KR20220110993A

KR20220110993A - 전도성 하이드로겔 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20220110993A
Application number: KR1020210014078A
Authority: KR
Inventors: 신미경; 진수빈
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2021-02-01
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2022-08-09
Also published as: KR102483706B1

Abstract

본원은 용매, 히알루론산 고분자, 및 페닐기를 포함하는 보론산 전구체를 혼합하여, 주쇄로서 히알루론산 고분자를 포함하고, 측기로서 페닐 보론산을 포함하는 HA-BA 고분자 용액을 형성하는 단계, 상기 HA-BA 고분자 용액 상에, 귀금속 이온 및 염기성 용액을 첨가하는 단계, 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되어 하이드로겔을 형성하는 단계, 및 상기 귀금속 이온이 환원되어 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계를 포함하는 전도성 하이드로겔의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

전도성 하이드로겔 및 이의 제조 방법 {CONDUCTIVE HYDROGEL AND MANUFACTURING METHOD FOR THE SAME}

본원은 전도성 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

의료산업에서 진단용 계측기기에 사용되는 부속품(accessary) 재료의 하나로서, 전도성 하이드로겔이 광범위하게 사용되고 있다. 이러한 전도성 하이드로겔은 심전도(ECG) 전극, 뇌전도(EEG) 전극, 근전도(EMG) 전극, 경피적 전기 신경자극기(TENS) 전극, 고주파 수술기(ESU) 접지 전극 등과 같은 의료기구 전극에 사용되며, 생체의 전기적 신호 전달력을 높여주는 소재이기 때문에, 심장, 근육, 신경 조직 등을 구현하기 위한 조직 공학, 전기적 신호에 반응하는 약물 전달 시스템, 및 생체 전자 공학에 유망한 재료로 알려져 있다.

이러한 전도성 하이드로겔을 제조하기 위해 탄소 나노 튜브, 그래핀, 금속 나노 입자, 전도성 고분자와 같은 전기 전도성 첨가제를 가교 결합 된 하이드로겔 네트워크에 삽입하는 방법이 제시되었다. 그러나 전기 전도성 첨가제는 친수성 환경에서 잘 녹지 않고, 세포 독성이 있고, 네트워크 내에서 분산성이 낮아 젤화가 불량하고, 비가역적인 전도성이 있으며 기계적 물성이 낮은 등의 종래의 방법에 따라 전도성 하이드로겔을 제조할 경우 바이오 메디컬 분야에 사용하기 어려운 단점이 존재하였다.

본원의 배경이 되는 기술인 한국등록특허공보 제10-2068173호는 다기능성 바이오나노복합 하이드로겔, 그의 제조방법 및 그의 용도에 대한 것이다. 그러나, 상기 등록특허의 상기 하이드로겔은 하이드로겔 필름 상에 금속 나노 입자를 첨가하는 방식으로 제조되기 때문에 종래의 문제점을 극복하지 못하는 단점이 존재한다.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 전도성 하이드로겔의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 하이드로겔을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본원은 상기 전도성 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 잉크를 제공하는 것을 목적으로 한다.

다만, 본원의 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1 측면은 용매, 히알루론산 고분자, 및 페닐기를 포함하는 보론산 전구체를 혼합하여, 주쇄로서 히알루론산 고분자를 포함하고, 측기로서 페닐 보론산을 포함하는 HA-BA 고분자 용액을 형성하는 단계, 상기 HA-BA 고분자 용액 상에, 귀금속 이온 및 염기성 용액을 첨가하는 단계, 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되어 하이드로겔을 형성하는 단계, 및 상기 귀금속 이온이 환원되어 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계를 포함하는 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 제공한다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 하이드로겔을 형성하는 단계에서, 상기 측기들이 가교결합되어 상기 하이드로겔 고분자가 바이페닐에 의해 연결되어 네트워크를 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 측기들이 가교결합되는 과정에서 상기 귀금속 이온이 환원될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액을 첨가하는 단계에서, 상기 HA-BA 고분자 용액에서 탈붕소화가 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 HA-BA 고분자에서 상기 히알루론산 고분자 및 상기 페닐 보론산의 접합도는 2% 내지 15% 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계는 pH 가 7 초과 9 이하인 조건에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 귀금속 이온은 Au, Ag, Pt, Pd, Ir, Os, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것의 이온을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 HA-BA 고분자 용액은 EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride) 및 NHS(N-hydroxylsuccinimide)를 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액은 NaOH, KOH, Ba(OH)₂, Ca(OH)₂, NH₄OH, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본원의 제 2 측면은 상기 제 1 측면에 따른 방법에 의해 제조된 전도성 하이드로겔에 대한 것으로서, 히알루론산 및 귀금속 나노 입자를 포함하고, 상기 히알루론산은 바이페닐에 의해 연결되어 네트워크를 형성하고, 상기 귀금속 나노입자는 상기 네트워크 상에 분산된, 전도성 하이드로겔을 제공한다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 하이드로겔의 저항은 1 kΩ 내지 100 kΩ 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 전도성 하이드로겔의 탄젠트 델타(tan(δ))는 0 초과 0.5 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 전도성 하이드로겔의 길이 방향에서의 연신율은 80% 내지 120% 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 제 3 측면은, 상기 제 2 측면에 따른 전도성 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 잉크를 제공한다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.

