KR20220166060A - 아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아토피 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 아토피, 천식, 비염 예후 예측 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 비 알레르기 그룹, 비 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 및 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 보다 아토피피부염(AD)이 동반된 지속성 식품 알레르기(FA) 그룹에서 높은 천식 및 비염 발병률이 나타나는 것을 확인하고, 각 그룹의 6개월 이내 유아의 변에서 발현 차이가 나타나는 유전자를 확인한 결과 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 발현 변화가 확인되었으며, 특히 CCND1 및 FZD2의 발현 양에 의해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹이 나머지 3개 그룹과 구분됨에 따라, 상기 발현 수준 변화가 확인된 유전자들을 유효성분으로 함유하는 조성물은 향후 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 천식 및 비염 진행 여부 예측을 위한 바이오마커로 제공하고자 한다.
Description
본 발명은 유아의 변에서 아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 예후를 예측하기 위한 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 예후 예측 방법에 관한 것이다
알레르기 행진 (atopic march)은 식품 알레르기, 아토피피부염, 비염, 천식과 같은 질환들이 나이에 따라 순차적으로 나타나거나 복합적으로 동반되어 나타나는 것으로, 주로 신생아기에 위장관 알레르기 형태로 발생하여, 차츰 아토피피부염을 호소하다가 3-4 세경 이후로 천식이 주로 발생하고, 이후 학령기 중반 이후에는 점차 알레르기 비염이 증가하는 경향이 나타난다. 또 이런 연령별 경향성과는 무관하게 동시 다발적으로 발생하는 경우도 있다.
일부 소아에서 이러한 알레르기 행진 전체 과정을 따르는 것으로 확인되나, 아토피피부염에서 식품 알레르기(Food allergy, FA), 천식 및 알레르기 비염으로의 단계적 진행은 고위험 집단에서도 흔히 나타나지는 않는다. 그러나 조기발병하여 지속되는 아토피피부염 (Atopic dermatitis, AD), 알레르기 감작 및 알레르기질환 가족력은 고전적인 아토피 진행 또는 복합적인 만성 질환 발생의 위험 인자가 될 수 있다.
심각한 아토피피부염은 고위험 집단에서 알레르기 행진의 위험 인자이지만, 일반 집단에서의 위험은 분명하지 않다. 특히 대부분의 알레르기 행진 연구는 T 헬퍼 세포 2 반응에 초점이 맞춰져있어 알레르기 행진에 대한 명확한 메커니즘은 확인되지 않았다.
최근 연구에 따르면 첫 번째 식품 알레르기인 난백 알레르기는 대부분 생후 4~6 개월에 이미 감작되는 것으로 보고되었다. 이는 우유, 밀, 대두, 땅콩 등으로 이어지는 대부분의 식품 알레르기가 실제로 매우 이른 시기에 발생하며, 한번 발생한 식품 알레르기는 몇 년 또는 평생 동안 나타날 수 있기 때문에 초기에 식품 알레르기의 발생을 예방하는 것이 매우 중요하다. 또한, 생후 초기 몇 달 동안의 차이가 평생을 지속할 수도 있는 알레르기 질환의 발병 여부를 결정지을 수도 있다는 점에서 유아기의 알레르기 반응 예측은 매우 중요하다.
앞서 언급한 바와 같이 알레르기 행진의 가장 마지막 단계인 알레르기 비염은 만 5세경 발생하기 시작하여 10세 정도면 모두 발생하기 때문에 알레르기 행진은 10세가 되면 이미 진행이 완료된다. 이러한 알레르기 행진의 마지막 단계인 알레르기 천식과 비염의 진행을 막을 수 있는 유일한 방법은 면역백신치료 방법으로 가장 좋은 치료적기는 5 ~ 8 세 이며, 이 시기가 지나면 더 이상 알레르기 진행을 막을 수 있는 방법이 없으므로, 알레르기 행진에 따른 알레르기 질환을 예방하기 위해서는 유아기의 알레르기 반응을 예측하여 식품 알레르기로 진행하는 것을 예방하는 것이 가장 중요하다. 그러나 유아의 경우 혈액 또는 조직 검사를 수행하는 것이 매우 어려운 문제가 있다.
