KR20220158881A - 유크레스타플라바논 b를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
유크레스타플라바논 b를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B, EFB)를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 혈전성 질환의 예방 및 치료용 조성물은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata) 뿌리껍질에서 발견되는 플라보노이드인 Euchrestaflavanone B를 유효성분으로 한다.
Description
본 발명은 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B, EFB)를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 의한 혈전성 질환의 예방, 치료용 조성물 및 개선용 건강기능식품은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata) 뿌리껍질에서 발견되는 플라보노이드인 Euchrestaflavanone B를 유효성분으로 한다.
심혈관계 질환이라 함은 심장질환과 각종 혈관질환을 포함하는 질환을 말한다. 심혈관계 질환들 사이에는 서로 간의 상호작용이 있을 수 있고, 병의 진행에 따라 다른 질환으로 발전하기도 한다. 심혈관계 질환의 치료에는 약물치료와 수술적 치료가 동시에 사용되지만, 심부전, 고혈압, 고지혈증, 관동맥 질환, 부정맥 또는 혈전증의 경우는 약물이 주된 치료 방법이다. 심혈관계 질환의 발생과 진행에 있어서 혈전(thrombus)은 그 중심적인 역할을 하기 때문에 혈전의 생성을 예방하고 생성된 혈전을 효과적으로 제거하는 것이 혈관 질환 치료에서 중요하다.
혈전은, 손상된 혈관에 대한 정상적인 지혈작용(hemostasis)을 하는 혈소판이 병적으로 작동되는 개념인데, 혈소판의 응집 및 혈장의 응고 과정이 과도하게 활성화되었을 때 발생할 수 있다. 혈소판은 혈전증, 심근경색 그리고 죽상 동맥경화와 같은 순환장애를 유발시킬 수도 있는 세포로 잘 알려져 있다. 혈소판은 직접적으로 심혈관계 질환에 영향을 줄 수 있는 세포이기 때문에 이를 억제하기 위한 약물도 많이 개발되어 있고 지속적인 연구가 활발하게 진행되고 있다. 그럼에도 불구하고 심혈관계 질환에 대한 사망률은 감소하지 않고 있다.
혈전성 질환의 예방과 치료 약물들은 크게 혈전용해제, 항응고제 및 항혈소판제로 분류된다. 그중 혈액 응고계를 차단하여 혈전 형성을 억제하는 항응고제들이나 혈전의 주요 구성성분인 피브린을 분해하여 이미 형성된 혈전을 용해시키는 혈전용해제들은 혈전성 질환의 응급처치 목적으로 사용되고 있으나, 혈관의 손상 부위에서의 출혈 또는 전신성 출혈 등의 부작용으로 인하여 장기적인 치료에는 적합하지 못하기 때문에 혈전증의 예방 및 장기 치료에는 항 혈소판 치료제가 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나 부작용이 적고 혈전성 질환 예방 및 치료에 효과가 탁월한 새로운 물질의 개발이 시급하나 아직까지 그 연구가 미미한 실정이다.
한편, 꾸지뽕나무(Curdrania tricuspidata, C.tricuspidata)는 뽕나무과(Moraceae)에 속하는 낙엽활엽 소교목으로 우리나라, 일본, 중국 등지에 자생하는 식물이며, 다수의 xanthones과 flavonoids를 포함하고 있는 것으로 알려져 있으며, 그 추출물은 전통 의학에 널리 사용되고 있다. 꾸지뽕나무의 생리활성작용으로는 항염증, 항산화, 항암, 항당뇨, 간 손상 보호 효과 등이 보고되었으며, 최근에는 콜라겐 유발 인간 혈소판 응집에 대한 steppotenin과 isoderone의 억제 효과가 보고되었다. 그러나 C. tricuspidata에는 많은 물질이 포함되어 있기 때문에 어떤 물질이 항 혈소판 효과를 가지는 것인지 알 수 없었다.
