KR20230004944A - 금속-매개 상태를 치료하기 위한 투여 요법 - Google Patents

금속-매개 상태를 치료하기 위한 투여 요법 Download PDF

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KR20230004944A
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스티븐 키이쓰 버크
레이먼드 제이. 주니어 베르제롱
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아브페로 파마슈티칼스, 인크.
유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨.
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Abstract

본 개시내용은 금속 과잉 장애, 특히 철 과잉 및 관련 상태를 위한 치료로서 금속 킬레이팅제의 안전하고 효과적인 투여 요법을 제공한다.

Description

금속-매개 상태를 치료하기 위한 투여 요법{DOSING REGIMENS FOR TREATING METAL-MEDIATED CONDITIONS}
1. 관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2016년 8월 5일자 미국 가출원 제62/371,274호 및 2016년 8월 5일자 미국 가출원 제62/371,280호의 우선권 이익을 주장하며, 그들의 내용은 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
2. 배경기술
철 및 기타 금속들은 건강에 필수적인 영양소들이다. 금속은 금속효소로 알려져 있는 효소의 보조인자를 형성하며, 시토크롬, 헤모글로빈 및 미오글로빈과 같은 다른 금속 함유 단백질의 필수 구성요소이다. 이러한 금속 함유 단백질들 중 많은 것이 정상적인 세포 기능에 중요하다. 보통 불충분한 위장관 흡수에 기인하는 금속 결핍 (예컨대 복강 스프루에서의 칼슘) 또는 위장관, 신장 또는 피부에 영향을 주는 상태에 기인하는 금속 손실 (예컨대 설사 상태 또는 이뇨제를 사용하고 있는 신장에서의 마그네슘)은 특징적인 징후 및 증상을 가지는 정형화된 임상 증후군을 가진다. 보통 과도한 흡수 (예컨대 유전성 혈색소증에서의 철) 또는 손상된 분비 메커니즘 (예컨대 윌슨병에서의 구리)에 부수적으로 신체 조직 내에 과도한 양의 금속이 축적되는 경우에는, 금속 축적 장애도 발생하여, 역시 특징적인 징후 및 증상을 가지는 정형화된 임상 증후군을 야기한다.
철은 기타 금속의 좋은 예이다. 자연상에 풍부하기는 하지만, 철은 음식물로부터 흡수하기가 어렵다. 음식물로부터의 저조한 철 흡수 또는 출혈 (예컨대 월경)으로 인한 손실은 결핍으로 이어질 수 있다. 미국 사람 중 대략 11 %가 철 결핍을 가지고 있으며, 1-2 %의 결핍은 빈혈을 야기하기에 충분하게 중증이다. 철 과잉은 훨씬 덜 일반적인데, 가장 빈번하게는 유전성 혈색소증에서와 같은 비정상적으로 상향-조절된 철 흡수로 인하여, 또는 비정상적인 적혈구 (RBC) 생성에 기인하는 빈혈에 부수적으로 발생한다. 빈혈은 철 흡수의 핵심-조절인자인 간 헵시딘의 하향-조절을 초래한다. 혈중 헵시딘의 감소는 장관 세포 페로포르틴 (철 수송체) 발현의 증가를 초래함으로써, 장관의 장세포에 의한 과도한 철 흡수을 초래한다. 철 과잉은 빈혈의 치료로서 수혈을 필요로 하는 환자 하위세트에서 심각하게 악화된다. 패킹된 RBC의 평균 유닛은 200-250 mg의 철을 함유한다. 이러한 관점에서, 평균적인 사람의 신체는 3 그램의 철을 함유한다. 철의 경우 분비 메커니즘이 존재하지 않기 때문에, RBC 수혈은 빠르게 철 과잉을 야기한다. 이러한 RBC 생성 장애에는 지중해빈혈, 겸상 적혈구병, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 선천성 철적혈모구 빈혈, 선천성 적혈구형성이상 빈혈, 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 무형성 빈혈이 포함된다.
철은 보통 신체에서 단백질 트랜스페린에 결합되어 수송된다. 세포상 트랜스페린 수용체는 트랜스페린-철 복합체에 결합하여 그것을 내재화한 후, 철은 세포 내로 유리시키고, 트랜스페린은 방출한다. 철과 복합체화되어 있는 순환 트랜스페린의 백분율인 트랜스페린 포화도는 임상적으로 신체 철 상태의 지표로 사용된다. 정상적인 트랜스페린 포화도는 대략 20 내지 50 % 범위이다. 이것 미만의 값은 철 결핍을 암시하며, 초과하는 것은 철 과다 또는 과잉을 암시한다. 세포 내부에서, 철은 페리틴으로 알려져 있는 단백질 포합(protein encased) 구체에 저장된다. 페리틴은 세포로부터 누출될 수 있는데, 신체 철 상태의 지표로 사용된다. 정상적인 범위는 20 내지 200 ng/mL이며, 트랜스페린 포화도와 마찬가지로 이와 같은 범위 미만 및 초과 값은 철 결핍 또는 과다를 암시한다. 철은 정상적으로는 항상 트랜스페린에 결합되어 있거나, 페리틴에 저장되어 있다. 순환시 트랜스페린에 결합되어 있지 않은 철인 비-트랜스페린 결합 철 (NTBI)은 시트레이트와 같은 저분자량 물질에 결합된다. 일부 NTBI는 반응성 산소 종을 촉매할 수 (즉 생성시킬 수) 있어서, "촉매 철"로 지칭된다. 상기 반응성 산소 종은 종종 "자유 라디칼"로 지칭되는데, 지질, 단백질, 데옥시리보핵산 (DNA) 및 세포이하 기관을 손상시킴으로써, 세포 손상, 세포자멸사, 괴사 및 염증을 야기한다. 철 과잉의 징후 및 증상으로는 피로, 관절 통증, 발기부전, 골다공증, 당뇨병, 심부전 및 간 경화증이 포함된다.
철을 킬레이팅하여 그것을 신체로부터 제거하는 효과적인 작용제의 출현 전에는, 중증 형태의 수혈 관련 철-과잉인 β-지중해빈혈에 걸린 환자들은 빠르면 10대에 심부전으로 사망하였다. 1970년대 초의 철 킬레이팅제 도입 이후, 점진적인 수명의 증가가 이루어져 왔다. 아직도, 영국 (UK) 지중해빈혈 등록부의 데이터에는 β-지중해빈혈에 걸린 환자들 중 대략 50 %가 주로 심장 질환으로 35세 연령 이전에 사망하는 것으로 기록되어 있다. 핵심적인 생존 지표는 신체 철 적재량이다. 한 연구에서, 2500 ng/mL 미만으로 혈청 페리틴 (신체 철 함량의 지표)을 유지한 환자는 2500 ng/mL를 초과하는 페리틴을 보유하는 사람에서의 20 %에 대비하여 15년에 91 %의 무-심장 질환 생존율을 가졌다.
철 킬레이팅제는 철과 복합체를 형성하여 철 분비를 촉진하는 소형 분자이다. 그것은 순환 중에, 그리고 세포 내에서 NTBI에 결합할 수 있다. 치료 개시에 앞서, 간 철 함량 (LIC) 및 심장 철 함량을 측정하는 것에 의해 신체의 철 적재량이 측정된다. LIC는 자기 공명 영상화 또는 MRI에 의해 측정된다. 심장 철 역시 MRI에 의해 측정되며, T2* 점수로 기록된다. 더 낮은 점수는 더 많은 심장 철 함량을 표시한다. 철 킬레이트화의 목표는 철 과잉의 중증도에 따라 달라진다. 중증 철 과잉인 환자 (LIC > 7 또는 T2* < 10)에서, 목표는 음의 신체 철 균형 상태를 생성하는 것이다. 허용되는 철 적재량 (LIC 3-7 및 T2* > 10)을 가지는 환자에서는, 목표가 철 투입 (음식물 및 수혈로부터의 것)과 킬레이팅제로부터의 철 유출 사이에 균형을 생성하는 것이다.
하기 3종의 철 킬레이팅제 화합물이 미국 및 기타 나라에서 사용하도록 승인되어 있다 - 데페록사민 (예컨대 데스페랄(Desferal)®), 데페리프론 (예컨데 페리프록스(Ferriprox)®) 및 데페라시록스 (예컨대 엑스자데(Exjade)®, 자데누(Jadenu)®). 3종 킬레이팅제 모두가 어느 정도까지 효과적이기는 하지만, 투여량과 관련되며 또한 철 상태와 관련된 심각한 독성 부작용과 연관된다. LIC < 3으로 이어지는 과도한 철 킬레이트화는 극히 위험해서 일부 경우에는 치명적인 것으로 나타난 바 있다.