종래의 전도성 하이드로겔은 탄소 나노 튜브, 그래핀, 귀금속 나노 입자, 전도성 고분자 등과 같은 전기 전도성 첨가제를 가교 결합된 하이드로겔 네트워크에 삽입함으로써 제조되었으나, 전도성 첨가제는 친수성 환경에서 잘 녹지 않고, 세포에 대한 독성이 있고, 분산도가 낮고, 젤화가 불량하고, 전도성이 비가역적이며, 기계적 물성이 약한 단점이 존재하였다.

그러나, 전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법은 천연 유래 고분자인 히알루론산 및 보론산 전구체를 이용함으로써, 하이드로겔의 네트워크를 형성하는 과정에서 귀금속 나노 입자를 형성하기 때문에 종래의 하이드로겔의 제조 방법과 달리 전도성 첨가제를 네트워크 내에 분산시키기 용이하다.

또한, 본원에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법은 히알루론산을 사용하기 때문에, 높은 세포 적합성 및 가역적 전기 전도성을 갖는 하이드로겔을 제조할 수 있다.

더욱이, 본원에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법은 귀금속 이온의 양을 조절함으로써, 가역적인 전기 전도도를 가지면서 기계적 물성을 조절할 수 있는 전도성 하이드로겔을 제조할 수 있다. 이를 통해, 본원에 따른 전도성 하이드로겔은 3D 프린팅용 잉크의 재료, 안정적인 전도성 하이드로겔 구조체의 제작, 또는 심장, 근육, 뇌 등 전기적 특성을 보유한 장기 혹은 조직을 위한 전극 등에 사용될 수 있다..

다만, 본원에서 얻을 수 있는 효과는 상기된 바와 같은 효과들로 한정되지 않으며, 또 다른 효과들이 존재할 수 있다.

도 1 은 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2 는 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 순서도이다.
도 3 은 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
도 4 는 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔을 나타낸 모식도이다.
도 5 는 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
도 6 은 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 사진이다.
도 7 의 (a) 는 본원의 일 비교예에 따른 HA-BA 고분자의 XPS 스펙트럼이고, (b) 내지 (d) 는 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 XPS 스펙트럼이다.
도 8 은 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 전단 속도(s^-1) 및 면찰점도(Pa·s) 사이의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 9 는 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 G' 및 tan(δ) 에 대한 그래프이다.
도 10 은 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 G' 및 G'' 에 대한 그래프이다.
도 11 은 본원의 일 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 연신 및 저항에 대한 그래프이다.

아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다.

그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우 뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B, 또는, A 및 B" 를 의미한다.

본원 명세서 전체 및 화학식에서, "HA" 의 기재는 "히알루론산"(hyaluronic acid)을 의미한다.

이하에서는 본원의 전도성 하이드로겔의 제조 방법에 대하여, 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

도 1 은 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도이고, 도 2 는 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 순서도이다.

일반적으로 전도성 하이드로겔은 심장, 근육, 신경 등에 대한 조직 공학, 전기적 신호에 반응하는 약물 전달 시스템, 및 생체 전자 공학에 유망한 재료이다. 전도성 하이드로겔을 제조하기 위해 탄소 나노 튜브, 그래핀, 귀금속 나노 입자, 전도성 고분자 등의 전기 전도성 첨가제를 가교 결합 된 하이드로겔 네트워크에 삽입하는 방법이 고안되었으나, 상기 전기 전도성 첨가제는 친수성 환경에서 잘 녹지 않고 세포 독성이 있고, 하이드로겔 네트워크 내에서 분산도가 낮고, 젤화가 불량하고, 비가역적인 전도성이 있으며 기계적 물성이 약한 등의 단점이 있다.