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본 발명의 목적은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C.tricuspidata) 뿌리껍질에서 추출되는 Euchrestaflavanone B (EFB)를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 EFB를 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위하여 창안된 본 발명은, 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B)를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 하는 것이 바람직하며, 이에 더하여 상기 유크레스타플라바논 B는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C.tricuspidata) 뿌리에서 추출되는 물질인 것을 특징으로 하고 도 1과 같은 화학구조를 가지는 것을 특징으로 하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B)를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 하는 것도 바람직하며, 이에 더하여 상기 유크레스타플라바논 B는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C.tricuspidata) 뿌리에서 추출되는 물질인 것을 특징으로 하고, 도 1과 같은 화학구조를 가지는 것을 특징으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C. tricuspidata)는 아시아 전역에 널리 퍼져 있는 식물로서 전통 의학에 널리 사용되어 왔다. Euchrestaflavanone B (EFB)는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C. tricuspidata)의 뿌리껍질에서 발견할 수 있는 플라보노이드이다. 본 발명자는 본 발명을 위한 최근 연구에서 C. tricuspidata에서 분리 된 물질이 콜라겐 유도 인체 혈소판에 대한 항 혈소판 효과가 있다는 사실을 알아냈다. 그러나 C. tricuspidata에는 많은 물질이 포함되어 있으므로, 본 발명의 창안 과정을 통하여, 항 혈소판 효과를 위해 C. tricuspidata에서 분리된 새로운 후보물질인 EFB를 찾았다. 그리고 EFB가 혈소판 부착, 과립 분비, 트롬복산 A2 생산 및 응고 수축을 포함하여 콜라겐 유도 혈소판 응집 및 당 단백질 IIb/IIIa (αIIb/β3) 매개 신호 이벤트를 억제한다는 것을 알아냈다. 이러한 결과는 EFB가 인간 혈소판 활성과 혈전 형성에 대한 억제 효과가 있으며 혈소판 유발 혈전증 예방을 위한 천연 물질로서 가치가 있음을 알려준다.
도 1은 euchrestaflavanone B의 화학 구조를 도시한 것이다.
도 2는 혈소판 응집 및 세포 독성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 2(A)는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 2(B)는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에서 euchrestaflavanone B의 Half maximal inhibitory concentration(IC50) 값이며, 도 2(C)는 세포 독성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 3은 euchrestaflavanone B가 [Ca2 +]i 동원과 IP3RI 인산화 및 세로토닌 방출에 미치는 효과를 보여주는 그래프로서, 도 3(A)는 콜라겐 유도 [Ca2 +]i 동원에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 3(B)는 콜라겐-유도 IP3RI (Ser1756) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 3(C)는 콜라겐 유도 세로토닌 방출에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 4는 TXA2 생성 및 cPLA2-, p38-phosphorylation에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 4(A)는 콜라겐-유도 TXA2 생성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 4(B)는 콜라겐-유도 cPLA2(Ser505) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 4(C)는 콜라겐-유도 p38 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 5는 피브리노겐 결합 및 VASP-, Akt-인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 5(A)는 섬유소원 결합에 대한 유세포분석 히스토그램이고, 도 5(B)는 콜라겐 유도 피브리노겐 결합에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 5(C)는 콜라겐-유도 VASP (Ser157) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 5(D)는 콜라겐 유도 Akt (Ser473) 인산화에 대한 유크레스타플라 바논 B의 효과이다.
