KR20220133893A - 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 페이스트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알콕시실란-코팅된 자성 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득 가능한 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 페이스트; 상기 페이스트를 포함하는 의료 장치 또는 약학적 조성물; 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 페이스트; 및 페이스트를 제조하는 방법을 제공한다. 페이스트는 항복 응력의 존재 및 전단 희석 거동을 특징으로 하여, 페이스트가, 예를 들어, 주사기로 끌어 올려지고, 이에 의해 종양에 주입될 때, 페이스트가 주입 부위에 남아 있게 한다.
Description
자성 알콕시실란-코팅된 나노입자를 포함하는 자기유체는 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액, 이들을 제조하는 방법 및 증식성 질환의 치료에서의 이들의 용도가 WO 2013/020701에 기재되어 있다.
자성 알콕시실란-코팅된 나노입자를 포함하는 자기유체는 교번 자기장을 가할 때 온열 요법에 의해 종양을 치료하기 위해 종양에 주입된다. 그 안에서, 나노입자는 응집되어 일종의 임플란트인 저장소를 형성한다. 이 공정에 의해 하나 초과의 저장소가 생성될 수 있기 때문에, 모양, 위치 및 분포에 있어 모든 저장소의 전체는 입자가 이후에 교번 자기장에 의해 종양에서 활성화될 때 달성되는 온도 분포를 결정한다. 최적으로, 종양은 치료적으로 필요한 최소 온도로 정확하게 덮이고 조직이 직접 사멸되는 고온 영역은 전적으로 종양 내에 있다.
종양에 주입될 때, 자성 알콕시실란-코팅된 나노입자의 응집으로 인해 자기유체가 고형화되기까지 약간의 시간이 걸릴 수 있다. 이 과정은 외부에서 내부로 나노입자 저장소에서 일어나고, 이에 의해 고체 표면은 찢어질 수 있으며, 따라서 나노입자는 조직의 내부 표면, 갭 또는 다른 약점을 따라 균열을 통해 표적 영역 외부의 다른 영역으로 흐를 수 있다. 따라서, 종양 조직에서 원하는 입자 분포를 달성할 수 없고, 결과적으로 종양 조직에서 원하는 치료 온도에 도달할 수 없거나 건강한 조직이 손상될 수 있다. 이는 특히 작은 종양에서 문제가 된다.
따라서, 표적 부위에 주입된 후 표적 영역 외부의 영역으로 자성 나노입자가 유출되는 것을 방지하는 대안적인 자성 입자 조성물을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 표적 부위로의 주입 후 고형화가 지연되는 단점 및 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 주변 조직으로 퍼지고 흩어지는 추가 단점을 극복한 자성 입자 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액을 출발 물질로 하는 경우 특정 페이스트상 조성물, 즉, 페이스트 형태의 조성물이 열 처리에 의해 제공될 수 있음을 발견하였다. 페이스트상 조성물 또는 페이스트는 항복 응력의 존재 및 전단 희석 거동을 특징으로 한다; 한편으로는 페이스트가, 예를 들어, 이를 테면, 바늘을 통해, 주사기로, 또는 캐뉼라로 끌어 올려질 수 있다. 그러나 다른 한편으로는, 종양에 주입할 때, 주입 부위에 남아 있도록 하기 위해, 어떤 열 처리도 거치지 않은 완전한 액체 현탁액과 비교하여, 이는 주입 후 즉시 이동 불가능한 상태를 채택하는 조성물로서 종양에 주입된다. 이러한 고정화는 나노입자 및 응집체가 비-표적 영역으로 유출되는 것을 방지한다.
본 발명은 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 페이스트를 제공하며, 이는 일상적으로 조직에 정확하게 주입될 수 있고 주변 조직으로 퍼지거나 실질적으로 퍼지지 않고 주입 부위에 남아 있다. 이는 특히 그렇지 않으면 자성 나노입자의 현탁액이 치료 영역을 떠날 수 있는 채널 부근의 작은 종양 및 종양 조직의 보다 정확한 온열 치료를 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 이러한 페이스트의 제조 공정을 제공한다.
이하에서, 본 발명은 상세히 개시된다. 본 발명의 특징은 개별 단락에 기술되어 있다. 그러나 이는 단락에 설명된 특징이 다른 단락에 설명된 특징 또는 특징들과 분리되어 있음을 의미하지 않는다. 오히려, 단락에 기술된 특징은 다른 단락에 기술된 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득 가능한 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 페이스트를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 페이스트는 소성 거동을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 페이스트는 항복 응력의 존재를 특징으로 한다. 항복 응력은 바람직하게는 0.03 내지 80 Pa, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 70 Pa, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 40 Pa 및 가장 바람직하게는 1 내지 35 Pa이다.
동일하게 바람직한 구체예에서, 페이스트는 전단 희석 거동을 갖는다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 페이스트는 일정 점도를 특징으로 하며, 여기서 페이스트의 점도는 50/s의 전단 속도에서 측정된 0.03 내지 7 Pa s, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.08 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.7 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 1 내지 3.0 Pa이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 열 처리 단계는 25 내지 130℃, 바람직하게는 30 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 열 처리 단계는 0.1 내지 96시간(hrs)의 기간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 72시간(hrs)의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 48시간(hrs)의 기간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 수성 현탁액은 이의 금속 함량에 의해 결정시, 적어도 약 2 M, 바람직하게는 적어도 약 3 M, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 M, 심지어 더욱 바람직하게는 적어도 약 5 M 및 특히 적어도 약 6 M에서 약 8, 9 또는 10 M의 농도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 알콕시실란과 함께 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 인큐베이션 단계는 첨가된 유기 용매의 부재하에 수행된다.
본 발명의 한 구체예에서, 알콕시실란은, 바람직하게는 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 트리메톡시실릴프로필-디에틸렌트리아민 및 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란으로 구성된 군으로부터 선택되는 트리알콕시실란, 특히 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란이고/거나, 0.9 mol의 금속당 0.3 내지 0.6 x 10-3 mol, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 x 10-3 mol, 더욱 바람직하게는 0.43 내지 0.45 x 10-3 mol의 알콕시실란이 인큐베이션 단계에서 첨가된다.
본 발명의 한 구체예에서, 자성 금속 함유 나노입자는 철, 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염, 바람직하게는 철 염을 포함하고, 더욱 바람직하게는 철 염은 산화철, 바람직하게는 마그네타이트 및/또는 마그헤마이트이다.
본 발명의 한 구체예에서,
(a)
염화철(III) 및 염화철(II)의 혼합물을 함유하는 용액을 소듐 하이드록사이드로 침전시킴으로써, 또는
(b)
철 염 또는 철 착물 화합물의 열 분해에 의해 산화철 나노입자가 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 초음파 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 나노입자의 비흡수율(SAR)은 3.5 kA/m의 자기장 세기 및 100 kHz의 주파수에서 결정시, 2 W/g Me 이상, 바람직하게는 3 W/g Me 이상, 더욱 바람직하게는 4 내지 12 W/g Me이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 페이스트를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 페이스트를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 페이스트는 환자에서 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명의 페이스트를 포함하는 약학적 조성물은 환자에서 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 본 발명의 페이스트 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 페이스트를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 상기에 상세히 설명된 임의의 단계를 포함한다.
특히, 상기 방법은 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리하는 단계를 포함한다. 이 열 처리 단계는 25 내지 130℃, 바람직하게는 30 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서, 및/또는 0.1 내지 96시간, 바람직하게는 0.5 내지 72시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 48시간의 지속 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 수성 현탁액은 이의 금속 함량에 의해 결정시, 적어도 약 2 M, 바람직하게는 적어도 약 3 M, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 M, 심지어 더욱 바람직하게는 적어도 약 5 M 및 특히 적어도 약 6 M에서 약 8, 9 또는 10 M의 농도를 포함한다. 상기 방법은 수성 현탁액을 열 처리하는 단계 전에 자성 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액을 알콕시실란과 함께 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 인큐베이션 단계는 첨가된 유기 용매의 부재하에 수행될 수 있다. 알콕시실란은, 바람직하게는 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 트리메톡시실릴프로필-디에틸렌트리아민 및 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란으로부터 선택되는 트리알콕시실란, 특히 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란일 수 있다. 0.9 mol의 금속당 0.3 내지 0.6 x 10-3 mol, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 x 10-3 mol, 더욱 바람직하게는 0.43 내지 0.45 x 10-3 mol의 알콕시실란이 인큐베이션 단계에서 첨가될 수 있다. 자성 금속 함유 나노입자는 철, 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염, 바람직하게는 철 염을 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 철 염이 산화철, 바람직하게는 마그네타이트 및/또는 마그헤마이트이고, 이에 의해 산화철 나노입자는 염화철(III) 및 염화철(II)의 혼합물을 함유하는 용액을 소듐 하이드록사이드로 침전시키거나, 철 염 또는 철 착물 화합물의 열 분해에 의해 제공될 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "포함한다"는 개시된 특징 및 구체적으로 언급되지 않은 추가 특징을 "포함시키거나 망라"하는 것을 의미한다. 용어 "포함한다"는 또한 지시된 특징으로 "구성된다"라는 의미이며, 따라서 지시된 특징을 제외한 추가 특징을 포함시키지 않는다는 의미이기도 하다.
용어 "점도"는 전단 응력 τ 및 전단 속도 
의 몫을 지칭한다:
첫 번째는 흐름 방향의 액체에 가해진 힘 F를 흐름 방향의 면적 A로 나눈 척도이다(F/A). 후자는 액체의 흐름에 수직인 액체의 속도-기울기 dv/dy에 대한 척도이다(도 1 참조).
"뉴턴 거동"은 이러한 액체에 대해 η가 온도에만 의존하는 상수라는 것을 의미한다. 즉, 응력 τ 대 전단 속도 
의 그래프는 기울기가 η인 원점을 통과하는 직선을 생성한다(도 2a 참조).
