KR20220121350A - 항암 효과를 갖는 하이드로겔 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 전달능이 우수하며, pH 의존적이고, 생체 적합적이고, 생분해성뿐만 아니라 자체적인 항암 효과를 지닌 하이드로겔 및 이의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상세하게 본 발명은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 포함하며, 전자선 조사에 의해 가교된, 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 하이드로겔 자체적으로 항암 효과를 가지며 약물전달 능력이 우수한 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
항생제, 항암제 등과 같은 약물은 목적으로 하는 치료 효과를 얻기 위해서 생체 내 혈중 또는 장기 내에서 특정 농도를 유지하는 것이 매우 중요하다. 따라서 상기 약물의 조절된 방출기술이 중요하여 약물 전달에 적합한 새로운 물성을 지닌 약물 전달체의 개발의 필요성이 끊임없이 대두하고 있다.
약물전달시스템은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 약물의 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형(Dosage Form)이다. 이러한 약물전달시스템에서는 단백질, 유전자 등과 같은 거대분자의 효율적인 약물 전달을 위하여, 체내로 주입이 가능한 생체적합성 및/또는 생체분해성 하이드로겔이 개발되고 있다. 이러한 하이드로겔은 고분자의 화학적 및/또는 물리적 가교결합을 통해 하이드로겔을 형성하고 있으며, 화학적 결합을 위해서 일부 가교제를 사용하기도 한다.
또한, 하이드로겔은 수분 함량이 높고, 화학적 및/또는 물리적 특성을 조절하여 다양한 분야에 적용할 수 있다는 점에서 주목받고 있는 재료 중 하나이다. 특히 하이드로겔의 생체적합성을 조절하여 인체의 뼈, 연골, 피부 재생, 약물 전달, 상처의 치료 등에 사용될 수 있어, 조직재생 및 세포치료제로의 적용에 대한 그 수요가 날로 높아지는 추세이다.
예를 들어, 한국 등록특허 제1985368호와 같이 습윤성이 있는 하이드로겔이 연구되고 있으며, 습윤성과 생체 적합성이 우수한 하이드로겔에 대한 기술 개발에 대한 요구가 계속해서 증가되고 있다.
본 발명의 한 측면은 약물 전달능이 우수하며, pH 의존적이고, 생체적합적이고, 생분해성 특성뿐만 아니라 자체적인 항암 효과를 지닌 하이드로겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상술한 본 발명의 하이드로겔의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 있어서, 본 발명은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 포함하며, 전자선 조사에 의해 가교된, 하이드로겔을 제공한다.
본 발명의 다른 견지에 있어서, 본 발명은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 물과 혼합하여 하이드로겔 제조용 조성물을 마련하는 단계; 및 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 전자선을 조사하여 가교하는 단계를 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 약물 전달능이 우수하고, 생체적합성 및 자체적인 항암 효과를 가지는 하이드로겔을 제공할 수 있으며, 본 발명의 하이로드겔은 미국 약물방출 USP 기준(United States Pharmacopeia standards)을 충족하므로 생체 내에서 상대적으로 안정한 화합물 약물뿐만 아니라 펩타이드, 단백질 등 생리활성을 가진 바이오 약물이 생체 내에서 안정성을 유지해야 하는 경우에도 유용하게 적용할 수 있다.