도 6은 euchrestaflavanone B가 사이클릭 뉴클레오타이드 및 혈전수축에 미치는 영향을 보여주는 그래프로서, 도 6(A)는 euchrestaflavanone B가 cAMP 생산에 미치는 영향이고, 도 6(B)는 cGMP 생산에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고 도 6(C)는 섬유소 응고의 사진이며, 도 6(D)는 트롬빈 수축된 섬유소 응고에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 2는 혈소판 응집 및 세포 독성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 2(A)는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 2(B)는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에서 euchrestaflavanone B의 Half maximal inhibitory concentration(IC50) 값이며, 도 2(C)는 세포 독성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 3은 euchrestaflavanone B가 [Ca2 +]i 동원과 IP3RI 인산화 및 세로토닌 방출에 미치는 효과를 보여주는 그래프로서, 도 3(A)는 콜라겐 유도 [Ca2 +]i 동원에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 3(B)는 콜라겐-유도 IP3RI (Ser1756) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 3(C)는 콜라겐 유도 세로토닌 방출에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 4는 TXA2 생성 및 cPLA2-, p38-phosphorylation에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 4(A)는 콜라겐-유도 TXA2 생성에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 4(B)는 콜라겐-유도 cPLA2(Ser505) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 4(C)는 콜라겐-유도 p38 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
도 5는 피브리노겐 결합 및 VASP-, Akt-인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과를 보여주는 그래프로서, 도 5(A)는 섬유소원 결합에 대한 유세포분석 히스토그램이고, 도 5(B)는 콜라겐 유도 피브리노겐 결합에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이며, 도 5(C)는 콜라겐-유도 VASP (Ser157) 인산화에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고, 도 5(D)는 콜라겐 유도 Akt (Ser473) 인산화에 대한 유크레스타플라 바논 B의 효과이다.
도 6은 euchrestaflavanone B가 사이클릭 뉴클레오타이드 및 혈전수축에 미치는 영향을 보여주는 그래프로서, 도 6(A)는 euchrestaflavanone B가 cAMP 생산에 미치는 영향이고, 도 6(B)는 cGMP 생산에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이고 도 6(C)는 섬유소 응고의 사진이며, 도 6(D)는 트롬빈 수축된 섬유소 응고에 대한 euchrestaflavanone B의 효과이다.
이하에서 상술한 목적과 특징이 분명해지도록 본 발명을 상세하게 설명할 것이며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 또한 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련한 공지기술 중 이미 그 기술 분야에 익히 알려져 있는 것으로서, 그 공지기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에 그 상세한 설명을 생략하기로 한다.
아울러, 본 발명에서 사용되는 용어는 가능한 한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어를 선택하였으나, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며 이 경우는 해당되는 발명의 설명부분에서 상세히 그 의미를 기재하였으므로, 단순한 용어의 명칭이 아닌 용어가 가지는 의미로서 본 발명을 파악하여야 함을 밝혀두고자 한다. 실시 예들에 대한 설명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 실시 예들을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
실시 예들은 여러 가지 형태로 변경을 가할 수 있고 다양한 부가적 실시 예들을 가질 수 있는데, 여기에서는 특정한 실시 예들이 도면에 표시되고 관련된 상세한 설명이 기재되어 있다. 그러나 이는 실시 예들을 특정한 형태에 한정하려는 것이 아니며, 실시 예들의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경이나 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
다양한 실시 예들에 대한 설명 가운데 “제1”, “제2”, “첫째” 또는“둘째”등의 표현들이 실시 예들의 다양한 구성요소들을 수식할 수 있지만, 해당 구성요소들을 한정하지 않는다. 예를 들어, 상기 표현들은 해당 구성요소들의 순서 및/또는 중요도 등을 한정하지 않는다. 상기 표현들은 한 구성요소를 다른 구성요소와 구분 짓기 위해 사용될 수 있다.
이하에서는 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 설명한다. 인체 혈소판은 손상된 혈관의 지혈작용에 관여하는 세포이며, 동시에 혈전증, 심근경색 그리고 죽상 동맥경화와 같은 순환장애를 유발시킬 수도 있는 세포로 잘 알려져 있다. 혈소판은 직접적으로 심혈관계 질환에 영향을 줄 수 있는 세포이기 때문에 이를 억제하기 위한 약물 또한 많이 개발되어 있고 지속적인 연구가 활발하게 진행되고 있다. 하지만 심혈관계 질환에 대한 사망률은 감소하지 않고 있다.