최초로 승인된 철 킬레이팅제인 데페록사민은 철 과잉 치료에 있어서의 주 돌파구가 되어, 기대 수명을 실질적으로 연장시켰다. 데페록사민은 미국에서 수혈-의존성 빈혈로 인한 급성 철 중독 및 만성 철 과잉의 치료용으로 지시되고 있다. 불행히도, 데페록사민은 저조한 경구 생체이용률 및 짧은 반감기를 가지고 있어서, 1주에 5 내지 7일에 걸친 8-10시간 동안의 연속 비경구 투여 (정맥내 [IV] 또는 피하 [SC])를 필요로 한다. 부작용에는 국소적인 염증 및 알레르기 반응, 전신성 알레르기 반응, 안구 및 청각 교란, 혈청 크레아티닌의 증가, 신부전, 신관 장애, 성장 지체 및 호흡 곤란이 포함된다. 불응성(noncompliance)은 심각한 문제로서, 적정이하의 효능으로 이어진다. 데페록사민을 받고 있는 환자들 중 절반만큼 많은 환자들이 미성숙 심장 사망과 연관되는 철 과잉 수준을 가질 수 있다. 생존율은 순응성(compliance)과 밀접하게 관련된다. 한 연구에서, 30세 연령에서의 생존율은 순응성 환자에서는 60 %이었으나, 불응성 환자에서는 겨우 10 %였다.
데페록사민 치료의 부담스러운 특성 및 생존율의 순응성과의 강한 연관성은 대안적인 치료의 탐색을 자극하였다. 데페리프론은 최초로 승인된 경구로 작용하는 철 킬레이팅제로서, 현재의 킬레이트화 치료가 부적절한 경우의 지중해빈혈 증후군에 걸린 환자의 치료용으로 지시되고 있다. 데페리프론은 낮은 철 킬레이팅제 효율 및 짧은 제거 반감기 (t1/2 = 1.9시간)를 가지며, 그에 따라 3회의 1일 투여량으로 분할된 75 내지 99 mg/kg/일의 투여량으로 투여되어야 한다. 부작용에는 잠재적으로 치명적인 감염을 회피하기 위한 빈번한 모니터링을 필요로 하는 구역, 구토 및 복부 통증, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 증가, 관절통, 중성구감소증 및 무과립구증이 포함된다. 또한, 데페리프론은 비임상 연구에서 배태아 사망 및 기형에 속하는 임신 범주 D이다. 3종의 이용가능한 킬레이팅제 중, 데페리프론은 심장 철을 킬레이팅하는 데에는 가장 효과적일 수 있으나, 간 철을 제거하는 데에는 가장 덜 효과적이다. 어쩌면 이와 같은 안전성 및 효능 프로파일의 결과, 데페리프론은 가장 적게 사용되는 철 킬레이팅제로서, 주로 데페록사민의 보충제로 사용된다.
데페라시록스는 더 최근에 개발된 경구 철 킬레이팅제로서, 1일 1회의 투여를 가능하게 하는 효능 및 약동학 프로파일을 가진다. 데페라시록스는 상승된 LIC를 가지는 환자의 하위세트에서 데페록사민과 대등한 것으로 나타났다. 데페라시록스의 승인은 철 과잉 치료에 있어서의 주요 진전을 나타내며, 이는 현재 2세 연령 이상인 환자에서의 수혈로 인한 만성 철 과잉의 치료용으로 지시되고 있다. 처방 정보에는 데페라시록스가 기관 부전 및 위장관 출혈을 포함한 신장 및 간 손상을 야기할 수 있다는 경고가 포함된다. 일부 경우에는, 이러한 반응들이 치명적이다. 결과적으로, 치료 동안, 신장 및 간 기능의 빈번한 시험을 사용한 정밀 모니터링이 요구된다. 데페라시록스는 < 40 mL/분의 크레아티닌 제거 또는 정상적인 것의 상한의 > 2배인 혈청 크레아틴, 저조한 성능 상태 고-위험 MDS, 진행성 암 또는 매우 낮은 혈소판 계수를 가지는 환자에서는 금기시된다. 대략 3분의 1의 환자가 33 % 이상의 지속되는 혈청 크레아티닌 증가를 경험하게 되는데, 이는 투여량 감소, 휴지 또는 중단을 필요로 할 수 있다. 복부 통증, 설사, 구역, 구토 및 발진이 불응성 또는 하향-투여를 초래할 수 있는 빈번한 부작용이다. 데페라시록스는 물, 오렌지 주스 또는 사과 주스에 완전히 분산되고 생체이용률에 대한 식품 효과를 방지하기 위하여 식사 30분 전에 소비되어야 하는 웨이퍼(wafer)-유사 정제로 구입가능하다. 최근, 투약 형태를 분산시킬 필요없이 데페라시록스 투여량의 경구 투여를 가능하게 하는 자데누 정제가 승인되었다. 자데누 및 엑스자데는 동일한 활성 성분을 함유하고 있기 때문에, 부작용 프로파일이 유사하다. 이러한 한계에도 불구하고, 데페라시록스는 미국에서 가장 광범위하게 사용되는 철 킬레이팅제가 되었다.
3종의 승인된 철 킬레이팅제들의 한계로 볼 때, 안전하고 효과적인 철 킬레이팅제에 대한 중요한 미충족 의료 필요가 존재한다. 이상적인 철 킬레이팅제는 경구 투여에 의한 높은 철 킬레이팅 효율, 철 과잉에 의해 부정적인 영향을 받는 모든 기관 (예컨대 간, 심장, 췌장 및 신장)으로의 높은 침투력, 및 특히 신장, 간 및 위장관 계통에 대한 최소한의 독성을 가지게 된다. 임상 개발로 진전되었던 생성물들의 지금까지의 실패로 알 수 있는 바와 같이, 이는 달성하기가 쉽지 않은 것으로 입증되어 있다. HBED (N,N8-비스(2-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N8-디아세트산) 개발은 충분한 경구 생체이용률의 결핍으로 인하여 단계 1 후 중단되었다. 우수한 경구 생체이용률을 가지는 철 킬레이팅제인 데페리트린 (4,5-디히드로-2-(2,4-디히드록시페닐)-4-메틸티아졸-4(S)-카르복실산)은 신장 손상이 입증된 단계 2 연구 후 중단되었다. 이전의 FBS0701인 SPD602 ((S)-2-(2-히드록시-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로티아졸-4-카르복실산)는 단계 2 연구를 완료하였으나, β-지중해빈혈에 걸린 환자에서 LIC를 유의하게 감소시키는 데에 실패하였다. SP-420 ((S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산)은 단계 1-2 연구를 완료하고, 투여량을 증가시켰을 때의 신장 독성으로 인하여 조기에 종결되었다.
이에 따라, 금속-매개 상태의 개선된 킬레이팅제 요법에 대한 필요성이 존재한다.
3. 발명의 개요
본 개시내용은 예를 들면 본원에서 기술되는 금속-매개 상태들 중 하나를 보유하는 대상체에서 금속-매개 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 금속-매개 상태를 치료하는 데에 사용되는 금속 킬레이팅제와 연관된 독성을 감소시키는 것에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 철-매개 상태의 치료에서 SP-420 ((S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산), 그리고 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 (집합적으로 "SP-420 화합물")과 연관된 독성을 감소시키는 것에 관한 것이다.
효과적인 킬레이트화와 독성 사이에는 강한 연관성이 있는 것으로 보인다. HBED는 생체이용가능성이 아니었으며, SPD602는 효과적이지도 않았지만, 약물이 분명한 독성을 나타내지도 않았다. 대부분의 소형 분자 약물이 투여량이 증대될수록 노출, 효능 및 부작용이 증가하는 것으로 볼 때, 이는 놀라운 것이 아니다. 부작용은 역학적으로 약물의 작용 양식, 다른 수용체 또는 경로상에서의 표적-이탈 효과, 또는 알레르기 반응과 같은 특이 효과와 관련될 수 있다. 철 킬레이팅제의 경우, 부작용은 역학적인 것으로 보인다. 철 킬레이팅제는 세포로부터 철을 제거하는데, 철 과잉이 특히 심장, 간 및 췌장에서 세포에 유해하기 때문에, 이는 의도된 효과이다. 그러나, 철 킬레이팅제는 빈번하게 독성의 표적 기관이 되는 신장 및 장관과 같은 다른 기관의 세포로부터도 철을 제거한다. 해당 세포가 호흡과 같은 정상적인 세포 과정에 이용가능한 (킬레이팅되지 않은) 세포내 철을 필요로 하기 때문에, 이들 기관의 세포는 기능장애가 될 수 있다. 철 함유 단백질이 미토콘드리아에 풍부하고 세포 기능 및 생존이 풍부한 에너지 공급에서는 달라지기 때문에, 가장 영향을 받을 가능성이 있는 세포는 가장 대사적으로 활성인 것들이다. 이는 특히 높은 투여량에서, 또는 철 저장물이 고갈되는 경우에 철 킬레이팅제에 의해 부작용이 중증이거나 치명적일 수 있는 이유를 설명할 수 있다. 한 부문으로서, 철 킬레이팅제가 낮은 치료 지수를 가지고 있기는 하지만, 대안의 부재하에서, 킬레이팅제는 수혈-관련 철 과잉용으로 광범위하게 처방되고 있다.
