KR20220106736A - 종양 치료 방법 - Google Patents

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KR20220106736A
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올리비에 티르망
프랑수아 럭스
상드린 뒤포르
카밀 베리
제럴딘 르뒥
제럴딘 르??
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엔에이취 테라귁스
쌍트르 오스피딸리에 위니베르시떼르 그르노블 알프스
유니베르시떼 그르노블 알프스
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Abstract

본 개시는 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 방사선을 이온화함으로써 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 7 일의 기간 내에 방사선민감제로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및,
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만의 평균 유체역학 직경을 가진다.

Description

종양 치료 방법
본 개시(disclosure)는 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 방사선을 이온화함으로써 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10 일의 기간 내에 방사선민감제(radiosensitizing agents)로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량(therapeutically effective)을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및,
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만의 평균 유체역학 직경을 가진다.
방사선 요법(radiation therapy, radiotherapy라고도 함)은 가장 많이 사용되고 있는 항-종양 전략 중 하나이다. 모든 암 환자의 절반 이상이 이온화 방사선(IR) 단독으로 또는 수술 또는 화학요법(chemotherapy)과 조합하여 치료를 받는다.1 최근 의학물리학에서 실현된 진전(저/고 에너지 방사선의 개발, 단-분할(fractionation), 저-분할 또는 과-분할 일정의 시행 및 사용되는 선량률(dose rates)의 다양화를 포함함) 및 혁신적인 의료 기술의 발전(3D-입체조형 방사선치료(3D-conformational radiotherapy, 3D-CRT), 강도변조방사선요법(intensity modulated radiation therapy, IMRT), 정위 방사선수술(stereotactic radiosurgery, SRS) 및 기능적 이미징(functional imaging)과 같음)은 방사선 요법의 가장 일반적인 부작용(side effect)인 주변의 건강한 조직은 보존하면서 종양에 효율적인 방사선량을 더 잘 전달하는데 기여한다.2 방사선량을 종양 부위 및/또는 방사선민감제로 더 잘 전달하기 위하여 영상화제 또는 조영제로서 나노물질을 사용하여 이 치료지수(therapeutic index)를 개선하고, 종양에서 선량 침착(dose deposition)을 향상시키며 방사선-관련 부작용을 줄이기 위하여, 나노의학의 여러 응용 기술(방사선 동위원소-표지(radioisotope-labeled) 또는 금속 나노입자와 같음)이 개발되었다.3, 4, 5, 6, 7 어떤 조직에서든 흡수되는 방사선량이 물질의 상대 원자 번호의 제곱(Z2)(여기서, Z는 원자 번호)과 관련이 있다는 점을 고려하여8, 고-Z 원자(금 또는 가돌리늄과 같음)를 함유하는 나노입자가 방사선 요법을 개선할 수 있는 가능성에 대해 광범위하게 조사되었다. 이온화 방사선에 노출되면, 중금속 기반 나노입자는 종양으로의 총선량률 침착을 개선하고 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성을 유도하며 많은 종양(예를 들어 흑색종, 교모세포종, 유방 및 페 암종을 포함)에서 세포 손상을 일으키는 광자(photons) 및 오제 전자(Auger electrons)를 생성한다.9, 10, 11 몇몇 전임상(preclinical) 동물 모델에서 중금속 기반 나노입자와 이온화 방사선의 조합이 종양 성장을 감소시키는 능력을 보여주었다는 사실에도 불구하고, 항암 치료에서 방사선민감성 나노입자(radiosensitizing nanoparticles)를 이온화 방사선과 조합하여 사용하는 것은 여전히 개선의 필요성이 있다.
특히, 방사선민감성 나노입자를 포함하는 치료 전략의 성공을 위한 중요한 규칙은 치료할 종양에서 상기 방사선민감성 나노입자의 농도 및 분포를 최적화하면서 주변의 건강한 조직을 보존하는 것이다.
본 개시에서, 본 발명자들은 놀랍게도 처음에 종양을 표적으로 하는 Gd-기반 나노입자의 10% 이상이 첫 번째 주사 후 8일 째에 종양에서 여전히 보이는 것을 발견하였다. 인간 종양에서 나노입자의 이러한 예상외의 긴 지속성은 본 발명자가 인간 환자에서 방사선 요법과 조합하여 방사선민감제로서 사용하기 위한 나노입자의 새로운 투여 방법을 설계할 수 있게 한다. 본 개시의 방법은 조사 전 24 시간 미만에 통상적으로 수행되는 1 회 이상의 주사와 함께 조사 전 나노입자의 최소 2회의 주사를 포함하나, 종양의 제1 조사 전 2 내지 10일의 기간 내에 수행되는 제1 주사를 추가로 포함한다.
따라서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 방사선을 이온화 함으로써 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10일, 바람직하게는 2 내지 7일의 기간 내에 방사선민감제로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(i) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 크고, 바람직하게는 50 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만, 바람직하게는 6 nm 미만, 예를 들어 2 내지 6 nm의 평균 유체역학 직경을 가진다
방법의 특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 정맥내(intravenously) 주사된다.
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 고-Z원소로서 희토류 금속(rare earth metal), 또는 희토류 금속의 혼합물을 포함한다. 보다 특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 고-Z 원소로서 가돌리늄(gadolinium), 비스무트(bismuth), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
특히, 상기 나노입자는 고-Z 원소의 킬레이트, 예를 들어, 희토류 원소의 킬레이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 나노입자는 하기를 포함한다.
(i) 폴리오가노실록산(polyorganosiloxane),
(ii) 상기 폴리오가노실록산에 공유 결합된 킬레이트; 및,
(iii) 상기 킬레이트에 의해 복합화된 고-Z 원소
특정 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 상기 나노입자는 하기를 포함한다.
(i) 실리콘 중량비가 나노입자의 총 중량의 적어도 8%, 바람직하게는 8% 내지 50%인 폴리오가노실록산,
(ii) 나노입자 당 5 내지 100, 바람직하게는 5 내지 20을 포함하는 비율로, 상기 폴리오가노실록산에 공유 결합된 킬레이트, 및,
(iii) 상기 킬레이트와 복합화된 고-Z 원소.
특정 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 상기 나노입자는 상기 나노입자 상에 다음의 하나 이상의 킬레이트제(cheating agents)를 그라프팅함으로써 수득되는, 고-Z 원소를 복합화하기 위한 킬레이트를 포함할 수 있다: DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, 및 DTPABA, 또는 이들의 혼합물.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 나노입자는 다음의 화학식의 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산(gadolinium-chelated polysiloxane) 나노입자이다.
Figure pct00001
여기서, PS는 폴리실록산의 매트릭스이고, 및
n은 5 내지 50, 바람직하게는 5 내지 20을 포함하며, 여기서 유체역학 직경은 2 내지 6 nm로 포함된다.
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 AGuIX 나노입자이다.
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 정맥 주사(intravenous injection)용 수용액으로 재구성되는 사전-충전된(pre-filled) 바이알에 함유된 동결건조 분말(lyophilized powder)이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 나노입자는 50 내지 150mg/kg, 바람직하게는 80 내지 120 mg/kg, 예를 들어, 100 mg/kg의 농도로 주사가능한 용액에 포함된다.
특히, 각각의 주사 단계에서 투입되는 치료학적 유효량은 50 mg/kg 내지 150mg/kg, 특히, 80 내지 120 mg/kg, 예를 들어 100 mg/kg로 포함될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료될 상기 종양은 고형 종양(solid tumor)이고, 바람직하게는 교모세포종(glioblastoma), 뇌 전이(brain metastases), 뇌수막종(meniningioma), 또는 자궁 경부(uterine cervix), 직장(rectum), 폐(lung), 두경부(head and neck), 전립선(prostate), 결장직장(colorectal), 간(liver), 및 췌장(pancreas) 암(cancers)의 원발성 종양(primary tumor)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, 상기 종양은 뇌 전이, 특히 흑색종(melanoma), 폐(lung), 유방(breast), 신장(kidney), 결장(colon) 원발성 암(primary cancers)으로부터의 뇌 전이이다.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 단계 (iii)에서 전뇌 방사선 요법(whole brain radiation therapy)에 노출된다. 예를 들어, 상기 전뇌 방사선 요법은 25 내지 35 Gy, 예를 들어 30 Gy의 이온화 방사선 총 선량에 대상체를 노출시키는 것으로 구성된다. 특히, 대상체는 분할(fraction) 당 약 3 Gy의 이온화 방사선의 선량에 노출되고, 상기 총 선량은 바람직하게는 최대 10 분할로 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법은 제2 주사 단계 후 5 - 10 일 이내에, 예를 들어 제2 주입 단계 후 7 일 이내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제3 치료학적 유효량을 주사하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 상기 나노입자의 제1 주사 단계 후에 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)에 의해 종양을 영상화하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 나노입자는 상기 MRI에 대한 T1 조영제로서 사용된다.
도 1. MRI 증강(MRI enhancement) 대 투여량. 그래프의 각 점(point)은 가장 긴 직경이1 cm 보다 큰 전이에서 측정된 MRI 증강 값에 해당한다. MRI 증강은 각 용량, 풀드(pooled) 15-30 mg/kg 용량, 풀드 50-75 mg/kg 및 100 mg/kg 간에 통게적으로 다른 것으로 나타났다.
도 2. MRI 증강 대 AguIX 농도. 그래프의 각 점은 #13 환자의 가장 긴 직경이 1 cm 보다 큰 전이에서 측정된 MRI 증강 및 AGuIX 농도 값에 해당한다. 검은색 곡선(black curve)은 일련의 점에 적용된 선형 회귀(linear regression)에 해당한다. 점선 곡선(Dashed curved)은 95% 신뢰 대역(confidence bands)에 해당한다.
도 3. 나노입자 투여 1 주일 후 MRI 증강. #13 환자의 신호 증강 맵(칼라 코드(color coded))의 일부는 환자에게 i.v. 주사 2 시간 후(왼쪽 이미지) 및 1 주일 후(오른쪽 이미지)에 수득된 기본 T1-강조 영상(native 3D T1-weighted images)에 중첩된다. 화살표는 AGuIX-증강 전이를 가리킨다.
도 4. 임상 2상 연구(phase II clinical study) 개요 및 목표
본 개시는 암 방사선 요법에서 방사선민감제로 사용하기 위한 특정 나노입자의 인간 종양에서 장기간 지속성에 대해 본 발명자에 의해 나타난 바와 같은 놀라운 발견으로부터 부분적으로 따른 것이다.
본 개시의 치료 방법의 유리한 효과는 특히 나노입자의 두 가지 특징에 연결된다:
(i) 고-Z 원소, 특히 방사선민감 특성을 가지는 고-Z 양이온의 복합체를 포함한다;
(ii) 작은 평균 유체역학 직경을 가진다.
본원에 사용되는 용어 “방사선민감(radiosensitizing)”은 당 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 쉽게 이해될 것이며, 일반적으로 방사선 요법(예, 광자 방사선(photon radiation), 전자 방사선(electron radiation), 양성자 방사선(proton radiation), 중이온 방사선(heavy ion radiation))에 대한 암세포의 민감성(sensitivity)을 증가시키는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용된 상기 고-Z 원소는 40 보다 큰, 예를 들어 50 보다 큰 원자 Z 번호를 가지는 원소이다.
특정 실시양태에서, 상기 고-Z 원소는 중금속(heavy metals), 보다 바람직하게는, Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Ta, Zr, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, La, Nd, Pr, Lu, Yb, Bi, Hf, Ho, Pm, Sm, In, 및 Gd, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
상기 고-Z 원소는 바람직하게는 산화물 및/또는 칼코게나이드(chalcogenide)또는 할로젠화물(halide) 로서 또는 유기 킬레이트제와 같은 킬레이트제와의 복합물로서 나노입자에 포함된 양이온성 원소(cationic elements)이다.