이러한 문제점을 극복하기 위해, 먼저 용매, 히알루론산 고분자, 및 페닐기를 포함하는 보론산 전구체를 혼합하여, 주쇄로서 히알루론산 고분자를 포함하고, 측기로서 페닐 보론산을 포함하는 HA-BA 고분자 용액을 형성한다 (S100).

이와 관련하여, 상기 히알루론산 고분자는 생체 적합성 천연 고분자를 대표하는 물질로서, 유리체, 피부, 세포 외 기질 등을 구성하는 성분이다.

히알루론산 고분자를 대신하여 셀룰로오스, 콜라겐, 키틴, 키토산, 케라틴, 실크, 엘라스틴, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있다.

본원에 따른 EDC와 NHS는 카르복실기의 수소를 제거하여 아민기와 결합할 수 있게 하는 물질을 의미한다. 구체적으로, EDC 가 상기 히알루론산의 카르복실기의 수소를 제거하면, 상기 히알루론산의 제거된 수소의 위치에 EDC 가 배치되어 EDC 와 히알루론산이 결합하고, 이어서 NHS의 OH부분이 EDC 위치에 결합하며, 이어서 아민기를 가지는 페닐 보론산이 히알루론산에 결합한다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 페닐기를 포함하는 보론산 전구체는 하기 화학식 1 로서 표현되는 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 1]

;

상기 화학식 1 에서, R₁ 내지 R₅ 는 각각 독립적으로 H, NH₂, CH₃, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 선형 또는 분지형의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 사이클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C₂ 내지 C₂₀ 의 헤테로아릴기이다.

예를 들어, 상기 페닐기를 포함하는 보론산 전구체는 아미노 페닐 보론산(C₆H₄NH₂B(OH)₂)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 HA-BA 고분자의 측기인 페닐 보론산은, 상기 [화학식 1] 의 물질에서 R₁ 내지 R₅ 중 어느 하나가 상기 히알루론산과 결합하고, 상기 히알루론산과 결합하지 않은 R₁ 내지 R₅ 는 모두 H 인 물질을 의미하며, 예를 들어 하기의 물질을 포함할 수 있다:

.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 용매는 물, 에탄올, 아세톤, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

용매에 히알루론산 고분자 및 EDC/NHS 를 첨가하고, 이어서 페닐기를 포함하는 보론산 전구체를 첨가하면, EDC/NHS 의 커플링 반응에 의해 상기 페닐기를 포함하는 보론산 전구체가 축합되며 상기 히알루론산 고분자의 측기에 결합되어 HA-BA 고분자가 형성될 수 있다.

도 3 은 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도로서, 상기 HA-BA 고분자 용액의 모식도를 표현한 것이다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 HA-BA 고분자는 주쇄가 히알루론산이고, 측기가 페닐 보론산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 HA-BA 고분자는 히알루론산이 사슬 형상을 형성하여 특정한 방향으로 연장된 주쇄 및 상기 특정한 방향과 수직한 방향으로 형성되고, 페닐 보론산을 포함하는 측기를 포함할 수 있다.

후술하겠지만, 상기 HA-BA 고분자는 2 개의 측기를 가질 수 있다. 이 때, 상기 측기는 상기 HA-BA 고분자가 연결된 방향을 중심으로 시계 방향에 형성된 하나의 측기 및 반시계 방향에 형성된 하나의 측기를 포함할 수 있으며, 도 1 및 도 3 을 참조하면 상기 측기는 상기 히알루론산의 상부 및 하부에 하나씩 형성될 수 있다.

본원에 따른 접합도는 H-NMR 측정으로 평가되는 것으로서, 히알루론산(주쇄)의 수소기 및 페닐 보론산(측기)의 수소기를 토대로 계산되고, 히알루론산과 페닐보론산이 결합된 정도를 의미하는 것이다.

이어서, 상기 HA-BA 고분자 용액 상에, 귀금속 이온 및 염기성 용액을 첨가한다 (S200).

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 귀금속 이온은 Au, Ag, Pt, Pd, Ir, Os, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것의 이온을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 귀금속 이온은 Au³⁺ 일 수 있으며, 상기 Au³⁺ 이온의 전구체는 HAuCl₄, 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액은 NaOH, KOH, Ba(OH)₂, Ca(OH)₂, NH₄OH, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 염기성 용액은 NaOH 를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액의 OH^- 의 몰수 및 상기 귀금속 이온의 몰수의 비율은 0.1 내지 10 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 염기성 용액의 OH^- 의 몰수 및 상기 귀금속 이온의 몰수의 비율은 약 0.1 내지 약 10, 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 약 3 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 약 5 내지 약 10, 약 6 내지 약 10, 약 7 내지 약 10, 약 8 내지 약 10, 약 9 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 7, 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 9, 약 1 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 또는 약 5 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