본 개시내용은 승인된 철 킬레이팅제들 및 SP-420 화합물들과 같은 킬레이팅제의 투여량 또는 투약 요법을 변형시키는 것에 의해 부작용으로부터 효능을 분리하는 것이 가능하다는 인식을 기반으로 한다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본 발명자들은 신체 전체 또는 예정된 표적 기관으로부터 금속을 제거하는 목표를 훼손하지 않으면서도 민감한 조직으로부터의 금속 (예컨대 철) 제거를 최소화하도록 투여의 빈도가 변형될 수 있다고 믿는다. 구체적으로, 총 킬레이팅제 투여량 또는 총 신체 금속 제거를 반드시 또는 상당히 감소시키지 않으면서도 노출의 기간 또는 빈도를 감소시키는 것에 의해, 민감한 기관 (예컨대 신장, 장관)의 세포가 독성 부작용으로부터 보호될 것으로 예상되는데, 노출의 감소가 킬레이트화의 효과로부터 세포가 회복되는 것을 가능하게 하기 때문이다. 킬레이팅제 "배제(off)" 기간 (또는 세포 회복 기간)을 제공하는 것이 이러한 세포가 호흡 및 에너지 생산과 같은 중요한 대사 기능을 보존하는 것을 가능하게 하게 된다. 본원에서 기술되는 투여 요법이 금속 킬레이팅제 투여의 기간 및/또는 빈도를 감소시키는 것이 민감성인 기관의 세포가 회복되는 것을 가능하게 한다는 전제를 기반으로 하기 때문에, 상기 요법은 "세포 회복 투여 요법" 또는 줄여서 "세포 회복 요법"으로 지칭된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1a-1b는 매일 (도 1a) 또는 격일로 (도 1b) SP-420을 투여받는 실시예 2 래트에서의 대표적인 KIM-1 데이터를 나타낸다.
도 2는 2600 mg/kg의 SP-420 누적 투여량을 제공받은 후의 실시예 2 래트에서의 KIM-1 스트립(strip)을 나타낸다.
도 3은 투여 기간 종료시 (좌측) 및 투여 5일 후 (우측)의, 16일 동안 매일 162.5 mg/kg의 SP-420을 투여받은 실시예 2 래트에서의 KIM-1 스트립을 나타낸다.
도 4는 200 mg/kg/일의 투여량으로 매일 SP-420을 투여받은 래트의 24-시간 소변 샘플을 나타낸다.
도 5는 실시예 2 래트에서의 평균 KIM-1 데이터를 나타낸다.
5. 상세한 설명
5.1 금속-매개 상태
금속 이온은 살아 있는 시스템의 적정한 기능에 중요하다. RNA 폴리머라제, DNA 전사 인자, 시토크롬 P450, 헤모글로빈, 미오글로빈 및 조효소 예컨대 비타민 B12와 같은 알려져 있는 효소 및 기타 기능성 단백질들 중 3분의 1이 넘는 것의 활성 부위에서, 몇 개만 거명하자면, Fe3+, Zn2+, Cu2+, Ca2+ 및 Co3+와 같은 이온들을 발견할 수 있다. 거기에서, 해당 금속들은 산화 및 환원 반응을 촉진하고, 전하 분포를 안정화하거나 차폐하며, 반응을 위하여 기질을 배향시키는 작용을 한다.
그러나, 신체는 금속을 흡수하고 분비하는 데에 있어서 제한된 능력을 가지고 있어서, 과량은 독성으로 이어질 수 있다. 본 개시내용이 기초로 하는 원리는 과량의 금속이 건강 상태의 원인 인자가 되는 어떠한 상태에도 적용될 수 있다.
한 예로서, 과량의 철은 중증 β-지중해빈혈과 같은 상태에서 필요로 하는 만성적으로 수혈되는 적혈구로부터 유래하는지, 또는 HFE와 같은 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 유전성 혈색소증과 같이 음식물 중 철의 흡수 증가로부터 유래하는지 여부에 관계없이, 철에 의한 HOㆍ 및 HOOㆍ와 같은 반응성 산소 종의 생성을 통하여 독성이 될 수 있다. Fe2+의 존재하에서는, H2O2가 매우 반응성인 종인 히드록실 라디칼 (HOㆍ)로 환원되는데, 펜톤(Fenton) 반응으로 알려져 있는 과정이다. 히드록실 라디칼은 매우 빠르게 다양한 세포 구성요소와 반응하여, DNA 및 막을 손상시킴은 물론 발암물질을 생성시키는 자유 라디칼 및 라디칼-매개 연쇄 과정을 개시할 수 있다. 임상적인 결과는 효과적인 치료 없이는 간, 심장, 췌장 및 다른 어느 곳에서의 침착을 동반하여 총 신체 철이 점진적으로 증가한다는 것이다. 철 축적은 또한 (i) 경화증으로 진행할 수 있는 간 질환, (ii) 췌장 β-세포 분비에서의 철-유도 감소 및 간 인슐린 내성의 증가 둘 다와 관련된 당뇨병 및 (iii) 여전히 중증 β-지중해빈혈 사망에서의 최고 원인인 심장 질환, 및 수혈 철 과잉과 연관되어 있는 기타 빈혈도 야기할 수 있다.
또 다른 예로서, 상대적 과량의 철은 심혈관 질환 (예컨대 심장 질환)의 위험성 증가와 연관된 바 있다. 말초 동맥 질환에 걸린 환자의 하위세트에서 혈청 페리틴 농도, C-반응성 단백질 및 인터류킨-1과 같은 염증 바이오마커, 그리고 사망률 사이에는 강한 상관관계가 존재하는데; 정맥절개술 및 철 킬레이트화가 그와 같은 위험성을 완화하는 데에 사용되어 왔다. 철 킬레이팅제를 사용한 치료는 철 저장물을 감소시키고, 혈청 페리틴을 감소시키며, 잠재적으로 심장 질환 및 뇌졸중의 발생률을 감소시키는 것으로 생각된다.
또 다른 예로서, 내부 기능이 적거나 없는 이온은 신체로 운반되어 손상을 야기할 수 있다. Hg2+와 같은 중금속 이온은 금속단백질 중 Zn2+와 같은 이온을 대체하여 그것이 불활성이 되게 함으로써, 환자의 사망 또는 그 환자 자녀에서의 출생시 결함으로 종료될 수 있는 심각한 급성 또는 만성 독성을 초래할 수 있다. 더욱 더 심각하게는, 란타나이드 및 악티나이드의 방사성 동위원소는 입, 공기 또는 피부 접촉에 의해 거기에 노출되는 개체에 중병을 부가할 수 있다. 그와 같은 노출은 핵폭탄 또는 핵폐기물로 구성되는 "더티 봄브(dirty bomb)"의 폭발로부터 뿐만 아니라, 핵 발전소 시설의 파괴로부터도 기인할 수 있다.
상기 금속 매개 상태들 중 어느 것은 물론, 실시양태 46 및 89 내지 105에 나와 있는 것들도 본원에서 개시되는 세포 회복 투여 요법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 이에 따라, 본 개시내용은 부문 5.3에서 기술되거나 부문 5.4에 나와 있는 검정법들을 사용하여 확인되는 요법을 사용한 그와 같은 금속 매개 상태들의 치료 방법을 포괄한다.
5.2 금속 킬레이팅제
본 개시내용의 세포 회복 투여 요법은 SP-420 화합물과 같은 금속 킬레이팅제와 관련된다. 본원에서 사용될 때, "SP-420 화합물"은 SP-420 ((S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산), 그리고 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 의미한다.
살아 있는 생물체에서의 금속 이온의 킬레이트화 및 제거를 위한 다양한 작용제들이 임상 용도로 되어 있으며, 다른 것들이 개시된 바 있는데, 모두 임상적으로 시험되지 않았거나, 독성으로 인하여 임상 시험에서의 진행에 실패하였다. 어떠한 금속 킬레이팅제 기반 치료도 부문 5.3에서 기술되거나 부문 5.4에 나와 있는 검정법들을 사용하여 확인되는 세포 회복 요법에 기인하는 독성 감소의 이익은 얻을 수 없다.