나노입자의 크기 분포는, 예를 들어, PCS(광자상관분광법, Photon Correlation Spectroscopy) 기반 Malvern Zetasizer Nano-S particle sizer와 같은 상용 입자 크기 측정기(particle sizer)를 사용하여 측정된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 “평균 유체역학 직경(mean hydrodynamic diameter)” 또는 “평균 직경(mean diameter)”은 입자 직경의 조화평균(harmonic mean)을 의미하도록 의도된다. 이 매개변수를 측정하는 방법은 또한 표준 ISO 13321:1996에 기재되어 있다.
평균 유체역학 직경이 예를 들어 1 내지 10 nm, 및 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 8 nm 또는 예를 들어 2 내지 6 nm, 또는 특히 약 3 nm인 나노입자가 본원에 개시된 방법에 적합하다. 특히, 정맥 주사 후 뇌 종양을 포함한 종양에서 탁월한 수동 표적화(passive targeting) 및 신속한 신장 제거 (및 따라서 낮은 독성)을 제공하는 것으로 나타났다.
이전의 실시양태와 조합될 수 있는 다른 실시양태에서, 나노입자는 또한 예를 들어, 영상 유도 방사선 요법(image-guided radiation therapy)에서 영상화제 또는 조영제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “조영제(contrast agent)”는 인접 또는 비-병리학적 구조와 관련하여 특정 해부학적 구조(예를 들어 특정 조직 또는 기관)나 병리학적 해부학적 구조(예를 들어, 종양)를 인공적으로 대비(contrast)를 증가시켜 시각화하는 것을 가능하게 하기 위한 목적으로 의료 영상에서 사용되는 임의의 제품 또는 조성물을 의미하도록 의도된다. 용어 “영상화제(imaging agent)”는 인접 또는 비-병리학적 구조와 관련하여 특정 해부학적 구조(예를 들어 특정 조직 또는 기관)나 병리학적 해부학적 구조(예를 들어, 종양)를 신호를 생성하여 시각화하는 것을 가능하게 하기 위한 목적으로 의료 영상에서 사용되는 임의의 제품 또는 조성물을 의미하도록 의도된다. 조영제 또는 영상화제가 작동하는 원리는 사용되는 영상화 기술에 따라 다르다.
일부 실시양태에서, 영상화는 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI), 컴퓨터 단층 촬영 영상(computed tomography imaging), 양전자 단층 촬영 영상(positron emission tomography imaging), 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 수행된다.
유리하게는, 본 개시의 치료 방법에서 나노입자의 사용과 MRI에 의한 종양의 생체내(in vivo) 검출을 조합하여, 예를 들어, 본 개시에 기재된 바와 같은 치료학적 치료의 모니터링을 가능하게 할 것이다.
바람직하게는, 적어도 50 중량%(나노입자 내 고-Z 원소의 총 중량 대비)의 가돌리늄(Gd), 디스포로슘(Dy), 루테튬(Lu), 비스무트(Bi) 또는 홀뮴(Ho), 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 적어도 50 중량%의 가돌리늄을 포함하는 란타나이드(lanthanides)만이 나노입자에서 고-Z 원소로서 선택될 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 개시의 방법에 사용하기 위한 상기 나노입자는 가돌리늄-기반 나노입자이다.
특정 실시양태에서, 상기 고-Z 원소는 예를 들어, 카르복실산, 아민, 티올, 또는 포스포네이트 기를 가지는 킬레이트제로부터 선택된 유기 킬레이트제와 복합화된 양이온성 원소이다.
바람직한 실시양태에서, 나노입자는 고-Z 원소, 및, 선택적으로 킬레이트제 외에 생체적합성 코팅을 추가로 포함한다. 이러한 생체적합성에 적합한 제제는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 바이오폴리머(biopolymers), 다당류(polysaccharides), 또는 폴리실록산(polysiloxane)과 같은 생체적합성 고분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 입자당 이완률 r1(relaxivity r1)이 50 내지 5000　mM-1.s-1 (37°C 및 1.4 T에서) 및/또는 적어도 5%, 예를 들어, 5 % 내지 30 %의 Gd 중량비를 갖도록 선택된다.
하나의 특정 실시양태에서, 매우 작은 유체역학 직경, 예를 들어, 1 내지10 nm, 바람직하게는 2 내지 6 nm를 가지는 상기 나노입자는 고-Z 원소의 킬레이트, 예를 들어, 희토류 원소의 킬레이트를 포함하는 나노입자이다. 특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 가돌리늄 또는 비스무트의 킬레이트를 포함한다.
임의의 이전 실시양태와 조합할 수 있는 특정 실시양태에서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 하기를 포함한다.
·폴리오가노실록산
·상기 폴리오가노실록산에 공유 결합된 킬레이트제,
·상기 킬레이트제에 의해 복합화된 고-Z 원소.
본원에 사용된 용어 “킬레이트제(chelating agent)”는 하나 이상의 금속 이온을 복합화할 수 있는 기(group)를 지칭한다.
예시적인 킬레이트제는 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(1,4,7-triazacyclononanetriacetic acid, NOTA), l,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-l,4,7,10-테트라아세트산(l,4,7,10-tetraazacyclododecane-l,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로난-l-글루타르산-4,7-디아세트산(1,4,7-triazacyclononane-l-glutaric acid-4,7-diacetic acid, NODAGA), 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(ethylene diamine tetra-acetic acid, EDTA), 디에틸렌 트리아민펜타아세트산(diethylene triaminepentaacetic acid, DTPA), 사이클로헥실-l,2-디아민테트라아세트산(cyclohexyl-l,2-diaminetetraacetic acid, CDTA), 에틸렌글리콜-0,0'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(ethyleneglycol-0,0'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraacetic acid, EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(N,N-bis(hydroxybenzyl)- ethylenediamine-N,N'-diacetic acid, HBED),트리에틸렌 테트라민 헥사아세트산(triethylene tetramine hexaacetic acid, TTHA), 하이드록시에틸디아민 트리아세트산(hydroxyethyidiamine tnacetic acid, HEDTA), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산(1,4,8,11- tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'-tetraacetic acid, TETA), 및 1,4,7,10-테트라아자-l,4,7,10-테트라-(2-카바모일 메틸)-사이클로도데칸(1,4,7,10-tetraaza-l,4,7,10-tetra-(2-carbamoyl methyl)-cyclododecane, TCMC) 및 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸-1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산(1,4,7,10-tetraazacyclododececane,1-(glutaric acid)-4,7,10-triacetic acid, DOTAGA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 킬레이트제는 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00002
여기서 물결 모양의 결합(wavy bond)은 킬레이트제를 나노입자를 형성하는 생체적합성 코팅의 연결기에 연결하는 결합을 나타낸다.
바람직하게는 이전의 실시양태와 바람직하게 조합될 수 있는 특정 실시양태에서, 상기 희토류 원소의 킬레이트는 가돌리늄 및/또는 비스무트의 킬레이트, 바람직하게는 DOTA 또는 DOTAGA 킬레이팅 Gd3+ 및/또는 Bi이다.
구체적이고 바람직한 실시양태에서, 나노입자 당 고-Z 원소의 비율, 예를 들어, 나노입자 당 희토류 원소, 예. 가돌리늄(선택적으로 DOTAGA로 킬레이트화됨)의 비율은 3 내지 100, 바람직하게는 5 내지 20, 특히 약 10이다.
신티그래피(scintigraphy)에 의한 영상화의 경우, 나노입자는 신티그래피에 사용될 수 있는 방사성 동위원소(radioactive isotope)를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 바람직하게는 Tc, Ga, Cu, Zr, Y 또는 Lu, 예를 들어, 111In, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 64Cu, 89Zr, 90Y 또는 177Lu의 방사성 동위원소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
근-적외선(near-infrared) 영역의 형광을 위하여, 나노입자는 Nd, Yb 또는 Er로부터 선택된 란타나이드를 추가로 포함할 수 있다.
가시광선 영역(visible range)의 형광을 위하여, 상기 나노입자는 Eu 또는 Tb로부터 선택된 란타나이드를 추가로 포함할 수 있다.
근-적외선 영역의 형광을 위하여, 상기 나노입자는 시아닌(Cyanine) 5.5, 시아닌 7, 알렉사(Alexa) 680, 알렉사 700, 알렉사 750, 알렉사 790, 보디피(Bodipy), ICG로부터 선택된 유기 형광단(fluorophore)을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하이브리드 나노입자는 코어-쉘 타입이다. 희토류 산화물 및 선택적으로 관능화된 폴리오가노실록산 매트릭스로 구성된 코어를 기반으로하는 코어-쉘 타입의 나노입자가 알려져 있다(특히 WO 2005/088314, WO 2009/053644 참조).
나노입자는 추가로 특정 조직에 대한 상기 나노입자의 표적화를 허용하는 분자로 기능화될 수 있다. 상기 제제는 공유 결합(covalent couplings)에 의해 나노입자에 커플링될 수 있거나, 또는 예를 들어, 캡슐화 또는 친수성/소수성 상호작용에 의해 또는 킬레이트제를 사용하여 비공유 결합(non-covalent bonding)에 의해 결합(trapped)될 수 있다.
하나의 특정 실시양태에서, 하기를 포함하는 하이브리드 나노입자가 사용된다:
- 희토류 양이온 Mn+를 함유하는 폴리오가노실록산(POS) 매트릭스임, n은 2 내지 4의 정수임, 선택적으로 부분적으로 금속 산화물 및/또는 옥시수산화물(oxyhydroxide)의 형태이고, 선택적으로 도핑 양이온 Dm+과 관련됨, m은 2 내지 6의 정수임, D는 바람직하게는 M 이외의 희토류 금속, 악티니드(actinide) 및/또는 전이 원소(transition element)임;
- 공유 결합 -Si-C-를 통해 POS에 공유 결합된 킬레이트,
- Mn+ 양이온, 및 적절하게는, 킬레이트에 의해 복합화된 Dm+ 양이온.
코어-쉘 구조의 경우, 상기 POS 매트릭스는 금속 양이온-기반 코어를 둘러싸는 표층(superficial layer)을 형성한다. 그 두께는 0.5 내지 10 nm의 범위일 수 있으며, 전체 부피의 25% 내지 75%를 나타낼 수 있다.
POS 매트릭스는 외부 매질(external medium)에 대하여 코어 보호 역할(특히, 가수분해에 대한 보호)을 하며, 조영제 특성(예를 들어, 발광)을 최적화한다. 또한 킬레이트제 및 표적 분자의 그라프팅을 통해 나노입자의 기능화를 허용한다.
초미세 나노입자
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 하기 화학식의 가돌리늄-킬레이트화된 나노입자이다.
Figure pct00003
여기서, PS는 폴리실록산의 매트릭스이고, 및
여기서 n은 5 내지 50, 특히 5 내지 20을 포함하며, 여기서 유체역학 직경은 2 내지 6 nm로 포함된다.
보다 구체적으로, 상기 화학식에 기재된 바와 같은 상기 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 나노입자는 다음 섹션에 기재된 바와 같은 AGuIX 초미세 나노입자이다.
본 개시의 방법에 따라 사용될 수 있는 이러한 초미세 나노입자는 하기 단계를 포함하는 하향식 합성 경로(top-down synthesis route)에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있다:
a. 금속(M) 산화물 코어를 수득하는 단계로, 여기서 M은 전술한 바와 같은 고-Z 원소, 바람직하게는 가돌리늄인 단계,
b. 예를 들어, 졸 겔 공정을 통해, M 산화물 코어 주위에 폴리실록산 쉘을 추가하는 단계,
c. 킬레이트제를 POS 쉘에 그라프팅하여, 상기 킬레이트제가 -Si-C- 공유 결합에 의해 상기 POS 쉘에 결합되어, 코어-쉘 전구체 나노입자를 수득하는 단계,
d. 수용액에서 코어-쉘 전구체 나노입자를 정제하고 전환(transferring)하는 단계.