혈관의 손상부위에 노출된 collagen은 순환 혈소판을 활성화시키고, phospholipase C의 작용에 의해 혈소판 막의 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate는 inositol-1,4,5-triphosphate(IP3)와 diacylglycerol로 가수분해된다. 분해되어 세포질로 유리된 IP3는 저장된 Ca2 +을 세포질로 방출한다. 세포질내 Ca2 +은 Ca2+/calmodulin dependent kinase의 작용을 유발하여 myosin light chain을 인산화 하고 granule release를 일으킨다. 혈소판의 활성화는 혈소판 막의 glycoprotein IIb/IIIa(αIIb/β3)의 구조를 변환시키고, 이러한 변화는 αIIb/β3가 각종 adhesive protein과의 결합을 가능하게 하여 outside-in signaling pathway를 유도한다. 또한, 혈소판 세포질에 존재하는 효소인 cytosolic phospholipase A2(cPLA2)는 Ca2 +과 결합하여 활성화되고 세포질에서 혈소판 막으로 이동하여 arachidonic acid를 세포질로 유리한다.5) 이 후 arachidonic acid는 thromboxane A2(TXA2) 합성 효소의 작용에 의해 생성되어 강력한 agonist로 작용한다.
한편 꾸지뽕나무(Curdrania tricuspidata)는 뽕나무과 (Moraceae)에 속하는 낙엽활엽 소교목으로 우리나라, 일본, 중국 등지에 자생하는 식물이며, 다수의 xanthones과 flavonoids를 포함하고 있는 것으로 보고되고 있다. 꾸지뽕나무의 생리활성작용으로는 항염증, 항산화, 항암, 항당뇨, 간 손상 보호 효과 등이 보고되었으며, 콜라겐 유도 인간 혈소판 응집에 대한 steppotenin과 isoderone의 억제 효과가 보고 되었다. 따라서 본 발명자는 C. tricuspidata에 포함된 다양한 xanthones 중 Euchrestaflavanone B (EFB)를 사용하여 항 혈소판 효과와 억제기전을 규명하였다.
이하에서는 실시예 등을 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이하에서 설명되는 실시예 등은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적으로 나타낸 것이며, 본 발명은 여기서 설명되는 일 실시예와 다르게 다양하게 변형되어 실시될 수 있음이 이해되어야 할 것이다. 이와 같이 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허 청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
<
실시예
1 - 재료 및 방법>
재료
Euchrestaflavanone B(EFB)은 ChemFaces에서 구입하였다(Wuhan, China), collagen은 Chrono-Log 사(Havertown, PA, USA)에서, Lactate dehydrogenase cytotoxicity assay kit, U46619, Thromboxane B2(TXB2) cyclic adenosine monophosphate(cAMP) kit와 cyclic guanosine monophosphate(cGMP) kit는 Cayman Chemical 사(Ann Arbor, MI, USA)로부터 구입하였다.
그 밖의 시약들은 Sigma Aldrich 사(Saint Louis, MO, USA)에서 구입하였고, Western blotting용 antibody들과 lysis buffer는 Cell Signaling (Beverly, MA, USA)에서 구입하였고, Polyvinylidene difluoride(PVDF) membrane와 Enhanced chemiluminesence solution(ECL)는 GE Healthcare(Buckinghamshire, UK)에서 구입하였다. Fibrinogen Alexa Fluor 488-conjugate는 Invitrogen Molecular Probes(Eugene, OR, USA)에서 구입하였다.
사람 세척혈소판
Acid-citrate-dextrose solution(0.8% citric acid, 2.2%sodium citrate, 2.45% glucose)로 항 응고처리 된 human platelet-rich plasma(PRP)를 한국적십자 혈액원(Suwon, Korea)으로부터 제공 받았다. 미량의 적혈구를 제거하기 위해 PRP를 125g에서 10분간 원심분리한 후, 1,300g에서 10분간 원심 분리하여 platelet pellets을 얻었다.