염기성 용액의 OH^- 의 몰수와 귀금속 이온의 몰수의 비율은 바이페닐 구조 형성에 관여하는 것이다. 상기 몰수의 비율이 낮을 경우, 예를 들어 상기 몰수의 비율이 0.1 미만일 경우 탈보론산 반응이 적게 이루어지고, 이에 바이페닐 구조가 적게 형성되어 낮은 저장계수(G')의 하이드로겔이 수득된다. 반대로 상기 몰수의 비율이 지나치게 높은 경우, 예를 들어 상기 몰수의 비율이 10 초과일 경우 OH^- 가 탈보론산화된 고분자에 의해 귀금속이온이 귀금속 나노 입자로 환원되는 것을 억제하여, OH^-로 인한 귀금속 이온의 귀금속 나노 입자화가 진행된다. 구체적으로, 상기 귀금속 이온이 상기 탈보론산화된 고분자에 의해 환원될 경우 바이페닐 구조를 형성할 수 있으나, 상기 OH^- 에 의해 귀금속 이온이 환원될 경우 상기 탈보론산화된 고분자가 바이페닐 구조를 형성하는 것을 억제할 수 있다.

상기 HA-BA 고분자 용액에 상기 염기성 용액을 첨가하면, 상기 HA-BA 고분자의 측기인 페닐 보론산은 하기 화학식 2 의 물질 또는 3 의 물질로 변화될 수 있다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2 및 3 에서, HA 는 주쇄인 히알루론산을 의미한다.

상기 염기성 용액은 상기 HA-BA 고분자 용액의 pH 를 조정하기 위한 것이고, 상기 귀금속 이온은 상기 화학식 2 및 3 의 페닐 가교 결합을 유발하는 촉매로서 기능할 수 있다.

상기 염기성 용액 및 상기 귀금속 이온의 전구체를 상기 HA-BA 고분자 용액에 첨가할 경우, 상기 HA-BA 고분자 내에서 상기 귀금속 이온을 포함하는 전구체과의 화학양론적 비율에 따른 일시적인 전단담화 특성이 발현되는 것을 통해 가교 결합됨으로써, 제조될 전도성 하이드로겔의 점도가 향상될 수 있다.

후술하겠으나, 상기 화학식 2 의 물질은 상기 귀금속 이온과 결합할 수 있고, 상기 화학식 3 의 물질은 상기 귀금속 이온을 환원시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이어서, 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되어 하이드로겔을 형성하고 (S300), 상기 귀금속 이온이 환원되어 귀금속 나노 입자를 형성한다 (S400). 이와 관련하여, 도 2 는 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합된 후 상기 귀금속 나노 입자가 형성되었을 경우를 표현한 순서도일 뿐, 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되는 과정(S300)과 상기 귀금속 나노 입자가 형성되는 과정(S400)은 동시에 진행되거나, 상기 귀금속 나노 입자가 형성된 후(S400) 상기 하이드로겔이 형성될 수 있다 (S300).

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액을 첨가하는 단계에서, 상기 HA-BA 고분자 용액에서 탈붕소화가 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이와 관련하여, 상기 탈붕소화는 탈보론산화를 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 염기성 용액을 첨가하는 단계에서, 상기 HA-BA 고분자 용액에서 탈수소화가 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 염기성 용액에 의해 상기 HA-BA 고분자의 측기가 탈붕소화 및 탈수소화되어 상기 화학식 2 의 물질 및 화학식 3 의 물질로 변화되고, 이 때 상기 변화된 측기를 포함하는 HA-BA 고분자는 귀금속 이온 및 다른 변화된 측기를 포함하는 HA-BA 고분자와 상호작용을 할 수 있다.

구체적으로, 상기 화학식 2 의 물질은 페닐 보론산이 탈수소화된 것이고, 상기 화학식 3 의 물질은 페닐 보론산이 탈붕소화된 것이다. 이 과정에서, 상기 측기의 페닐 보론산이 탈붕소화 및 탈수소화되는 과정은 동시에 수행되기 때문에, 상기 HA-BA 고분자 내에서는 탈붕소화가 진행되지 않은 C-B 결합이 존재할 수 있으나, 상기 염기성 용액의 첨가량이 많을수록 상기 C-B 결합의 수가 감소함을 확인할 수 있다.