도 1은 CM-CS, PVP 및 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 FTIR 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 증류수에서의 팽윤성(a) 및 ln(F)와 In(t)의 관계와 관련한 그래프(b)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 pH에 따른 팽윤성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 이온성 용액(도 4(a)는 NaCl, 도 4(b)는 CaCl2)의 농도에 따른 팽윤성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔에 대한 RAW 264.7 세포주의 세포 생존율(%)을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔에 대한 암성(cancerous) AGS 세포주의 세포 생존율(%)을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로겔의 약물 방출 능력을 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 증류수에서의 팽윤성(a) 및 ln(F)와 In(t)의 관계와 관련한 그래프(b)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 pH에 따른 팽윤성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 이온성 용액(도 4(a)는 NaCl, 도 4(b)는 CaCl2)의 농도에 따른 팽윤성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔에 대한 RAW 264.7 세포주의 세포 생존율(%)을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔에 대한 암성(cancerous) AGS 세포주의 세포 생존율(%)을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로겔의 약물 방출 능력을 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 약물 전달능이 우수하고, 팽윤성(swelling) 특성, 열적 안정성, 생분해성, 생체 적합성 및 자체적인 항암 효과를 가지는 하이드로겔을 제공한다.
상세하게, 본 발명은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 포함하며, 전자선 조사에 의해 가교된, 하이드로겔을 제공한다.
본 발명에 있어서 카르복시메틸키토산은 N-카르복시메틸 키토산, O-카르복시메틸 키토산, N,O-카르복시메틸 키토산 또는 이들의 어떠한 조합일 수 있으며, 키토산의 백본은 1-4 글리코시딕 결합을 가지는데, 방사선 조사에 의해 키토산의 C-H 및 C-OH 결합이 끊어지게 되어 키토산의 분자량이 낮아지게 되지만, 본 발명자들은 그럼에도 방사선 조사에 의해 가교된 카르복시메틸키토산이 항암 효과를 발현하면서도 하이드로겔의 가교 구조를 유지할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
나아가, 본 발명은 하이드로겔을 제조할 수 있는 고분자로서, 합성 고분자를 사용할 수 있다. 본 발명은 합성 고분자로, 친수성 합성 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 친수성 합성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 합성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 사용한다.
한편, 본 발명의 하이드로겔은, 예를 들어, 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 카르복시메틸키토산 1 중량부 당 친수성 합성 고분자 1 내지 3 중량부의 비율로 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 카르복시메틸키토산 1 중량부 당 친수성 합성 고분자 1.5 내지 2 중량부의 비율로 포함하는 것이다. 카르복시메틸키토산(CM-CS)의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 항암 효과가 저하되는 경향이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우에는 친수성 합성 고분자의 함량이 불충분해짐에 따라 가교가 충분히 이루어지지 못하여 하이드로겔의 경도 및 기계적 강도가 저하되는 문제가 있다.
또한, 상기 전자선은 5 내지 45kGy의 총 선량으로, 예를 들어 10 내지 45kGy, 바람직하게는 15 내지 45kGy의 총 선량으로 조사될 수 있다. 조사된 방사선의 총 선량이 1kGy 미만인 경우에는 가교가 불충분하여 하이드로겔이 원활하게 제조되지 않을 수 있으며, 45kGy를 초과하는 선량으로 방사선을 조사한 경우에는 하이드로겔의 고분자 사슬이 분해되는 문제가 발생할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 하이드로겔은 제조 시에 물이 사용되지만, 이후 건조 단계를 거쳐 건조된 하이드로겔, 예를 들어 건조된 하이드로겔 필름 형태일 수 있으며, 또는 이에 추가적으로 약물, 화장료 조성물 등의 용액을 함침시킨 것일 수 있다.
예를 들어 상기 하이드로겔은 하이드로겔 100 중량부 당 1 내지 75 중량부, 바람직하게는 35 내지 75, 예를 들어 40 내지 70의 약물이 로딩된 것일 수 있다. 상기 약물의 로딩 양의 하한은 특별히 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 하이드로겔은 하이드로겔 100 중량부 당 60 내지 75 중량부까지의 충분한 약물의 로딩이 가능한 것이다. 이때, 상기 약물의 종류는 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 암피실린(Ampicillin) 및 카나마이신 모노설페이트 모노하이드레이트 (kanamycin monosulfate monohydrate)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것일 수 있으며, 나아가 항암 효과를 갖는 약물을 로딩하는 경우 본 발명의 하이드로겔이 자체적으로 보유하는 항암 효과와 함께 시너지적인 효과를 발현할 수 있다.
