 등과 같은 폴리이민(들), 폴리알릴아민, 사이클로덱스트린 기초의 고분자전해질, 덱스트란 기초의 고분자전해질, 키토산 등과 같은 당백본 기초의 고분자전해질, PMOXA-PDMS 코고분자전해질 등과 같은 실란 백본 기초의 고분자전해질, 하나 또는 그 이상의 양이온성 블록(예를 들어 상기 언급된 양이온성 고분자전해질로부터 선택된 것)의 조합 및 하나 또는 그 이상의 친수성 또는 소수성 블록(예를 들어 폴리에틸렌글리콜); 등으로 이루어진 블록고분자전해질을 포함할 수 있다.
본 발명의 제2 원료로 양이온성 고분자전해질을 포함하는 복합입자는 더 작은 균일한 입자 크기를 공식화하여 형질도입 효율을 향상시키는 추가 이점을 가지고 있다. 양이온성 고분자전해질은 음전하를 띤 mRNA을 응축하고 포장하는 경향이 있다. Poly-L-lysine (PLL)은 DNA 형질도입을 위해 조사된 최초의 양이온성 고분자전해질이다. 또한 가장 높은 양이온 전하 밀도를 갖는 새로운 분지형 양이온 고분자전해질인 PEI (poly-ethylenimine)를 합성하였다. PEI는 하전된 아미노 그룹으로 인해 양성자화를 겪을 수 있는 고도로 분지된 고분자전해질이다. PEI의 더 높은 형질도입 효율은 엔도좀에 존재하는 소포 ATPase 양성자 펌프에 의해 펌핑된 양성자를 소멸시킬 수 있는 PEI상의 여러 아미노 그룹의 완충 능력에 기인한다. PEI의 이러한 '양성자-스펀지 효과'는 엔도솜에 염화물 이온과 물이 유입되어 결국 삼투압 팽창과 엔도좀 파괴로 이어진다. 그러나 PEI 기반 제제는 높은 양전하로 인해 혈청 단백질과 적혈구에 결합하기 때문에 세포 독성을 나타내어 원형질막 파괴를 일으킨다. 더욱이, PEI 고분자전해질로 처리된 세포주가 자가 포식, 괴사 및 세포 사멸을 보인다.
앞서 언급한 문제를 해결하기 위해 제2 원료로 차세대 양이온 기반 고분자전해질인 폴리 [(2- 디메틸아미노) 에틸메타크릴레이트] (pDMAEMA), 폴리아미도아민 (PAMAM) 덴드리머, 생분해성 폴리 (β-아미노 에스테르) (PBAE) 고분자전해질이 개발되었다. 3차 아민 말단기 때문에 pDMAEMA 및 PBAE는 엔도좀 탈출을 돕고 우수한 형질도입 효율이 있다. PBAE는 PEI에 비해 독성이 적지만 표면 전하 밀도를 고려하여 여전히 주의해야 한다. 따라서 형질도입 효율을 높이고 비특이적 결합을 줄이기 위해 새로운 세대의 poly (amino-co-ester) (PACE) 기반 고분자전해질이 개발되어 mRNA 전달에 최적화되었다.
제2 원료로 PACE 고분자전해질의 기본 토대는 엔도좀 파괴를 돕고 생물학적 조건에서 쉽게 가수 분해될 수 있는 절단 가능한 에스테르 모이어티를 갖는 분지형 아미노 그룹의 존재에 기반한다. PACE 기반 양이온성 고분자는 다른 종류의 양이온성 고분자에 비해 최소한의 세포 독성을 나타낸다. 고 분자량 (MW) PACE 고분자전해질은 더 많은 소수성 모이어티를 사용하여 합성되어 양이온 전하를 줄이고 전신 세포 독성을 줄였다. High MW PACE는 DNA의 상당한 축합과 안정적인 DNA 복합체 형성으로 인해 우수한 형질도입 효율이 있다.
본 발명에서 제2 원료로 양이온성 폴리펩타이드의 종류는 특별히 한정되지는 않고, 전체 아미노산 잔기에 대한 염기성 아미노산 잔기의 비율이, 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상인 염기성 RNA가 바람직하게는 사용된다.
특히, 염기성 아미노산 잔기만으로 구성되는 염기성 양이온성 폴리펩타이드가 바람직하게는 언급될 수 있다. 염기성 양이온성 폴리펩타이드로서, 아르기닌 및 라이신으로 구성되는 폴리펩타이드가 특히 적합하게 언급될 수 있다.
구체적으로는, 폴리라이신, 또는 폴리아르기닌이 바람직하게는 사용된다.
또한, 양이온성 폴리펩타이드로서, 단일 아미노산 잔기로 구성되는 양이온성 폴리펩타이드, 또는 2종 이상의 아미노산 잔기로 구성된 양이온성 폴리펩타이드를 사용할 수 있다.
본 발명의 제2 원료로 양이온성 고분자전해질은 중량 평균 분자량은 100 내지 100,000인 분자로, 예를 들면 양이온성 폴리펩티드, 양이온성 다당류, 양이온성 지질, 양이온성 표면활성제 및 합성 중합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 양이온성 폴리펩티드는 프로타민(Protamine, PS), 세포 침투성 펩티드(CPP), 폴리-L-라이신(PLL: poly-L-lysine) 및 폴리아미도아민 (PAMAM: polyamidoamine)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 PS일 수 있다.
상기 양이온성 폴리펩타이드에 대한 후보자는 다양한 응용을 갖는 폴리 양이온성 펩티드인 프로타민(protamine)이다. 특히 약물 전달에 사용되며 주입된 인슐린 현탁액의 흡수를 지연시키는 효과가 보고되었다. 프로타민은 분자량이 5.8 kDa이고 염기성 아미노산, 특히 아르기닌 (70~80 %)이 풍부하므로 몰당 양이온이 1.26 ± 1025이다. 따라서 DNA와 복합체를 형성하면 프로타민은 DNA 인산염 그룹의 음전하를 중성화시킨다. 일반적으로 PEC(Poly-Electrolyte Complex)라고 불리는 이 물질은 물에서 해리될 수 있는 그룹을 포함하고 있는 생물학적 거대 분자의 고분자로 구성되어 상호 작용하여 전하를 띤 구성 요소를 만든다. PS는 동물의 정소 중에서 특히 연어를 포함한 어류의 정자 핵에 많이 존재하며, 히스톤과 같이 DNA와 회합 또는 해리를 통하여 유전정보 발현에 관여하는 단백질로 알려져 있다. 통상, 어류의 정자핵으로부터 되는 PS의 분자량은 약 4,000 내지 10,000이며, 구성 아미노산의 70% 이상이 아르기닌으로 존재하나 본 발명이 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 PS는 프로타민 P1(Protamine P1), 프로타민 1(Protamine 1) 및 프로타민 2(Protamine 2)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 가지 이상의 단백질일 수 있다.
본 발명의 PS는 PS 자체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 모두 포함한다. 구체적으로 본 발명의 PS의 염은 염산염 또는 황산염을 포함한 산성 물질에 의한 염 형태를 포괄한다. PS은 염 형성 없이도 물에 용해가 가능하며 염 형태 또한 물에 용해가 가능하므로 어떤 형태로든 사용 가능하다.
폴리-L-라이신(PLL: poly-L-lysine)은 생분해설인 펩티드 결합으로 연결되어 있어 복합체와 이온복합체를 형성해서 세포 내로 전달될 수 있으나, 다소 독성을 나타내므로 단독으로 높은 전달효율을 나타내는 데에는 한계가 있어 CPP와 pH 의존성 CPP를 포함하는 엔도좀 파괴 물질이나 엔도좀 융합 펩티드 등을 부착시켜 사용할 수 있다.
현재 가장 흔히 사용되는 mRNA의 안정화 물질은 양전하를 띠는 폴리에틸렌이민(polyethylenimine, PEI)이나 체내 독성이 있어 사용에 제한이 있는 단점이 있다. 이에 반하여 PS는 세포독성이 없으며 음전하를 띠는 세포막(엔도솜의 막)으로의 투과와 mRNA의 엔도솜 탈출(endosomal escape)을 증진시켜 mRNA가 안전하게 세포질로 방출될 수 있도록 하는 장점이 있다.
제2 원료로 세포 침투성 펩티드(CPP)는 mRNA을 세포로 운반하는 데 광범위하게 사용된다. CPP는 세포 내에서 mRNA의 안정성과 생체 이용률을 증가시킨다. 따라서, mRNA을 전달하기 위한 CPP의 사용은 상당한 치료 이점을 가질 수 있다. 음으로 하전된 mRNA을 양전하를 띤 펩티드에 결합시키는 일반적인 방법은 비공유 정전기 상호 작용이다.
