KR20220134969A - Synthesis method using Molecularly imprinted polymer - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 액상방법이나 고상방법을 이용한 이분자 및 다분자, 그중에서도 다이펩타이드 및 폴리펩타이드 합성을 더욱 편리하고 간소화시킨 방법으로, 기존의 복잡하고 힘든 보호그룹 결합 또는 보호그룹 제거, 그리고 여러 차례에 걸쳐서 이루어지는 보호그룹 관련 공정에서의 정제과정들이 생략되는 방법으로, 원팟 (one-pot) 제조가 가능한 분자각인 고분자의 다분자 화합물 합성방법에 관한 것이다.The present invention relates to a synthesis method using a molecularly imprinted polymer, and more particularly, a method for synthesizing bimolecules and multimolecules, among others, dipeptides and polypeptides using a liquid method or a solid phase method, in a more convenient and simplified method. It relates to a method for synthesizing a multimolecular compound of a molecularly imprinted polymer capable of one-pot manufacturing in a method that omits the difficult bonding or removal of the protecting group, and the purification process in the protecting group-related process that is performed several times. .
분자각인 고분자 연구는 1950년대 개념이 소개되었고, 1980년대부터 Mosbach (R. Arshad et al. Macromol. Chem. Phys. 1981, 182, 687) 연구진과 Wulff 연구진을 (G. Wulff, Am. Chem. Soc. Symp. Ser. 1986, 308, 186) 통해서 연구개발이 본격적으로 시작되어, 최근 30여년간 연구가 계속 급증하고 있는 분야이다. 분자각인 고분자는 특정 목표 분자의 화학적 구조를 고분자에 수소결합을 이용하여 각인을 시켜서 얻고, 혼합물에 섞여 있는 목적 분자를, 분자 단위 수준에서 그 목적 분자 한 종류만을 순수하게 인지하는 기능을 갖는 고분자이다. (H. Culver et al. Chem. Mat. 2017, 29, 5753; W. Zhao et al. J. Mol. Model. 2020, 26, 88) 제조된 분자각인 고분자는 주로 대상 목표 분자의 정제를 목적으로 사용되어 왔는데, 최근에는 단순 정제뿐 만 아니라 대상 분자를 이용한 센서 등으로도 (대한민국 특허 출원번호 10-2010-0128505; Omar S. Ahmad et al. Trends Biotech. 37, 3, 2019, 294) 개발이 되고 있다. 나아가서는 단순한 유기적 화학물을 이용하는 분자각인 고분자에서 그래핀이나 (대한민국 특허 출원번호 10-2013-0079666) 탄소나노튜브를 이용해서 (대한민국 특허 출원번호 10-2009-0018818) 사용하는 센서개발도 진행 중이다. 정제방법에 대해서도 다양한 용도로 응용을 해왔는데, 그 중에서도 주목할 만한 것은 아미노산의 광학 이성질체 혼합물의 (racemic) 정제이다. (M. Rutkowska et al. Trends Anal. Chem. 102, 2018, 91) 이러한 혼합물들의 정제는 순수한 L 구조이든, 순수한 D 구조이든 매우 중요하다. 하지만 단순한 방법으로는 분리가 어렵기 때문에 합성과정에서 카이랄 옥실러리를 (chiral auxiliary)를 활용하기도 하거나, 또는 세포배양법을 이용해서 특정 세포에서 대상 물질을 복제시킨 후 공정을 거쳐서 정제하여 한쪽의 광학성질을 갖는 물질을 얻기도 한다. 하지만 카이랄 옥실러리를 사용할 경우 합성공정이 복잡해지는 문제와 이성질체 분별능이 (enantiomeric excess) 95-99%로 미세량의 반대 이성질체가 포함되어 있으며, 세포배양법은 대량생산이 어렵고, 비용과 인력이 많이 들어가는 방법이라 제품의 가치가 높지 않다면 경제적으로 의미가 없다. 이러한 배경으로 광학 이성질체 혼합물의 정제법의 하나로 분자각인 고분자를 사용하고 있지만, 아직까지는 경제적 효율이 낮은 경우가 대부분이다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 물리화학적인 연구결과를 특허로 (대한민국 특허 출원번호 10-2008-7022727) 공개되기도 하였다. 많은 경우 구형의 입자로 가공해서 HPLC용 컬럼의 충진제로 하거나 (대한민국 특허 출원번호 10-2007-0060361, 대한민국 특허 등록번호 10-0841421), 표면개질 방법을 (대한민국 특허 출원번호 10-2010-0128505) 이용하거나, 막 형태로 제조하여 (대한민국 특허 출원번호 10-2006-0027664) 이용하거나, 이 외에도 다공성 입자 형태로 (대한민국 특허 등록번호 10-1277476)를 이용하기도 한다. 