KR20220098691A - 신규 스피로퀴논 유도체 또는 후성 조절제로서 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규 스피로퀴논 유도체 또는 후성 조절제로서 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 후성 조절제로서 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 후성 유전 경로 및 암세포 발현의 억제를 나타낼 수 있음을 확인한 바, 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 후성 조절제로서 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인간의 수명이 연장됨에 따라 매우 심각하게 고려되어야 하는 임상적 문제이며, 인간의 건강관리 시스템에 있어 중대한 사회적 경제적 영향을 미치고 있다. 현대의학에 있어 암의 진단, 예방, 치료의 발달에도 불구하고 여전히 세계적으로 수백만 명의 환자가 발생하고 있는 실정이다. 이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다.
현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다. 세계적으로 매년 1,010만 명의 새로운 암 환자가 발생하고 600만 명이 암으로 사망하며, 이는 전체 사망의 12% 정도를 차지하고 있다. 우리나라 역시 1983년 이후로 한국인의 사망 원인으로 암이 첫 번째 원인이 된 이후로 꾸준히 증가하고 있다.
유전자 발현의 후성 조절(epigenetic regulation)은 단백질 생산 및 세포 분화의 중요한 생물학적 결정인자이고, 다수의 인간 질병에서 상당한 병원성 역할을 한다. 후성 조절은 이의 뉴클레오티드 서열을 변경하지 않으면서 유전자 물질의 유전적 변화(heritable modification)를 수반한다. 통상적으로, 후성 조절은 염색질(chromatin)의 전사적 활성 상태와 전사적 불활성 상태 간의 배좌 전이(conformational transition)를 조절하는 DNA 및 단백질(예를 들어, 히스톤)의 선택적 및 가역적 변이(예를 들어, 메틸화)에 의해 매개된다. 이러한 공유 변이(covalent modification)는 메틸 트랜스퍼라아제와 같은 효소(예를 들어, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2)에 의해 조절될 수 있으며, 이들 중 다수는 증식성 장애(proliferative disorder)와 같은 인간 질병을 야기시킬 수 있는 유전적 변화(genetic alteration)와 관련되어 있다. 이에 따라, SMYD3 및 SMYD2와 같은 SMYD 단백질의 활성을 억제할 수 있는 소분자의 개발이 요구되고 있다.
본 발명에 따른 신규한 3,5-치환된 옥사스피로퀴논 유도체 화합물은 메틸 전이 효소의 한 종류인 SMYD2를 저해하여, SMYD2의 기질인 Histone H4 (H3K4 및 H3K36)를 비롯하여 p53, Rb1, HSP90, PARP1, ERα 등 암 발현에 관련한 단백질의 활성을 억제하는 효과를 가지기 때문에 후성 유전 경로 및 암세포 발현의 억제를 나타내어, 암의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
스피로퀴논 구조 자체는 천연물인 Spirooliganones A 및 B 등을 전합성(total synthesis) 하기 위해 중간체로 사용하는 구조의 화합물로, 항암제나 감염증 치료제 등의 의약품으로서의 이용 가능성에 대하여 알려져 있다. 종래 연구 에서는 세리움(CAN) 같은 금속시약을 이용하거나 과요오드화물(hypervalent iodine) 등의 산화제를 이용하여 산화적 고리화 반응을 통해 스피로퀴논 화합물을 합성하는 방법 등이 보고되어 있으며, 기존의 스피로퀴논 화합물은 단일 또는 1개의 헤테로 원자가 고리 안에 포함된 구조를 나타낸다 (Carnesi S et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4336-4338; Yasuyuki K et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3787-3790).
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 암의 예방 또는 치료에 있어서 우수한 활성을 나타내는 새로운 스피로퀴논 유도체 화합물을 개발하고자 연구 노력한 결과, 의약품 구조에 다빈도로 등장하는 아미드기를 스피로퀴논 골격에 도입하고 산화적 고리화 방법에 의해 산소 원자를 스피로 위치에 도입하는 방법을 개발하여, 3개의 헤테로 원자가 도입된 신규 스피로퀴논 유도체를 효율적으로 합성할 수 있으며, 아민알(aminal) 구조를 스피로퀴논 골격에 도입할 수 있음을 최초로 확인하였다.