상기 세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptides, CPP)에서 pH에 의해 세포투과성을 활성화하는 펩타이드는 (a) 유효농도(EC)이상의 높은 펩타이드 농도와 생리학적 pH 범위(pH 7.0)에서 막 투과성이 거의 없으며, (b) 엔도좀의 산성 pH 범위(pH5.5)와 유효농도(EC)이하 낮은 펩타이드 농도에서 막에 거대 분자 크기의 결함을 효율적으로 형성할 수 있으며 는 세포막투과를 증가시키는 도메인과 pH 의존성 막활성 도메인으로 구성된 펩타이드로 <표 1>에 제시하였다.
| 종류 | 아미노산서열 | 비고 |
| Melittin | GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ (서열번호 1) | 넓은 pH 범위에서 막 활성화 |
| LP | GWWLALALALALALALASWIKRKRQQ (서열번호 2) | |
| Hylin a1 | IFGAILPLALGALKNLIK (서열번호 3) | |
| LPE3-1 | GWWLALAEAEAEALALASWIKRKRQQ (서열번호 4) | 산성 pH에서 막 활성 |
| pHD24 | GIGAVLKVLATGLPALISWIKAAQQL (서열번호 5) |
본 발명에 따르면, 본 발명은 DNA와 RNA를 포함하는 mRNA/PS 코어입자를 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 mRNA/PS 코어입자는 mRNA과 PS이 1:0.4 ~ 1:5 범위의 질량비로 혼합되어 제조되며 200 nm이하의 크기를 가지고 있고 양전하 특성을 보이는 특징이 있다.
상기 mRNA 및 PS의 중량비는 1:0.2~5, 바람직하게는 1:0.4~3.0일 수 있다. w/w의 비가 1:2.5 이하의 환경에서는 더욱 응축되다가 1:5 이상으로 PS가 추가될 경우 입자가 마이크로 이상의 크기가 될 수 있다.
본 발명의 입자는 물리 화학적 안정성으로 고순도의 물에서 안정적으로 유지되지만, 콜로이드 시스템에 염을 첨가하면 입자는 빠르게 응집될 수 있다. 소위 '입자'라고 불리는 이들 1세대 mRNA/PS 입자의 또 다른 단점은 입자에서부터 mRNA의 낮은 방출일 수도 있다.
두 가지 문제를 극복하기 위해, 코어입자의 응집을 방지하기 위해 생분해성, 무독성 거대 분자, 음전하를 띤 나노입자 또는 염을 조사하였다. 또한, mRNA과 PS 사이의 세포 내 해리(dissociation)는 양친매성 생체 고분자, 음전하를 띤 나노입자 및 염으로 강화될 수 있다.
상기 음전하를 띤 나노입자는 은(Ag), 금(Au), 백금(Pt), 구리(Cu), 주석(Sn), 철(Fe), 니켈(Ni), 루테늄(Ru), 타이타늄 (Ti), 탄탈럼(Ta), 니오비움(Nb), 지르코늄(Zr), 알루미늄(Al) 등과 같은 전도성 금속원소 또는 이들의 금속산화물이 하나 또는 그 이상의 배합으로 합성된 그룹으로부터 선택되는 나노입자일 수 있다.
사람 혈청 알부민 (HSA)은 이러한 문제들을 해결할 수 있는 유망한 후보자일 수 있다. 약 65,000Da의 분자량과 생리 조건에서 약간 음의 표면 전하를 갖는 HSA는 및 미립자 제제 및 다른 의약품에서 널리 사용되는 무독성 거대 분자로 HSA는 보호 콜로이드이다. 이 콜로이드는 입자 매트릭스에만 작은 양으로 포획된다. 대부분의 거대 분자는 주변 매질에 남겨져 입자의 2차 응집을 억제한다. 높은 HSA 농도 (1000 ㎍/ml)에서 입자가 완전히 HSA로 코팅되어 이 보호 콜로이드에 의해 코어입자의 안정성이 연장될 수 있다.
제2 원료로 양이온성 다당류의 예는 키토산(chitosan), 글리코키토산, 양이온성 셀룰로오스, 양이온화 구아 검 및 양이온화 전분을 포함한다.
본 발명은 양이온성 고분자전해질로 mRNA 기반 요법에 사용된 모든 다당류 중에서, mRNA 전달에 매우 적합한 적용 가능한 특성 및 특징적인 특징을 강조하기 위해 키토산을 구체적으로 선택하였다. 키토산의 글루코사민 단량체에서 양으로 하전된 아미노 그룹 또는 히알루론산의 글루쿠론산 단위에서 음으로 하전된 카복실 그룹을 제공한다.
키토산과 같은 양이온성 다당류는 mRNA과 정전기적으로 상호 작용하여 안정적으로 양으로 하전된 폴리플렉스를 형성할 수 있으며, mRNA의 가장 효율적인 세포내 전달은 양으로 하전된 나노 담체에 의해 명백히 달성된다. 이것은 두 가지 요소로 설명할 수 있다. 첫째, 음으로 하전된 mRNA과의 효율적인 물리적 상호 작용은 뉴클레아제 분해로부터 이들을 보호한다. 둘째, 이들은 순 양전하를 제공하여 복합체의 세포의 음이온 표면과의 상호 작용을 향상시킨다.
발명에서 사용되는 제2 원료로 양이온성 고분자전해질는, 전체 조성물의 중량을 기준으로, 1 내지 50중량%로 포함될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 내지 40중량%, 보다 더 구체적으로는 3 내지 30중량%로 포함될 수 있다. 상기 양이온성 지질의 함량이 전체 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 미만이면 mRNA과 복합체를 형성할 수 있는 충분한 양이 되지 못하고, 50중량%를 초과하면, 나노입자의 크기가 너무 커져 나노입자의 안정성이 저하되고 필터 멸균시 손실율이 커질 우려가 있다.
상기 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제1 원료로 mRNA은, 정전기적 상호작용을 통해 결합하여, 복합체를 형성한다. 구체적인 실시례으로서, 상기 mRNA(P)과 양이온성 고분자전해질(N)의 전하량의 비율(N/P;mRNA의 음이온 전하에 대한 양이온성 고분자전해질의 양이온 전하 비율)은, 0.5 내지 100일 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 50, 보다 더 구체적으로는 2 내지 20일 수 있다. 상기 비율(N/P)이 0.5 미만인 경우에는 충분한 양의 mRNA을 포함하는 복합체를 형성하기 어렵기 때문에, 0.5 이상이어야 충분한 양의 음이온 약물을 포함하는 복합체를 형성할 수 있어서 유리하다. 반면, 비율(N/P)이 100을 초과할 시에는 독성을 유발할 우려가 있으므로, 100 이하로 하는 것이 좋다.
제3 원료로 음이온성 고분자전해질
본 발명의 제3 원료는 상기 양이온성 고분자전해질 층 외면에 코팅된 음이온성 고분자전해질을 포함한다.
상기 제1 원료로 mRNA로 이루어진 코어입자 입자 외면을 코팅하고 있는 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 층은 강한 양전하를 띠고 있어 조직 장벽을 통과하기 힘들다는 문제가 있다. 본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하고자 생체적합성이 좋으며 음전하를 띄고 있는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 사용하여 2차로 상기 양이온성 고분자전해질 층 외면에 코팅하였다.
본 발명은 제1 원료로 mRNA, 제2 원료로 양이온 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 혼합하여 입자를 제조할 수도 있다.
본 발명에 있어서 mRNA과 이온 복합체를 형성하기 위하여 반드시 양이온성 고분자전해질을 더 포함한다. 즉 제1 원료로 음전하의 mRNA은 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 정전기적 상호작용으로 인해 양이온성 고분자전해질 내부에 봉입된 이온 복합체를 형성하고, 형성된 이온 복합체는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질이 코팅하여 음이온성 고분자전해질 층이 형성된 복합입자의 코어 부분에 위치한다.
상기 음이온성 고분자전해질 층 코팅단계는 음이온성 고분자전해질을 넣어 상기 입자 외면에 상기 음이온성 고분자전해질 층을 정전기적 인력으로 코팅하는 단계이다.
본 발명에 따른 복합입자는 필수 요소로서 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 함유한다. 제3 원료로 음이온성 고분자전해질은 인체에 대해 해가 없는 한 제한되지는 않고, 음이온성 고분자전해질의 예는 적합하게는 실크 단백질 피브로인, 혈청알부민을 포함하는 음이온성 단백질, 폴리글루타민산 및 폴리아스파르트산을 포함하는 음이온성 폴리아미노산, 한천, 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 헤파란 설페이트, 데르마탄 설페이트, 푸코이단, 케라탄 설페이트, 헤파린, 카라기난, 석시노글루칸, 아라비아 고무, 잔탄 검, 알긴산, 펙틴 및 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 음이온성 다당류, 폴리아크릴산 및 이의 염을 포함한다. 특히, 히알루로난, 폴리글루타민산 및 이의 염이 적합하게는 언급될 수 있다.
본 발명의 제3 원료로 음이온성 고분자전해질로서, 시판 제품을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 제3 원료로 음이온성 고분자전해질의 분자량은 제한되지 않고, 바람직하게는 100~100000 kDa, 보다 바람직하게는 200~50000 kDa 이다.