이렇듯 종래의 기술들은 단분자를 목표물질로 삼아서 필터 및 센서 분야에 응용한 문헌 및 특허는 상당히 많지만, 아직까지는 분자각인 고분자를 이용한 합성에 대한 연구는 전무한 상태이다. The concept of molecular imprinting polymer research was introduced in the 1950s, and from the 1980s, Mosbach (R. Arshad et al. Macromol. Chem. Phys. 1981, 182, 687) and Wulff researchers (G. Wulff, Am. Chem. Soc) Symp. Ser. 1986, 308, 186), R&D started in earnest, and research continues to increase rapidly over the past 30 years. Molecular imprinted polymer is obtained by imprinting the chemical structure of a specific target molecule on the polymer using hydrogen bonds, and has the function of recognizing only one type of target molecule in the molecular unit level, the target molecule mixed in the mixture. . (H. Culver et al. Chem. Mat. 2017, 29, 5753; W. Zhao et al. J. Mol. Model. 2020, 26, 88) The prepared molecularly imprinted polymer is mainly for the purpose of purification of target molecules. Recently, it has been used not only as a simple purification but also as a sensor using a target molecule (Korean Patent Application No. 10-2010-0128505; Omar S. Ahmad et al. Trends Biotech. 37, 3, 2019, 294). is becoming Furthermore, the development of a sensor using graphene (Korean Patent Application No. 10-2013-0079666) or carbon nanotubes (Korean Patent Application No. 10-2009-0018818) is in progress in molecularly imprinted polymers using simple organic chemicals. . The purification method has also been applied for various purposes, and the most notable among them is the (racemic) purification of a mixture of optical isomers of amino acids. (M. Rutkowska et al. Trends Anal. Chem. 102, 2018, 91) Purification of these mixtures, whether pure L structure or pure D structure, is very important. However, since it is difficult to separate by a simple method, a chiral auxiliary is used in the synthesis process, or a target material is cloned from a specific cell using a cell culture method, and then purified through a process to obtain one optical It is also possible to obtain materials with properties. However, when using chiral oxychloride, the synthesis process becomes complicated and the enantiomeric excess contains a very small amount of opposite isomers with an enantiomeric excess of 95-99%. As it is a method of entry, if the value of the product is not high, it is economically meaningless. Against this background, although molecularly imprinted polymers are used as one of the purification methods for optical isomer mixtures, economic efficiency is still low in most cases. To solve this problem, physicochemical research results were published as patents (Korean Patent Application No. 10-2008-7022727). In many cases, it is processed into spherical particles and used as a filler for HPLC columns (Korean Patent Application No. 10-2007-0060361, Korean Patent Registration No. 10-0841421), or a surface modification method (Korean Patent Application No. 10-2010-0128505) It is used, prepared in the form of a membrane (Korean Patent Application No. 10-2006-0027664), or used in the form of porous particles (Korea Patent Registration No. 10-1277476). As such, there are many literatures and patents applied to filters and sensors using single molecules as target materials in the prior art, but there is no research on synthesis using molecularly imprinted polymers yet.