여기서, 그라프트된 제제는 단계 d에서 금속(M) 산화물 코어를 용해하고, (M)의 양이온 형태를 복합화하여 이에 의해 생성된 하이브리드 나노입자의 평균 유체역학 직경을 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 8 nm, 특히 6 nm 이하, 예를 들어 2 내지 6 nm 평균 직경으로 감소시키기에 충분한 양이다.
전술한 방식에 따라 수득된 이러한 나노입자는 적어도 하나의 코팅에 의해 캡슐화된 금속 산화물 코어를 포함하지 않는다. 이들 나노입자의 합성에 관한 더 자세한 사항은 이후에 제공된다.
이 하향식 합성 방법으로 관찰된 크기는 특히 1 내지 8 nm, 보다 구체적으로 2 내지 6nm이다. 본원에서 사용된 용어는 초미세 나노입자이다.
대안적으로, 10 nm 이하, 예를 들어, 1 내지 8 nm, 특히 2 내지 6 nm의 평균 직경을 가지는 상기 코어-프리 나노입자를 제조하기 위한 또 다른 “원-포트(one-pot)” 합성 방법이 이후에 제공된다.
이러한 초미세 또는 코어-프리 나노입자, 이들의 합성 공정 및 이의 용도에 관한 추가 자세한 내용은 특허 출원 WO2011/135101, WO2018/224684 또는 WO2019/008040에 기술되어 있으며, 이는 참조로서 포함된다.
본 개시에 따라 사용하기 위한 나노입자의 바람직한 실시양태를 얻는 방법
일반적으로, 당업자는 본 발명에 따라 사용되는 나노입자를 용이하게 생산할 수 있을 것이다. 보다 구체적으로, 다음 요소에 주목한다:
란타나이드 산화물 또는 옥시수산화물의 코어를 기반으로 하는 코어-쉘 타입의 나노입자의 경우, 예를 들어, P. Perriat et al., J. Coll. Int. Sci, 2004, 273, 191; O. Tillement et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5076 및 P. Perriat et al., J. Phys. Chem. C, 2009, 113, 4038에 개시된 대로 용매로서 알코올을 사용하는 생산 공정으로 제조될 수 있다.
POS 매트릭스의 경우, Stoeber(Stoeber, W; J. Colloid Interf Sci 1968, 26, 62)가 시작한 기술에서 파생된 몇 가지 기술이 사용될 수 있다. Louis et al. (Louis et al., 2005, Chemistry of Materials, 17, 1673-1682) 또는 국제 출원 WO 2005/088314에 개시된 바와 같은 코팅에 사용되는 제조 공정이 또한 사용될 수 있다.
실제로, 초미세 나노입자의 합성은 예를 들어 Mignot et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 6122-6136에 개시되어 있다: 특히, 코어/쉘 타입의 전구체 나노입자는 란타나이드 산화물 코어(개질된 폴리올 경로를 통해) 및 폴리실록산 쉘(졸/겔을 통해)로 형성되며; 이 물체(object)는 예를 들어 약 5-10 nm의 유체역학 직경을 가진다. 따라서 매우 작은 크기(10 nm 미만으로 조절 가능함)의 란타나이드 산화물 코어는 다음 간행물에 개시된 공정 중 하나를 통해 알코올에서 생산할 수 있다: P. Perriat et al., J. Coll. Int. Sci, 2004, 273, 191; O. Tillement et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5076 and P. Perriat et al., J. Phys. Chem. C, 2009, 113, 4038.
이들 코어는, 예를 들어, 다음 출판물에 개시된 프로토콜에 따라 폴리실록산 층으로 코팅될 수 있다: C. Louis et al., Chem. Mat., 2005, 17, 1673 and O. Tillement et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5076.
의도된 금속 양이온에 특이적인 킬레이트제(예를 들어 Gd3+의 경우 DOTAGA)는 폴리실록산의 표면에 그라프트된다; 이의 일부를 층 내부에 삽입하는 것도 가능하지만, 폴리실록산의 형성 제어가 복잡하고 간단한 외부 그라프팅은 이러한 매우 작은 크기에서 충분한 비율의 그라프팅을 제공한다.
나노입자는 예를 들어 적절한 크기의 기공을 포함하는 막 상에서 투석(dialysis) 또는 접선 여과(tangential filtration) 방법에 의해 합성 잔류물(synthesis residues)로부터 분리될 수 있다.
코어는 용해(예를 들어 pH를 변경하거나 또는 복합 분자를 용액에 도입함으로써)에 의해 파괴된다. 코어의 이러한 파괴는 폴리실록산 층의 산란(scattering)(느린 침식(corrosion) 또는 붕괴 (collapse)의 매커니즘에 따라)을 허용하여, 최종적으로 복잡한 형태를 가지는 폴리실록산 물체를 수득할 수 있도록 하며, 그 특정적인 치수(dimensions)는 폴리실록산 층의 두께 정도, 즉 지금까지 생산된 물체보다 훨씬 작다.
따라서 코어를 제거하면 직경이 약 5-10 나노미터의 입자 크기에서 8 nm 미만, 예를 들어 2-6 nm의 크기로 감소될 수 있다. 또한, 이 작업은 동일한 크기이지만 표면에만 M(예. 가돌리늄)을 포함하는 이론상의 폴리실록산 나노입자와 비교하여 nm3 당 M(예. 가돌리늄)의 수를 증가시킬 수 있게 한다. 나노입자 크기에 대한 M의 수는 EDX에 의해 측정된 M/Si 원자비에 의해 평가될 수 있다. 특히, 초미세 나노입자 당 M의 이러한 수는 5 내지 50으로 포함될 수 있다.
하나의 특정 실시양태에서, 본 개시에 따른 나노입자는 산 작용기를 가지는 킬레이트제, 예를 들어, DOTA 또는 DOTAGA를 포함한다. 나노입자의 산 작용기는, 예를 들어 적절한 양의 표적 분자의 존재 하에서 EDC/NHS(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이드/N-하이드로숙신이미드, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide/N-hydrosuccinimide)를 사용하여 활성화된다. 이렇게 그라프트된 나노입자는 예를 들어 접선 여과에 의해 정제된다.
대안적으로, 본 개시에 따른 나노입자는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 적어도 하나의 하이드록시실란 또는 알콕시실란과 폴리아미노 폴리카르복실산으로부터 선택된 적어도 하나의 킬레이트제를 하기와 혼합하는 단계를 포함하는 합성 방법(“원-포드 합성 방법, one-pot synthesis method)”에 의해 수득되거나 수득가능할 수 있다
- 생리학적 pH에서 중성인 적어도 하나의 하이드록시실란 또는 알콕시실란, 및/또는
- 생리학적 pH에서 양으로 하전되고 및 아미노 관능기를 포함하는 적어도 하나의 하이드록시실란 또는 알콕시실란,
여기서:
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 실란(들)의 몰 비율 A는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ A ≤ 6, 바람직하게는 0.5 ≤ A ≤ 2;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 양으로 하전된 실란(들)의 몰 비율 B는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ B ≤ 5, 바람직하게는 0.25 ≤ B ≤ 3;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 및 양으로 하전된 실란의 몰 비율 C는 하기와 같이 정의된다: 0 < C ≤ 8, 바람직하게는 1 ≤ C ≤ 4.
이러한 원 포트 합성 방법의 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 방법은 생리학적 pH에서 음으로 하전된 적어도 하나의 알콕시실란을 하기와 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 알콕시실란은 APTES-DOTAGA, TANED, CEST 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다
- 생리학적 pH에서 중성인 적어도 알콕시실란, 상기 알콕시실란은 TMOS, TEOS 및 이들의 혼합물 중에서 선택됨, 및/또는
- 생리학적 pH에서 양으로 하전된 APTES,
여기서:
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 실란(들)의 몰 비율 A는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ A ≤ 6, 바람직하게는 0.5 ≤ A ≤ 2;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 양으로 하전된 실란(들)의 몰 비율 B는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ B ≤ 5, 바람직하게는 0.25 ≤ B ≤ 3;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 및 양으로 하전된 실란의 몰 비율 C는 하기와 같이 정의된다: 0 < C ≤ 8, 바람직하게는 1 ≤ C ≤ 4.
특정 실시양태에 따르면, 원 포트 합성 방법은 생리학적 pH에서 음으로 하전된 APTES-DOTAGA와 하기를 혼합하는 단계를 포함한다
- 생리학적 pH에서 중성인 적어도 하나의 알콕시실란, 상기 알콕시실란은 TMOS, TEOS 및 이들의 혼합물 중에서 선택됨, 및/또는
- 생리학적 pH에서 양으로 하전된 APTES,
여기서:
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 실란(들)의 몰 비율 A는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ A ≤ 6, 바람직하게는 0.5 ≤ A ≤ 2;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 양으로 하전된 실란(들)의 몰 비율 B는 다음과 같이 정의된다: 0 ≤ B ≤ 5, 바람직하게는 0.25 ≤ B ≤ 3;
- 음으로 하전된 실란(들)에 대한 중성 및 양으로 하전된 실란의 몰 비율 C는 하기와 같이 정의된다: 0 < C ≤ 8, 바람직하게는 1 ≤ C ≤ 4.
AGuIX 나노입자
보다 구체적인 실시양태에서, 상기 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자는 다음 화학식의 코어-프리 초미세 AGuIX 나노입자이다
Figure pct00004
여기서 PS는 폴리실록산이고, n은 평균적으로, 약 10이며, 4± 2 nm의 유체역학 직경 및 약 10 ± 1 kDa의 질량(mass)을 가진다.
상기 AGuIX 나노입자는 또한 평균 화학식으로 설명될 수 있다:
(GdSi4-7C24-30N5-8O15-25H40-60, 5-10 H2O)x
개시된 방법에 따라 사용하기 위한 나노입자의 약제학적 제형
약제(pharmaceuticals)로 사용되는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 사용을 위한 상기 고-Z 나노입자를 포함하는 조성물은 나노입자의 현탁액의 약제학적 제형의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제형은 본원 또는 다른 곳(elsewhere)에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다.
특히, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 상기 약제학적 제형은, 활성 성분으로서, 본원에 제공된 바와 같은, 고-Z 함유 나노입자의 현탁액을 하나 이상의 약제학적으로 혀용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유한다. 본원에서 제공되는 약제학적 제형을 제조함에 있어서, 나노입자 조성물은 예를 들어, 부형제와 혼합되거나 부형제에 의해 희석될 수 있다. 부형제가 희석제의 역할을 하는 경우, 이는 나노입자 조성물을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 역할하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다.
따라서, 약제학적 제형은 분말, 로렌지(lozenges), 엘릭시르(elixirs), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 멸균 주사 용액, 멸균 포장 분말, 등의 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 상기 약제학적 제제는 예를 들어, 정맥 주사용 수용액으로 재구성되는 사전-충전된 바이알에 함유된 멸균 동결건조 분말이다. 특정 실시양태에서, 상기 동결건조 분말은 유효 성분으로서 유효량의 상기 고-Z 함유 나노입자, 특히 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자, 및 보다 구체적으로 본원에 기재된 바와 같은 AGuIX 나노입자를 포함한다. 특정한(certain) 특정 실시양태에서, 상기 동결건조 분말은 바이알 당 200 mg 내지 15 g, 예를 들어, 바이알 당 280 내지 320 mg의 AGuIX, 특히 바이알 당 300 mg의 AGuIX 또는 바이알 당 약 800 mg 내지 1200 mg, 예를 들어 1 g의 AGuIX를 함유한다.
이러한 분말은 하나 이상의 추가적인 부형제, 특히 CaCl2, 예를 들어 0.5 내지 0.80 mg의 CaCl2, 특히 0.66mg의 CaCl2를 추가로 함유할 수 있다.