구체적으로, 제3 원료로 음이온성 폴리펩타이드로서 실크 단백질 피브로인 (Silk protein fibroin), 글라이아딘 (Gliadin), 알부민를 포함하는 단백질은(체내에서 발견되는 pH 7.4의 물에서 이온화되었을 때)은 음전하를 띤다.
제3 원료로 알부민은 Abraxane과 다른 유형의 나노 의학의 향후 개발에서 성공을 보장하는 몇 가지 이점을 제공한다. 1) 알부민은 인간 혈액의 구성 요소이다. 내인성 단백질 (인간 혈청 35-50g/L)로 면역 원성이 없으며 알부민 기반 나노 입자에 대한 생체 적합성을 보장한다. 2) 인간 혈액에서 알부민의 반감기는 평균 약 19 일이다. 유리 약물과 달리 알부민은 혈장 곡선하 면적 (AUC) 값을 개선하는 데 도움이 되는 긴 반감기를 제공하여 상대적으로 긴 시간에 약물 농도를 유지한다. 3) 알부민은 고체 형태의 나노 의약품에 대한 우수한 동결 보호제이며 건조된 나노 입자를 주사 용액에 즉시 재분산할 수 있다. 이러한 장점은 임상 가능한 나노 의약 개발에서 일반적인 문제인 약물 방출 및 침전물 형성을 피함으로써 상온 안정성 나노 의약 개발에 유리하다.
일반적으로 나노 입자를 구성하는 데 사용되는 제3 원료로 알부민에는 인간 혈청 알부민 (HSA)과 소 혈청 알부민 (BSA)의 두 가지 유형이 있다. 두 종류의 알부민 모두 혈청 알부민 단백질 (각각 사람 혈청 및 소 혈청)이며 물에 대한 높은 용해도, 혈액 내 긴 반감기, 유사한 분자량 (65-70 kDa), 유사한 수 등 많은 특성을 공유한다. 아미노산 잔기의 수 (HSA의 경우 585 개 아미노산, BSA의 경우 583 개 아미노산). 나노 의약을 구성하는 데있어 눈에 띄는 특성 차이는 없다. 따라서 두 종류의 알부민은 다기능 나노 입자를 설계하는 데 널리 사용되었다. 대체 알부민으로 개발된 기술은 쉽게 대체 될 수 있다.
생체내 고분자 물질중 하나인 혈청 알부민은 생체 적합성이 우수할 뿐 아니라, 혈액 내에서 반감기가 19일에 이르는 매우 안정한 단백질로서 암조직과의 친화성이 우수하여 효과적인 암 축적능을 보인다. 따라서, 혈청 알부민은 다양한 저분자량 화학 약물, 단백질, 항체 등과 화학적으로 결합되어, 여러 약물의 생체 내에서의 안정성을 향상시키고 암부위로 그 약물을 효과적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 대 소수성 항암제인 독소루비신이나 메토트렉세이트 등을 화학적으로 알부민에 결합시켜 암 성을 향상시키고, 약물의 혈액내 안정성을 향상시킨 연구가 보고된 바 있다. 또한, 알부민의 약물 전달체로서의 이용에 관하여는, 알부민의 암 조직에 대한 높은 성에 기초하여 암이 이식된 소동물에 알부민에 형광체를 붙이거나 방사선 동위원소로 표지하여 주입한 뒤 이를 영상화했을 때 많은 양의 알부민이 암 조직에 선택적으로 축적되는 것이 보고되었으며, 이는 암 조직 주변의 느슨한 혈관에서 발생하는 증가된 침투 지연 (The Enhanced Permeability and Retention; EPR) 효과에 의해서 나타나는 것임을 알 수가 있다. 이와 같이 항암제 전달체로서의 알부민의 우수함은 알려진 바 있으나, 알부민 자체만으로는 강한 음전하를 띠는 siRNA 전달체로서 사용하기에는 결합력이 부족하다. 따라서 알부민의 고유한 특성은 유지하되 결합력을 증가시킬 수 있도록 변형이 필요하다.
제3 원료로 히알루로난 염 및 폴리글루타메이트 염을 형성하는 염으로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 염기성 아미노산 염 등이 언급될 수 있다.
보다 구체적으로는, 제3 원료로 음이온성 다당류로서 히알루로난 또는 이의 염을 사용하는 경우, 분자량이 바람직하게는 100~2000 kDa, 더욱 바람직하게는 200~1500 kDa인 히알루로난 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
또한, 제3 원료로 음이온성 고분자전해질로서 폴리글루타민산 또는 이의 염을 사용하는 경우, 분자량이 바람직하게는 500~30000kDa, 보다 바람직하게는 1000~20000 kDa, 더욱 바람직하게는 1500~15000 kDa 인 폴리글루탐산 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
제3 원료로 음이온성 고분자전해질의 음이온화도는 특별히 한정되지는 않고, 양이온성 폴리펩타이드와의 복합입자의 형성을 촉진하는 관점에서, 하한은 바람직하게는 0.1 이상, 보다 바람직하게는 0.2 이상이다.
다른 한편으로, 제2 원료로 양이온성 폴리펩타이드와 복합입자를 형성하는 관점에서, 제3 원료로 음이온성 다당류의 음이온화도에 대한 특별한 상한은 없다. 기준으로서, 음이온화도가 2 이하인 음이온성 다당류를 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 표현 "음이온화도" 는 이하의 식에 따른 계산에 의해 얻어질 수 있는 값을 나타낸다.
{(고분자전해질에 함유되는 음이온성 관능기의 수) - (고분자전해질에 함유되는 양이온성 관능기의 수)｝/ 고분자전해질을 구성하는 모노머의 총량
본 발명의 음이온성 다당류는 헤파린(heparin), 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴황산(chondroitin sulfate), 카복시 메틸 셀룰로스(Carboxy methyl cellulose), 펙틴(Pectin), 카보폴스(Carbopols), 폴리아크릴레이츠(Polyacrylates) 및 음이온성 지질에서 선택될 수 있다.
상기 음이온성 지질은 포스파티딜세린, 포스파티드산, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 음이온성 다당류는 음전하를 띄며 생체적 합성이 있는 분자를 제한없이 사용할 수 있다.
헤파린은 히드록시기, 카복실기 및 아미노기를 포함하는 구조로, 비분획 헤파린, 분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파린 단편, 재조합 헤파린, 헤파린 유사체, 헤파란 설페이트, 헤파린 활성을 갖는 설폰화된 다당류 등을 사용할 수 있다.
상기 제3 원료로 히알루론산(HA)은 기본단위로 디사카라이드 글루쿠로닌산-β(1-3) N-아세틸글루코즈-아민β(1-4)이 최고 50,000쌍으로 구성된 큰 복합 올리고사카라이드이다. 이는 세포외 매트릭스의 주요 성분으로써 생체내에서 발견된다. 이의 3차 구조는 직경이 약 50㎚인 무작위(random) 코일 형태이다.
제3 원료로 히알루론산(HA)은 전신 또는 국소적으로 인체의 질병과 질환을 치료하는데 사용되어 왔는데 그 이유는 질병 또는 질환이 있는 부위로 활성물질을 제공하는 능력이 있기 때문이다. 실험동물에서 손상된 경동맥(손상이 안 된 대측 동맥에 대해)과 대장암에서 HA가 형성됨을 볼 수 있고 이와 같은 실험동물의 피부에 유지된다는 것이 알려져 있다. 본 발명에서 사용 가능한 상기 음이온성 다당류로의 중량 평균 분자량은 5 ~ 90 K 범위일 수 있다.
제3 원료로 히알루론산 등의 상기 음이온성 다당류층은 상기 양이온성 폴리펩타이드층 외면에 정전기적 인력으로 코팅된다. 상기 코어입자와 상기 히알루론산의 중량비가 1:0.5~2(코어입자:HA) 범위일 수 있다.
본 발명의 히알루론산(hyaluronic acid)은 아미노산과 우론산으로 이루어지는 복잡한 다당류의 하나로 세포독성이 없는 천연 분자 물질이며 체내 안정성이 뛰어나고 상기 히알루론산을 흡수할 수 있는 다양한 수용체가 존재하는 장점이 있다. 체내에 존재하는 히알루론산 수용체 중 CD44 수용체는 대부분의 암세포에 과발현되는 수용체로서 암을 선택적으로 하는 치료제의 타겟으로 사용될 수 있다.
상기 음이온성 고분자전해질 층은 최외곽층을 형성하고, 따라서, 상기 복합입자도 그 외부가 (-)전하를 나타낸다. 정상 피부의 경우에는 입자 표면의 정전기적 성질이 피부의 투과에 영향을 약간 미치긴 하는데, 양이온성 성질이 이를 더 높인다고 알려져 있다. 하지만, 피부 같은 경우에는 피지 지질(sebaceous lipid)과 상피 인지질(epidermal phospholipid)에서의 지방산의 구조가 손상되며, 이러한 결과로 인한 피부의 산성도(acidity)의 감소는 본 발명과 같이 (-) 성질을 띤 음이온성 복합입자의 침투를 용이하게 만든다.