바이오 분야에서 활용되는 펩타이드는 세포배양법 또는 유기합성법을 이용해서 얻는다. 세포배양법의 경우 특정 세포에서 대상 물질을 복제시킨 후 공정을 거쳐서 정제하여 물질을 얻지만, 시간이 많이 걸리고 세포배양과정에서 미세한 오염이 발생한 경우 모든 물질을 폐기해야 하며, 정제과정 또한 인력과 장비 등 비용이 많이 든다. 이런 이유로 제품의 가치가 높지 않다면 경제적으로 의미가 없다. 다른 방법인 유기합성법은 액상 및 고상합성법이 존재하지만, 2-3개의 짧은 펩타이드의 경우 세포배양법 보다는 수월하지만, 펩타이드 길이가 길어지면 세포배양법을 이용할 때처럼 멸균시스템이 필요 없을 뿐이지, 합성과정은 더욱 복잡하며 정제과정 또한 어려움이 많다. 구체적으로 설명하면, 액상 유기합성법은 반응시키고자 하는 분자들의 특정 반응 부위만을 제외하고 다른 반응 작용기들을 모두 보호그룹(protecting group)으로 보호를 먼저해야 한다. 반응시키고자 하는 모든 분자의 보호그룹을 붙이고 나면, 1차 정제를 하고, 순수하게 분리시킨 보호된 분자들 만을 이용해서 반응을 시킨다. 반응이 일어난 후 보호그룹을 떼어내는 과정을 거치게 된다. 이 과정에서도 종류가 다른 보호그룹일 경우 필요에 따라서 여러 단계를 거쳐서 한 개씩 떼어내는 과정을 거쳐야한다. 그 다음 순수물질을 얻기 위해서 다시 정제과정을 거쳐야한다. 반면 고상합성은 고상지지체를 이용해서 단계별로 분자를 한 개씩 붙이는 과정을 거친다. 이 방법 또한 보호그룹을 수시로 사용해야 하지만, 액상합성법에 비해서 작업이 절반으로 줄어드는 장점이 있다. 또한 고상지지체에 붙어있기 때문에 결합과정 다음의 정제과정이 수월한 점도 있다. 하지만 마지막 정제과정은 부수적으로 발생되는 물질들을 제거해야 하므로 Prep-HPLC를 사용해야만 한다. 이렇듯 유기합성방법 또한 많은 시간과 인력, 즉 생산하는 과정에 있어서 경제적 비용이나 시간이 상당히 많이 들고, 회수율 또한 낮은 경우가 많아서 전체적인 생산효율이 낮은 경우가 대부분이다. 결국 세포배양법과 마찬가지로 고부가가치의 제품이 아니라면 큰 의미가 없다.Peptides used in the bio field are obtained by cell culture or organic synthesis. In the case of the cell culture method, the target material is cloned from a specific cell and purified through a process to obtain the material. It costs a lot. For this reason, if the value of the product is not high, it is economically meaningless. The organic synthesis method, which is another method, has liquid and solid phase synthesis methods. However, in the case of 2-3 short peptides, it is easier than cell culture method. However, if the length of the peptide is long, a sterilization system is not needed as when using the cell culture method, but the synthesis process is more complicated. It is complex and the purification process is also difficult. Specifically, in the liquid phase organic synthesis method, all other reactive functional groups except for a specific reaction site of molecules to be reacted must be protected first with a protecting group. After attaching the protecting groups of all molecules to be reacted, the first purification is performed and the reaction is carried out using only the purely isolated protected molecules. After the reaction, the protective group is removed. In this process as well, if there are different types of protection groups, it is necessary to go through several steps to remove them one by one. Then, it has to go through a purification process again to obtain a pure substance. On the other hand, solid-phase synthesis involves attaching molecules one by one step by step using a solid support. This method also requires frequent use of a protecting group, but has the advantage of reducing the work by half compared to the liquid-phase synthesis method. In addition, since it is attached to the solid support, the purification process following the binding process is easy. However, since the final purification process removes incidental substances, Prep-HPLC must be used. As such, the organic synthesis method also takes a lot of time and manpower, that is, the economic cost or time is considerably high in the production process, and the recovery rate is also low, so the overall production efficiency is often low. After all, like cell culture, it is meaningless if it is not a high value-added product.
본 발명은 상기 내용을 감안하여 이루어진 것으로, 분자각인 고분자를 합성에 응용하는 방법으로, 이분자 및 다분자, 다이펩타이드 및 폴리펩타이드를 합성하는 과정에서 보호그룹을 붙이거나 떼는 과정과 수차례 실시해야하는 정제과정이 생략된, 경제적 효율성이 뛰어난 원팟 합성방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. The present invention has been made in view of the above, and is a method of applying molecularly imprinted polymers to the synthesis. In the process of synthesizing bimolecules and multimolecules, dipeptides and polypeptides, the process of attaching or removing a protecting group and purification that must be performed several times An object of the present invention is to provide a one-pot synthesis method with excellent economic efficiency, in which the process is omitted.