상기 요법이 적용되는 대표적인 금속 킬레이팅제에는 부문 2 및 3, 실시양태 48, 70, 73, 76, 79, 86 및 106에 나와 있는 것들, 그리고 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT 공개 제WO 2006/107626호에 기술되어 있는 화학식 (I)-(IX)에 의해 포괄되는 화합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
선행 단락에서 기술된 것들과 같은 본 개시내용의 일부 금속 킬레이팅제들은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리토 금속 (예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘) 염이 포함된다. 또한, 제약상 허용되는 염에는 아민 염이 포함된다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 염은 무-금속 (예컨대 무-철) 염이다. 본원에서 사용될 때, "무-금속 염"은 알칼리 및 알칼리토 금속 염은 포괄하지 않는다.
5.3 투여 요법
본 개시내용의 세포 회복 투여 요법은 효능은 보존하면서도 독성을 최소화하는 것에 의해 금속 킬레이팅제 요법의 치료 지수를 증가시키는 순 효과를 가지는 것으로 여겨진다.
상기 요법은 일반적으로 투여들 사이의 시간 기간 (투여 간격)을 증가시키는 것에 의해 투여 빈도를 감소시킴으로써, 킬레이팅제가 금속 이온을 효과적으로 킬레이팅하기에 충분하게 높은 농도로 신체의 세포 중에 존재하지 않는 시간 기간을 허용한다. 이는 세포가 정상적인 세포 기능을 가지기에 충분한 양으로 기능성인 금속 함유 단백질들을 보유하는 것을 가능하게 한다. 그러나, 킬레이팅제 투여량 및 빈도는 킬레이트화 요법의 치료 목표에 따라 금속 균형 상태 또는 음의 금속 균형을 생성하기에는 충분하다.
현재 치료용으로 승인되어 있는 킬레이팅제들의 경우, 일부 실시양태에서, 투여들 사이의 간격은 대략 30 % 내지 300 %까지 증가된다 (1일에 1회 투여의 24시간 간격을 대략 4시간 내지 72시간까지 증가시킴). 예를 들면, 데페라시록스와 같은 킬레이팅제는 통상적으로 아침 식사 전에 빈 위장에, 또는 가벼운 저-지방 아침식사와 함께 1일에 1회 제공된다. 따라서, 투여들 사이의 간격은 대략 24시간이다. 한 가지 계획으로서, 두 번째 투여는 간격을 대략 28시간으로 연장하여 다음날 점심 식사에 이루어지게 된다. 세 번째 투여는 다음날 저녁 식사에 있게 되는 등이다. 또 다른 계획으로서, 두 번째 투여는 간격을 대략 32시간으로 연장하여 다음날 저녁 식사에 이루어지게 된다. 세 번째 계획으로서, 두 번째 투여는 간격을 대략 48시간으로 연장하여 2일 후 아침 식사에 이루어지게 된다. 투여들 사이의 간격을 연장하는 것의 예상되는 이익은 철의 킬레이트화에 의해 부적적인 영향을 받는 세포에게 사실상 무-킬레이팅제인 기간 동안 회복하는 데에 필요한 시간을 허용하는 것이 된다. 약간의 킬레이팅제가 존재할 수는 있지만, 그것은 충분히 낮은 농도의 것이어서, 세포 기능을 방해하지는 않게 된다. 데페라시록스의 경우, 이는 실질적으로 덜한 신장 및 위장관 손상을 초래할 것으로 예상된다. 더 일반적으로는, 소정 킬레이팅제에서 관찰되는 투여량-관련 독성이 변형된 투여 요법에 의해 감소되거나 제거될 것으로 예상된다.
소정 측면에서는, 새로운 요법으로 투여되는 투여량이 증가됨으로써, 감소된 투여 빈도를 상쇄하게 될 것이다. 이에 따라, 각 투여시에 제공되는 킬레이팅제의 투여량은 새로운 요법으로 예정된 금속 제거의 양이 유지되도록 증가되게 된다. 투여량은 원래 투여량의 10 % 내지 300 %의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 예시적으로, 데페라시록스의 투여량 20 mg/kg은 매 투여시 22 내지 60 mg/kg의 범위까지 증가된다. 본 개시내용에서 기술되는 모든 범위는 양단포함이다 (예컨대 22 내지 60 mg/kg의 범위는 22 mg/kg의 투여량 및 60 mg/kg의 투여량을 포괄함).
일부 실시양태에서, 총 1주 또는 1개월 투여량 (1주 또는 1개월 내에 투여되는 모든 투여량의 합계)은 유지된다. 예를 들어, 데페라시록스가 처음에 1일 20 mg/kg으로 투여되었으며 투여 간격이 격일 투여로 변화된 경우라면, 투여되는 투여량은 격일로 투여되는 40 mg/kg으로 증가되게 된다.
본원에서 기술되는 투여 요법에서, 정수가 선행할 때의 "1주 투여"라는 구는 1주에 투여되는 투여 수를 지칭한다. 예를 들어, "5회 미만 1주 투여"를 포함하는 투여 요법은 1주에 5회 미만으로 (예컨대 1주에 1, 2, 3 또는 4회) 금속 킬레이팅제 투여량이 대상체에게 투여되는 투여 요법을 포괄한다. 마찬가지로, 정수가 선행할 때의 "1일 투여"라는 구는 1일에 투여되는 투여 수를 지칭한다. 예를 들어, "1회 또는 2회의 1일 투여"를 포함하는 투여 요법은 1일에 1회 또는 1일에 2회 금속 킬레이팅제 투여량이 대상체에게 투여되는 투여 요법을 포괄한다. 금속 킬레이팅제의 특정 투여량이 제공되는 경우, 문맥상 달리 필요하지 않은 한, 투여량은 단일 투여량으로 투여되는 금속 킬레이팅제의 양을 지칭한다. 상기 1주, 1일 및 특정 투여량은 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년의 기간 동안, 또는 무기한으로 (예컨대 대상체 수명의 나머지 동안) 투여될 수 있다. 문맥상 달리 필요하지 않은 한, 투여 기간은 단일 투여의 시간량이라기보다는 금속 킬레이팅제의 최초와 최종 투여 사이의 시간량을 지칭한다.
투여 요법은 편의성, 순응성 및 이행성을 강화하도록 추가적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 격일 투여는 예를 들면 주말 휴식을 동반하여 1주에 3개 일자에 투여하는 것으로 변경될 수 있다. 주말이 토요일 및 일요일인 상황이라면, 그와 같은 투여 일정은 월요일, 수요일 및 금요일에 킬레이팅제를 투여하는 것으로 구성될 수 있다. 이는 투여량을 섭취하는 것을 기억함으로써 권장 요법에 순응하는 환자의 능력을 강화하게 될 것으로 여겨진다. 또한, 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 투여로부터의 짧은 휴식은 킬레이팅제 독성을 최소화할 것으로 예상된다.
금속 킬레이팅 효율 (금속과 킬레이팅되어 신체로부터 배설되는 투여 약물 중 백분율)은 동물, 인간 임상 시험 대상체 또는 환자에서의 금속 균형 연구에 의해, 또는 예를 들면 조직의 원자 흡수 분광법을 사용하여 동물에서, 또는 인간에서 MRI에 의해 조직 금속 함량을 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다.
킬레이팅제에 의한 부작용이 예측가능하거나 또는 스크리닝 시험을 기반으로 예상될 수 있는 것 중 어느 하나이기 때문에, 투여 사이 간격은 시간 경과에 따라 복부 통증과 같은 부작용을 모니터링하거나, 또는 신장 손상 또는 기능장애의 증거에 대하여 소변 또는 혈액을 조사하면서 조정될 수 있다.
확립되어 있는 투여량이 없는 금속 킬레이팅제의 경우, 투여 일정은 본원에서 기술되는 원리를 사용하여, 예를 들면 부문 5.4에서 기술되는 검정법들을 사용하여 확립될 수 있다.
특정 실시양태에서, 금속 킬레이팅제는 실시양태 1 내지 106에 나와 있는 요법들 중 어느 것에 따라, 또는 부문 5.4에 기술되어 있는 방법에 의해 투여된다.
본 개시내용의 세포 회복 요법에서 사용되는 킬레이팅제는 바람직하게는 즉시 방출 경구 제제로 존재하나, 지연 방출 경구 투약 형태이거나 비경구 제제로 존재할 수도 있다. 본 개시내용의 세포 회복 요법은 인간 (성인 및 어린이 모두 포함) 및 비-인간 동물을 투여하는 데에 사용될 수 있다.
5.4 투여 요법을 최적화하기 위한 검정법
다양한 세포 및 동물 모델들이 금속 킬레이팅제의 최적 투여 간격을 평가하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 모델들은 민감한 기관에서의 세포에 대한 금속 킬레이팅제의 독성 효과를 탐침하여, 투여 독성 및 투여들 사이의 세포 회복 시간을 측정한다.