본 발명의 약물 조성물은 약학적 유효성분인 제1 원료로 mRNA(코어), 제2 원료로 양이온성 고분자전해질층(중간층) 및 제3 원료로 음이온성 고분자전해질층(최외각층)로 구성되며, 입자 크기는 50~500nm, 바람직하게는 100~400nm, 더욱 바람직하게는 150~300nm 일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 코어로 제공되는 약학적 유효성분으로 복합체 하이드로겔보다 입자 사이즈가 감소되었다.
본 발명은 상기 mRNA과 양이온성 폴리펩타이드로 이루어진 코어입자의 외면층과 히알루론산 층을 더 포함하므로 생체 내 mRNA을 분해시키는 효소로부터 mRNA을 보호할 수 있다.
또한, 본 발명은 마이크로 사이즈 또는 이에 준하는 나노 사이즈의 크기를 갖는 약학적 유효성분으로 하는 mRNA을 응축시켜 나노 사이즈로 입자 크기를 줄이고, 또한, 최외곽층을 (-) 전하를 띄는 히알루론산으로 코팅함에 따라 피부 장벽 통과가 용이한 입자를 제공할 수 있다.
천연 다당류
천연 다당류는 <표 2>에 제시하였으며, 동물 (예: 키토산, 히알루론산), 식물 (예:전분, 셀룰로오스, 시클로 덱스트린, 펙틴), 조류 (예:알기네이트) 또는 박테리아 (예:덱스트란)에서 얻을 수 있다. 농업 및 식품 산업에서 화장품, 제약 및 생의학 분야에 이르기까지 광범위한 응용 분야가 있다. 다당류는 중성 또는 하전, 선형 또는 분지형 및 다양한 정도의 친수성을 갖는 탄수화물 구조를 형성하는 단당류에 의해 형성된다.
| Animal Polysaccharides | |
| Chitin Chitosan Glycosamminoglycans |
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| Vegetal Polysaccharides | |
| Land Vegetal | Marine Vegetal |
| Cellulose Pectins Galactomannans Acacia gum Starch |
Alginate (Phaeophyceae brown seaweed) Agar (Rhodophyceae red seaweed) Carragenans (Rhodophyceae red seaweed) - - |
| Microorganis/Fungi | |
| Alginate (Pseudomonas aeruginosa and Azotobacter vinelandii) Dextran (Leuconostoc spp. and Lactobacillus spp.) Gellan (Pseudomonas elodea) Pullulan (Aureobasidium pullulans) Scleroglucan (Sclerotium glucanicum) Xanthomonas campestris Xanthan (Xanthomonas campestris) |
|
약물 전달을 위한 의약품에 천연 다당류가 널리 사용되는 것은 생체 적합성, 생분해 성 및 저독성이다. 또한 후자의 독성을 완화하기 위한 전략으로서 합성 재료와 조합하여 사용되어왔다. 이들의 구조적 다양성은 최종 적용의 필요에 따라 각 경우에 가장 적합한 다당류를 선택할 수 있게 하며, 더욱 중요한 것은 그들의 기능적 그룹에 대한 화학적 변형에 의해 기능적 특성이 조정되고 최적화 될 수 있다는 점이다.
많은 천연 다당류는 특정 작용기의 존재로 인해 생물학적 접착 특성을 가지므로 체류 시간이 개선된 나노 캐리어 디자인, 특히 장 및 폐 응용 분야에 유용한 출발 물질이 된다. 이러한 기의 존재는 또한 그의 전달 또는 표적화 능력을 향상시키기 위한 중합체 구조의 특정 변형을 허용한다. 또한, 천연 다당류는 중성 (예를 들어, 셀룰로오스, 풀루란, 전분, 덱스트란), 음으로 (예를 들어, 히알루론산, 알기네이트, 콘드로이틴 설페이트), 또는 양으로 하전된 (예를 들어, 키토산) 일 수 있다.
mRNA 기반 요법에 사용된 모든 다당류 중에서, 본 발명자들은 mRNA 전달에 매우 적합한 적용 가능한 특성 및 특징적인 특징을 강조하기 위해 제3 원료로 히알루론산을 구체적으로 선택하였다. 제3 원료로 히알루론산은 점막 점착성 고분자전해질이지만, 반대 전하를 가지고 있어 mRNA 전달에 그 사용에 크게 영향을 미친다. 이러한 중요한 차이는 화학적 구조로부터 유래하는데, 이는 히알루론산의 글루쿠론산 단위에서 음으로 하전된 카복실 그룹을 제공한다.
한편, mRNA 코어입자와 제3 원료로 히알루론산과 같은 음이온성 다당류와의 회합은 사구체 모세관 벽을 통한 mRNA 배출을 피함으로써 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 실제로, 음으로 하전된 종은 사구체 막의 음전하로 확립된 반발력으로 인해 "필터링이 불가능하다".
변형된 이온성 고분자전해질
<변형된 양이온 고분자전해질>
본 발명에 따르면, 상기 제1 원료로 mRNA과 제2 원료로 양이온성 폴리펩타이드는 정전기적 상호작용으로 결합되어 있으며, 상기 제2 원료로 양이온성 폴리펩타이드에 공유결합된 담즙산 또는 그의 유도체는 친수성의 이온성 기를 가진 형태로 입자의 표면에 위치하게 할 수도 있다.
담즙산 또는 담즙산 유도체가 공유결합된 1종 이상의 양이온성 폴리펩타이드 및 복합체를 포함하고, 상기 공유결합된 담즙산 또는 담즙산 유도체는 이온성 기를 가지고 있는 입자를 제공한다.
본 발명의 입자는 담즙산 또는 이의 유도체가 공유결합된 양이온성 폴리펩타이드 및 복합체 간의 정전기적 상호작용으로 형성되거나, 담즙산 또는 이의 유도체가 공유결합된 음이온성 다당류, 양이온성 폴리펩타이드 및 mRNA 간의 정전기적 상호작용으로 형성된 것으로, 보다 안전하게 mRNA의 세포 내재화를 유도할 수 있다.
즉, 본 발명의 코어입자는 양이온성 폴리펩타이드와 mRNA가 입자의 코어에 존재하며, 친수성의 이온성 기를 가지는 담즙산이 입자의 표면에 위치하는, 담즙산이 표면 수식된 형태의 입자이다.
상기 mRNA을 세포로 전달하기 위하여 본 발명의 담즙산이 표면 위치하는 입자를 사용하는 경우 장 점막을 통해 복합체를 잘 전달함과 동시에 입자의 코어에 존재하는 이온 복합체로 인하여 위장관에서 매우 안전하였다. 이로부터 본 발명에 따른 복합체 전달용 입자는 경구 투여용으로 매우 적합함을 알 수 있다.
본 발명에서 상기 담즙산 또는 이의 유도체는 이온성 분자와 공유결합될 수 있는 작용기 이외에 친수성의 이온성 기를 가지고 있다. 상기 이온성 분자는 디옥시콜린산 (DCA: deoxycholic acid), 우로디옥시콜린산 (taurodeoxycholic acid), 타우로콜린산 (TCA: taurocholic acid), 글리코콜린산(glycocholic acid) 및 글리코케노디옥시콜린산(glycochenodeoxycholic acid)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 담즙산은 소장의 회장 부분을 통해 95%이상의 높은 효율로 흡수가 되어 간으로 흡수되는데 이를 '장간 순환(enterohepatic circulation)'이라 하며, 이러한 장간 순환으로 지질 이동에 중요한 역할을 하는 생물학적 계면활성제로, 말단 장 부분에 존재하는 ASBT(apical sodium-dependent bile acid transporter)에 의해 특이적으로 인식되므로, 경구 전달에 있어서 리간드로 작용할 수 있다.
즉, 회장 부분을 통해 흡수가 이루어지는 답즙산은 상기 mRNA 전달용 입자의 표면에 위치함으로써 ASBT를 통하여 기존의 경구 투여 방식의 가장 큰 문제점인 장 내벽을 통한 상기 mRNA 전달용 입자의 타겟 세포내 흡수를 증대시키는 역할을 한다. 이로 인하여 본 발명의 mRNA 전달용 입자는 담즙산을 흡수하는 회장 부분을 통해 흡수가 용이하므로 경구용으로 사용될 수 있으며, 이로 인하여 약물의 생체내 이용률을 증대시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담즙산 또는 이의 유도체는 이온성 분자의 작용기 수에 따라 공유결합되는 정도가 달라질 수 있다. 바람직하게 상기 담즙산 또는 이의 유도체 및 이온성 분자는 1:1 내지 1:300의 몰비로 공유결합될 수 있다.
바람직하게, 상기 담즙산 또는 이의 유도체 및 키토산의 경우 1:1 내지 1:100의 몰비로 공유결합될 수 있다.
바람직하게, 상기 담즙산 또는 이의 유도체 및 헤파린의 경우 1:1 내지 1:30의 몰비로 공유결합될 수 있다.