본 발명의 하이드로겔에 로딩될 수 있는 약물의 제형은 바람직하게는 유동상이며, 예를 들어 용액 상일 수 있다.
이와 같은 상기 하이드로겔의 용도는 특히 제한되는 것은 아니며, 화장품용, 약물 전달용 등일 수 있고, 바람직하게는 약물전달용인 것이다.
한편, 본 발명에 의하면 상기 본 발명의 하이드로겔을 제조하는 방법이 제공된다.
상세하게, 본 발명은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 물과 혼합하여 하이드로겔 제조용 조성물을 마련하는 단계; 및 상기 하이드로겔 제조용 조성물에 전자선을 조사하여 가교하는 단계를 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법을 제공한다.
상기 하이드로겔의 제조방법에 있어서 각 성분 및 함량과 관련한 상세한 설명은 전술한 하이드로겔에서 이미 설명하였으므로, 이하 생략하도록 한다.
한편, 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 물과 혼합하여 하이드로겔 제조용 조성물을 마련하는 단계에 있어서 상기 하이드로겔 제조용 조성물은 이들 성분을 모두 함께 혼합하는 단일의 단계로 수행되거나, 또는 순차적으로 각 성분을 물과 혼합한 용액을 마련한 후 이들을 혼합하여 수행될 수 있는 것으로, 그 혼합 순서와 방법이 특히 제한되는 것은 아니다.
하이드로겔 제조용 조성물 제조에 있어서 혼합되는 물은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 합한 총 중량을 기준으로 2배 내지 100배 중량의 물과 혼합될 수 있으며, 예를 들어 5 배 내지 20배, 바람직하게는 5배 내지 15배, 예를 들어 10배의 물과 혼합될 수 있다.
한편, 상기 전자선은 하이드로겔에서 이미 상술한 바와 같이 5 내지 45kGy의 총 선량으로, 예를 들어 10 내지 45kGy, 바람직하게는 15 내지 45kGy의 총 선량으로 조사될 수 있다.
나아가, 본 발명의 하이드로겔의 제조 방법에 있어서 가교하는 단계에 후속적으로 획득되는 가교된 하이드로겔을 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이때 건조 방법은 특히 제한되지 않는 것으로, 예를 들어 40 내지 50℃에서 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다. 상기 건조 방식은 특히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 자연 건조, 오븐 건조, 열풍 건조, 동결 건조 등일 수 있으며, 바람직하게는 동결 건조에 의해 수행한다.
이와 같은 건조 단계의 추가 수행에 의해 건조된 하이드로겔을 획득할 수 있으며, 이와 같이 건조된 하이드로겔에 약물을 로딩하는 단계를 추가로 포함하여 약물이 로딩된 약물 전달용 하이드로겔을 제조할 수 있다. 이때 적용될 수 있는 약물은 하이드로겔에서 이미 상술한 바와 같다.
본 발명에 의하면 약물 전달능이 우수하고, 생체적합성 및 자체적인 항암 효과를 가지는 하이드로겔을 제공할 수 있으며, 본 발명의 하이로드겔은 미국 약물방출 USP 기준(United States Pharmacopeia standards)을 충족하므로 생체 내에서 상대적으로 안정한 화합물 약물뿐만 아니라 펩타이드, 단백질 등 생리활성을 가진 바이오 약물이 생체 내에서 안정성을 유지해야 하는 경우에도 유용하게 적용할 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 하이드로겔의 제조
(1) 재료
본 발명의 하이드로겔을 제조하기 위해, 다음과 같은 물질을 준비하였다.
