KR20230005120A - 혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230005120A
KR20230005120A KR1020227029692A KR20227029692A KR20230005120A KR 20230005120 A KR20230005120 A KR 20230005120A KR 1020227029692 A KR1020227029692 A KR 1020227029692A KR 20227029692 A KR20227029692 A KR 20227029692A KR 20230005120 A KR20230005120 A KR 20230005120A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propranolol
beta
acei
blocker
cilazapril
Prior art date
Application number
KR1020227029692A
Other languages
English (en)
Inventor
폴 프랭크 데이비스
션 마샬 맥케이
에린 페이 패터슨
스위 통 탄
엥 우이 탄
Original Assignee
길리스 맥킨도 리서치 인스티튜트
매시 벤처스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리스 맥킨도 리서치 인스티튜트, 매시 벤처스 리미티드 filed Critical 길리스 맥킨도 리서치 인스티튜트
Publication of KR20230005120A publication Critical patent/KR20230005120A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 혈관종(hemangioma)의 치료를 위한 방법 및 조성물, 및 특히, 유아 혈관종(infantile hemangioma)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 측면에서, 상기 방법은 ACE 억제제 또는 ATIIR2 길항제를 대상체에 국부적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 상기 방법은 ACE 억제제, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 중 2개 이상을 국부적으로 투여하는 것을 포함한다.

Description

혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물
본 발명은 혈관종(hemangioma)의 치료를 위한 방법 및 조성물, 및 특히, 유아 혈관종(infantile hemangioma)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이지만, 이에 한정되지 않는다.
혈관종은 혈액으로 가득 찬 동공(blood-filled cavity)을 둘러싼 내피 세포의 증식 결과로 발생하는 복잡한 종양이다. 그들은 신체의 어느 곳에서나 발생할 수 있지만, 가장 일반적으로 얼굴, 두피, 가슴 또는 등에 나타난다. 혈관종은 일반적으로 시간이 지나면서 서서히 사라지며 대부분은 치료가 필요없다. 그러나, 그들은 미용적으로 흉하게 만들 수 있고, 심리적으로 방해가 될 수 있으며, 병변의 위치에 따라 기능 장애를 유발할 수 있다; 예를 들어, 눈을 둘러싼 조직에서 발생하는 경우 실명. 이러한 경우, 영구적인 병적 상태(morbidity)를 피하기 위해 치료가 필요하다.
소아의 최대 10%에 영향을 미치는, 유아 혈관종(Infantile haemangioma, IH)은 가장 흔한 유형의 혈관종이다. IH는 초기의 급속한 증식 단계를 특징으로 하며, 이후 5년 내지 10년에 걸쳐 천천히 자발적으로 퇴화(involution)하며, 이는 종종 섬유-지방 잔류물(fibro-fatty residuum)을 유발한다(Itinteang et al., Plast. Reconstr. Surg. 2011; 128, 499-507).
증식하는 IH를 치료하기 위한 현재의 치료 기준은 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 저용량(low dose) 베타-차단제(β-blocker)를 경구 투여하는 것을 포함한다. 이 접근 방식은 비교적 성공적이었고, 치료를 받은 환자의 약 88%가 5주 이내에 개선을 보였으며 전반적으로 환자의 약 60%가 성공적으로 치료를 받았다(Leaute-Labreze et al. N. Engl. J. Med., 2015; 372, 735-746).
그러나, 베타-차단제 치료 동안 발생할 수 있는 잠재적인 과도한 부작용(intolerable side effects)으로 인해(Ji et al. Sci. Rep. 2018; 8, 4264), IH 운용은 대체로 보수적이며, 일반적으로 생명이나 기능에 대한 병변의 위협, 또는 신체 기형을 초래하는 조직 변형 또는 파괴의 위협으로 인해 유아기(infancy) 동안 개입이 필요한 환자의 10 내지 15%만 치료한다. 또한, 크기의 증가, 색의 변화, 또는 둘 다로 정의되는 혈관종 병변의 반동(rebound) 또는 재성장은 경구 프로프라놀롤 치료 중단 후, 특히 1세 이전에 치료를 중단한 경우 발생할 수 있다(Price et al., 2011, Arch. Dermatol., 147, 1371-1376; Menezes et al., 2011, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 120, 686-695).
IH 증식에 대한, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제(ACEi)인, 캅토프릴(captopril)의 경구 투여 효과를 조사하기 위해 다수의 임상 연구가 수행되었다. 8명의 환자를 대상으로 한 연구에서, 캅토프릴은 매일 1.5 mg/kg의 용량(dosage)으로 투여되었으며, 모든 환자에서 긍정적인 효과를 보여주었다(Tan et al. Br. J. Dermatol. 2012; 167, 619-624). 반응은 환자마다 다양했고, 극적(n=3), 중간(n=2), 및 저속(n=3)으로 점수를 매겼으며, 14개월 후에 치료를 중단했고, 그 후 반동 성장(rebound growth)이 관찰되지 않았다. 그러나, IH 환자 30명과 건강한 대조군 대상체 35명을 대상으로 경구 투여된 프로프라놀롤과 캅토프릴의 효능을 비교하는 무작위 대조 시험(randomised controlled trial)이 수행되었으며, 프로프라놀롤로 치료한 환자에서 임상적 개선(clinical improvement)이 훨씬 더 좋고 더 빠르다는 것을 입증했다(Zaher et al. 2016, J. Am. Acad. Dermatol., 74, 499-505).
증식하는 IH의 성장을 제어하기 위한 국부(local) 치료 선택이 연구되었지만 현재 임상 용도로 사용할 수 없으며 원하지 않는 부작용이 많이 있다. 국소적으로(topically) 적용되는 초강력 코르티코스테로이드(corticosteroid), 예를 들어 0.05% 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate)는 다양한 임상 개선이 관찰된 4 내지 21주 기간 동안 27명의 유아에서 편평하거나 또는 최소로 융기된 IH 병변(raised IH lesion)을 치료하는 데 사용되었다(35% 좋은 반응, 38% 부분 반응, 27% 무반응) (Garzon et al. 2005, J. Am. Acad. Dermatol., 52, 281-286). 그러나 부작용에는 국부 위축(localised atrophy), 색소침착저하(hypopigmentation), 다모증(hypertrichosis) 및 감염(infection)이 포함될 수 있다. 항-혈관신생(anti-angiogenic) 및 세포자멸사(pro-apoptotic) 특성을 가진 면역 반응 조절제인, 이미퀴모드(Imiquimod)는 표피상(superficial) IH의 국소 치료제로 사용되었다. 일반적으로, 표피상 IH의 모든 경우는 5% 이미퀴모드 크림으로 치료한 후 4개월 이내에 개선된다(Ho et al. 2007, J. Am. Acad. Dermatol., 56, 63-68). 그러나, 부작용에는 흉터를 변형시키는 심각한 국부 염증 반응이 포함될 수 있다(Qiu et al. 2013, Pediatr. Dermatol., 30, 342-347).
국소적으로 적용된 베타-차단제도 증식하는 IH의 처리(management)에 시험되었다. 증가된 안압(intra-ocular pressure) 치료에 사용되는 비-선택적인 베타-차단제인, 티모롤은 0.5% 용액 또는 겔 형태로 국소적으로 적용될 때 임상적으로 유익한 반응을 나타내는 것으로 입증되었다. 국소용 티모롤은 평균 직경이 11.3 mm 미만이거나, 또는 부피가 대략 100 mm3인 국소화된, 비-궤양성 표피상 IH에 주로 사용되었다. 티모롤은 혈관종 부피 깊숙이 침투하지 못하므로, 더 큰 혈관종의 처리에는 유용하지 않다(Guo et al., 2010, Arch. Opthalmol., 128, 255-256; Chan et al., 2013, 131, e1739-1747). 국소용 프로프라놀롤 1% 연고는 또한 대략 75-90%의 적당한 반응률(good to modest response rate)로 IH 증식에 대한 소규모 임상 연구에서 시험되었다(57-59% 좋은 반응, 26-33% 보통 반응, 10-15% 무반응) (Kunzi-Rapp.2012, Pediatr. Dermatol. 29, 154-159; Xu et al., 2012, J. Am. Acad. Dermatol., 67, 1210-1213). 그러나, 81명의 환자를 대상으로 프로프라놀롤 1% 겔의 효능을 평가한 무작위(randomised), 이중 블라인드(double blind), 위약-대조(placebo-controlled), 다기관 연구에서, 오직 6명의 환자 (14.6%)만이 위약군에서 1명의 환자 (2.6%)와 비교하여 유의한 임상 반응을 보였다(임상 연구 보고서 V00400 GL 2 01 1A). 이는 경구적으로 투여된 프로프라놀롤에서 관찰된 대략 60%의 앞서 언급한 반응률과 대조적이다.
본 발명의 목적은 혈관종의 치료를 위한 개선된 방법 및/또는 조성물을 제공하거나 적어도 대중에게 유용한 선택을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 적어도 혈관종에 ACEi를 국부적으로(locally) 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 적어도 혈관종에 ACEi 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 베타-차단제는 투여되는 ACEi의 양에 비해 더 적은 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 투여되는 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 1:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 투여되는 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1, 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1, 또는 대략 5:1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 비율은 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다.
일 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제3 구체예에서, 본 발명은 혈관종에 적어도 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제4 구체예에서, 본 발명은 혈관종에 적어도 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제5 구체예에서, 본 발명은 혈관종에 적어도 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, 2개 이상의 ACEi가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 베타-차단제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된다. 2개 이상의 ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 투여될 수 있다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 국소적으로(topically) 투여된다. 제1 내지 제5 양태의 또 다른 구체예에서, ACEi, 베타-차단제, 및/또는 ATIIR2 길항제는 혈관종에 국부 주사를 통해 투여된다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, ACEi는 전구약물(prodrug)이다. 바람직한 구체예에서, ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 에날라프릴(Enalapril), 라미프릴(Ramipril), 트란돌라프릴(Trandolapril), 실라자프릴(Cilazapril), 베나제프릴(Benazepril), 페린도프릴(Perindopril), 이미다프릴(Imidapril), 포시노프릴(Fosinopril), 조페노프릴(Zofenopril) 및 퀴나프릴(Quinapril). 또 다른 구체예에서, ACEi는 캅토프릴(Captopril) 및 리시노프릴(Lisinopril)로부터 선택된다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 대상체에 적어도 하나의 ACEi, 적어도 하나의 베타-차단제 및/또는 적어도 하나의 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 적어도 하나의 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 경구 투여된다. 한 특정 구체예에서, 적어도 하나의 베타-차단제 또는 적어도 하나의 ACEi가 투여된다.
제1 양태의 한 특정 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하고 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하고 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하고 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로(locally) 투여되는 제제(agent)(들)는 국소적으로(topically) 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
제1 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 ACE 억제제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하고 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
제4 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ATIIR2를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
제3 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ATIIR2를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
제1 내지 제5 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ACEi, ATIIR2 길항제 또는 베타 차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
제2 내지 제5 양태의 구체예에서, 상기 방법은 다음을 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi.
제2 내지 제5 양태의 구체예에서, 상기 방법은 다음을 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴.
제2 내지 제5 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 다음을 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; SMM02 및 S-티모롤; SMM02 및 R-티모롤; EMA401 및 S-티모롤; EMA401 및 R-티모롤; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 R-프로프라놀롤; EMA401 및 S-프로프라놀롤; 또는 EMA401 및 R/S-프로프라놀롤.
제6 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, ACEi 또는 ACEi의 용도를 제공하며, 상기 ACEi는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
제7 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, ACEi 및 베타-차단제, 또는 ACEi 및 베타-차단제의 용도를 제공하며, 상기 ACEi 및 베타-차단제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제7 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 베타 차단제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ACEi를 제공하며, 상기 ACEI 및 베타-차단제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제7 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 ACEi와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 베타-차단제를 제공하며, 상기 ACEI 및 베타-차단제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, 베타-차단제는 ACEi에 비해 더 적은 양으로 사용된다. 일 구체예에서, 사용된 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 사용된 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1, 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1 또는 대략 5:1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 비율은 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다.
일 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 동시에 사용된다. 다른 구체예에서, 그들은 임의의 순서로 순차적으로 사용된다.
제8 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, ACEi 및 ATIIR2 길항제, 또는 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 ACEi 및 ATIIR2는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제8 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ACEi를 제공하며, 상기 ACEI 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제8 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 ACEi와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ATIIR2 길항제를 제공하며, 상기 ACEI 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, ACEi 및 ATIIR2는 동시에 사용된다. 다른 구체예에서, 그들은 임의의 순서로 순차적으로 사용된다.
제9 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, 또는 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 베타-차단제 및 ATIIR2는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제9 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 베타-차단제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ATIIR2 길항제를 제공하며, 상기 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제9 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 베타-차단제를 제공하며, 상기 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2는 동시에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 그들은 임의의 순서로 순차적으로 사용된다.
제10 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, 또는 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해제형화된다. 제10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ACEi를 제공하며, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 베타-차단제 및 ACEi와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ATIIR2 길항제를 제공하며, 상기 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 제10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 ATIIR2 길항제 및 ACEi와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 베타-차단제를 제공하며, 상기 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대상체에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 그들은 임의의 순서로 순차적으로 사용된다.
제6 내지 제10 양태의 일 구체예에서, 2개 이상의 ACEi가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 베타-차단제가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 사용된다. 2개 이상의 ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 사용될 수 있다.
제6 내지 제10 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 국소 투여를 위해 제형화된다. 제6 내지 제10 양태의 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 국소 주사용으로 제형화된다.
제6 내지 제10 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi는 전구약물이다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴 및 퀴나프릴. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 캅토프릴 및 리시노프릴로부터 선택된다.
제6 내지 제10 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제6 내지 제10 양태의 일 구체예에서, 상기 치료는 대상체에게 적어도 하나의 ACEi, 적어도 하나의 베타-차단제 및/또는 적어도 하나의 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 적어도 하나의 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 경구적으로 투여된다. 한 특정 구체예에서, 하나 이상의 베타-차단제 또는 하나 이상의 ACEi가 투여된다.
제6 양태의 일 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) ACEi 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다(즉, ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 i) ACEi, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다).
제6 양태의 한 특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 ii) 베타-차단제, 또는 i) ACEi 및 ii) 베타-차단제의 용도를 제공하고, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 i) 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된 ACEi 및 ii) 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된 ACEi의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 i) 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된 ACEi 및 ii) 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된 ATIIR2의 용도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, i)은 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제7 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 베타-차단제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) ACEi 및 베타-차단제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다(즉, ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제를 조합하여 대상체의 혈관종의 치료를 위한 i) ACEi 및 베타-차단제, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다). 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 베타-차단제 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2, 또는 i) ACEi 및 베타-차단제 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii) 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 실시양태에서, i)은 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제8 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) ACEi 및 ATIIR2 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다(즉, ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체의 혈관종의 치료를 위한 i) ACEi 및 ATIIR2 길항제, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다). 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) ACEi 및 ATIIR2 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2, 또는 i) ACEi 및 ATIIR2 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, i)은 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제9 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) 베타-차단제 및 ATIIR2 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다(즉, ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 i) 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다). 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, i) 베타-차단제 및 ATIIR2 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2, 또는 i) 베타-차단제 및 ATIIR2 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, i)은 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종을 치료하기 위한, i) ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다(즉, ii) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제와 조합하여 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 i) ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, 상기 i)은 혈관종에 대한 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다).
제10 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종을 치료하기 위한, i) ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2 길항제, 또는 i) ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 및 ii) ACEi 또는 베타-차단제 또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 i)은 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화되고 ii)는 대상체에 대한 전신 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, i)은 국소 투여를 위해 제형화되고 ii)는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제7 내지 제9 양태의 구체예에서, 다음이 제공된다: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제; 국부 투여에 의한 혈관종의 치료를 위한, 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi, 또는 상기 조합의 용도.
제7 내지 제9 양태의 구체예에서, 다음이 제공된다: 국부 투여에 의한 혈관종의 치료를 위한, R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴, 또는 상기 조합 중 어느 하나의 용도.
제7 내지 제9 양태의 구체예에서, 다음이 제공된다: 국부 투여에 의한 혈관종의 치료를 위한, R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 EMA401; R/S-프로프라놀롤 및 EMA401; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; 또는 상기 조합 중 어느 하나의 용도.
제11 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서 ACEi의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서 ACEi의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 베타-차단제와 조합하여 혈관종에 국부 투여하기 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 베타-차단제는 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서 ACEi의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ATIIR2 길항제와 조합하여 혈관종에 국부 투여하기 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, ATIIR2 길항제는 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서 ACEi의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제와 조합하여 혈관종에 국부 투여하기 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제는 국부 투여를 위해 제형화된다.
제12 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서 ACEi 및 베타-차단제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국소 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, ACEi 억제제에 비해 약제 내 베타-차단제의 양이 더 적다. 일 구체예에서, 약제 내 ACEi 대 베타-차단제의 비율는 대략 1:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 약제 내 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1, 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1 또는 대략 5:1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 비율은 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 베타-차단제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, ACEi는 국부 투여를 위해 제형화된다.
제13 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에있어서 ATIIR2의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, ACEi는 국부 투여를 위해 제형화된다.
제14 양태에서, 본 발명은 대상체의 혈관종 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 베타-차단제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ATIIR2 길항제와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. ATIIR2 길항제는 국소 또는 전신 투여, 바람직하게는 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 베타-차단제와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 상기 베타-차단제는 국소 또는 전신 투여를 위해 제형화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제는 국부 투여를 위해 제형화된다.
제15 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 베타-차단제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi 및 ATIIR2와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 ATIIR2는 국부 투여를 위해 제형화된다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 ATIIR2의 용도를 제공하며, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi 및 베타-차단제와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제는 국부 투여를 위해 제형화된다.
제11 내지 제15 및 이들의 관련 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 2개 이상의 ACEi의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 약제는 2개 이상의 베타-차단제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 약제는 2개 이상의 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다.
제11 내지 제15 및 이들의 관련 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 국소 투여를 위해 제형화된다. 제11 내지 제15 양태의 또 다른 구체예에서, 상기 약제는 국소 주사를 위해 제형화된다.
제11 내지 제15 및 이들의 관련 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi는 전구약물이다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴 및 퀴나프릴. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 캅토프릴 및 리시노프릴로부터 선택된다.
제11 내지 제15 및 이들의 관련 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비선택적 베타-차단제이다.
제11 내지 제15 및 관련 양태에서, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 전신 투여와 조합하여 국부 투여를 위해 제형화된다.
제11 내지 제15 및 관련 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi의 전신 투여와 조합하여 국부 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 베타-차단제의 전신 투여와 조합하여 국부 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ATIIR2 길항제의 전신 투여와 조합하여 국부 투여를 위해 제형화된다.
제11 내지 제15 및 관련 양태의 특정 구체예에서, 제제(agent)의 조합은 다음과 같다: 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이고 상기 ACEi는 전구약물 형태이거나; 상기 베타 차단제는 비-선택적 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제이거나; 또는, 상기 ACEi는 전구약물 형태 및 ATIIR2 길항제이다.
제11 내지 제15 및 관련 양태의 특정 구체예에서, 제제의 조합의 용도는 다음과 같다: 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타 차단제는 S-프로프라놀롤이고 사익 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나;. 상기 베타 차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 베타 차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타 차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 RS-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 에날라프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 캅토프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 라미프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 트란돌라프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 퀴나프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 베나제프릴이거나; 또는, 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 캅토프릴이다.
제11 내지 제15 및 관련 양태의 특정 구체예에서, 제제의 조합의 용도는 다음과 같다: 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 R-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 S-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 RS-티모롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타 차단제는 R/S-프로프라놀롤이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이고 상기 ACEi는 실라자프릴이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 상기 베타-차단제는 S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이거나; 상기 베타 차단제는 R/S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 SMM02이거나; 또는, 상기 베타-차단제는 R/S-프로프라놀롤이고 상기 ATIIR2 길항제는 EMA401이다.
제16 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 2개 이상의 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 대상체에 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제16 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 적어도 ACEi 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다: ACEi 및 ATIIR2 길항제; 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제.
제16 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제16 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제는 경구적으로 투여된다.
제16 양태의 일 구체예에서, ACEi는 전구약물 형태이다.
제16 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제16 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 대상체에게 적어도 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi.
제16 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 대상체에게 적어도 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴.
제16 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 대상체에게 적어도 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; EMA401 및 R-티모롤; EMA401 및 S-티모롤; 또는, EMA401 및 RS-티모롤.
제16 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 2개 이상의 ACEi, 2개 이상의 베타-차단제 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
제17 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 중 2개 이상, 또는 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 중 2개 이상의 용도를 제공한다, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
일 구체예에서, 본 발명은 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 중 적어도 하나와 조합되어 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ACEi를 제공하며, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 전신 투여를 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 본 발명은 베타-차단제 및 ACEi 중 적어도 하나와 조합되어 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ATIIR2 길항제를 제공하며, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 전신 투여를 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 본 발명은 ACEI 및 ATIIR2 길항제 중 적어도 하나와 조합되어 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 베타-차단제를 제공하며, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
제17 양태의 일 구체예에서, ACEi는 전구약물 형태이다.
제17 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제17 양태의 구체예에서, 다음이 제공된다; 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 전신 투여에 의한 혈관종의 치료를 위한, 전구약물 형태의 ACEi 및 ATIIR2 길항제, 또는 상기 조합의 용도.
제17 양태의 구체예에서, 전신 투여에 의한 혈관종의 치료를 위해, 다음이 제공된다; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴; 또는 상기 조합 중 어느 하나의 용도.
제17 양태의 구체예에서, 전신 투여에 의한 혈관종 치료를 위해, 다음이 제공된다; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 EMA401; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; 실라자프릴 및 EMA401; 또는 상기 조합 중 어느 하나의 용도.
제18 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 중 2개 이상의 용도를 제공하며, 상기 약제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
제17 또는 제18 양태의 일 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제의 조합이 사용된다. 다른 구체예에서, 조합은: ACEi 및 ATIIR2 길항제; 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제가 사용된다.
제18 양태의 일 구체예에서, ACEi는 전구약물 형태이다.
제18 양태의 일 구체예에서, 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제17 또는 제18 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적 투여를 위해 제형화된다.
제17 또는 제18 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 경구 투여를 위해 제형화된다.
제18 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서, 다음의 용도를 제공한다; 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi; 상기 약제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
제18 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서, 다음의 용도를 제공한다: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴; 상기 약제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
제18 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에서, 다음의 용도를 제공한다; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 EMA401; 상기 약제는 전신 투여를 위해 제형화된다
제17 또는 제18 양태의 일 구체예에서, 2개 이상의 ACEi, 2개 이상의 베타-차단제 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 사용된다.
제19 양태에서, 본 발명은 ACEi 및 베타-차단제의 조합을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 혈관종에 대한 국부 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 ACEi의 양에 비해 더 적은 양의 베타-차단제를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 조성물 중 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 1:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 상기 조성물 중 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1, 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1 또는 대략 5: 1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 비율은 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 전구약물 형태의 ACEi를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴 및 조페노프릴. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 캅토프릴 및 리시노프릴.
일 구체예에서, 상기 조성물은 비-선택적 베타-차단제를 포함한다.
제20 양태에서, 본 발명은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 혈관종에 국부 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다.
제21 양태에서, 본 발명은 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 혈관종에 국부 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다.
제22 양태에서, 본 발명은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 혈관종에 국부 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합하다.
제19 내지 제22 양태의 특정 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi.
제19 내지 제22 양태의 특정 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴.
제19 내지 제22 양태의 특정 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 EMA401.
제23 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈관종에 적어도 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 국소적으로 투여된다.
제23 양태의 일 구체예에서, 상기 방법은 베타-차단제 및/또는 ACEi를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제23 양태의 일 구체예에서, 상기 베타-차단제 및/또는 ACEi는 혈관종에 국부적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 베타-차단제 및/또는 ACEi는 전신적으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 및/또는 ACEi는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 및/또는 ACEi는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제23 양태의 일 구체예에서, 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 베타-차단제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 ACEi가 투여된다. 상기 2개 이상의 ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 투여될 수 있다.
제24 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 ATTIIR2 길항제 또는 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 ATIIR2 길항제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 국소 투여를 위해 제형화된다.
제24 양태의 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 베타-차단제 및/또는 ACEi와 조합되어 대상체의 혈관종의 치료를 위한 것이다. 일 구체예에서, 베타-차단제 및/또는 ACEi는 혈관종에 국부적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 베타-차단제 및/또는 ACEi는 전신적으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 및/또는 ACEi는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 및/또는 ACEi는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
제24 양태의 일 구체예에서, 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 베타-차단제가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 ACEi가 사용된다. 상기 2개 이상의 ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 투여될 수 있다.