본 발명은, 상기 목적을 달성하기 위해서, 다분자 및 폴리펩타이드 생산을 위한 세포배양법이나 유기합성법을 실시할 때의 복잡한 과정을 거치지 않는 방법으로, 대상이 되는 폴리펩타이드(목표분자)를 이용해서 분자각인 고분자를 제조하고, 제조된 분자각인 고분자를 이용하여 폴리펩타이드(목표분자)의 제조를 원팟 반응을 통해서 생산하는 것이다. In order to achieve the above object, the present invention is a method that does not go through a complicated process when performing a cell culture method or an organic synthesis method for the production of multimolecules and polypeptides. It is to manufacture an imprinted polymer and use the manufactured molecular imprinted polymer to produce a polypeptide (target molecule) through a one-pot reaction.
폴리펩타이드 합성은 물론이고, 일반적인 이분자 또는 다분자의 합성 공정에 있어서, 분자각인 고분자를 합성 도구로 활용할 수 있을 뿐 아니라, 나아가서는 바이오 분야의 모든 의약품 또는 일반적인 화합물의 제조공정에, 혁신적인 합성방법으로 확장될 수 있다. In addition to polypeptide synthesis, in the general bimolecular or multimolecular synthesis process, molecularly imprinted polymers can be used as a synthesis tool, and furthermore, as an innovative synthesis method for all pharmaceuticals or general compound manufacturing processes in the bio field. can be expanded.
도 1은 분자각인 고분자의 일반적인 원리를 개념적으로 설명한 것이다. a는 단량체에 해당되며, b는 가교제에 해당되며, c는 각인 대상이 되는 목표 분자이다. 이들을 혼합하여 각 물질의 결합기능 특성을 이용하여 일차적으로 1) 결합시키고, 바로 2) 고분자중합 과정을 통해서 분자각인 고분자를 제조한다. 이어서 3) 중합에 이용한 목표 분자를 해제시키면 분자각인 고분자가 완성된다. 완성된 분자각인 고분자를 필터 또는 컬럼 같은 매체에 충진하여 활용하면 4) 대상이 되는 목표 분자를 선택적으로 인지할 수 있다.
도 2는 일반적인 다이펩타이드 합성법과 분자각인 고분자를 이용한 합성법의 공정을 개념적으로 설명한 것이다. 구체적으로 설명하면, 일반적인 목표물질의 (반응도 1) 제조과정에 있어서, 액상 합성 공정(반응도 2-5)과 분자각인 고분자를 이용한 합성공정(반응도 6-7)을 개념적으로 나타낸 것이다. 반응도 2와 3은 액상합성 공정에서 각자의 분자들을 보호그룹으로 반응 작용기를 보호하는 것을 나타낸 것이며, 반응도 4는 보호그룹으로 보호된 분자들을 결합시키는 반응을 나타낸 것이며, 반응도 5는 반응 4에서 제조된 보호그룹으로 보호된 이분자에서 보호그룹을 제거하는 반응을 나타낸 것이다. 이 반응에서 얻어진 물질은 정제과정을 통해서 반응도 1을 완성시키는 과정이다. 반면 분자각인 고분자를 이용한 합성과정은, 준비된 분자각인 고분자와 원료 분자들을 바로 혼합하여, 분자각인 고분자에 결합시키는 공정을 (반응도 6) 나타낸 것이다. 반응도 7은, 반응도 6에서 얻어진 모든 물질이 결합된 상태에서 분자각인 고분자에 결합되어 있는 목표물질을 떼어내는 과정을 거치면 순수한 목표물질을 얻는 것을 나타낸 것으로, 반응도 1을 완성시키는 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 시간에 따른 반응물 소모량 측정 그래프를 나타낸 것이다. 1 is a conceptual illustration of a general principle of a molecularly imprinted polymer. a corresponds to a monomer, b corresponds to a crosslinking agent, and c is a target molecule to be imprinted. By mixing them, using the binding functional properties of each material, 1) first bind, and then 2) polymerize to prepare a molecularly imprinted polymer. 3) If the target molecule used for polymerization is released, the molecularly imprinted polymer is completed. If the completed molecular imprinted polymer is filled in a medium such as a filter or column, 4) the target molecule can be selectively recognized.