CM-CS (탈아세틸화 90%)를 ChemCruz Biochemicals, Dallas, TX, USA에서 구입했다. PVP(Luviskol-K90, Mw 780,000-1,320,000 Da)는 독일 BASF GmbH에서 구입했다. 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨, 염화칼슘(CaCl2), 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨 및 일인산칼륨(monopotassium phosphate, KH2PO4)은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich, 용인, 서울)에서 구입하였다. 에탄올, 초산(≥99.7), 붕산, 염산은 대정화금㈜(Daejung Chemical & Metals Co. Ltd., Siheung, South Korea)의 것을 사용하였다.
(2) 하이드로겔의 제조
CM-CS(3g) 및 PVP(6g)를 90mL 증류수에 첨가하고 3000rpm에서 고속분산기 (high-speed disperser, PRIMIX, T.K. HOMOMIXER MARK II, 모델 2.5)를 사용하여 균질화했다. 그 후 상기 용액을 45 ℃의 수조(Wisd. DAIHAN Scientific)에 1 시간 동안 보관하였다. CM-CS와 PVP의 가교는 첨단방사선연구소(정읍, 한국)에서 전자빔 가속기(ELV8-electron accelerator, 에너지 2.5MeV, 빔 파워 100kW, 빔 전류 10mA, 카트 속도(cart speed) 20 m /분)에 의해 수행되었다. 상기 전자선의 조사는 공기 중에서 15kGy, 30kGy 및 45kGy 선량으로 샘플과 빔 소스 사이의 거리 40cm에서 수행되었다. 그 후 가교 결합된 하이드로겔을 작은 사각형(5 x 5mm)으로 자르고 진공 하에서(VirTis 동결 건조기 모델: freezemobile 25 EL) 72 시간 동안 압력 <20 mT 및 온도 -80 ℃에서 동결건조했다. 상기 각각의 조사량으로 제조된 하이드로 겔은 실시예 1(15kGy), 실시예 2(30kGy) 및 실시예 3(45kGy)으로 상호 교환적으로 지칭한다.
2. 하이드로겔 물성 실험
하기 모든 분석은 세 번씩 수행되었으며, 얻은 데이터는 Origin Pro 9.1 버전 소프트웨어를 사용하여 평균±표준 편차 (SD)로 기술하였다. studen t-검정을 사용하여 통계적 유의성을 비교했다. 각 수치(p <0.05)는 통계적으로 유의하게 그려졌다.
(1) FTIR(Fourier Transform Infrared Spectroscopy) 분석
CM-CS, PVP 및 가교된 하이드로겔의 FTIR 스펙트럼을 ATR-FTIR(Bruker VERTEX 70, Bruker Axs. Inc., Karlsruhe, Germany) 분광계로 평가하였으며, 550-4000 cm-1의 파수 범위, 4 cm-1의 해상도 및 샘플 당 128 스캔의 스캔 속도로 측정하였다. 표본을 준비하기 위해 하이드로겔을 분쇄하고 압축 세트(compression set)를 사용하여 펠릿을 준비했다.
CM-CS, PVP 및 본 발명에 의해 가교된 하이드로겔의 스펙트럼은 도 1에 나타낸 바와 같다. 도 1에서 PVP는 962cm-1에서 C-H 벤딩(bending, 평면 외부 링), 1286 cm-1 에서 C-N 스트레칭, 1461.31 cm-1에서 C-H 비딩을 포함하는 CH2, 1654 cm-1에서 C = O의 스트레칭 바이브레이션을 포함하는 피리딘 그룹, 2594 cm-1 에서 C-H 스트레칭, PVP의 친수성 특성으로 인한 O-H 스트레치에 기인하는 3500cm-1 주변의 넓은 밴드 에 해당하는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 1에 있어서 CM-CS(카르복시메틸 키토산)의 경우 1423cm-1에서의 중간 밴드(moderate band)는 카르복실레이트 이온(COO-)의 대칭 변형에 해당하는 반면 1600cm-1에서의 강한 밴드는 카르복실레이트 이온의 비대칭축 변형(COO-) 에 해당한다. 또한, 카르복시메틸 그룹에 의해 유도된 친수성 특성으로 인해 약 3440cm-1을 중심으로 하는 더 넓은 특성 밴드를 나타낸다.