본 발명은 6개월 이내의 유아의 변 시료로부터 아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 환자의 아토피피부염과 식품알레르기의 지속, 천식 및 비염의 호흡기질환 발병을 예측하기 위한 바이오마커 조성물을 제공하여, 상기 바이오마커 조성물을 이용하여 알레르기 질환의 예후 예측에 유용한 정보를 제공하고자 한다.
본 발명은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커를 제공한다.
본 발명은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명은 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자로부터 분리된 시료로부터 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계;
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계; 및
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 아토피피부염 동반 식품 알레르기 지속, 천식 및 비염 발병을 예측하는 단계를 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 비 알레르기 그룹, 비 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 및 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 보다 아토피피부염이 동반된 지속성 식품 알레르기 그룹에서 높은 천식 및 비염 발병률이 나타나는 것을 확인하고, 각 그룹의 6개월 이내 유아의 변에서 발현 차이가 나타나는 유전자를 확인한 결과 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 발현 변화가 확인되었으며, CCND1 및 FZD2의 발현 양에 의해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹이 나머지 3개 그룹과 구분됨에 따라, 상기 발현 수준 변화가 확인된 유전자들을 유효성분으로 함유하는 조성물은 향후 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 천식 및 비염 진행 여부 예측을 위한 바이오마커로 제공하고자 한다.
도 1은 잠재계층분석(Latent Class Analysis)에 의해 구분된 4개 그룹의 알레르기 질환 및 알레르기 감작 정도를 확인한 결과이다 (IgE, immunoglobulin E).
도 2는 유아기 알레르기 질환 표현형에 따른 부모 및 주기적 IgE 수준을 비교한 결과이다.
도 3은 확인된 각 패턴에서 5, 6 및 7 세 미취학 아동의 아토피피부염, 식품 알레르기, 천식 및 비염에 대한 오즈비(Odds ratio)를 확인한 결과로 (OR, odds ratio; CI, confidence interval), 성별, 알레르기 질환에 대한 부모의 병력, 엄마의 교육 정도, 출산시 산모 연령, 임신 중 간접 흡연 및 분만방법으로 보정한 결과 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 4개의 알레르기질환이 모두 유의하게 증가한 결과이다.
도 4는 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)의 활성화 정도를 Z-점수로 나타낸 결과로 적색은 차별적으로 발현된 유전자에 의해 활성화된 것을 의미하는 반면, 파랑색은 억제를 나타낸다.
도 5는 마이크로어레이로 확인된 각각의 비교에서 선택된 유전자의 발현 배수 변화를 확인한 결과이다 (*P<0.05. AXIN1, Axin 1; CCND1, Cyclin D1; FZD2, Frizzled Class Receptor 2; WNT6, Wnt Family Member 6).
도 6A 및 도 6B는 1 및 3 세의 WNT6 mRNA 수준과 총 IgE 수치간의 상관관계를 확인한 결과이며, 도 6C 및 도 6D는 1 및 3 세의 우유 특이적 IgE의 상관관계를 확인한 결과이며, 도 6E 및 도 6F는 1 및 3 세의 난백 특이적 IgE와의 상관관계를 확인한 결과이다.
도 7은 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)에서 세포 내, “Wnt/β-catenin 신호전달”경로에 관련된 유전자 발현을 확인 및 예측한 결과로, 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹과 비 알레르기질환 그룹의 전사체 비교를 수행한 IPA 분석 결과이다.
도 8은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 유전자 발현 양을 이용하여 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹과 나머지 3개의 그룹을 구분한 판단 트리 (Decision tree) 결과로, 검정색은 아토피피부염 동반 식품알레르기 그룹이며, 회색은 나머지 그룹으로 정확도는 0.85이다.
도 2는 유아기 알레르기 질환 표현형에 따른 부모 및 주기적 IgE 수준을 비교한 결과이다.
도 3은 확인된 각 패턴에서 5, 6 및 7 세 미취학 아동의 아토피피부염, 식품 알레르기, 천식 및 비염에 대한 오즈비(Odds ratio)를 확인한 결과로 (OR, odds ratio; CI, confidence interval), 성별, 알레르기 질환에 대한 부모의 병력, 엄마의 교육 정도, 출산시 산모 연령, 임신 중 간접 흡연 및 분만방법으로 보정한 결과 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 4개의 알레르기질환이 모두 유의하게 증가한 결과이다.