본 발명의 목적은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여시키는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬, C6-10아릴C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리이고,
여기서 치환된 C6-10아릴 및 치환된 헤테로고리는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-6알케닐이고,
여기서 치환된 C1-6알킬은 할로겐, -OR3, -NR4R5, =NR4, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐, 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리이고,
R6는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 비치환 또는 C1-3알킬 및 옥소 중 하나 이상 치환된 크로메닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, 페닐설포닐C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환된다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여시키는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 후성 유전 경로 및 암세포 발현의 억제를 나타낼 수 있음을 확인한 바, 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 69개의 후성 유전 경로 조절 타겟에 대한 실시예 9의 선택성 프로필을 나타낸 것이다.
도 2는 HEK293 세포에서 세포 사멸(apoptotis)과 관련된 단백질의 발현을 보여주고 있다.
도 3은 실시예 13(Gachon01로 표시) 처리에 따른 종양 크기 변화를 나타낸 것으로, 각각의 포인트는 평균 + SD (G1, n=10; G2, n=8)을 나타낸다.
도 4는 실시예 13(Gachon01로 표시) 처리에 따른 종양 무게 변화를 나타낸 것으로, 각각의 포인트는 평균 + SD (G1, n=10; G2, n=8)을 나타낸다.
도 2는 HEK293 세포에서 세포 사멸(apoptotis)과 관련된 단백질의 발현을 보여주고 있다.
도 3은 실시예 13(Gachon01로 표시) 처리에 따른 종양 크기 변화를 나타낸 것으로, 각각의 포인트는 평균 + SD (G1, n=10; G2, n=8)을 나타낸다.
도 4는 실시예 13(Gachon01로 표시) 처리에 따른 종양 무게 변화를 나타낸 것으로, 각각의 포인트는 평균 + SD (G1, n=10; G2, n=8)을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬, C6-10아릴C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리이고,
여기서 치환된 C6-10아릴 및 치환된 헤테로고리는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-6알케닐이고,
여기서 치환된 C1-6알킬은 할로겐, -OR3, -NR4R5, =NR4, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐, 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리이고,
R6는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 비치환 또는 C1-3알킬 및 옥소 중 하나 이상 치환된 크로메닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, 페닐설포닐C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-3알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 페닐 또는 피리딜이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1-3알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-3알케닐이고,
여기서 치환된 C1-3알킬은 -OR3, -NR4R5, =NR4, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-3알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 13원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬 또는 페닐이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 C1-3알킬 및 옥소가 치환된 2H-크로메닐로 치환되고,
여기서 치환된 페닐은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-3알콕시, 페닐카보닐, 페닐설포닐C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 페닐C1-3알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 
, 
,
, 
, 또는 
이고;
R2는 수소, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
<1> 5-이소프로필-3-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<2> 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<3> 3-(4-플루오로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<4> 5-이소프로필-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<5> 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<6> 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<7> 4-((5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)벤조니트릴;
<8> 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<9> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<10> 3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<11> 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<12> 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<29> 3-((1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<30> 3-(4-((4,9-디옥소-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴;
<31> 5-페닐-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<32> 3-((1-(3-벤질페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<33> 3-((1-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<34> 3-(3-브로모벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<35> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<36> 5-페닐-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<37> 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<38> 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<39> 3-(4-브로모벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<44> (6S,E)-3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-9-(2-페닐히드라조노)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
본 발명의 또 다른 측면에서,
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬, 또는 C6-10아릴C1-6알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-6알케닐이고,
여기서 치환된 C1-6알킬은 -OR3, -NR4R5, =NR4, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐, 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리,
R6는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 -OR3, -NR4R5, 또는 =NR4로 치환된 C1-6알킬이고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, C6-10아릴C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-3알킬이고;
R2는 -OR3, -NR4R5, 또는 =NR4로 치환된 C1-6알킬이고,
R3는 수소, C1-3알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 13원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬 또는 페닐이고,
여기서 치환된 페닐은 할로겐, C1-3알콕시, 페닐카보닐, 페닐C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O이고;
R1은 
, 또는 
이고;
R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 C1-6알킬 또는 C6-10아릴C1-6알킬이고;
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리로 치환된 C1-6알킬이고,
여기서 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O이고;
R1은 C1-3알킬 또는 C6-10아릴C1-3알킬이고,
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로고리로 치환된 C1-3알킬이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 페닐로 치환되고,
여기서 치환된 페닐은 치환된 페닐C1-3알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬설포닐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 페닐C1-3알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
X는 O이고;
R1은 
또는 
이고;
R2는 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
본 발명의 또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
<5> 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<9> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<11> 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<12> 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<44> (6S,E)-3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-9-(2-페닐히드라조노)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 신규 스피로퀴논 유도체 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 본 발명의 신규 스피로퀴논 유도체 화합물과 동등한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에 있어서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 있어서, 화학식 1b로 표시되는 X가 N-NH-Ph인 경우에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 1a로 표시되는 X가 O인 경우에 따른 화학식 1의 화합물로부터 단계 2를 통하여 제조될 수 있다.