CM-CS와 PVP의 가교는 가교 전과 가교된 하이드로 겔의 스펙트럼을 분석하여 확인되었다. 도 1에서 가교된 하이드로겔의 경우 962cm-1에서의 C-H 벤딩(평면 외부 링), 1286cm-1에서의 C-N 스트레칭 및 1654cm-1에서의 C=O 스트레칭 바이브레이션을 포함하는 피리딘 그룹의 특징적인 피크는 하이드로겔 내 가교의 존재를 확인할 수 있다.
(2) 팽윤성 실험
1) 증류수에서의 팽윤 실험
제조된 하이드로겔의 팽윤 분석을 증류수에서 수행하였다. 미리 중량이 측정된 표본(45mg)을 유리 병(vail)에 보관하고 5 증류수에 잠기도록 0mL 증류수를 첨가했다. 그 후 증류수를 10분 간격으로 제거하고, 티슈 페이퍼로 유리 병을 완전히 건조시켰다. 그 다음, 팽윤된 표본을 보정된 분석 저울을 사용하여 정밀하게 칭량하였다. 팽윤 지표는 다음과 같은 식(2)에 의해 계산되었다.
각 표본의 팽윤 지표(g/g)=(Ws-Wd)/(Wd) 식(2)
여기서, Ws는 팽윤된 하이드로겔을 나타내고,Wd는 건조된 하이드로겔을 나타낸다.
팽윤된 하이드로겔의 중량이 감소하기 시작하기 직전이, 제조된 하이드로겔의 최대 팽윤 한계이다.
그 결과, 도 2(a)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 팽창 반응은 시간 의존성을 나타내었으며, 방사선 조사로 인해 폴리머 사이에 가교가 발생하고 다공성 구조를 형성하여 수분 흡수를 담당하는 것을 알 수 있다. 한편, 방사선 조사 선량이 증가함에 따라 팽윤 특성(swelling characteristics)이 감소 함을 알 수 있었으며, 이와 같이 가교도와 팽윤 지표는 역관계를 갖는다. 즉, 팽윤 지표는 가교도에 의해 영향을 받는다.
한편, 하이드로겔의 팽윤성은 물 확산 메커니즘을 따르며, 하기 식에 의해 계산될 수 있다.
F=ktn
여기서 n은 팽윤 지수(swelling exponent)를 나타내며, k는 팽윤 속도 상수(swelling rate constant)이고, F는 Wt (순간 t에서의 팽윤)와 Weq(팽윤의 평형시간(equilibrium time))의 비에 의해 결정되는 부분 팽윤이다. 이러한 n 및 k 값은 증류수에서의 하이드로겔 팽윤 데이터에서 추출되었다.
ln(F)와 In(t)의 관계와 관련한 그래프를 도 2(b)에 나타내었으며, 하기 표 에는 확산 매개변수 값을 정리하였다.
| 매개변수 | 실시예 1(15 kGy) | 실시예 2(30 kGy) | 실시예 3(45 kGy) |
| n | 0.613 | 0.569 | 0.408 |
| Y 절편(Intercept) | -2.84857 | -2.56635 | -1.88892 |
| K | 0.057 | 0.076 | 0.151 |
| 기울기의 표준편차(Standard error in slope) | 0.02669 | 0.04153 | 0.06265 |
| 회귀분석(Regression, %) | 0.99251 | 0.97936 | 0.91728 |
| 인접 R 스퀘어(Adjacent R square) | 0.9832 | 0.95405 | 0.82159 |
| 겔 분율(Gel fraction, %) | 78 ± 3.24 | 83 ± 2.57 | 87 ± 3.11 |
| 다공성(Porosity, %) | 43.78 ± 0.57 | 47.28 ± 0.35 | 59.81 ± 0.74 |
이때, 방출 현상을 평가하기 위해서는 n이 중요한 요소이며, 팽윤 지수 n이 1인 경우 케이스 Ⅱ의 방출 메커니즘을 나타내고, n > 0.5인 경우 패턴은 비피키안(non-Fickian)이고, n ≤ 0.5인 경우 패턴은 피키안(Fickian)과 관련된다.