제25 양태에서, 본 발명은 대상체에서 혈관종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ATIIR2 길항제의 용도를 제공하며, 상기 약제는 혈관종에 대한 국부 투여를 위해 제형화된다. 일 구체예, 상기 약제은 국소 투여를 위해 제형화된다.
제25 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 ACEi 및/또는 베타-차단제와 조합하여 혈관종에 국부 투여를 위해 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi 및/또는 베타-차단제는 국부 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi 및/또는 베타-차단제는 전신 투여를 위해 제형화된다.
제25 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 2개 이상의 ATIIR2 길항제를 포함한다.
제25 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 하나 이상의 ACEi 및/또는 하나 이상의 베타-차단제를 포함한다.
제25 양태의 일 구체예에서, 상기 약제는 2개 이상의 ACEi 및/또는 2개 이상의 베타-차단제와 조합하여 국부 투여를 위해 제형화된다.
제23 내지 제25 양태의 일 구체예에서, 상기 ACEi는 전구약물 형태이다.
제23 내지 제25 양태의 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다.
제1 내지 제19 및 제23 내지 제25 양태 및 관련 양태의 일 구체예에서, 상기 혈관종은 유아 혈관종(infantile hemangioma)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 혈관종은 증식성(proliferation) 혈관종이다.
일 구체예에서 상기 베타-차단제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 프로프라놀롤, 티모롤, 핀돌롤, 소타롤 및 아테놀롤. 제1 내지 제19 양태의 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 거울상이성질체(enantiomer)의 조합이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 더 높은 비율의 (R)-거울상 이성질체를 포함하는 거울상 이성질체의 조합이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 S-거울상이성질체 형태이다. 일 구체예, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상이성질체 형태이다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: R-티모롤, S-티모롤, R/S-티모롤, R-프로프라놀롤, S-프로프라놀롤, R/S-프로프라놀롤.
제1 내지 제25 양태의 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: EMA401, SMM02 (L-159,686); PD-123,319, PD-121,981, PD-126,055, L-161,638 (나트륨 염), 및 L-163,579. 제1 내지 제25 양태의 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: EMA401 및 SMM02.
본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로, 본 출원의 명세서에 언급되거나 표시된 부분, 요소 및 특징으로 광범위하게 구성된다고 말할 수 있으며, 상기 부분, 요소 또는 특징 중 둘 이상의 임의의 모든 조합에서, 그리고 본 발명과 관련된 기술 분야에서 알려진 등가물을 갖는 특정 정수가 여기에서 언급되는 경우, 상기 알려진 등가물은 개별적으로 설명된 것처럼 여기에 통합된 것으로 간주된다.
모든 새로운 양태에서 고려되어야 하는, 본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 첨부된 도면을 참조하여, 단지 예로서 제공되는, 하기 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1: 단일 100 M 투여(dose) 후 시험관 내(in vitro) 혈관종 세포 증식 억제에 대한 ACE 억제제(실라자프릴)와 베타 차단제(티모롤)의 효과.
도 2: 시험관 내 혈관종 세포 증식 억제에 대해 다양한 비율의 베타 차단제(티모롤)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과. 그래프 범례(Graph legend): 왼쪽 막대: 24시간; 중간 막대: 48시간; 오른쪽 막대: 72시간.
도 3: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성(proliferation) 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 베타 차단제(티모롤)의 효과(n=5).
도 4: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과(n=5).
도 5: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 AT2 수용체 억제제(EMA401)의 효과(n=5).
도 6: 시험관 내에서 여러 환자(원시 흡광도 데이터(raw absorbance data))에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 AT2 수용체 억제제(EMA401)의 효과(n=5).
도 7: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 AT2 수용체 억제제(SMM02)의 효과(n=5).
도 8: 시험관 내에서 여러 환자(원시 흡광도 데이터)에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 AT2 수용체 억제제(SMM02)의 효과(n=5).
도 9: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 AT1 수용체 억제제(losartan)의 효과(n=5).
도 10: 시험관 내에서 혈관종 세포(대조군 실험(control experiment))에 대한 실험적 보조제(용매(solvent))의 세포 증식 및 효과의 변화(n=5).
도 11: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 비율의 베타 차단제(티모롤)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과(n=5).
도 12: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 비율의 AT2 수용체 억제제(EMA401)와 조합된 베타 차단제(티모롤)의 효과(n=5).
도 13: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 비율의 AT2 수용체 억제제(SMM02)와 조합된 베타 차단제(티모롤)의 효과(n=5).
도 14: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 비율의 AT2 수용체 억제제(EMA401)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과(n=5).
도 15: 시험관 내에서 여러 환자에서 유래된 증식성 유아 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 비율의 AT2 수용체 억제제(SMM02)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과(n=5).
도 16: 시험관 내에서 단일 제제(agent)로서 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 베타 차단제(티모롤 및 프로프라놀롤) 및 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과. 티모롤(25A, B) 및 프로프라놀롤(25C, D)은 단일 거울상 이성질체(S-티모롤, R-티모롤, S-프로프라놀롤 및 R-프로프라놀롤) 및 거울상 이성질체(R/S-프라프로놀롤)의 라세미 혼합물로 조사되었다(25E).
도 17: 시험관 내에서 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 실라자프릴(ACE 억제제)과 조합된 티모롤(베타 차단제)의 단일 거울상 이성질체의 효과.
도 18: 시험관 내에서 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 실라자프릴(ACE 억제제)과 조합된 프로프라놀롤(베타 차단제) 또는 그 라세미 혼합물의 단일 거울상 이성질체의 효과.
도 19: 투여 72시간 후 다양한 환자 생검(biopsy)(n=9)에서 유래된 다발(multiple) 증식성 혈관종 세포주에 대한 단일 제제로서의 레닌-안지오텐신계 억제제의 용량-반응(dose-response).
도 20: 투여 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주(n=9)의 억제에 대한 ACE 억제제(실라자프릴)와 조합된 AT2 수용체 억제제(SMM02)의 효과.
도 21: 투여 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주(n=9)의 억제에 대한 베타 차단제(R-프로프라놀롤)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과.
도 22: 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주에 대한 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤의 조합에 대한 평균 억제(n=9; 오차는 평균의 표준 오차를 나타냄).
도 23: 투여 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주(n=9)의 억제에 대한 베타 차단제(S-프로프라놀롤)와 조합된 ACE 억제제(실라자프릴)의 효과.
도 24: 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주에 대한 실라자프릴 및 S-프로프라놀롤의 조합에 대한 평균 억제(n=9; 오차는 평균의 표준 오차를 나타냄).
도 25: 투여 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주(n=9)의 억제에 대한 베타 차단제(R-프로프라놀롤)와 조합된 AT2 수용체 길항제(SMM02)의 효과.
도 26: 투여 72시간 후 다발 증식성 혈관종 세포주(n=9)의 억제에 대한 베타 차단제(S-프로프라놀롤)와 조합된 AT2 수용체 길항제(SMM02)의 효과.
도 27: 투여 72시간 후 평균적으로 상승 효과(CI<1)를 나타내는 AT2 수용체 길항제(SMM02)와 ACE 억제제(실라자프릴)의 조합으로 인해 발생하는 원발성(primary) 혈관종 세포주(n=9)에 걸친 조합 지수(combination index, CI) 값의 분포.
도 28: 투여 72시간 후 평균 상승 효과(CI<1)를 나타내는 ACE 억제제(실라자프릴)와 베타 차단제(R-프로프라놀롤)의 조합으로 인해 발생하는 원발성 혈관종 세포주(n=9)에 걸친 조합 지수(CI) 값의 분포.
도 29: 투여 72시간 후 평균 상승 효과(CI<1)를 나타내는 ACE 억제제(실라자프릴)와 베타 차단제(S-프로프라놀롤)의 조합으로 인해 발생하는 원발성 혈관종 세포주(n = 9)에 걸친 조합 지수(CI) 값의 분포.
도 30: 투여 72시간 후 평균 상승 효과(CI<1)를 나타내는 AT2 수용체 길항제(SMM02)와 베타 차단제(R-프로프라놀롤)의 조합으로 인해 발생하는 원발성 혈관종 세포주(n=9)에 걸친 조합 지수(CI) 값의 분포.
도 31: 투여 72시간 후 평균 상승 효과(CL<1)를 나타내는 AT2 수용체 길항제(SMM02) 및 베타 차단제(S-프로프라놀롤)의 조합으로 인해 발생하는 원발성 혈관종 세포주(n=9)에 걸친 조합 지수(CI) 값의 분포.
도 32: 증식 단계 동안 생검된 원발성 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 베타 차단제의 효과.
도 33: 증식 단계 동안 생검된 원발성 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 ACE 억제제의 효과.
도 34: (A) Strat-M 멤브레인과 조합된 시험관 내 피부 침투 스크리닝에 사용되는 주문-제작한(Custom-built) Franz-확산 세포 장치. (B) CF 용액 단독(pH 7.4)(다이아몬드)의 막 관통(membrane penetration), 및 CF-함유 리포솜(<1mM)(정사각형)의 희석 현탁액의 예. (C) 0.5% CF 에멀젤(emulgel) 제형(formulation)의 막 투과(permeation)의 예.
도 35: 리시노프릴 에멀젼 겔의 제조 및 특성화. A) 에멀젼 제형의 제조까지 확장 가능한 경로. B) 리시노프릴 에멀젤의 사진. C) 에멀젤 제형의 광학 현미경. 스케일 바 = 5 m. D) 에멀젤 제형의 동결 절단(freeze fracture) 투과 전자 현미경. 스케일 바 = 2 m.
도 36: 리포솜의 확장 가능한 생산. (A) 주문-제작 대용량 리포솜 압출기. (B) 1, 5, 및 10번 압출 후 리포솜 크기 분포를 보여주는 동적 광산란 자료(dynamic light scattering data) .
도 37: 변형가능한(deformable) 리포솜 겔의 제조 및 특성화. (A) 변형 가능한 겔 제형의 확장 가능한 생산 경로. (B) 최종 변형 가능한 리포솜 겔의 사진. (C) 하이드로겔 매트릭스(어두운 화살표) 내에 포함된 변형 가능한 리포솜(밝은 화살표)을 나타내는 동결 절단 투과 전자 현미경.
도 38: Franz 확산 실험에서 리시노프릴의 민감한 정량화를 위한 형광 분석. (A) 높은 형광성 접합체를 형성하기 위한 리시노프릴과 플루오레스카민(fluorescamine) 사이의 반응. (B) 형광 강도 및 리시노프릴 농도 사이의 재현 가능한 선형 관계.
도 39: 투과 실험. (A) 시각적 명확성을 위해 리포솜 겔을 포함하는 카복시플루오레세인(carboxyfluorescein)을 포함하는 주문-제작한 Franz 확산 셀의 사진. (B) 리시노프릴 에멀젤 제형(원) 및 변형 가능한 리포솜(SQH) 제형(사각형)으로부터 리시노프릴의 투과.
도 40: (A) 최대 흡광도가 288 nm인 UV-Vis 분광법에 의해 측정된 프로프라놀롤 염산염 표준 곡선. (B) 1% 프로프라놀롤/사이클로덱스트린(cyclodextrin) 에멀젼 겔 제형을 사용한 피부-모델 막을 통한 프로프라놀롤의 투과. (C) 1% 프로프라놀롤 크림 제형을 사용한 피부-모델 막을 통한 프로프라놀롤의 투과. (D) 1% 에멀젼 겔 제형을 사용한 피부-모델 막을 통한 프로프라놀롤(원) 및 리시노프릴(사각형)의 투과 비교.
다음은 일반적인 용어로 주어진 본 발명의 바람직한 구체예를 포함하는 설명이다. 본 발명은 본 발명을 뒷받침하는 실험 데이터, 본 발명의 다양한 양태의 특정 예, 및 본 발명을 수행하는 수단을 제공하는 하기 본 명세서의 "실시예"라는 표제하에 제공된 개시내용으로부터 추가로 설명된다.
광범위한 연구에 따라, 본 발명자들은 놀랍게도 ACE 억제제의 투여에 의한 혈관종 미세환경 내에서 ACE 활성의 국부적 억제가 현재 선호되는 치료 기준; 베타-차단제의 경구 투여와 비교하여 우수한 장기-안전성 프로파일을 갖는 효과적인 치료 방식이라는 것을 발견하였다. 이는 베타-차단제가 ACEi보다 우수한 치료 결과를 제공한다는 다양한 보고와 상반된다.
본 발명자들은 또한 혈관종에 국부적으로 적용된 ACEi 및 베타-차단제의 조합의 사용이 혈관종에 대한 또 다른 대안적이자 잠재적으로 우수한, 치료 옵션을 제공하는 예상치 못한 상승 효과가 제공된다는 것을 발견하였다. 조합의 상승적 특성으로 인해, 본 발명자들은 이 옵션이 반동 혈관종(rebound hemangiomas), 프로프라놀롤 요법만으로는 완전히 해결되지 않는 치료하기 어려운 혈관종을 치료하거나, 또는 전신 부작용의 위험을 낮추는 용량-절약(dose-sparing) 최전-선(front-line) 요법으로서 특히 유용할 수 있다고 생각한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 베타 차단제와 조합된 ACE 억제제의 국소 투여의 향상된 억제 효과는 혈관종과 관련된 다중 증식 메커니즘의 억제; 예를 들어, 혈관종 줄기 세포와 관련된 베타-1 및 베타-2 아드레날린 수용체의 억제, SOX18 전사 인자의 억제, 안지오텐신 II 생성의 억제 및 결과적으로 감소된 안지오텐신 II 2형 수용체 자극, 및 현재 알려지지 않은 다양한 다른 표적의 조절로부터 발생할 수 있음을 고려한다.
또한, 본 발명자들은 혈관종에 국부적으로 적용되는 베타-차단제와 안지오텐신 II 2형 수용체(ATIIR2) 길항제의 조합 또는 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 조합의 사용이 혈관종의 치료를 위한 또 다른 대체치료 옵션을 제공한다는 것을 확인했다. 다시 말하면, 본 발명자들은 이것이 혈관종과 관련된 다중 증식 메커니즘을 표적으로 하기 때문에, 단일 유형의 화합물을 단독으로 사용하는 것과 비교하여 개선된 치료 결과를 제공할 수 있음을 고려한다.
본 발명자들은 증식 단계 동안 개별 환자 생검으로부터 유래된 원발성 혈관종 세포를 치료하기 위해 본원에 기재된 제제의 조합을 사용하는 것이 환자 샘플(n=9) 사이에서 보다 일관된 수준의 억제를 생성한다는 것을 놀랍게도 발견했다. 대조적으로, 이러한 환자-유래 세포주의 반응은 개별 약제로 치료할 때 더 큰 정도의 변화가 관찰된다. 이러한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 레닌-안지오텐신 시스템의 다른 양태를 표적으로 하는 억제제의 조합(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 ACEi, ATIIR2 길항제 및/또는 베타-차단제)을 사용한 적어도 혈관종의 국부 치료는 개별 약제를 사용한 치료보다 보다 일관되고 임상적으로 우수한 결과를 나타낸다. 이러한 조합의 사용은 또한 (각각의 단일 제제의 사용과 비교하여) 더 낮은 용량의 관련 제제(들)가 대상체에 투여되도록 할 수 있으며, 이러한 제제와 관련될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 위험을 낮추는 잠재적인 이점이 있다.
또한, 본 발명자들은 국부 투여를 통한 혈관종의 치료에 특히 사용되는 ACEi가 전구약물 형태의 것들을 포함한다는 것을 발견하였다. ACEi 전구약물은 간 생체전환(hepatic biotransformation)을 통한 활성화가 필요하며, 이는 전신 투여가 유일한 효과적인 전달 수단일 것임을 시사한다는 것이 당업계에서 이해되고 있기 때문에, 이는 예상치 못한 것이다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 증식하는 혈관종 세포를 억제하는 R-베타 차단제와 S-베타 차단제의 능력 사이에는 거의 차이가 없다는 것을 발견했으며, 개별 이성질체는 전신 치료가 필요한 증식성 유아 혈관종의 치료를 위해 현재 처방되는 라세미 혼합물만큼 단독으로 효과적이라는 점에 주목했다. 이것은 베타-차단제의 R-거울상 이성질체(티모롤 및 프로프라놀롤 같은)가 S-거울상 이성질체와 동일한 정도로 혈압 효과를 나타내지 않기 때문에 중요한 발견이다. 따라서, 본 발명자들은 혈관종 치료 요법에서 베타-차단제의 R-거울상 이성질체의 사용이 베타 차단제의 S-거울상 이성질체 및/또는 라세미 혼합물의 사용과 관련될 수 있는 부정적인 부작용의 위험을 낮추거나 최소화하면서 효과적인 치료를 허용할 수 있음을 제안한다.
생성된 데이터에 기초하여, 본 발명자들은 또한 비-선택적 베타-차단제가 선택적 베타-차단제보다 혈관종의 치료에 더 효과적일 수 있음을 고려한다.
본 발명자들은 또한 ATIIR2 길항제의 국부 투여가 혈관종에 대한 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있음을 고려한다. 그들의 연구는 단일 약제로 ATIIR2를 사용하는 것이 ACEi 또는 베타 차단제를 사용하는 것과 비교하여 더 낮은 용량에서 효과적이라는 것을 보여준다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 ATIIR2가 유아기에 풍부하게 발현되며 초기 성장 및 발달에 역할을 할 가능성이 있음을 고려한다. 첫 번째 선택적 ATIIR2 길항제의 임상 개발은 장기간 사용 후 전신 독성으로 최근 중단되었으며, 국소 베타 차단제 사용으로 전신 부작용이 이전에 보고되었다. 따라서, 본 발명자들은 저용량으로, 국부적으로 투여된 ATIIR2 길항제로 환자를 치료하는 것이 전신적으로 투여된 ATIIR2 길항제인, BB 및 ACEi에 비해 부작용이 실질적으로 없고(또는 적어도 부작용이 더 낮을 것이며) 이러한 요법과 일반적으로 관련된 합병증을 완화할 것으로 예상한다. 또한, 본 발명자들은 2개의 독립적인 조사(실시예 3: n=5 세포주 및 실시예 6: n= 9개 세포주)에서 개별 환자 생검에서 유래한 증식성 혈관종 세포주를 치료할 때 ATIIR2 길항제의 저용량은 지속적으로 높은 수준의 억제를 생성한다는 것을 예기치 않게 발견했다. 대조적으로, 단일 제제로써 BB 또는 ACE로 치료할 때 이러한 환자 유래 세포주의 반응에서 더 큰 정도의 변화가 있다. 이들 결과에 기초하여, 본 발명자들은 ATIIR2 길항제를 사용한 혈관종의 국부 치료가 단일 제제로서 BB 또는 ACE를 사용한 치료보다 더 일관되고 임상적으로 우수한 결과를 생성할 가능성이 있다고 생각한다.
본 발명자들은 또한 혈관종에 대한 신규 투여량 및 치료 요법을 제시함으로써, ACEi 및 베타-차단제의 상대적 활성 및/또는 피부 확산 속도의 차이를 확인하였다.
본 발명자들은 본 발명이 혈관종의 진행을 조기 치료 또는 중재하기 위한, 예를 들어, 병변이 성장하거나 신체적으로 또는 미용적으로 손상되거나, 궤양이 생기거나, 또는 심리적으로 불안해져서 예를 들어, 실명과 같은 기능 장애 유발 방지 및 섬유-지방 잔류물(fibro-fatty residuum)의 형성을 방지하기 위한 1차 약제/방법을 제공하는 것을 고려한다. 병변이 심각하지 않은 경우, 본 발명자들은 국부적으로(바람직하게는 국소적으로) 적용된 ACE 억제제 또는 ATIIR2 길항제가 병변의 성장을 효과적으로 관리, 제어 또는 예방하는데 사용될 수 있다고 믿는다. 더 빠른 퇴행(involution)이 필요하거나 또는 혈관종의 치료를 증가시키는 데 유용할 경우, 본 발명자들은 병변의 성장을 치료, 관리 또는 조절하기 위한 병용 치료의 사용을 고려한다: 일 구체예에서, 베타-차단제와 조합된 ACE 억제제; 또 다른 구체예에서 ATIIR2 길항제와 조합된 ACE 억제제; 또 다른 구체예에서, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제와 조합된 ACE 억제제; 또 다른 구체예에서, 조합된 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제. 다른 구체예에서, 병변의 성장이 매우 심하거나, 또는 국부 투여에 대한 치료 반응이 원하는 것보다 낮거나 느린 경우, 본 발명에 따른 국부 투여는 혈관종의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제(예를 들어, ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)의 전신 투여와 조합될 수 있다.
본 발명자들의 결과는 ACEi, 또는 ATIIR2 길항제, 또는 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제의 조합을 사용하여 혈관종의 국부 치료의 일부 형태를 사용하는 것이 이점이 있음을 나타내지만, 그들은 그러한 조합이 경구 투여와 같은, 전신 경로에 의한 혈관종의 치료에도 동등하게 유용할 수 있다고 생각한다.
정의
본 명세서에서 "치료"에 대한 언급은 혈관종의 성장을 조절, 억제, 예방 또는 지연시키는 것, 혈관종의 크기를 조절하거나 감소시키는 것, 혈관종과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하는 것, 및/또는 혈관종의 물리적 외양을 개선하는 것을 포함하는 것으로 광범위하게 받아들여져야 한다. 그것이 선호될 수 있지만, 완전한 회복(혈관종의 완전한 제거 또는 퇴화와 같은)이 될 때까지 대상체가 치료된다는 것을 의미하는 것으로 여겨져서는 안된다.
"대상체"는 모든 동물에 대한 언급을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 바람직한 구체예에서, 대상체는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 다른 구체예에서, 대상체는 개, 고양이 또는 말이다.
"국부(Local)" 투여는 전신 투여와 대조적으로, 혈관종에 대한 직접 투여(혈관종의, 부위 또는 근위(예를 들어, 위에 있는) 조직에 대한 투여에 대한 언급 포함)를 의미하는 것으로 받아들여져야 한다. 다양한 유형의 혈관종의 특성 및 본 명세서에 기재된 본 발명의 맥락으로부터 용이하게 이해되는 바와 같이(국소 전달의 바람직한 방법 포함), 혈관종에 대한 "직접" 투여는 혈관종이 위치하거나, 또는 혈관종이 근접한 조직에 대한 국부 투여를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 적절한 국부 투여 수단을 쉽게 이해할 것이다. 그러나, 단지 예로서, 여기에는 (i) 혈관종 또는 근위 조직(proximal tissue)의 국부 주사 및 (ii) 혈관종의 표면 또는 혈관종이 위치하거나 이에 근접한 조직의 표면(즉, 국소 투여, 예를 들어 피부)에 약물의 적용이 포함될 수 있다. 본 발명의 방법의 특정 구체예에서, 국소 투여가 바람직하다.
"전신" 투여는 대상체의 순환계에 제제를 전달하는 임의의 투여 수단을 포함하도록 광범위하게 받아들여져야 한다. 전신 투여는 경장(enteral) 및 비경구(parenteral) 투여 수단을 포함한다. 당업자는 적절한 전신 투여 수단을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명의 방법의 한 특정 구체예에서, 경구 투여가 바람직하다.
"약학적으로 허용되는 담체, 희석제(diluent) 및/또는 부형제(excipient)"라는 어구는 조성물이 사용된 투여량 및 농도로 투여되는 세포 또는 동물에 비독성인 임의의 유용한 담체, 부형제 및 희석제를 지칭한다. "담체, 희석제 및/또는 부형제"에는 충전제, 착색제, 보존제, 안정화제, 증량제, 활성제의 방출을 제어하는 데 도움이 되는 제제, 전달을 향상시키는 제제, 결합제, 용매, 유화제, 현탁제, 윤활제, 조성물의 점도를 변경시키는 제제, 및 보습제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 동물에게 투여되는 제제의 "유효량"은 원하는 반응을 적어도 부분적으로 달성하는 데 필요한 양이다.