단계 2는 화학식 1a로 표시되는 X가 O인 화합물을 메탄올에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 동일 당량의 페닐 히드라진을 적가하고 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 진행 양상을 확인하여, 더 이상 반응이 진행되지 않을 때 용매는 감압 농축하여 제거한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1b로 표시되는 X가 N-NH-Ph인 화합물을 수득하였다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 대한민국 등록특허 제 10-1850062호에 개시된 사항에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에 있어서,
R1, R4, 및 R5는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 
가 이중결합인 경우에 R5는 무이다.
상기 반응식 2는 아민을 수득하는 단계로 이해될 수 있고, 이를 수행하는데 있어서 Me4NB(OAc)3H, EtOH 조건하에서 아닐린 유도체와 환원적 아미노화(Reductive amination) 반응을 통하여 화학식 3으로 표시되는 화합물에서 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 1d로 표시되는 화합물로부터 화학식 1e로 표시되는 화합물을 거쳐 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에 있어서,
R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 1d로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 0℃로 냉각하고 불화테트라부틸암모늄을 1.5 당량을 반응액에 적가하였다. 기질이 모두 소실 될때까지 상온에서 교반하였다. 기질이 더 이상 소실되지 않을 때, 반응액을 0℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액을 적가한 후, 에틸아세테이트로 유기층으로부터 수득물을 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축하였다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1e로 표시되는 화합물을 수득하였다.
화학식 1e로 표시되는 화합물을 디클로로메탄과 염기성 버퍼 혼합액에 넣어 교반하고 0℃로 냉각하였다. 산화제로 0.1 당량의 TEMPO와 1.2 당량의 PIDA를 디클로로메탄에 용해한 혼합 용액을 실시예 26 화합물 용액에 적가한 후 상온에서 기질이 모두 사라질 때까지 교반하였다. 물로 잔여 산화제의 반응성을 없앤 후, 디클로로메탄으로 유기층으로부터 수득물을 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축하였다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 항암 효과를 증진시킬 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 및 단백질 후성 조절 효소를 저해하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 5-이소프로필-3-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.33 (dt, J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.21, 170.45, 144.99, 144.01, 130.32, 130.22, 82.89, 65.41, 49.63, 37.77, 20.53, 20.45, 13.36 ppm.
<실시예 2> 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 42에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.34 (dt, J = 4.7, 2.0 Hz, 2H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 15.0, 9.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.18, 169.11, 144.63, 144.21, 134.78, 130.34 (2 C), 117.92, 82.68, 62.80, 49.75, 42.01, 33.00, 20.48, 20.46 ppm.
<실시예 3> 3-(4-플루오로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 43에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.19 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.08, 168.87, 162.54, 144.14 (2 C), 133.97, 130.79, 130.74, 130.45, 130.40, 115.49, 115.35, 82.68, 62.37, 49.80, 44.23, 34.05, 20.46 (2 C) ppm.
<실시예 4> 5-이소프로필-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 44에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.31 (ddd, J = 12.4, 10.2, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 23.4, 13.7, 8.2 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.01, 168.58, 143.98 (2 C), 142.62, 130.51, 130.47, 129.62 (2 C), 129.23, 129.02, 125.55, 125.52, 82.72, 62.32, 49.85, 44.06, 34.67, 20.45, 20.42 ppm.