또한, "비-뉴턴 거동"은 η가 또한 전단 응력 τ 및 전단 속도 
의 함수임을 의미한다. 이러한 거동을 설명하는 좋은 방법은 Herschel 및 Bulkley의 방정식(1926)이다.
τ0 = 항복 응력
K = 조도(전단 속도가 0일 때의 기울기)
n = 흐름 지수(그래프의 곡률; 전단 희석(n < 1) 또는 전단 농축(n > 1)을 지칭함)
"항복 응력"은 필요한 전단 응력을 지칭하며, 그 초과에서 페이스트는 이동할 수 있고, 즉, 액체처럼 거동하고/거나 액체 상태를 채택한다. 전단 응력 τ 대 전단 속도 
의 그래프에서, 항복 응력은 그래프와 y 축의 교차점 값이다(도 2a 참조). 항복 응력은 열 처리에 의해 채택되는 본 발명의 페이스트의 특성이며, 이는 페이트스가 항복 응력보다 높은 전단 응력을 가함으로써 이동 가능한 상태를 채택하도록, 예를 들어, 액체처럼 거동하고/하거나 액체가 되도록 하고, 항복 응력 이하의 전단 응력을 가하거나 전단 응력을 가하지 않음으로써 이동 불가능한 상태를 채택하도록 한다. 이 경우, 페이스트는, 예를 들어, 고체처럼 거동할 수 있고/거나 고체이다. 본 발명의 페이스트는 비-뉴턴 거동을 나타내므로, 항복 응력은 0보다 크다.
본원에서 사용되는 "이동 가능한"은 페이스트 상태의 채택을 지칭하며, 채택된 상태에서 페이스트는 이동하거나 흐를 수 있다. 이 상태는 이동 불가능한 페이스트를 페이스트가 이동하거나 흐를 수 있는 상태로 전환시키는 전단 응력의 영향에 의해 채택된다.
본원에서 사용되는 "이동 불가능한"은 페이스트가 스스로 이동하거나 흐를 수 없는 페이스트의 상태를 지칭한다. 이동 불가능한 상태에서, 페이스트는 고체처럼 거동할 수 있거나 고체이다. 그러나, 이동 불가능한 상태에서, 페이스트는 가해진 전단 응력이 항복 응력보다 낮은 한 탄성 방식으로만 -즉, 가역적으로- 전단 응력을 가함으로써 변형될 수 있다. 항복 응력보다 높은 전단 응력을 가하면 페이스트가 이동 불가능한 상태에서 이동 가능한 상태로 이동한다. 본원에서 사용되는 "고체"는 페이스트가 단단하고 안정적인 형태임을 의미한다.
"전단 희석 거동"은 전단 응력 또는 전단 속도가 증가함에 따라 점도가 감소하는 조성물을 지칭한다. 이는, 예를 들어, 조성물이 주사기, 바늘 또는 캐뉼라에 존재하는 것과 같은 작은 개구를 통해 강제되는 경우 더 낮은 필요한 힘을 초래한다.
"소성 거동"은 이동 가능하고, 예를 들어, 액체처럼 거동하거나 액체 상태를 채택하지만, 특정 값의 전단 응력(항복 응력) 미만에서 이동 불가능하고, 예를 들어, 고체처럼 거동하거나 고체 상태를 채택하는 조성물을 지칭한다(도 2a 참조).
"페이스트"는 소성 거동을 나타내는 조성물을 의미한다. 페이스트는 이동 불가능한 상태(항복 응력 미만)를 가질 수 있거나 페이스트는 이동 가능한 상태(항복 응력 이상)를 가질 수 있다.
"페이스트상"은 페이스트에 의해 채택된 상태를 의미한다.
본원에서 사용되는 "교반"은 본 발명의 페이스트에 적용되는 임의의 강한 충격을 의미한다. 이는 바람직하게는 6 내지 24시간과 같은 긴 시간 동안의 강한 진탕, 볼텍싱과 같은 무거운 진동 또는 높은 운동 임펄스의 적용을 포함한다. 교반은 고체와 같은 이동 불가능한 조성물로부터 열 처리된 페이스트의 조도를 다시 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액의 원래 액체 조도로 변화시키고, 이로부터 페이스트가 열 처리에 의해 형성된다.
"전단"은 물질, 예를 들어, 페이스트의 임의의 흐름 이동을 의미하며, 이에 의해 흐름 방향으로의 힘이 물질, 예를 들어, 페이스트에 적용된다. 이는 주사기로 끌어 올리거나 얇은 캐뉼라를 통해 흐르는 것, 페이스트의 퍼짐 또는 페이스트에 대한 응력의 적용을 포함한다. 이러한 유형의 영향에 의해 만들어진 변화는 가역적이고, 즉, 전단 응력이 항복 응력 아래로 떨어지면, 페이스트의 이동이 중지되고 페이스트가 이동 불가능한 상태를 채택하며, 예를 들어, 열 처리가 적용되지 않으면 고체처럼 거동하거나 고체이다. 전단 응력이 항복 응력보다 높아지면, 페이스트가 움직인다. 따라서, "전단" 및 "교반"은 "전단"에 의한 변화가 가역적이며, 페이스트는 그 자체로 페이스트로 남아 있는 반면, "교반"에 의한 페이스트 -> 액체로의 변화는 열 처리시에만 가역적이라는 점에서 상이하다.
"비흡수율"(SAR)은 교번 자기장에 노출될 때 나노입자에 의해 에너지가 흡수되는 속도에 대한 척도이다. 이는 자기장 강도 및 자기장의 분극 교대 주파수에 따라 달라진다. SAR은 바람직하게는 Jordan 등(1993)이 개발한 방법에 따라 100 kHz의 주파수 및 최대 18 kA/m, 바람직하게는 4 kA/m의 전계 강도로 결정되고 사용된 금속, 예를 들어, 철의 질량(단위 W/g 금속)을 지칭한다.
"제타 전위"는 pH 5.2 및 2.0 mS/cm의 전도도(각각 25℃에서 측정됨)에서 Malvern ZetaSizer 3000 HSA와 같은 기기로 측정된, 수성 환경에서 콜로이드 나노입자의 측정된 전위를 지칭한다. 제타 전위는 벌크 용액과 유체역학적 전단 또는 확산 층 영역 사이의 경계에서 전위를 나타낸다.
"유체역학적 직경"은 현탁액 또는 페이스트에서 발견되는 응집체의 크기를 설명한다. 이는 광 산란에 의해 결정된다. 이러한 맥락에서, 평균 크기는 실시예 3에 따라 물에서 결정된다. 이러한 광 산란 측정으로, 나노입자의 응집체의 크기가 결정된다 - 이러한 응집체를 형성하는 구상 또는 입방체 전자-밀도의 단일 나노입자("1차 입자")의 크기와는 대조적이다.
응집체의 크기에 대한 "Z-평균"은 실시예 3에서 수행된 광 산란 크기 결정의 판독을 의미한다. 제공된 범위를 초과하는 Z-평균 값은 나노입자의 침강을 초래하므로 일반적으로 이러한 나노입자의 예상되는 적용에 적합하지 않다.
"유체역학적 부피"는 평균 응집체에 필요한 평균 공간을 의미한다. 이는 다음 공식에 의해 유체역학적 직경으로부터 계산될 수 있다:
여기서 VH는 유체역학적 부피이고 dH는 유체역학적 직경이다.
놀랍게도, 열 처리는 유체역학적 직경을 증가시켜 유체역학적 부피를 증가시킨다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 60℃에서 48시간 내에, 유체역학적 부피는 실시예 3에 나타낸 바와 같이 거의 2배만큼 증가하였다.
유체역학적 크기, z-평균 및 점도 값은 최대 값을 갖는 것으로 보이며, 이때까지 측정된 값은 실시예 6에 나타낸 바와 같이 점근적 방식으로 시간이 지남에 따라 증가한다.
유체역학적 부피는 여전히 물을 포함한다. 따라서, 응집체의 부피를 증가시킴에 의해, 현탁액의 부피는 변하지 않는다. 따라서, 응집체의 유체역학적 부피는 제한적이지 않다. 그럼에도 불구하고, 이는 응집체의 이동을 위한 공간을 제한한다. 응집체가 구체로 보인다면, 공간을 구체로 채우기 위한 이론적 최대 값이 있다. 이는 완벽한 결정 격자에서 육각형 또는 입방체 조밀한 패킹에서 동일한 크기의 이상적인 구체의 경우 약 74%이다(Hollemann, 1985). 실제로, 응집체는 더 낮은 공간 충전에서도 서로 상호작용할 것이며, 이는 농축, 전단 희석 및 더 높은 공간 충전 소성 거동에서 시작된다(Mueller, 2010). 따라서, 응집체의 최대 성장은 최대 공간 충전 때문인 것으로 보인다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "약"은 주어진 수 또는 값으로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5% 및 특히 ±1%의 편차를 의미한다.
용어 "자성"는 자성, 상자성, 강자성, 반-강자성, 페리자성, 반페리자성 및 초상자성을 포함한다. 바람직하게는, 나노입자는 상자성, 더욱 바람직하게는 강자성, 페리자성, 반페리자성 또는 초상자성이고, 특히 바람직하게는, 나노입자는 초상자성이다.
용어 "나노입자"는 나노미터 범위의 나노입자를 의미하며, 이는 전자 현미경에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 금속 코어에 대해 1 내지 100 nm의 나노입자를 의미한다. 바람직하게는, 나노입자는 5 내지 25 nm, 더욱 바람직하게는 7 내지 20 nm 및 더욱더 바람직하게는 9 내지 15 nm의 크기를 갖는다.
"금속 나노입자"는 금속 또는 금속 이온을 함유하는 자성 나노입자를 지칭한다.