상기 동결건조 분말은 수용액, 특히 주사용수에서 재구성될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 개시에 따라 사용하기 위한 상기 약제학적 용액은 활성 성분으로서, 유효량의 상기 고-Z 함유 나노입자, 특히 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자, 및 더욱 구체적으로 본원에 기재된 바와 같은 AGuIX 나노입자를 포함하는 주사용 용액이다.
예를 들어, 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 상기 주사용 용액은 50 내지150 mg/mL, 예를 들어 80 내지 120 mg/mL, 특히 100 mg/mL의 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자, 특히 AGuIX 나노입자, 선택적으로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 0.1 내지 0.3 mg/mL의 CaCl2, 특히 0.22 mg/mL의 CaCl2의 용액이다.
본 개시의 사용 방법
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10 일, 바람직하게는 2 내지 7 일의 기간 내에 방사선민감제로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 크고, 바람직하게는 50 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만, 바람직하게는 6 nm 미만, 예를 들어 2 내지 6 nm의 평균 유체역학 직경을 가진다.
본 개시는 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 고 Z-원소 함유 나노입자에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10 일, 바람직하게는 2 내지 7 일의 기간 내에 방사선민감제로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 크고, 바람직하게는 50 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만, 바람직하게는 6 nm 미만, 예를 들어 2 내지 6 nm의 평균 유체역학 직경을 가진다.
본 개시는 추가로 이를 필요로 하는 대상체에서 종양의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한 고-Z 원소 함유 나노입자에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다.
(i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10 일, 바람직하게는 2 내지 7 일의 기간 내에 방사선민감제로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
(ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및
(iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 크고, 바람직하게는 50 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만, 바람직하게는 6 nm 미만, 예를 들어 2 내지 6 nm의 평균 유체역학 직경을 가진다.
본원에서 사용된 용어 “치료하는(treating)”또는 “치료(treatment)”는 (1) 질병(disease)을 억제하는 것; 예를 들어, 질병, 질환(condition) 또는 장애(disorder)를 경험하거나 또는 나타내는 개체(individual)에서의 질병, 질환 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리(pathology) 및/또는 증상(symptomatology)의 추가 발달 억제(arresting)), 및 (2) 질병의 개선하는 것; 예를 들어, 질병의 중증도를 감소시키거나 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키는 것과 같은 질병, 질환 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개인의 질병, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 역전) 중 하나 이상을 지칭한다. 특히, 종양의 치료와 관련하여, 용어 “치료”는 종양의 성장을 억제하거나, 또는 종양의 크기를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 “환자(patient)”및 “대상체(subject)”는 포유동물 및 무척추동물을 포함하는 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 생쥐, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 말, 영장류, 물고기, 및 인간이다. 바람직하게는, 대상체는 예를 들어, 종양을 가지는 대상체를 포함하는 포유동물, 또는 인간이다.
특정 실시양태에서, 상기 종양은 고형 종양(solid tumor)이고, 바람직하게는 교모세포종, 뇌 전이, 뇌수막종, 또는 자궁 경부, 직장, 폐, 두경부, 전립선, 결장직장, 간, 및 췌장 암의 원발성 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, 상기 종양은 뇌 전이, 특히 흑색종, 폐, 유방, 신장 원발성 암으로부터의 뇌 전이이다.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 다발성 뇌 전이를 가지는 인간 환자로부터 선택된다. 다른 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 수술 또는 정위 방사선(stereotactic radiation)에 의한 국소 치료에 부적격한 다발성 뇌 전이를 가지는 인간 환자로부터 선택된다.
암을 치료하기 위한 본 개시의 방법은 유효량의 상기 나노입자를 대상체의 종양에 투여하는 적어도 두 단계를 포함한다.
나노입자는 국소(종양내(intra-tumoral, IT), 동맥내(intra-arterial, IA)), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous, IV), 피내(intradermic), 기도(airways)(흡입((inhalation)), 복강내(intra-peritoneal), 근육내(intramuscular), 경막내(intra-thecal), 안내(intraocular) 또는 경구 경로(oral route)와 같은 상이한 가능한 경로를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 나노입자는 정맥 투여된다. 실제로, 본원에 개시된 바와 같은 나노입자는 수동 표적화(passive targeting), 예를 들어 향상된 투과성 및 보유 효과(retention effect)에 의해 인간 종양에 유리하게 표적화된다.
적절한 경우, 나노입자의 추가 주사 또는 투여를 수행할 수 있다. 특히, 분할 방사선 요법(fractionated radiation therapy)을 사용할 경우, 방사선 요법 동안 매주 1회 나노입자를 추가로 주사할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 제2 주사 단계 후 5-10 일 이내에, 예를 들어, 제2 주사 단계 후 7일 이내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제3 약제학적 유효량을 주사하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자이고, 각 주사 단계에서 정맥내 투여되는 치료 유효량은 50 mg/kg 내지 150 mg/kg, 특히, 80 내지 120 mg/kg, 예를 들어 100 mg/kg을 포함한다.
유리하게는, 동일한 나노입자가 방사선민감제로서 사용되기 전에, MRI에 의한 종양 검출을 위한 세라노틱스(theranostics)로서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 상기 나노입자의 제1 주사 단계 후에 자기공명영상(MRI)에 의해 종양을 영상화하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 상기 MRI에 대한 T1 조영제로서 사용된다. 실시예의 결과는 상기 고-Z 함유 나노입자의 주사 후, MRI에 의한 종양, 예를 들어 뇌 전이를 검출하기 위해 인간 환자에서 우수한 신호 증강의 증거를 제공한다.
종양을 조사하는 단계
나노입자의 사용 방법은 해당 암의 방사선 요법(radiation therapy)를 위해, 이를 필요로 하는 대상체의 종양을 조사하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 나노입자는 유리하게는 방사선 요법의 용량 효능을 향상시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방사선 요법 또는 방사선 요법(radiotherapy)은 악성 세포를 제어하기 위한 암의 치료의 일부로서 즉, 이온화 방사선 조사의 의학적 사용이다. 완화 치료(palliative treatment) 또는 치료적 치료(therapeutic treatment)로서 사용된다. 방사선 요법은 다양한 타입의 암을 치료하기 위한 표준 용법으로 받아들여지고 있다.
본원에서 사용된 용어 “방사선 요법(radiotherapy)”은 이온화 방사선에 상응하는 조사로 종양학적 성질의 질병을 치료하는데 사용된다. 이온화 방사선은 유전 물질을 손상시켜 치료 중인 영역(표적 조직)의 세포를 손상시키거나 파괴하는 에너지를 축적하여 이러한 세포가 계속 성장할 수 없도록 만든다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 방법은 치료될 종양을 효율적인 선량의 이온화 방사선에 노출시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 이온화 방사선은 예를 들어, 광자, X-선(X-ray)이다. 그들이 소유한 에너지의 양에 따라, 선(ray)은 신체 표면 또는 더 깊은 곳에 있는 암세포를 파괴하는데 사용될 수 있다. X-선은 빔의 에너지가 높을수록, X-선이 표적 조직으로 더 깊이 들어갈 수 있다. 선형 가속기(linear accelerators) 및 베타트론(betatrons)은 점점 더 큰 에너지의 X-선을 생산한다. 기계를 사용하여 암 부위에 방사선(예를 들어, X-선)을 집중시키는 것을 외부 빔 방사선 요법이라 한다.
본 개시에 따른 치료 방법의 대안적인 실시양태에서, 감마선이 사용된다. 감마선은 특정 원소(예를 들어, 라듐, 우라늄, 코발트 60)가 분해되거나 붕괴하면서 방사선을 방출할 때 자발적으로 생성된다.
이온화 방사선은 특히 2keV 내지 25000 keV, 특히 2 keV 내지 6000 keV (즉, 6 MeV) 또는 2 keV 내지 1500 keV(예를 들어 코발트 60 소스)이다.
방사선 요법의 통상의 기술자는 질병의 특성 및 환자의 체질(constitution)에 따라 적절한 투여량 및 적용 일정을 결정하는 방법을 알고 있다. 특히, 통상의 기술자는 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity, DLT)을 평가하는 방법 및 그에 따른 최대 허용 용량(maximum tolerated dose, MTD)을 결정하는 방법을 알고 있다.
방사선 요법에 사용되는 방사선량은 회색(Gy)으로 측정되며, 치료하는 암의 종류와 단계(stage)에 따라 다르다. 치료 사례의 경우, 고형 종양의 일반적인 총 선량은 20 내지 120 Gy범위이다. 방사선 종양 전문의(radiation oncologists)는 환자가 화학 요법을 받고 있는지 여부, 환자의 병리(co-morbidities), 수술 전 또는 후에 방사선 요법을 시행하는지 여부, 수술의 성공 정도를 포함하여 선량을 선택할 때 많은 다른 요인을 고려한다.
총 선량은 특히 분할된다(시간 경과에 따라 분산됨). 양 및 일정(이온화 방사선의 계획 및 전달, 분할 선량, 분할 전달 스키마(schema), 총 선량 단독 또는 기타 항암제와의 조합 등)은 임의의 질병/해부학적 부위/질병 단계 환자 설정/연령에 대해 정의되며 임의의 특정 상황에 대한 치료의 표준을 구성한다.
본 개시의 방법을 위한 성인에 대한 일반적인 분할 일정(fractionation schedule)은 예를 들어 연속 2 내지 8 주 동안 1일 당 2.5 내지 3.5 Gy, 주 5일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방사선 요법은 25 내지 35 Gy, 예를 들어 30 Gy의 이온화 방사선의 총 선량에 대상체를 노출시키는 것으로 구성된다.
다른 특정 실시양태에서, 대상체는 분할 당 약 2 내지 8 Gy의 이온화 방사선 선량에 노출되고, 총 선량은 바람직하게는 최대 10 분할로 투여된다.
대상체가 뇌암, 예를 들어, 다발성 뇌 전이를 앓고 있는 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법의 단계 (iii)에 적용된 방사선 요법은 전뇌 방사선 요법(WBRT)이다. WBRT에 사용되는 가장 일반적인 선량/분할 일정은 예를 들어 실시예 2에서 사용된 바와 같이 2주 동안 10 분할로 전달되는 30 Gy이다.
본 개시의 방법과의 조합 요법
본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 나노입자는 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 보조약물(adjuvant)과 결합(conjunction)하여, 또는 예를 들어, 세포독성(cytotoxic), 항-증식성(anti-proliferative)의 다른 약물, 또는 예를 들어, 위에서 언급한 바와 같은 암 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 항-종양제와 조합하여 투여될 수 있다.
적절한 세포독성, 항-증식성 또는 항-종양제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 택솔(taxol), 에토포시드(etoposide), 이리노데칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에포싸일론(epothilones), 타목시펜(tamoxifen), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 테모졸로마이드(temozolomide), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 티피파닙(tipifarnib), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 이매티닙(imatinib), 젬시타빈(gemcitabine), 우라실 머스타드(uracil mustard), 클로르메틴(chlormethine), 이포스파미드(ifosfamide), 멜파란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 피포브로만(pipobroman), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 부설판(busulfan), 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin), 디카바진(dacarbazine), 플록스우리딘(floxuridine), 시타라빈(cytarabine), 6-메르캅토프린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 폴리닌산(folinic acid), 펜토스타틴(pentostatin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미트라마이신(mithramycin), 디옥시코포르마이신(deoxycoformycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), L-아스파라기나제(L-asparaginase), 테니포사이드(teniposide)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 본원에 제공된 조성물과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 본원에 제공된 조성물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 본원 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 외과적 절차 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 외과적 절차 동안 추가적인 치료제와 조합하여 투여된다.
본원에 제공된 추가적인 치료제는 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 치료제의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여의 경로, 실제 투여된 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황에 따라, 의사(physician)에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.