<실시예 5> 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 2-(4-클로로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 3에서 아이오다이드를 대신하여 이소프로필 아이오다이드를 사용하고, 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 4-클로로벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ175.23, 158.72, 139.67, 133.30, 133.08, 132.17, 132.02(2 C), 129.86, 129.39(2 C), 116.60, 116.15, 64.76, 49.83, 47.47, 36.01, 21.26, 21.04 ppm.
단계 2: 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41에서 사용한 출발 물질인 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드를 대신하여 2-(4-클로로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드를 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41과 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.03, 168.71, 144.13, 144.08, 136.82, 132.53, 130.63 (2 C), 130.44, 130.39, 128.71 (2 C), 82.68, 62.32, 49.78, 44.09, 34.14, 20.45, 20.44 ppm.
<실시예 6> 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 49에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.83 (ddt, J = 9.4, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.92, 168.21, 146.92, 146.33, 143.88, 143.72, 130.63, 130.56, 130.14 (2 C), 123.83 (2 C), 82.78, 62.31, 49.91, 43.91, 34.65, 20.47, 20.39 ppm.
<실시예 7> 4-((5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)벤조니트릴의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 45에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 18.3, 13.7, 8.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.93, 168.29, 144.17, 143.87, 143.79, 132.38, 130.60, 130.53, 130.10 (2 C), 118.71, 110.73, 82.74, 62.32, 49.88, 43.88, 34.97, 20.45, 20.39 ppm.
<실시예 8> 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 48에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.31 (ddd, J = 13.5, 10.1, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.77 (ddt, J = 9.3, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.05, 168.61, 144.10, 144.06, 140.72, 132.25, 130.45, 130.41, 130.14, 129.86, 127.95, 122.64, 82.68, 62.38, 49.86, 43.95, 34.47, 20.49, 20.44 ppm.
<실시예 9> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 3에서 메틸 아이오다이드를 대신하여 이소프로필 아이오다이드를 사용하고, 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.8, 11.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ174.48, 158.98, 144.37, 133.15, 132.86, 132.64, 132.42, 131.42, 131.01, 129.70, 125.81, 124.00, 121.31, 116.91, 116.15, 64.73, 49.79, 47.69, 36.16, 21.15, 20.96 ppm.
단계 2: 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41에서 사용한 출발 물질인 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드를 대신하여 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드를 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41과 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 17.8, 10.2, 1.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 8.6 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (td, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.90, 167.97, 143.79, 143.60, 141.03, 132.01, 131.79, 130.64, 130.62, 129.51, 125.92, 124.12, 122.31, 120.87, 82.81, 62.32, 49.98, 43.81, 34.49, 20.36, 20.36 ppm.
<실시예 10> 3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 46에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.35 (ddd, J = 16.7, 10.1, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.20, 168.02, 161.17, 144.51, 144.13, 130.43 (2 C), 128.51, 128.45, 125.11, 122.13, 119.09, 118.94, 82.77, 63.34, 49.78, 43.01, 25.24, 20.36, 20.21 ppm.
<실시예 11> 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 3에서 메틸 아이오다이드를 대신하여 이소프로필 아이오다이드를 사용하고, 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ174.84, 158.79, 139.77, 133.15, 131.56, 131.49, 129.69, 129.39, 129.37, 126.09, 126.07, 124.38, 116.76, 116.29, 64.94, 47.65, 46.85, 34.39, 21.20, 20.95 ppm.
단계 2: 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41에서 사용한 출발 물질인 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드를 대신하여 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드를 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41과 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.33 (ddd, J = 10.3, 6.4, 1.9 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 20.3, 13.7, 7.9 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.01, 168.23, 143.99, 143.97, 138.21, 137.51, 130.54, 130.51, 130.29, 128.29, 128.27, 125.06, 125.03, 82.76, 62.50, 49.91, 43.14, 32.17, 20.40, 20.39 ppm.
<실시예 12> 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)프로판아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 3에서 메틸 아이오다이드를 대신하여 이소프로필 아이오다이드를 사용하고, 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 2-[(페닐설포닐)메틸]벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.30 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.6, 11.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ175.12, 158.65, 141.50, 139.74, 135.13, 133.83, 132.89, 132.24, 132.09, 130.26(2 C), 130.14, 129.74, 129.69(2 C), 128.33, 127.75, 116.58, 116.13, 64.70, 59.85, 49.12, 47.42, 33.12, 21.21, 20.96 ppm.