용어 "알콕시실란 코팅"은 "아미노실란 코팅"으로도 지칭되는 공정인 알콕시실란의 중축합으로부터 생성되는 코팅을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "중축합"은 일반적으로 중합체 및 물의 형성을 유도하는 2개의 작용기를 갖는 단량체의 임의의 축합 반응을 의미한다.
"응집"은 여러 개의 개별 나노입자가 나노입자의 응집체 또는 클러스터를 형성함을 의미한다. "응집체"는 응집된 나노입자 또는 나노입자의 클러스터를 지칭한다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 맥락에서, 열 처리시, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액의 조도가 액체에서 페이스트상으로 변화된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 수성 현탁액은 페이스트상이 된다.
페이스트는 항복 응력의 존재 및 전단 희석 거동을 특징으로 하며, 이는 페이스트가 고체와 같은 이동 불가능한 상태 및 액체와 이동 가능한 상태를 채택할 수 있음을 의미한다. 상기 항복 응력보다 높은 전단 응력이 페이스트에 가해지는 경우, 페이스트는 이동 가능한 상태를 채택하고, 예를 들어, 페이스트는 액체의 특성을 나타낼 수 있으며, 예를 들어, 점성 액체가 될 수 있고, 이에 따라 전단 응력 또는 전단 속도가 증가함에 따라 점도가 감소한다. 바람직하게는, 본 발명의 페이스트는 0.03 내지 80 Pa, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 70 Pa, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 40 Pa 및 가장 바람직하게는 1 내지 35 Pa의 항복 응력을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 페이스트는 상기 정의된 바와 같이 "비-뉴턴 거동", 바람직하게는 "소성 거동"을 나타낸다.
교반시, 본원에 정의된 바와 같이, 페이스트는 소성 거동없이 열 처리에 의해 형성되는 현탁액과 거의 동일한 유변학적 특성을 갖는 액체 현탁액으로 전환된다. 열 처리에 의해 원하는 값을 얻기 위해 점도 및 항복 응력을 새롭게 설정할 수 있다. 이는 액체 현탁액의 페이스트로의 전환이 가역적임을 의미한다.
따라서, 열 처리에 의해 얻어지는 특별한 특성인 항복 응력 및/또는 상승된 점도는 교반시에 가역적이다. 이러한 가역성으로 인해, 항복 응력 및/또는 점도는 원하는 임의의 수준으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 항복 응력은 0.03 내지 80 Pa, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 70 Pa, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 40 Pa 및 가장 바람직하게는 1 내지 35 Pa로 조정될 수 있고/있거나 점도는 50/s의 전단 속도로 측정된 20℃에서 회전 유변학적 측정에 의해 측정시, 0.03 내지 7 Pa s, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.08 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.7 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 1 내지 3.0 Pa s의 값으로 조정될 수 있다.
전단시, 본원에 정의된 바와 같이, 페이스트는, 즉, 전단 응력이 항복 응력 미만이고 열 처리가 없는 경우, 이동 불가능한 상태로 남아 있지만, 채택된 이동 가능한 상태로부터 이동 불가능한 상태로의 가역성이 자체적으로 달성되는 정도까지만이다. 따라서, 항복 응력 및 전단 희석 거동은 또한 전단 응력을 가함에 의한 이동 가능한 상태의 채택으로 인해, 페이스트가 실시예 7에 나타낸 바와 같이 캐뉼라 또는 주사기로, 예를 들어, 바늘을 통해 끌어 올려질 수 있기 때문에, 페이스트가 처리될 수 있는 효과를 갖는다. 전단 응력이 감소하거나 중단될 때, 페이스트의 이동 가능한 상태는, 예를 들어, 고체 상태와 같은 이동 불가능한 상태로 역전된다. 이는 페이스트가 캐뉼라 또는 주사기로 끌어 올려질 때, 좁은 개구를 통해 또는 캐뉼라를 통해 이동하는 한 이동 가능한 상태를 채택하여, 이것이 용이하게 취급될 수 있음을 의미한다. 이는 또한 원하는 부위에 주입할 때, 페이스트가 좁은 캐뉼라를 떠난 후 경질 캐뉼라와 연조직 사이의 전단 응력 강하로 인해 움직일 수 없음을 의미한다. 이동성 및/또는 점도와 관련하여 이전 상태를 채택하는 이러한 과정은, 예를 들어, 신체에 존재하여 고형화를 유도하는, 생리 식염수 용액과 접촉할 때 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 열 처리되지 않은 현탁액에서 발생하는 응집/응고 과정보다 훨씬 빠르다.
이러한 거동은 도 4에 도시되어 있다. 두 비커 모두에서, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 6 M 수성 현탁액을 생리적 염 용액(0.9 중량%의 NaCl)에 떨어뜨렸다. 왼쪽 비커에서, 열 처리된(1h, 60℃) 현탁액의 단단한 점착성 액적으로의 고형화가 도시된 반면, 오른쪽 비커에서는 열 처리를 거치지 않은 수성 현탁액의 응집체의 퍼짐 및 분산된 덩어리가 보인다. 두 경우 모두, 응집체가 염 용액을 통해 떨어지면서 현탁액이 고형화된다. 왼쪽 비커에서, 열 처리된 현탁액으로부터의 페이스트가 캐뉼라를 떠난 직후에 고체 특성을 회복하고, 따라서 액적의 형태를 유지하는 한편, 염 용액에 액체로 들어가는 열 처리되지 않은 현탁액의 액적은 퍼지고 흩어진다. 후자의 경우, 고체 덩어리의 형성은 너무 느려서 비커의 바닥으로 가는 동안 액적 형태를 유지하지 못한다. 결과적으로, 본 발명의 페이스트는 페이스트가 주입 캐뉼라 또는 바늘을 떠난 직후에 이동 불가능한, 예를 들어, 고체 특성을 회복하기 때문에, 체내로의 주입시 고체 저장소 또는 임플란트를 형성하는데 매우 적합하다. 따라서, 나노입자의 유출 및 원치 않는 오프-타겟 저장소의 형성이 방지된다.
이와 대조적으로, 열 처리되지 않은 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 자성 응집체를 포함하는 현탁액은 고형화가 지연되어, 응집된 나노입자의 퍼짐 및/또는 흩어짐 및 주입 부위로부터 주변 조직으로의 탈출이 발생한다.
따라서, 본 발명의 페이스트는 종양 조직으로의 보다 정밀하게 제어 가능한 주입과 연관되어, 열 처리되지 않은 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 현탁액과 비교하여, 종양의 열 분포를 훨씬 더 잘 제어하고, 온열 치료의 효능을 낮추는 치료 영역 외부의 저장소의 발생을 낮춘다. 따라서, 페이스트의 점도 및 항복 응력이 높을수록, 나노입자가 주입 부위로부터 더 적게 빠져나갈 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "열 처리하는" 또는 "열 처리"는 알콕시실란-코팅된 자성 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 25℃ 내지 130℃, 바람직하게는 30℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에 두는 것을 의미한다. 따라서, 온도는 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 또는 121℃일 수 있다.
수성 현탁액을 가열함으로써, 점도가 증가한다. 따라서, 점도의 증가 수준은 온도에 따라 달라진다. 온도가 높을수록 점도가 높아진다. 온도는 25℃ 내지 130℃, 바람직하게는 30℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 40℃ 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 40℃ 내지 60℃일 수 있으며, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 또는 121℃일 수 있다.
점도의 증가는 또한 열 처리 단계의 지속 시간에 따라 달라진다. 열 처리가 길수록 점도가 높아진다. 바람직하게는, 열 처리 단계는 0.1 내지 96시간(hrs)의 기간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 72시간(hrs)의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 48시간(hrs)의 기간 동안 수행된다. 특히, 열 처리 동안 최대 점도에 도달할 수 있으며, 이에 따라 표 5에서 알 수 있는 바와 같이 더욱 긴 열 처리는 점도의 감소를 초래할 수 있다.
페이스트(및 또한 수성 현탁액)의 점도는 또한 금속 함량에 의해 결정되는 바와 같이 몰 농도 또는 농도에 의존한다. 따라서, 더 높은 몰 농도는 더 높은 점도를 초래한다. 몰 농도는 적어도 약 2 M, 바람직하게는 적어도 약 3 M, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 M, 심지어 더욱 바람직하게는 적어도 약 5 M 및 특히 적어도 약 6 M에서 약 8, 9 또는 10 M일 수 있다. 예를 들어, 회전 증발기에서 수성 현탁액으로부터 물을 증발시킴으로써 원하는 금속 농도를 조정할 수 있다. 샘플은 하기 개시된 방법을 사용하여 고체 함량 및 금속-농도에 대해 분석될 수 있다(예를 들어, 실시예 2 참조). 금속 함량의 몰 농도가 높을수록 부피 기준으로 더 높은 비흡수율(SAR)이 발생한다. 철과 관련하여, 2 M은 112 mg/ml와 같다. 금속의 농도는 특정 금속 착물의 광도계에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어, 철은 실시예 2에 기재된 바와 같이 철(II) 페난트롤린 착물로의 변환 후에 결정될 수 있다.
자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리함으로써, 점도가 증가된다. 바람직하게는, 또한 z-평균 값 및 입자당 유체역학적 부피가 증가된다.
바람직하게는, 페이스트의 점도는 50/s의 전단 속도로 측정된 20℃에서 회전 유변학적 측정에 의해 측정시, 0.03 내지 7 Pa s, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.08 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.7 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 1 내지 3.0 Pa s이다. 본 발명에 따른 회전 유변학적 측정은, 예를 들어, 실시예 6에 예시된다. 특히, 표 3으로부터 취해질 수 있고 도 3a에 도시된 바와 같이, 열 처리 동안 최대 점도에 도달할 수 있다.