상기 표 1에서 보이는 바와 같이, 실시예 1의 하이드로겔이 실시예 2 및 3의 하이드로겔 보다 큰 n 값을 나타내는 것을 확인하였으며, 이는 실시예 1의 하이드로겔이 더 높은 물 흡수 능력을 갖는 것임을 나타낸다.
반면, 가교도가 증가함에 따라 겔 함량이 증가함을 확인할 수 있었다.
한편, 가교된 하이드로겔은 방사선 선량 증가에 따라 다공성(%)의 증가를 나타냈으며, 다공성의 이러한 증가는 다공성 구조를 안정화하고 다공성 채널을 생성하는 하이드로겔의 상호 연결성과 수소 결합의 존재 때문이다.
2) pH 용액에서의 팽윤성 실험
아세트산, 붕산, 염산, 염화칼륨, 일인산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨 및 수산화나트륨을 필요한 비율로 사용하여 서로 다른 pH 2, 4, 6, 8 및 10 완충액을 제조하고, pH 미터(METTLER TOLEDO, Seven2Go)를 사용하여 모니터링했다. pH 용액의 팽윤 지수(g/g)는 각 표본에 대한 평형 도달 시까지 수행되었다. 상기 과정은 각 표본에 대하여 세 번씩 수행하고 표준 오차를 결정하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었으며, 도 3에 보이는 바와 같이, 본 발명의 하이드로겔은 pH가 증가함에 따라 팽윤이 감소한 반면 중성 pH 반응은 최대였다. 중성 pH에 도달하면 팽창이 다시 감소하였다. 그 중 실시예 2(30kGy)는 중성 환경 (pH = 7)에서 최대 팽윤(26.51g/g)을 나타냈다.
3) 염 용액에서의 팽윤성 실험
염의 농도에 따라 팽윤성이 달라질 수 있으므로, 0.2M, 0.4M, 0.6M, 0.8M, 및 1.0M의 상이한 몰 농도로 제조된 1가 염 NaCl 및 2가 염 CaCl2가 포함된 염 용액에서 팽윤 지수(g/g)는 각 표본에 대한 평형 도달 시까지 수행되었다. 상기 과정은 각 표본에 대하여 세 번씩 수행하고 표준 오차를 결정하였다.
실시예 1 내지 3 하이드로겔의 팽윤성을 NaCl 및 CaCl2 수용액에서 각각 측정하고, 그 결과를 NaCl 수용액의 경우 도 4(a) 및 CaCl2 수용액의 경우 도 4(b)에 나타내었다.
도 4에 보이는 바와 같이, NaCl 식염수 용액의 경우 최대 팽윤(30.42g/g)은 0.4M NaCl 몰 농도에서 15kGy 시료에서 관찰되었으며 CaCl2의 경우 최대 팽윤 (19.62g/g)은 0.4M NaCl 몰 농도에서 45kGy 시료에서 관찰되었다. NaCl 식염수 용액의 팽윤 값이 CaCl2 식염수 용액의 팽윤 값보다 크다는 것을 추론할 수 있다. 이러한 경향은 동일한 몰 농도의 CaCl2 식염수 용액이 동일한 몰 농도에서 NaCl 식염수 용액보다 더 큰 팽윤 값을 갖는 일반적인 경향과 상반된다.
염의 몰 농도가 증가함에 따라 하이드로겔의 팽창 거동이 감소하며, 이는 염의 농도가 높을수록 외부 용매와 하이드로겔 사이의 삼투압이 감소함에 따라 전하 스크리닝 효과가 발생했기 때문이다. CaCl2 식염수 용액의 2가 양이온(Ca2+)은 고분자로 네트워크 구조를 생성하여 낮은 몰 농도의 CaCl2에서 더 높은 다공성으로 인해 팽창 특성이 증가한다.