단계 2: 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41에서 사용한 출발 물질인 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드를 대신하여 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)프로판아미드를 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 41과 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.4, 10.5 Hz, 1H), 2.68 -2.66 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.06, 168.90, 144.62, 143.57, 139.14, 138.62, 133.85, 132.74, 130.57 (2 C), 130.36, 129.22, 129.08 (2 C), 128.55 (2 C), 127.04, 126.82, 82.68, 62.08, 59.29, 49.72, 44.33, 31.67, 20.44, 20.42 ppm.
<실시예 13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸부탄아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 3차 부틸 2-요오드에톡시 다이페닐실란(tert-butyl (2-iodoethoxy)diphenylsilane)을 사용한 것을 제외하고, 실시한 방법을 동일하게 수행하여 제조한 기질 4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-(메톡시메톡시)페닐)-N-메틸부탄아미드를 디클로로메탄에 용해한 혼합 용액을 교반하고 0℃로 냉각한다. 다이브로민화 아연 1.5 당량과 노말-프로필 치올 (n-PrSH) 3당량을 냉각된 반응에 적가한다. 반응액을 상온으로 교반하며 기질의 소실을 관찰한 후, 디클로로메탄으로 반응액을 희석한다. 희석한 반응액을 0℃로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 적가하여 반응성 물질의 반응성을 제가한 후, 셀라이트에 필터링을 수행하였다. 여과층의 수층은 디클로로메탄으로 추가 추출을 진행한 후, 유기층을 모두 합쳐 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여 4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-하이드록시페닐)-N-메틸부탄아미드 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.55 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.41 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 9.4 Hz, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.19, 156.11, 135.55, 135.51(4C), 133.50, 133.44, 129.70, 129.67, 128.45(2C), 127.68(2C), 127.67(2C), 116.57(2C), 63.08, 61.56, 40.31, 37.77, 31.88, 26.76 (3C), 19.06 ppm.
단계 2: 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
위 단계 1의 수득물을 아세토니트릴에 용해하고 교반하고 0℃로 냉각한다. 냉각된 용액에 당량 PIFA(phenyliodinebis(trifluoroacetate))을 분획하여 10분 동안 천천히 가한다. 0℃로 교반하는 반응액의 온도를 서서히 상온에서 올린다. 수득물이 더 이상 생성되지 않을 때, 반응액을 0℃로 냉각하고 에틸아세테이트로 반응액을 희석하고 물로 세척한 후, 유기층은 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여 실시예 13을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.66 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.4 Hz, 4H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 6.32 (ddd, J = 12.0, 10.0, 1.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.1, 8.9, 4.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.03, 170.32, 144.51, 143.70, 135.56(2C), 135.54(2C), 133.51, 133.40, 130.57, 130.46, 129.77(2C), 127.75(4C), 82.05, 64.01, 61.84, 39.75, 31.10, 28.49, 26.88, 19.18 ppm.
<실시예 14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필부탄아미드의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 제조예 4의 단계 3에서 메틸을 대신하여 이소프로필아민을 사용하고, 단계 6에서 벤질브로마이드를 대신하여 3차 부틸 2-요오드에톡시 다이페닐실란(tert-butyl (2-iodoethoxy)diphenylsilane)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 13의 단계 1을 동일하게 수행하여 목적 화합물 4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-하이드록시페닐)-N-아이소프로필부탄아미드를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.57 - 7.54 (m, 4H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (td, J = 7.2, 4.0 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ175.53, 156.26, 135.51(3C), 135.48(3C), 133.50, 131.41, 130.99, 129.75, 129.67, 129.64, 127.65(4C), 116.00, 62.98, 61.61, 46.02, 41.07, 26.76(3C), 21.03, 20.76, 19.07 ppm.
단계 2: 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
4-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-N-(4-하이드록시페닐)-N-아이소프로필부탄아미드를 사용한 것을 제외하고 위 실시예 13의 단계 2를 그대로 수행하여 실시예 14를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.65 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 4H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 4H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.31 (td, J = 11.1, 1.9 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.8, 5.4, 1.5 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.2, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.25, 169.83, 144.94, 144.21, 135.57(2C), 135.54(2C), 133.55, 133.42, 130.30, 130.24, 129.75(2C), 127.75(4C), 82.60, 63.68, 61.93, 49.67, 40.77, 31.12, 26.89, 20.50, 20.46, 19.18 ppm.