2 is a conceptual illustration of a general dipeptide synthesis method and a synthesis method using a molecularly imprinted polymer. Specifically, in the manufacturing process of a general target material (Scheme 1), the liquid-phase synthesis process (Scheme 2-5) and the synthesis process using a molecularly imprinted polymer (Scheme 6-7) are conceptually shown.
3 is a graph showing the consumption of the reactant over time.
본 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법은, 도 2에서 설명한 바와 같이 다음과 같은 방법으로 제조한다. 먼저 대상 목표가 되는 분자 두 종을 선정하여 일반적인 합성방법을 거쳐서 순수 물질을 제조한다. 이 물질을 목표물질로 정하고, 중합 단량체와 개시제, 촉매, 가교제 등을 농도 비율을 맞추어서, 교반기가 설치되어 있는 반응용기에 넣는다. 필요에 따라서 용매를 사용할 수 있으며, 무용매 방법을 사용할 수도 있다. 준비가 되면 고온 중합 또는 UV 중합을 시작한다. 분자각인 고분자가 형성되어 점도가 올라가면 반응을 중지시키고, 분자각인 고분자를 세척한다. 세척된 분자각인 고분자를 분쇄하여 반응기에 용매와 함께 준비한다. 여기에 초기에 사용했던 목표물질이 될 분자 두 종을 몰수를 맞추어 첨가하고, 결합을 이룰 수 있도록 조건을 맞춘다. 필요에 따라 촉매 등의 첨가물을 추가하여, 반응물이 소진될 때까지 또는 더 이상 소진되지 않을 때까지 교반기를 이용하여 반응을 시킨다. 이때 반응물 소진 여부는 TLC 또는 HPLC로 수시로 확인한다. 반응이 끝나면 분자각인 고분자를 필터로 걸러내고 사용했던 용매를 이용해서 수차례 세척한다. 세척 후 약산성의 용매로 분자각인 고분자와 목표물질을 필터를 통해서 분리해내고, 걸러진 용액을 건조시켜 목표물질을 얻는다. The synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention is prepared by the following method as described in FIG. 2 . First, two types of target molecules are selected and a pure substance is manufactured through a general synthesis method. This substance is determined as a target substance, and the polymerization monomer, initiator, catalyst, crosslinking agent, etc. are mixed in concentration ratios and placed in a reaction vessel equipped with a stirrer. If necessary, a solvent may be used, and a solvent-free method may be used. When ready, start high-temperature polymerization or UV polymerization. When the molecularly imprinted polymer is formed and the viscosity rises, the reaction is stopped, and the molecularly imprinted polymer is washed. The washed molecularly imprinted polymer is pulverized and prepared with a solvent in the reactor. To this, two types of molecules that will be the target substances used in the beginning are added in the same number of moles, and conditions are adjusted to achieve bonding. Additives such as a catalyst are added as needed, and the reaction is carried out using a stirrer until the reactants are consumed or no longer consumed. At this time, whether the reactants are exhausted is frequently checked by TLC or HPLC. After the reaction, the molecularly imprinted polymer is filtered through a filter and washed several times using the solvent used. After washing, the molecularly imprinted polymer and the target material are separated through a filter with a weakly acidic solvent, and the filtered solution is dried to obtain the target material.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법의 대상이 되는 목표분자는 바이오 분야에 원료로 사용되는 펩타이드의 단위인, 알파 아미노산이 해당이 된다. 그 밖에도 항암제 또는 유전자 및 단백질 치료제 개발을 위해서 활용되는 아미노산 유사체로 베타/베타2/베타3 아미노산, 감마/감마2/감마3 아미노산과 동입체성체 (isostere) 등의 모든 아미노산 유사체가 대상 분자 물질에 해당이 된다. 아미노산이 아니더라도, 아미노기 만 있거나 산기 만 있거나 두 기능성이 없더라도 본 발명의 목표 분자가 될 수 있다. 이 외에도 합성하기 힘든 다분자 물질 또한 본 발명의 목표 분자가 될 수 있다. The target molecule that is the target of the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention is an alpha amino acid, a unit of a peptide used as a raw material in the bio field. In addition, all amino acid analogs such as beta/beta2/beta3 amino acids, gamma/gamma2/gamma3 amino acids and isosteres are amino acid analogs used for the development of anticancer drugs or gene and protein therapeutics. applicable. Even if it is not an amino acid, it can be a target molecule of the present invention even if it has only an amino group, only an acid group, or neither function. In addition to this, a multimolecular material that is difficult to synthesize may also be a target molecule of the present invention.