세포 배양에서 연구되는 세포 유형은 간세포 또는 과립구 전구 세포와 같이 인간에서 부정적인 영향을 받는 세포 유형을 반영하여 선택될 수 있다.
신장 독성에 대한 금속 킬레이팅제의 효과를 평가하기 위해서는, 초대 근위요세관 신장 세포 또는 고정된 근위요세관 세포주가 규정 배양 배지를 사용하여 (시험관 내에서) 조직 배양으로 성장될 수 있다. 이러한 세포의 대사상태 (예컨대 MTTP 검정법), 증식 (예컨대 세포 계수) 및 활력 (예컨대 트라이판 블루 배제)을 정량하기 위한 검정법들이 존재한다. 금속 (예컨대 철) 킬레이팅제는 신장의 생체내 노출을 모방하여, 정해진 시간 기간 동안 배양 배지에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 인간 환자 정상 상태에서의 데페라시록스의 1일 경구 투여 후, 최대 혈청 농도는 대략 투여 2시간 후에 달성되며, 평균 제거 반감기는 대략 12시간이다. 데페라시록스는 알부민에 고도로 결합성이므로, 배양 배지에 알부민이 첨가되게 된다. 이를 모방하여, 배양물 중 세포는 2시간 동안 배양 배지에서 높은 최대 혈청 농도에 노출될 수 있다. 배양 배지는 2시간마다 더 낮은 농도의 데페라시록스를 함유하는 새로운 배지로 교체될 수 있으며, 그리하여 14시간 (최초 고농도의 2시간 더하기 12시간의 농도 감쇠) 종료시 최종 농도는 대략 최초 농도의 절반이 된다. 데페라시록스 농도의 이와 같은 2시간 마다의 감소는 24시간 기간의 종료시까지 계속되어, 만성적으로 1일에 1회 데페라시록스를 섭취하는 환자에서 관찰되는 바탕 농도와 대략 동일한 농도를 초래한다. 이와 같은 투여 체계는 수많은 일자, 예를 들면 4일 동안 반복될 수 있다. 세포가 대사 기능을 회복할 수 있는 무킬레이팅제 기간을 도입하는 세포 회복 요법을 사용하여 독성이 감소될 수 있다는 것을 확인하기 위하여, 다음에는 금속 킬레이팅제의 표준 투여를 기반으로 하는 노출 일정을 사용하여 관찰된 세포 독성이 세포 회복 투여 일정을 기반으로 하는 노출 일정을 사용하여 관찰된 독성과 비교된다. 예를 들어 데페라시록스의 경우, 예를 들면 동일한 전체 투여량을 달성하기 위하여 동일한 일수 동안 격일로 2배 농도의 데페르시록스에 세포를 노출시키는 것을 포함하는 감소된 투여 일정을 사용하여, 상기한 세포 검정법이 수행될 수 있다.
다른 킬레이팅제의 경우, 그 킬레이팅제의 통상적인 약동학 프로파일을 세포 회복을 위한 무킬레이팅제 기간을 도입하는 변형된 프로파일과 비교하도록 검정법이 설계된다. 예를 들어, 데페리프론은 통상적으로 아침에 기상시에 1회, 점심에 1회 그리고 저녁에 1회로 1일에 3회 투여된다. 따라서, 통상적인 요법은 1시간 후에 달성되는 최대 혈청 농도 및 2시간의 반감기를 동반하는 대략 5시간 분리된 투여들을 초래하게 된다. 이는 1시간 동안의 시험관 내에서의 높은 최초 데페리프론 농도 후 이어지는 2시간 동안의 50 %의 농도 감소 및 이후 2시간 동안의 50 %의 또 다른 감소에 의해 모방될 수 있다. 환자에서의 1일에 3회 투여를 모방하기 위하여 이와 같은 주기는 2회 더 반복된다. 세포가 대사 기능을 회복할 수 있는 무킬레이팅제 기간을 도입하는 세포 회복 요법을 사용하여 독성이 감소될 수 있다는 것을 확인하기 위하여, 다음에는 금속 킬레이팅제의 표준 투여를 기반으로 하는 노출 일정을 사용하여 관찰된 세포 독성이 세포 회복 투여 일정과 비교된다. 데페리프론의 경우, 표준 투여 일정을 기반으로 하는 노출 일정을 사용하는 독성이 10시간 분리되는 더 높은 농도의 2개의 분할 투여량으로, 또는 24시간 분리되는 단일 투여량으로 투여되는 동일한 전체 투여량을 초래하는 노출 일정과 비교된다.
신장 근위요세관 세포 및 기타 세포 예컨대 간세포가 미세유체 신장 모델 ("칩-상-신장") 또는 간 모델 ("칩-상-간")에서 배양된 후 다양한 투여 요법의 약동학을 모방하는 방식으로 킬레이팅제에 노출될 수도 있다. 한 실시양태에서, 금속 킬레이팅제 독성 및 세포 회복 기간을 평가하기 위하여 사용되는 "칩-상-신장" 모델은 킴(Kim) 및 타카야마(Takayama) (문헌 [Kim et al., 2015, Biofabrication. Volume 8, Number 1 015021, dx.doi.org/10.1088/1758-5090/8/1/015021])에 의해 기술된 것이다. 더 단순한 세포 배양 모델에서와 같이, 대사 상태 및 활력은 표준 투여 요법 (예컨대 데페라시록스의 매일 투여 또는 데페리프론의 1일 3회 투여)과 비교하였을 때의 세포 회복 투여 요법 (예컨대 데페라시록스의 격일 투여 또는 데페리프론의 1일 2회 또는 1일 1회 투여)에 부합하여 평가될 수 있다.
투여 요법의 빈도는 동물에서 연구될 수도 있다. 예를 들면, 동일한 총 킬레이팅제 투여량 (예컨대 30 mg/kg/일)이 1일에 3회 10 mg/kg으로 하나의 군의 동물들에게 제공될 수 있으며, 그와 동시에 또 다른 동물 군에는 1일에 2회 15 mg/kg이 제공될 수 있고, 제3의 동물 군에는 1일에 1회 30 mg/kg이 제공될 수 있다. 검정법의 연장선에서, 또 다른 동물 군에는 격일 1회 60 mg/kg이 제공될 수 있으며, 또 다른 동물 군에는 3일마다 1회 90 mg/kg이 제공될 수 있다. 이들 동물은 분명한 독성 및 기관 기능장애의 증거 (예컨대 혈청 크레아티닌의 상승 또는 비정상적인 소변검사 또는 간 효소의 상승), 또는 조직의 변화 (예컨대 신장 근위요세관 세포의 공포화 또는 간세포에서의 지방의 축적)에 대하여 모니터링된다.
이러한 검정법들로부터 수득되는 정보는 인간 임상 시험을 위한 투여량 선택을 안내하여 표준 킬레이팅제 투여 요법을 킬레이팅제 요법으로부터의 세포 회복 기간을 도입하는 변경된 요법과 비교하는 데에 사용될 수 있다. 변형된 요법은 또한 단독으로, 그리고 예컨대 표준 요법을 사용한 시험으로부터의 통상적인 대조 데이터와 비교하여 연구될 수 있다.
6. 실시예
6.1 실시예 1: SP-420의 매일 대 격일 투여 비교
신장 손상 분자-1 (KIM-1)의 농도 및 소변 중 글루코스의 존재 (당뇨)를 평가하는 것에 의해 SP-420 (나트륨 염으로 투여됨)의 매일 대 격일 투여의 독성을 비교하기 위하여, 본 연구를 수행하였다. KIM-1은 설치류 모델 및 인간 둘 다에서 신장 손상의 민감하며 특이적인 소변 바이오마커이다 (예컨대 문헌 [Sabbisetti et al., 2014, J Am Soc Nephrol. 25(10):2177-2186] 참조). KIM-1은 정상적인 래트 신장에서는 최소한으로 발현되나, 신장 손상시에는 현저하게 발현된다 (예컨대 문헌 [Vaidya et al., 2010, Nat Biotechnol. 28(5): 478-485] 참조). 신장 사구체에 의해 여과되는 글루코스는 보통 신장 근위요세관 세포에 의해 완전히 재흡수되므로, 소변에서 글루코스를 검출하는 것은 매우 비정상이다. 당뇨는 과도한 다량의 글루코스가 사구체를 통과함으로써, 흡수 메커니즘을 압도하는 상태이다. 당뇨는 일반적으로 고혈당증에 부수적인 당뇨병에서만, 또는 신장 판코니 증후군에서와 같이 신장 근위요세관 세포가 기능장애가 되는 경우에만 검출된다. 신장 판코니 증후군은 철 킬레이팅제 치료에 의해 야기되는 것으로 보고되어 있다. 글루코스 및 기타 여과된 물질들 (예컨대 아미노산, 인, 요산)의 재흡수는 고도로 에너지 의존성인데, 신장 근위요세관 세포 철의 킬레이트화는 미토콘드리아 에너지 생산의 감소를 초래하여 재흡수 능력의 감소를 동반하는 세포 기능장애로 이어진다.