본 명세서에서 베타-차단제가 R-거울상 이성질체 형태로 언급될 수 있다. 이것은 R-베타 차단제가 반드시 100% 순수하다는 의미로 받아들여서는 안 되지만, 이것이 선호될 수 있다(검출 범위 내에서). 또 다른 거울상 이성질체의 수준에 대한 약간의 내성은 허용될 수 있다. S-거울상 이성질체 형태에 대한 언급도 마찬가지다. 일부 경우에, 베타-차단제는 라세미 혼합물을 포함할 수 있으며, 바람직한 구체예에서 적어도 R-거울상이성질체가 우세하다.
용어 "ATIIR2 길항제"는 본 명세서에서 나중에 정의된다.
대체 용어 AT2 수용체 억제제 및 AT2 수용체 길항제는 본 명세서에서 ATIIR2 길항제와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수에 대한 언급을 포함해야 한다. 예를 들어, ACEi 투여에 대한 언급은 둘 이상의 ACEi 투여에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해해야 한다. ATIIR2 길항제 및 베타-차단제에 대한 언급도 마찬가지다.
본 명세서에서 2개 이상의 화합물(예를 들어, 라미프릴 및 프로프라놀롤)의 "조합"을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법을 참조할 수 있다. 이러한 참조는 화합물이 반드시 단일 조성물로 조합되거나 또는 동시에 투여된다는 것(이것이 문맥상 명백하지 않는 한)을 의미하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이러한 참조는 단순히 두 가지 이상의 화합물이 투여되는 것을 설명하기 위해 사용된다. 그러나, 특정 구체예에서 화합물은 단일 조성물로 조합되거나 또는 동시에 투여될 수 있다.
혈관종(hemangioma) 및 혈관종(haemangioma)이라는 대체 철자는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
별도의 조성물로 투여되는 하나 이상의 활성제의 투여가 본 명세서에서 참조될 수 있다. 이것이 발생하는 경우, 제제(들)는 키트 형태로 제공될 수 있음을 이해해야 한다.
방법
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 활성제(예를 들어, ACEi, ATIIR2 길항제, 베타-차단제)의 유효량을 투여함으로써 혈관종의 치료 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 혈관종은 대상체의 피부 또는 점막의 내부, 아래 또는 표면 상에 존재하는 것이다. 특정 구체예에서, 혈관종은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 유아(infantile) 혈관종, 피부(cutaneous) 혈관종, 모세(capillary) 혈관종, 해면상(cavernous) 혈관종, 망막(retinal) 혈관종(예를 들어, 망막 해면상(retinal cavernous) 혈관종, 망막 모세(retinal capillary)혈관종, 맥락막(choroidal) 혈관종, 안와(orbit)의 해면상 혈관종 포함) 및/또는 안주위(periocular) 혈관종.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 유아 혈관종(한 바람직한 구체예에서, 유아 모세혈관종)의 치료에 관한 것이다. 유아 혈관종은 초기의 급속한 증식기 이후에 천천히 자발적이고 장기간(예를 들어, 5 내지 10년) 퇴화기로 구성된, 특징적인 진화를 나타낸다. 영아 혈관종은 일반적으로 출생 후 약 4주에서 6주 사이에 피부에 나타난다. 어떤 경우에는, 유아 혈관종이 완전히 감염(involute)되지 않을 것이다. 유아 혈관종은 또한 적혈구(erythrocyte) 및 유아 혈관종의 내피에 의해 발현되는 표면 단백질인 포도당 수송체 1(glucose transporter 1, GLUT 1)을 포함하는 면역조직화학적 마커의 균질한 그룹의 발현을 특징으로 한다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 증식성 혈관종; 즉, 성장 또는 증식의 상태 또는 단계에 있는 혈관종의 치료에 관한 것이다. 이러한 혈관종은 전형적으로 혈관종 병변의 급속한 자발적 성장을 특징으로 한다. 예를 들어, 유아 혈관종에서 증식기는 일반적으로 출생부터 약 4 내지 6주 사이에 발생한다. 빠른 성장 속도는 특징적으로 유아의 성장 속도를 능가하므로, 유아에 비례하여 성장하는 혈관 기형(vascular malformation)과 구별된다. 이러한 증식기 또는 상태의 혈관종을 치료함으로써, 본 발명의 방법은 혈관종의 추가 성장 및 그 성장의 결과로 발생할 수 있는 수반되는 손상을 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 임의의 크기 및 부피의 혈관종의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 방법이 크거나 발달된 혈관종의 치료에 유용하다고 생각하지만, 바람직한 구체예에서 혈관종은 진행 초기에, 상대적으로 작을 때 치료를 받아 추가 성장 및 이러한 성장과 관련된 위험을 예방한다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 적어도 대략 0.01cm3의 부피를 갖는 혈관종의 치료에 유용할 수 있다.
국부 투여(Local administration)
일 구체예에서, 본 발명은 적어도 혈관종에 ACEi를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법으로, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 적어도 혈관종에 ACEi 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예예에서, 상기 방법은 적어도 혈관종에 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 혈관종에 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 적어도 혈관종에 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함한다.
국부 투여는 예를 들어, 국소 투여(topical administration) 및/또는 국부 주사(local injection)를 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 발생할 수 있다. 바람직한 구체예에서, ACEi, ACEi 및 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제 또는 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 적어도 혈관종에 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법으로, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 국소적으로 투여된다.
특정 구체예에서, 2개 이상의 ACEi의 조합이 투여되고, 2개 이상의 베타-차단제의 조합이 투여되고, 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제의 조합이 투여된다.
2개 이상의 제제(예를 들어, ACEi 및 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제, 또는 2개 이상의 ACEi, 2개 또는 더 많은 베타-차단제 또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제, 및 이들의 조합)가 국부적으로 투여되는 경우, 이들은 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 투여될 수 있다. 제제(들)는 단일 조성물 또는 별도의 조성물로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 ACEi가 투여된 후 하나 이상의 베타-차단제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 베타-차단제가 투여된 후 하나 이상의 ACEi가 투여된다.
일 구체예에서 ACEi 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 ACEi가 투여된 후 하나 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된 후 하나 이상의 ACEi가 투여된다.
일 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 일 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된 후 하나 이상의 베타-차단제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 베타-차단제가 투여된 후 하나 이상의 ATIIR2 길항제가 투여된다.
일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 동시에 투여된다. 일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi; 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴;은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서 R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 EMA401;은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
국부 및 전신 투여 조합(Combination local and systemic administration)
일 구체예에서, 본 발명의 상기 방법은 추가로 대상체에(즉, 국부 투여에 추가하여) ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 전신 투여는 적절한 수단으로 발생할 수 있다. 그러나, 하나의 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 ACEi, 적어도 하나의 베타-차단제 및/또는 적어도 하나의 ATIIR2 길항제가 경구적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 ACEi, 적어도 하나의 베타-차단제 및/또는 적어도 하나의 ATIIR2 길항제가 주사로; 예를 들어, 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular) 또는 정맥내(intravenous) 주사 투여된다.
한 특정 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하는 단계 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하는 단계 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi를 국부적으로 투여하는 단계 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 ACE 억제제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACE 억제제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국소적으로 투여하는 단계, 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국소적으로 투여하는 단계, 및 베타-차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ACEi를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계, 및 ACEi, ATIIR2 길항제 또는 베타 차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부적으로 투여되는 제제(들)는 혈관종의 부위에 국소적으로 투여되고 전신적으로 투여되는 제제(들)는 경구적으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제를 국소적으로 투여하는 단계 및 ACEi, ATIIR2 길항제 및/또는 베타 차단제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 국부 투여는 국소 투여이고 전신 투여는 경구 투여이다.
특정 구체예에서: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ACEi 및 ATIIR2 길항제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나의 제제는 국부적으로 투여되고 다른 제제는 전신적으로 투여된다.
특정 구체예에서: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴;은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나의 제제는 국부적으로 투여되고 다른 제제는 전신적으로 투여된다.
특정 구체예에서: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 EMA401;은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, 하나의 제제는 국부적으로 투여되고 다른 제제는 전신적으로 투여된다.
특정 구체예에서, 경우에 따라, 2개 이상의 ACEi가 투여되고, 2개 이상의 베타-차단제가 투여되고, 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 전신적으로 및/또는 국부적으로 투여된다.
전신 투여(Systemic administration)
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 대상체에게 2개 이상의 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법으로, 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 적어도 ACEi 및 베타-차단제를 경구적으로 투여하는 단계를 포함한다. 각 유형의 활성제의 둘 이상의 조합이 본 발명의 이러한 양태의 방법에서 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 활성제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
전신 투여는 임의의 적절한 수단으로 발생할 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 활성제는 경구 투여를 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 이들은 고체 경구 투여 형태로 제형화된다. 대안적인 구체예에서, 이들은 액체 경구 투여 형태로 제형화된다. 이 형식은 소아과 응용 프로그램에 특히 선호된다.
또 다른 구체예에서, 상기 활성제는 주사; 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 투여를 위해 제형화된다. 다른 구체예에서, 상기 활성제는 예를 들어, 경피 패치(transdermal patch)와 같은 약물 전달 장치를 통해 전달될 수 있도록 제형화된다. 다른 구체예에서, 상기 활성제는 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된다.
특정 구체예에서: 전구약물 형태의 비-선택적 베타-차단제 및 ACEi; 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ACEi 및 ATIIR2 길항제;는 전신적으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서: R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; RS-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 라미프릴; S-프로프라놀롤 및 라미프릴; RS-프로프라놀롤 및 라미프릴; R-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; S-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; RS-프로프라놀롤 및 트란돌라프릴; R-프로프라놀롤 및 에날라프릴; S-프로프라놀롤 및 에날라프릴; RS-프로프라놀롤 및 에날라프릴; R-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; S-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; RS-프로프라놀롤 및 퀴나프릴; R-프로프라놀롤 및 베나제프릴; S-프로프라놀롤 및 베나제프릴; RS-프로프라놀롤 및 베나제프릴; R-프로프라놀롤 및 캅토프릴; S-프로프라놀롤 및 캅토프릴; RS-프로프라놀롤 및 캅토프릴; R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; RS-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 라미프릴; S-티모롤 및 라미프릴; RS-티모롤 및 라미프릴; R-티모롤 및 트란돌라프릴; S-티모롤 및 트란돌라프릴; RS-티모롤 및 트란돌라프릴; R-티모롤 및 에날라프릴; S-티모롤 및 에날라프릴; RS-티모롤 및 에날라프릴; R-티모롤 및 퀴나프릴; S-티모롤 및 퀴나프릴; RS-티모롤 및 퀴나프릴; R-티모롤 및 베나제프릴; S-티모롤 및 베나제프릴; RS-티모롤 및 베나제프릴; R-티모롤 및 캅토프릴; S-티모롤 및 캅토프릴; RS-티모롤 및 캅토프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; RS-프로프라놀롤 및 EMA401; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; RS-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; RS-프로프라놀롤 및 SMM02; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; RS-티모롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 라미프릴; EMA401 및 트란돌라프릴; EMA401 및 에날라프릴; EMA401 및 퀴나프릴; EMA401 및 베나제프릴; EMA401 및 캅토프릴; SMM02 및 실라자프릴; SMM02 및 라미프릴; SMM02 및 트란돌라프릴; SMM02 및 퀴나프릴; SMM02 및 베나제프릴; 또는, SMM02 및 캅토프릴;은 전신적으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-티모롤 및 SMM02; S-티모롤 및 SMM02; R/S-티모롤 및 SMM02; R-티모롤 및 EMA401; S-티모롤 및 EMA401; R/S-티모롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; R/S-프로프라놀롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; 또는, R/S-프로프라놀롤 및 SMM02;은 전신적으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 혈관종의 치료 방법은 이전에 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 다른 양태에 따른 국부(예를 들어, 국소) 투여를 위한 방법과 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
ACE 억제제
본 발명의 특정 구체예에서, 적어도 하나의 ACE 억제제(ACEi)는 대상체에게 투여된다. ACEi는 혈관종 병변 내에서 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme)의 활성을 선택적으로 또는 비-선택적으로 억제, 차단 또는 적어도 감소시킬 수 있는 임의의 제제이며 ACEi 전구약물을 포함한다. 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서에서 ACEi에 대한 언급은 그의 임의의 약학상 허용되는 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 ACEi에 대한 언급은 이의 입체이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 의도된다. 2개 이상의 ACEi의 혼합물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 ACE 억제제의 예는 캅토프릴(captopril), 조페노프릴(zofenopril), 조페노프릴라트(zofenoprilat)와 같은 설프히드릴-함유 제제(sulfhydryl-containing agent), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 라미프릴(Ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 페린도프릴(perindopril), 페린도프릴라트(perindoprilat), 리시노프릴(lisinopril), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라트(benazeprilat), 이미다프릴(imidapril), 이미다프릴라트(imidaprilat), 트란돌라프릴(trandolapril), 트란돌라프릴라트(trandolaprilat), 실라자프릴(cilazapril), 실라자프릴라트(cilazaprilat)와 같은 디카르복실레이트-함유 제제(dicarboxylate-containing agent), 포시노프릴(fosinopril) 및 포시노프릴라트(fosinoprilat)와 같은 포스포네이트-함유 제제(phosphonate-containing agent) 또는 안지오텐신 전환 효소에 대한 억제 활성을 갖는 기타 천연 또는 합성 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 ACEi는 전구약물의 형태이다. 특정 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴 및 퀴나프릴 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴 및 퀴나프릴 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 캅토프릴 및 리시노프릴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴 및 베나제프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속성 ACEi 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염이다.
표 1은 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 대한 정보와 함께 본 발명의 방법에 유용할 수 있는 다수의 ACE 억제제의 예를 제공한다.
ACE 억제제 및 그들의 화학적, 물리적, 및 생물학적 특성의 예.
이름 캅토프릴 에날라프릴 라미프릴 트란돌라프릴
구조
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
형태 비-전구약물 전구약물 전구약물 전구약물
분자량 217.29
 376.45 416.51 430.53
분배계수(Log P) 0.34 0.07 2.9 3.5
pKa 3.7, 9.8 2.97, 5.35 3.75, 5.2 3.8, 5.2
ACE IC50 6 nM 240 nM (에날라프릴 vs 대동맥(aorta) ACE); 50 μM (에날라프릴l vs 인간 신장(human renal) ACE).
(35 nM 에날라프릴라트 vs 인간 신장 ACE)
140 nM (에날라프릴 vs 기니피그 혈청(guinea pig serum) ACE)
3.1 nM (에날라프릴라트 vs 기니피그 혈청 ACE).		 5 nM (라미프릴 vs 브러시 보더(brush border) ACE).
단일 10 μM 용량 후 15일 동안 지속되는 완전한 ACE 억제.		 2.5 nM (트란돌라프릴 vs 대동맥 ACE).

(1.35 nM 트란돌라프릴라트 vs 대동맥 ACE)
용해도 130 mg/mL 16.4 mg/mL 3.5 mg/L -
반감기 1.9 시간
속효성(Short Acting)		 11 시간 (에날라프릴라트)
지속성(Long acting)		 2-4 시간 (라미프릴)
13-17 시간 (라미프릴라트)
지속성		 6 시간 (트란돌라프릴)
10 시간 (트란돌라프릴라트)
지속성
이름 리시노프릴 실라자프릴 베나제프릴 퀴나프릴
구조
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
형태 비-전구약물 전구약물 전구약물 전구약물
분자량 405.49 417.51 424.49 438.52
분배계수(Log P) -1.01 0.8 3.3 3.2
pKa 3.2, 10.2 3.4, 6.5 3.5, 5.4 3.7, 5.2
ACE IC50 3.3 (리시노프릴 vs 토끼 폐 ACE).
5.6 (리시노프릴 vs 혈청 ACE).		 4 nM (실라자프릴)

1.93 nM (실라자프릴라트 vs 토끼 폐 ACE).		 425 nM (베나제프릴 vs 토끼 폐 ACE).
2 nM (베나제프릴라트 vs 토끼 폐 ACE). Be		 8.3 nM (퀴나프릴 vs 기니피그 혈청 ACE).
2.8 nM (퀴나프릴라트 vs 기니피그 혈청 ACE).
용해도 97 mg/mL 5 mg/mL 1.76 mg/L (pH 7) -
반감기 12.6 시간
지속성		 9 시간 (실라자프릴라트)
지속성		 10-11 시간 (베나제플리라트)
지속성		 3 시간 (퀴나프릴라트)
속효성
베타 차단제
본 발명의 특정 구체예에서, 적어도 하나의 베타-차단제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여된다. 베타-차단제는 베타-아드레날린 수용체(beta-adrenergic receptor)에 대한 작용제의 결합을 차단, 억제제 또는 적어도 감소시키는 천연 또는 합성 제제이며 전구약물을 포함한다. 베타-아드레날린 수용체는 베타-1, 베타-2, 베타-3 또는 기타(선택적 또는 비-선택적 베타-차단제 포함)를 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서에서 베타-차단제에 대한 언급은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 베타-차단제에 대한 언급은 이의 입체이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 의도된다. 둘 이상의 베타-차단제의 혼합물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
당업자는 본 발명에 사용되는 베타-차단제를 쉽게 이해할 것이다. 그러나 예를 들어, Goodman과 Gilman의 pharmacological based of the Therapys, 11판, 10장, pp 271-295, 2006에 설명된 것을 사용할 수 있다. 추가 예로서, 베타-차단제가 사용되는 경우, 이는 예를 들어 알프레노롤(alprenolol), 부신돌올(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카베딜롤(carvedilol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메드록살롤(medroxalol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 나도롤(nadolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파페논(propafenone)(베타-아드레날린 수용체 길항제이기도 한 나트륨 채널 차단 약물), 프로프라놀롤(propranolol), 소타롤(sotalol), 티모롤(timolol) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 예로서, 베타 차단제가 본 발명에 따라 사용되는 경우, 이는 예를 들어 아세부톨롤(acebutolol), 롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프로롤(bisoprolol), 셀리프로롤(celiprolol), 에스모롤(esmolol), 메토프로롤(metoprolol), 네비볼롤(nebivolol), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 본 발명에 사용된 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다. 당업자는 특히 여기 다른 곳의 설명 및 예를 고려하여 비-선택적 베타-차단제를 쉽게 이해할 것이다. 그러나, 예로서, 비-선택적 베타-차단제는 다음이 포함된다: 프로프라놀롤, 티모롤, 소타롤, 핀돌롤, 나도롤 및 이들의 이성질체.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 베타-차단제는 프로프라놀롤, 티모롤, 아테놀롤, 베탁솔롤 및/또는 나도롤 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 베타-차단제는 프로프라놀롤, 티모롤, 및/또는 아테놀롤 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, 상기 베타-차단제는 프로프라놀롤이다. 추가 예로서, 베타-차단제(들)는 (RS)-프로프라놀롤, (R)-프로프라놀롤, (S)-프로프라놀롤, (RS)-티모롤, (S)-티모롤, (R)-티모롤, (RS)-아테놀롤, (S)-아테놀롤, (R)-아테놀롤로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 베타-차단제는 라세미 형태(즉, 거울상이성질체의 조합)이다. 일 구체예에서, 베타-차단제는 거울상이성질체의 조합을 포함하고, 바람직하게는 더 높은 비율의 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 일 구체예에서, 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상이성질체 형태이다. 또 다른 구체예에서, 베타-차단제는 실질적으로 S-거울상이성질체 형태이다.
ATIIR2 길항제
본 발명의 특정 구체예에서, 적어도 하나의 ATIIR2 길항제가 대상체에게 투여된다. ATIIR2 길항제는 안지오텐신 II 2형 수용체에 대한 작용제의 결합을 차단, 억제 또는 적어도 감소시키는 천연 또는 인공 제제이며, ATIIR2 길항제의 전구약물 형태를 포함한다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서에서 ATIIR2 길항제에 대한 언급은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 ATIIR2 길항제에 대한 언급은 그의 입체이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 의도된다. 둘 이상의 ATIIR2 길항제의 혼합물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 참조로 포함되는, WO1993023378, WO1995003055, US5173493, WO2006066361, WO2011088504, WO2012010843, WO201314280135, WO20131428013에 기재된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제는 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다:
- 올로단리간(Olodanrigan)(EMA401, PD126055 또는 (S)-5-(벤질옥시)-2-(2,2-디페닐아세틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산으로도 알려짐);
- PD123177((S)-1-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-5-(디페닐아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염 으로도 알려짐);
- SMM02(L-159686(또는 L-159,686) 또는 (S)-1,4-비스(N,N-디페닐카르바모일)피페라진-2-카르복실산으로도 알려짐);
- PD123319((S)-1-(4-(디메틸아미노)-3-메틸벤질)-5-(2,2-디페닐아세틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4, 5-c]피리딘-6-카르복실산으로도 알려짐);
- EXP801(2-[(N,N-디페닐아미노)카르보닐]-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산으로도 알려짐); 및,
- L161638(2-에틸-6-[N-벤질-N-(2-티에노일)아미노-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1']-비페닐-4-일]메틸]퀴나졸린-4-(3H)-온으로도 알려짐).
한 특정 구체예에서, 상기 ATIIR2 길항제(들)는 올로단리간(EMA401) 및 SMM02를 포함하는 군으로부터 선택된다. SMM02는 선택적 안지오텐신 II 2형 수용체(ATIIR2) 억제제이며, 앞서 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 예를 들어, L-159686 또는 L-159,686으로도 알려져 있을 수 있다. SMM02에 대한 다른 이름은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
다른 화합물의 조합
특정 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 베타-차단제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 ACEi는 전구약물 형태이다. 특정 구체예에서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 베타-차단제의 조합을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 ACEi는 전구약물 형태이고 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다. 일 구체예에서, 상기 ACEi는 베타-차단제와 조합되며, 상기 베타-차단제는 라세미 형태이다. 또 다른 구체예에서, 상기 ACEi는 베타-차단제와 조합되며, 상기 베타-차단제는 바람직하게는 더 높은 비율의 (R)-거울상 이성질체를 포함하는, 거울상 이성질체의 조합이다. 또 다른 구체예서, 상기 ACEi는 베타-차단제와 함께 사용되며, 상기 베타-차단제는 실질적으로 (R)-거울상 이성질체 형태이다. 바람직한 구체예에서, 상기 ACEi는 베타-차단제와 함께 사용되며, 상기 베타-차단제는 실질적으로 (R)-거울상 이성질체 형태이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 다음 군으로부터 선택된 ACEi: 실라자프릴, 트란돌라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 베나제프릴 또는 캅토프릴 및 다음 군으로부터 선택된 베타-차단제: (RS)-프로프라놀롤, (R)-프로프라놀롤, (S)-프로프라놀롤, (RS)-티모롤, (R)-티모롤, (S)-티모롤, (RS)-아테놀롤, (R)-아테놀롤, 및 (S)-아테놀롤을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 실라자프릴 및 (S)-프로프라놀롤, 실라자프릴 및 (S/R)-프로프라놀롤, 또는, 한 특정 구체예에서, 실라자프릴 및 (R)-프로프라놀롤의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 실라자프릴 및 R-티모롤, 또는 실라자프릴 및 S-티모롤을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 다음의 조합을 투여하는 단계를 포함한다: 리시노프릴 및 프로프라놀롤: 리시노프릴 및 티모롤; 리시노프릴 및 아테놀롤; 라미프릴 및 프로프라놀롤; 라미프릴 및 티모롤; 라미프릴 및 아테놀롤; 트란돌라프릴 및 티모롤; 트란돌라프릴 및 프로프라놀롤; 트란돌라프릴 및 아테놀롤; 실라자프릴 및 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; 실라자프릴 및 아테놀롤; 베나제프릴 및 프로프라놀롤; 베나제프릴 및 티모롤; 베나제프릴 및 아테놀롤; 퀴나프릴 및 프로프라놀롤; 퀴나프릴 및 티모롤; 퀴나프릴 및 아테놀롤; 에날라프릴 및 프로프라놀롤; 에날라프릴 및 티모롤; 또는, 에날라프릴 및 아테놀롤.