바람직하게, 상기 담즙산 또는 이의 유도체 및 히알루론산의 경우에는 1:1 내지 1:200의 몰비로 공유결합될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 mRNA 입자는 입자 크기에 관계없이 흡수가 가능하나, 바람직하게는 500 nm 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 nm이다.
본 발명에 있어서, mRNA과 상기 담즙산 또는 담즙산 유도체가 이온결합된 이온성 분자는 1:0.5 내지 1:70의 질량비, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:5의 질량비로 결합될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 담즙산 또는 담즙산 유도체가 이온결합된 복합체 및 양이온성 폴리펩타이드는 1:0.5 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:5 질량비로 혼합될 수 있다. 양이온성 폴리펩타이드가 결합할 수 있는 한계가 있고 최적의 강한 결합능력을 가질 수 있는 범위에서만 전달이 가능하기 때문에 상기 범위 내에서 양이온성 폴리펩타이드와 mRNA의 정전기적 상호작용에 따른 이온복합체의 형성이 잘 이루어진다.
<변형된 음이온 고분자전해질>
또한, 본 발명은 제3 원료로 담즙산 또는 담즙산 유도체가 공유결합된 1종 이상의 음이온성 다당류, mRNA을 포함하는 mRNA/양이온성 폴리펩타이드 입자를 포함하고, 상기 공유결합된 담즙산 또는 담즙산 유도체는 이온성 기를 가지고 있는 mRNA 입자를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 타우로콜린산은 담즙산의 일종으로 체내에서 분비되어 소화과정 중 지질 또는 비타민의 흡수를 돕는 물질로 알려져 있으며 장간 순환을 통해 90%이상 재흡수되는 특징이 있다. 상기 타우로콜린산은 소화과정에서 소장 말단에서 ASBT(Apical Sodium dependent Bile acid Transporter)에 의하여 대부분이 흡수된다. 따라서 타우로콜린산을 히알루론산에 결합하여 입자를 제조하면 소장에서의 경구 흡수율을 향상시킬 수 있으며 장간 순환을 통한 전달성이 향상되는 장점이 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 제3 원료로 히알루론산(hyaluronic acid)-타우로콜린산(taurocholic acid) 결합체를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 히알루론산-타우로콜린산 결합체는 히알루론산과 타우로콜린산이 1:1~1:100 범위의 첨가몰비(feed mole ratio, 히알루론산:타우로콜린산)로 혼합되어 제조되며 음전하를 띠는 특징이 있다.
상기 히알루론산-타우로콜린산 결합체가 양전하의 특성을 띠면 제3 원료로 양전하의 특성을 가지는 mRNA/PS 결합체와 결합할 수 없는 단점이 있다.
본 발명에 따르면, 상기 히알루론산-타우로콜린산 결합체는 히알루론산과 타우로콜린산이 1:1~1:100 범위의 첨가몰비(feed mole ratio, 히알루론산:타우로콜린산)로 혼합하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 히알루론산-타우로콜린산 결합체는 히알루론산과 타우로콜린산이 1:1~1:50 범위의 첨가몰비로 혼합하여 제조할 수 있으며 보다 바람직하게는 1:10 범위의 첨가몰비로 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 히알루론산과 타우로콜린산을 1:1 범위 미만의 첨가몰비로 혼합하여 제조하면 복합체/PS를 코팅하는데 효율적이지 않으며 상기 히알루론산과 타우로콜린산을 1:100 범위를 초과한 첨가몰비로 혼합하여 제조하면 결합비율이 유사한 히알루론산-타우로콜린산 결합체만이 만들어지므로 경제적으로 효율적이지 않다.
본 발명의 경구투여용 복합체 입자는 상기 mRNA/PS가 히알루론산-타우로콜린산 결합체에 의해 코팅된 형태를 가진다.
상세하게는 본 발명의 경구투여용 복합체 입자는 내부에 상기 mRNA/PS가 위치하고 상기 mRNA/PS의 표면에 상기 히알루론산-타우로콜린산 결합체가 코팅된 형태를 가지며 음전하의 특성을 가지고 입자의 직경이 250nm 이하이며 상기 mRNA/PS 단백질의 봉입률이 90% 이상인 특징이 있다.
상기 mRNA/PS 입자의 직경이 100nm를 초과하면 하기 HA-TCA 결합체의 코팅으로 제조된 mRNA/PS/HA-TCA 복합입자의 크기가 250nm를 초과하여 입자로서의 장점이 사라질 수 있으므로 이를 고려하여 상기 mRNA/PS 코어입자의 직경이 100nm 이하가 되도록 제조하는 것이 바람직하다. 또한 상기 mRNA/PS 코어입자의 전하특성이 음전하를 띠게 되면 음전하를 띠는 HA-TCA 결합체와의 결합(코팅)이 어려운 단점이 있으므로 상기 mRNAPS 코어입자가 양전하를 띠도록 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 mRNAPS/HA-TCA 복합입자의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3 원료로 PEGylated Hyaluronic Acid (HA)은 주요 히알루로난 중합체 사슬에 부착된 다중 PEG 중합체 측쇄가 있는 그래프트 공중 합체이다. Hyaluronic Acid는 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 중합체로 작용화되며 PEGylated HA는 고급 하이드로 겔 및 제어된 약물 전달에 사용될 수 있다.
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도1을 살펴보면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 각각 상기 제1 원료 저장부(110), 상기 제2 연료 저장부(120) 및 상기 제3 원료 저장부(130)로부터 공급받을 수 있다. 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 이용하여, 상제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 포함하는 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 수용액을 배치(batch) 공정 단위가 아닌, 연속 공정으로 형성할 수 있다. 즉, 상기 PEC 형성부(200)는 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 연속적으로 공급받으며, 상기 PEC 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다. 예를 들면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 제1 원료가 흐르는 제1 유로, 상기 제2 원료가 흐르는 제2 유로 및 제3 원료가 흐르는 제3 유로를 포함하는 마이크로 칩을 포함하고, 상기 마이크로 칩은 복수개가 병렬적으로 연결되어, 원하는 량의 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다. (마이크로 칩의 구체적인 원리에 대해서는 도 9에서 후술)
다른 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 혼합하여 PEC 수용액을 형성하는 복수의 탱크가 순차적으로 수용액을 형성하는 구성을 가질 수도 있다. 예를 들면, 제1 탱크에서 혼합 방식으로 PEC 수용액을 형성하는 동안, 제2 탱크에 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질이 공급되고, 상기 제2 탱크에서 수용액을 형성하는 동안 제3 탱크 또는 수용액 형성을 끝마치고 PEC를 회수한 제1 탱크에 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질이 다시 공급되고, 다시 수용액을 형성하는 방식으로, 혼합 방식으로 수용액을 형성하는 경우에도 연속적인 수용액의 형성이 가능하다.
상기 제1 원료 저장부(110)와 상기 PEC 형성부(200)는 제1 연결로(FL1)에 의해 연결되어, 상기 제1 원료 저장부(110)로부터 상기 PEC 형성부(200)로 상기 제1 원료가 계속적으로 공급될 수 있다. 상기 제2 원료 저장부(120)와 상기 PEC 형성부(200)는 제2 연결로(FL2)에 의해 연결되어, 상기 제2 원료 저장부(120)로부터 상기 PEC 형성부(200)로 상기 제2 원료가 계속적으로 공급될 수 있다. 상기 제3 원료 저장부(130)와 상기 PEC 형성부(200)는 제3 연결로(FL3)에 의해 연결되어, 상기 제3 원료 저장부(130)로부터 상기 PEC 형성부(200)로 상기 제3 원료가 계속적으로 공급될 수 있다.
상기 제1 연결로(FL1), 상기 제2 연결로(FL2) 및 상기 제3 연결로(FL3) 에는 원료 공급 조절부(150)가 형성되어, 상기 PEC 형성부(200)가 필요로 하는 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질의 양을 적절하게 조절하며 공급할 수 있다. 상기 PEC 형성부(200)는 상기 수용액을 수용하기 위한 탱크, 상기 수용액을 교반하기 위한 교반기(stirrer) 또는/및 초음파발생기(sonicator)를 포함할 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)는 상기 PEC 형성부(200)로부터 형성된 상기 PEC 수용액을 공급받아 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 수확할 수 있다. 상기 PEC 수확부(300)는 상기 수용액을 수용하기 위한 탱크, 상기 수용액을 교반하기 위한 교반기(stirrer)를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 PEC 수확부(300)에서, 상기 PEC 수용액을, 상기 에탄올 등을 포함하는 용액에서 일정 시간, 예를 들면, 30분 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 PEC 수용액으로부터 PEC를 침전시켜 용매를 제거할 수 있다. 분상 형태의 PEC 수용액으로부터 에탄올에 의한 PEC의 침전으로, 상기 분산상은 고형화되어 PEC를 형성할 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)와 상기 PEC 형성부(200)는 제4 연결로(FL4)에 의해 연결될 수 있다.