본 개시의 방법의 다른 측면 및 이점은 단지 예시적인 목적으로 제공되는 다음의 실시예에 의해 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1: Gd-기반 세라노틱스(theranostic) 나노입자의 인간 최초 시험(first-in-human trial): 4 가지 타입의 뇌 전이를 가지는 환자에서 흡수(uptake) 및 생체분포(biodistribution)
1.1 물질 및 방법
연구 디자인
이 연구는 뇌 전이 치료를 위한 전뇌 방사선 요법과 조합하여 방사선민감제 AGuIX 나노입자의 정맥 투여의 내성을 평가하기 위한 예상 용량 증가(prospective dose escalation) I-b 상 임상 시험의 일부이다. Nano-Rad 시험(AGuIX 가돌리늄 기반 나노입자를 사용한 다발성 뇌 전이의 방사선민감)은 NCT02820454로 등록되었다. 여기에서, 우리는 모집된 15명의 환자에게 적용된 MRI 프로토콜의 결과를 보고한다. 이 MRI 보조 연구(ancillary study)에 할당된 목적은 i) 뇌 전이 및 주변의 건강한 조직에서 AGuIX 나노입자의 분포를 평가하고, 및 ii) AGuIX 나노입자의 정맥 투여 후 뇌 전이 및 주변의 건강한 조직에서 T1-강조 조영증강(T1-weighted contrast enhancement) 및 나노입자 농도를 측정하기 위한 것이다 (Verry C, et al. BMJ Open. 9:e023591 (2019)).
환자 선택
수술 또는 정위 방사선에 의한 국소 치료에 부적합한 다발성 뇌 전이가 있는 환자를 모집했다. 포함 기준(Inclusion criteria)은 하기를 포함한다: i) 18세의 최소 연령, ii) 조직학적으로 확인된 고형 종양으로부터 2차 뇌 전이, iii) 사전 뇌 조사 없음, iv) 신부전증(renal insufficiency) 없음(사구체 여과율 > 60mL/min/1.73m²), v) 정상 간 기능(빌리루빈 < 30 μmol/L; 알킬리 인산분해효소(Alkaline phosphatase) < 400 UI/L; 아스파르트산 아미노기전달효소(Aspartate aminotransferase, AST) < 75 UI/L; 알라닌 아미노트란스퍼레이스(Alanine aminotransferase, ALT) < 175 UI/L).
시험 디자인(Trial design)
시험 프로토콜의 주요 단계는 다음과 같다. D0에, 환자는 0.2 mL/kg 체중(0.1 mmol/kg)의 용량으로 Dotarem(가도테레이트 메글루민(gadoterate meglumine))의 정맥 주사(intravenous bolus injection)를 포함하는 첫 번째 영상 세션(다음 단락의 MRI 프로토콜 참조)을 받았다. 첫 번째 영상 세션 후 1 내지 21일에(환자 가용성 및 방사선 요법 계획에 따라), 환자에게 15, 30, 50, 75 또는 100 mg/kg체중의 용량으로 AGuIX 나노입자 용액을 정맥 투여했다. AGuIX 나노입자 투여 날짜를 D1이라고 지칭했다.
AGuIX 나노입자의 합성
AGuIX 나노입자는 6 단계 합성에 의해 수득되었다. 첫 번째 단계는 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol)에서 가돌리늄 트리클로리드(gadolinium trichloride)에 소다(soda)를 첨가하여 가돌리늄 산화 코어를 형성하는 것이다. 두 번째 단계는 TEOS 및 APTES를 추가하여 폴리실록산 쉘을 성장시키는 것이다. 숙성(maturation) 후, DOTAGA 무수물(anhydride)을 첨가하여 무기 매트릭스의 표면에 존재하는 유기 아미노 작용기와 반응시킨다. 물로 옮긴 후, 가돌리늄 산화물 코어의 용해가 관찰되고, 가돌리늄은 매트릭스의 표면에서 DOTAGA에 의해 킬레이트화된다. 그 다음, 초미세 AGuIX 나노입자에서 폴리실록산 매트릭시의 단편화가 관찰된다. 마지막 단계는 나노입자의 동결 건조이다.
세라노스틱 제제는 폴리실록산 매트릭스에 공유 그라프트된 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸산-1,4,7,10-테트라아세트산, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane acid-1,4,7,10-tetraacetic acid) 유도체인 가돌리늄 사이클릭 리간드로 둘러싸인 폴리실록산 네트워크로 구성된다. 유체역학 직경은 4 ± 2 nm이고, 질량은 약 10 kDa이며, 평균 화학식(GdSi4-7C24-30N5-8O15-25H40-60, 5-10 H2O)x. 으로 설명된다. 평균적으로 각 나노입자는 코어 가돌리늄 이온을 킬레이트하는 10 개의 DOTA 리간드를 표면에 나타낸다. 3 Tesla에서의 종 이완성(longitudinal relaxivity) r1은 Gd3+ 이온 당 8.9 mM-1.s-1 과 같으므로, AGuIX 나노입자 당 총 r1은 89 mM-1.s-1 이다. 같은 MRI 세션에서, 가도테레이트 메글루민을 주사하지 않고, 나노입자의 투여 2 시간 후에 수행하였다. 그 다음 환자는 전뇌 방사선 요법을 받았다(3Gy의 10개 세션에서 30Gy 전달). AGuIX 나노입자 투여 후 7일(D8) 및 4 주(D28)에 각 환자에 대해 유사한 MRI 세션을 수행하였다.
MRI 프로토콜
MRI 획득은 3 Tesla Philips 스캐너에서 수행되었다. 32-채널 필립스 헤드 코일이 사용되었다. 환자는 다음 MRI 시퀀스를 포함하여 동일한 영상 프로토콜을 받았다: i) 3D T1-강조 경사 에코(weighted gradient echo) 시퀀스, ii) 다중 플립 각도를 가지는 3D FLASH 시퀀스, iii) 자화율 강조 영상(susceptibility-weighted imaging, SWI) 시퀀스, iv) 액체 감쇠 역전 회복(Fluid Attenuated Inversion Recovery, FLAIR) 시퀀스, v) 확산 강조 영상(Diffusion-weighted imaging, DWI) 시퀀스. 방사선 요법 후 뇌 전이 반응을 평가하기 위한 RECIST(고형암 반응평가 기준, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 및 RANO(신경-종양 반응 평가, Response Assessment in Neuro-Oncology) 기준을 따를 때 이러한 영상 시퀀스 중 일부가 권장된다(24, 25). 3D T1-강조 영상 시퀀스는 MRI 조영제 투여 후 건강한 조직 및 뇌 전이의 고해상도 조영-증강 영상을 제공한다. 3D FLASH 시퀀스는 T1 이완 시간 및 조영제 농도를 계산하기 위하여 다른 플립 각도로 여러 번 반복된다. SWI 시퀀스는 출혈(hemorrhages)의 존재를 감지하는데 사용된다. FLAIR 시퀀스는 염증이나 부종의 존재를 모니터링하기 위해 적용된다. 마지막으로, DWI 시퀀스는 조직 또는 뇌 전이에서 비정상적인 수분 확산(water diffusion)을 감지하는데 적용될 수 있다. 총 획득 시간은 환자-조정 영상 매개변수에 따라 30 분 내지 40 분이다. 이러한 이미지 시퀀스의 주요 기능과 주요 획득 매개변수는 보충 자료 섹션(Supplementary Materials section)에서 자세하게 설명되어 있다.
영상 처리 및 정량화 파이프라인(quantification pipeline)
MRI 분석은 GIN 연구소(그르노블, 프랑스)에서 개발하고 Matlab® 소프트웨어에서 실행되는 MP3 (https://github.com/nifm-gin/MP3)라는 사내 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행되었다. 이미지 분석에는 전이의 계수 및 측정, 조영 증강의 정량화, 이완 시간 및 나노입자의 농도가 포함된다. RECIST 및 RANO 기준에 따라, 가장 긴 직경이 1 cm 보다 큰 단독 전이는 측정 가능한 것으로 간주되었으며, 후속 분석에서 유지되었다. 백분율로 표시되는 MRI 증강은, 조영제 투여 전 MRI 신호 진폭(signal amplitude)에 대한 조영제 투여 후 MRI 신호 진폭의 비율로 정의되었으며; MRI 신호 진폭은 3D T1-강조 영상 데이터세트에서 측정되었다. T1 이완 시간은 4 개의 다른 플립 각도에서 수득된 3D FLASH 이미지로부터 파생되었다. 뇌 전이에서 나노입자의 농도는 조영제 투여 전 및 후의 T1 이완 시간의 변화와 나노입자의 알려진 이완성으로부터 도출되었다.
NeuroSpin(CEA, 사클레, 프랑스)에서 개발한 BrainVISA/Anatomist 소프트웨어(http://brainvisa.info)를 사용하여 3D 이미지 렌더링을 수행하였다. 다양한 전이의 위치를 더 잘 시각화하기 위하여, BrainVISA의 Morphologist 파이프라인을 사용하여 각 환자의 뇌와 머리의 메쉬를 생성하였다.
통계 분석
모든 분석은 GraphPad Prism(GraphPad Software Inc.)을 사용하여 수행되었다. 지정하지 않는 한, 유의성(significance)은 5%의 확률 수준으로 고정되었다. 지정하지 않는 한, 모든 데이터는 평균값 ± SD로 표시된다.
1.2 결과
투여된 AGuIX Gd-기반 나노입자는 4가지 타입의 뇌 전이 모두에서 MRI 조영 증강을 유도한다.
환자 모집 결과 4 가지 타입의 뇌 전이, 즉 NSCLC(비-소-세포 폐암, non-small-cell lung carcinoma) N=6, 유방(breast) N=2, 흑색종(melanoma) N=6및 결장암(colon cancer) N=1이 포함되었다. 모든 환자는 투여된 용량의 각 증량 단계(escalation step)에서(15, 30, 50, 75 및 100 mg/kg 체중의 경우 N=3), 세라노스틱 나노입자 AGuIX(물질 및 방법에 설명된 바와 같이)를 성공적으로 주사했다.
D1에서, AGuIX 주사 2 시간 후, 모든 타입의 뇌 전이, 모든 환자 및 투여된 모든 용량에 대해 MRI 신호 증강이 관찰되었다. 각 전이 주위에 그려진 관심 영역 내에서, MRI 신호 증강은 AGuIX 나노입자의 투여량에 따라 증가하는 것으로 나타났다(도 1). 모든 측정 가능한 전이(가장 긴 직경이 1 cm 보다 큼)에 대해 평균 신호 증강은, 15, 30, 50, 75 및100 mg/kg 체중인 각각의 AGuIX 용량에 대해 26.3 ± 15.2 %, 24.8 ± 16.3%, 56.7 ± 23.8%, 64.4 ± 26.7 % 및 120.5 ± 68%였다. MRI 증강은 주입된 용량(기울기 1.08, R2=0.90)과 선형적으로 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다(데이터는 표시되지 않음).
Gd-기반 나노입자는 임상적으로 사용되는 조영제와 동등한 뇌 전이의 MRI 증강을 보여준다.
각 환자에 대해, 임상적으로-승인된 Gd-기반 조영제(Dotarem®, Guerbet, 빌팽트, 프랑스)를 주사한 후 D0 15 분에 MRI 증강이 측정되었다. 가장 긴 직경이 1 cm 보다 큰 모든 측정가능한 전이에 대해 평균을 내었을 때, MRI 증강은 182.9 ± 116.2 %였다. 주사 후 15 분에 관찰된, 이 MRI 증강은, 최고 용량의 AGuIX 나노입자 투여 후 2 시간에 관찰된 것과 같은 크기이다.