6.1.1. 방법
수컷 스프래그-도울리(Sprague-Dawley) 래트 (군 당 n=5)에, 급식에 의해 경구로, 162.5 mg/kg 투여량으로 1일에 1회 (SID) 또는 325 mg/kg의 투여량으로 격일로 (EOD) SP-420을 제공하였다. 각 래트 군은 누적 투여량 2600 mg/kg의 SP-420을 투여받았다. 투여 과정 동안 EOD로, 최종 투여 5 또는 6일 후에, 그리고 다시 최종 투여 11 또는 12일 후에 대사 케이지로부터 소변을 수집하고, 그의 KIM-1 함량에 대하여 평가한 후, 10-파라미터 소변 침지막대(dipstick) 분석에 적용하였다. EOD로 SP-420을 투여받은 동물로부터의 소변은 약물 투여 직후 24시간 동안 수집하였다.
6.1.2. 결과
모든 SID 및 EOD-처리 래트가 약물 노출에 생존하였다. 그러나, 162.5 mg/kg SID 군의 래트 한마리는 계속되는 체중 손실 및 악화되는 상태로 인하여 약물-3일 후에 안락사되었다. 소변 KIM-1 농도는 둘 다의 군에서 증가되었으나, EOD로 약물을 제공받은 동물에서는 증가가 그렇게 심각하지 않았다. KIM-1 농도의 변화는 약물-5 또는 6일 후까지 대부분 기준선 농도로 복귀되었다. 당뇨는 SID로 SP-420을 투여받은 래트 중 4/5에서 관찰되었으나, EOD로 SP-420을 투여받았던 래트에서는 관찰되지 않았다.
이와 같은 연구는 매일보다는 격일로 SP-420을 투여하는 것이 독성을 감소시킨다는 것을 보여준다.
6.2 실시예 2: 실시예 1의 반복 연구
실시예 1에서는, 최종 투여 5 또는 6일 후까지 "회복" KIM-1 농도가 측정되지 않았었다. 이와 같은 시간 기간 동안 KIM-1 농도가 급격하게 떨어졌음은 분명하였지만, 실시예 1의 연구는 얼마나 빠르게 파라미터들이 기준선 수준으로 복귀되는지를 보여주기 위하여 설계된 것이 아니었다. 또한, 실시예 1에서는, 약물 투여 직후 24시간에 EOD로 킬레이팅제를 제공받은 래트로부터 소변을 수집하였으나, 다음 SP-420 투여까지 이어지는 24-48시간 시간 기간에 생성된 소변에 대해서는 데이터가 수집되지 않았다. 이와 같은 "배제" 일자 동안 무엇이 발생하였는지를 확인하고 투여들 사이에 소변 KIM-1 농도가 감소하는지를 확인하기 위하여, 약간의 변형을 가하여 실시예 1의 연구를 반복하였다.
6.2.1. 방법
10마리의 수컷 스프래그-도울리 래트를 무작위로 5마리 2개 군으로 분할하고, 실시예 1에서와 같이 투여하였다. 래트를 EOD로 대사 케이지에 수용하였던 실시예 1에서와 달리, 본 반복 연구에서는 동물들을 투여 요법 과정 내내, 그리고 그 이후 6일 동안 대사 케이지에 개별적으로 수용함으로써, 회복 기간 동안의 소변 수집을 가능하게 하였다. 연구 과정 내내 24-시간 간격으로 소변을 수집하고, 그의 KIM-1 함량에 대하여 평가하였다. EOD로 약물을 투여받는 래트에 대해서는, 약물 투여 직후 0-24시간은 물론 "배제" 일자 (약물 후 24-48시간) 모두에 KIM-1 데이터를 수득하였다. 래트는 1일에 1회 칭량하였다. 동물 기준선 체중 대 최종 약물 투여량이 제공된 일자의 그의 체중으로부터 체중의 변화를 계산하였다.
6.2.2. 결과
모든 래트가 시험 약물에의 노출에 생존하였다. 162.5 mg/kg SID 군의 래트 한마리는 체중 손실 및 전체적인 상태 악화로 인하여 최종 투여-4일 후에 안락사되었다.
각 군의 래트에 대한 대표적인 KIM-1 데이터를 도 1a-1b에 나타내었다. 도 1a-1b가 둘 다의 동물 군에서 SP-420이 KIM-1 농도의 증가를 유도하였음을 나타내고 있기는 하지만, 값들이 매우 빠르게 기준선 농도 부근으로 복귀되었다. EOD로 SP-420이 투여된 래트에서의 KIM-1 농도의 증가는 SID로 SP-420을 투여받은 동물에서만큼 심각하지 않았다. 이는 도 2에 나타낸 KIM-1 스트립에 나타나 있다. 1-5번의 스트립은 162.5 mg/kg/일의 SID로 SP-420을 투여받은 래트에서의 것인 반면, 6-10번 스트립은 325 mg/kg EOD로 SP-420을 투여받은 래트에서의 것이다. "C" 선은 내부 표준인 반면, "T" 선은 시험 동물의 결과를 나타낸다. 스트립 3-5의 "T" 선은 상당히 현저한 반면, 스트립 6-10의 것에서는 스트립 7을 제외하고는 매우 적은 KIM-1이 관찰되었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, KIM-1 농도는 최종 투여로부터 투여-5-일 후까지 감소하였다. 도 3은 투여 기간 종료시 (좌측) 및 투여-5일 후 (우측)의 SID로 SP-420을 투여받은 래트에서의 KIM-1 스트립을 나타낸다. 약물 5일 후의 스트립 #4 또는 #5에서는 매우 적은 KIM-1이 관찰되었다. 스트립 #3에 해당하는 래트는 투여-5일 후 샘플을 수득하기 전에 안락사되었다.
연구 조건하에서, "배제" 일자에 EOD로 처리된 래트에서는 KIM-1 농도가 감소되지 않았다 (대표적으로 도 1b에 나타낸 바와 같음). 이는 SP-420 SID로 처리된 래트의 회복 데이터에서도 관찰되었는데, 투여 최종일에 관찰된 것 대 약물 24시간 후의 소변에서의 KIM-1의 양 사이에 KIM-1 농도가 사실상 변화되지 않았다. 그러나, EOD 동물들에서의 투여량들 사이, 또는 SID 설치류에서 약물을 중단하는 24시간 내에서의 KIM-1 감소의 결핍은 놀라운 것이 아니다. 이러한 연구에서의 래트는 일반적으로 1일에 10-15 mL 미만의 소변을 배설한다. 그와 같이 적은 양의 소변이 생성되는 것으로 인하여, 일자와 일자 간에 KIM-1, 글루코스 등의 상당한 이월이 존재하는 것은 상당히 가능성이 있다. 예를 들면, 도 4에 나타낸 사진은 200 mg/kg/일의 투여량으로 SP-420을 사용하여 SID 처리된 래트의 24-시간 소변 샘플을 나타낸다. 그 일자에 생성된 소변의 부피는 겨우 14.6 mL이었다. 튜브의 저부 절반에는 정상적으로 보이는 소변이 들어있는 반면, 상부 절반에는 명백한 혈액 층이 들어있다. 이와 같은 단일 24-시간 동안의 샘플에서 관찰되는 정상적인 소변 대 혈액을 함유하는 소변의 "층상화 효과"로 볼 때, 1회의 24-시간 수집 기간 종료시에 존재하는 KIM-1 또는 글루코스 중 일부가 다음날의 소변 시료로도 계속하여 배설될 것으로 예상하는 것은 비합리적이지 않다.
각 군의 모든 래트에서의 평균 KIM-1 데이터를 도 5에 나타내었다. 도 5가 둘 다의 동물 군에서 SP-420이 평균 KIM-1 농도의 증가를 유도하였음을 보여주고 있기는 하지만, 평균 값은 매우 빠르게 기준선 농도 부근으로 복귀되었다. EOD로 SP-420을 투여받은 래트에서의 평균 KIM-1 농도의 증가는 SID로 SP-420을 투여받은 동물에서만큼 심각하지 않았다.
SID로 SP-420을 제공받은 래트 3/5에서 당뇨가 관찰되었다. 회복 기간 동안, 약물-1일 후에는 3마리 전체의 래트에서, 약물-2일 후에는 래트 중 1/3에서 당뇨가 계속하여 관찰되었으며, 최종 투여-3일 후에는 영향을 받은 래트 중 어느 것에서도 당뇨가 관찰되지 않았다. 325 mg/kg EOD로 SP-420을 투여받은 어떠한 래트에서도 당뇨는 관찰되지 않았다.