열 처리에 의해, 표 1에 예시적으로 제시된 바와 같이, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액의 응집체의 크기가 증가된다. 바람직하게는, 페이스트 내의 응집체는 광 산란에 의해 측정시, 40 내지 460 nm, 더욱 바람직하게는 60 내지 360 nm, 더욱더 바람직하게는 80 내지 310 nm, 더욱더 바람직하게는 100 내지 200 nm, 더욱더 바람직하게는 140 내지 160 nm의 평균 크기를 갖는다. 특히, 열 처리 동안 응집체의 최대 크기에 도달할 수 있다. 응집된 나노입자의 크기는, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
나노입자의 금속 코어의 크기, 나노입자의 모양 및 페이스트에서 나노입자의 SAR 값은 수성 현탁액에서와 동일하며, 이로부터 페이스트가 열 처리에 의해 형성된다.
본 발명의 페이스트는 일상적으로(예를 들어, 주사기 또는 캐뉼라를 통해) 종양과 같은 조직에 주입될 수 있고, 주입 부위의 조직 내에 남아 있으므로 정확하게 배치된 온열 요법 및/또는 열소작에 사용될 수 있다. 놀랍게도 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액의 열 처리는 항복 응력의 존재 및 이의 전단-희석 특성으로 인해, 쉽게 이동할 수 있는, 예를 들어, 주사기로 끌어 올려질 수 있는 페이스트가 되도록 점도를 증가시켜 조직에 주입 가능하며, 여기서 현탁액은 원래 페이스트의 고형화 상태를 달성하기 위한 소성 거동으로 인해 즉시 걸쭉해진다. 따라서, 응집체는 주변 환경으로 탈출하지 않고 주입 부위 내에서 근접하게 유지된다. 이는 페이스트가, 예를 들어, 온열 요법 및/또는 열소작을 위해 위치 및 크기에 대해 높은 정밀도로 저장소 또는 임플란트의 배열을 달성하는데 특히 적합해지게 한다.
본 발명에서, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 수성 현탁액을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, WO 2013/020701에 기재되어 있다.
제조 방법의 바람직한 구체예에서, 금속 함유 자성 나노입자를 포함하는 수성 현탁액은 알콕시실란과 함께 인큐베이션되어 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 생성한다.
용어 "인큐베이션하다" 또는 "인큐베이션"은 알콕시실란의 중축합을 허용하고 이에 따라 나노입자의 아미노실란 코팅을 허용하는 임의의 실험 설정, 실험 조건(들) 또는 반응 혼합물(들)을 의미한다.
자성 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액과 알콕시실란의 인큐베이션은 바람직하게는 본질적으로 유기 용매의 부재하에, 더욱 바람직하게는 첨가된 유기 용매의 부재하에 수행된다. 유기 용매와 관련하여 "본질적으로 부재하에"는 소량의 유기 용매가 존재할 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매의 양이 10 부피% 미만, 더욱 바람직하게는 5 부피% 미만, 더욱더 바람직하게는 1 부피% 미만, 특히 0.5 부피% 미만임을 의미한다. 예를 들어, 미량의 메탄올이 반응 동안 생성될 수 있고, 따라서 어느 정도 생성물에 남아 있을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 코팅은 유기 용매의 부재하에 수행되며, 특히 코팅은 첨가된 유기 용매의 부재하에 수행된다. 코팅 반응을 위한 바람직한 용매는 물이다. 어떠한 과학적 이론에도 얽매이지 않고, 본 발명자들은 이러한 반응 조건이 나노입자의 응집 특성으로 해석되는 정의된, 그러나 불완전한 알콕시실란의 축합 반응을 초래한다고 가정한다. 유기 용매는 고체, 기체 또는 액체를 용해시키는 능력을 갖는 액체 유기 화합물, 즉, 탄수화물일 수 있다. 유기 용매의 예는 에틸렌 글리콜, 아세톤, 톨루엔 및 등가물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
따라서, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액은 본질적으로 유기 용매가 없다. 이러한 맥락에서 "본질적으로 유기 용매가 없는"은 소량의 유기 용매가 존재할 수 있으며, 예를 들어, 유기 용매의 양이 5 부피% 미만, 바람직하게는 1 부피% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5 부피% 미만, 특히 0.1 부피% 미만임을 의미한다. 특히 바람직한 구체예에서, 통상적인 방법에 의해 나노입자 제조물에서 유기 용매가 검출될 수 없다.
응집체의 제조 방법은 바람직하게는 에틸렌 글리콜의 부재하에 수행된다. 에틸렌 글리콜은 코팅 반응을 방해한다. 또한, 일반적으로 비교적 많은 양의 에틸렌 글리콜이 나노입자의 코팅에 부착되어 있고 197℃의 높은 비등점으로 인해 나노입자 제조물로부터 이를 완전히 제거하는 것은 불가능하지는 않지만 적어도 매우 어렵다. 이는 Lesniak et al. (1997)에 따라 제조된 제조물에도 적용된다. 유럽 약전에 따르면, 최종 의료 제품에는 단지 600 ppm의 에틸렌 글리콜이 허용되며, 이는 더 많은 양의 에틸렌 글리콜을 갖는 나노입자 제조물을 상업적 임상 용도로 사용할 수 없게 만든다.
한 구체예에서, 금속 나노입자는 철, 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염을 포함하는 한편, 철 염이 바람직하다. 철을 포함하는 나노입자는 코발트 또는 니켈과 같은 다른 자성 금속에 비해 독성이 낮기 때문에 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염은 독성을 피하기 위해 본질적으로 다른 금속 및 다른 오염물이 없다. 화학 물질이 미량의 오염물을 함유할 수 있다는 것은 당 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 이러한 맥락에서 "본질적으로 없는"은 바람직하게는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 다른 오염물이 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염 내에 포함된다는 것을 의미한다. 특히 바람직한 것은 본질적으로 다른 오염물이 없는 철 염이다.
특히 바람직한 구체예에서, 철 염은 산화철, 바람직하게는 마그네타이트 및/또는 마그헤마이트이다.
산화철로 이루어진 이러한 철 나노입자는 염화철(III) 및 염화철(II)의 혼합물을 함유하는 용액을 소듐 하이드록사이드로 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 "철 나노입자"는 Fe 원자 또는 Fe 이온을 함유하는 나노입자이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 산화철 나노입자는 염화철(III) 및 염화철(II)의 혼합물을 함유하는 용액을 소듐 하이드록사이드로 침전시킴으로써 제공된다. 여기서, 염화철(III)과 염화철(II)의 비율은 바람직하게는 약 2:1이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "철 나노입자" 및 "산화철 나노입자"는 동등하게 사용된다.
적합한 침전 반응 및 조건은 Massart(1981)에 의해 기술되었고 Mohapatra 및 Anand(2010)에 의해 검토되었다. 침전 반응을 위한 바람직한 조건은 (i) 약 2:1의 염화철(III) 및 염화철(II)의 비; (ii) 염화철(III) 및 염화철(II) 용액을 약 2.13 M 농도의 소듐 하이드록사이드 용액에 붓기; (iii) 약 25℃의 침전 온도; 및 (iv) 약 52분의 침전 반응을 위한 시간이다. 선택적으로, 소듐 하이드록사이드 용액을 약 15℃에서 약 39분의 기간 동안 염화철 용액에 붓는다(반대의 경우도 마찬가지임). 용액에서 철 염을 침전시킴으로써 코팅된 산화철 나노입자를 제조하는 방법은, 예를 들어, 실시예 1.1에 예시된다.
대안적으로, 산화철 나노입자는 철 염 또는 철 착물 화합물의 열 분해에 의해 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "철 착물 화합물"은 일반적으로 철을 함유하는 임의의 착물, 바람직하게는 착화된 철을 포함하는 임의의 화합물을 의미한다. 적합한 방법은 Waldoefner 및 Stief(2011)에 의해 기술되었다. 간단히 말해서, 철-함유 화합물 및 유기 용매를 50℃ 내지 반응 온도보다 50℃ 낮은 온도에서 10분 동안 유지한다. 다음으로, 용액을 200 내지 400℃로 가열하여 나노입자를 생성한다. 나노입자는 산소, 퍼옥사이드 또는 3차 아민옥사이드로 산화되고, 질산 및 철 질산염으로 처리되어 마그헤마이트 나노입자를 생성한다. 열 분해에 의한 산화철 나노입자의 제조를 위한 또 다른 적합한 방법은 문헌[Guardia et al. (Guardia et al. 2010 a; Guardia et al. 2010 b; Guardia et al. 2012)]에 기술되었다. 간단히 말해서, 철(III) 아세틸아세토네이트를 디벤질 에테르에서 데칸산과 혼합한다. 용액을 200℃까지 지속적으로 가열한다. 200℃에서 2시간 후, 용액을 환류까지 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 유지하고 최종적으로 실온으로 냉각시키고, 세척하고 원심분리에 의해 수집한다. 생성된 나노입자의 높은 SAR로 인해 두 방법 모두 바람직하다. 열 분해에 의해 산화철 나노입자를 제조하는 방법은, 예를 들어, 실시예 1.2에 기술되어 있다.
따라서, 대안적으로 바람직한 구체예에서, 산화철 나노입자는 철 염 또는 철 착물 화합물의 열 분해에 의해 제공된다.
산화철 나노입자의 제조 방법에 적용할 수 있는 철 염 및 철 착물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 염화철(III), 염화철(II), 철(III) 아세틸아세토네이트, 철 카르보닐 및 등가물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
금속 나노입자는 알콕시실란과의 인큐베이션 전에 H2O2로 처리될 수 있다. 이 선택적 단계는 철이 정의된 조건하에 Fe2O3(마그헤마이트)로 완전히 산화되고, 결과적으로, 후속 반응 단계가 보호 가스(예를 들어, 아르곤)의 부재하에 수행될 수 있기 때문에 바람직하다. 그렇지 않으면 H2O2의 부재하에, 반응 조건을 제어하기 위해 아르곤과 같은 보호 가스하에 작업하는 것이 바람직하다.