상기 화학식 2 의 물질은 상기 귀금속 이온과 배위결합할 수 있다. 또한, 상기 화학식 3 의 물질은 상기 배위결합된 귀금속 이온을 환원시키는 것으로서, 상기 귀금속 이온이 환원되면서 귀금속 나노 입자가 형성되고, 이 과정에서 상기 화학식 2 의 HOB(O^-)₂ 가 제거되면 상기 화학식 3 의 물질은 상기 화학식 2 의 페닐기와 결합하여 바이페닐기를 형성할 수 있다.

구체적으로,상기 화학식 2 의 HOB(O^-)₂ 가 상기 측기로부터 분리되면, 상기 화학식 2 의 물질은 두개의 결합 손을 갖는 벤젠(-C₆H₄-)가 될 수 있으며, 이 때 한쪽 결합 손은 상기 주쇄의 히알루론산 HA 와 결합되고, 다른 한 쪽 결합 손은 상기 화학식 3 의 물질과 결합함으로써, 주쇄의 히알루론산은 바이페닐로 연결될 수 있다.

이를 위해, 상기 측기는 상기 히알루론산의 상부 및 하부에 하나씩 형성될 수 있다. 이 때, 상기 상부에 형성된 측기가 화학식 2 의 물질로 변화되고 상기 하부에 형성된 측기가 화학식 3 의 물질로 변화될 경우, 특정 히알루론산의 상부에 형성된 측기는 상기 특정 히알루론산과 다른 히알루론산의 하부에 형성된 측기와 결합될 수 있다.

예를 들어, 상기 염기성 용액이 NaOH 이고, 귀금속 이온이 Au³⁺ 인 경우, 상기 HA-BA 고분자 용액에 NaOH 용액을 첨가하면 용액의 pH 가 증가하면서 HA-BA 고분자의 측기의 페닐 보론산의 탈수소화 및/또는 탈보론산화가 진행된다. 이 때, 상기 측기의 페닐 보론산 중 적어도 하나는 탈수소화되고, 상기 탈수소화되지 않은 측기의 페닐 보론산 중 적어도 하나는 탈보론산화된다.

이어서 상기 용액이 Au³⁺ 이온을 첨가하면, 상기 Au³⁺ 이온의 환원에 의해 탈수소화된 페닐보론산은 배위 결합을 형성하고, 탈보론산화된 페닐 보론산은 바이페닐구조를 형성할 수 있다. 이 때, 상기 Au³⁺ 이온이 첨가된 용액에 염기성 용액을 추가로 첨가할 경우, 측기의 페닐 보론산의 탈보론산화가 더욱 많이 진행되어 더 많은 바이페닐 구조가 형성되고, Au³⁺ 이온의 환원이 추가적으로 진행될 수 있다.

상기 하이드로겔은 도 1 의 최우측에 형성된 형상을 가질 수 있다. 이와 관련하여, 상기 하이드로겔의 분자 구조는, 복수의 히알루론산이 연결되어 있고, 상기 히알루론산이 연결된 방향에 대해 수직한 방향으로는 복수의 히알루론산이 바이페닐에 의해 연결된 구조를 가질 수 있다.

상기 귀금속 나노 입자는 상기 가교 결합된 히알루론산 고분자들 사이에 위치할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계는 pH 가 7 초과 9 이하인 조건에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 귀금속 나노 입자의 전구체는 상기 귀금속 이온이기 때문에, 상기 귀금속 이온의 산화수를 줄이기 위해서는 염기성 분위기가 필요할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되어 하이드로겔을 형성하는 단계, 및/또는 상기 귀금속 이온이 환원되어 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계에서, 상기 HA-BA 고분자 용액에 상기 염기성 용액을 추가 첨가하는 단계를 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상술하였듯, 상기 추가 첨가된 염기성 용액은 바이페닐 구조를 증가시키기 위한 것이다.

본원에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법은, 가교제를 추가하는 공정 또는 상기 과정 후 후처리 공정을 요하지 않으면서 기계적 물성이 자연적으로 변화할 수 있다.

또한, 본원의 제 2 측면은 상기 제 1 측면에 따른 방법에 의해 제조된 전도성 하이드로겔에 대한 것으로서, 히알루론산 및 귀금속 나노 입자를 포함하고, 상기 히알루론산은 바이페닐에 의해 연결되어 네트워크를 형성하고, 상기 귀금속 나노 입자는 상기 네트워크 상에 분산된, 전도성 하이드로겔을 제공한다.

상기 전도성 하이드로겔 내에서, 상기 귀금속 나노 입자는 이온 전도성을 가짐으로써 상기 하이드로겔이 전도성을 갖도록 하고, 생체 친화성이기 때문에 종래의 전도성 하이드로겔에서 발생하는 독성 문제를 해결할 수 있다.