특정 구체예에서, 상기 방법은 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 다음을 투여하는 것을 포함한다: 실라자프릴 및 EMA401; 실라자프릴 및 L-159686(SMM02); 리시노프릴 및 EMA401; 리시노프릴 및 L-159686(SMM02); 라미프릴 및 EMA401; 라미프릴 및 L-159686(SMM02); 트란돌라프릴 및 EMA401; 트란돌라프릴 및 L-159686(SMM02); 베나제프릴 및 EMA401; 베나제프릴 및 L-159686(SMM02); 퀴나프릴 및 EMA401; 퀴나프릴 및 L-159686(SMM02); 에날라프릴 및 EMA401; 또는, 에날라프릴 및 L-159686(SMM02). 일 실시양태에서, 방법은 실라자프릴 및 EMA401을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 실라자프릴 및 SMM02를 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제, 예를 들어 EMA401 및 프로프라놀롤; EMA401 및 티모롤; EMA401 및 아테놀롤; L-159686(SMM02) 및 프로프라놀롤; L-159686(SMM02) 및 티모롤; L-159686(SMM02) 및 아테놀롤의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제가 투여되는 경우, 상기 베타-차단제는 라세미 형태이다. 또 다른 구체예에서, 상기 베타-차단제는 더 높은 비율의 (R)-거울상 이성질체를 포함하는 거울상 이성질체의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 (R)-거울상이성질체 형태이다. 일 구체예에서, 상기 베타 차단제는 비-선택적 베타-차단제이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 (R/S)-프로프라놀롤 및 SMM02, (S)-프로프라놀롤 및 SMM02, 또는, 한 특정 구체예에서, (R)-프로프라놀롤 및 SMM02를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (R/S)-프로프라놀롤 및 EMA401, (S)-프로프라놀롤 및 EMA401, 또는 한 특정 구체예에서, (R)-프로프라놀롤 및 EMA401을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 다음을 투여하는 단계를 포함한다: 리시노프릴, 프로프라놀롤, 및 EMA401; 리시노프릴, 티모롤 및 EMA401; 리시노프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 리시노프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 리시노프릴, 티모롤, 및 L-159686(SMM02); 리시노프릴, 아테놀롤, 및 L-159686(SMM02); 라미프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 라미프릴, 티모롤 및 EMA401; 라미프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 라미프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 라미프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 라미프릴, 아테놀롤 및 L-159686(SMM02); 트란돌라프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 트란돌라프릴, 티모롤 및 EMA401; 트란돌라프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 트란돌라프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 트란돌라프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 트란돌라프릴, 아테놀롤 및 L-159686(SMM02); 실라자프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 실라자프릴, 티모롤 및 EMA401; 실라자프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 실라자프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 실라자프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 실라자프릴, 아테놀롤 및 L-159686(SMM02); 베나제프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 베나제프릴, 티모롤 및 EMA401; 베나제프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 베나제프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 베나제프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 베나제프릴, 아테놀롤 및 L-159686(SMM02); 퀴나프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 퀴나프릴, 티모롤 및 EMA401; 퀴나프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 퀴나프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 퀴나프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 퀴나프릴, 아테놀롤 및 L-159686(SMM02); 캅토프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 캅토프릴, 티모롤 및 EMA401; 캅토프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 캅토프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 캅토프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 캅토프릴, 아테놀롤, 및 L-159686L; 에날라프릴, 프로프라놀롤 및 EMA401; 에날라프릴, 티모롤 및 EMA401; 에날라프릴, 아테놀롤 및 EMA401; 에날라프릴, 프로프라놀롤 및 L-159686(SMM02); 에날라프릴, 티모롤 및 L-159686(SMM02); 또는, 에날라프릴, 아테놀롤, 및 L-159686(SMM02). 상기 베타-차단제는 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 이성질체 형태로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 베타-차단제는 거울상이성질체의 조합을 포함하고, 바람직하게는 더 높은 비율의 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 (S)-거울상이성질체 형태이다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 (R)-거울상이성질체 형태이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제의 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 본 명세서의 다른 곳에서 기술되고 예시된 제제의 특정 조합 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 다음의 국부 투여를 포함한다: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴(trandalopril) 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미(R/S) 프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미(R/S) 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴 및 b) 티모롤; a) SMM02 또는 EMA401 및 b) R-프로프라놀롤; a) SMM02 또는 EMA401 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미(R/S) 프로프라놀롤; a) SMM02 또는 EMA401 및 b) 티모롤; a) SMM02 또는 EMA401 및 b) 실라자프릴; 또는, a) SMM02 또는 EMA401 및 b) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴.
특정 구체예에서, 상기 방법은 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; 에날라프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 또는 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴 및 b) R-티모롤; a) 실라자프릴 또는 에날라프릴 및 b) 라세미(R/S) 프로프라놀롤 또는 S-프로프라놀롤; SMM02 및 R-프로프라놀롤; 또는, SMM02 및 라세미(R/S) 프로프라놀롤.
특정 구체예에서, 상기 방법은 다음을 포함한다: 실라자프릴을 국부적으로 투여하는 단계 및 프로프라놀롤(라세믹(R/S) 또는 R-)을 전신적으로 투여하는 단계; 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란달로프릴을 국부적으로 투여하는 단계 및 프로프라놀롤(라세미(R/S) 또는 R-)을 전신적으로 투여하는 단계; R-프로프라놀롤을 국부적으로 투여하는 단계 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여하는 단계; 티모롤을 국부적으로 투여하는 단계 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여하는 단계; SMM02 또는 EMA401을 국부적으로 투여하는 단계 및 프로프라놀롤(라세믹(R/S) 또는 R-)을 전신적으로 투여하는 단계; SMM02 또는 EMA401을 국부적으로 투여하는 단계 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여하는 단계; SMM02 또는 EMA401을 전신적으로 투여하는 단계 및 프로프라놀롤(라세미(R/S) 또는 R-) 또는 티모롤을 국부적으로 투여하는 단계; 또는, SMM02 또는 EMA401을 전신적으로 투여하는 단계 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 국부적으로 투여하는 단계.
투여 형태 및 조성물(Dosage forms and compositions)
국부(Local)
본 명세서에서 이전에 언급된 바와 같이, 특정 양태에서 본 발명은 다음의 국부 전달에 의한 혈관종의 치료 방법을 제공한다: ACEi; ATIIR2 길항제; 베타-차단제와 조합된 ACEi; ATIIR2 길항제와 조합된 ACEi; 베타-차단제와 ATIIR2 길항제의 조합; 또는, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합. 일 구체예에서, 이들 제제는 바람직하게는 국부 투여에 적합한 조성물로 제형화된다.
본 발명에서 사용되는 조성물은 적어도 하나의 활성제(ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제로 구성된 군에서 선택됨) 및 바람직한 구체예에서 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 조성물은 단일 유형의 활성제(예를 들어, ACEi, 베타-차단제 또는 ATIIR2 길항제)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 2개 이상의 상이한 유형의 활성제의 조합을 포함한다. 예로서, 일 구체예에서 본 발명에 사용되는 조성물은 ACEi를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 사용되는 조성물은 베타-차단제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 사용되는 조성물은 ATIIR2 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi 및 베타-차단제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다.
본 명세서에 언급된 ACEi, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 중 임의의 것은 국부 투여를 위한 조성물로 제형화될 수 있다. 그러나, 일 구체예에서, ACEi는 전구약물 형태, 예를 들어 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴 및 퀴나프릴 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염의 ACEi의 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, ACEi는 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴 및 퀴나프릴 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여를 위해 제형화되고 ACEi는 전구약물 형태, 예를 들어 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴 및 퀴나프릴 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염의 ACEi의 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 국소 투여를 위해 제형화되고 ACEi는 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴 및 퀴나프릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물이 국소 투여를 위해 제형화되는 경우, 베타-차단제는 티모롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프로롤, 나도롤, 카르베딜롤, 카라졸롤(carazolol) 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 베타-차단제는 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 이성질체 형태로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 베타-차단제는 거울상이성질체의 조합을 포함하고, 바람직하게는 더 높은 비율의 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제(들)는 실질적으로 (S)-거울상이성질체 형태이다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제(들)는 실질적으로 (R)-거울상이성질체 형태이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제를 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 조성물이 국소 투여를 위해 제형화되는 경우, ATIIR2 길항제는 올로단리간(EMA401), PD123177, L-159686(SMM02), PD123319, PD126055, EXP801, 및 L161638 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 전구약물 형태의 ACEi 및 비-선택적 베타-차단제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 다음을 포함한다: 리시노프릴 및 프로프라놀롤; 리시노프릴 및 티모롤; 리시노프릴 및 아테놀롤; 라미프릴 및 프로프라놀롤; 라미프릴 및 티모롤; 라미프릴 및 아테놀롤; 트란돌라프릴 및 티모롤; 트란돌라프릴 및 프로프라놀롤; 트란돌라프릴 및 아테놀롤; 실라자프릴 및 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; 실라자프릴 및 아테놀롤; 베나제프릴 및 프로프라놀롤; 베나제프릴 및 티모롤; 베나제프릴 및 아테놀롤; 퀴나프릴 및 프로프라놀롤; 퀴나프릴 및 티모롤; 퀴나프릴 및 아테놀롤; 에날라프릴 및 프로프라놀롤; 에날라프릴 및 티모롤; 또는, 에날라프릴 및 아테놀롤. 일 구체예에서, 사용된 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제이다. 상기 베타-차단제는 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 이성질체 형태로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 베타-차단제는 거울상이성질체의 조합을 포함하고, 바람직하게는 더 높은 비율의 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 일 구체예에서, 베타-차단제(들)는 실질적으로 (R)-거울상이성질체 형태이다. 일 구체예에서, 베타-차단제(들)는 실질적으로 (S)-거울상이성질체 형태이다. 바람직한 구체예에서, 상기 베타-차단제는 R-프로프라놀롤이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 다음을 포함한다: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; SMM02 및 실라자프릴; EMA401 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 EMA401; S-프로프라놀롤 및 EMA401; R/S-프로프라놀롤 및 EMA401; R-프로프라놀롤 및 SMM02; S-프로프라놀롤 및 SMM02; R/S-프로프라놀롤 및 SMM02; EMA401 및 실라자프릴; SMM02 및 S-티모롤; SMM02 및 R-티모롤; EMA401 및 S-티모롤; 또는, EMA401 및 R-티모롤.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법에서 투여되거나 사용되는 것으로 본 명세서에 기재되고 예시된 제제의 특정 조합 중 하나를 포함한다.
당업자는 겔, 현탁액, 오일, 에멀젼, 스프레이, 분말, 크림, 폼, 로션, 연고, 점적액 등과 같은 주사용 조성물 및 국소 조성물을 포함하는 국부 투여에 적합한 조성물 유형을 쉽게 이해할 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 안구 투여(ocular administration)에 적합하다(예를 들어, 점안제 또는 다른 적합한 안과용 조성물). 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 에멀젼 겔, 리포솜 겔, 리포솜 에멀젼 겔 또는 프로리포솜 에멀젼 겔로서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 국소 투여에 적합하고 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 활성제(활성제의 조합에 대한 참조 포함) 또는 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약물 전달 장치는 본 발명의 방법에서 투여되거나 사용되는 것으로 본 명세서에 기재되고 예시된 활성제의 특정 조합 중 하나를 포함한다. 당업자는 국부 투여를 위한 적절한 약물 전달 장치와 이를 제조하는 수단을 쉽게 이해할 것이다. 그러나, 예로서, 일 구체예에서 상기 약물 전달 장치는 국부 투여에 적합한 피부 패치이다.
당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명의 특성 및 약학 문서 및 핸드북, 예를 들어 The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6판, 2009, 편집자 Raymond C Rose, Paul J Sheskey 및 Marian E Quinn(http://pharmama.info/wp-content/uploads/2018/10/Excipients.pdf)에 공개된 정보를 고려하여, 주사용 조성물 및 국소 조성물을 포함하는, 국부 전달을 위한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 적합한 담체, 부형제 및 희석제를 쉽게 이해할 것이다.
바람직한 구체예에서, 국부 투여를 위한 조성물은 피부 침투 증강제(skin penetration enhancer)를 포함한다. 본 명세서에서 언급된 "피부 침투 증강제"는 피부를 통한 작용제(agent)의 전달 속도를 증가 및/또는 혈관종으로 작용제의 침투 깊이를 증가시킬 수 있는 임의의 화학물질, 작용제 또는 운반체(vehicle)이다. 침투 증강제의 예는 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않다: 미네랄 오일; 디메틸 설폭사이드; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 임의의 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 알코올, 예를 들어 에탄올 및 이소프로필 알코올; 계면활성제(surfactant) 및 유화제(emulsifier), 예를 들어 올레일 올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 옥틸 도데칸올, 이소프로필 팔미테이트, 올레일 알코올, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 라우릴 락테이트, span 20 - span 80, tween 20 - tween 80, N-라우릴사르코신, 올레산, 소듐 옥틸 설페이트, 메틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설포아세테이트, 코코-카프릴레이트, 세틸 알코올, Transcutol P, Azone, 스테아릴 알코올, 또는 이들의 조합을 포함한 Transcutols; 인지질, 예를 들어 레시틴, 소이 포스파티딜콜린, 수소화된 소이 포스파티딜콜린, DOPC, DOPE, DPPC, DPPE, DSPC, DSPE, DOPG, DPPG, DSPG; 테르펜, 예를 들어 멘톨(menthol), 리모넨(limonene), 리날로올(linalool), 시네올(cineole), 네롤리돌(nerolidol), 파네졸(farnesol), 게라니올(geraniol), 카르본(carvone), 테르피놀렌(terpinolene), 아스카리돌(ascaridole) 및 기타 에센셜 오일; 또는 피부를 통한 약물의 투과율을 증가시킬 수 있는 기타 제제. 또한, 리포솜 및 프로리포솜과 같은 담체 시스템 또는 운반체를 사용하여 국소 전달을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 사용되는 조성물은 대상체에게 유익할 수 있는 다른 제제와 같이, 이러한 조성물에 포함하는 것이 유익할 수 있는 하나 이상의 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들은 혈관종 치료에 유익하거나 대상체의 건강 또는 미용 외관에 유익한 하나 이상의 추가 활성제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 본 명세서의 설명과 관련하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 대상체에게 전달되는 원하는 용량(본 명세서의 다른 곳에서 설명됨) 및 제제의 화학적 특성을 고려하여 임의의 적절한 양의 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)를 포함할 수 있다. 그러나, 예로서, 국소 투여(예를 들어, 국소)를 위한 조성물의 경우, 조성물에 존재하는 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2)의 총량은 대략 0.01% 내지 대략 20% (w/w)일 수 있다. 특정 구체예에서, 국소 조성물에 대해 다음의 범위가 사용될 수 있다: 대략 0.01% 내지 대략 19.99%의 ACEi, 바람직하게는 대략 0.1% 내지 대략 10% 또는 대략 8%; 대략 0.01% 내지 대략 19.99%의 베타-차단제, 바람직하게는 대략 0.1% 내지 대략 10% 또는 대략 8%; 및 대략 0.01% 내지 대략 19.99%의 ATIIR2 길항제, 바람직하게 대략 0.1% 내지 대략 5%.
2개 이상의 상이한 제제가 단일 조성물로 조합되는 본 발명의 구체예에서(예를 들어, ACEi 및 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2, ATIIR2 및 베타-차단제 또는 ACEi, ATIIR2 및 베타-차단제) 이들은 임의의 적절한 비율로 조합될 수 있다. 예를 들어: ACEi 및 베타 차단제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있거나; ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있거나; 또는 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있다.
일 특정 구체예에서, 본 발명자들은 놀랍게도 베타-차단제가 피부를 통해 ACE 억제제보다 더 빠르게 흡수된다는 것을 확인했기 때문에, ACE 억제제 및 베타-차단제의 국소 고정-용량 조합은 베타 차단제에 비해 더 많은 비율의 ACE 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 국소 조성물 중 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 1:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 상기 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 상기 조성물 중 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1, 또는 대략 3:1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 상기 비율은 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 상기 조성물에서 ACE 억제제에 비해 베타-차단제의 비율이 더 높을 수 있다.
특정 구체예에서, 조성물 중 베타-차단제 대 ATIIR2 길항제의 비율은 대략 1:2 내지 대략 1:10, 예를 들어, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 대략 1:5, 대략 1:6, 대략 1:7, 대략 1:8, 대략 1:9, 또는 대략 1:10이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 베타-차단제 대 ACEi의 비율은 대략 1:2 내지 대략 1:9, 예를 들어, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 대략 1:5, 대략 1:6, 대략 1:7, 대략 1:8, 또는 대략 1:9이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 ATIIR2 길항제 대 ACEi의 비율은 대략 1:1 내지 대략 1:5, 예를 들어, 대략 1:1, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 또는 대략 1:5이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 베타-차단제 대 ATIIR2 길항제의 비율은 대략 1:2.5, 대략 1:5, 또는 대략 1:10이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 베타-차단제 대 ACEi의 비율은 대략 1:2, 대략 1:4 또는 대략 1:9이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 ATIIR2 길항제 대 ACEi의 비율은 대략 1:2, 대략 1:1, 또는 대략 1:4이다.
특정 구체예에서, 국부 투여를 위한 조성물은 다음을 포함한다: 대략 1:1, 대략 1:10 또는 대략 10:1의 비율의 실라자프릴 및 티모롤; 대략 1:10 또는 대략 1:1 비율의 티모롤 및 EMA401; 대략 1:10 또는 대략 1:1 비율의 실라자프릴 및 EMA401; 대략 1:1 비율의 라미프릴 및 프로프라놀롤; 대략 1:1의 비율의 라미프릴 및 프로프라놀롤; 또는 대략 4:1의 비율의 트란돌라프릴 및 티모롤. 다른 구체예에서, 국부 투여를 위한 2개 이상의 제제의 조합을 포함하는 조성물은 본 명세서의 실시예 및 하기의 표 6에 기재된 바와 같은 비율로 대략 화합물의 조합을 포함한다.
국부 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 Gennaro A R: Remington: Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., Lippincott, Williams & Wilkins와 같은 표준 참고 문헌에서 찾을 수 있는 표준 기술에 따라 만들 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 명세서에 기재되고 예시된 제제 및 방법이 사용될 수 있다.
일 특정 구체예에서 본 발명에 사용되는 활성제는 에멀젼 겔로 국소적으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 국소 적용을 위한 에멀젼 겔로서 제조되기 전에 단독으로 또는 본 명세서에 기재된 군으로부터 선택된 베타-차단제(예를 들어 프로프라놀롤, 티모롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 나도롤)와 조합하여 본 명세서에 기재된 군으로부터 선택된 ACE 억제제(예를 들어, 리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴, 캅토프릴 및/또는 퀴나프릴)를 포함한다. ACE 억제제 및 베타-차단제의 농도는 대략 0.01 내지 대략 20 중량 백분율(wt.%)범위일 수 있다. 바람직하게는, ACE 억제제 및/또는 베타-차단제의 농도는 대략 0.1 wt. % (또는 대략 0.5 wt%) 내지 대략 5 wt%, 및 더욱 바람직하게는 대략 0.2 wt% (또는 대략 0.5 wt%), 내지 약 2 wt%이다. 상기 겔은 카보머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피리돈, 폴리비닐아세테이트, 키토산, 숙시닐화 키토산, 덱스트란, 알간산, 크산탄 검, 또는 약학적으로 제조에 적합한 임의의 다른 겔화제로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 겔은 카보머일 수 있거나, 또는 더 바람직하게는 카보폴 울트레즈 10(carbopol ultrez 10) 또는 카보폴 울트레즈 30(carbopol ultrez 30) 중에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 제형은 활성 성분의 투과를 최대화하기에 충분한 비율로 상기에서 기술한 군으로부터 선택된 피부 투과 증진제(예를 들어, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 코코카프릴레이트, 미네랄 오일, 및 tween 80의 조합)를 함유할 수 있다. 상기 제형은 ACE 억제제 및/또는 베타-차단제의 용해도를 증가시키는 제제(예를 들어 시클로덱스트린, 특히 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린)를 추가로 함유할 수 있고 혼합물을 pH 6 내지 8의 최종 산도로 중화시키기 위해 알칼리제(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 암모니아)를 함유할 수 있다. 약학적 제제의 저장-기간(shelf-life)을 늘리기 위해, 보존제,(예를 들어, 파라벤, 바람직한 구체예에서 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤)가 포함될 수 있다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 활성제는 리포솜 겔 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 리포솜 겔 조성물에 사용하기 위해 제조된 리포솜은 바람직하게는 변형가능한 리포솜, 초변형가능한 리포솜, 또는 트랜스퍼솜이다. 리포솜의 제조에 사용되는 인지질 물질은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 인지질로부터 선택될 수 있다. 그러나, 예로서, 이들은 다음을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다: 합성 소포-형성 지질 및 천연-발생 소포-형성 지질, 예를 들어 대두 포스파티딜콜린(soybean phosphatidylcholine, SPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-2-포스파티딜콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-2-phosphatidylcholine, DSPC), 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MSPC), 수소화된 대두 포스파티딜콜린(hydrogenated soybean phosphatidylcholine, HSPC)과 같은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC); 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol, PI), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol, PG), 디미리스토일 포스파티딜글리세롤(dimyristoyl phosphatidylglycerol, DMPG); 난황 포스파티딜콜린(egg yolk phosphatidylcholine, EPC), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜 콜린(1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidyl choline, POPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(distearoylphosphatidylcholine, DSPC), 디미리스토일 포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidylcholine, DMPC); 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA), 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PS); 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜 콜린(1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidyl choline, POPC), 및 12개 내지 24개의 탄소 원자 아실 또는 알킬 사슬을 갖는 스핑고미엘린(sphingomyelin, SM)과 같은 스핑고인지질(sphingophospholipid). 바람직한 구체예에서, 상기 인지질은 더 높은 상 전이 온도 인지질이 변형에 저항하는 융기된 막(ridged membrane)을 형성하는 경향이 있기 때문에 낮은 상 전이 온도(대략 37 ℃ 미만)를 갖는다. 예를 들어, 상기 선택된 인지질은 바람직하게는 대두 레시틴, 대두 포스파티딜콜린, 난황 레시틴, 난황 포스파티딜콜린을 포함할 수 있다. 상기 인지질 물질은 리포솜 소포에 구조적 유연성 또는 변형성을 부여하기 위해 계면활성제(surfactant) 또는 에지 활성제(edge activator)와 조합하여 사용될 수 있다. "에지 활성제"는 인지질 리포솜 막의 탄성을 증가시킬 수 있는 계면활성제 또는 화학 작용제(chemical agent)이며, 예를 들어 Tween 및 Span 패밀리를 포함하는 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 담즙염(bile salt), 및 에탄올 및 이소프로필을 포함하는 알코올을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제형에 사용되는 상기 에지 활성제는 폴리소르베이트, 예를 들어, Tween 80이다. 리포솜 현탁액은 임의의 수의 리포솜 제조 방법에 의해 제조될 수 있지만, 바람직하게는 인지질/에지 활성제 혼합물의 필름이 제조되는 박막 재수화(thin-film rehydration) 방법을 포함할 수 있다. 상기 리포좀은 후속적으로 활성 약제(들) 또는 활성 로딩제(loading agent), 예를 들어 황산암모늄(ammonium sulfate), 옥살산암모늄(ammonium oxalate), 인산암모늄(ammonium phosphate), 수크로스 옥타설페이트 암모늄(ammonium sucrose octasulfate), 또는 아세트산칼슘(calcium acetate)의 수용액에 인지질 혼합물을 현탁시킴으로써 수동적으로 또는 능동적으로 로딩될 수 있다. 상기 리포솜 현탁액은 초음파처리(ultrasonication) 또는 압출을 거쳐 약 10 - 1000 nm 범위, 또는 바람직하게는 약 50 - 200 nm 범위에서 제어된 크기로 균일한 리포솜을 형성할 수 있다. 활성 로딩 방법(active loading method)의 경우, 균일한 크기를 갖는 리포솜 현탁액은 리포솜 내부 및 외부 매질 사이에서 선택된 활성 로딩제의 농도의 구배 또는 차이를 생성하기 위해, 투석(dialysis) 또는 크로마토그래피(chromatography)와 같은, 방법에 적용되고, 이는 약물 용액을 리포솜 현탁액과 혼합할 때 원하는 활성 약제를 로딩하는 데 사용할 수 있다. 리포솜 현탁액은 단독으로 사용될 수 있거나 치료 적용을 위해 상기에서 기재된 군으로부터 선택된 겔 또는 증점제(thickening agent)(예를 들어, 카보머)와 조합될 수 있다. 알칼리제, 예를 들어 수산화나트륨 또는 암모니아를 사용하여 최종 제제를 pH 6 내지 8의 산성도로 중화할 수 있으며, 방부제(preservative), 예를 들어 파라벤이 제조에 포함될 수 있다.