상기 제4 연결로(FL4)에는 PEC 수용액 공급 조절부(250)가 설치되어, 상기 PEC 수용액을 필요에 따라 상기 PEC 수확부(300)에 선택적으로 공급할 수 있다.
상기 세척부(400)는 상기 PEC 수확부(300)로부터 형성된 상기 PEC를 회수하여 세척할 수 있다. 상기 PEC 수확부(300)로부터 형성된 상기 PEC를 포함하는 연속상으로부터 상기 PEC를 회수하고 세척하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용하여 회수한 후, 물을 이용한 세척 등이 이루어질 수 있다. 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
상기 건조부(500)는 세척된 상기 PEC를 건조시켜, PEC 분말을 수득할 수 있다. 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 PEC를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 PEC 분말을 얻을 수 있다. 상기 PEC를 건조하는 방법은 제한되지 않는다. 그러나, 사용되는 건조 방법이 특별히 제한되는 것은 아니며, 동결 건조, 진공 건조 또는 감압 건조 방식을 사용하여 수행될 수 있다. 한편, 상기 세척부(400)는 상기 PEC 수확부(300)와 별개의 구성으로 도시되어 있으나, 상기 PEC 수확부(300)내에 일체로 형성되어, 상기 PEC 수확부(300) 내에서 상기 세척부(400)의 세척 단계가 이루어질 수도 있다.
상기 PEC의 건조 과정을 거쳐 최종적으로 목적한 PEC 분말이 제조되며, 이후, 수득된 PEC 분말을 현탁액에 현탁시켜 적절한 용기, 예를 들어 일회용 주사기 등에 충전하여 최종 제품을 얻을 수 있다.
도 2는 도 1의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다. 도면상에서 가로축은 시간 축으로, 해당 단계의 지속시간을 나타낸다.
도 1 및 2를 참조하면, 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 준비한다. (S10) 상기 제1 원료는 제1 원료 저장부(110), 상기 제2 원료는 제2 원료 저장부(120) 및 상기 제3 원료는 제3 원료 저장부(130)에 저장될 수 있다.
상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 PEC 형성부(200)에 공급한다. (S20) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120)로부터 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 지속적으로 상기 PEC 형성부(200)에 공급할 수 있다.
상기 PEC 형성부(200)가 수용액을 연속으로 형성한다. (S21) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 지속적으로 공급받는 상제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 이용하여, 상기 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다.
형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S30) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 수용액의 분산상의 용매를 및 제거한다. (S40) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 수용액의 분산상의 용매를 및 제거한다. (S41) 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 세척 단계(S50) 및 건조 단계(S60)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 PEC 수확부(300)에 공급할 수용액을 형성한 후에도, 계속적으로 수용액을 형성하여, 상기 PEC 수확부(300)에 제공될 수 있다. 즉, 도면상의 '추가 생산' 분을 종래의 배치 사이즈 보다 더 생산할 수 있으며, 이에 따라 대량 생산이 가능해진다.
또한, PEC 제조에 있어서 오랜 시간이 걸리는 공정인 용매 제거를 위한 공정, 즉, 단계(S30)과 단계(S41)은 별도의 구성에서 이루어지고, 도면상에서 '단축시간'만큼 동시에 행해지므로, '추가 생산' 분을 더 처리하기 위한 시간이 단축될 수 있으며, 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화될 수 있다. 이를 통해, 고품질의 PEC를 대량 생산할 수 있다. 특히, 배치(batch) 공정 기반인 종래 제조 기술대비, 동일한 공정 장비 사이즈에서 더 많은 PEC의 생산이 가능하며, 이에 따라 한 배치(batch)마다 수행하여야 하는 세척, 멸균, 품질 관리(QC)에 대한 로드(load)가 줄어들어, 결과적으로, 적은 비용으로, 고품질의 PEC를 대량 생산할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다. 도 3을 참조하면, 상기 PEC 제조 시스템은 원료 저장부, PEC 형성부(200), PEC 수확부, 세척부, 건조부를 포함한다. 상기 원료 저장부는 제1 원료 저장부(110), 제2 원료 저장부(120) 및 제3 원료 저장부(130)를 포함할 수 있다.
상기 세척부는 제1 세척부(410) 및 제2 세척부(420)를 포함할 수 있다. 상기 건조부는 제1 건조부(510) 및 제2 건조부(520)를 포함할 수 있다.
상기 PEC 제조 시스템은 상기 세척부가 상기 제1 세척부(410) 및 상기 제1 세척부(410)와 이격되는 제2 세척부(420)를 포함하고, 상기 건조부가 상기 제1 건조부(510) 및 상기 제1 건조부(510)와 이격되는 제2 건조부(520)를 포함하는 것을 제외하고, 도 1의 PEC 제조 시스템과 실질적으로 동일하다. 따라서 반복되는 설명은 생략한다.
상기 제1 세척부(410)는 상기 PEC 수확부(300)로부터 형성된 PEC를 회수하여 세척할 수 있다. 상기 제2 세척부(420)는 상기 PEC 수확부(300)로부터 형성된 PEC를 회수하여 세척할 수 있다. 상기 세척부(420)는 상기 제1 세척부(410)와 이격되는 별개의 구성으로, 구체적인 기능 및 구성 요소는 상기 제1 세척부(410)와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 제1 건조부(510)는 상기 제1 세척부(410)에서 세척된 상기 PEC를 건조시켜, PEC 분말을 수득할 수 있다. 상기 제2 건조부(520)는 상기 제2 세척부(420)에서 세척된 상기 PEC를 건조시켜, PEC 분말을 수득할 수 있다. 상기 제2 건조부(520)는 상기 제1 건조부(510)와 이격되는 별개의 구성으로, 구체적인 기능 및 구성 요소는 상기 제1 건조부(510)와 실질적으로 동일할 수 있다.
도 4는 도 3의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3 및 4를 참조하면, 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 준비한다. (S10) 상기 제1 원료는 제1 원료 저장부(110), 상기 제2 원료는 제2 원료 저장부(120), 상기 제3 원료는 제3 원료 저장부(120)에 저장될 수 있다.
상기 제1 원료, 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 PEC 형성부(200)에 공급한다. (S20) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 지속적으로 상기 PEC 형성부(200)에 공급할 수 있다. 상기 PEC 형성부(200)가 수용액을 연속으로 형성한다. (S21) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 지속적으로 공급받는 상기 제1, 제2 및 제3 연료를 이용하여, 상기 PEC 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다. 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S30) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S40) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S41) 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제1 세척부(410)에서 세척 단계(S32)를 거치고, 제1 건조부(510)에서 건조 단계(S33)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제2 세척부(420)에서 세척 단계(S42)를 거치고, 제2 건조부(520)에서 건조 단계(S43)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 PEC 수확부(300)에 공급할 수용액을 형성한 후에도, 계속적으로 PEC 수용액을 형성하여, 상기 PEC 수확부(300)와 별개인 상기 PEC 수확부(300)에 제공될 수 있다. 즉, 도면상의 '추가 생산' 분을 종래의 배치 사이즈 보다 더 생산할 수 있으며, 이에 따라 대량 생산이 가능해진다.
또한, PEC 제조에 있어서 오랜 시간이 걸리는 공정인 용매 제거를 위한 공정, 즉, 단계(S31)과 단계(S41)은 별도의 구성에서 이루어지고, 또한, 세척 및 건조도 개별적으로 이루어져(S32와 S42, S33과 S43) 도면상에서 '단축시간'만큼 동시에 행해지므로, '추가 생산' 분을 더 처리하기 위한 시간이 단축될 수 있으며, 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화될 수 있다. 이를 통해, 고품질의 PEC를 대량 생산할 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 5를 참조하면, 상기 PEC 제조 시스템은 원료 저장부, PEC 형성부(200), PEC 수확부(300), 세척부 및 건조부를 포함한다. 상기 원료 저장부는 제1 원료 저장부(110), 제2 원료 저장부(120) 및 제3 원료 저장부(130)를 포함할 수 있다. 상기 세척부는 제1 세척부(410), 제2 세척부(420) 및 제3 세척부(430)를 포함할 수 있다. 상기 건조부는 제1 건조부(510), 제2 건조부(520) 및 제3 건조부(530)를 포함할 수 있다.
상기 PEC 제조 시스템은 상기 세척부가 상기 제3 세척부(430)를 더 포함하고, 상기 건조부가 상기 제3 건조부(530)를 더 포함하는 것을 제외하고, 도 3의 PEC 제조 시스템과 실질적으로 동일하다. 따라서 반복되는 설명은 생략한다.
상기 제3 PEC 수확부(300)는 상기 PEC 형성부(200)로부터 형성된 PEC 수용액을 공급받아 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 , 제거하여 PEC를 형성할 수 있다. 상기 PEC 수확부(300)와 상기 수용액 형성부(200)는 연결로에 의해 연결될 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)는 복수 개로 이격되는 별개의 구성으로, 구체적인 기능 및 구성 요소는 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 제3 세척부(430)는 상기 PEC 수확부(300)로부터 형성된 PEC를 회수하여 세척할 수 있다.