도 4는 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)의 활성화 정도를 Z-점수로 나타낸 결과로 적색은 차별적으로 발현된 유전자에 의해 활성화된 것을 의미하는 반면, 파랑색은 억제를 나타낸다.
도 5는 마이크로어레이로 확인된 각각의 비교에서 선택된 유전자의 발현 배수 변화를 확인한 결과이다 (*P<0.05. AXIN1, Axin 1; CCND1, Cyclin D1; FZD2, Frizzled Class Receptor 2; WNT6, Wnt Family Member 6).
도 6A 및 도 6B는 1 및 3 세의 WNT6 mRNA 수준과 총 IgE 수치간의 상관관계를 확인한 결과이며, 도 6C 및 도 6D는 1 및 3 세의 우유 특이적 IgE의 상관관계를 확인한 결과이며, 도 6E 및 도 6F는 1 및 3 세의 난백 특이적 IgE와의 상관관계를 확인한 결과이다.
도 7은 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)에서 세포 내, “Wnt/β-catenin 신호전달”경로에 관련된 유전자 발현을 확인 및 예측한 결과로, 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹과 비 알레르기질환 그룹의 전사체 비교를 수행한 IPA 분석 결과이다.
도 8은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 유전자 발현 양을 이용하여 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹과 나머지 3개의 그룹을 구분한 판단 트리 (Decision tree) 결과로, 검정색은 아토피피부염 동반 식품알레르기 그룹이며, 회색은 나머지 그룹으로 정확도는 0.85이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 비 알레르기 그룹, 비 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 및 IgE-매개성 아토피피부염 그룹 보다 아토피피부염이 동반된 지속성 식품 알레르기 그룹에서 높은 천식 및 비염 발병률이 나타나는 것을 확인하고, 각 그룹의 6개월 이내 유아의 변에서 발현 차이가 나타나는 유전자를 확인한 결과 나머지 3개 그룹에 비해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 발현 증가가 확인되었으며, CCND1 및 FZD2의 발현 양에 의해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹이 나머지 3개 그룹과 구분됨에 따라 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커를 제공할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 바이오마커 조성물은 CCND1 및 FZD2로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 바이오마커 조성물은 생후 6개월 이내 유아의 변에서 발현 수준 변화를 확인하는 것일 수 있다.
상기 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 지속, 천식 및 비염으로 진행될 수 있다.
상기 "AXIN1"는 NCBI accession no. NM_003502 일 수 있으며, 상기 "CCND1"은 NCBI accession no. NM_053056 일 수 있으며, 상기 "FZD2"은 NCBI accession no. NM_001466 일 수 있으며, 상기 "WNT6"은 NCBI accession no. NM_006522 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 발현 수준을 확인할 수 있는 제제는 상기 AXIN1, CCND1, FZD2 또는 WNT6 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물; 상기 AXIN1, CCND1, FZD2 또는 WNT6 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준은 생후 6개월 이내의 유아의 변에서 확인하는 것일 수 있다.
상기 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준의 증가를 확인하여, 아토피 환자의 아토피피부염 동반 식품 알레르기의 지속, 천식 및 비염 발병을 예측하는 것일 수 있다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 예후 예측 진단용 키트를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 생후 6개월 이내의 유아로부터 분리된 시료로부터 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계;
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계; 및
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 아토피피부염 동반 식품 알레르기 지속, 천식 및 비염 발병을 예측하는 단계를 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법을 제공할 수 있다.
상기 시료는 변일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것일 수 있다.
상기 유전자 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것일 수 있다.