추가 구체예에서, 상기 활성제는 담체 제형으로서, 리포솜 에멀젼 겔, 또는 프로리포솜 겔을 사용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 인지질 및 에지 활성제의 적절한 조합(예를 들어 대두 포스파티딜콜린 및 폴리소르베이트 80)은, 용매(예를 들어 에탄올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합)에 용해될 수 있다. 특정 경우에, 용매는, 예를 들어, 상기에서 기재된 군(예를 들어 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이소프로필 알코올)으로부터 선택되는 경우, 피부 침투 증진제로서 추가로 작용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 용매는 바람직하게는 동일한 양의 프로필렌 글리콜 및 이소프로필 알코올을 포함한다. 그런 다음 인지질 용액은 대략 0.1% (또는 대략 0.01%) 내지 대략 20% 또는 대략 0.1% 내지 대략 10%, 또는 대략 0.1% 내지 대략 8%, 또는 바람직하게 대략 0.5% 및 대략 5% 사이의 제제에서 최종 농도를 제공하기에 충분한 농도에서 활성제(들)를 함유하는 수용액의 적절한 부분과 조합될 수 있다. 상기 혼합물은 겔 또는 증점제, 예를 들어 카보머와 조합될 수 있다. 알칼리제, 예를 들어 수산화나트륨 또는 암모니아를 사용하여 최종 제제를 pH 6 내지 8의 산성도로 중화할 수 있으며 방부제, 예를 들어 파라벤이 제조에 포함될 수 있다.
또 다른 특정 구체예에서, 상기 활성제(들)는 크림 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 활성 약학적 성분(들)의 농도는 대략 0.01% (또는 대략 0.1%) 내지 대략 20% (w/w), 예를 들어 대략 0.1% 내지 대략 10% (또는 대략 8%)의 범위일 수 있거나, 또는 대략 0.1 wt% (또는 대략 0.5%) 내지 대략 5 wt. %이고, 및 일 실시예에서 대략 0.5% 내지 대략 2%일 수 있다. 이 구체예에서, 상기 활성제(들)는 다음과 함께 제형화된다: 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방 알코올 유화제; 수중유형 유화제(oil-in-water emulsifying agent); 적어도 하나의 방부제; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이소프로필 미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 침투 증강제; 및 혼합물을 pH 6 내지 8의 최종 산도로 중화시키기 위한 수산화나트륨 같은 알칼리제.
특정 구체예에서, 상기 활성제(들)는 다음의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다: 프로프라놀롤 또는 티모롤로부터 선택되는 대략 0.1 내지 대략 1% 베타 차단제를 포함하는 크림 또는 겔; 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴을 포함하는 군에서 선택된 대략 0.1 내지 대략 1% ACE 억제제를 포함하는 크림 또는 젤; 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴을 포함하는 군으로부터 선택된 대략 0.1 내지 대략 1% ACE 억제제, 및 프로프라놀롤 및 티모롤을 포함하는 군으로부터 선택된 대략 0.1 내지 대략 1% 베타 차단제를 포함하는 크림 또는 겔; 대략 0.1 내지 대략 1% 실라자프릴 및 대략 0.1 내지 대략 1% 프로프라놀롤을 포함하는 크림 또는 겔; 대략 0.1 내지 대략 1% 실라자프릴 및 대략 0.1 내지 대략 1% 티모롤을 포함하는 크림 또는 겔; 대략 0.1 내지 대략 1% 라미프릴 및 대략 0.1 내지 대략 1% 프로프라놀롤을 포함하는 크림 또는 겔; 또는, 대략 0.1 내지 대략 2% 트란돌라프릴 및 대략 0.1 내지 대략 0.5% 티모롤을 포함하는 크림 또는 겔.
전신(Systemic)
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 2개 이상의 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제의 조합을 대상체에게 전신적으로 투여하거나, 또는 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2를 국부적으로 투여하는 것 외에 이들 제제 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 이들 제제는 바람직하게는 전신 투여에 적합한 조성물로 제형화된다. 이러한 조성물은 적어도 하나의 활성제(ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제로 이루어진 군에서 선택됨) 및 바람직한 구체예에서 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합하다. 소아과 적용(paediatric application)의 경우, 액체 제형이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 주사; 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 투여에 적합하다.
본 발명에 따른 전신 투여에 적합한 조성물은 적어도 하나의 활성제(ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 전신 조성물은 단일 유형의 활성제(예를 들어, ACEi, 베타-차단제 또는 ATIIR2 길항제)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 전신 조성물은 2개 이상의 상이한 유형의 활성제의 조합을 포함한다. 예로서, 일 구체예에서 본 발명에 사용되는 조성물은 ACEi를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 사용되는 조성물은 베타-차단제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 사용되는 조성물은 ATIIR2 길항제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi 및 베타-차단제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제의 조합을 포함한다.
본 명세서에 언급된 ACEi, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제 중 임의의 것은 전신 투여를 위한 조성물로 제형화될 수 있다. 그러나, 일 구체예에서, ACEi는 캅토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 이미다프릴, 포시노프릴, 조페노프릴, 퀴나프릴 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 ACEi는 전구약물이다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제의 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 베타-차단제는 티모롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프로롤, 나도롤, 카베딜롤, 카라졸롤 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 R- 또는 S- 형태이거나 둘 다의 라세미 혼합물이다. 일 구체예에서, R-거울상이성질체의 비율이 더 높은 베타-차단제의 라세미 혼합물이 있다. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상이성질체 형태이다. 또 다른 구체예에서, ATIIR2는 올로단리간(EMA401), PD123177, L-159686, PD123319, PD126055, EXP801, 및 L161638 및/또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 전신 투여를 위한 조성물은 베타-차단제(예를 들어, 프로프라놀롤 및/또는 티모롤 및/또는 아테놀롤) 및/또는 ACEi(예를 들어, 캅토프릴, 실라자프릴 리시노프릴, 트란돌라프릴, 라미프릴 또는 에날라프릴) 및/또는 ATIIR2를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 전구약물 형태의 ACEi 및 비-선택적 베타-차단제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 사용되는 전신 조성물은 다음을 포함한다: 리시노프릴 및 프로프라놀롤; 리시노프릴 및 티모롤; 리시노프릴 및 아테놀롤; 라미프릴 및 프로프라놀롤; 라미프릴 및 티모롤; 라미프릴 및 아테놀롤; 트란돌라프릴 및 티모롤; 트란돌라프릴 및 프로프라놀롤; 트란돌라프릴 및 아테놀롤; 실라자프릴 및 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; 실라자프릴 및 아테놀롤; 베나제프릴 및 프로프라놀롤; 베나제프릴 및 티모롤; 베나제프릴 및 아테놀롤; 퀴나프릴 및 프로프라놀롤; 퀴나프릴 및 티모롤; 퀴나프릴 및 아테놀롤; 에날라프릴 및 프로프라놀롤; 에날라프릴 및 티모롤; 또는, 에날라프릴 및 아테놀롤. 일 구체예에서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상이성질체 형태이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 전신 조성물은 본 발명의 방법에서 투여되거나 사용되는 것으로 본 명세서에 기재되고 예시된 제제의 특정 조합 중 하나를 포함한다.
본 발명의 방법의 이러한 구체예에서 사용되는 전신 조성물은 대상체에게 유익할 수 있는 다른 제제와 같이, 이러한 조성물에 포함하는 것이 유익할 수 있는 하나 이상의 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들은 혈관종 치료에 유익하거나 대상체의 건강 또는 미용 외관에 유익한 하나 이상의 추가 활성제를 포함할 수 있다.
당업자는 주사 가능한 조성물, 환제, 캡슐, 겔, 현탁액, 오일, 에멀젼, 스프레이, 분말, 액체 등을 포함하는 전신 투여에 적합한 유형의 조성물을 쉽게 이해할 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합하다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 경구 액체 제제로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 전신 투여에 적합하고 본 명세서에 기재된 바와 같은 활성제(활성제의 조합에 대한 참조 포함) 또는 조성물 중 하나 이상을 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약물 전달 장치는 본 발명의 방법에서 투여되거나 사용되는 것으로 본 명세서에 기재되고 예시된 활성제의 특정 조합 중 하나를 포함한다. 당업자는 전신 투여를 위한 적절한 약물 전달 장치 및 이를 제조하는 수단을 쉽게 이해할 것이다. 일 구체예에서, 상기 약물 전달 장치는 전신 투여에 적합한 경피 패치(transdermal patch)이다.
당업자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 본 발명의 특성 및 약학 문서 및 핸드북, 예를 들어 The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6판, 2009, 편집자 Raymond C Rose, Paul J Sheskey 및 Marian E Quinn(http://pharmama.info/wp-content/uploads/2018/10/Excipients.pdf)에 공개된 정보를 고려하여, 주사용 조성물 및 경구 조성물을 포함하는, 전신 전달을 위한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 적합한 담체, 부형제 및 희석제를 쉽게 이해할 것이다.
전신 투여에 적합한 조성물은 본 명세서의 설명을 고려하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 대상체에게 전달되는 원하는 용량(본 명세서의 다른 곳에서 설명됨) 및 작용제의 화학적 특성과 관련하여 임의의 적절한 양의 활성제(ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제)를 포함할 수 있다.
그러나, 예로서, 경구 투여를 위한 조성물 또는 주사가능한 조성물의 경우, 상기 조성물에 존재하는 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2)의 총량은 대략 0.001 mg 내지 대략 500 mg 또는 대략 1000 mg일 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 조성물에 대해 하기 범위가 사용될 수 있다: 대략 0.1 mg 내지 대략 100 mg의 ACEi, 바람직하게는 대략 0.5 mg 내지 대략 20 mg; 대략 0.1 mg 내지 대략 150 mg의 베타-차단제, 바람직하게는 대략 0.5 mg 내지 대략 100 mg, 및 대략 0.01 mg 내지 대략 400 mg의 ATIIR2 길항제, 바람직하게는 대략 0.5 mg 내지 대략 100 mg.
2개 이상의 상이한 제제가 단일 조성물로 조합되는 본 발명의 구체예에서(예를 들어, ACEi 및 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2, ATIIR2 및 베타-차단제 또는 ACEi, ATIIR2 및 베타-차단제) 이들은 임의의 적절한 비율로 조합될 수 있다. 예를 들어: ACEi 및 베타-차단제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있거나; ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있고; 또는, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 조합될 수 있다.
전신 투여에 사용되는 ACEi, ATIIR2 길항제 및 베타-차단제는 본 명세서의 다른 곳에서 예시된 것들을 포함한다. 유사하게, 본 명세서의 다른 곳에서 제공된 또 다른 것에 대한 하나의 화합물의 예시적인 비율(단일 조성물로 또는 본 발명의 방법에서 사용 또는 투여됨)은 전신 조성물 및 전달 방법에 적용될 수 있다.
전신 투여에 적합한 조성물은, 예를 들어 Gennaro AR: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nded., Lippincott, Williams & Wilkins와 같은 표준 참고 문헌에서 찾을 수 있는 표준 기술에 따라 제형화될 수 있다.
투여량(Dosage) 및 투여 방식(administration regime)
투여되는 활성제(ACEi, ATIIR2 길항제, 및/또는 베타-차단제) 또는 조성물의 용량, 투여 기간 및 일반 투여 방식은 치료할 혈관종의 크기 및/또는 중증도, 치료할 혈관종의 유형, 혈관종의 발달 단계, 투여될 제제 또는 조성물의 유형, 투여 경로, 단위 용량의 크기, 사용된 부형제, 담체 등의 종류, 대상체의 연령 및/또는 일반적인 건강, 및 당업자에게 잘 알려진 기타 요인과 같은 변수에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 당업자는 이러한 인자 및 여기에 포함된 정보를 고려하여 대상체 또는 혈관종에 유효량의 활성제(들)를 전달하기에 충분한 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 심각하거나 빠르게 증식하는 혈관종의 경우에는 덜 심각한 혈관종의 치료와 비교하여, 더 많은 1일 용량 및/또는 더 긴 치료 기간이 사용될 수 있다. 일부 경우, 예를 들어 혈관종의 성장이 특히 심각한 경우, 본 발명에 따른 혈관종의 국소 치료는 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2를 포함하는, 혈관종의 치료를 도울 수 있는 하나 이상의 제제의 전신 투여로 증대될 수 있다. 일 특정 구체예에서, 베타-차단제 및/또는 ACEi는 본 발명에 따른 활성제 또는 활성제의 조합 또는 조성물 또는 이를 포함하는 조성물의 국부 투여에 추가하여 전신적으로 투여된다.
투여는 1일 1회 투여 또는 적절할 수 있는 여러 개별 분할 투여량의 투여를 포함할 수 있다. 투여 방식은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 활성제, 또는 이를 포함하는 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함할 수 있다.
단지 예로서, ACEi, ATIIR2 길항제 및/또는 베타-차단제, 또는 이들 제제 중 하나 또는 조합을 포함하는 조성물은, 1일 1 내지 10회, 바람직하게는 1일 1 내지 5회 또는 1일 1 내지 3회, 보다 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여(예를 들어, 도포(applied)(바람직하게는 국소적으로)) 될 수 있다. 추가 예로서, 치료는 약 6 내지 14개월 동안, 바람직하게는 혈관종의 증식기의 기간 동안 발생할 수 있는데, 이는 병변의 반동 또는 재성장의 위험을 감소시킬 수 있기 때문이다. 당업자는 혈관종의 시기와 병변의 성장 속도에서 혈관종의 증식 단계를 쉽게 인식할 수 있다. 유아 혈관종의 경우 당업자는 유아의 나이 및 병변의 성장 속도에서 이 단계를 쉽게 인식할 것이다. 그러나, 단지 예로서, 유아 혈관종의 경우, 증식기는 일반적으로 생후 12개월 이내에 발생한다. 많은 경우에, 유아 혈관종은 처음 3개월 동안 최대 크기의 80%에 도달할 수 있다.
특정 구체예에서, 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)가 국부적으로(바람직하게는 국소적으로) 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 개별 제제(혈관종의 크기를 기준으로 측정)의 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 50 또는 대략 100 mg/cm2의 활성제(들)의 1일 용량을 제공하기 위해 투여된다. 특정 구체예에서, 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)가 국소적으로 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 혈관종 병변의 실질적으로 전체 표면에 걸쳐 조성물의 박층(thin layer)을 형성하기에 충분한 양으로 투여된다(예를 들어 혈관종 위에 있는, 혈관종 부위의 피부 또는 기타 조직 표면에 대한 참조 포함). 일 구체예에서, 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)가 병변내 주사(또는 혈관종에 인접한 조직에 주사)에 의해 국부적으로 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 대략 0.01 mg 내지 대략 50 또는 대략 100 mg의 개별 작용제를 1일 용량의 활성 작용제(들)를 제공하기 위해 대상체에게 투여된다. 특정 구체예에서, 활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제)가 병변내 주사(또는 혈관종에 인접한 조직에 주사)에 의해 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 혈관종 전체에 걸쳐 활성제(들)를 실질적으로 균일하게 분포시키거나 투여하기에 충분한 방식으로 투여된다.
한 특정 구체예에서, ACEi는 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 1일 용량을 제공하기 위해 대상체에게 국소적으로 투여된다.
한 특정 구체예에서, ATIIR2 길항제는 대략 0.01 mg/cm2 내지 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 1일 용량을 제공하기 위해 대상체에게 국소적으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 베타-차단제 및 ACEi는 대상체에게 국소적으로 투여된다. 일 구체예에서, 베타-차단제 및 ACEi는 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 활성제의 1일 용량을 제공하기 위해 국소적으로 투여된다. 일 특정 구체예에서, 투여되는 베타-차단제의 용량에 비해 더 높은 용량의 ACEi가 대상체에게 투여된다.
또 다른 구체예에서, ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대상체에게 국소적으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 활성제의 1일 용량을 제공하기 위해 국소적으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대상체에게 국소적으로 투여된다. 일 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 활성제의 1일 용량을 제공하기 위해 국소적으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대상체에게 국소적으로 투여된다. 일 구체예에서, ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대략 0.01 mg/cm2 내지 대략 100 mg/cm2(혈관종의 크기를 기준으로 측정됨)의 1일 용량을 제공하기 위해 국소적으로 투여된다.
본 발명의 구체예에서: ACEi 및 베타-차단제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 국부적으로 투여되거나; ACEi 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 국부적으로 투여되거나; 또는, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제는 대략 10:1 내지 1:10의 비율로 국부적으로 투여된다.
일 특정 구체예에서, ACEi 및 베타-차단제는 국부적으로, 바람직하게는 국소적으로 대상체에게 투여되어, 베타 차단제에 비해 더 많은 비율의 ACE 억제제가 투여된다. 일 구체예에서, 투여되는 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 1:1 내지 대략 10:1이다. 또 다른 구체예에서 상기 비율은 대략 2:1 내지 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, 상기 조성물 중 ACEi 대 베타-차단제의 비율은 대략 3:1 내지 대략 9:1, 대략 4:1 내지 대략 8:1 또는 대략 5:1 내지 대략 7:1이다. 다른 구체예에서 비율은 대략 1:1, 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다. 다른 구체예에서, ACE 억제제에 비해 더 많은 비율의 베타-차단제가 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 투여되는 베타-차단제 대 ATIIR2 길항제의 비율은 대략 1:2 내지 대략 1:10, 예를 들어, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 대략 1:5, 대략 1:6, 대략 1:7, 대략 1:8, 대략 1:9, 또는 대략 1:10이다.
특정 구체예에서, 베타-차단제 대 ACEi의 비율은 대략 1:2 내지 대략 1:9, 예를 들어, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 대략 1:5, 대략 1:6, 대략 1:7, 대략 1:8 또는 대략 1:9이다.
특정 구체예에서, 투여되는 ATIIR2 길항제 대 ACEi의 비율은 대략 1:1 내지 대략 1:5, 예를 들어, 대략 1:1, 대략 1:2, 대략 1:3, 대략 1:4, 또는 대략 1:5이다.
특정 구체예에서, 투여되는 베타-차단제 대 ATIIR2 길항제의 비율은 대략 1:2.5, 대략 1:5, 또는 대략 1:10이다.
특정 구체예에서, 투여되는 ACEi에 대한 베타-차단제의 비율은 대략 1:2, 대략 1:4 또는 대략 1:9이다.
특정 구체예에서, 투여되는 ATIIR2 길항제 대 ACEi의 비율은 대략 1:2, 대략 1:1, 또는 대략 1:4이다.
특정 구체예에서: 실라자프릴 및 티모롤은 대략 1:1, 대략 1:10 또는 대략 10:1의 비율로 국부적으로 투여되거나; 티모롤 및 EMA401은 대략 1:10 또는 대략 1:1의 비율로 국부적으로 투여되거나; 실라자프릴 및 EMA401은 대략 1:10 또는 대략 1:1의 비율로 국부적으로 투여되거나; 실라자프릴과 프로프라놀롤은 대략 1:1의 비율로 국부적으로 투여되거나; 라미프릴과 프로프라놀롤은 대략 1:1의 비율로 국부적으로 투여되거나; 또는 트란돌라프릴과 티모롤은 대략 4:1의 비율로 국부적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 하기 본 명세서의 표 6에 명시된 바와 같은 비율의 화합물의 조합은 대략 국부적으로 투여될 수 있다.
상기 본 명세서에 언급된 바와 같이, 일 구체예에서, 본 발명은 혈관종의 진행에서 조기 치료 또는 인터벤션(intervention)을 위한 1차적 방법/의약을 제공한다. 본 발명자들은 또한 반동성 혈관종의 치료를 위한 방법/의약 및/또는 경구 베타-차단제(예를 들어 프로프라놀롤) 단독 치료에 적절하게 반응하지 않는 치료하기 어려운 혈관종의 2차적 치료를 위한 약제를 제공할 수 있음을 고려한다. 병변이 심각하지 않은 경우, 본 발명은 병변의 성장을 관리하거나 조절하기 위해 국소 제형에 단독으로 적용된 ACE 억제제(또는 일 구체예에서 ATIIR2 길항제 단독)를 사용할 수 있다. 더 빠른 퇴행(involution)이 필요하거나 치료를 보강하는 데 유용할 경우, 병변의 성장을 치료, 관리, 또는 제어하기 위해 베타-차단제와 조합된 ACE 억제제를 사용할 수 있다. 다른 구체예에서, ACEi는 ATIIR2 길항제, 또는 ATIIR2 길항제 및 베타-차단제와 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제가 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 병변의 성장이 매우 심하거나 국부 투여에 대한 치료 반응이 원하는 것보다 낮거나 느린 경우, 본 발명에 따른 국부 투여는 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2와 같은, 적합한 제제의 전신 투여와 조합될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 국부 투여는 베타-차단제 및/또는 ACEi의 전신 투여와 조합된다. 일 구체예에서, 이는 베타-차단제 및/또는 ACEi와 같은 제제의 경구 투여와 조합된다. 당업자는 여기에 포함된 정보 및 혈관종의 전신 치료에 대한 공개된 정보를 고려하여, 전신 투여를 위한 제제의 적절한 투여량 및 제형을 쉽게 인식할 것이다. 그러나, 예를 들어, 프로프라놀롤 3.75 mg/mL 용액 또는 헤만지올®(Hemangeol®) 용액과 같은 경구 베타-차단제, 또는 실라자프릴 용액 또는 캅토프릴 용액과 같은 경구 ACE 억제제 용액을 사용할 수 있다. 본 발명자들은 이것이 추가적인 상승적 반응(synergistic response)을 제공하는 것을 고려한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제의 적어도 2 개의 조합은 대상체에게 전신적으로, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 일 구체예에서, 조성물은 바람직하게는 대상체에게 대략 0.01 mg/kg(또는 대략 0.1 mg/kg) 내지 대략 100 mg/kg의 각 개별 제제의 활성제(들)의 1일 용량을 제공하기 위해 투여된다. 일 구체예에서, 베타-차단제, ACEi 및 ATIIR2 길항제 중 적어도 2개의 조합은 대상체에게 대략 0.01 mg/kg(또는 대략 0.1 mg/kg) 내지 대략 100 mg/kg의 각 개별 제제의 활성제(들)의 1일 용량을 제공하기 위해 주사, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 전신적으로 투여된다.
키트(Kits)
활성제(ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제) 및 이를 포함하는 조성물은 혈관종 치료를 위한 키트 형태로 공급되고 사용될 수 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 적합한 용기에 적어도 하나의 활성제 및 바람직하게는 활성제의 조합을 포함할 것이다. 상기 제제는 대상체에게 직접 투여할 준비가 된 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 상기 키트는 하나의 용기에 하나 이상의 활성제 및 하나 이상의 다른 용기에 약학적 담체 조성물을 포함할 수 있으며; 각 용기의 내용물은 투여 전에 함께 혼합된다. 상기 키트는 또한 특정 적용에 필요할 수 있는 추가의 별도 용기에 추가 제제 및 조성물을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 키트는 또한 상기 키트의 구성요소의 사용 및 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 약학적 조성물을 저장 및/또는 투여하기에 적합한 임의의 용기는 본 발명의 키트에 사용될 수 있다. 적절한 용기는 당업자에 의해 인식될 것이다. 예로서, 그러한 용기는 바이알(vial) 및 주사기(syringe)를 포함한다. 상기 용기는 적절하게 멸균되고 밀봉될 수 있다.
실시예
SMM02를 제외하고, 하기 실시예에 사용된 모든 억제제는 Sigma Aldrich(www.sigmaaldrich.com), AK Scientific(www.aksci.com), MedChemExpress(www.medchemexpress.com), 또는 MedKoo(www.medkoo.com)에서 구입했다. SMM02(L-159,686, (S)-1,4-비스(N,N-디페닐카르바모일)피페라진-2-카르복실산)를 US5292726에 이전에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 1: 유아 혈관종의 시험관내 세포 배양 모델.
세포 증식에 대한 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 영향을 평가하기 위해 유아 혈관종의 시험관내 세포 배양 모델이 개발되었다. 혈관종 줄기 세포를 포함하여, 증식하는 유아 혈관종 세포의 1차 세포주는, 질병의 증식 단계 동안 환자로부터 얻은 조직 생검에서 얻었다. 1차 세포주는 표준 배양 배지 및 조건을 사용하여 25cm2 플라스크에서 배양된다. 배양된 세포는 추가 배양 배지(200 μL)와 함께, 웰당 2500개 또는 5000개 세포의 시드 세포 농도로 96-웰 플레이트를 시드하는 데 사용된다. 모든 연구는 삼중으로 수행된다.
상기 플레이트를 밤새 인큐베이트하여 세포가 웰에 부착되도록 한다. 상기 웰은 세포 부착 및 합류(confluency)를 확인하기 위해 사진을 찍었다. 검사할 적절한 약물(들)은 이후에 웰에 추가된다. 24시간 후, 한 세트의 플레이트(실험 및 공백(blank))가 중단된다. 상기 배지는 각 웰에서 흡인되고 가능한 향후 분석을 위해 냉동 보관된다. 배지가 웰에 추가되고 표준 프로토콜에 따라 MTT 결정이 수행된다. 이것은 48시간과 72시간에 반복된다.