<실시예 15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 13 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 0℃로 냉각하고 불화테트라부틸암모늄을 1.5 당량을 반응액에 적가한다. 기질이 모두 소실될 때까지 상온에서 교반한다. 기질이 더 이상 소실되지 않을 때, 반응액을 0℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액을 적가한 후, 에틸아세테이트로 유기층으로부터 실시예 15를 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 실시예 15 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.36 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 2.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.92, 171.12, 144.05, 143.43, 130.78, 130.72, 82.18, 64.30, 60.81, 40.41, 31.46, 28.66 ppm.
<실시예 16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 14 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 0℃로 냉각하고 불화테트라부틸암모늄을 1.5 당량을 반응액에 적가한다. 기질이 모두 소실될 때까지 상온에서 교반한다. 기질이 더 이상 소실되지 않을 때, 반응액을 0℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액을 적가한 후, 에틸아세테이트로 유기층으로부터 실시예 16를 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 실시예 16 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.06, 170.82, 144.32, 143.80, 130.57, 130.54, 82.76, 64.10, 61.05, 49.97, 41.62, 31.56, 20.39, 20.34 ppm.
<실시예 17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1: 2-(5-메틸-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-3-일)아세트알데히드의 제조
실시예 15 화합물을 디클로로메탄과 염기성 버퍼 혼합액에 넣어 교반하고 0℃로 냉각한다. 산화제로 0.1 당량의 TEMPO와 1.2 당량의 PIDA를 디클로로메탄에 용해한 혼합 용액을 실시예 15 화합물 용액에 적가한 후 상온에서 기질이 모두 사라질 때까지 교반한다. 물로 잔여 산화제의 반응성을 없앤 후, 디클로로메탄으로 유기층으로부터 수득물을 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 2-(5-메틸-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-3-일)아세트알데히드 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.81 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 18.7, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 18.7, 4.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ199.33, 183.94, 168.89, 144.72, 142.66, 130.87, 130.65, 82.32, 63.31, 41.26, 36.64, 28.58 ppm.
단계 2: 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
단계 1의 2-(5-메틸-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-3-일)아세트알데히드를 에탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하고 아닐린을 적가하고 상온에서 교반한다. 기질이 더 이상 소실되지 않을 때, 반응액을 0℃로 냉각하고 환원제로 과량의 메틸암모늄 트리아세톡시 보로하이드라이드(Me4NB(OAC)3H)를 분획하여 점진적으로 교반하며 반응액에 가한다. 실시예 17이 더 이상 생성되지 않을 때까지 상온에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고 얼음으로 잔여 환원제의 반응성을 없앤 후, 에틸아세테이트로 유기층으로부터 실시예 17를 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 실시예 17 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.32 (ddd, J = 22.6, 10.2, 1.9 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.93, 170.34, 147.97, 143.91, 143.70, 130.70, 130.64, 129.36(2C), 117.50, 112.78(2C), 82.18, 63.95, 41.58, 39.89, 28.56, 28.39 ppm.
<실시예 18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.82, 170.27, 147.55, 143.77, 143.38, 132.89, 130.82, 130.78, 130.66, 119.69, 113.58, 112.54, 82.24, 64.06, 41.86, 40.02, 28.61, 28.07 ppm.
<실시예 19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (ddd, J = 23.8, 10.2, 2.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H) ppm; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.87, 170.29, 147.49, 145.11, 143.83, 143.61, 130.71, 130.66, 127.82, 127.21(2C), 124.01, 122.84, 120.96, 112.86(2C), 82.20, 63.99, 41.61, 39.91, 28.58, 28.33 ppm.
<실시예 20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 22.3, 17.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.68 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.99, 170.03, 157.39, 144.23, 144.04, 143.82, 134.20, 130.66, 130.62, 120.38, 99.70, 97.10, 82.15, 63.93, 55.27, 53.57(2C), 41.47, 40.12, 28.76, 28.49, 27.04(2C), 24.28 ppm.