3. 시험관 내 세포 적합성(cytocompatibility) 및 하이드로겔의 항암 효과 확인
시험관 내 세포 적합성 분석은 ISO 10993-5 방법을 사용하여 수행하였다. 추출 배지(extraction medium)를 준비하기 위해 하이드로겔 분쇄 시편(200mg)을 인산염 완충 식염수(PBS)에 분산시킨 후 24 시간 동안 어두운 조건에서 교반하고 13,000rpm에서 5 분 동안 원심 분리한 후 상층 액을 0.2μm 실린지 필터(syringe filter)로 여과하였다. 여과된 상층액을 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's medium)과 혼합하여 0.12, 0.25, 0.5, 1% 농도를 준비했다.
RAW 264.7 세포 및 암성 AGS 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), 1 % 페니실린 및 스트렙토 마이신(PS)을 포함하는 DMEM 배지에서 37 ℃, 5% CO2 조건으로 24 시간 동안 배양하였다. 세포 시딩 밀도(seeding density)가 2 x 105 세포/웰에 도달할 때까지 계대배양(passages growth)을 계속하였다. 24 시간 후에 배양 배지를 제거하고 추출 용액(배양 배지에 2 회 희석)을 96 웰 플레이트에 첨가하고 5% CO2와 함께 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후 생/사 염색(LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity Kit, Molecular Probes Inc., Eugene, OR, USA)을 수행하고 형광 현미경(DMI3000B, Leica, Germany)을 사용하여 이미지를 획득했다. Image J(NIH, MD, USA)를 사용하여 이미지를 병합했다. 세포를 등급이 농도 구배(graded concentration)에 노출시키고 48 시간 동안 인큐베이션 하였다. 이후, 배지를 세포에서 제거하고 MTT(0.5 mg/mL)를 포함하는 새로운 배지로 교체하여 37 ℃에서 3 시간 동안 다시 인큐베이션했다. MTT 용액을 제거하고 100 μL의 DMSO를 첨가하여 생존 세포의 미토콘드리아 내에 형성된 불용성 포르마잔 결정(formazan crystals)을 용해시켰다. 플레이트를 DMSO와 함께 5분 동안 인큐베이션 하고, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 측정했다.
MTT 분석에 의해 결정된 RAW 264.7 세포주에 대한 세포 생존율(%) 결과는 도 5에 나타내었다. 다양한 농도에서 모든 표본의 관찰된 세포 생존율(%)이 >90%에 도달했으며, 이는 우수한 세포 적합성을 나타냅니다. 모든 검체 중에서 45kGy의 방사선이 적용된 실시예 3의 하이드로겔은 0.12 % 농도의 추출 배지에서 우수한 세포 생존율(100.2 ± 2.6 %)을 나타냈다. 이러한 발견은 하이드로겔이 생체 적합성 폴리머의 존재로 인해 우수한 생체 적합성 및 비 세포 독성 특성을 지배한다는 것을 뒷받침한다.
반면, AGS에 대한 세포 독성은 도 6에서 보는 바와 같이 용량 의존적이었다. 검체의 농도가 증가하면 세포 생존율(%)이 감소했다. 15 kGy 표본의 경우 0.25, 0.5, 1% 농도에서 세포 생존율은 각각 92.6±1.2, 72.2±0.8, 26.1±0.8 %였다. 모든 표본은 보다 높은 농도에서 세포 생존율(%)의 상당한 감소를 관찰할 수 있었다.