모든 대조군과 마찬가지로, 매번 각 약물 농도의 3중 인큐베이션으로부터, 평균 ±표준 편차가 계산된다. 순 생존(net survival)(광학 밀도 값)은 각 세포 배양에서 적절한 공백 평균 값(blank mean value)을 빼서 계산된다. MTT 데이터로부터, 각 배양 시간 후 각 농도의 약물의 존재하에서 세포의 생존 백분율을 결정했다.
실시예 2: 시험관 내에서 환자-절제된 증식성 유아 혈관종 세포에서 혈관종 세포 증식에 대한 베타 차단제 및 ACE 억제제의 효과.
증식성 유아 혈관종의 시험관내 모델(실시예 1)을 사용하여, 각각의 베타 차단제 및 ACE 억제제의 모델로서 티모롤 및 실라자프릴을 사용하여 국부적으로 투여된 베타 차단제와 ACE 억제제(ACEi)의 효과를 조사했다. 이 모델은 표적 세포에 도달하기 위해 피부를 통해 약물을 확산시키는 대표적인 혈관종 미세 환경에 약물을 직접 국부적으로 투여하는 과정을 요약한다.
혈관종 세포 및 줄기 세포를 포함하는 1차 세포주에 티모롤 또는 실라자프릴(100 μM)을 1회 투여하고, 이후 24, 48 및 72시간에 MTT로 세포 생존율을 평가했다. 놀랍게도, 티모롤과 비교하여 실라자프릴에 대한 약물 노출 24시간 후에 혈관종 세포 증식 억제가 7배 유의하게 증가하는 것으로 관찰되었다(도 1). 이는 유아 혈관종 치료에서 ACE 억제제가 베타 차단제보다 덜 효과적이라고 보고하는 현재의 지식 수준 및 임상 시험 관찰 결과와 대조적이다. 또한, 이러한 결과는 티모롤 단독의 높은 국부 농도가 혈관종 조직의 약화에 거의 영향을 미치지 않으며 현재 국소적으로 적용되는 베타 차단제 제품 및 제형의 제한된 임상 효능을 뒷받침한다는 것을 보여준다.
실라자프릴의 국부 투여에 대한 긍정적인 결과는 또한 그것이 전구약물이라는 사실 때문에 놀랍다. ACEi 전구약물은 간 생체전환(hepatic biotransformation)을 통한 활성화를 필요로 하며, 이는 전신 투여가 유일한 효과적인 전달 수단이 될 것임을 시사하는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다.
관찰 결과는 흥미롭게도 ACE 억제제 실라자프릴의 단일 투여가 베타 차단제 티모롤보다 IH 세포 증식에 대한 더 큰 억제 효과를 유지하지만, 상기 억제 효과는 티모롤과 일치하지만 실라자프릴과 함께 시간이 지남에 따라 감소하여 순차적 투여가 지속적인 억제를 유지하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.
요약하면, 이것은 놀랍게도 ACE 억제제가 혈관종 조직의 증식을 억제하는 데 베타 차단제보다 훨씬 더 효과적임을 입증한다. 따라서, ACE 억제제는, 예를 들어 전구약물 형태의 ACE 억제제를 포함하는, 국소 적용을 통해 혈관종에 국부적으로 적용될 때 증식성 혈관종을 치료하는 데 더 효과적일 수 있다. 이러한 발견은 국소 ACE 억제제 제품에 대한 치료적 투여 방식을 알려준다.
실시예 3: 혈관종 세포 증식의 베타 차단제 및 ACE 억제제 조합의 효과.
베타 차단제와 ACE 억제제가 극적으로 다른 억제 프로파일을 생성하므로, 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 ACE 억제제와 베타 차단제의 조합은 시험관내 혈관종 배양 모델(실시예 1) 및 모델 ACE 억제제 및 베타 차단제의 모델로서 각각 실라자프릴 및 티모롤을 사용하여 조사되었다.
실라자프릴과 티모롤은 다양한 낮은 약물 농도(0.1 - 10 μM), 1:1 및 10:1의 약물:약물 비율, 단일 또는 1일 용량으로, 및 혈관종 세포 농도가 2500 또는 5000 세포/웰에서 증식하는 혈관종 세포와 함께 인큐베이트 되었다. 세포 생존력(viability)은 MTT를 통해 24, 48 및 72시간에 평가되었다.
놀랍게도, 실라자프릴과 티모롤의 조합은 혈관종 세포 증식의 더 크고 지속적인 억제를 생성했으며, 이는 특히 매일 투여하는 경우, 더 낮은 약물 농도에서 달성할 수 있다(도 2, 5000 cells/well). 또한, 더 낮은 약물 농도(10 μM)에서도, 혈관종 세포 증식의 장기간 및 상당한 억제는 더 높은 초기 세포 농도(5000 cells/well)에서 달성되었다. 이것은 단일 약물로 달성되지 않았다.
요약하면, 이러한 결과는 ACE 억제제와 베타 차단제의 조합이 증식성 혈관종을 약화시키는 데 실질적으로 더 효과적임을 입증하고 이 질병에 대한 효과적인 국소 치료제의 제조를 알려준다.
실시예 4: 여러 환자 세포주에 걸친 혈관종 세포 증식에 대한 ACE 억제제, 베타 차단제, 및 안지오텐신 수용체 차단제의 조합의 효과.
실시예 1 내지 3에 기술된 연구에 더하여 혈관종 세포 증식에 대한 베타-차단제, ACE 억제제, 및 안지오텐신 II 1형(AT1) 및 2형(AT2) 수용체 억제제의 억제 효과는 2개월에서 10개월 사이의 5명의 환자로부터 얻은 환자-생검에서 유래한 다중 증식성 혈관종 세포주에서 확인되었다(표 2).
샘플 ID 수술시 연령
(months) 		위치
15-034 * 2 두피
15-176 7 귀
18-017 10 이 후방
(Post Auricular)
19-255 II 4 목/쇄골
19-275 3 견갑골
(Scapula)
* 여러 실험 결과
실험 프로토콜을 실시예 1에 따라 수행하였다. 간략하게, 세포를 각각의 약물 및 약물 조합에 대해 3중으로 2500개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 24시간 후에 약물(들)을 각 웰에 첨가하고 24시간마다 재-투여하였다. 24시간, 48시간 및 72시간 후에 MTT 분석에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 모든 플레이트는 삼중으로 수행되었다. 표 3에 기술된 바와 같이 약물은 단독 및 조합하여 평가하였다. 티모롤은 베타 차단제(BB) 모델로, 실라자프릴은 ACE 억제제(ACEi) 모델로, 로자탄은 안지오텐신 II 1형 수용체 억제제(AT1Ri) 모델로, EMA401 및 SMM02(L-159686)는 AT2Ri의 모데로 사용되었다. 72시간에서의 결과를 요약하면 표 4와 같다.
티모롤 실라자프릴 로자탄 EMA401 SMM02
티모롤 N Y Y Y Y
실라자프릴 Y N Y Y Y
로자탄 Y Y N N N
결과 요약 ≥30% 억제 vs. 세포 + 보조제(Adjuvant)을 갖는 72시간에서의 개별 반응자 시험관 내 예상 최적 투여량 범위 (μM)
티모롤 반응자 10μM - 4/5 1-10
1μM - 0/5
실라자프릴 반응자 10μM - 4/5 1-10
1μM - 1/5
로자탄 비-반응자 10μM - 0/5 N/A
1μM - 0/5
EMA401 반응자 100μM - 5/5 5-25
10μM - 4/5
1μM - ¼
SMM02 반응자 100μM - 5/5 1-10
10μM - 5/5
1μM - 0/4
티모롤/실라자프릴 반응자 / 반응자 10/10μM - 5/5 1-10 & 1-10
10/1μM - 4/5
1/10μM - 4/5
티모롤/로자탄 반응자 / 비-반응자 10/10μM - 5/5 1-10 & 1-10
10/1μM - 5/5
1/10μM - 0/5
실라자프릴/로자탄 반응자 / 비-반응자 10/10μM - 2/5 1-10 & 1-10
10/1μM - 3/5
1/10μM - 0/5
티모롤/EMA401 반응자 / 반응자 10/100μM - 5/5 1-10 & 5-25
1/100μM - 5/5
10/10μM - 5/5
실라자프릴/EMA401 반응자 / 반응자 10/100μM - 5/5 1-10 & 5-25
1/100μM - 5/5
10/10μM - 5/5
티모롤/SMM02 반응자 / 반응자 10/100μM - 5/5 1-10 & 1-10
1/100μM - 5/5
10/10μM - 5/5
실라자프릴/SMM02 반응자 / 반응자 10/100μM - 5/5 1-10 & 1-10
1/100μM - 5/5
10/10μM - 5/5
5가지 모든 환자-유래 혈관종 세포주는 다음의 적용에 의해 유의하게 억제되었다: 베타 차단제(티모롤, 도 3); 안지오텐신 전환 효소 억제제(실라자프릴, 도 4); 안지오텐신 II 2형 수용체 억제제(EMA401(도 5 및 6) 및 SMM02(도 7 및 8)); 그러나 안지오텐신 II 1형 수용체 억제제에 의한 것은 아님(로자탄, 도 9). 세포만을 함유하는 대조군 웰 및 적절한 약물 후보를 용해하는 데 사용된 세포 및 보조제(adjuvant)는 세포 생존력에 변화를 나타내지 않았다(도 10). 또한, 다음의 조합: 베타 차단제(티모롤) 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(실라자프릴)(도 11), 베타 차단제(티모롤) 및 안지오텐신 II 2형 수용체 억제제(EMA401(도 12) 및 SMM02(도 13)), 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(실라자프릴) 및 안지오텐신 II 2형 수용체 억제제(EMA401(도 14) 및 SMM02(도 15))는 단일 제제 단독 사용보다 우수한 것으로 밝혀졌으며 시너지 작용을 통해 증식성 혈관종 세포에 대한 억제 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 상기 조합은 단일 제제의 사용과 비교하여 동일하거나 더 낮은 용량에서 더 나은 반응을 생성한다.
도 3 내지 15는 단일 제제 또는 제제의 조합으로 치료할 때 증식기 동안 상이한 환자로부터 유래된 5개의 원발성 혈관종 세포주 사이의 평균 반응 및 반응 변화를 모두 보여준다. 특히 티모롤의 경우, 반응 변화의 정도는, 경구 또는 국소 베타 차단제 요법 또는 경구 ACE 억제제로 치료할 때 환자 사이에서 임상적으로 관찰된 변화를 반영한다. 그러나, 전반적으로, 결과(도 3 내지 15)는 다양한 약물 조합에 대해 시너지 효과가 관찰되고 있음을 나타내고 제제의 조합을 사용한 치료는 농도 > 1μM이 사용될 때 원발성 혈관종 세포주 간에 보다 일관된 반응을 나타내야 하는 것으로 관찰되었다. 또한, 각 제제의 억제 효과는 시간이 지남에 따라 개선되었으며, 이는 환자를 치료하기 위해 다중 또는 1일 용량을 사용하는 것이 유리할 수 있음을 시사한다. 이것은 각 환자-유래 세포주 사이에 반응의 큰 변화를 나타내는 24시간 시점에서 특히 분명하다. 음의 억제 값(다른 시점에서 또는 가장 낮은 농도의 제제(1 μM)를 사용할 때 일부 세포주에서 관찰됨)은 0 또는 무시할 수 있는 억제 효과로 해석되어야 한다.
실시예 5: 혈관종 세포 증식에 대한 ACE 억제제, 베타 차단제와 R- 및 S- 베타 차단제의 조합에 대한 연구.
ACE 억제제와 베타 차단제를 낮은 개별 농도에서 그 효과를 확인하고, 다른 베타 차단제 거울상 이성질체의 효과를 연구하기 위해 추가 연구를 수행했다.
실험 프로토콜은 실시예 1에 따라 수행하였다. 간략하게, 세포를 각각의 약물 및 약물 조합에 대해 3중으로 2500개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 24시간 후에 약물(들)을 각 웰에 첨가하고 24시간마다 재투여하였다. 24시간, 48시간 및 72시간 후에 MTT 분석에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 모든 플레이트는 삼중으로 수행되었다. 약물은 1에서 30 μM 사이의 농도에서, 단독 및 조합으로 평가되었다(도 16 내지 18). 티모롤 및 프로프라놀롤은 베타 차단제의 모델로 사용되었고 실라자프릴은 ACE 억제제의 모델로 사용되었다.
R-티모롤, S-티모롤, R-프로프라놀롤, S-프로프라놀롤 및 R/S-프로프라놀롤의 효과를 단독 및 실라자프릴과 조합하여 연구했다. R- 및 S-프로프라놀롤은 특히 1 내지 5 μM의 낮은 농도에서, 혈관종 세포 증식을 약화시키는 데 R- 및 S-티모롤보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도 증식성 혈관종 세포를 억제하는 R-베타 차단제와 S-베타 차단제의 능력 사이에는 거의 차이가 없다는 것이 밝혀졌다(도 16). 놀랍게도, 개별 이성질체인, R- 및 S-프로프라놀롤은 상표명 Hemangiol® 하에 전신 요법을 필요로 하는 증식성 유아 혈관종의 치료를 위해 현재 처방되는 라세미 혼합물만큼 단독으로 효과적이라는 점도 주목되었다. 이것은 티모롤과 프로프라놀롤의 R-거울상 이성질체가 S-거울상 이성질체와 같은 정도로 혈압 효과를 나타내지 않기 때문에 중요한 발견이다.
ACE 억제제와 조합된 혈관종 증식에 대한 베타 차단제 거울상 이성질체의 효과가 후속적으로 연구되었다. 실라자프릴은 예시적인 ACE 억제제로 사용되었다. 베타 차단제와 실라자프릴의 조합은 개별 제제보다 증식성 혈관종 세포의 억제에 더 큰 효과를 제공했다(예를 들어 도 17 및 도 18, 72시간에서 볼 수 있듯이). R-티모롤/실라자프릴 및 S-티모롤/실라자프릴 조합은 R-프로프라놀롤/실라자프릴, S-프로프라놀롤/실라자프릴 및 R/S-프로프라놀롤/실라자프릴 조합과 마찬가지로 유사한 효능을 나타냈다. ACE 억제제가 포함된 R-베타 차단제의 유익한 치료 효과는 심혈관(cardiovascular) 부작용의 위험을 증가시키지 않으면서 이들 제제가 조합될 수 있음을 입증하기 때문에 놀랍고 임상적으로 중요한 발견이다.
실시예 6: 증식성 혈관종을 억제하기 위한 ACE 억제제, 베타 차단제 및 안지오텐신 II 2형 수용체 차단제의 조합 간 상승 효과.
증식성 혈관종 세포를 억제하기 위해 ACE 억제제, 베타 차단제 및 안지오텐신 II 2형 수용체 차단제의 조합을 사용하여 연구가 수행되었다. 이들 제제 단독 및 조합에 의한 혈관종 세포 증식의 억제는 증식 단계(n=9) 동안 생검을 통해 얻은 다수의 환자-유래 원발성 혈관종 세포주를 사용한 확장된 조사에서 확인되었다. 각 세포주에 관한 환자의 병력은 표 5에 설명되어 있다.
1차 세포 배양에 사용된 환자 생검의 이력.
세포 주 No. 샘플 ID 수술 연령(개월) 위치
1 15-034* 2 두피
2 19-255 II 4 목/쇄골(Clavicle)
3 19-275 3 오른쪽 어깨뼈(Scapula)
4 15-208 3 머리 & 목
5 17-092 5 머리 & 목
6 17-183 6 머리 & 목
7 19-229 II 3 머리 & 목
8 17-209 I 4 몸통(Trunk)
9 20-108 5 몸통
* 여러 실험 결과
실험 프로토콜을 실시예 1에 따라 수행하였다. 간략하게, 세포를 각각의 약물 및 약물 조합에 대해 3중으로 2500개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 24시간 후에 약물(들)을 각 웰에 첨가하고 24시간마다 재투여하였다. 24시간, 48시간 및 72시간 후에 MTT 분석에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 모든 플레이트는 삼중으로 수행되었다. 약물은 표 6에 설명된 대로, 단독 및 조합으로 평가되었다. 프로프라놀롤은 베타 차단제의 모델로, 실라자프릴은 ACE 억제제의 모델로, SMM02(L-159686)는 AT2Ri의 모델로 사용되었다. 시너지는 중앙값-효과 방정식(median-effect equation)과 질량-작용 법칙(mass-action laws)을 사용하여 조합 지수를 생성하는 상승작용(synergism)과 길항작용(antagonism)을 정량화하기 위해 CompuSyn 오픈-소스 소프트웨어 프로토콜을 사용하여 측정되었다(www.compusyn.com). 상승작용, 부가효과 및 길항작용은 각각, CI<1, CI=1 및 CI>1로 정의된다.
ACE 억제제인 실라자프릴 및 베타 차단제인 R-프로프라놀롤 및 S-프로프라놀롤은 1과 10 μM 사이의 모든 세포주에서 전형적인 용량-반응을 보였다(예를 들어 도 19, 72시간에서 볼 수 있듯이). 흥미롭게도, AT2R 길항제 SMM02는 모든 세포주에 걸쳐 비-선형 용량-반응을 보여주었으며, 2.5 μM과 10 μM 사이에서 억제 정도의 차이가 거의 관찰되지 않아, 최소 농도에 도달하면 최대 억제가 달성될 수 있는 "역치(threshold)" 또는 "포화(saturation)" 효과가 더 많이 나타난다. 또한, AT2R 길항제 SMM02를 단일 제제로 사용한 세포의 치료는 2.5 μM의 역치 농도 이상으로 치료가 발생했을 때 다른 제제보다 모든 환자 세포주에 걸쳐 더 일관된 억제 반응을 입증했다. 이러한 결과는 실시예 4의 관찰 결과와 일치한다(도 3-8).
약물 조합, 농도 및 비율 테스트.
농도 1 농도 2 농도 3 농도 4
(±) 프로프라놀롤 10μM 5μM 2μM 1μM
R(+) 프로프라놀롤 10μM 5μM 2μM 1μM
S(-) 프로프라놀롤 10μM 5μM 2μM 1μM
SMM02 10μM 5μM 2.5μM 1μM
실라자프릴 10μM 5μM 2.5μM 1μM
실라자프릴 + R(+) 프로프라놀롤 5/2 5/1 2.5/2 2.5/1
2:2 5:1 5:4 5:2
실라자프릴 + S(-) 프로프라놀롤 5/2 5/1 2.5/2 2.5/1
2:2 5:1 5:4 5:2
실라자프릴 + SMM02 5/2.5 5/1 2.5/2.5 2.5/1
2:1 5:1 1:1 5:2
SMM02 + R(+) 프로프라놀롤 5/2 5/1 2.5/2 2.5/1
5:2 5:1 5:4 5:2
SMM02 + S(-) 프로프라놀롤 5/2 5/1 2.5/2 2.5/1
5:2 5:1 5:4 5:2
일반적으로, 억제의 조합(실라자프릴 + SMM02; 실라자프릴 + R-프로프라놀롤; 실라자프릴 + S-프로프라놀롤; R-프로프라놀롤 + SMM02; 및 S-프로프라놀롤 + SMM02)은 모두, 특히 더 낮은 농도의 제제가 사용될 때(예를 들어 도 19 내지 26, 72시간에서 볼 수 있는 바와 같이), 상응하는 농도의 단일 제제보다 더 높은 수준의 억제를 나타냈다. 놀랍게도, 억제제의 조합은 또한 상이한 환자-유래 세포주 사이에서 보다 일관된 수준의 억제를 나타내었다. 대조적으로, 단일 제제에 의한 억제는 세포주 사이에 더 높은 정도의 가변성을 갖는 경향이 있었다. 이러한 결과는 혈관종의 국소 치료를 위한 효과적인 고정-용량 조합 요법의 개발을 알려주고 실시예 3의 관찰과 일치하는 독특한 통찰을 제공한다(도 3-15).
놀랍게도, 모든 조합(SMM02/실라자프릴, R/S-프로프라놀롤/실라자프릴, R-프로프라놀롤/실라자프릴, S-프로프라놀롤/실라자프릴, R/S-프로프라놀롤/SMM02, R-프로프라놀롤/SMM02, 및 S-프로프라놀롤/SMM02)은 시험관 내에서 증식성 혈관종 세포의 상승적 억제를 입증했다(도 27 내지 31). 이는 72시간 시점(시간이 지남에 따라 대상체에게 다중 용량이 투여될 가능성이 있는 임상 상황을 나타냄) 및 낮은 개별 농도에서 가장 분명했다.
ACE 억제제, 베타 차단제 및 AT2 수용체 억제제가 사용될 때 증식성 혈관종을 억제하기 위한 상승적 치료 이점을 입증하는 것은 중요한 발견이며 유아 혈관종의 치료에 실질적인 이점을 제공할 수 있다. 특히 중요한 것은 R-프로프라놀롤과 실라자프릴, 그리고 R-프로프라놀롤과 AT2 수용체 억제제(예를 들어, SMM02 또는 EMA401)의 조합이다. 이전의 R-프로프라놀롤과 ACE 억제제의 조합은 유아 혈관종 치료에 시너지 효과를 제공하여, 치료에 필요한 용량을 줄이고 심혈관 부작용 가능성을 최소화할 수 있다. R-프로프라놀롤과 AT2 수용체 억제제(예를 들어, SMM02 또는 EMA401)의 후자의 조합은 R-프로프라놀롤 또는 AT2 수용체 억제제가 혈압을 유의미하게 조절하는 것으로 알려져 있지 않기 때문에, 심혈관 부작용 없이 저용량으로 상승적인 치료 이점을 제공할 수 있다.
실라자프릴과 프로프라놀롤의 조합을 포함한, 이러한 조합은 또한 억제 정도가 상당히 증가했으며, 이는 단일 제제의 사용에 비해 개별 환자 세포주 간에 매우 일치했다. 이러한 관찰에 기초하여, 본 발명자들은 ACE 억제제 및 베타 차단제의 조합, AT2 길항제 또는 베타 차단제의 조합, 및 AT2 길항제 및 ACE 억제제의 조합이 베타 차단제 단독보다 더욱 효과적인 치료를 제공하고 환자 집단에 걸쳐 보다 일관된 반응을 제공할 수 있음을 고려한다. 이것은 작은 혈관종이 영구적인 기형을 유발하고, 생명이나 기능을 위협하며, 침습적 전신 또는 외과적 치료가 필요한 큰 혈관종으로 진행되는 것을 방지하거나, 또는 반동 혈관종, 또는 베타 차단제 단독 요법에 완전히 반응하지 않는 혈관종의 2차 치료를 위한 국소 요법으로서 일선 치료로 특히 유용할 수 있다.
실시예 7: 증식성 혈관종 세포주에 대한 다양한 ACEi 및 BB의 효과 연구.
ACE 억제제인 실라자프릴과 베타 차단제인 프로프라놀롤 및 티모롤을 포함하는 약물 조합에서 관찰된 증식성 혈관종 세포의 상승적 억제로 인해, 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 ACE 및 BB의 영향을 조사하기 위한 연구가 착수되었다.
실험 프로토콜은 증식 단계 동안 개별 환자로부터의 생검으로부터 유래된 하나의 1차 혈관종 세포주를 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 간략하게, 세포를 각 약물 및 약물 조합에 대해 3중으로 2500개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 24시간 후에 약물(들)을 각 웰에 첨가하고 24시간마다 재투여하였다. 24시간, 48시간 및 72시간 후에 MTT 분석에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 모든 플레이트는 삼중으로 수행되었다. 연구에 사용된 베타 차단제는 (±)-프로프라놀롤, R-프로프라놀롤, S-프로프라놀롤, 티모롤 및 베탁살롤(betaxalol)이었다. 연구에 사용된 ACE 억제제는 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 및 퀴나프릴이었다. 결과의 요약은 표 7 및 도 32-33에 제공된다.