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법의 대상이 되는 목표 분자들 중에서 합성이 어렵거나, 반응 작용기가 두개 이상인 경우에는 목표하는 위치 이외의 작용기에 보호그룹을 사용할 수 있다. 이는 사용하지 않을 경우 확률적으로 부수물이 생길 수 있는 여지가 있기에 보호그룹을 사용하는 것이 바람직하다. In the case where synthesis is difficult or there are two or more reactive functional groups among target molecules targeted by the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention, a protecting group may be used in a functional group other than the target position. If it is not used, it is preferable to use a protecting group because there is a possibility that a side product may occur in a probabilistic manner.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 사용되는 단량체들은 다음과 같다. Acrylic acid, acrylic amide, acrylonitrile, methacrylic acid (MAA), methylmethacrylic acid (MMA), styrene, vinylalcohol 같은 이중 결합 갖고 있으며, 라디칼 반응이나 산화/환원반응, 이온화반응 등의 일반적인 화학반응을 통해서 중합을 이룰 수 있는 단량체를 비롯하여, 기능성이 있는 단량체인 4-vinyl pyridine (4-Vpy), 4-vinylbenzene, 4-vinylbenzenboronic acid, vinylpyrrolidone, Meta-phenylene diamine (MPD), 2,6-diamine toluene (2,6-DAT), tri-mesoyl chloride (1,3,5-Benzenetricarbonyl trichloride) 및 이들의 유도체들을 모두 포함한다.The monomers used in the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention are as follows. It has double bonds such as acrylic acid, acrylic amide, acrylonitrile, methacrylic acid (MAA), methylmethacrylic acid (MMA), styrene, and vinylalcohol, and can be polymerized through general chemical reactions such as radical reaction, oxidation/reduction reaction, and ionization reaction In addition to the monomers with DAT), tri-mesoyl chloride (1,3,5-Benzenetricarbonyl trichloride) and derivatives thereof.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 사용되는 가교제들은 다음과 같다. Ethylene glycole dimethacrylate (EDMA) 같은 diene, diamine, diacid, dialcohol 또는 tri-나 multi- 기능성이 있는 화합물을 및 이들의 유도체들을 모두 포함한다The crosslinking agents used in the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention are as follows. Includes diene, diamine, diacid, dialcohol, or tri- or multi-functional compounds such as ethylene glycole dimethacrylate (EDMA) and their derivatives
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 사용되는 개시제로는 주로 2,2'-azoisobutylonitrile (AIBN)을 활용하지만 새로이 상업화되거나 합성이 된다면, 그 물질을 사용할 수 있다.2,2'-azoisobutylonitrile (AIBN) is mainly used as an initiator used in the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention, but if newly commercialized or synthesized, the material can be used.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 있어서, 분자각인 고분자를 제조하는 과정에서 사용되는 대상이 되는 목표 분자와 단량체/가교제의 몰 비율은 1:10-50인 것을 특징으로 한다. 대상이 되는 목표 분자의 비율이 너무 낮으면 각인되는 효율이 낮고, 너무 높으면 각인되는 효율이 높지만 중합이 부분적으로 이루어지지 않는다. 그래서 대상이 되는 목표 분자의 크기를 고려하고, 사용되는 여러 단량체와 가교제들의 크기를 계산하여, 입체공학적 디자인을 거쳐서 비율을 정해야 한다.In the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention, the molar ratio of the target molecule and the monomer/crosslinking agent used in the process of preparing the molecularly imprinted polymer is 1:10-50. If the ratio of the target molecule to be targeted is too low, the imprinting efficiency is low, and if it is too high, the imprinting efficiency is high, but polymerization is not partially performed. Therefore, it is necessary to consider the size of the target molecule, calculate the sizes of various monomers and cross-linking agents used, and determine the ratio through stereoscopic design.