또한, 상기 귀금속 나노 입자는 상기 전도성 하이드로겔을 제조할 때, 상기 귀금속 이온의 환원되면서 형성된 것으로서, 이 때 환원 과정에서 상기 HA-BA 고분자의 가교 결합을 유도할 수 있다.

도 4 는 본원의 일 구현예에 따른 전도성 하이드로겔을 나타낸 모식도이다.

도 4 를 참조하면, 상기 전도성 하이드로겔은 바이페닐에 의해 연결된 2 개 이상의 히알루론산 주쇄 및 귀금속 나노 입자를 포함한다. 이 때, 상기 전도성 하이드로겔에서의 전자의 이동 방향은, 상기 히알루론산 주쇄가 연장되는 방향 또는 상기 히알루론 주쇄, 바이페닐, 및 상기 히알루론산 주쇄의 방향을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 따른 전도성 하이드로겔은 히알루론산을 포함함으로써 생체 적합성 및 전기 전도성을 가질 수 있어 생물학적 조직의 기계적 계수 및 전기 생리학적 특징을 일치시킬 수 있어 조직 공학 등에서 사용될 수 있다.

본원에 따른 탄젠트 델타는 진동에 의해 힘이 손실되는 비율로서, 재료가 완성 탄성체일 때의 저장 탄성률 및 재료가 순수한 점성 액체일 때의 손실 탄성률의 비율을 의미한다.

상기 탄젠트 델타의 값이 낮을수록 단단한 것을 의미하며, 일반적으로 임의의 겔의 탄젠트 델타가 0.5 보다 높으면 소프트한 겔로 분류되고, 상기 임의의 겔의 탄젠트 델타가 0.5 보다 낮으면 단단한 겔로 구분된다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 전도성 하이드로겔의 길이 방향에서의 연신율은 80% 내지 120% 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이와 관련하여, 상기 연신율은 상기 전도성 하이드로겔을 길이 방향으로 연신하였을 때 파괴되지 않고 최대로 연신된 길이와, 연신하기 전의 하이드로겔의 길이의 비율을 의미한다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 전도성 하이드로겔이 연신된 길이에 따라, 상기 전도성 하이드로겔의 저항이 증가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 하이드로겔의 저항은 1 kΩ 내지 100 kΩ 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 하이드로겔의 저항은 약 1 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 10 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 20 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 30 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 40 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 50 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 60 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 70 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 80 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 90 kΩ 내지 약 100 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 10 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 20 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 30 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 40 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 50 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 60 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 70 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 80 kΩ, 약 1 kΩ 내지 약 90 kΩ, 약 10 kΩ 내지 약 90 kΩ, 약 20 kΩ 내지 약 80 kΩ, 약 30 kΩ 내지 약 70 kΩ, 약 40 kΩ 내지 약 60 kΩ, 또는 약 10 kΩ 내지 약 50 kΩ 일 수 있고, 바람직하게는 약 10 kΩ 내지 약 50 kΩ 일 수 있다.

상기 하이드로겔을 인장시키면, 상기 하이드로겔의 길이가 증가하면서 상기 하이드로겔의 단면적이 작아지기 때문에, 상기 하이드로겔의 저항이 증가할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 전도성 하이드로겔의 저장계수(G') 및 손실계수(G'')는 각각 독립적으로 1 Pa 내지 10⁴ Pa 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 저장계수 및 상기 손실계수는 상기 전도성 하이드로겔을 제조할 때 히알루론산과 페닐 보론산 사이의 접합도와 연관이 있다.

구체적으로, 저장계수와 손실계수는 일정한 변형률에서 진동수의 영향을 받을 수 있으며, 후술하겠지만 접합도가 높은 HA-BA 고분자로부터 형성된 하이드로겔은 접합도가 낮은 HA-BA 고분자로부터 형성된 하이드로겔에 비해 더 많은 바이페닐구조를 포함할 수 있기 때문에, 상기 하이드로겔의 접합도가 높을수록 상기 하이드로겔이 더 안정적이고 단단하며 기계적 물성이 높을 수 있다.

또한, 본원의 제 3 측면은, 상기 제 2 측면에 따른 전도성 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 잉크를 제공한다.