알콕시실란은 바람직하게는 트리알콕시실란이다. 이는 더욱 바람직하게는 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란(DIAMO), 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES), 트리메톡시실릴프로필-디에틸렌트리아민(TRIAMO) 및 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 알콕시실란은 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 코팅 반응은 0.9 mol의 금속당 0.3 내지 0.6 x 10-3 mol, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 x 10-3 mol 및 특히 0.43 내지 0.45 x 10-3 mol의 트리알콕시실란을 첨가함으로써 수행된다.
바람직하게는, 알콕시실란과의 인큐베이션은 2 내지 6(이는 또한 2 또는 6의 pH가 이 범위에 포함됨을 의미함), 보다 바람직하게 2.5 내지 5.5, 더욱더 바람직하게 4.5±1의 pH에서 수행된다. 인큐베이션 동안, pH는 필요하다면 상기 값으로 조정될 수 있다. 이에 따라 아세트산을 사용하여 pH를 조정할 수 있다.
바람직하게는, 금속 자성 나노입자는 알콕시실란과의 인큐베이션 전에 붕해된다. 나노입자는 바람직하게는 초음파 처리에 의해 분해되어 구상 또는 입방체 전자-밀도 나노입자의 현탁액을 생성하고, 이는 이어서 코팅 반응에 적용될 수 있다. 초음파 처리는 45 kHz에서 30분 내지 2시간, 특히 약 1시간 동안 초음파 수조에서 수행될 수 있다. 이러한 붕해 방법은 바람직하게는 산성 조건, 바람직하게는 pH 2.5 내지 3.0에서 수행된다. 본 발명에 따른 나노입자의 붕해는, 예를 들어, 실시예 1.1에 기재되어 있다.
나노입자를 붕해하기 위한 또 다른 적합한 방법은 레이저-기반 탈응집/레이저 단편화 기술이다(Schnoor et al. 2010).
자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 제조하는 방법은 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있는 알콕시실란과의 인큐베이션을 시작한 후 수성 현탁액에서 응집체를 붕해하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 나노입자의 붕해는 코팅 단계와 함께 또는 코팅 단계 후에 시작된다. 대안적으로, 붕해 단계는 코팅 단계 전에 시작될 수 있고 코팅 단계와 동시에 및/또는 후에 추가로 수행될 수 있다. 더욱더 바람직하게는, 붕해는 코팅 단계 이전에 시작되고 코팅 단계 동안 및 코팅 단계 후에 계속된다. 바람직하게는, 붕해는 총 약 24시간 이상 동안 수행된다.
가능한 붕해 및 코팅시, 실온에서 안정적으로 저장될 수 있는 현탁액이 생성될 수 있다. 대부분의 개별 나노입자는 알콕시실란으로 완전히 코팅되고, 인접한 나노입자에 쉽게 부착되고 응집체를 형성한다고 가정된다. 여전히, 현탁액은 주사기를 쉽게 통과하고 종양 조직과 같은 조직으로 주입될 수 있을 만큼 충분히 유동적인 수성 유체 현탁액이다.
바람직하게는, 현탁액으로부터 불완전하게 코팅된 및/또는 매우 큰 응집체(예를 들어, 2,000개 초과의 나노입자의 응집체)를 제거하기 위한 추가 단계가 수행된다. 이 단계에 적합한 방법은 원심분리(예를 들어, 2,000 rpm에서 10분 동안) 및 여과(예를 들어, 12-25 μm의 공극 크기를 갖는 주름형 필터를 통한)이다. 특히 바람직하게는, 원심분리 및 여과 둘 모두가 수행된다. 대부분 그리고 완전히 알콕시실란-코팅된 나노입자는, 예를 들어, 2,000 rpm에서 10분 동안 원심분리되는 경우 현탁액으로부터 침강되지 않는 것으로 관찰되었다. 따라서, 원심분리의 상청액 및/또는 여과의 통과-흐름은 하루, 바람직하게는 1주일, 특히 1개월 동안 침강을 나타내지 않는 현탁액이므로 장기간에 걸쳐 저장될 수 있다.
다른 한편으로, 불완전하게 코팅된 나노입자는, 예를 들어, 이러한 원심분리에 의해 현탁액으로부터 상당 부분 제거될 수 있다. 불완전하게 코팅된 나노입자의 이러한 제거는, 불완전하게 코팅된 나노입자가 감소된 SAR을 가져서 현탁액의 부피 SAR을 감소시키므로 바람직하다.
붕해 단계(들) 및 선택적으로 제거 단계는 바람직하게는, 금속 나노입자의 응집체가 광 산란에 의해 측정시, 30 내지 450 nm, 바람직하게는 50 내지 350 nm 및 더욱 바람직하게는 70 내지 300 nm의 평균 크기(z-평균)를 가질 때까지 수행된다. 이러한 맥락에서, 평균 크기는 실시예 3에 따라 물에서 결정된다. 이러한 광 산란 측정으로, 나노입자의 응집체의 크기가 결정된다 - 이러한 응집체를 형성하는 구상 또는 입방체 전자-밀도의 단일 나노입자의 크기와는 대조적이다. 응집체의 크기에 대한 "Z-평균"은 실시예 3에서 수행된 광 산란 크기 결정의 판독을 의미한다. 제공된 범위를 초과하는 Z-평균 값은 나노입자의 침강을 초래하므로 일반적으로 이러한 나노입자의 예상되는 적용에 적합하지 않다. 분산액이 종양의 점적 전에 재구성될 수 있더라도, 더 큰 응집체는 심각한 문제를 야기할 수 있는데, 이는 분산액이 바늘을 통과하는 동안 완충액과 응집체로 부분적으로 분리되어 조직 내에서 나노입자의 고르지 않은 분포를 초래할 수 있기 때문이다.
바람직하게는, 수성 현탁액 중 응집체는 광 산란에 의해 결정시, 30 내지 450 nm, 더욱 바람직하게는 50 내지 350 nm 및 더욱더 바람직하게는 70 내지 300 nm의 평균 크기를 갖는다. 응집된 나노입자의 크기는, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
금속 나노입자는 바람직하게는 전자 현미경에 의해 결정시, 5 내지 25 nm의 크기, 바람직하게는 7 내지 20 nm의 크기, 더욱 바람직하게는 9 내지 15 nm의 크기를 갖는 나노입자이다. 현탁액의 응집체는 바람직하게는 수십 내지 수백 개의 이러한 개별 나노입자를 포함하는 반면, 임의의 또는 극소수만이, 예를 들어, Jordan et al. (1996, on page 712, 3.2.2)에 의한 방법에 따라 투과 전자 현미경(TEM)에서 결정될 수 있는 바와 같이 10개 미만의 나노입자의 작은 응집체이며, 바람직하게는 700 nm x 700 nm 및 적어도 1000개의 나노입자를 나타내는 대표적인 TEM 사진에서 10개 이하의 나노입자의 3개 미만의 응집체이다.
차례로, 700 nm x 700 nm 및 적어도 1000개의 나노입자를 표시하는 대표적인 TEM 사진에서, 10개 미만의 개별 나노입자, 바람직하게는 5개 미만의 개별 나노 입자, 특히 1개의 개별 나노 입자가 검출되거나 전혀 검출되지 않을 수 있다. 이러한 맥락에서 나노입자는 기본적으로 투과 전자 현미경 사진에서 볼 수 있는 구상 또는 입방체 전자-밀도 나노입자이다. 단일 나노입자는 적어도 하나의 다른 나노입자에 부착되지 않은 나노입자이다.
바람직하게는, 단일 나노입자의 모양은 구상 또는 입방체이다. 나노입자의 크기 및 모양은 pH, 이온 강도, 온도, 염의 특성(퍼클로레이트, 클로라이드, 설페이트 및 니트레이트) 또는 Fe(II)/Fe(III) 농도 비율(Mohapatra 및 Anand 2010에 의해 검토됨)을 조정하여 맞춤화될 수 있다.
자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 현탁액은 25 내지 80 mV, 바람직하게는 35 내지 70 mV, 특히 45 내지 60 mV의 제타 전위를 가질 수 있다. 제타 전위는 실시예 4에 기재된 바와 같이 pH 5.2 및 2.0 mS/cm의 전도도에서 결정된다(각각 25℃에서 결정됨). 제타 전위는 알콕시실란의 아미노 기에 의존하기 때문에 나노입자의 성공적인 코팅에 의존한다. 낮은 제타 전위는 나노입자의 코팅이 불충분함을 나타낸다. 제공된 범위 내의 정확한 제타 전위는 조직에 주입할 때 나노입자의 특성에 기여하며, 즉, 주입된 나노입자는. 예를 들어, 종양 내의 주입 부위 또는 그 근처에 남아 있고, 이는 적용 가능한 자기장 및 이에 따른 치료의 성공을 제한할 주변 조직으로 퍼지지 않는다. 또한, 제공된 범위의 제타 전위는 최적의 콜로이드 안정성을 보장하고 따라서 나노입자 조성물의 저장 수명을 연장시킨다.
바람직하게는, 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체는 생리학적으로 허용되는 수-기반 완충액에 현탁된다. 생리학적으로 허용되는 완충액은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 5 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6 및 특히 5.1 내지 5.8의 pH(25℃) 및 1.5 내지 2.5 mS/cm, 바람직하게는 1.7 내지 2.3 mS/cm의 전도도(25℃)의 아세테이트, 시트레이트, 카르보네이트 또는 포스페이트를 포함한다. 적합한 현탁액의 삼투압은 0.01 내지 0.09 Osmol/kg, 바람직하게는 0.02 내지 0.07 Osmol/kg이다.