이것을 washing buffer로 두 번 세척하고, 세척된 혈소판을 suspension buffer로 재구성하여 최종 108/mL 농도가 되게 하였다. 모든 과정은 낮은 온도에서 일어날 수 있는 혈소판 응집을 피하기 위하여 25°C에서 수행하였다. 이 실험은 The Korea National Institute for Bioethics Policy Public Institutional Review Board(Seoul, Korea)의 승인을 받아 수행되었다(P01-201812-31-007).
혈소판응집반응 측정
EFB는 dimethyl sulfoxide(DMSO)에 녹여 0.1%의 최종농도로 사용하였다. 세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5 μg/mL collagen으로 응집을 유도하고 5분간 측정하였다. 응집은 1,000rpm stirring speed에서 aggregometer로 측정하였고(Chrono-Log, Havertown, PA, USA), 응집능은 빛 투과도의 증가된 정도로 산출하였다. Suspension buffer를 투과도 0%의 기준값으로 사용하였다.
세포독성평가
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200 μM)를 첨가하여 37°C에서 5분간 전처리한 후, 12,000g로 15분간 원심 분리하여 세포 debris를 제거한 상층을 lactate dehydrogenase(LDH) cytotoxicity assay kit(Cayman Chemical)로 측정하였다. 0.1% Triton X-100으로 혈소판을 완전히 용해한 값은 양성대조군으로 서 100%로 기준을 정하고 EFB의 값을 %로 제시하였다.
세포 내
Ca
2
+
동원 측정
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 5μM의 Fura 2-AM을 처리하고 37°C에서 60분간 전 처리하였다. 그 후 1,300g에서 10분간 원심분리 하고 suspending buffer에 다시 부유하여 혈소판을 준비하였다. 세척 혈소판에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5 μg/mL collagen으로 자극하여 5분간 반응시켰으며 Grynkiewicz의 방법을 사용하여 spectrofluorometer (Hitachi F-2700, Tokyo, Japan)로 분석하였다.
Thromboxane
A
2
측정
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5μg/mL collagen으로 5분간 응집반응을 수행하였다. 그 후 250μL ice-cold 5mM EDTA와 0.2mM indomethacin을 처리하여 TXA2의 합성을 정지하였다. 이후 TXB2 ELISA kit(Cayman Chemical)를 사용하여 TXA2의 안정 대사체인 TXB2를 분석하였다.
Fibrinogen Binding 활성 측정
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5μg/mL collagen으로 5분간 응집반응을 수행하였다. 그 후 250μL ice-cold PBS(pH 7.4)와 10μL의 fibrinogen(alexa Fluor 488-conjugated)를 더한 후 4°C에서 60분간 전 처리하였다. 이후 0.5% paraformaldehyde로 고정하고 flow cytometry(BD Biosciences, SanDiego, CA, USA)를 사용하여 분석하였다.
Western Blot을 이용한 인산화 분석
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5μg/mL collagen으로 5분간 응집반응을 수행하고 동량의 lysis buffer를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 혈소판 lysate는 BCA protein assay kit(Pierce Biotechnology, IL, USA)를 사용하여 단백질을 정량한 후 8% SDS-PAGE를 이용하여 분석하였다.
Cyclicnucleotides
측정
세척 혈소판(2.5×108/mL)에 여러 농도의 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 첨가하여 37°C에서 3분간 전 처리한 후, 2.5μg/mL collagen으로 5분간 응집반응을 수행하였다. 그후 1M HCl을 첨가하여 반응을 정지하고, cAMP ELISA kit를 사용하여 ELISA reader(TECAN, Salzburg, Austria)로 분석하였다.