상기 하이드로겔 잉크는 생체 적합성 고분자인 히알루론산을 포함하기 때문에, 인체 내에 주입하는 주사용 약물, 인체 조직에 이식하기 위한 인공 조직의 프린팅 재료, 또는 신경 센서의 전극 코팅 등의 용도로서 사용될 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예]

전도성 하이드로겔 CPPH를 제조하기 위해, EDC/NHS 커플링 반응을 통해 4-아미노 페닐 보론산을 히알루론산에 접합시켰다 (HA-BA). 구체적으로, 10 mg/ml 의 농도를 갖도록 히알루론산 200 kDa 을 DIW(deionized water)에 용해시켰고, pH 를 5.5 로 조정한 후, 상기 용액에 EDC 100 mg(히알루론산 기준 95.85 mg)을 넣고 20 분간 반응시킨 후, 상기 용액에 NHS 100 mg(히알루론산 기준 55.75mg)을 넣고 10 분간 반응시켰다. 이어서, 상기 용액에 4-aminophenylboronic acid(4-APB) 100 mg(히알루론산 기준 86.7 mg)을 넣고 24 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 6 kDa 내지 8 kDa 멤브레인 내에 상기 용액을 위치시키고, NaCl 의 농도가 9 g/ml 인 DIW 을 사용해 3 일에 걸쳐 투석시켰다. 이어서, 상기 용액을 1 일간 -8℃ 에서 냉동시킨 후, -80℃ 에서 3 일간 동결건조 하여 HA-BA 용액을 제조하였다.

이어서, 상기 HA-BA 용액에 NaOH 용액및 HAuCl₄ 를 주입하고, pH 를 8 즈음으로 유지하여 반응시킨 결과, 전도성 하이드로겔이 제조되었다 (CPPH).

이와 관련하여, 상기 EDC, NHS, 및 4-APB 를 100 mg 씩 넣은 용액은 높은 보론산 접합도를 갖는 HA-BA 를 제조하기 위한 것으로서, 낮은 보론산 접합도를 갖는 HA-BA 는 상기 EDC, NHS, 및 4-APB 를 50 mg 씩 넣은 용액으로부터 제조될 수 있다.

도 5 는 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 제조 방법을 나타낸 모식도이고, 도 6 은 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 사진이다. 구체적으로, 도 6 의 (a) 는 NaOH 및 Au³⁺ 이온의 몰비가 2 이고, 보론산과 HA 의 결합도가 높은 하이드로겔을 주사기에 넣은 것이고, (b) 및 (c) 는 상기 주사기의 0.2 mm 바늘로 짜낸 사진이다.

[비교예]

상기 실시예의 HA-BA 를 의미한다.

도 7 의 (a) 는 상기 비교예에 따른 HA-BA 고분자의 XPS 스펙트럼이고, (b) 내지 (d) 는 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 XPS 스펙트럼이다. 이와 관련하여, 도 7 의 (b) 내지 (d) 에서 CPPH@1 및 CPPH@4 는 각각 NaOH 및 Au³⁺ 이온의 몰비가 1 및 4 인 CPPH 를 의미한다.

도 7 을 참조하면, NaOH 및 Au³⁺ 이온의 몰비가 높을수록 C-(O,N) 피크 및 Au 4f(III) 피크가 강해지고, C-C 피크 및 Au 4f(I) 피크가 약해짐을 확인할 수 있다. 이와 관련하여 탈붕소화가 탈수소화가 동시에 발생하기 때문에, 상기 HA-BA 고분자 및 상기 전도성 하이드로겔 내에서 붕소가 일부 존재할 수 있으나, 상기 붕소는 전도성 하이드로겔의 전도성 및 생체 친화성에 영향을 미치지 않는다.

[실험예 1]

도 8 은 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 전단 속도(s^-1) 및 면찰점도(Pa·s) 사이의 관계를 나타낸 그래프이고, 도 9 는 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 G’ 및 tan(δ) 에 대한 그래프이며, 도 10 은 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 G’ 및 G’’ 에 대한 그래프이다. 구체적으로, 도 8 은 NaOH 및 Au³⁺ 이온의 몰비가 2 인 CPPH 에 대한 것으로서, 전단속도 대비 면찰점도의 변화를 합성 이후 30분 후(검은색) 및 120 분(빨간색) 후에 분석한 것이고, 도 10 의 검은색 점은 결합도가 낮은 하이드로겔의 G' 및 G'' 을, 도 10 의 빨간색 점은 결합도가 높은 하이드로겔의 G' 및 G'' 을 의미한다.

도 8 내지 도 10 을 참조하면, 상기 하이드로겔은 전단 속도가 증가함에 따라 면찰점도가 증가하여 전단점도가 감소되고 있으며, 이를 통해 상기 하이드로겔은 주사가능함을 확인할 수 있다. 그러나, 상기 하이드로겔은 합성 후 시간이 지남에 따라 하이드로겔화되며 면찰점도 및 전단 속도가 증가하기 때문에, 상기 하이드로겔은 시간이 지나면 안정적인 가교 결합 구조를 이루며 주사불가능함을 나타낸다. 또한, 상기 하이드로겔에서의 NaOH 및 Au³⁺ 이온의 몰비가 커질수록, 상기 하이드로겔의 G'(저장계수)가 커지고 탄젠트 델타가 작아짐을 확인할 수 있다.