상기 제3 세척부(430)는 상기 제1 및 제2 세척부(410, 420)와 이격되는 별개의 구성으로, 구체적인 기능 및 구성 요소는 상기 제1 세척부(410) 또는 상기 제2 세척부(420)와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 제3 건조부(530)는 상기 제3 세척부(430)에서 세척된 상기 PEC를 건조시켜, PEC 분말을 수득할 수 있다. 제3 건조부(530)는 상기 제1 및 제2 건조부(510, 520)와 이격되는 별개의 구성으로, 구체적인 기능 및 구성 요소는 상기 제1 건조부(510) 또는 상기 제2 건조부(520)와 실질적으로 동일할 수 있다.
제3 연결로(FL3), 제4 연결로(FL4)에는 수용액 공급 조절부(250)가 형성되어, 상기 수용액을 필요에 따라 상기 PEC 수확부(300)에 공급할 수 있다.
도 6은 도 5의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 5 및 6을 참조하면, 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 준비한다. (S10) 상기 제1 원료는 제1 원료 저장부(110), 상기 제2 원료는 제2 원료 저장부(120), 제3 원료는 제3 원료 저장부(130)에 저장될 수 있다. 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 수용액 형성부(200)에 공급한다. (S20) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 지속적으로 상기 PEC 형성부(200)에 공급할 수 있다. 상기 PEC 형성부(200)가 PEC 수용액을 연속으로 형성한다. 상기 PEC 형성부 및 상기 PEC 수확부를 복수개를 설치할 수도 있다. (S21) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 지속적으로 공급받는 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 이용하여, 상기 PEC 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다. 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S30) 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S40) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S41) 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S50) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S51) 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제1 세척부(410)에서 세척 단계(S32)를 거치고, 제1 건조부(510)에서 건조 단계(S33)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제2 세척부(420)에서 세척 단계(S42)를 거치고, 제2 건조부(520)에서 건조 단계(S43)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제3 세척부(430)에서 세척 단계(S52)를 거치고, 제3 건조부(530)에서 건조 단계(S53)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 PEC 수확부(300)에 공급할 PEC 수용액을 형성한 후에도, 계속적으로 PEC 수용액을 형성하여, 상기 PEC 수확부(300)와 별개인 상기 PEC 수확부(300)에 선택적으로 제공될 수 있다. 즉, 도면상의 '추가 생산' 분을 종래의 배치 사이즈 보다 더 생산할 수 있으며, 이에 따라 대량 생산이 가능해진다.
또한, PEC 제조에 있어서 오랜 시간이 걸리는 공정인 용매 제거를 위한 공정, 즉, 단계(S31), 단계(S41) 및 단계(S51)은 별도의 구성에서 이루어지고, 이에 따라'단축시간1' 및 '단축시간2'만큼 동시에 행해지므로, '추가 생산' 분을 더 처리하기 위한 시간이 단축될 수 있으며, 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화될 수 있다. 이를 통해, 고품질의 PEC를 대량 생산할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 개략도이다.
도 7을 참조하면, 상기 PEC 제조 시스템은 원료 저장부, PEC 형성부(200), PEC 수확부(300), 세척부 및 건조부를 포함한다. 상기 원료 저장부는 제1 원료 저장부(110), 제2 원료 저장부(120) 및 제3 원료 저장부(130)를 포함할 수 있다. 상기 세척부는 제1 세척부(410) 및 제2 세척부(420)를 포함할 수 있다. 상기 건조부는 제1 건조부(510) 및 제2 건조부(520)를 포함할 수 있다. 상기 PEC 형성부 및 상기 PEC 수확부를 복수개를 설치할 수도 있다.
상기 PEC 제조 시스템은 상기 PEC 수확부가 상기 PEC 수확부(3030)를 더 포함하는 것을 제외하고, 도 3의 PEC 제조 시스템과 실질적으로 동일하다. 따라서 반복되는 설명은 생략한다.
상기 PEC 수확부(300)는 상기 PEC 형성부(200)로부터 형성된 PEC 수용액을 공급받아 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 형성할 수 있다. 상기 PEC 수확부(300)와 상기 PEC 형성부(200)는 연결로에 의해 연결될 수 있다.
본 실시예에서 PEC 수확부는 3개 구성이고, 세척부 및 건조부는 2개 구성이나, 상대적으로 긴 시간을 필요로 하는 PEC 수확부만 3개로 구성하고, 작업이 완료된 세척부 또는 건조부를 적절히 번갈아 사용함으로써, 제조 효율을 극대화할 수 있다. 또한, 작업이 완료된 PEC 수확부를 번갈아 사용함으로써, 제조 효율을 극대화할 수 있다.
도 8은 도 7의 PEC 제조 시스템을 이용한 PEC 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7 및 8을 참조하면, 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 준비한다. (S10) 상기 제1 원료는 제1 원료 저장부(110), 상기 제2 원료는 제2 원료 저장부(120), 제1 원료는 제3 원료 저장부(130)에 저장될 수 있다.
상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 PEC 형성부(200)에 공급한다. (S20) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 지속적으로 상기 PEC 형성부(200)에 공급할 수 있다.
상기 PEC 형성부 및 상기 PEC 수확부를 복수 개를 설치할 수도 있다.
상기 PEC 형성부(200)가 PEC 수용액을 연속으로 형성한다. (S21) 상기 제1, 제2 및 제3 원료 저장부(110, 120, 130)로부터 지속적으로 공급받는 상기 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 이용하여, 상기 PEC 수용액을 연속적으로 형성할 수 있다. PEC 형성부(200)에 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S30) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S31) PEC 형성부(200)에 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S40) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S41) PEC 형성부(200)에 형성되는 PEC 수용액은 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S50) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S51) 이때, 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제1 세척부(410)에서 세척 단계(S32)를 거치게 된다. 이에 따라, 상기 PEC 수확부(300)는 다시 수용액을 받아들여 용매를 제거할 준비 상태가 될 수 있다. 형성되는 PEC 수용액은 다시 상기 PEC 수확부(300)에 공급된다. (S60) 이후 상기 PEC 수확부(300)에서 상기 PEC 수용액의 분산상의 용매를 제거한다. (S61) 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제1 세척부(410)에서 세척 단계(S32)를 거치고, 제1 건조부(510)에서 건조 단계(S33)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다. 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 제2 세척부(420)에서 세척 단계(S42)를 거치고, 제2 건조부(520)에서 건조 단계(S43)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다.
상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 상기 제1 세척부(410)에서 세척 단계(S52)를 거치고, 상기 제1 건조부(510)에서 건조 단계(S53)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다. 이때, 상기 제1 세척부(410) 및 상기 제1 건조부(510)는 이미 상기 제1 PEC 수확부(300)로부터 공급받은 PEC를 각각 세척, 건조 완료한 상태이므로, 상기 PEC 수확부(300)로부터 PEC를 다시 받을 준비가 되어 있다.
한편, 두번째 진행된 상기 PEC 수확부(300)에서 용매가 제거되어 형성된 PEC는 상기 제2 세척부(420)에서 세척 단계(S62)를 거치고, 상기 제2 건조부(520)에서 건조 단계(S63)를 거쳐 최종적으로 PEC 분말로 수득될 수 있다. 이때, 상기 제2 세척부(420) 및 상기 제2 건조부(520)는 이미 상기 제2 PEC 수확부(300)로부터 공급받은 PEC를 각각 세척, 건조 완료한 상태이므로, 상기 제1 PEC 수확부(300)로부터 PEC를 다시 받을 준비가 되어 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 PEC 형성부(200)는 상기 PEC 수확부(300)에 공급할 수용액을 형성한 후에도, 계속적으로 수용액을 형성하여, 후속 공정에 제공할 수 있다. 즉, 도면상의 '추가 생산' 분을 종래의 배치 사이즈 보다 더 생산할 수 있으며, 이에 따라 대량 생산이 가능해진다. 상기 PEC 수확부(300)가 두번 사용되고, 상기 제1 및 제2 세척부(410, 420), 상기 제1 및 제2 건조부(510, 520)이 각각 두번 사용된 예가 설명되었으나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 같은 원리로, 수용액이 연속으로 형성되고, 작업이 완료된 각각의 구성을 계속적으로 반복 사용함으로써, 원하는 량의 PEC를 수득할 수 있을 것이다.
또한, PEC 제조에 있어서 오랜 시간이 걸리는 공정인 용매 제거를 위한 공정이 별도의 구성에서 이루어지고, 이에 따라 '단축시간1', '단축시간2'및 '단축시간3'만큼 동시에 행해지므로, '추가 생산' 분을 더 처리하기 위한 시간이 단축될 수 있으며, 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화될 수 있다. 이를 통해, 고품질의 PEC를 대량 생산할 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 PEC 제조 시스템의 수용액 형성부의 마이크로 칩 및 그 안에 형성된 흐름의 개략도이다.