통계분석
측정된 모든 실험결과들은 mean ± SD로 처리하여 analysis of variance(ANOVA)로 분석하였다. 그룹 간의 평균에 유의적인 차이가 있을 경우, Newman-Keuls method로 비교하여 각 그룹 간에 표기하였다. p＜0.05 일 때 유의적인 의미가 있는 것으로 판단하였다.
<실시예 2>
Euchrestaflavanone
B가 혈소판 응집과 세포독성에 미치는 효과
C. tricuspidata 추출물이 혈소판에 미치는 효과에 대한 연구가 최근에 수행되어 보고된 바 있다. 따라서 본 발명에서는 C. tricuspidata 추출물 유래 성분이며 화학구조가 도 1과 같은 Euchrestaflavanone B(EFB)의 항 혈소판 효과와 그 억제기전을 명확히 규명하고자 하였다. EFB의 혈소판 억제 활성을 확인하기 위하여, collagen을 agonist로 사용하였다. Collagen으로 유도한 인체 혈소판에 EFB(50, 100, 150, 200μM)을 처리한 결과 농도 의존적인 억제양상을 확인하였다(도 2 참조). EFB의 half maximal inhibitory concentration(IC50)은 105.5μM을 나타냈다(도 2B). 혈소판에 대한 EFB의 세포 독성을 평가하기 위하여 lactate dehydrogenase(LDH) leakage를 수행하였다, 인체 혈소판에 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 처리하여 LDH leakage를 분석한 결과 유의성을 나타내지 않았다(도 2C).
<실시예 3>
Euchrestaflavanone
B가
Ca
2
+
동원과
Serotonin의
방출에 미치는 효과
Ca2 +은 혈소판 활성에 필수적인 secondary messenger로 작용하게 때문에, EFB가 세포내 [Ca2 +]i의 조절에 미치는 영향을 확인하였다. Collagen으로 자극한 인체 혈소판의 Ca2 + 농도는 112.2 ± 1.1 nM에서 642.3 ± 5.4 nM로 강하게 증가하였고, EFB(50, 100, 150, 200μM)을 처리한 결과 농도 의존적인 억제양상을 나타냈다(도 3A). 세포 내 Ca2 +의 농도는 ER membrane에 존재하는 inositol-1,4,5-trisphosphate receptor type I(IP3RI)의 인산화에 의해 조절되는 것으로 잘 알려져 있기 때문에 EFB가 IP3RI의 인산화에 미치는 영향을 확인하였다. 그 결과 EFB는 농도 의존적인 인산화의 증가를 나타냈다(도 3B). 이 밖에도, 세포 내부의 증가된 Ca2 +은 혈소판의 방출에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 따라서 혈소판의 δ-granule에 존재하는 serotonin을 분석하여, EFB가 억제한 세포 내 Ca2 +농도가 방출에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, EFB(50, 100, 150, 200μM)처리한 혈소판은 collagen 자극한 인체 혈소판에서 농도 의존적인 억제효과를 나타냈다(도 3C).