<실시예 21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 (4-아미노페닐)(페닐)메탄온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.74 (dd, J = 22.2, 7.9 Hz, 4H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (ddd, J = 29.4, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (ddd, J = 13.9, 10.2, 1.9 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ195.14, 183.81, 170.34, 151.88, 143.73, 143.36, 139.10, 133.10(2C), 131.25, 130.84, 130.80, 129.46(2C), 128.05(2C), 126.15, 111.28(2C), 82.26, 64.09, 41.37, 40.01, 28.64, 28.13 ppm.
<실시예 22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 28.5, 10.1, 3.1 Hz, 2H), 6.33 (ddd, J = 25.2, 10.1, 1.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.82, 170.35, 143.78, 143.37, 143.31, 141.87, 141.45, 130.81, 130.76, 129.52, 128.81, 127.03, 125.89, 124.99, 110.00, 82.25, 64.06, 41.64, 40.08, 28.65, 27.95 ppm.
<실시예 23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.74 (ddd, J = 10.2, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.36 (ddd, J = 10.3, 8.5, 2.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.78, 170.46, 148.74, 143.75(2C), 143.15(2C), 132.54, 132.32, 130.90(2C), 130.85(2C), 111.69, 82.30, 64.12, 41.87, 40.26, 28.67, 27.79 ppm.
<실시예 24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J = 56.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 23.5, 9.9, 3.0 Hz, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.85, 170.33, 143.77, 143.44, 138.04, 135.17, 130.81(2C), 130.79(2C), 119.05, 82.24, 64.02, 41.49, 39.95, 28.62, 28.20 ppm.
<실시예 25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 카바졸-9-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.9, 7.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 16.2, 4.5 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.2, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.91, 169.21, 152.31, 144.28, 143.15, 138.08(2C), 130.85, 130.68, 126.40(2C), 122.28(2C), 120.72(2C), 120.30(2C), 110.14(2C), 82.33, 63.65, 39.72, 31.83, 28.65 ppm.
<실시예 26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 3-벤질아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.94, 170.37, 148.14, 143.91, 143.71, 142.35, 141.24, 130.67, 130.61, 129.43, 128.91(2C), 128.39(2C), 125.99, 118.31, 113.55, 110.35, 82.15, 63.89, 42.09, 41.49, 39.84, 28.54, 28.35 ppm.
<실시예 27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 4-(싸이오펜-2-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (ddd, J = 23.8, 10.2, 2.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.87, 170.29, 147.49, 145.11, 143.83, 143.61, 130.71, 130.66, 127.82, 127.21(2C), 124.01, 122.84, 120.96, 112.86(2C), 82.20, 63.99, 41.61, 39.91, 28.58, 28.33 ppm.
<실시예 28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트의 제조
아르곤 가스가 치환된 실시예 16 화합물을 기질로 무수 디클로로메탄에 용해한 혼합 용액을 0℃로 냉각하고 교반한다. 냉각된 반응액에 2.6 당량의 트리에틸 아민을 가한 뒤, 2.5 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 시약을 적가한 후에는 상온으로 온도를 천천히 올리며 기질이 모두 사라질 때까지 교반한다. 수득물이 더 이상 생성되지 않을 때까지 상온에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고 물을 가하여 잔여 시약의 반응성을 없앤 후, 에틸아세테이트로 유기층으로부터 실시예 28를 추출하고, 유기층에서 염화설페이트 (Na2SO4)로 잔여 수분을 제거하고, 유기층은 감압 농축한다. 농축한 결과물은 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 실시예 28 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.34 - 6.35 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 6.6, 5.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.08, 168.97, 144.38, 143.92, 130.48, 130.45, 80.70, 63.38, 49.77, 42.84, 40.40, 31.56, 31.55, 20.45, 20.39 ppm.
<실시예 29> 3-((1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-3-클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.2, 9.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.96, 169.56, 145.37, 144.68, 142.82, 137.77, 136.37, 135.65, 130.87, 129.86, 129.84, 129.77 (2 C), 129.10 (2 C), 129.04, 128.83, 120.91, 120.64, 118.29, 83.45, 63.68, 41.51, 23.62 ppm
<실시예 30> 3-(4-((4,9-디옥소-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 3-아지도벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.9, 4.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.1, 9.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.72, 169.37, 144.39, 142.54, 136.12, 131.84, 130.71, 129.72, 129.69 (2 C), 129.54, 128.93 (4 C), 128.90, 128.79, 124.01, 123.30, 119.70, 114.06, 83.31, 63.53, 41.30, 23.43 ppm.