측정 가능한 뇌 전이에서 MRI 신호를 증강시키는 능력으로 정의되는, AGuIX 나노입자의 검출 민감도는 투여된 모든 용량에 대해 평가되었으며 임상적으로-사용되는 조영제 Dotarem®의 감도와 비교되었다. Dotarem 민감도의 백분율로 표시되는, AGuIX 나노입자 민감도는 15, 30, 50, 75 및100 mg/kg 체중 각각의 주사 용량에 대해 12.1, 19.5, 34.2, 31.8 및 61.6 %였다.
AGuIX 나노입자의 농도는 뇌 전이에서 정량화 될 수 있다.
다중 플립-앵글 3D FLASH 획득은 T1 값(데이터는 표시되지 않음)의 픽셀 단위 맵을 계산하고 관심 영역에 대한 종 이완(longitudinal relaxation) 시간의 정량화를 가능하게 하는데 성공적으로 사용되었다. AGuIX 나노입자의 흡수에 의해 유도된 뇌 전이에서 T1 이완 시간의 감소는, 이러한 T1 맵에서 명확하게 표시된다. 예상대로, T1 값의 감소는 조영-증강 뇌 전이와 함께 국소화된다.
조영-증강 전이에서 AGuIX 나노입자의 농도는 투여 후 T1 값의 변화를 기반으로 계산되었다. AGuIX 농도의 측정은 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여한 환자에 대하여 가장 긴 직경이 1 cm 보다 큰 전이에서 수행되었다. 뇌 전이에서 평균 AGuIX 농도는 환자 #13, #14 및 #15에서 각각 57.5 ± 14.3, 20.3 ± 6.8, 29.5 ± 12.5 mg/L 로 측정되었다.
MRI 증강 및 나노입자 농도 사이의 상관관계는 최고 (100 mg/kg) 투여 용량을 가진 환자에 대해 평가되었다. 상관관계는 NSCLC 전이를 가지는 환자 #13의 MRI 데이터와 함께 도 2에 예시되어 있다. 측정 값 범위에서 선형성(linearity)에 가까운 관계로 두 MRI 매개변수 사이에 강한 양의 상관관계가 관찰되었다.
각 환자에 대하여, 가시적 전이가 없는 관심 뇌 영역(모든 환자에 대하여 유사한 크기를 가지는, 환자 당 3 개의 대표적인 관심 영역)에서 MRI 증강 및 T1 값을 평가했다. 이러한 건강한 뇌 영역에서는 유의미한 MRI 증강 및 T1 변동이 관찰되지 않았다.
MRI 증강은 나노입자 투여 1 주일 후에 관찰된다.
최대 용량(100 mg/kg 체중)을 투여한 환자의 경우, MRI 증강의 지속성은 도 3에 나타난 바와 같이, D8, 즉, AGuIX 나노입자의 투여 후 최대 1주일에 측정가능한 전이(가장 긴 직경이 1 cm 보다 큼)에서 관찰되었다. 전이에서 평균 MRI 증강은 환자 #13, #14 및 #15에서 각각 32.4 ± 10.8%, 14 ± 5.8% 및26.3 ± 9.7 %로 측정되었다. 비교 점으로서, D1에서 평균 MRI 증강은 환자 #13, #14 및 #15에서 각각 175.8 ± 45.2 %, 58.3 ± 18.4 % 및154.1± 61.9 %였다. 낮은 T1 변동으로 인해, AGuIX 나노입자의 농도를 계산할 수 없었다. MRI 증강 및 나노입자 농도 사이의 관찰된 상관관계에 기초하여, 뇌 전이에서 D8에서 AGuIX 농도에 대해 10 M 상한을 추정할 수 있다. AGuIX 나노입자 투여 4주 후인, D28에서 어떤 환자에서도 눈의 띄는 MRI 증강이 관찰되지 않았다.
논의(Discussion)
뇌 전이의 발생은 암의 역사에서 흔한 사건이며 환자의 기대 수명에 부정적인 영향을 미친다. 다발성 뇌 전이를 가지는 환자의 경우, 전뇌 방사선 요법(WBRT)이 치료의 표준으로 남아있다. 그러나 전체 생존 중앙값(median overall survival)은 6 개월 미만이며, 이러한 환자의 치료 효능을 개선하기 위한 새로운 접근 방식을 개발해야 한다. 따라서 방사선민감제의 사용은 매우 중요하다. AGuIX 나노입자의 생체내(in vivo) 치료학적 특성(방사선민감 및 멀티모달 영상(multimodal imaging) 진단)은 이전에 설치류의 8 개의 종양 모델(F. Lux, et al. Br J Radiol. 18:20180365 (2018)), 및 특히 뇌 종양(G. Le Duc, et al. ACS Nano. 5, 9566-9574 (2011), C. Verry C, et al. Nanomedicine 11, 2405-2417 (2016))에 대해 수행된 전임상 연구에서 입증되었다. 뇌 전이에 대한 AGuIX 나노입자의 진단 가치에 대한 임상 평가는 임상 시험 Nano-Rad의 2차 목표 중 하나였다. 환자에서 AGuIX 나노입자의 방사선 치료 적용을 위한 목표 용량은 100 mg/kg 이고, 이러한 이유로 이 연구의 결론과 관점은 본질적으로 이 용량에 초점을 맞춘다.
환자에게 투여되는 AGuIX 나노입자의 최대 용량(100 mg/kg 체중 또는 100 μmol/kg 체중 Gd3+)은 Dotarem®(100 mol/kg 체중 Gd3+)과 같은 임상적으로-사용되는 MRI 조영제의 1 회 용량으로 주입되는 킬레이트화된 가돌리늄 이온 Gd3+의 양에 해당한다. 따라서, 가장 큰 AGuIX 용량을 가지는 전이에서 관찰된 MRI 증강을 임상에서 사용되는 Gd-기반 조영제의 용량과 비교하는 것이 적절하다.
이 연구에서, 주사에 대한 환자의 반응을 모니터링하기 위해 나노입자 투여 및 MRI 획득 사이에 2-시간 지연이 있었다. 평균 나노입자 혈장 반감기(plasma half-life)가 약 1 시간인 경우, 이러한 지연으로 인해 혈장 내 나노입자 농도가 86% 감소한다. 대조적으로, Dotarem® 주사 및 MRI 획득 사이에는 15 분의 지연만 있었다. 이러한 나노입자의 상당한 제거와 환자의 혈류(bloodstream)에서의 농도 감소에도 불구하고, 가장 높은 나노입자 용량에서 MRI 증강은 임상 조영제에서 관찰된 것과 유사하다.
뇌 전이에서 MRI 신호를 향상시키는 AGuIX 나노입자의 놀라운 진단 성능은 두 가지 독립적인 요인에 기인할 수 있다. 첫 번째 요인은 나노입자의 고유 자기 특성(magnetic properties)과 관련이 있다. 임상 Gd-기반 조영제와 비교하여, 더 큰 직경과 분자량은 더 높은 종 이완 계수(longitudinal relaxation coefficient) r1을 가져오고, 따라서 MRI 신호의 강도를 변형하는 능력이 증가한다. 구체적으로, AGuIX 나노입자 및 Dotarem®에 대한 r1 값은 각각 3 Tesla의 자기장에서 Gd3+ 이온 당 8.9 및 3.5 mM-1.s-1과 동일하다(B.R. Smith, S.S. Gambhir. Chem Rev. 117, 901-986 (2017)).
두 번째 요인은 AGuIX 나노입자가 뇌 전이에서 수동적으로 축적되는 능력과 관련이 있을 수 있다. 이 수동적 표적화 현상(passive targeting phenomenon)은 종양에 나노-물체의 축적이 결함이 있거나 새는 종양 혈관(leaky tumor vessels)과 효과적인 림프로(lymphatic drainage)가 없기 때문이라고 가정하는 소위 증진된 투과 및 유량(Enhanced Permeability and Retention, EPR) 효과를 이용한다 (A. Bianchi, et al. MAGMA. 27, 303-316 (2014)). AGuIX 나노입자에 의한 종양의 수동적 표적화는 암 동물 모델에 대한 이전 조사에서 지속적으로 관찰되었다. 다발성 뇌 흑색종 전이의 마우스 모델에서, 종양 세포에서 AGuIX 나노입자의 내재화(internalization)가 보고되었으며, 뇌 전이에서 나노입자의 존재는 동물에게 정맥 주사한 후 24시간에도 여전히 관찰되었다 (Kotb, A. et al. Theranostics 6(3):418-427 (2016)). 최고 100 mg/kg 용량에서, 직경이 1 cm 보다 큰 모든 전이는 나노입자 투여 후 7일까지 조영 -증강되었다.
투여 1 주일 후 전이에서 MRI 신호 증강의 지속은 전이로부터 나노입자의 이러한 축적 및 지연된 제거(clearance)를 강조한다. 발명자가 아는 한, 임상적으로 사용되는 Gd-기반 조영제의 투여 후 전이에서 이러한 늦은 MRI 증강에 대한 문헌 보고는 없다.
이 첫 1상 임상 시험(first-in-man clinical trial)의 설계에는 용량 증량이 포함되었으며, 따라서 환자에게 5가지 증가하는 용량 수준의 AGuIX 나노입자를 투여했다. 전이에서 신호 증강과 투여된 나노입자의 농도 상에서 관찰된 선형 상관관계로부터, 조사된 용량 범위에서 나노입자의 용량은 전이의 수동적 표적화에 대한 제한 요소가 아니라는 결론을 내릴 수 있다. 중요한 것은, 이 1상 임상 연구(first clinical stud)에 참여한 제한된 수의 환자에도 불구하고, 이러한 초기 결과는 나노입자의 주사 용량에 관계없이, 4가지 타입의 조사된 전이(NSCLC, 흑색종, 유방 및 결장)에서 나노입자 흡수 및 신호 증강이 존재함을 보여준다. ,
AGuIX 나노입자의 방사선민감성 특성을 고려할 때, 전이에서 축적된 나노입자의 국소 농도를 평가하고 가능하면 정량화하는 것이 중요하다. 이를 위해, MRI 프로토콜에는 나노입자 농도로부터 파생된 T1 맴핑 이미징 시퀀스가 포함되었다. 이 임상 경우에서 얻은 농도 값은 종양의 동물 모델의 전임상 연구에서 수득된 값과 견주어 볼 수 있다. NSCLC에서 AGuIX 나노입자의 계산된 농도와 가장 높은 용량을 주사한 3 명의 환자의 유방암 전이는 8 내지 63 mg/L로 다양했으며, 이는 뇌 전이에서 8 내지 63 M 사이의 Gd3+ 이온 농도 범위에 해당한다. 앞서 언급한 3명의 환자에서 % ID/g는 8 내지 63 %의 범위이다. 위에서 언급한 두 가지 MRI 전임상 연구에서 각각 28 % 및 45 % ID/g으로 % ID/g 에 대해 동일한 규모가 발견되었다. 흥미롭게도, 이러한 농도는 방사선 요법 세션 설정과 호환되는 주사 후 지연(몇 시간)으로 수득된다.
이 연구에서, 우리는 강력한 T1-강조 3D MRI 시퀀스를 사용하여 수득한 나노입자 농도 및 MRI 신호 증강 SE 사이의 관계도 평가하였다. 전이에서 측정가능한 나노입자 농도 범위에서, MRI 증강 및 나노입자 농도 사이의 선형 관계는 이 연구에서 사용된 획득 프로토콜로 관찰된다. 따라서, 이 연구에서 사용된 특정 프로토콜을 사용하면, MRI 증강을 AGuIX 나노입자의 농도를 평가하기 위한 강력하고 간단한 지표로서 사용할 수 있다.
전이 표적화는 진단 및 방사선민감화 목적 모두에 유익하지만, 건강한 주변 조직에서 나노입자를 낮은 농도로 유지하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 최고 용량의 AGuIX 나노입자를 투여한 지 2 시간 후에 전이가 없는 뇌 조직에서 MRI 증강이 관찰되지 않았다. 이러한 증강의 부족은 환자의 혈장에서 측정된 나노입자의 빠른 제거와 일치하며, 건강한 뇌에 대한 나노입자의 무해함을 긍정적으로 나타낸다.