본 발명의 "예후"는 병세의 진행, 회복에 관한 예측을 의미하는 것으로, 전망 내지는 예비적 평가를 말한다. 본 발명의 목적상, 예후란 아토피를 포함하여 알레르기 질환에 해당 개체에서 치료 성공 여부, 재발, 병의 진행, 약물반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, "바이오마커"는 아토피를 포함하여 알레르기 질환이 발생한 대상체의 조직 또는 세포를 정상 대조군의 조직 또는 세포와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 대조군에 비하여 질환이 발생한 대상체의 조직 또는 세포에서 증가 또는 감소 양상을 보이는 단백질 또는 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 연구 설계 및 참가자
한국의 출생 코호트 연구인 ‘COCOA’대상자 중에서 LCA (latent class analysis)에는 1,699명의 어린이가 포함되었으며, 도 1에 나타낸 10개 인자로 분석하였다. 1세 때 우유 및 난백에 대한 특이적 면역글로불린 E (IgE)와 3세 때의 피부 단자 시험 (SPT) 결과가 모두 있는 어린이들이었고, 식품 알레르기, 아토피피부염 및 재발성 천명에 대해 생후 6개월부터 매년 의사에 의해 진단되었다. 아토피피부염의 심각도는 SCORAD (AD 점수화)를 통하여 평가되었다 (Kunz B, et al., Clinical validation and guidelines for the SCORAD index: consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1997;195:10-9.). 5, 6 및 7 세 878명의 알레르기질환 진단은 소아 알레르기 전문의에 의해 평가되었다.
<실시예 2> 총 IgE 및 감작 확인 (특이적 IgE 및 피부 자극 시험)
UniCAP 시스템 (Pharmacia, Uppsala, Sweden)을 이용하여 1 및 3 세 아동의 총 IgE 수준을 확인하였다.
제대혈 IgE 측정은 고감도를 위해 제조사의 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 고감도 프로토콜은 0.01-100 IU/mL의 IgE 분석 범위를 제공한다.
식품 알레르겐에 대한 특이적 IgE 항체의 수준은 1 세 아동에서 0.35 kU/L 이상의 특정 IgE 역가를 양성으로 간주하였으며, 총 IgE 수준은 모든 통계분석에서 로그 변환하였다.
피부 단자 시험 (skin prick tests, SPT)은 3 세 아동을 대상으로 14 개의 일반적인 흡입 알레르겐 (house dust mite allergens-Der f 1 and Der p 1, German cockroach, grasses mixture, alder, birch, oak, Japanese hop, mugwort, ragweed, dog epithelium, cat epithelium, Alternaria alternata, and Aspergilus fumigatus)과 4개의 식품 알레르기 유발 물질 (우유, 난백, 땅콩 및 대두)에 대해 수행하였으며, 우유 및 난백에 대한 특정 IgE의 수준은 1 세 아동을 대상으로 확인되었다.
도 1과 같이 잠재계층분석 (LCA) 결과 4개의 그룹으로 구분되었고, 각 그룹의 1-3세까지의 알레르기질환 %와 알레르겐 감작 %를 고려하여 비 알레르기 그룹, 비 IgE 매개성 아토피피부염 그룹, IgE 매개성 아토피피부염 그룹, 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹 이렇게 4개의 그룹으로 명명하였다.
상기 4개 그룹의 부모 총 IgE, 제대혈 IgE, 1세 총 IgE, 3세 총 IgE, 7세 총 IgE를 비교한 결과, 도 2와 같이 비 알레르기 그룹에 비해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 모든 수치가 통계적으로 유의하게 높았다. 또한, 4개 그룹의 5-7세 아토피피부염, 식품 알레르기, 천식, 비염의 발생 정도를 비교한 결과, 도 3과 같이 비 알레르기 그룹에 비해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 4가지 알레르기 질환의 발생이 모두 통계적으로 유의하게 높았다.
상기 결과로부터 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹은 3세 이전에 아토피피부염과 식품 알레르기가 발생한 후, 5-7세 때 천식과 비염이 발생한 경우로 알레르기 행진이 발생했다고 할 수 있다.
<실시예 3> 대장 세포 전사체 (Colonocyte transcriptome) 분석
70명의 피험자 (40명 비 알레르기, 15명 비 IgE 매개성 AD, 18명 IgE 매개성 아토피피부염, 7명 아토피피부염이 동반된 지속성 식품 알레르기)의 대장 세포에 대한 전사체 데이터를 얻기 위해, 항생제를 복용하지 않은 생후 6개월 유아로부터 채취한 대변 샘플 수집하였으며, RNA 추출 전까지 -80℃에 즉시 냉각시켰다.
대변 샘플에서 분리된 대장세포로부터 전체 RNA를 추출하고 Affymetrix GeneChip Human Gene 2.0 ST Arrays (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)로 유전자 발현 프로파일 분석을 수행하였다.