더욱이, NaOH 및 Au³⁺ 의 몰비가 동일할 경우, 접합도가 높을수록 더 높은 G' 및 G'' 을 가짐을 확인할 수 있다.

[실험예 2]

도 11 은 상기 실시예에 따른 전도성 하이드로겔의 연신 및 저항에 대한 그래프이다. 구체적으로, 도 11 의 (a) 는 길이가 6 mm 인 전도성 하이드로겔을 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 또는 6 mm 늘렸을 때, 및 늘린 후 전도성 하이드로겔의 길이를 줄일 때의 저항 변화를 나타낸 것으로서, (a) 의 검은색 화살표는 그래프의 좌측서부터 상기 전도성 하이드로겔이 1 mm 연신되었을 때, 2 mm 연신되었을 때, 3 mm 연신되었을 때, 4 mm 연신되었을 때, 및 5 mm 연신되었을 때의 저항을 나타낸 것이고, (a) 의 빨간색 화살표는 상기 전도성 하이드로겔이 6 mm 연신되었을 때의 저항을 나타낸 것이다.

또한, 도 11 의 (b) 는 길이가 6 mm 인 전도성 하이드로겔을 시간에 따라 연속적으로 인장시키면서, 변형된 길이에 따른 저항의 변화에 대한 그래프이고, 도 11 의 (b) 에 삽입된 사진은 실험 과정을 나타낸 사진이다.

도 11 을 참조하면, 전도성 하이드로겔은 변형된 길이에 따라 저항이 일정하게 증가하고, 원래의 저항(10 kΩ)으로 복구될 수 있어 가역적 저항을 가질 수 있음을 확인할 수 있다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

용매, 히알루론산 고분자, 및 페닐기를 포함하는 보론산 전구체를 혼합하여, 주쇄로서 히알루론산 고분자를 포함하고, 측기로서 페닐 보론산을 포함하는 HA-BA 고분자 용액을 형성하는 단계;
상기 HA-BA 고분자 용액 상에, 귀금속 이온 및 염기성 용액을 첨가하는 단계;
상기 HA-BA 고분자들끼리 가교 결합되어 하이드로겔을 형성하는 단계;및
상기 귀금속 이온이 환원되어 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계;
를 포함하는 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 하이드로겔을 형성하는 단계에서, 상기 측기들이 가교결합되어 상기 하이드로겔 고분자가 바이페닐에 의해 연결되어 네트워크를 형성하는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 측기들이 가교결합되는 과정에서 상기 귀금속 이온이 환원되는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 염기성 용액을 첨가하는 단계에서, 상기 HA-BA 고분자 용액에서 탈붕소화가 수행되는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 HA-BA 고분자에서 상기 히알루론산 고분자 및 상기 페닐 보론산의 접합도는 2% 내지 15% 인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 귀금속 나노 입자를 형성하는 단계는 pH 가 7 초과 9 이하인 조건에서 수행되는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 귀금속 이온은 Au, Ag, Pt, Pd, Ir, Os, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것의 이온을 포함하는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 HA-BA 고분자 용액은 EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride) 및 NHS(N-hydroxylsuccinimide)를 추가 포함하는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 염기성 용액은 NaOH, KOH, Ba(OH)₂, Ca(OH)₂, NH₄OH, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 전도성 하이드로겔의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된, 전도성 하이드로겔에 있어서,
히알루론산 및 귀금속 나노입자를 포함하는 전도성 하이드로겔에 있어서,
상기 히알루론산은 바이페닐에 의해 연결되어 네트워크를 형성하고,
상기 귀금속 나노입자는 상기 네트워크 상에 분산되어 있는 것인,
전도성 하이드로겔.
제 10 항에 있어서,
상기 하이드로겔의 저항은 1 kΩ 내지 100 kΩ 인, 전도성 하이드로겔.
제 10 항에 있어서,
상기 전도성 하이드로겔의 탄젠트 델타(tan(δ))는 0 초과 0.5 이하인, 전도성 하이드로겔.
제 10 항에 있어서,
상기 전도성 하이드로겔의 길이 방향에서의 연신율은 80% 내지 120% 인, 전도성 하이드로겔.
제 10 항에 따른 전도성 하이드로겔을 포함하는, 하이드로겔 잉크.