상기 발명의 분자각인 고분자를 이용한 합성방법에 있어서, 분자각인 고분자의 중합방법이나 정제방법은 이미 논문에 많이 소개되어 있는 통상적인 방법들을 활용하여, 필요에 따라서 온도조절을 하거나 UV 합성을 활용하면 된다. 고분자의 정제방법도 마찬가지로 통상적인 산성수용액 세척방법을 활용한다. In the synthesis method using the molecularly imprinted polymer of the present invention, the polymerization method or purification method of the molecularly imprinted polymer utilizes conventional methods that have already been introduced in many papers, and if necessary, temperature control or UV synthesis can be used. . As for the purification method of the polymer, a conventional acidic aqueous solution washing method is used as well.
이하, 아래의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 설명하기 위해서 간단한 예를 든 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through the following examples. These examples are given only as simple examples to illustrate the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예 1Example 1
L-phenylalanine과 L-glutamine의 다이펩타이드를 (Phe-Glu) 목표물질로 선정하여, 1mmol을 기준으로 단량체의 양을 아래 표1과 같이 정하여 분자각인 고분자를 합성하였다. 사용된 단량체는 4-vinyl pyridine (4-Vpy)을 사용하였고, 가교제로는 ethylene glycole dimethacrylate (EDMA)를 사용하였고, 아세토나이트릴을 용매로 사용하였다. 개시제로는 2,2'-azoisobutylonitrile (AIBN)을 사용하였다. UV를 이용하여 분자각인 고분자를 중합시키고, 중합이 완료되면 대상 다이펩타이드를 초산수용액 또는 메탄올용액을 이용하여 제거한다. 다이펩타이드가 제거된 분자각인 고분자를 분쇄기에 넣어 30분 동안 분쇄한 후, 초산수용액을 이용하여 한 번 더 세척한 후 건조시킨다. Dipeptides of L-phenylalanine and L-glutamine (Phe-Glu) were selected as target substances, and molecularly imprinted polymers were synthesized by determining the amount of monomers based on 1 mmol as shown in Table 1 below. The monomer used was 4-vinyl pyridine (4-Vpy), ethylene glycole dimethacrylate (EDMA) was used as a crosslinking agent, and acetonitrile was used as a solvent. 2,2'-azoisobutylonitrile (AIBN) was used as an initiator. The molecularly imprinted polymer is polymerized using UV, and when the polymerization is completed, the target dipeptide is removed using an aqueous acetic acid solution or a methanol solution. The molecularly imprinted polymer from which the dipeptide has been removed is put in a grinder and grinded for 30 minutes, then washed once more with an aqueous acetic acid solution and dried.
실시예 2Example 2
건조된 Phe-Glu가 각인된 분자각인 고분자를 반응기에 넣고, L-phenylalanine과 L-glutamine을 1.5 eq. 과량으로 추가하고, 최적의 반응 조건을 디자인하여 아세토나이트릴을 용매 하에서 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응완료 여부를 확인하기 위하여 HPLC를 이용하여 적절한 시간 간격으로 확인한다. 반응이 더 진행되지 않음을 확인하면 반응기의 모든 물질을 여과하고 여과액은 보관하여 다음 반응에 활용한다. 여과된 분자각인 고분자를 초산수용액을 애용하여 세척하고, 세척용액을 회수하여 건조해서 합성된 다이펩타이드를 얻는다. The dried Phe-Glu-engraved polymer was put into the reactor, and L-phenylalanine and L-glutamine were added to 1.5 eq. Add in excess and design optimal reaction conditions to vigorously stir acetonitrile under solvent for 24 hours. In order to check whether the reaction is complete, it is checked at appropriate time intervals using HPLC. When it is confirmed that the reaction does not proceed further, all materials in the reactor are filtered, and the filtrate is stored for use in the next reaction. The filtered molecular imprinted polymer is washed with an aqueous acetic acid solution, and the washing solution is recovered and dried to obtain a synthesized dipeptide.