<실시예 4> 기전 분석
발현 차이가 나타나는 유전자 (DEGs)는 컷 오프 P 값 < 0.05 및 1.2의 절대적인 배수 변화(FC)를 기반으로 확인되었다. 각 그룹에 대한 표준 경로, 특히 아토피피부염이 동반된 식품 알레르기 그룹의 특이적인 기전을 규명하기 위하여 IPA software (Ingenuity Pathway Analysis, Qiagen, Redwood City, CA)를 사용하여 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)을 확인하였다.
도 4를 참고하면, 4개 그룹을 2개 그룹씩 모두 비교한 결과, 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹이 나머지 3개 그룹과 비교했을 때 “colorectal cancer metastasis signaling”“Wnt/β-catenin signaling”“Factors promoting cardiogenesis in vertebrates”기전이 모두 활성화되어 있는 것으로 나타났다.
상기 3개 기전에 관여하는 여러 유전자 중에서 공통적인 유전자를 분석한 결과, 도 5와 같이 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 가 확인되었으며, 상기 4 개의 유전자의 발현은 모두 비 알레르기 그룹에 비해 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹에서 통계적으로 유의하게 증가되어 있었다.
또한, 도 6과 같이 상기 유전자 중 WNT6 유전자 발현 양과 1세 총 IgE와 우유 IgE, 3세 우유 IgE와 난백 IgE 사이에 양의 상관관계를 보였다.
상기 결과와 기존에 발표된 연구결과들이 얼마나 일치하는지 기존에 잘 알려진 기전(canonical pathway)에서 그림으로 확인한 결과, 도 7와 같이 일치하는 것을 확인하였다.
<실시예 5> 조건부 추론 트리 분석
R 프로그램의 party 패키지를 이용하여 결정 트리 (Decision tree) 분석을 수행하였다. 매개변수는 minsplit=1, minbucket=1,mincriterion=0.5, testtype="Bonferroni"로 설정하였다. Persistent FA with AD그룹에서 유의적으로 발현 양이 높았던 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6의 유전자 발현 양을 이용하여 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹과 나머지 3개의 그룹이 구분되는지 분석하였다.
그 결과, 도 8과 같이 CCND1과 FZD2의 유전자 발현 양을 이용하여 아토피피부염 동반 식품 알레르기 그룹을 예측할 수 있는 정확도가 85%인 것으로 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
- AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커.
- 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커 조성물은 CCND1 및 FZD2를 유효성분으로 함유하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커.
- 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커 조성물은 생후 6개월 이내 유아의 변에서 발현 수준 변화를 확인하는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커.
- 청구항 1에 있어서, 상기 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 지속, 천식 및 비염으로 진행되는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 바이오마커.
- AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 발현 수준을 확인할 수 있는 제제는 상기 AXIN1, CCND1, FZD2 또는 WNT6 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물; 상기 AXIN1, CCND1, FZD2 또는 WNT6 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준은 생후 6개월 이내의 유아의 변에서 확인되는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물은 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준의 증가를 확인하여, 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 천식 및 비염 발병을 예측하는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측용 조성물.
- 청구항 5 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측 진단용 키트.
- 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자로부터 분리된 시료로부터 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계;
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계; 및
상기 AXIN1, CCND1, FZD2 및 WNT6 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자의 아토피피부염 동반 식품 알레르기 지속, 천식 및 비염 발병을 예측하는 단계를 포함하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법. - 청구항 10에 있어서, 상기 시료는 생후 6개월 이내의 유아로부터 분리된 변인 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 유전자 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 아토피피부염 동반 식품 알레르기 환자 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.
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| KR1020210074904A KR102501298B1 (ko) | 2021-06-09 | 2021-06-09 | 아토피피부염을 동반하는 식품 알레르기 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 |
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Citations (1)
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| KR102122208B1 (ko) | 2020-04-07 | 2020-06-12 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 패치를 이용한 최소 침습적 아토피 피부염 검사 방법 및 마이크로니들 패치를 포함하는 최소 침습적 아토피 검사 키트 |
-
2021
- 2021-06-09 KR KR1020210074904A patent/KR102501298B1/ko active IP Right Grant
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|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102501298B1 (ko) | 2023-02-21 |
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