6.2.3. 요약
실시예 2는 격일로 SP-420을 투여하는 것이 1일 1회에 비해 독성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 이는 소변 KIM-1 분비는 물론, 시험 동물 소변 중 글루코스의 존재/부재 모두의 면에서 반영된다. 약물 2-6일 후의 소변 KIM-1 농도의 빠른 감소는 주말 휴식을 동반하는 1주에 3일 투여 일정, 예를 들면 월요일, 수요일, 금요일 투여 일정으로 환자에게 킬레이팅제를 투여하는 발상에 대한 강한 지지를 제공한다. 월요일, 수요일, 금요일 투여 일정을 사용하면, 주말 휴식이 필요에 따라 월요일에 재개되는 투여 전에 회복할 시간을 신장에게 허용하게 된다.
6.2.4. 실시예 3: 서로 다른 투여량에서의 SP-420의 매일 대 격일 투여의 비교
SP-420의 250 mg/kg EOD, 250 mg/kg SID, 500 mg/kg EOD, 200 mg/kg SID 및 400 mg/kg EOD를 사용하여 실시예 1 및 2에 기술되어 있는 것과 유사한 연구를 수행하였다. 연구 결과를 실시예 1 및 2에서 기술된 연구의 결과와 함께 하기 표 1에 요약하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 당뇨 및 KIM-1 농도는 EOD 투여 요법에서 동일한 누적 투여량의 SID 요법에 비해 일관되게 더 낮았다. 종합하면, 데이터는 격일 또는 1주에 3회 (예컨대 월요일, 수요일, 금요일) 투여 일정으로 환자에게 SP-420을 투여하는 발상을 지지한다.
<표 1>
Figure pat00001
Figure pat00002
7. 구체적인 실시양태, 참고문헌 인용
다양한 구체적인 실시양태들을 예시하여 기술하지만, 본 개시내용(들)의 취지 및 영역에서 벗어나지 않고도 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 하기에 제시된 번호가 지정된 실시양태들로서 본 개시내용을 예시한다.
1. 복수회 투여량의 금속 킬레이팅제를 대상체에게 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각 투여량은 선행 투여 24시간 초과 후에 제공되고/거나 1주에 5회 이하로 제공되는 것인, 대상체에서 (a) 금속-매개 상태를 치료하고/거나 (b) 금속 킬레이팅제의 신장, 위장관, 간, 혈액, 청각, 안구 및/또는 피부 독성을 감소시키는 방법.
2. 1주에 5회 미만 투여량의 금속 킬레이팅제를 대상체에게 정맥내로 또는 피하로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 (a) 금속-매개 상태를 치료하고/거나 (b) 금속 킬레이팅제의 신장, 안구, 청각, 신경, 호흡 및/또는 근골격 독성을 감소시키는 방법.
3. 금속 킬레이팅제가 1주에 5회 투여되는 실시양태 1의 방법.
4. 금속 킬레이팅제가 1주에 4회 투여되는 실시양태 1 또는 실시양태 2의 방법.
5. 금속 킬레이팅제가 1주에 3회 투여되는 실시양태 1 또는 실시양태 2의 방법.
6. 금속 킬레이팅제가 1개월에 15-25회 투여되는 실시양태 1의 방법.
7. 금속 킬레이팅제가 1개월에 20-25회 투여되는 실시양태 1의 방법.
8. 금속 킬레이팅제가 1개월에 12-18회 투여되는 실시양태 1 또는 실시양태 2의 방법.
9. 금속 킬레이팅제가 1개월에 15-20회 투여되는 실시양태 1 또는 실시양태 2의 방법.
10. 금속 킬레이팅제가 28 내지 72시간마다 투여되는 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
11. 금속 킬레이팅제가 28시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
12. 금속 킬레이팅제가 32시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
13. 금속 킬레이팅제가 36시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
14. 금속 킬레이팅제가 42시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
15. 금속 킬레이팅제가 48시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
16. 금속 킬레이팅제가 2일마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
17. 금속 킬레이팅제가 60시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
18. 금속 킬레이팅제가 72시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
19. 금속 킬레이팅제가 3일마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
20. 금속 킬레이팅제가 28 내지 36시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
21. 금속 킬레이팅제가 32 내지 48시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
22. 금속 킬레이팅제가 36 내지 48시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
23. 금속 킬레이팅제가 32 내지 60시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
24. 금속 킬레이팅제가 36 내지 60시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
25. 금속 킬레이팅제가 48 내지 60시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
26. 금속 킬레이팅제가 32 내지 72시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
27. 금속 킬레이팅제가 36 내지 72시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
28. 금속 킬레이팅제가 48 내지 72시간마다 투여되는 실시양태 10의 방법.
29. 금속 킬레이팅제의 1회 또는 2회의 1일 투여량을 대상체에게 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 금속 킬레이팅제는 데페리프론, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인, 대상체에서 (a) 금속-매개 상태를 치료하고/거나 (b) 금속 킬레이팅제의 혈액, 위장관, 간 및/또는 근골격 독성을 감소시키는 방법.
30. 금속 킬레이팅제의 2회의 1일 투여량을 투여하는 것을 포함하는 실시양태 29의 방법.
31. 1일 투여량이 6, 9 또는 12시간 간격으로 투여되는 실시양태 29의 방법.
32. 금속 킬레이팅제가 1주에 14회 투여되는 실시양태 29의 방법.
33. 금속 킬레이팅제가 적어도 1주의 기간 동안 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
34. 금속 킬레이팅제가 적어도 1개월의 기간 동안 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
35. 금속 킬레이팅제가 적어도 3개월의 기간 동안 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
36. 금속 킬레이팅제가 적어도 6개월의 기간 동안 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
37. 금속 킬레이팅제가 적어도 1년의 기간 동안 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
38. 금속 킬레이팅제가 무기한으로 투여되는 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법.
39. 매 투여시 표준 1일 투여량보다 더 큰 투여량이 제공되는 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나의 방법.
40. 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량과 동일한 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나의 방법.
41. 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량 미만인 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나의 방법.
42. 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량의 0.75 내지 0.9배인 실시양태 41의 방법.
43. 매 투여시 표준 1일 투여량이 제공되고/거나 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량과 동일한 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나의 방법.
44. 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량보다 더 큰 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나의 방법.
45. 투여되는 총합 1주 투여량이 표준 총합 1주 투여량의 1.25 내지 2배인 실시양태 44의 방법.
46. 금속이 철인 실시양태 1 내지 45 중 어느 하나의 방법.
47. 금속 킬레이팅제가 철 킬레이팅제인 실시양태 46의 방법.
48. 금속 킬레이팅제가 SP-420 화합물이 아닌 다른 것인 실시양태 1 내지 47 중 어느 하나의 방법.
49. 실시양태 29 내지 32 또는 39 내지 45 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 철 킬레이팅제가 SP-420 화합물인 실시양태 47의 방법.
50. SP-420 화합물이 18-100 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
51. SP-420 화합물이 18-30 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
52. SP-420 화합물이 24 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
53. SP-420 화합물이 40-60 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
54. SP-420 화합물이 60-84 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
55. SP-420 화합물이 72 mg/kg의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
56. SP-420 화합물이 500 mg 내지 10 g 범위의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
57. SP-420 화합물이 1 g 내지 5 g 범위의 투여량으로 투여되는 실시양태 49의 방법.
58. SP-420 화합물이 54-400 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 49 내지 57 중 어느 하나의 방법.
59. SP-420 화합물이 54-100 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 58의 방법.
60. SP-420 화합물이 100-200 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 58의 방법.
61. SP-420 화합물이 200-300 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 58의 방법.
62. SP-420 화합물이 300-400 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 58의 방법.
63. SP-420 화합물이 1.5 g 내지 30 g 범위의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 49 내지 57 중 어느 하나의 방법.
64. SP-420 화합물이 3 g 내지 30 g 범위의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 63의 방법.
65. SP-420 화합물이 5 g 내지 20 g 범위의 총 1주 투여량으로 투여되는 실시양태 63의 방법.
66. SP-420 화합물이 SP-420 ((S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산)인 청구항 49 내지 65 중 어느 하나의 방법.
67. SP-420 화합물이 SP-420의 제약상 허용되는 염인 실시양태 49 내지 65 중 어느 하나의 방법.
68. SP-420 화합물이 SP-420의 제약상 허용되는 용매화물인 실시양태 49 내지 65 중 어느 하나의 방법.
69. SP-420 화합물이 SP-420의 제약상 허용되는 수화물인 실시양태 49 내지 65 중 어느 하나의 방법.
70. 철 킬레이팅제가 데페리프론, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 실시양태 47의 방법.