바람직한 구체예에서, 나노입자의 비흡수율(SAR)은 4 kA/m의 자기장 세기 및 100 kHz의 주파수에서 Jordan 등(1993)이 기술한 방법에 따라 결정시, 각각의 금속(예를 들어, 철)의 2 W/g보다 크거나 같고, 더욱 바람직하게는 각각의 금속의 3 W/g보다 크거나 같고, 더욱더 바람직하게는 각각의 금속의 4 내지 50 W/g이다. SAR 값은 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정된다. 일반적으로, 높은 SAR 값이 선호되며, 결과적으로 교번 자기장에 노출되는 동안 더 높은 온도가 달성될 수 있기 때문이다. 나노입자의 SAR 값이 너무 낮으면, 즉, 제공된 수보다 낮으면, 교번 자기장에 노출될 때 종양 전체에 걸쳐 달성된 온도가 치료 효과에 도달하기에 너무 낮을 가능성이 있다. 본 발명에 의해 개시된 열 처리는 실시예 5에 나타낸 바와 같이 현탁액의 SAR-값을 변화시키지 않는다. 대조적으로, 보조제(adjectives), 겔화제 등과 같이 조도를 조정하는 다른 조치는 SAR-값을 감소시킬 수 있다.
추가의 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 초음파 처리하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 이러한 초음파 처리 단계는 나노입자 제조 및 선택적 코팅 후 및 열 처리 전에 수행된다.
일반적으로, 수성 현탁액은 이의 제조 후 및 열 처리와 점적 전에 실온보다 낮은 온도에서 저장된다. 그러나 그렇지 않은 경우, 저장 후 현탁액이 여전히 균질하게 분산된 수성 유체 현탁액인 것을 보장하기 위해, 저장 후 및 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 초음파 처리 단계를 수행할 수 있으며, 그 후 열 처리에 의해 균질한 페이스트를 형성한다. 균질한 페이스트는 주사기를 통해 더 쉽게 통과하고 종양 조직과 같은 조직에 주입될 수 있다. 예를 들어, 수용액이 추가 점적을 위해 주사기에 충전되기 전에, 이는 초음파 처리를 겪을 수 있고 그 후 주사기에서 열 처리될 수 있다.
초음파 처리는 일반적인 주파수의 초음파 수조에서 수행될 수 있다. 더 짧은 처리 시간을 위해 더 높은 주파수를 사용하는 것이 필요할 수 있고 더 긴 처리 시간에는 더 낮은 주파수를 사용하는 것으로 충분할 수 있다. 예를 들어, 초음파 처리는 30분 내지 4시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 3시간 동안, 더욱 바람직하게는 1.5시간 내지 2.5시간 동안, 가장 바람직하게는 약 2시간 동안 45 kHz에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 초음파 처리는 실온에서 수행된다. 본 발명에 따른 나노입자의 이러한 초음파 처리는, 예를 들어, 실시예 8에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 페이스트를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다. 자성 나노입자는 물리적 작용 방식으로서 열의 발생을 통해 교번 자기장에 노출될 때 치료 효과를 발휘하고 환자의 대사와 직접 상호작용하지 않기 때문에, 이러한 나노입자는 의료 장치로서 여러 관할 구역에서 분류된다. 그럼에도 불구하고, 이들은 온열 요법 및/또는 열소작을 통해 종양 질환 및 다른 질병의 치료 또는 예방을 위한 강력한 도구로 사용될 수 있으며, 여기서 세포는 신체의 특정 영역에서 기능을 상실한다.
본 발명의 페이스트로 치료될 수 있는 이러한 다른 질병의 예는 류머티스, 관절염, 관절증 및 박테리아 감염이다. 본 발명의 페이스트로 치료될 수 있는 종양 질환은 바람직하게는 고형 종양, 특히 국소 또는 국소 진행성 종양 또는 수술불가능한 전이와 같은 국소 문제를 야기하는 전신 종양 질환이다. 예는 뇌종양, 예를 들어, 아교모세포종 및 별아교세포종, 뇌 전이, 전립선암, 췌장암, 간세포 암종, 두경부암, 방광암, 위암, 신세포 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 육종, 기저 세포 암종 및 흑색종이다.
본 발명은 본 발명의 페이스트를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 수성 현탁액은 항암제, 예를 들어, 화학요법제(알킬화제, 항신생물 항생제, 항-대사 산물, 천연 공급원 유도체로 그룹화될 수 있음), 호르몬/성장 인자 또는 호르몬/성장 인자 유사체 또는 억제제, 신호 전달 억제제 및 면역 치료제와 같은 활성 약제와 함께 제형화될 수 있다. 적합한 약제는, 예를 들어, 문헌[Waldoefner and Stief(2011, 단락 [0096] 내지 [0102])]에 열거되어 있다. 따라서, 나노입자를 이러한 활성 약제와 조합하는 것은 본 발명에 속한다.
본 발명은 환자에서 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 포함하는 상기 언급된 바와 같은 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 페이스트 또는 의료 장치 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인간 또는 동물 환자에 본 발명의 페이스트를 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 포함하는 상기 언급된 바와 같은 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 언급된 바와 같은 질병을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 페이스트는 환자를 교번 자기장에 노출시키는 것을 추가로 포함한다. 일반적으로, 교번 자기장은 환자의 표적 영역, 예를 들어, 종양에 페이스트를 주입한 지 수 시간 또는 수일 후에 적용된다(Johannsen et al. 2007; Thiesen and Jordan 2008; Maier-Hauff et al. 2011).
본 발명의 페이스트는 본 발명의 페이스트를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고 적어도 하나의 항암제를 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 용매와 함께 투여하는 단계를 포함하는 항암제의 활성을 증가시키는 방법에 추가로 사용될 수 있다. 2개의 투여는, 예를 들어, 별도의 제형 또는 수성 현탁액이 활성 약제와 함께 제형화됨에 따라 동시일 수 있거나, 순차적(제1 나노입자, 제2 항암제 또는 그 반대)일 수 있으나, 나노입자와 항암제가 환자의 체내에서 동시에 존재하여, 함께 작용할 수 있고 서로의 치료 효과를 향상시키는 방식으로 이루어진다. 본 발명에 따르면, 나노입자 응집체는 표적 영역 내에서 수개월 또는 수년 동안 조직 내에 남아 있고 교번 자기장에 노출될 때 열을 생성할 수 있는 반면, 투여된 항암제는 전형적으로 수 시간 또는 수일 동안 작용한다. 따라서, 이러한 맥락에서 "함께 작용한다"는 것은 여전히 충분한 약리학적 활성 수준의 항암제가 조직에 존재함을 의미한다. 따라서, 본 발명은 종양 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 페이스트에 관한 것이며, 여기서 페이스트는 나노입자 및 항암제가 환자의 신체 내에 동시에 존재하는 방식으로 항암제와 함께 투여된다.
나노입자의 응집체는 당 분야에 공지된 바와 같이, 활성 약제 또는 표적화제, 예를 들어, 항체, 항체 단편 또는 리간드와 복합체화되거나 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 활성 약제 및/또는 리간드와 나노입자의 커플링은 문헌[Jordan et al. (2008), Gao et al. (2011), Waldoefner and Stief (2011) and Ivkov et al. (2005)]에 기술되어 있다.
신체에 적용하기 위한 본 발명의 페이스트의 다른 적합한 의료 장치 형태는 임플란트 또는 생체흡수성일 수 있는 다공성 매트릭스와 같은 담체와의 조합으로서 사용하기 위한 고체, 반고체 또는 겔-유사 의료 장치, 스폰지 또는 필름이다.
일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물 또는 의료 장치는 화학요법 또는 방사선과 같은 질병의 각각의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 통상적인 요법과 용이하게 조합될 수 있다. 이들은 본 발명의 약학적 조성물 또는 의료 장치와 조합되는 경우 이들의 용량을 낮춤으로써 개별 치료의 효과를 증가시키고/거나 통상적인 요법의 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
전술한 일반적인 논의에 비추어, 아래에 제시된 특정 도면 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
도면
도 1: 점도의 원리를 보여주는 개략도. 힘 F는 흐름 방향의 액체에 가해진다; A는 흐름 방향의 면적이다; v는 속도이다; y는 표면 A에 평행한 유체 층 사이의 거리의 축이고, r은 스트리밍 액체의 표면과 스트림의 중간 사이의 거리이다.
도 2: f 또는 τ(전단 응력) 대 
(전단 속도)(좌측 컬럼) 및 η(점도) 대 
(전단 속도)(우측 컬럼) 그래프, τ0= 항복 응력을 나타내는 6개의 개략도.
도 3a: 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 6 M 현탁액의 점도에 대한 열 처리의 영향. 도 3a는 점도 대 60℃에서의 가열 지속 시간을 보여준다. 점도는 가열 지속 시간이 증가함에 따라 증가한다. 48시간 후, 최대 점도에 거의 도달한다.
도 3b: 알콕시실란-코팅된 자성 금속 함유 나노입자를 포함하는 6 M 현탁액의 항복 응력에 대한 열 처리의 영향. 도 3b는 점도 대 60℃에서의 가열 지속 시간을 보여준다. 항복 응력은 가열 지속 시간이 증가함에 따라 증가한다. 48시간 후, 최대 항복 응력에 거의 도달한다.
도 4: 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 6 M 현탁액의 열 처리가 생리학적 소듐 클로라이드 용액에서 거동에 미치는 영향을 보여주는 사진. 좌측 비커는 60℃에서 1시간 동안 가열된 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 열 처리된 6 M 현탁액에 의해 예시된 본 발명의 페이스트에 일어나는 일을 보여준다. 페이스트를 주사기에서 용액으로 떨어뜨린다. 비커의 바닥에 액적이 있다. 우측 비커는 주사기에서 용액으로 떨어뜨린 동일한 제조 배치로부터의 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 열 처리되지 않은 6 M 현탁액을 함유한다. 고형 물질의 거칠게 분산된 더미가 비커의 바닥에 흩어져 있다.