베타 차단제인 티모롤과 프로프라놀롤은, 라세미 혼합물 또는 단일 거울상 이성질체로서 일관된 수준의 억제를 나타냈다(45%-57% 억제). 그러나 놀랍게도, 베타 차단제인 베탁솔롤은 낮은(1 μM) 또는 높은(10 μM) 농도에서 반응을 나타내지 않았다(도 32, 표 7). 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 억제의 차이가 수용체 선택성의 차이에 기인하는 것으로 고려하고; 티모롤과 프로프라놀롤은 모두 비-선택적 베타 차단제인 반면, 베탁솔롤은 베타1-선택적 베타 차단제이다.
ACE 억제제인 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 에날라프릴, 및 퀴나프릴도 증식하는 혈관종 세포에 대해 양호하고 유사한 수준의 억제를 나타냈다(도 33, 표 7). 흥미롭게도, 이러한 ACE 억제제는 모두 경구 섭취 후 첫 번째 통과 대사에 의해 일반적으로 생성되는 활성 대사 산물의 에틸 에스테르 전구 약물이다. 더욱이, 각각의 ACE 억제제의 에틸에스테르 전구약물 형태는 활성 카르복실산 대사산물과 비교할 때 ACE에 대해 더 낮은 화학적 친화도를 갖는 것으로 일반적으로 이해된다. 대조적으로, 비-전구약물 ACE 억제제 리시노프릴은 증식하는 혈관종 세포에 영향을 미치지 않았다(도 33, 표 7). 이것은 ACE 억제제의 비-전구약물 형태를 사용하는 것이 더 좋거나, 또는 적어도 동등한 효과를 생성할 것으로 예상되기 때문에 놀라운 결과이다.
이러한 결과는 전구약물 형태의 비-선택적 베타 차단제 및 ACE 억제제가 본 발명을 실시하거나, 또는 적어도 최적의 결과를 생성하기 위해 선호됨을 시사한다. 또한, 베타 차단제인 프로프라놀롤 및 티모롤, 및 이들의 개별 거울상 이성질체, 및 ACE 억제제인 실라자프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴 및 에날라프릴이 동등한 효능을 나타내므로, 본 발명자들은 본 발명이 이들 제제의 조합을 교환함으로써 동등하게 실시될 수 있다고 생각한다.
결과 요약: 72시간에 증식성 혈관종 세포의 억제에 대한 다양한 베타-차단제 및 ACE 억제제의 효과.
결과 요약 72시간에서 ≥30% 억제 vs. 세포 + 보조제 예상 최적 투여량 범위(μM)
티모롤 반응자 10μM - 반응 - 56.97% 1-10
1μM - No - 11.08%
(±) 프로프라놀롤 반응자 10μM - 반응 - 47.46% 1-10
1μM- No - <0%
R(+)프로프라놀롤 반응자 10μM - 반응 - 50.35% 1-10
1μM- No - 1.59%
S(-)프로프라놀롤 반응자 10μM - 반응 - 45.68% 1-10
1μM - No -2.07%
베탁솔롤 비-반응자 10μM - <0% 1-10
1μM - 2.80%
실라자프릴 반응자 10μM - 반응 - 60.53% 1-10
1μM - No - 4.35%
라미프릴 반응자 10μM - 반응 - 68.09% 1-10
1μM - No - <0%
트란돌라프릴 반응자 10μM - 반응 - 67.75% 1-10
1μM - No - 0.63%
에날라프릴 반응자 10μM - 반응 - 67.90% 1-10
1μM- No - 1.55%
리시노프릴 비-반응자 10μM- 1.67% 1-10
1μM - <0%
퀴나프릴 반응자 10μM - 반응 - 62.29 1-10
1μM- No - 4.87%
1μM - No - 5.50%
실시예 8: 피부 침투 스크리닝을 위한 시험관내 모델 시스템 구축.
베타 차단제 및 ACE 억제제의 피부 침투(skin penetration) 및 피부 흡수(dermal absorption) 능력을 입증하기 위한 일련의 실험이 수행되었다. 첫째, 맞춤형 Franz-diffusion cell(도 34A)을 자체 제작하여 기증자와 수용자 챔버로 구성하였으며, 생리적 조건을 모방하도록 온도를 제어할 수 있도록 방수-재킷이 장착되었다. 초기 스크리닝 연구는 인간 피부의 투과 특성을 모방한 합성 멤브레인인 Strat-M® 멤브레인을 사용하여 수행되었다. 이 모델 시스템은 절제된 동물 피부에 수행된 후속 침투 연구의 성공을 높이기 위한 스크리닝 도구로 사용되었다.
상기 시스템은 피부 투과성이 좋지 않은, 수용성 형광 염료인, 카르복시플루오레세인(carboxyfluorescein)의 투과성을 조사하여 검증되었다. 카르복시플루오레세인 용액(100 mM, 20 mM Na2HPO4, pH 7.4, 2 mL)을 도너 챔버에 적용하고, 120시간 동안 리시버 챔버의 형광을 모니터링했다. 이 기간 동안 피부-모델 멤브레인을 통한 수성 카르복시플루오레세인의 투과는 관찰되지 않았다(도 34 B 다이아몬드). 비교로서, 카르복시플루오레세인은 80:20 mol% 비율의 대두 포스파티딜콜린(Phospholipon® 90G)과 폴리소르베이트 80의 인지질 멤브레인 조성으로 변형 가능한 리포솜으로 캡슐화되었다. 멤브레인 성분(총 농도 20 mM; 포스포리폰(phospholipon) 90G 및 폴리소르베이트 80; 80:20 mol% 비율)을 클로로포름에 용해시키고 진공에서 용매를 제거하여 얇은 지질 필름을 형성함으로써 리포솜을 제조하였다. 상기 필름을 카르복시플루오레세인 용액(100 mM 카르복시플루오레세인, 20 mM Na2HPO4, Ph 7.4)으로 재수화하고 100 nm 폴리카보네이트 멤브레인을 통해 압출하여 카르복시플루오레세인을 캡슐화하는 100 nm 변형 가능한 리포솜을 생성했다. 캡슐화되지 않은 카르복시플루오레세인은 인산염 완충액(20 mM, pH 7.4)에 대한 투석을 통해 제거되었다. 낮은 농도(< 1 mM)에서도, 카르복시플루오르세인을 캡슐화하는 변형 가능한 리포솜 제형은 동일한 기간 동안 Strat-M® 피부 모델 멤브레인을 가로질러 카르복시플루오레세인의 투과를 극적으로 가속화했다(도 34 B 사각형).
추가로, 0.5% 카르복시플루오레세인을 함유하는 에멀젼-겔 제형을 제형화하고 투과 시스템에서 시험되었다. 제형은 표 8에 기재되어 있다. 카보머를 물 및 카르복시플루오레세인과 합하고 분산시켰다. 유기 성분을 합하고 완전히 혼합하였다. 그런 다음 유기상(organic phase)을 수상(aqueous phase)과 합하고 균질화한 다음, 암모니아 용액을 첨가하여 겔화를 시작했다.
카르복시플루오레세인 에멀젼(2 mL)을 Strat-M® 멤브레인이 장착된 Franz-확산 세포(Farnz-diffusion cell)의 수용 챔버에 넣고, 멤브레인을 통한 플루오레세인의 투과를 시간 경과에 따라 모니터링하고 형광 분광법으로 정량화했다. 상기 제형은 4.6 μg cm-1 hr-1의 카르복시플루오레세인 흐름(flux)을 갖는 합성 Strat-M® 멤브레인 시스템에서 빠른 투과 특성을 나타냈다(도 34 C). 이것은 Voltaren® 에멀젼을 사용할 때 전층 인간 피부를 가로지르는 디클로페낙(diclofenac)의 흐름과 비슷하다.
요약하면, 인간 피부를 통한 제제의 침투를 결정하기 위한 시험관내 분석 시스템이 확립되고 검증되었다. 또한, 에멀젼 겔 제형은 활성제의 향상된 투과성을 나타낸다.
카르복시플루오레세인을 함유하는 에멀젼-겔의 예.
구성 성분(Ingredient) 양(Amount)
아이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol) 1.25 mL
프로필렌 글라이콜(Propylene glycol) 1.25 mL
코코-카프릴레이트(Coco-caprylate) 0.25 mL
유동 파라핀(Liquid paraffin) 0.25 mL
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.2 mL
카보머(Carbomer) 0.24 g
암모니아(Ammonia) 0.194 mL
카르복시플루오레세인 나트륨 염(Carboxyfluorescein sodium salt) 2.7 mL (100 mM 카르복시플루오레세인)
물(Water) 4 mL
실시예 9: 베타 차단제 및 ACE 억제제의 국소 적용을 위한 에멀젼 겔 제형.
딸기 모반(strawberry birthmarks)에 대한 베타-차단제 및 ACE 억제제의 국소 적용을 위한 다양한 제형이 연구되었다(아래 표 9). 제조 용이성(ease-of-manufacture), 예비 안정성 및 활성 약학 성분(API) 호환성 측면에서 가장 성공적인 것은 에멀젼-겔 제형이다. 상기 제형은 겔 베이스로 카보머(Carbopol Ultrez 10 또는 30), 피부 투과 증진제로 이소프로필 알코올 및 프로필렌 글리콜, 오일 상으로 유동 파라핀, 및 연화제로 코코-카프릴레이트를 사용한다. 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 히드록시프로필카르복시메틸셀룰로오스(hydroxypropylcarboxymethylcellulose) 및 키토산을 포함한, 다른 젤 베이스가 시험되었다; 그러나, 이들은 겔화와 반대로 점도를 증가시키는 역할만 하는 경향이 있었다.
간단한 절차(도 35A)를 활용하는 겔 준비에 대한 확장 가능한 경로가 설정되었다. 첫째, 상기 API는 물에 용해되어 수상을 생성하고, 카보머 겔이 후속적으로 분산된다. 유기 성분, 즉 파라핀 액체, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 코코카프릴레이트 및 폴리소르베이트 80이 결합되고 완전히 혼합되어 유기상이 생성된다. 그런 다음 유기상을 수상에 천천히 첨가하고 고-전단 균질기(high-shear homogenizer)를 사용하여 완전히 혼합하여 균질한 에멀젼을 형성한다. 최종 단계는 상기 혼합물을 중화하고 겔화를 유발하기 위해, 암모니아 또는 수산화나트륨과 같은, 염기를 첨가하는 것이다(도 35 B). 겔의 광학 현미경은 안정한 에멀젼을 나타내는 3개월 후에 수행되었고(도 35C), 샘플의 동결-균열 투과 전자 현미경(freeze-fracture transmission electron microscopy)은 직경이 대략 0.5 - 2 ㎛의 에멀젼 방울을 나타낸다(도 35D).
베타-차단제 및 ACE 억제제의 국소 제형의 예
국소 제형의 예
리시노프릴 에멀젼 겔(Lisinopril Emulsion Gel) 프로프라놀롤 염산염 에멀젼 겔(Propranolol Hydrochloride Emulsion Gel) 리시노프릴 및 프로프라놀롤 에멀젼 겔(Lisinopril and Propranolol Emulsion Gel) 리시노프릴 크림(Lisinopril Cream) 리시노프릴 및 프로프라놀롤 크림(Lisinopril and Propranolol Cream)
리시노프릴 이수화물(Lisinopril dehydrate) 100 mg 프로프라놀롤 염산염(Propranolol Hydrochloride) 100 mg 리시노프릴 이수화물(Lisinopril dehydrate) 100 mg 리시노프릴 이수화물(Lisinopril dehydrate) 10 mg 리시노프릴 이수화물(Lisinopril dehydrate) 100 mg
- - - 500 mg 프로프라놀롤 염산염(Propranolol Hydrochloride) 100 mg 트랜스큐톨 P(Transcutol P) 30 mg 프로프라놀롤 염산염(Propranolol Hydrochloride) 100 mg
- - 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 1.25 mL 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 500 mg 세틸 알코올 (Cetyl Alcohol) 40 mg 트랜스큐톨 P(Transcutol P) 30 mg
이소프로필 알코올 (Isopropyl alcohol) 1.25 mL 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol) 1.25 mL 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol) 1.25 mL 스테아릴 알코올(Stearyl Alcohol) 30 mg 세틸 알코올(Cetyl Alcohol) 40 mg
프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 1.25 mL 프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 0.25 mL 프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 1.25 mL 폴리소르베이트 60 (Polysorbate 60) 40 mg 스테아릴 알코올(Stearyl Alcohol) 30 mg
코코-카프릴레이트(Coco-caprylate) 0.25 코코-카프릴레이트(Coco-caprylate) 0.25 mL 코코-카프릴레이트(Coco-caprylate) 0.25 mL 이소프로필 미리스트레이트(Isopropyl myristrate) 22.5 mg 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60) 40 mg
유동 파라핀(Liquid Paraffin) 0.25 유동 파라핀(Liquid Paraffin) 0.2 유동 파라핀(Liquid Paraffin) 0.25 메틸 파라벤(Methyl Paraben) 0.5 이소프로필 미리스트레이트(Isopropyl myristrate) 22.5 mg
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.2 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.12 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.2 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediamine tetraacetic acid) 0.02 메틸 파라벤(Methyl Paraben) 0.5
카보머(Carbomer) 0.12 카보머(Carbomer) 0.97 카보머(Carbomer) 0.12 정제수(Purified Water) 818.5 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediamine tetraacetic acid) 0.02
암모니아(Ammonia) 0.97 암모니아(Ammonia) 6.7 암모니아(Ammonia) 0.97 수산화 나트륨(Sodium Hydroxide) 0.5 정제수(Purified Water) 818.5
물(Water) 6.7 물(Water) 물(Water) NAOH용액 정제수(Purified water for NAOH solution) 4.5 수산화 나트륨(Sodium Hydroxide) 0.5
NAOH용액 정제수(Purified water for NAOH solution) 4.5
기본 젤 제형은 상기에서 설명한 것과 동일한 제형을 사용하여 ACE 억제제인 에날라프릴 및 리시노프릴, 및 베타-차단제인 프로프라놀롤로 실험되었다. 두 ACE 억제제는 유기상을 추가하기 전에 수상에 약물을 용해시켜 쉽게 제형화할 수 있다. 그러나, 0.5-1 중량% 프로프라놀롤의 포함은 최종 염기화 단계에서 겔화와 반대로 침전을 일으켰다. 5:1 사이클로덱스트린:프로프라놀롤 질량비로 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 포함시키면 이러한 효과가 억제되고 안정적인 겔 형성이 가능함을 발견했다. 또한, 프로프라놀롤의 침전을 방지하기 위해 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다면, 리시노프릴 및 프로프라놀롤을 1중량%의 농도로 복합-제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 티모롤, 나도롤, 핀돌롤, 소타롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 라미프릴, 라미프릴라트, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 캅토프릴, 트란달로프릴(trandalopril), 트란달로프릴라트(trandaloprilat), 에날라프릴, 에날라프릴라트, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 베나제프릴 및 베나자프릴라트를 포함한 다양한 베타 차단제 및 ACE 억제제를 사용할 수 있다.
요약하면, 다양한 국소 크림 및 에멀젼 젤 제형은 제형화, 제조 및 실험되었다. 이것은 베타 차단제 및 ACE 억제제 둘 모두가 단독 제제로서, 그리고 베타 차단제 및 ACE 억제제의 조합으로서 국소 적용에 적합한 안정적인 조성물로 제형화될 수 있다는 중요한 증거였다.
실시예 10: 베타 차단제 및 ACE 억제제의 국소 적용을 위한 리포솜 겔 제형.
ACE 억제제 및 베타-차단제의 적용을 위한 에멀젼-겔의 제형화 외에도, 변형 가능한 리포솜 및 국소 겔 베이스에 통합하는 방법도 개발되었으며, 제조를 위한 확장 가능한 경로도 함께 개발되었다. 약물 캡슐화 및 변형성 측면에서 최적임이 입증된 80:20의 대두 포스파티딜콜린(soy phosphatidylcholine) 및 폴리소르베이트 80의 지질 조성을 사용하였다. 주문-제작된, 대용량 압력 압출기(도 36 A)는 리포솜 생산 능력을 증가시키기 위해 개발되었다. 이 방법은 우수한 크기 제어 및 다분산성으로, 실행당 최대 60 mL(참고. 1 mL/수동 압출 실행)의 리포솜 배치 크기를 재현 가능하게 생성했다(도 36 A 및 B).
딸기 모반(strawberry birthmark)에 국소적으로 적용할 수 있는 겔 형태의 변형 가능한 리포솜을 제조하기 위해 5-단계 절차가 개발되었다(도 37 A). 먼저, 변형 가능한 리포좀의 지질 구성성분, 즉 대두 레시틴(soy lecithin)과 폴리소르베이트 80을 이소프로필 알코올에 용해시키고, API(ACE 억제제, 베타-차단제, 또는 이들의 조합)를 pH 7.4로 완충된 인산나트륨을 함유하는 수용액에 용해시켰다. 유기상을 교반하면서 수상에 천천히 첨가하고, 이후 주문-제작된 대용량 압력 압출기를 사용하여 100 nm 막을 통해 압출하였다(도 36 A). 압출된 리포솜 현탁액을 카보머 현탁액과 결합하여 0.2 - 1.5 중량% 범위의 최종 카보머 농도를 제공하고, 완전히 혼합하여 균일한 제형을 제공하고, 수산화나트륨, 암모니아와 또는 디에틸암모니아와 같은 염기를 첨가하여 겔화시켰다(도 37B). 동결 균열 투과 전자 현미경은 겔 매트릭스 내에 매립된 대략 100-300 nm의 리포솜을 나타내는 겔의 형태를 조사하기 위해 겔 샘플에서 수행되었다(도 37 C).
요약하면, 국소 적용에 적합한 변형 가능한 리포솜 겔의 제조를 위한 확장 가능한 경로가 개발되었다. 이러한 제형 및 방법은 단독으로 또는 조합하여, 베타 차단제 및 ACE 억제제 및 ATIIR2 길항제와 같은 다양한 레닌-안지오텐신계 억제제를 포함하는 데 적합하다.
실시예 11: 피부를 통해 전달되는 베타 차단제 및 ACE 억제제의 검출
ACE 억제제 리시노프릴의 형광 검출.
시험관 내(in vitro) 피부 투과 연구에 유용하기에는 질량 분석법에 의한 검출 한계가 너무 높았기 때문에, 형광 분광법으로 리시노프릴의 투과를 정량화하려는 시도가 있었다. 리시노프릴은 화학적 기능화가 용이하고, 따라서 시험관 내에서 정량적 검출이 용이하기 때문에 ACE 억제제의 모델로 선택되었다.
일반적으로 아미노산 및 펩티드에서, 1차 아민과 약한 알카리성 조건에서 쉽게 반응하여 안정적이고 형광성이 높은 접합체를 형성하는 비-형광성 스피란 화합물인 플루오레스카민을 사용하여 분석법이 개발되었다(도 38 A). 형광 강도와 리시노프릴 농도 사이의 재현 가능한 선형 관계는 Franz-확산 실험의 수신기 챔버에서 리시노프릴의 정량화에 충분한; 0.1 μg mL-1의 검출 한계로 달성될 수 있다(도 38B). 따라서, 리시노프릴의 알려진 양과 비교하여 리시버 챔버 용액의 샘플을 알칼리 완충액 및 플루오레스카민의 아세톤 용액과 결합하는 프로토콜이 개발되었다.
분석 절차는 설명된 대로 개발되었다. 먼저, 하기와 같은 솔루션을 준비했다:
Figure pct00009
아세톤 중 0.2 mg mL-1 플루오레스카민(fluorescamine);
Figure pct00010
탈이온수에 용해된 0.1mg mL-1 리시노프릴 용액;
Figure pct00011
0.1 M 붕산 완충액(boric acid buffer), pH 9.5;
Figure pct00012
pH 7.4 20 mm Na2HPO4 완충액(침투 실험에 사용); 및
Figure pct00013
일련의 깨끗하고 건조한 10 mL 용량 플라스크.
형광 표준 곡선(도 9B)은 하기의 절차를 통해 준비되었다. 각 10-mL 용량 플라스크에 다음을 추가한다:
1. 0.5 mL 붕산염 완충액(borate buffer);
2. 0.05 mg mL-1 리시노프릴 용액 0, 10, 20, 40, 60, 80, 100 μL;
3. 0.6 mL - pH 7.4 인산염 완충액 V(리시노프릴 용액 첨가);
4. 1 mL 플루오레스카민 용액; 및
5. 최대 10 mL를 만들기에 충분한 에탄올.
6. 390 nm 및 487 nm의 여기(excitation) 및 방출 파장(emission wavelength)을 사용하여 형광 분광법을 통해 형광 강도를 측정하기 전에 10분 동안 기다린다.
원하는 시점에서 2단계와 3단계를 0.6 mL의 수신기 용액으로 교체하여 Franz-확산 셀(Franz-diffusion cell)의 수신기 챔버에서 리시노프릴의 정량화를 위해 상기 절차를 수정한다.
요약하면, ACE 억제제인 리시노프릴의 민감하고 재현 가능한 검출을 위해 형광 분석이 개발되었다. 이 분석은 피부 및 피부-모델 멤브레인을 통한 ACE 억제제의 투과를 정량화하고 확인하는 데 유용했다.
실시예 12: 국소 리포솜 및 에멀젤 제형으로부터 피부를 통한 리시노프릴의 전달.
리시노프릴 리포솜 겔 및 리시노프릴 에멀젤 제형의 투과 특성은 리시노프릴의 정량화를 위해 개발된 형광 분석과 결합된 Franz 확산 분석 시스템을 사용하여 평가되었다. 리시노프릴은 화학적 기능화가 용이하고, 따라서 시험관 내에서 정량적 검출이 용이하기 때문에 ACE 억제제의 모델로 선택되었다.
Franz-확산 셀의 방수-재킷은 이 실험을 위해 생리적 온도(섭씨 37도)로 유지되었다. 투과 실험은 인간 피부의 투과 특성을 모방한 합성 멤브레인인 - Strat-M® 멤브레인을 사용하여 수행되었다. 상기 멤브레인은 보다 개방적이고 확산되는 폴리올레핀(polyolefin) 층 위에서, 확산에 저항하는 폴리에테르설폰(PES)의 두 층으로 구성된다. 이러한 고분자 층은 멤브레인을 가로질러 기공 크기 및 확산도의 구배를 갖는 다공성 구조를 생성하며, 여기에 합성 지질의 독점적인 혼합물이 추가로 함침되어 추가적인 피부와 같은 특성을 생성한다. 상기 모델 시스템은 피부 괴사로 인해 수신기 용액(receiver solution)에서 발생하는 오염 물질을 포함하는 1차 아민의 합병증을 최소화하고, 1% 카르복시플루오레세인을 포함하는 에멀젼 겔을 사용한 초기 투과 연구와 결과를 비교할 수 있도록 사용되었다. 변형 가능한 리포솜 겔 제형은 5.6 μg cm-2 hr-1의 속도로 모델 멤브레인을 가로질러 리시노프릴을 운반할 수 있는 것으로 관찰되었다(도 39 B). 1% 리시노프릴 에멀겔을 사용하여 5.3 μg cm-2 hr-1의 유사한 투과율이 관찰되었으며(도 39 B), 이는 API 디클로페낙(diclofenac)의 경우 빠른 흡수로 알려진 상업적으로 이용 가능한 겔 제형인; Voltaren®(디클로페낙) 에멀겔과 조성이 유사하다.
이에 비해, 유사한 조성의 1% 카르복시플루오레세인 에멀겔을 사용한 우리의 이전 연구 결과 투과율은 4.6 μg cm-2 hr-1이었다. 그러나, 변형 가능한 리포솜 겔 및 에멀겔에서 각각 리시노프릴 확산에 대해 대략 30 및 37시간의 긴 지연-시간이 관찰된 반면, 동일한 시험관내(in vitro) 시스템에서 카르복시플루오레세인의 투과에 대해 대략 5시간의 지연-시간이 관찰되었다. 리시노프릴과 카르복시플루오레세인 모두 용해도 및 분자량이 비슷하기 때문에(> 100 mg mL-1 pH 7.4에서, 및 각각 376 g mol-1 및 405 g mol-1), 지연-시간이 길어지는 것은 친유성의 차이 때문일 수 있다(카복시플루오레세인 및 리시노프릴 각각에 대해 log P 2.9 및 -1.01). 리시노프릴은 매우 강력하고 오래 지속되는 ACE 억제제이기 때문에, 본 발명자들은 이 모델 시스템에서 관찰된 시험관내(in vitro) 지연-시간이 임상적으로 유의미하지 않을 것으로 생각한다. 그러나, 이것은 경피 수송(transdermal transport)에 대해 보다 유리한 친유성(각각 logP 2.9, 3.5, 0.8 및 3.2)을 가진 다른 매우 강력한 ACE 억제제(예를 들어, 라미프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴 및 퀴나프릴)가 혈관종 치료를 위한 국소 크림 및 에멀젼 겔 시스템의 제형에 선호될 수 있음을 입증한다.