실시예 결과Example results
반응 시간에 따른 반응물 소모량 측정결과를 도 3에 나타내었다. 그래프를 보면, 시간이 흐름에 따라서 반응물이 소모되는 양상을 확인할 수 있다. 동시에 20시간이 지나면 더 이상 소모되지 않는 것을 확인할 수 있다. 이는 분자각인 고분자의 결합사이트가 포화상태에 이르러 더 이상 합성이 불가 해졌다는 의미로, 반응을 유지시켜도 수율이 올라가지 않는다. 이는 최초 분자각인 고분자를 중합하는 과정에서의 수율이 높지 않았기 때문에 생기는 결과이다. 이런 실시예를 통해서 분자각인 고분자의 중합 수율을 확인할 수 있고, 효율성까지 알 수 있다. The measurement result of the amount of reactant consumption according to the reaction time is shown in FIG. 3 . Looking at the graph, it can be seen that the reactant is consumed over time. At the same time, you can see that it is no longer consumed after 20 hours. This means that the binding site of the molecularly imprinted polymer has reached saturation and synthesis is no longer possible, and the yield does not increase even if the reaction is maintained. This is a result that occurs because the yield was not high in the process of polymerizing the first molecular imprint. Through this example, the polymerization yield of the molecularly imprinted polymer can be confirmed, and the efficiency can also be known.
의약계 및 바이오 분야에서 사용이 증가하고 있는 펩타이드의 원팟 대량 생산이 가능한 기술로, 산업화로 연계하여 펩타이드를 비롯한 모든 두개 이상의 분자로 구성된 화합물의 제조공정에 혁신적인 합성방법으로 사용할 수 있다.It is a technology that enables one-pot mass production of peptides, which are increasingly used in the pharmaceutical and bio fields, and can be used as an innovative synthesis method in the manufacturing process of compounds composed of all two or more molecules, including peptides, in connection with industrialization.
Claims (4)
As a method of using molecularly imprinted polymers for synthesis, in manufacturing a compound using two or more molecules, a molecularly imprinted polymer is made using a monomer, a crosslinking agent, an initiator, and a catalyst and used as a synthesis framework, and simple molecules are used as a molecularly imprinted polymer synthesis A technology characterized by a method of synthesizing a target molecule by mixing it with a mold, recovering the synthesized target molecule, and then repeatedly using a molecularly engraved polymer to produce the target molecule.
제1항에 있어서 대상 목표분자는 같은 종 또는 다른 종의 분자로, 두개 이상의 분자가 결합된 이분자 및 다분자로 구성된, 알파 아미노산이 해당이 되며, 항암제 또는 유전자 및 단백질 치료제 개발을 위해서 활용되는 아미노산 유사체로 베타/베타2/베타3 아미노산, 감마/감마2/감마3 아미노산과 동입체성체 (isostere) 등의 모든 아미노산 유사체가 목표분자 물질에 해당이 된다. 아미노산이 아니더라도, 아미노기 만 있거나 산기 만 있거나 두 기능성이 없더라도 본 발명의 목표 분자가 될 수 있으며, 합성하기 복잡한 일반 다분자 물질 또한 본 발명의 목표 분자가 되는 것을 특징으로 하는 기술.
The target molecule according to claim 1, wherein the target molecule is a molecule of the same species or a different species, and is an alpha amino acid composed of a bimolecule and a multimolecule in which two or more molecules are bonded. As analogs, all amino acid analogs such as beta/beta2/beta3 amino acids, gamma/gamma2/gamma3 amino acids, and isosteres correspond to target molecular substances. A technology characterized in that even if it is not an amino acid, it can be a target molecule of the present invention even if it has only an amino group, only an acid group, or neither function.
제1항에 있어서, 목표 분자와 단량체+가교제의 몰 비율은 1:10-50인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
The method according to claim 1, wherein the molar ratio of the target molecule to the monomer + the crosslinking agent is 1:10-50.
제3항에 있어서, 파이결합 기능성이 있는 단량체+가교제와 일반 단량체+가교제의 몰 비율이 1:0-10인 것을 특징으로 하는 제조방법.
The method according to claim 3, wherein the molar ratio of the monomer + crosslinking agent having a pi-bonding function and the general monomer + crosslinking agent is 1:0-10.
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