실시예
1
코팅된 자성 산화철 나노입자의 제조
1.1
철 염 용액으로부터 산화철을 침전시킴으로써
침전 및 세척: NaOH를 플라스크에 칭량하고, 2.13 M의 농도로 정제수에 용해시키고, 이어서 25℃로 냉각시킨다. 염화철(III) 및 염화철(II)(비 2:1)을 유리 병에 채우고 정제수에 용해시켜 0.48 M 염화철(III)/0.24 M 염화철(II) 용액을 얻는다. 염화철 용액을 NaOH 용액에 붓고 약 53분 동안 혼합하는 한편, 온도는 25℃로 지속적으로 유지한다. 생성된 나노입자는 침강되고 상청액은 제거된다. 나노입자는 상청액이 < 5mS/cm의 전도도에 도달할 때까지 탈기된 물로 세척된다. 이하에서 사용되는 나노입자는 이 방법에 의해 제조된다. 선택적으로, NaOH 용액을 15℃에서 약 39분의 기간 동안 염화철 용액에 부을 수 있다(반대의 경우도 마찬가지임).
코팅 및 붕해
상기로부터의 나노입자 현탁액은 pH가 2.5 내지 3.0이 될 때까지 희석된 HCl로 조정된다. 그 후 플라스크를 초음파 수조에 넣고 교반하면서 45 kHz에서 1시간 동안 초음파로 처리한다. 이제 90분에 걸쳐 3-(2-아미노에틸아미노)프로필)트리메톡시실란(Fluka, 1,2 l 나노입자 현탁액당 48 ml)을 적가하는 한편, 산성 산을 적가하여 pH를 임계 값 5.5 미만으로 유지하지만, pH는 5.0보다 낮아서는 안 된다. 이 단계 후, 희석된 HCl로 pH를 4.65로 조정하고 현탁액을 23시간 동안 초음파로 추가로 처리한다.
선택적으로, 나노입자는 나노입자의 더 미세한 분산 및 더 나은 콜로이드 안정성을 달성하기 위해 코팅 전에 2일 동안 H2O2로 처리될 수 있다. 제어된 조건하에 Fe를 Fe2O3로 완전히 산화시키기 위해 추가로 H2O2가 사용될 수 있다. 그 결과, 보호 가스(예를 들어, 아르곤)의 부재하에 후속 반응이 수행될 수 있다. 이 선택적 단계는 본원에 사용된 나노입자에 대해 수행되지 않았다.
투석: 현탁액은 400 μS/cm의 전도도에 도달할 때까지 탈기된 초순수에 대해 혈액 투석 카트리지(Fresenius F8 HPS)로 정제된다.
원심분리 및 농축: 생성된 현탁액의 절반을 원심분리기 버킷에 채우고 2,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 다음으로, 상청액을 주름형 필터(12-25 μm)를 통해 사전에 아르곤으로 5분 동안 세정된 유리 병으로 여과한다. 이 절차는 두 번째 현탁액에 대해 동일하게 반복된다. 그 후, 나노입자 현탁액을 회전 증발기로 원하는 Fe 농도로 농축한다(예를 들어, 112 mg/ml Fe는 2 M Fe와 같거나 335 mg/ml Fe는 6 M Fe와 같다). 나노입자 샘플은 고체 함량 및 Fe-농도에 대해 분석될 수 있다.
1.2
철 착물의 열 분해에 의해
나노입자는 또한 문헌[Waldoefner and Stief(2011)]에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 간단히 말해서, 염화철(III) 소듐 아세테이트, 디아미노헥산 및 에틸렌글리콜을 3구 플라스크에서 조합하고 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이후 혼합물을 거의 비등할 때까지 강하게 가열하고 5시간 동안 환류시켰다. 원심분리를 통해 입자를 세척하고 수집한 후, 건조된 입자를 에틸렌 글리콜 중 트리메틸렌옥사이드와 혼합하고 130℃로 가열하고 2시간 동안 유지하였다. 이후 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음 산화 단계를 위해, 세척된 입자를 질산에 재현탁시키고 질화철로 처리하였다. 이후, 입자를 원심분리하여 세척 및 수집한 후, 입자를 테트라알콕시실란으로 코팅하여 걸쭉한 SiO2-쉘을 형성하였다. 생성된 입자를 원심분리에 의해 수집하고 물에 재현탁시켰다. 최종 코팅, 붕해 및 정제(투석, 원심분리 및 농축)는 상기 개시된 것과 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 나노입자는 또한 Guardia 등(2010 a; 2010 b; 2012)에 의해 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
디벤질 에테르 중 철(III) 아세틸아세토네이트 및 데칸산의 용액을 교반하에 200℃까지 빠르게 가열하였다. 이후 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고 15분 내에 298℃로 가열하였다. 이 온도는 한 시간 더 유지되었다. 마지막으로, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 이후, 아세톤을 혼합물에 첨가하고 침전물을 공기-건조시켰다. 입자를 물에 재현탁시켰다. 최종 코팅, 붕해 및 정제는 본원에 사용된 입자에 대해 상기 개시된 것과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
1.3 컨디셔닝
마개 및 금속 캡이 있는 15 ml 주입 바이알에 개별적으로 채워진 현탁액을 특정 시간 동안 고정된 온도의 수조에서 가열하였다. 샘플의 명칭, 그 제조 배치, 그리고 열 처리를 위한 시간 및 온도는 각각의 표에 주어진다.
2.
철 농도/고체 함량 결정
현탁액 내 철 농도의 결정은 철(II) 페난트롤린 착물의 소멸에 대한 광도 측정을 기반으로 한다. 착물은 육안 검사에 의해 결정된 바와 같이 추출이 완료될 때까지 염산으로 나노입자를 추출함으로써 생성된다. 함유된 모든 철은 하이드록실아민-하이드로클로라이드를 사용하여 철(II)로 환원되고 아세트산/아세테이트 완충액에서 페난트롤린 복합체로 변환된다. 복합체의 소멸은 철(II) 에틸렌디암모늄 설페이트 표준(Merck, Darmstadt)에 대한 Shimadzu UV-1700 Pharmaspec을 사용하여 513 nm에서 결정된다. 현탁액의 고체 함량은, 예를 들어, 용매(예를 들어, 물)의 증발 전 및 후에 현탁액의 1 ml를 칭량함으로써 결정된다.
3.
입자/응집체 크기 측정
나노입자의 평균 크기를 측정하기 위해, 광 산란 절차를 사용하여 나노입자 제조물의 유체역학적 크기를 결정한다(예를 들어, Malvern ZetaSizer 3000 HSA 또는 Malvern Zetasizer Nano ZS). 주요 파라미터는 산란 강도에 의해 가중되는 z-평균 값이다. 따라서, 다분산 분포의 경우, 큰 나노입자는 작은 나노입자보다 더 강하게 가중된다. 또한, 이 방법은 단일 또는 1차 나노입자의 크기가 아니라 나노입자 응집체의 평균 크기를 결정한다.
원리: 나노입자 또는 분자가 레이저로 조명되는 경우, 산란된 빛의 강도는 더 작은 나노입자일수록 용매 분자에 의해 더 "차단(kicked)"되어 더 빠르게 이동함에 따라 나노입자/응집체의 크기에 따라 달라지는 속도로 변동한다. 이러한 강도 변동의 분석은 브라운(Brownian) 운동의 속도 및 따라서 스톡스-아인슈타인(Stokes-Einstein) 관계를 사용하여 나노입자 크기를 산출한다.
절차: 시험 물질의 작은 부분은 농도에 따라 희석된다(1:1000에서 1:3000까지). 희석된 현탁액의 샘플을 측정 장치에 넣고 Malvern ZetaSizer Nano ZS의 권장 사항에 따라 처리한다.
표 1: 60℃에서 가열된 6몰 현탁액에 대해 측정된 z-평균 값
4.
제타 전위 측정
나노입자의 제타 전위를 측정하기 위해, 샘플을 30초 동안 볼텍싱한다. 초순수에서 Fe(또는 다른 금속)에 대해 약 0.11 mg/ml의 농도를 갖는 1:1000 희석률의 75 ml의 용액을 제조하고 초음파로 15분 동안 처리한다. 20 ml의 용액을 Malvern ZetaSizer 3000 HSA(또는 Malvern Zetasizer Nano ZS)의 측정 셀에 주입하고 제조 권장 사항에 따라 측정한다. 용액의 pH는 별도의 pH 미터로 결정된다.
5.
SAR 측정
실시예 1로부터의 샘플의 SAR은 Jordan 등(1993)이 개발한 방법에 따라 100 kHz의 주파수 및 최대 15 kA/m의 상이한 전계 강도에서 결정되었다. 열 처리되고(1시간 60℃) 열 처리되지 않은 샘플에 대한 결과는 표 2에 제시되어 있다. 두 샘플 모두 동일한 제조 배치(02-2017-010)에서 유래되었다.
표 2: 비흡수율
6.
회전 유변학적 측정/점도 측정
나노입자 샘플의 점도는 20℃에서 회전 유변학적 측정을 사용하여 Malvern 물질 특성화 서비스에 의해 결정되었으며, 여기서 전단 점도(Pa s)는 전단 속도(7 내지 1500/s)에 따라 결정되었다.
샘플은 원뿔 플레이트 형상(2˚, 60 mm Ø)을 갖는 회전 레오미터(Bohlin GEMIN 200, Malvern)에서 측정되었으며, 이에 따라 샘플은 매번 20℃로 유지되었다.
1.)