<실시예 4>
Euchrestaflavanone
B가
Thromboxane
A
2
의 방출과
cPLA
2
, p38의 인산화에 미치는 효과
다음으로, collagen으로 자극한 혈소판에 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 처리하여 thromboxane A2(TXA2)의 합성에 미치는 영향을 평가하였다. Collagen으로 자극한 인체혈소판의 TXA2 생성량은 75.2 ± 2.1 nM로 강하게 증가하였고 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 처리한 결과, 농도 의존적인 억제양상을 나타냈다(도 4A). EFB가 억제하는 TXA2 생성에 대한 정확한 기전을 확인하기 위하여 TXA2의 생성과 관련된 신호전달 분자인 cPLA2의 활성을 분석하였다. cPLA2는 세포질에 존재하다가 혈소판의 활성으로 증가된 Ca2 +과 결합한 후 세포막으로 이동하고 이후 Ser505 위치가 인산화 되어 효소활성을 갖는다. 그리고 cPLA2는 세포막의 인지질을 가수분해하여 arachidonic acid를 세포질로 유리한다. 따라서, EFB가 TXA2의 생성과 관련된 신호전달 분자인 cPLA2에 미치는 영향을 확인하기 위해서 cPLA2의 인산화를 분석하였다. Collagen으로 자극한 인체 혈소판은 cPLA2의 Ser505 위치를 인산화시켰고, EFB는 농도 의존적인 억제 양상을 나타냈다(도 4B). 이 밖에도, p38 mitogen-activated protein kinase(p38)는 인산화를 통해서 혈소판의 활성을 돕는 것으로 알려져있으며, cPLA2의 Ser505 위치를 인산화하는 것으로 알려져 있다. Collagen으로 자극한 인체 혈소판은 p38을 인산화 시켰지만, EFB에 의해 강하게 억제되었다(도 4C). 따라서 EFB가 억제하는 TXA2 생성효과는 cPLA2와 p38의 인산화 억제작용을 통한 효과임을 확인하였다.
<실시예 5>
Euchrestaflavanone
B가 fibrinogen binding과
VASP
, 맛의 인산화에 미치는 효과
αIIb/β3는 혈소판 내부의 신호전달 기전을 통해 발현되는 혈소판 막 integrin으로, 인접한 혈소판과 혈중 단백질인 fibrinogen을 매개로 결합하게 해주는 binding molecule이다. EFB가 αIIb/β3의 활성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 fibrinogen binding효과를 분석하였다. Collagen의 자극은 αIIb/β3와 fibrinogen과의 결합을 강하게 촉진시켰다(도 5A), 하지만 EFB(50, 100, 150, 200 μM)를 처리한 결과 농도 의존적인 억제활성이 나타났다(도 5A, 5B). 혈소판의 αIIb/β3 활성과 관련 있는 조절인자로는 vasodilator stimulated phosphoprotein(VASP)가 잘 알려져 있다. VASP는 인체 혈소판에서 αIIb/β3의 활성을 이끄는 단백질이지만, cyclic nucleotide인 cAMP와 cGMP에 의해서 Ser157과 Ser239가 인산화 되어 αIIb/β3의 활성을 억제한다. 따라서, collagen으로 자극한 인체 혈소판에 EFB(50, 100, 150, 200μM)를 처리하여 VASP의 인산화를 분석한 결과, VASP Ser157에서 인산화의 증가를 확인하였다(도 5C). 이밖에도, αIIb/β3의 활성을 조절하는 인자로 Akt(protein kinase B)가 잘 알려져 있으며, collagen의 자극에 의해 인산화 되고 혈소판의 활성을 돕는 작용을 한다. 따라서, EFB가 Akt의 인산화에 미치는 영향을 분석하였다. 그 결과 EFB(50, 100, 150, 200μM)는 Akt의 인산화를 억제하였다(도 5D).
<실시예 6>
Euchrestaflavanone
B가 Clot Retraction과 Cyclic Nucleotides에 미치는 효과
Cyclic adenosine monophosphate(cAMP)와 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)는 혈소판 억제 분자로 잘 알려져 있다. 혈관 내피세포에서 분비되는 혈소판억제분자인 nitric oxide와 prostaglandin I2는 순환하는 혈소판에 작용하여 cAMP 및 cGMP의 농도를 증가시킨다. 증가한 cAMP와 cGMP는 vasodilator-stimulated phosphoprotein(VASP)을 인산화 하여 αIIb/β3 활성을 억제한다. 따라서, collagen으로 자극한 인체 혈소판에 EFB(50,100, 150, 200μM)를 처리하여 cAMP와 cGMP의 농도를 분석한 결과, EFB는 cAMP와 cGMP의 농도를 증가시켰다(도 6A, 6B).