요약하면, 본 발명의 결과는 ACE 억제제의 모델인, 리시노프릴이 인간 피부 모델 멤브레인을 통해 효과적으로 수송될 수 있음을 입증한다. 에멀젼 겔 및 변형 가능한 리포솜 겔 제형은 모두 유사한 확산 속도를 생성하며, 이는 약물 확산 속도가 주로 제형 내 약물 농도와 관련이 있음을 보여준다. 또한, 수용성 ACE 억제제인(logP -1.01), 리시노프릴에서 관찰된 지연-시간이 수용성 카르복시플루오레세인(logP 2.9)보다 더 길며, 이는 보다 유리한 친유성을 갖는 다른 ACE 억제제가 국소 적용 중 빠른 흡수에 더 적합할 수 있음을 시사한다. 전반적으로, 이러한 결과는 유아 혈관종과 같은, 피부 상태의 치료에 적합한 ACE 억제제의 국소 조성물의 설계를 알려준다.
실시예 13: 피부-모델 멤브레인을 통한 프로프라놀롤의 시험관내(in vitro) 투과.
ACE 억제제와 베타 차단제의 조합이 혈관종 세포 증식의 약화에 상당한 개선을 일으키는 것으로 입증됨에 따라, 피부를 통한 베타 차단제의 투과율을 확인하기 위한 실험이 착수되었다. 프로프라놀롤은 UV-Vis 분광법으로 정확하고 빠르게 정량화할 수 있기 때문에 베타 차단제 모델로 선택되었다.
프로프라놀롤에 대한 표준 곡선은 0.5, 0.05, 0.025, 0.0125, 0.00625 mg mL -1의 농도 범위를 생성하기 위해 연속 희석(serial dilution)시 프로프라놀롤 용액(0.5 mg mL-1, 20 mM Na2HPO4, pH 7.4)의 288 nm에서 흡광도를 측정하여 구성되었다. 상기 연속 희석은 흡광도와 선형 상관 관계를 생성했으며, 상관 계수(R2)는 0.99791이었다(도 40 A).
2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 1% 프로프라놀롤 크림을 함유하는 1% 프로프라놀롤 에멀젼 겔을 후속 투과 연구를 위해 하기 표 10에 따라 제형화하였다.
간단히 말해서, 적절한 비율의 유기 성분(이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 코코-카프릴레이트, 유동 파라핀, 폴리소르베이트 80)을 조합하여 상기 1% 프로프라놀롤 에멀젼 겔을 제조하였다. 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 물 성분에 용해시킨 후, 프로프라놀롤 염산염도 용해시켰다. 그 다음 카보머를 프로프라놀롤 수용액에 분산시키고, 여기에 유기상을 격렬한 혼합/균질화와 결합하였다. 이어서, pH 6-7이 얻어지고 용액이 겔을 형성할 때까지 교반하면서 수산화나트륨(1M 용액)을 적가하였다.
상기 1% 프로프라놀롤 크림은 하기와 같은 과정으로 제조되었다.
1. 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리소르베이트 60, 및 이소프로필 미리스테이트를 적절한 용기에 넣고, 혼합하면서 섭씨 65-70도로 가열한다.
2. 프로필 파라벤을 혼합물에 첨가하고 섭씨 65-70도의 온도를 유지하면서 완전히 용해되도록 혼합했다.
3. 트랜스큐톨 P를 별도의 용기에 첨가하고 섭씨 60-65도까지 가열하고, 여기에 프로프라놀롤 염산염을 첨가하고 용해될 때까지 혼합하여, 슬러리(slurry)를 형성하였다.
4. 이어서 이것을 섭씨 60-75도에 단계 2로부터의 용융된 유기 혼합물과 합하였다.
5. 가열된 용기에 믹서로 정제수를 넣는다. 섭씨 65-70도까지 가열하면서 저어준다. EDTA를 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 메틸파라벤을 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 섭씨 65~70도의 온도를 유지한다.
6. 수상 및 유기상을 합하고 섭씨 65-70도에서 온도를 유지하는 동안, 고-전단 균질화로 30분 동안 균질화한다. 바람직하게는 이것은 진공 하에서 수행된다.
7. 섭씨 25도에서 측정한, 1M 수산화나트륨으로 pH를 5-5.6으로 조정한 다음, 각 첨가 사이에 5분 동안 균질화한다.
8. 보관을 위해 적절한 용기에 최종 용액을 옮긴다. 혼합물은 반-고체 크림 농도(consistency)를 형성하기 위해 시간이 지남에 따라 걸쭉해질 것이다.
시험관 내(in vitro)에서 피부 모델 멤브레인을 통한 프로프라놀롤의 투과를 평가했다. 2 mL 부피의 적절한 비히클(크림 vs. 에멀젼 겔)을 Franz-확산 셀의 도너 챔버(donor chamber)에 넣고, 리시버 챔버(receiver chamber)의 프로프라놀롤 농도는 60시간에 걸쳐 빈번한 시간 간격으로 UV-Vis 분광법에 의해 결정되었다. 에멀젼 겔 비히클로부터의 프로프라놀롤의 투과는 크림 비히클에서보다 더 빠른 속도로 발생하여(도 40 B 및 C), 에멀젼 겔 비히클이 더 크고 더 빠른 정도로 베타 차단제의 흡수를 촉진한다는 것을 입증한다. 1% 프로프라놀롤 에멀젼 겔과 1% 농도의 ACE 억제제 리시노프릴을 함유하는 에멀젼 겔의 비교도 이루어졌다. 비슷한 비율의 약물 플럭스(drug flux)는 프로프라놀롤과 리시노프릴 샘플에서 분명하다. 그러나, 베타 차단제의 침투는 ACE 억제제의 침투보다 훨씬 더 빠르게 발생하여, 지연-시간이 거의 없다(도 40 D).
요약하면, 프로프라놀롤이 국소 적용에 적합한, 에멀젼 겔 및 크림 제형으로 제형화될 때 피부를 통해 빠르게 흡수될 수 있음을 입증하기 위해 피부 멤브레인을 통한 베타 차단제인 프로프라놀롤의 투과를 수행하였다. 또한, 이러한 결과는 베타 차단제가 놀랍게도 ACE 억제제보다 더 빠르게 흡수된다는 것을 보여준다. 따라서, ACE 억제제와 베타 차단제의 국소 고정-용량 조합은 유사한 흡수율을 얻기 위해 제조 시 베타 차단제에 비해 더 많은 비율의 ACE 억제제가 필요하다. 이러한 결과는 혈관종 치료를 위한 ACE 억제제와 베타 차단제를 포함하는 고정-용량 조합 제품의 제형에 대한 중요한 통찰력을 제공한다.
국소 적용을 위한 프로프라놀롤을 함유하는 크림 및 에멀젼-겔의 예시적인 제형.
1% 프로프라놀롤 에멀젼 겔 1% 프로프라놀롤 크림
구성성분(Ingredient) 양(Amount) 구성성분(Ingredient) 양(Amount)
이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol) 1.25 mL 세틸 알코올(Cetyl alcohol) 200 mg
프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 1.25 mL 스테아릴 알코올(Stearyl alcohol) 150 mg
코코-카프릴레이트(Coco-caprylate) 0.25 mL 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60) 200 mg
유동 파라핀(Liquid paraffin) 0.25 mL 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 112.5 mg
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.2 mL 프로필파라벤(Propylparaben) 2.5 mg
카보머(Carbomer) 0.12 g 프로프라놀롤 염산염(Propranolol hydrochloride) 55 mg
물(Water) 6.7 mL 트랜스큐톨 P(Transcutol P) 150 mg
프로프라놀롤 염산염(Propranolol hydrochloride) 104 mg 메틸파라벤(Methylparaben) 2.5 mg
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 600 mg 물(Water) 4092.5 mg
수산화 나트륨(Sodium hydroxide) pH 6-7이 될 때까지 1M 첨가. 에틸렌디아민 테트라아세트산(Ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA) 0.02 mg
프로필파라벤(Propylparaben) 2.5 mg 수산화 나트륨(Sodium hydroxide) pH 5-6이 될 때까지 1M 용액 첨가.
메티파라벤(Methylparaben) 2.5 mg
에틸렌디아민 테트라아세트산(Ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA) 0.02 MG
실시예 14: 고정-용량 국소 조합 크림.
이 실시예는 혈관종 치료를 위한 ACE 억제제 및 베타 차단제를 포함하는 국소 고정-용량 조합 제품의 제형에 관한 것이다. 기재된 상기 제형은 단지 예로서 역할을 하며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 상기 제형은 우수한 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
예시적인 고정-용량 국소 제형은 하기 절차를 통해 제조될 수 있다.
1. 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리소르베이트 60, 및 이소프로필 미리스테이트를 적절한 용기에 넣고, 혼합하는 동안 섭씨 65-70도로 가열한다.
2. 혼합물에 프로필 파라벤을 첨가하고 섭씨 65~70도의 온도를 유지하면서 완전히 용해되도록 혼합한다.
3. 트랜스큐톨 P를 별도의 용기에 넣고 섭씨 60-65도로 가열한다. 적절한 양의 베타 차단제 및/또는 ACE 억제제를 추가하고 용해될 때까지 혼합하여, 슬러리를 형성한다.
4. 슬러리를 섭씨 60-75도에서 단계 2의 용융된 유기 혼합물과 합한다.
5. 가열된 용기에 믹서로 정제수를 넣는다. 섭씨 65-70도까지 가열하면서 저어준다. EDTA를 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 메틸파라벤을 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 섭씨 65~70도의 온도를 유지한다.
6. 수상 및 유기상을 합하고 섭씨 65-70도에서 온도를 유지하면서, 고-전단 균질화로 30분 동안 균질화한다. 바람직하게는 이것은 진공 하에서 수행된다.
7. 섭씨 25도에서 측정한, 1M 수산화나트륨으로 pH를 5-5.6 또는 6-7로 조정한 다음 각 첨가 사이에 5분 동안 균질화한다.
8. 보관을 위해 적절한 용기에 최종 용액을 옮긴다. 혼합물은 반-고체 크림 농도를 형성하기 위해 시간이 지남에 따라 걸쭉해질 것이다.
국소 적용을 위한 고정-용량 베타 차단제 및 ACE 억제제 제형의 예.
1% 프로프라놀롤 및 1% 라미프릴 크림 2% 트란돌라프릴 및 0.5% 티모롤 크림
구성 성분(Ingredient) 양(Amount) 구성 성분(Ingredient) 양(Amount)
라미프릴(Ramipril) 50 mg 트란달로프릴(Trandalopril) 100 mg
프로프라놀롤 염산염(Propranolol hydrochloride) 55 mg 티모롤 말레산염(Timolol maleate) 34 mg
세틸 알코올(Cetyl alcohol) 200 mg 세틸 알코올(Cetyl alcohol) 200 mg
스테아릴 알코올(Stearyl alcohol) 150 mg 스테아릴 알코올(Stearyl alcohol) 150 mg
폴리소르베이트 60(Polysorbate 60) 200 mg 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60) 200 mg
이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 112.5 mg 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 112.5 mg
프로필파라벤(Propylparaben) 2.5 mg 프로필파라벤(Propylparaben) 2.5 mg
트랜스큐톨 P(Transcutol P) 150 mg 트랜스큐톨 P(Transcutol P) 150 mg
메틸파라벤(Methylparaben) 2.5 mg 메틸파라벤(Methylparaben) 2.5 mg
물(Water) 4077.5 mg 물(Water) 4048.5 mg
에틸렌 디아민 테트라아세트산(Ethylene diamine tetraacetic acid, EDTA) 0.02 mg 에틸렌 디아민 테트라아세트산(Ethylene diamine tetraacetic acid, EDTA) 0.02 mg
수산화 나트륨(Sodium hydroxide) pH 5-6이 될때까지 1M 용액 첨가. 수산화 나트륨(Sodium hydroxide) pH 6-7이 될때까지 1M 용액 첨가.
상기와 하기에 인용된 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체 개시 내용이 본 문서에 참고로 포함된다. 그러나, 이 명세서에 있는 모든 출원, 특허, 및 간행물에 대한 참조는 그들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계 어느 국가에서 공통된 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 암시의 형태가 아니며 그렇게 받아들여서도 안 된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 뒤따르는 모든 청구범위 전반에 걸쳐 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)" 등의 단어는 배타적 의미와 반대되는 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만 이에 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다.
제목, 표제 등은 문서에 대한 독자의 이해를 향상시키기 위해 여기에 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (46)

  1. 대상체에서 혈관종(hemangioma)을 치료하는 방법으로서, 적어도 혈관종에 ACEi를 국부적으로(locally) 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 혈관종에 베타-차단제(beta-blocker)를 국부적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 혈관종에 ATIIR2 길항제(antagonist)를 국부적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법으로서, 적어도 혈관종에 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방법은 혈관종에 베타-차단제를 국부적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 방법은 혈관종에 ACEi를 국부적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 혈관종에 ACEi, 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에 ACEi, 베타-차단제 및/또는 ATIIR2 길항제를 전신적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 ACEi, 2개 이상의 베타-차단제 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 투여되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국부적 투여(local administration)는 국소 투여(topical administration) 및/또는 국부 주사(local injection)를 포함하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 전신 투여(systemic administration)는 대상체에 경구 투여(oral administration)를 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 베타-차단제 및 ACEi가 국소적으로(topically) 투여되는 경우, 베타-차단제는 투여되는 ACEi의 양에 비해 더 적은 양으로 투여되는 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACEi는 전구약물(prodrug)인 방법.
  14. 제1항 내지 제3항, 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 실라자프릴(Cilazapril), 에날라프릴(Enalapril), 라미프릴(Ramipril), 트란달로프릴(Trandalopril), 퀴나프릴(Quinapril), 베나제프릴(Benazepril), 및 캅토프릴(Captopril).
  15. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상 이성질체 형태(R-enantiomer form)이거나, 또는 적어도 R-거울상 이성질체 형태가 우세한 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함하는 방법.
  16. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 비-선택적(non-selective) 베타-차단제인 방법.
  17. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: R-프로프라놀롤(R-Propranolol); R/S 프로프라놀롤(R/S Propranolol); R-티모롤(R-Timolol); R/S 티모롤(R/S Timolol); 및, S-티모롤(S-Timolol).
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATII2 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: L-159,686; 및, EMA401.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 (R/S) 프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 (R/S) 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) 티모롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) R-프로프라놀롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 프로프라놀롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) 티모롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) 실라자프릴; 또는, a) L-159,686 또는 EMA401 and b) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; 에날라프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 또는 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-티모롤; a) 실라자프릴 또는 에날라프릴 및 b) 라세미 (R/S) 프로프라놀롤 또는 S-프로프라놀롤; L-159,686 및 R-프로프라놀롤; 또는 L-159,686 및 라세미 프로프라놀롤.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; L-159,686 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 L-159,686; S-프로프라놀롤 및 L-159,686; R/S-프로프라놀롤 및 L-159,686; L-159,686 및 S-티모롤; L-159,686 및 R-티모롤; EMA401 및 S-티모롤; EMA401 및 R-티모롤; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 R-프로프라놀롤; EMA401 및 S-프로프라놀롤; 또는, EMA401 및 R/S-프로프라놀롤.
  22. 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법: 실라자프릴을 국부적으로 투여 및 프로프라놀롤 (라세미 (R/S) 또는 R-)을 전신적으로 투여; 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴을 국부적으로 투여 및 프로프라놀롤 (라세미 (S/R) 또는 R-)을 전신적으로 투여; R-프로프라놀롤을 국부적으로 투여 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여; 티모롤을 국부적으로 투여 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여; L-159,686 또는 EMA401을 국부적으로 투여 및 프로프라놀롤 (라세미 (S/R) 또는 R-)을 전신적으로 투여; L-159,686 또는 EMA401을 국부적으로 투여 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 전신적으로 투여; L-159,686 또는 EMA401을 전신적으로 투여 및 프로프라놀롤 (라세미 (S/R) 또는 R-) 또는 티모롤을 국부적으로 투여; 또는, L-159,686 또는 EMA401을 전신적으로 투여 및 실라자프릴 또는 캅토프릴 또는 에날라프릴을 국부적으로 투여.
  23. 대상체에서 혈관종을 치료하는 방법으로서, 대상체에 적어도 a) ACEi, b) 베타-차단제 및, c) ATIIR2 길항제 중 2개 이상을 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 방법은 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법: ACEi 및 베타-차단제; ACEi 및 ATIIR2 길항제; 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는 ACEi, 베타 차단제 및 ATIIR2 길항제.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 2개 이상의 ACEi, 2개 이상의 베타-차단제 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제가 투여되는 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACEi가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 실라자프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 및 캅토프릴.
  27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상 이성질체 형태이거나, 또는 적어도 R-거울상 이성질체 형태가 우세한 라세미 혼합물을 포함하는 방법.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제인 방법.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: R-프로프라놀롤; R/S 프로프라놀롤; R-티모롤; R/S 티모롤; 및, S-티모롤.
  30. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATIIR2 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: L-159,686; 및, EMA401.
  31. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; 에날라프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 또는 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-티모롤; a) 실라자프릴 또는 에날라프릴 및 b) 라세미 (R/S) 프로프라놀롤 또는 S-프로프라놀롤; L-159,686 및 R-프로프라놀롤; 또는, L-159,686 및 라세미 (R/S) 프로프라놀롤.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관종은 유아 혈관종(infantile hemangioma)인 방법.
  33. 다음을 포함하는 조성물: ACEi 및 베타-차단제; ACEi 및 ATIIR2 길항제; 베타-차단제 및 ATTIIR2 길항제; 또는, ACEi, 베타-차단제, 및 ATIIR2 길항제; 상기 조성물은 국부 투여(local administration)에 적합하다.
  34. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여(topical administration)에 적합한 것인 조성물.
  35. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 조성물은 2개 이상의 ACEi, 2개 이상의 베타-차단제 및/또는 2개 이상의 ATIIR2 길항제를 포함하는 조성물.
  36. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 ACEi의 양에 비해 더 적은 양의 베타-차단제를 포함하는 조성물.
  37. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACEi는 전구약물(prodrug)인 조성물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACEi는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물: 실라자프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 및 캅토프릴.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 실질적으로 R-거울상 이성질체 형태이거나, 또는 적어도 R-거울상 이성질체 형태가 우세한 라세미 혼합물을 포함하는 조성물.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 비-선택적 베타-차단제인 조성물.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-차단제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물: R-프로프라놀롤; R/S 프로프라놀롤; R-티모롤; R/S 티모롤; 및, S-티모롤.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATIIR2 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물: L-159,686; 및, EMA401.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다음을 포함하는 조성물: 실라자프릴 및 R-프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) R-프로프라놀롤; a) 실라자프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 (R/S) 프로프라놀롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 (R/S) 프로프라놀롤; 실라자프릴 및 티모롤; a) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴 및 b) 티모롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) R-프로프라놀롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) S-프로프라놀롤 또는 라세미 프로프라놀롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) 티모롤; a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) 실라자프릴; 또는, a) L-159,686 또는 EMA401 및 b) 라미프릴 또는 에날라프릴 또는 트란돌라프릴.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다음을 포함하는 조성물: R-티모롤 및 실라자프릴; S-티모롤 및 실라자프릴; R/S-티모롤 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 실라자프릴; S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; R/S-프로프라놀롤 및 실라자프릴; L-159,686 및 실라자프릴; R-프로프라놀롤 및 L-159,686; S-프로프라놀롤 및 L-159,686; R/S-프로프라놀롤 및 L-159,686; L-159,686 및 S-티모롤; L-159,686 및 R-티모롤; EMA401 및 S-티모롤; EMA401 및 R-티모롤; EMA401 및 실라자프릴; EMA401 및 R-프로프라놀롤; EMA401 및 S-프로프라놀롤; 또는, EMA401 및 R/S-프로프라놀롤.
  45. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법: a) 전구약물 형태의 ACEi 및 비-선택적 베타 차단제; b) 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi.
  46. 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다음을 포함하는 조성물: a) 전구약물 형태의 ACEi 및 비-선택적 베타 차단제; b) 비-선택적 베타-차단제 및 ATIIR2 길항제; 또는, 전구약물 형태의 ATIIR2 길항제 및 ACEi.
KR1020227029692A 2020-01-29 2021-01-29 혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물 KR20230005120A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ76125120 2020-01-29
NZ761251 2020-01-29
PCT/NZ2021/050012 WO2021154102A1 (en) 2020-01-29 2021-01-29 Methods and compositions for the treatment of hemangioma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230005120A true KR20230005120A (ko) 2023-01-09

Family

ID=77079255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227029692A KR20230005120A (ko) 2020-01-29 2021-01-29 혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230090708A1 (ko)
EP (1) EP4096648A4 (ko)
JP (1) JP2023512252A (ko)
KR (1) KR20230005120A (ko)
CN (1) CN115843246A (ko)
AU (1) AU2021212568A1 (ko)
BR (1) BR112022014814A2 (ko)
CA (1) CA3166161A1 (ko)
GB (1) GB2608036B (ko)
IL (1) IL295113A (ko)
MA (1) MA57759A1 (ko)
MX (1) MX2022009258A (ko)
WO (1) WO2021154102A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2050441A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
US20170360829A1 (en) * 2016-01-27 2017-12-21 Gillies Mcindoe Research Institute Treatment of vascular anomalies
US20200197335A1 (en) * 2017-01-31 2020-06-25 Gillies Mcindoe Research Institute Cancer therapeutic
WO2020027665A1 (en) * 2018-07-30 2020-02-06 Gillies Mcindoe Research Institute Novel pharmaceutical compositions for cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CA3166161A1 (en) 2021-08-05
IL295113A (en) 2022-09-01
GB2608036B (en) 2024-09-11
GB202212451D0 (en) 2022-10-12
WO2021154102A1 (en) 2021-08-05
BR112022014814A2 (pt) 2022-10-04
AU2021212568A1 (en) 2022-09-15
EP4096648A4 (en) 2024-02-28
MA57759A1 (fr) 2023-04-28
EP4096648A1 (en) 2022-12-07
US20230090708A1 (en) 2023-03-23
JP2023512252A (ja) 2023-03-24
CN115843246A (zh) 2023-03-24
MX2022009258A (es) 2022-11-09
GB2608036A (en) 2022-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2678433C2 (ru) Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
Abdallah Transfersomes as a transdermal drug delivery system for enhancement the antifungal activity of nystatin
BRPI0613034A2 (pt) formulaÇço injetÁvel para acémulo de tecido adiposo, composiÇço farmacÊutica, usos um agonista de receptor beta-adrenÉrgico seletivo de longa aÇço e de um composto, e, de uma composiÇço
AU2013299453B2 (en) Neuroprotective liposome compositions and methods for treatment of stroke
BRPI0619565A2 (pt) composições lipossÈmicas
JP2024001196A (ja) 徐放性麻酔剤組成物およびその調製方法
CN115804771A (zh) 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法
EP2968575A1 (en) Parenteral diclofenac composition
RU2385711C2 (ru) Многослойная везикулярная композиция
US20130005824A1 (en) Treatment of ischemic tissue
KR20230005120A (ko) 혈관종의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2023187116A1 (en) Mirabegron formulation
JP2021508334A (ja) 男性型禿頭症を含む皮膚障害を処置するための局所製剤
CN112423749A (zh) 用于外部使用的医学制剂
US9744156B2 (en) Methods and compositions for enhanced transungual delivery of AR-12
CN113543773B (zh) 稳定的局部用非诺多泮组合物
EP1270007B1 (en) Microemulsions for the transdermal administration of apomorphine, for the treatment of Parkinson&#39;s disease
CN114452255A (zh) 一种阿戈美拉汀微乳、微乳凝胶及其制备方法
CA3074595A1 (en) Topical compositions
CA3074302A1 (en) Topical compositions and methods for treatment
RU2820649C2 (ru) Анестетические композиции с замедленным высвобождением и способы их получения
Arkvanshi et al. Transdermal delivery a preclinical and clinical perspective of drugs delivered via patches
US20170368176A1 (en) Non-toxic topical anesthetic ophthalmic compositions
JP2008231081A (ja) ケトプロフェン含有外用剤
JP2022523208A (ja) 疼痛の治療に使用するための医薬組成物