60℃에서 6몰 현탁액의 컨디셔닝
표 3: 60℃에서 가열된 6몰 현탁액에 대해 측정된 유변학적 데이터
표 3은 가열 지속 시간이 증가함에 따라 현탁액의 점도가 증가함을 보여준다. 48시간 후, 최대 점도에 도달하지 않은 것으로 보인다. 점도 값의 그래프는 도 3a에 도시되고 항복 응력 값은 도 3b에 도시된다.
2.)
40℃ 또는 50℃에서 6몰 현탁액의 컨디셔닝
표 4: 40℃ 또는 50℃에서 가열된 6몰 현탁액에 대한 측정 데이터
표 3은 가열 온도가 증가함에 따라 현탁액의 점도가 증가함을 보여준다. 48시간 후, 최대 점도에 도달하지 않은 것으로 보인다.
3.)
60℃에서 2몰 현탁액의 컨디셔닝
표 5: 60℃에서 가열된 2몰 현탁액에 대한 측정 데이터
표 5는 가열 지속 시간이 증가함에 따라 현탁액의 점도가 증가함을 보여준다. 48시간 후, 최대 점도에 도달한 것으로 보인다. 현탁액의 점도는 6몰 현탁액과 비교하여 더 낮다(표 3 참조). 현탁액의 거동은 6몰 현탁액과 유사한 것으로 보인다.
7.
생리 식염수의 응집
동일한 제조 배치(배치 번호: 02-2017-010)로부터의 나노입자를 함유하는 자성 알콕시실란-코팅된 금속의 6M 현탁액의 2개의 바이알을 사용하였다. 하나는 60℃에서 1시간 동안 열 처리되었고(명칭: SG-F06-08-02), 다른 하나는 처리되지 않았다(명칭: SG-F06-08-01). 약 0.9 g의 NaCl을 1 l의 탈이온수에 용해시켜 생리 식염수 용액을 제조하였다. 2개의 150 ml 비커에 50 ml의 생리 식염수 용액을 채웠다.
마개와 금속 캡을 제거하여 두 바이알을 모두 열었다. 처리되지 않은 샘플의 내용물은 액체였으며, 열 처리된 샘플의 내용물은 고체처럼 보였고, 심지어 뒤집어도 이 상태는 변하지 않았다.
두 바이알(열 처리됨 및 처리되지 않음)로부터 약 1 ml를 각각 19 G-캐뉼라(B.Braun, Sterican 1.10 x 50 mm Bl/LB, 19 G x 2")를 통해 1 ml 주사기(B.Braun, Omnifix 0.01-1 ml/Luer Solo)에 넣었다. 열 처리된 샘플을 취하기 위해, 페이스트를 주사기로 당기는데 약간 더 많은 힘이 필요했다.
각각의 샘플을 주사기로부터 19 G-캐뉼라를 통해 생리 식염수를 갖는 비커 중 하나로 떨어뜨렸다. 캐뉼라의 끝과 식염수 표면 사이의 거리는 약 3 내지 5 cm였다.
결과는 도 4에 도시되어 있다. 좌측 비커는 60℃에서 1시간 동안 가열된 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 열 처리된 6 M 현탁액인 본 발명의 페이스트에 일어나는 일을 보여준다. 주사기를 떠나는 방울의 형태가 생리 식염수 용액을 통해 가라 앉는 동안 유지되는 것을 쉽게 볼 수 있다. 분명히, 물질은 염 용액에 들어가기 전에 즉시 페이스트상의 조도를 되찾았다. 따라서, 이는 응집이 완료되기 전에 흩어지지 않았다. 우측 비커는 주사기에서 용액으로 떨어뜨린 동일한 제조 배치로부터의 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자를 포함하는 열 처리되지 않은 6 M 현탁액을 함유한다. 주사기를 떠나는 방울이 응집에 의해 고형화되기 전에 충격에 의해 염 용액으로 흩어지는 것을 쉽게 볼 수 있다.
8.
자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액의 초음파 처리
이 연구에서, 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액에 대한 초음파 처리의 영향을 조사하였다.
이 연구에 사용된 전립선은 연구 1일에 환자로부터 수집되었고 2일에 받았다. 연구는 전립선을 받은 날에 수행되었다.
본 연구에 사용된 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 바이알에 채우고 그 안에서 약 3년 10개월 동안 저장하였다.
자성 금속 함유 나노입자의 이러한 수성 현탁액의 2개의 바이알을 사용하고 그룹 I 및 그룹 II로 나누었다.
그룹 I의 바이알을 실온에서 30분 동안 초음파 수조에 넣었다. 후속하여, 5 ml의 수용액을 2개의 주사기 각각에 채우고 60℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
그룹 2의 바이알은 초음파 수조에서 처리되지 않았다. 후속하여, 이 경우에도 5 ml의 수용액을 2개의 주사기 각각에 채우고 60℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
IV 연장 튜브(2.1 ml의 충전 부피) 및 18G 10" Chiba 바늘을 사용하여 점적(즉, 전립선 조직에 페이스트의 도입)을 수행하였다. 0.25 ml의 총 주입 부피에 대해 0.7 ml/hr로 펌프를 진행시켰다.
모든 전립선의 우측은 그룹 2 수용액(2시간 동안 60℃)을 사용한 대조군이었다.
절차:
삽입 전에 각 채널에서 튜브 및 바늘을 프라이밍하였다. 바늘을 놓자마자 펌프가 시작되었다. 채널은 바늘을 놓기 직전에 하나씩 올바르게 프라이밍되었다. 펌프는 각 채널로부터 0.25 ml의 부피를 분배하도록 진행되었다. 바늘을 제거하기 전에 각 채널에서 점적이 완료된 후 10분 동안 기다렸다.
컴퓨터 단층촬영(CT) 측정 결과:
논의/결론:
초음파 처리기에서 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 전처리하는 것은 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액이 튜브 및 바늘에서 거동하는 방식에 상당한 영향을 미쳤다. 튜브를 프라이밍할 때 저항이 훨씬 적었다. 그러나, 초음파 처리를 통해 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 전처리하는 것은 점도를 보다 일관되게 만드는 것을 돕고 튜브에서 더 쉬운 흐름을 가능하게 하는 동시에 조직에서 더 높은 농도를 여전히 유지하고 요도를 통한 유출로 인한 손실을 줄였다.
문헌
Claims (20)
- 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득 가능한 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 페이스트.
- 제1항에 있어서, 페이스트가 소성 거동을 특징으로 하는 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 페이스트가 항복 응력의 존재를 특징으로 하고, 여기서 항복 응력이 바람직하게는 0.03 내지 80 Pa, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 70 Pa, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 40 Pa 및 가장 바람직하게는 1 내지 35 Pa인 페이스트.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 페이스트가 전단 희석 거동을 갖는 페이스트.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 페이스트가 50/s의 전단 속도에서 측정시, 0.03 내지 7 Pa s, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.08 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.5 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 0.7 내지 3.0 Pa s, 더욱더 바람직하게는 1 내지 3.0 Pa의 점도를 특징으로 하는 페이스트.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 열 처리 단계가 25 내지 130℃, 바람직하게는 30 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱더 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행되는 페이스트.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 열 처리 단계가 0.1 내지 96시간의 기간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 72시간의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 48시간의 기간 동안 수행되는 페이스트.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 이의 금속 함량에 의해 결정시, 적어도 약 2M, 바람직하게는 적어도 약 3M, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4M, 심지어 더욱 바람직하게는 적어도 약 5M 및 특히 적어도 약 6 M에서 약 8, 9 또는 10 M의 농도를 포함하는 페이스트.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 알콕시실란과 함께 인큐베이션하는 단계를 추가로 포함하는 페이스트.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인큐베이션 단계가 첨가된 유기 용매의 부재하에 수행되는 페이스트.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시실란이, 바람직하게는 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 트리메톡시실릴프로필-디에틸렌트리아민 및 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란으로 구성된 군으로부터 선택되는 트리알콕시실란, 특히 3-(2-아미노에틸아미노)-프로필-트리메톡시실란이고/거나, 0.9 mol의 금속당 0.3 내지 0.6 x 10-3 mol, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 x 10-3 mol, 더욱 바람직하게는 0.43 내지 0.45 x 10-3 mol의 알콕시실란이 인큐베이션 단계에서 첨가되는 페이스트.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자성 금속 함유 나노입자가 철, 철 착물 화합물, 철 카르보닐 화합물 또는 철 염, 바람직하게는 철 염을 포함하고, 더욱 바람직하게는 철 염이 산화철, 바람직하게는 마그네타이트 및/또는 마그헤마이트인 페이스트.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 산화철 나노입자가
(a) 염화철(III) 및 염화철(II)의 혼합물을 함유하는 용액을 소듐 하이드록사이드로 침전시킴으로써, 또는
(b) 철 염 또는 철 착물 화합물의 열 분해에 의해 제공되는 페이스트. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 수성 현탁액을 열 처리하기 전에 자성 금속 함유 나노입자의 수성 현탁액을 초음파 처리하는 단계를 추가로 포함하는 페이스트.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 비흡수율(SAR)이 3.5 kA/m의 자기장 세기 및 100 kHz의 주파수에서 결정시, 2 W/g Me 이상, 바람직하게는 3 W/g Me 이상, 더욱 바람직하게는 4 내지 12 W/g Me인 페이스트.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 페이스트를 포함하는 의료 장치.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 페이스트를 포함하는 약학적 조성물.
- 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환, 암, 종양, 류머티스, 관절염, 관절증 또는 박테리아 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 페이스트 또는 제17항의 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 페이스트를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 자성 알콕시실란-코팅된 금속 함유 나노입자의 응집체를 포함하는 수성 현탁액을 열 처리하는 단계를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 방법이 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 임의의 단계를 추가로 특징으로 하는 방법.
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