지혈부위의 자극을 받은 혈소판은 αIIb/β3를 매개로 인접한 혈소판들과 지혈 마개를 형성하게 되고 이후 수축작용이 발생하여 지혈 부위를 견고하게 지탱해 준다. 이전 결과에서, EFB는 세포 내 Ca2 +동원과 αIIb/β3의 활성을 억제하였으므로, 최종 혈전형성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, thrombin을 사용한 clot retraction test를 수행하였다. 그 결과 EFB(50, 100, 150, 200μM)는 농도 의존적으로 clot retraction반응을 억제하는 효과를 나타냈다(도 6A). EFB가 억제하는 clot retraction의 결과는 EFB가 증가시킨 cAMP와 cGMP의 결과로 사료되며, cAMP와 cGMP dependent kinase인 protein kinase A, protein kinase G의 substrate인 IP3RI와 VASP의 인산화 결과에서도 알 수 있다. EFB는 IP3RI와 VASP를 인산화 시켜 세포 내 Ca2 +동원과 αIIb/β3의 활성을 억제하였고 따라서, 이러한 효과는 EFB가 증가시킨 cyclic nucleotides의 효과임을 확인하였다.
<결 론>
Euchrestaflavanone B(EFB)은 collagen이 유도한 platelet aggregation을 강력하게 억제하였고, 세포내 Ca2+동원과 TXA2의 형성, 그리고 αIIb/β3의 활성을 억제하였다. 이 결과들은 이와 관련된 신호전달 분자인 IP3RI, cPLA2, p38, VASP(Ser157) 및 Akt의 인산화 조절을 통해서 발생한다는 것을 확인하였고, cAMP와 cGMP의 증가로 인한 αIIb/β3의 비활성화는 clot retraction효과를 저해하여 항 혈전효과를 나타냈다. 이전 실험에서 효과를 확인한 steppogenin과 isoderrone과는 유사한 억제효과를 나타냈지만 세부적인 신호 전달기전에서 차이점을 나타냈다. Steppogenin은 ERK의 인산화를 억제하여 Ca2 + influx에 영향을 미쳤지만, EFB는 효과를 나타내지 않았고, EFB는 Akt의 인산화를 억제하여 steppogenin 및 isoderrone보다 강한 αIIb/β3 저해활성을 나타냈다. 그 결과로 fibrinogen binding assay와 clot retraction결과를 도출할 수 있었다. 따라서, EFB는 C. tricuspidata 유래 성분 중에서도 platelet aggregation과 thrombus formation에 강한 억제효과를 나타내는 물질로 치료 및 예방약물로서 잠재적 가치가 있다고 판단되었다.
상술한 여러 가지 예로 본 발명을 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 예들에 국한되는 것이 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서 본 발명에 개시된 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 예들에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B)를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
- 제1항에 있어서,
상기 유크레스타플라바논 B는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata, C.tricuspidata) 뿌리껍질에서 추출되는 물질인 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - 제1항에 있어서,
상기 유크레스타플라바논 B는 아래와 같은 화학구조를 가지는 것을 특징으로 하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
화학구조
- 유크레스타플라바논 B(Euchrestaflavanone B)를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품
- 제4항에 있어서,
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 - 상기 유크레스타플라바논 B는 아래와 같은 화학구조를 가지는 것을 특징으로 하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품
화학구조
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| KR20220020476A (ko) * | 2020-08-11 | 2022-02-21 | 극동대학교 산학협력단 | 스테포제닌(Steppogenin)을 유효성분으로 하는 혈전성질환의 예방 또는 치료용 조성물과 예방 또는 개선용 건강기능식품 |
| KR20220153435A (ko) * | 2021-05-11 | 2022-11-18 | 가톨릭관동대학교산학협력단 | 유크레스타플라본 a를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2021
- 2021-05-24 KR KR1020210065916A patent/KR102619806B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102619806B1 (ko) | 2024-01-02 |
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