요약하면, 본원에 보고된 임상 시험의 예비 결과는 Gd 기반 나노입자의 정맥 주사가 환자의 다양한 타입의 뇌 전이를 증강시키는데 효과적임을 보여준다. 이러한 첫 번째 임상 결과-약동학, 수동 표적화, 전이에서 농도-는 뇌종양의 동물 모델에 대한 이전의 전임상 연구에서 수득된 관찰과 일치하며, 이 치료학적 제제가 전임상에서 임상 수준으로 성공적으로 변형될 징조이다.
이 외에도, Nano-Rad 임상 1상 시험(phase 1 clinical trial)의 예비 결과는 이 연구에서 선택된 100 mg/kg 용량까지 AGuIX 나노입자의 정맥 주사에 대한 우수한 내성을 보여준다.
마지막으로, 주변의 건강한 조직에서 나노입자의 존재를 최소화하면서 종양내 종양의 농도 및 분포를 최적화하기 위하여, D8에서 종양에서 나노입자의 지속성은 제1 조사 전 2 내지 7일의 기간 내에 제1 주사를 포함하는 프로토콜을 지원한다.
이러한 모든 결과 및 관찰은 이후의 실시예 2에 개시된 바와 같이 2상 임상 시험(NANORAD2, NCT03818386)에 대한 강력하고 신뢰할 수 있는 지원을 제공한다.
실시예 2: AGuIX 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자를 사용한 다발성 뇌 전이의 방사선 요법: 전향적(prospective) 무작위(randomized) 2상 임상 시험(phase II clinical trial)
2.1 연구 가설 및 예상 결과
Ib 상 임상 Nanorad 의 예비 결과는 암 환자, 특히 뇌 전이 환자의 치료를 위한 방사선 요법과 AGuIX 나노입자의 조합에 대한 관심을 확인했다.
이 무작위 II상 연구의 목적은 WBRT 단독과 비교하여 WBRT 및 AGuIX의 조합을 평가하여 두개(intracranial) 내 반응률의 증가를 입증하는 것이다. 또한, 두개 내 무진행 생존율(progression-free survival)의 증가는 물론 환자의 삶의 질 향상이 기대된다. 또한 MRI에서 가돌리늄은 양성 조영제 T1이므로, 뇌 전이 및 주변의 건강한 조직에서 제품의 분포를 평가하기 위하여 MRI 연구가 수행될 것이다.
선택된 대상 집단은 원발성 암에 관계없이, 전뇌 방사선 요법으로 치료가 가능한 뇌 전이 환자이다.
대상 집단은 하기에서 선택되었다:
- 뇌 전이의 다발성 특성에 대한 방사선민감제의 점막내 투여의 관련성;
- 임상 I상 시험 Nanorad(EudraCT 2015-004259-30; NCT02820454)에 포함된 환자뿐만 아니라, 전임상 생체내 연구에서 종양 병변과 건강한 뇌 사이의 조직 증강(tissue enhancement) 차이;
- 표준 방사선 요법으로 기대 수명이 약 4.5개월인 환자에 대한 치료 부재.
다른 종양 부위도 나노입자의 방사선민감 효과와 관련된 용량 효능의 증가로부터 이익을 얻을 수 있다.
2.2 연구의 디자인/방법론
이는 뇌 전이 치료를 위한 전뇌 방사선 요법 단독과 비교하여 전뇌 방사선 요법과 AGuIX의 조합의 효능을 평가하기 위한 전향적 무작위 개방형 블라인드 엔드포인트 2상 임상 시험(Open Blinded End-point phase II clinical trial)이다(Blood Press. 1992 Aug;1(2):113-9. Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Prospective Randomized Open Blinded End-Point. Hansson L) (Hansson et al., 1992).
환자는 치료 그룹간의 잠재적인 예후 인자(prognostic factors)의 균형을 맞추기 위하여, 중앙에서 수행되는 최소화 절차에 따라 두 치료 그룹 중 하나에 할당된다. 최소화 알고리즘은 다음 인자를 고려해야 한다: 센터, 연령(연속 변수(continuous variable)로서), 원발성 암의 조직학(histology)(폐 대(versus) 유방 대 흑색종 대 기타), DS-GPA 점수(score)(≤ 1 대 > 1), 두개내 국소 치료의 병력(예 대 아니오), 면역 요법 치료(예 대 아니오), 포함 시 코르티코이드 치료(예 대 아니오), 해마 보호(hippocampal protection)를 수행하려는 의도(예 대 아니오).
연구는 하기와 같이 적응할 수 있다: 그룹간에 차이가 없는 경우 선험적으로 식별된 하위그룹(subgroup)을 삭제하기 위해 각 치료 부문(WBRT 및 AGuIX + WBRT)에 20 명의 환자를 등록한 후 중간 분석이 계획된다. 선택을 위하여 중간에 확인된 두 그룹은 (i) 흑색종 뇌 전이를 가지는 환자 및 (ii) 다른 모든 원발성 암(폐, 유방, 신장 ...)으로부터의 뇌 전이를 가지는 환자이다.
두 하위 그룹 각각에서 분할표(contingency table)는 반응률을 설명하며 반응이 없거나 더 나쁜 그룹(즉, 기준 그룹과 같거나 더 나쁜 최상의 객관적 두개내 반응률)은 제외될 수 있다.
2.3 자격 기준/대상체 특성
포함 기준(Inclusion criteria)
- 조직학적으로 확인된 고형 종양으로 인한 뇌 전이를 가지는 환자, WBRT 대상자
- 적어도 18 세
- 서명된 사전 동의(informed consent)
- ECOG (동부협력종양학회, Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(performance status)　0-2
- 두개외 질병(Extracranial disease):
· 전신 치료(systemic treatment)에서 완전 또는 부분 반응 또는 안정성
· 두개외 질병 없음
· 또는 1차 치료(first line of treatment)
- 기대 수명 6주 이상
- 가임가능성(childbearing potential)이 있는 모든 환자에게 효과적인 피임법(contraceptive method)
- 사회보장제도에 가입되어 있거나 또는 그 수혜자
비-포함 기준
- 연수막 전이(Leptomeningeal metastasis)
- 최근 큰 출혈을 동반한 전이의 증거
- 전신 치료 중인 진행성 및 위협성 두개외 질병
- 이전의 두개골 조사(정위 조사 제외)
- 가돌리늄에 대한 알려진 금기(contra-indication), 과민성 또는 알레르기
- 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging)에 대한 알려진 금기
- 신부전(Renal insufficiency)(사구체 여과율 ≤ 50 mL/min/1.73m²)
- 다른 임상 시험 프로토콜에 포함
- 임신 또는 모유 수유(breastfeeding)
- 다른 연구의 배제 기간에 있는 피험자
- 행정적 또는 사법적 통제를 받는 피험자
2.4 허용되는 치료(들)/절차(들)
뇌 조사(cerebral irradiation) 이전에 전신 암 치료를 유지하거나 또는 중단하는 것은 각 연구자의 재량에 맡기고 현재 권고사항(current recommendations)을 준수해야 한다.
다음 치료는 방사선 요법 동안 금기이다: GEMZAR®AVASTIN®VEMURAFENIB® 뿐만 아니라 티로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitors). 현재 권고사항에 따라 조사 전에 중단해야 한다.
이러한 제한 외에도 환자의 일반적인 치료가 허용되며 각 환자의 CRF에 나열된다.
예방 차원에서 AGuIX 투여 후 2시간 이내에 방사선 요법을 시행해서는 안 된다. 입자의 혈장 반감기(plasmatic half-life)는 사람의 경우 1.08 시간(0.75 내지 2 시간)이다. 너무 이른 방사선 요법은 동물 모델에서 건강한 뇌 조직의 나노입자 양이 낮은 수준으로 유지되더라도 건강한 뇌 조직에서 방사선 요법의 효과를 증가시킬 수 있다(Verry, C., et al. (2016) MRI-guided clinical 6-MV radiosensitization of glioma using a unique gadolinium-based nanoparticles injection. Nanomedicine (Lond)).
2.5 연구에서 사용된 치료(들)
약물/치료제 이름 및 상품명(trade name): AGuIX
화학명(DCI): 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산 기반 나노입자
약제학적 형태: 활성 성분으로 300 mg AGuIX를 함유하는 멸균 동결건조 회백색 분말(300 mg의 AGuIX / 바이알)이다. 각 바이알에는 불활성 성분으로서 0.66 mg의 CaCl2가 함유된다. 약물은 브로모부틸 고무 마개(bromobutyl rubber stopper)가 있는 일회용 10mL 투명 유리 바이알에 제공된다.
준비 절차: 3 mL 주사용수로 용액을 재구성하여 100 mg/mL의 AGuIX 용액을 수득한다. 용액의 pH는 7.2 ± 0.2이다.
주사용수로 재구성한 후 1 시간에, 상기 재구성된 용액을 주사기 펌프를 사용하여 주사되기 전에 시린지(syringe)에 넣는다. .
재구성된 후 최소 1 시간, 최대 24 시간 이내에 투여한다.
AGuIX 용액은 재구성 후 반나절 후에 투여되지만, 나노입자는 [+2°C; +8°C]에서 보관하고, 재구성 후 최대 24 시간 이내에 투여되어야 한다.
시린지 펌프로 천천히 주입(2 mL/min)하여 정맥 투여한다.
투여 당 용량: 100 mg/kg, 1 mL/kg
2.6 치료 및 관련된 절차
방사선 요법: 전뇌 방사선 요법:
- 선량측정 스캐너(dosimetric scanner) 및 개별 경합 마스크(individual contention mask)
- 허용되는 조사 기술(Irradiation techniques):
· 6 MV 광자(photons)의 구조적(conformational), 등척성(isometric), 2 개의 측면빔(lateral beams)
· 또는 IMRT(토모테라피(tomotherapy) 또는 VMAT)
- 선량(Dose)
· 처방 선량(Prescription dose): 30 Gy
· 분할 당 선량(Dose per fraction): 3 Gy
· 분할 수(Number of fractions): 10
· 1일 당 분할(Fraction per day): 1
· 총 치료 기간은 3 주를 초과해서는 안 된다.
타겟 부피(Target volume):
임상 타켓 부피(Clinical Target Volume, CTV) = 뇌(encephalon) + 뇌간(brainstem) + 소뇌(cerebellum)
계획 타겟 부피(Planning Target Volume, PTV) = CTV + 3 mm
위험 장기(Organs at risk):
눈, 수정체, 망막, 해마, 내이 및 달팽이관
선량 제약(Dose constraints):
PTV: V95% > 95, D max < 107 %
해마 보존(Hippocampal sparing):
가능한 경우 해마 보존이 권장되지만 필수는 아니다. 해마 보존을 가지는 강도 변도 조사(intensity modulation irradiation)의 경우, 선량 측정 스캐너(dosimetric scanner)와 기준 MRI의 융합을 수행해야 한다. 양측 해마 윤곽(hippocampal contours)은 융합된 MRI-CT 이미지 세트에서 수동으로 생성되었고, 해마 회피 영역(hippocampal avoidance regions)을 생성하기 위해 5 mm 확장되었다. 계획 타겟 부피(planning target volume, PTV)는 해마 회피 영역을 제외한 임상 타겟 부피로 정의되었다. IMRT는 해마를 피하면서 PTV를 커버하기 위해 10 분할에서 30 Gy의 선량으로 전달되었다. 100% 해마 선량은 9 Gy를 초과할 수 없으며 최대 해마선량은 16Gy를 초과할 수 없다.