71. 데페리프론의 표준 투여량이 경구 투여에 의한 1일에 25 내지 33 mg/kg 3회인 실시양태 70의 방법.
72. 대상체에게 투여되는 데페리프론의 투여량이 1일에 37.5 내지 49.5 mg/kg 2회 또는 1일에 66 내지 99 mg/kg 1회인 실시양태 70의 방법.
73. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 철 킬레이팅제가 데페록사민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 실시양태 47의 방법.
74. 데페록사민의 표준 투여량이 1주에 5 내지 7일 8-12시간에 걸쳐 느리게 피하 또는 정맥내 주입으로 투여되는 20 내지 50 mg/kg, 또는 매일 주사로 투여되는 500 내지 1000 mg인 실시양태 73의 방법.
75. 대상체에게 투여되는 데페록사민의 투여량이 1주에 5 내지 7일 4-6시간에 걸쳐 느리게 피하로 투여되는 20 내지 50 mg/kg, 또는 1주에 2 내지 3일 8 내지 12시간에 걸쳐 느리게 피하 또는 정맥내 주입으로 투여되는 40 내지 100 mg/kg, 또는 격일 주사로 투여되는 1000 내지 2000 mg인 실시양태 73의 방법.
76. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 철 킬레이팅제가 데페라시록스, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 실시양태 47의 방법.
77. 데페라시록스의 표준 투여량이 1일에 1회 경구로 투여되는 20-40 mg/kg인 실시양태 76의 방법.
78. 대상체에게 투여되는 데페라시록스의 투여량이 격일 1회 경구로 투여되는 40-80 mg/kg인 실시양태 76의 방법.
79. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 철 킬레이팅제가 데페리트린, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 실시양태 47의 방법.
80. 데페리트린의 표준 투여량이 1일에 1회 경구로 투여되는 10 내지 80 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
81. 데페리트린의 표준 투여량이 1일에 1회 경구로 투여되는 10 내지 60 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
82. 데페리트린의 표준 투여량이 1일에 1회 경구로 투여되는 10 내지 40 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
83. 대상체에게 투여되는 데페리트린의 투여량이 격일 1회 경구로 투여되는 20 내지 160 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
84. 대상체에게 투여되는 데페리트린의 투여량이 격일 1회 경구로 투여되는 20 내지 120 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
85. 대상체에게 투여되는 데페리트린의 투여량이 격일 1회 경구로 투여되는 20 내지 80 mg/kg인 실시양태 79의 방법.
86. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 철 킬레이팅제가 SPD602 (FBS0701), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 실시양태 47의 방법.
87. SPD602의 표준 투여량이 1일에 1회 경구로 투여되는 10 내지 60 mg/kg인 실시양태 86의 방법.
88. 대상체에게 투여되는 SPD602의 투여량이 격일 1회 경구로 투여되는 20 내지 120 mg/kg인 실시양태 86의 방법.
89. 금속-매개 상태가 철 과잉인 실시양태 46 내지 88 중 어느 하나의 방법.
90. 금속-매개 상태가 신체에서의 철의 이상-분포 또는 재분포의 결과인 실시양태 89의 방법.
91. 금속-매개 상태가 무트랜스페린혈증, 선천성철분대사이상증 또는 프레드라이히 운동실조인 실시양태 89의 방법.
92. 금속-매개 상태가 수혈성 철 과잉의 결과인 실시양태 89의 방법.
93. 금속-매개 상태가 β-지중해빈혈인 실시양태 89의 방법.
94. 금속-매개 상태가 중증 β-지중해빈혈인 실시양태 93의 방법.
95. 금속-매개 상태가 중간 β-지중해빈혈인 실시양태 93의 방법.
96. 금속-매개 상태가 겸상 적혈구 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 철적혈모구 빈혈, 만성 용혈성 빈혈, 치료-이탈성(off-therapy) 백혈병, 골수 이식 또는 골수형성이상 증후군인 실시양태 89의 방법.
97. 금속-매개 상태가 음식물 중 철의 과도한 흡수를 초래하는 유전성 상태인 실시양태 89의 방법.
98. 금속-매개 상태가 유전성 혈색소증 또는 지연성 피부 포르피린증인 실시양태 97의 방법.
99. 금속-매개 상태가 음식물 중 철의 과도한 흡수를 초래하는 후천성 질환인 실시양태 89의 방법.
100. 금속-매개 상태가 간 질환인 실시양태 99의 방법.
101. 간 질환이 간염인 실시양태 100의 방법.
102. 실시양태 33 내지 45가 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 금속-매개 상태가 란타나이드 또는 악티나이드 과잉인 실시양태 1 내지 28 및 33 내지 45 중 어느 하나의 방법.
103. 금속 킬레이팅제가 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (DTPA)인 실시양태 102의 방법.
104. 실시양태 33 내지 45가 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 직접 또는 간접적으로 종속할 경우를 제외하고는 금속이 납 또는 수은인 실시양태 1 내지 28 및 33 내지 45 중 어느 하나의 방법.
105. 금속-매개 상태가 납 또는 수은 중독인 실시양태 104의 방법.
106. 금속 킬레이팅제가 에데테이트 칼슘 디나트륨 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)인 실시양태 105의 방법.
본 출원에서 인용되는 모든 공개, 특허, 특허 출원 및 기타 문헌들은 모든 목적에 있어서 각 개별 공개, 특허, 특허 출원 및 기타 문헌이 개별적으로 모든 목적에 있어서 참조로 포함되는 것으로 지시되는 경우와 동일한 정도까지 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본원에 포함되는 참고문헌들 중 하나 이상과 본 개시내용의 교시 사이에 불일치가 존재하는 경우에는, 본 명세서의 교시를 우선한다.

Claims (17)

  1. (S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산(SP-420) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 대상체에서 철 과잉을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제제이며,
    상기 방법은 복수회 투여량의 SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 경구로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각 투여량은 (i) 선행 투여 24시간 초과 후, (ii) 1주에 5회 이하, 또는 (iii) 선행 투여 24시간 초과 후 및 1주에 5회 이하로 제공되는 것인 제제.
  2. 제1항에 있어서, 동일한 총 1주 투여량의 SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 투여할 경우 신장 독성을 나타내는 것인 제제.
  3. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 신장 독성이 감소된 것인 제제.
  4. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 (a) 1주에 4회, 또는 (b) 1주에 3회 투여되는 것인 제제.
  5. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 (i) 격일, (ii) 1주에 3회 또는 4회이나 격일보다 빈번하지 않게, (iii) 주말 휴식을 동반하는 격일, 또는 (iv) 주말 휴식을 동반하여 월요일, 수요일 및 금요일에 투여되는 것인 제제.
  6. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 (i) 28 내지 96시간마다, (ii) 28 내지 72시간마다, (iii) 32 내지 72시간마다, (iv) 36 내지 72시간마다, 또는 (v) 48 내지 72시간마다 투여되는 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년의 기간 동안 투여되거나, 또는 무기한으로 투여되는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    (a) SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 18-100 mg/kg의 투여량으로 투여되거나,
    (b) SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 54-400 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되거나,
    (c) (S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산(SP-420) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 SP-420((S)-4,5-디히드로-2-[2-히드록시-4-(3,6-디옥사헵틸옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카르복실산) 또는 그의 제약상 허용되는 염이거나, 또는
    (d) 상기 (a)-(c)의 임의의 조합인
    제제.
  9. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 18-30 mg/kg, 40-60 mg/kg, 또는 60-84 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1주에 3회 또는 4회이나 격일보다 빈번하지 않게 18-100 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 제제.
  11. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1주에 3회 또는 4회이나 격일보다 빈번하지 않게 18-30 mg/kg, 40-60 mg/kg, 또는 60-84 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 제제.
  12. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 54-100 mg/kg, 100-200 mg/kg, 또는 200-300 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 것인 제제.
  13. 제1항에 있어서, SP-420 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1주에 3회 또는 4회이나 격일보다 빈번하지 않게 54-100 mg/kg, 100-200 mg/kg, 또는 200-300 mg/kg의 총 1주 투여량으로 투여되는 것인 제제.
  14. 제1항에 있어서, 철 과잉이 수혈성 철 과잉인 제제.
  15. 제1항에 있어서, 대상체가 β-지중해빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 철적혈모구 빈혈, 또는 만성 용혈성 빈혈을 갖는, 제제.
  16. 제1항에 있어서, 대상체가 치료-이탈성(off-therapy) 백혈병, 골수 이식, 또는, 골수형성이상 증후군을 갖는, 제제.
  17. 제1항에 있어서, 대상체가 중증 β-지중해빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 또는 골수형성이상 증후군을 갖는, 제제.
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