4. 하이드로겔의 약물 로딩 및 분석
(1) 하이드로겔에 약물 로딩(Loading of drug in hydrogels)
동결 건조 된 각 샘플(25mg)을 항생제 약물 카나마이신 설페이트 100mg/25mL PBS에 48 시간 동안 두었다. 하이드로겔 샘플은 팽윤 특성을 보였으며 수착(sorption) 법을 통해 약물이 주입되었다. 그 후 완전한 건조를 위해 어두운 조건에 두었다. 인큐베이션(incubation) 전 및 후에 UV/vis 분광 광도계(Thermo electron corporation 모델: GEAESYS 10uv 스캐닝)를 사용하여 약물 용액을 분석했다. 약물 로딩은 다음 식(1)에 따라 계산하였다.
Amax,d 및 Amax,t는 하이드로겔 샘플의 인큐베이션(incubation) 전 및 후의 약물 용액의 최대 흡수(maximum absorbance)를 나타낸다.
(2) 약물 로딩 효율성 및 방출 분석
상기 4.(1)에 따라 약물이 로딩된(67.23 ± 4.84 중량%의 함량으로 로딩됨) 실시예 1에서 획득된 하이드로겔의 약물 방출 분석은 100rpm 및 37 ℃에서 진탕 배양기 (비전 과학사, 모델: VS-8480)에서 168 시간 동안 PBS 100mL에 약물 로딩된 시료를 보관하여 수행하였다. 12 시간 마다 5mL 분취량을 취하고, 동일한 양의 새로운 용액을 첨가하여 PBS 부피를 다시 보충하였다. 방출 분석은 210 nm에서 UV/vis 분광 광도계(Thermo electron corporation 모델: GEAESYS 10uv 스캐닝)를 사용하여 수행하였다. PBS 중의 카나마이신 설페이트 (100ppm)의 표준 약물 용액을 참조 표준으로 사용하였다.
시간에 따른 PBS(pH = 7.4)에서 카나마이신의 누적 약물 방출 분석을 도 7에 나타내었다. 본 발명의 하이드로겔은 시간에 따라 약물의 제어 방출 경향을 나타냈고 약물의 90% 이상이 pH 7.4에서 168 시간 내에 방출된 것을 확인할 수 있었다. 하이드로겔의 네트워크 구조에서 물리적 상호 작용 및 수소 결합의 안정성은 CM-CS의 -NH2 그룹의 양성자 화와 PVP의 N이 pH 7.4로 제한되기 때문에 보호될 수 있다. 이는 3시간 동안 80% 이상의 약물을 방출하여야 하는 미국 약전 표준을 충족한다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
Claims (11)
- 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 포함하며, 전자선 조사에 의해 가교된, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 친수성 합성고분자는 폴리메타크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌옥시드, 폴리에틸렌이민 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 카르복시메틸키토산 1 중량부 당 친수성 합성 고분자 1 내지 3 중량부의 비율로 포함하는, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 전자선은 5 내지 45kGy의 총 선량으로 조사되는, 하이드로겔.
- 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 하이드로겔 100 중량부 당 1 내지 75 중량부의 약물이 로딩된, 하이드로겔.
- 제5항에 있어서, 상기 약물은 암피실린(Ampicillin) 및 카나마이신 모노설페이트 모노하이드레이트 (kanamycin monosulfate monohydrate)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 하이드로겔.
- 카르복시메틸키토산(CM-CS) 및 친수성 합성 고분자를 물과 혼합하여 하이드로겔 제조용 조성물을 마련하는 단계; 및
상기 하이드로겔 제조용 조성물에 전자선을 조사하여 가교하는 단계
를 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 가교하는 단계에 후속적으로 획득되는 가교된 하이드로겔을 건조하는 단계를 추가로 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 전자선은 5 내지 45kGy의 총 선량으로 조사되는, 하이드로겔의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 건조된 하이드로겔에 약물을 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 약물은 암피실린(Ampicillin) 및 카나마이신 모노설페이트 모노하이드레이트 (kanamycin monosulfate monohydrate)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 하이드로겔의 제조 방법.
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