2.7 치료 중 방문(In-treatment visits)
실험적인 치료 부문(Experimental treatment arm): AGuIX + WBRT
0일 (WBRT 시작 전 2 내지 7 일 ):
- 외래실(Ambulatory Unit)에 입원한 환자
- ECOG OMS 수행 상태, 통증, 체중 및 상수(심박수, 혈압, 온도)를 결정하는 임상 검사(Clinical exam)
- 신경학적 검사(Neurological exam)
- AGuIX®주사를 위한 말초 정맥 카테터(peripheral venous catheter)의 배치
- 생물학적 검사(Biological exams): 전혈구수(Complete blood counts), 혈청 전해질(serum electrolytes), 신장 기능, 간 기능(상세한 내용(details)은 표 §및 §8.3 참조)
- WBRT 시작 전 2 내지 7일에 AGuIX (H0)의 제1 투여
- 주사 후 1 시간 이내에 뇌 MRI 촬영*
- 안전성 평가
방사선 요법 치료 1 주차:
세션 1:
- 외래실에 입원한 환자
- ECOG OMS 수행 상태, 통증, 체중 및 상수(심박수, 혈압, 온도)를 결정하는 임상 검사
- 신경학적 검사
- AGuIX®주사를 위한 말초 정맥 카테터의 배치
- 생물학적 검사: 전혈구수, 혈청 전해질, 신장 기능, 간 기능(상세한 내용은 표 §및 §8.3 참조). 의사는 AGuIX® 주사를 수행하기 전에 환자의 신장 기능에 변화가 없는지 확인해야 한다.
- AGuIX (H0)의 제2 투여
- 방사선 요법 세션 n°1, AGuIX 주사의 제2 투여 후 3 내지 5 시간에 수행
- (예방 조치로, AGuIX 투여 후 2 시간 이내에 방사선 요법을 수행하지 않아야 함.)
- 안전성 평가
세션 2/ 세션 3/ 세션 4/ 세션 5:
외래 방사선 요법 세션 n°2, n°3, n°4 및 n°5
방사선 요법 치료 2 주차:
세션 6 (방사선 요법 세션 n°6 전):
- 외래실에 입원한 환자
- ECOG OMS 수행 상태, 통증, 체중 및 상수(심박수, 혈압, 온도)를 결정하는 임상 검사
- 신경학적 검사
- AGuIX®주사를 위한 말초 정맥 카테터의 배치
- 생물학적 검사: 전혈구수, 혈청 전해질, 신장 기능, 간 기능(상세한 내용은 표 §및 §8.3 참조). 의사는 AGuIX 주사를 수행하기 전에 환자의 신장 기능에 변화가 없는지 확인해야 한다.
- AGuIX (H0)의 제3 투여
- AGuIX 주사 후 3 내지 5 시간에 수행되는, 방사선 요법 세션 n°6
- (예방 조치로, AGuIX 투여 후 2 시간 이내에 방사선 요법을 수행하지 않아야 함.)
- 안전성 평가
세션 7/세션 8/세션 9/세션 10:
- 외래 방사선 요법 세션 n°7, n°8, n°9 및 n°10
대조 치료 부문(Control treatment arm): WBRT
방사선 요법 치료 1주차
세션 1:
- ECOG OMS 수행 상태, 통증, 체중 및 상수(심박수, 혈압, 온도)를 결정하는 임상 검사
- 신경학적 검사
- 생물학적 검사: 전혈구수, 혈청 전해질, 신장 기능, 간 기능(상세한 내용은 표 §및 §8.3 참조)
- 방사선 요법 세션 n°1
- 안전성 평가
세션 2/ 세션 3/ 세션 4/ 세션 5:
외래 방사선 요법 세션 n°2, n°3, n°4 및 n°5
방사선 요법 치료 2주차:
세션 6 (방사선 요법 세션 n°6 전):
- ECOG OMS 수행 상태, 통증, 체중 및 상수(심박수, 혈압, 온도)를 결정하는 임상 검사
- 신경학적 검사
- 생물학적 검사: 전혈구수, 혈청 전해질, 신장 기능, 간 기능(상세한 내용은 표 §및 §8.3 참조);
- 방사선 요법 세션 n°6;
- 안전성 평가
세션 7/ 세션 8/ 세션 9/ 세션 10:
　- 외래 방사선 요법 세션 n°7, n°8, n°9 및 n°10
후속 방문(Follow-up visits)
후속 방문 일정은 치료 부문(즉, 실험적인 치료 부분 AGuIX+WBRT 및 대조 치료 부문 WBRT)에 관계없이 동일하다.
후속 방문은 방사선 요법 개시 후 6주, 그 다음, 3, 6, 9 및 12 개월에 이루어진다(+/- 1 주).
연구 방문의 종료
연구의 종료는 2 개의 치료군에 대해 방사선 요법을 시작한 후 12 개월에 이루어질 것이다(즉, 실험적인 치료 부문 AGuIX+WBRT 및 대조 치료 부문 WBRT).
또한 연구 프로토콜 및 목표는 도 4에 요약되어 있다.
참조(REFERENCES)
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4. Dorsey JF, Sun L, Joh DY, Witztum A, Kao GD, Alonso-Basanta M, et al. Gold nanoparticles in radiation research: potential applications for imaging and radiosensitization. Transl Cancer Res 2013, 2(4): 280-291.
5. Taupin F, Flaender M, Delorme R, Brochard T, Mayol JF, Arnaud J, et al. Gadolinium nanoparticles and contrast agent as radiation sensitizers. Phys Med Biol 2015, 60(11): 4449-4464.
6. McQuaid HN, Muir MF, Taggart LE, McMahon SJ, Coulter JA, Hyland WB, et al. Imaging and radiation effects of gold nanoparticles in tumour cells. Sci Rep 2016, 6: 19442.
7. Zhu J, Zhao L, Cheng Y, Xiong Z, Tang Y, Shen M, et al. Radionuclide (131)I-labeled multifunctional dendrimers for targeted SPECT imaging and radiotherapy of tumors. Nanoscale 2015, 7(43): 18169-18178.
8. Mi Y, Shao Z, Vang J, Kaidar-Person O, Wang AZ. Application of nanotechnology to cancer radiotherapy. Cancer Nanotechnol 2016, 7(1): 11.
9. Le Duc G, Miladi I, Alric C, Mowat P, Brauer-Krisch E, Bouchet A, et al. Toward an image-guided microbeam radiation therapy using gadolinium-based nanoparticles. ACS Nano 2011, 5(12): 9566-9574.
10. Dufort S, Bianchi A, Henry M, Lux F, Le Duc G, Josserand V, et al. Nebulized gadolinium-based nanoparticles: a theranostic approach for lung tumor imaging and radiosensitization. Small 2015, 11(2): 215-221.
11. Hainfeld JF, Slatkin DN, Smilowitz HM. The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice. Phys Med Biol 2004, 49(18): N309-315.

Claims (19)

  1. 이를 필요로하는 대상체에서 방사선을 이온화함으로써 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 고-Z 원소 함유 나노입자로서, 상기 방법은 하기를 포함하는 나노입자:
    (i) 종양의 제1 조사 전 2 내지 10 일, 바람직하게는 2 내지 7 일의 기간 내에 방사선민감제(radiosensitizing agents)로서 고-Z 원소 함유 나노입자의 제1 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사하는 단계,
    (ii) 상기 종양의 제1 조사 전 1 시간 내지 12 시간의 기간 내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제2 치료학적 유효량을 주사하는 단계, 및
    (iii) 상기 대상체의 종양에 치료학적 유효 선량의 방사선을 조사하는 단계;
    여기서, 상기 고-Z 원소 함유 나노입자는 원자 Z 번호가 40 보다 크고, 바람직하게는 50 보다 큰 원소를 함유하는 나노입자이고, 상기 나노입자는 10 nm 미만, 예를 들어 1 내지 8 nm, 바람직하게는 6 nm 미만, 보다 바람직하게는 2 내지 6 nm의 평균 유체역학 직경(mean hydrodynamic diameter)을 가진다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노입자는 정맥내 주사되는 것인 나노입자.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 고-Z 원소로서 희토류 금속, 또는 희토류 금속의 혼합물을 포함하는 것인 나노입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 고-Z 원소로서 가돌리늄, 비스무트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 나노입자.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 고-Z 원소의 킬레이트, 예를 들어, 희토류 원소의 킬레이트를 포함하는 것인 나노입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 하기를 포함하는 것인 나노입자:
    · 폴리오가노실록산,
    · 상기 폴리오가노실록산에 공유 결합된 킬레이트,
    · 상기 킬레이트에 의해 복합화된 고-Z 원소.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 하기를 포함하는 것인 나노입자:
    · 실리콘 중량비가 나노입자의 총 중량의 적어도 8%, 바람직하게는 8% 내지 50%인 폴리오가노실록산,
    · 나노입자 당 5 내지 100, 바람직하게는 5 내지 20을 포함하는 비율로, 상기 폴리오가노실록산에 공유 결합된 킬레이트, 및
    · 상기 킬레이트와 복합화된 고-Z 원소.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 상기 나노입자 상에 다음의 하나 이상의 킬레이트제를 그라프팅함으로써 수득되는, 고-Z 원소를 복합화하기 위한 킬레이트를 포함하는 것인 나노입자: DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, 및 DTPABA, 또는 이들의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 다음의 화학식의 가돌리늄-킬레이트화된 폴리실록산(gadolinium-chelated polysiloxane) 나노입자인 나노입자:

    Figure pct00005

    여기서, PS는 폴리실록산의 매트릭스이고, 및
    n은 5 내지 50, 바람직하게는 5 내지 20을 포함하며, 여기서 유체역학 직경은 2 내지 6 nm로 포함된다.
  10. 제1 항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 정맥 주사용 수용액으로 재구성되는 사전-충전된 바이알에 함유된 동결건조 분말인 나노입자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 50 mg/kg 내지 150mg/kg, 바람직하게는 80 내지 120 mg/kg, 예를 들어, 100 mg/kg의 농도로 주사가능한 용액에 포함되는 것인 나노입자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 주사 단계에서 투입되는 치료학적 유효량은 50 mg/kg 내지 150 mg/kg, 특히 80 내지 120 mg/kg, 예를 들어 100 mg/kg로 포함되는 것인 나노입자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 고형 종양(solid tumor)이고, 바람직하게는 교모세포종(glioblastoma), 뇌 전이(brain metastases), 뇌수막종(meniningioma), 또는 자궁 경부(uterine cervix), 직장(rectum), 폐(lung), 두경부(head and neck), 전립선(prostate), 결장직장(colorectal), 간(liver), 및 췌장(pancreas) 암(cancers)의 원발성 종양(primary tumor)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 나노입자.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 뇌 전이, 특히 흑색종(melanoma), 폐(lung), 유방(breast), 신장(kidney) 원발성 암(primary cancers)으로부터의 뇌 전이인 나노입자.
  15. 제14항에 있어서, 상기 대상체는 단계 (iii)에서 전뇌 방사선 요법(whole brain radiation therapy)에 노출되는 것인 나노입자.
  16. 제15항에 있어서, 상기 전뇌 방사선 요법은 25 내지 35 Gy, 예를 들어 30 Gy의 이온화 방사선(ionizing radiations)의 총 선량에 대상체를 노출시키는 것으로 구성되는 것인 나노입자.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 대상체는 분할(fraction) 당 약 3 Gy의 이온화 방사선의 선량에 노출되고, 상기 총 선량은 바람직하게는 최대 10 분할로 투여되는 것인 나노입자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 제2 주사 단계 후 5 - 10 일, 예를 들어 제2 주사 단계 후 7 일 이내에 동일하거나 또는 상이한 고-Z 원소 함유 나노입자의 제3 치료학적 유효량을 주사하는 단계를 포함하는 것인 나노입자.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 나노입자의 제1 주사 단계 후에 자기공명영상(MRI)에 의해 종양을 영상화하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 나노입자는 상기 MRI에 대한 T1 조영제로서 사용되는 것인 나노입자.
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