도 9를 참조하면, 상기 마이크로 칩은, 3 개의 마이크로 유로들(도면의 채널 1, 채널 2, 채널 3)을 포함한다. 마이크로 유로들은 각각 선택된 어느 하나는 음이온성 핵산를 포함하는 제1 원료, 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료 및 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료 용액이 유동하는(유동 1, 2, 3) 통로가 된다. 수-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 유로는 병합 지점에서(15)에서 Ψ각으로 합쳐진다. 마이크로 유로들을 통해 유동하는 용액들의 상호작용 및 병합 지점에서 만나는 용액들에 포함된 원료들의 자가 조립(self-assembly)으로 인해, 병합 지점에서 PEC들이 형성된다. 수-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 유로들은 각각 도입로(11, 12 및 13)를 포함하고, 이를 통해 마이크로 유로 내로 용액이 도입된다. 제1 원료 , 제2 원료 및 제3 원료 용액의 유동을 수용하는 마이크로 유로는 도입로(11, 12 및 13) 및 배출로(14)를 포함한다. 상기 PEC 수용액은 배출로(14)를 통해 마이크로 칩으로부터 배출된다. 용액들의 유동들을 수용하기 위한 마이크로 칩 내 마이크로 유로 개수는 최종 제품에 대한 요구 값들에 따라 변할 수 있다. PEC들을 포함하는 용액은 이하에서 분산상 용액(dispersed phase solution)으로 지칭될 것이다.
본 발명에서, 수-상 용액은 상기 도입로들(11, 12, 13)을 통해 마이크로 칩으로 각각 유입되어 마이크로 유로들(1, 2, 3) 내에 유동(1), 유동(2) 및 유동(3)을 각각 형성하여 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료-상 용액의 유동과 병합 지점(15)에서 소정의 각도로 만난다. 여기서 수-상 용액, 즉, 유동(1), 유동(2) 및 유동(3)에 의해, 즉, 유동(1, 2, 3) 용액들에 포함된 원료들의 자가 조립인 것으로 인해, PEC들이 형성된다. 이로써, 분산상 용액이 형성되며, 병합 지점(15)에서 형성된 PEC 액적들은 배출로(14)를 통해 마이크로 칩 밖으로 배출된다.
마이크로 칩을 이용해 수용액을 형성하는 경우, 생성된 PEC의 품질이 교반 방식의 경우보다 향상될 수 있다. 다만, 마이크로 칩을 이용한 연속 생산의 경우 한 배치(one batch) 공정을 이용하여, 제품을 생산한 후에는 상기 마이크로 칩을 재사용하지 못하고, 폐기 후 신규 마이크로 칩을 사용해야 하는 문제 등에 의해 대량생산에 불리한 문제가 있었다.
본 발명의 실시예들에 따르면, PEC 제조 시스템은 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질과 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 포함하는 수용액을 연속적으로 형성하는 PEC 형성부, 상기 PEC 형성부로부터 형성된 상기 PEC 수용액을 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 형성하는 PEC 수확부, 및 상기 PEC 수확부와 이격되고, 상기 PEC 형성부로부터 형성된 상기 PEC 수용액을 수용하고, 상기 PEC 수용액의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 제거하여 PEC를 형성하는 PEC 수확부를 포함하므로, PEC 수용액 형성 공정과 용매 제거 공정의 효율이 극대화 되고, 고품질의 PEC를 저렴한 가격으로 대량 생산할 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예들 에서는, PEC 수용액의 분산상이 수-상 용액을 포함하고, 연속상이 수-상 용액을 포함하는 경우가 설명되었으나, 이에 한정되지 않는다. PEC 수용액의 분산상이 수-상 용액을 포함하고, 연속상이 유-상 용액을 포함하는 것도 가능하고, 이경우, PEC에 포함되는 약물은 핵산 치료제를 포함할 수 있을 것이다.
또한 본 발명의 다른 실시례로, 제1원료로 음이온성 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 및 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 포함하는 원료저장부(110, 120, 130)으로부터 각각을 공급받은 PEC 형성부(200)은 PEC 수용액을 형성한다. 분산상으로 있는 PEC를 포함하는 수용액을 공급받은 PEC 수확부(300)에서는 상기 형성된 PEC 수용액을 동결건조하여 수득한다.
본 발명에서 PEC를 포함하는 에멀젼을 위해, 상기 수득된 PEC에 증류수로 재현탁한 다음으로, 유화제로 1,3- 부탄디올(1,3-butanediol) 과 페물렌 TR-2® (Pemulen TR-2®)를 첨가하고 60-70℃에서 5,000rpm으로 혼합한다(Labolution®, PRIMIX Corporation, Awaji, Hyogo, Japan). 마지막으로 수산화 칼륨(potassium hydroxide) 과 이소프로필 디아디페이트(isopropyl diadipate)를 첨가하고 10,000 rpm에서 혼합하여 에멀젼을 수득한다. 상기 에멀젼을 경피전달체로 적합하다.
이상 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
110: 제1 원료 저장부 120: 제2 원료 저장부
130; 제3 원료 저방부 140: 제4 원료 저장부
200: PEC 형성부 300: PEC 수확부
400: 세척부 500: 건조부
130; 제3 원료 저방부 140: 제4 원료 저장부
200: PEC 형성부 300: PEC 수확부
400: 세척부 500: 건조부
Claims (11)
- 제1 원료 저장부; 제2 원료 저장부; 제3 원료 저장부; 상기 제1 원료 저장부, 상기 제2 원료 저장부와 제3 원료 저장부에 연결되는 PEC 형성부; 및
상기 PEC 형성부에 연결되는 PEC 수확부를 포함하는 PEC 제조 시스템을 이용하여,
음이온성 핵산을 포함하는 제1 원료를 상기 제1 원료 저장부에 준비하고, 양이온성 고분자전해질을 포함하는 제2 원료를 상기 제2 원료 저장부에 준비하고, 음이온성 고분자전해질을 포함하는 제3 원료를 상기 제3 원료 저장부에 준비하는 단계;
상기 제1 원료, 상기 제2 원료 및 상기 제3 원료를 상기 PEC 형성부에 제공하여, 상기 PEC 형성부가 상기 제1 원료, 상기 제2 원료 및 상기 제3 원료를 포함하는 PEC을 연속적으로 형성하는 단계; 및
상기 PEC 형성부에서 생성된 PEC 수용액을 상기 PEC 수확부에 공급하여, 상기 PEC 수확부에서 상기 생성 PEC 수용액의 분산상으로부터 용매를 제거하여 PEC를 수득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 음이온성 핵산은
DNA 및 RNA를 포함하는 군에서 선택되어진 어느 하나 이상을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 양이온성 고분자전해질은
양이온성 폴리펩티드;
양이온성 다당류;
양이온성 지질;
양이온성 표면활성제;
답즙산 또는 답즙산 유도체가 공유결합한 양이온성 분자; 및
양이온성 합성 중합체;를 포함하는 군에서 선택되어진 어느 하나 이상을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 음이온성 고분자전해질은
실크 단백질 피브로인, 혈청알부민을 포함하는 음이온성 단백질, 폴리글루타민산 및 폴리아스파르트산을 포함하는 음이온성 폴리아미노산;
한천, 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 헤파란 설페이트, 데르마탄 설페이트, 푸코이단, 케라탄 설페이트, 헤파린, 카라기난, 석시노글루칸, 아라비아 고무, 잔탄 검, 알긴산, 펙틴 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 음이온성 다당류;
폴리아크릴산; 및
이들의 염을 포함하는 군에서 선택되어진 어느 하나을 특징으로 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 원료 저장부에 이온성 분자를 포함하는 상기 제4 원료 저장부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 PEC 형성부에서 형성된 상기 PEC를 세척 및 건조, 또는 건조하여 건조된 PEC 분말을 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제6항에 있어서,
상기 PEC 형성부에서 형성된 상기 PEC를 회수한 후,
상기 PEC 형성부에서 새롭게 생성된 PEC 수용액을 상기 PEC 수확부에 공급하여, 상기 PEC 수확부에서 상기 새롭게 생성된 PEC 수용액의 상기 용매를 제거하여 PEC를 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 PEC 형성부는 상기 제1 원료가 흐르는 제1 유로, 상기 제2 원료가 흐르는 제2 유로 및 상기 제3 원료가 흐르는 제3 유로를 포함하는 마이크로 칩을 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제6항에 있어서,
상기 PEC 수확부에서 형성된 상기 PEC를 제1 세척부에서 세척하는 단계; 및
상기 PEC 수확부로부터 형성된 상기 PEC를 상기 제1 세척부와 이격된 제2 세척부에서 세척하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제1 원료로 핵산, 제2 원료로 양이온성 고분자전해질 및 제3 원료로 음이온성 고분자전해질을 포함하는 PEC 수용액을 제조하는 단계; 및
상기 제조한 PEC와 유화제를 혼합하여 나노 에멀젼을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법. - 제10항에 있어서, 상기 제조한 나노 에멀젼은 상기 PEC의 경피흡수 증진을 특징으로 하는 고분자전해질 복합체 제조 시스템 및 그의 제조 방법.
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