<실시예 31> 5-페닐-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 12.1, 9.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.95, 169.59, 146.49, 144.59, 142.73, 142.70, 136.35, 133.00, 130.90, 130.03, 129.99, 129.80 (3 C), 129.22 (4 C), 129.08, 120.77, 83.60, 63.80, 41.58, 23.70 ppm.
<실시예 32> 3-((1-(3-벤질페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-3-벤질벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.2, 9.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.01, 169.58, 144.95, 144.75, 143.37, 142.93, 139.96, 137.12, 136.43, 129.85, 129.83, 129.80, 129.79 (2 C), 129.40, 129.07 (2 C), 128.98, 128.91 (2 C), 128.71 (2 C), 126.54, 121.05, 120.92, 118.21, 83.43, 63.70, 41.75, 41.54, 23.63 ppm.
<실시예 33> 3-((1-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 7-아지도-4-메틸-2H-크로멘-2-온을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.1, 9.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.00, 169.59, 159.96, 151.51, 144.68, 142.89, 136.41, 133.40, 129.94, 129.90, 129.81 (3 C), 129.17 (4 C), 129.11, 126.29, 120.81, 115.78, 115.74, 108.40, 83.53, 63.80, 41.51, 23.67, 18.76 ppm.
<실시예 34> 3-(3-브로모벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 9에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.93 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H); 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 183.81, 169.37, 143.62, 143.37, 140.47, 136.29, 132.28, 130.25, 130.06, 129.88 (2C), 129.85, 129.80, 129.11 (2C), 129.06, 128.06, 122.75, 83.25, 63.00, 43.21, 34.58ppm.
<실시예 35> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 14에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.94 (dd, J=10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J=10.3 Hz, 2H), 4.23 (dd, J=12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=14.0, 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H); 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 183.68, 168.93, 143.36, 142.95, 140.91, 136.08, 132.38, 132.16, 131.94, 131.72, 130.05, 129.81, 129.48, 129.46, 129.23, 129.21, 125.92, 124.11, 122.30, 121.03, 83.43, 62.93, 43.23, 34.55ppm.
<실시예 36> 5-페닐-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 13에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.63 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.98 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.10-6.06 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H); 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 183.88, 169.82, 143.87, 143.35, 138.89, 138.63, 136.32, 133.88, 132.93, 130.58, 129.95 (3C), 129.85, 129.31, 129.14 (2C), 129.10 (2C), 128.54 (2C), 127.20 (2C), 126.82, 83.37, 62.91, 59.33, 43.46, 31.61 ppm.
<실시예 37> 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 19에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR ( 600 MHz , CDCl3) δ 8.61 - 8.55 (m, 1H) , 8.46-8.42 (bs, ₂H), 7.5 (d, J = 7.9 Hz, ₂H ) , 7.35-7.22 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, ₂H), 7.11-7.01 (m, ₂H ), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, ₂H), 6.77-6.69(m, 1H), 6.66-6.62 (m, ₂H), 6.39-6.33 (m , 2H), 6.11-6.07(m, ₂H), 4.11-4.06(m, 1H), 3.84-3.75 m, 1H), 3.66-3.89 (m, 1H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz , CDCl3) δ 183.91, 175.06, 151.89, 150.20, 141.85, 140.69, 138.83, 138.31, 130.94, 130.59, 129.52 ( 2C ), 129.28, 128.73 ( 2C ), 128.42, 127.03, 86.04, 64.40, 49.05, 35.84 ppm.
<실시예 38> 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 20에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.55-8.52 (m, 1H), 8.45-8.31 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.09-4.031 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 1.38 (d, J = 1.68 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 183.45, 171.37, 150.98, 149.76, 143.67, 142.50 (2C), 137.73, 130.27, 130.20, 123.87, 83.78, 65.91, 37.27, 13.39 ppm .
<실시예 39> 3-(4-브로모벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 35에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ183.84, 169.26, 143.72, 143.62, 137.23, 131.78 (2C), 130.89 (2C), 130.72, 130.68, 120.67, 82.16, 62.54, 43.34, 34.27, 28.55 ppm.
<실시예 40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 출발 물질로 사용한 3-(2-프로피닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 대신하여 5-이소프로필-3-(2-프로피닐)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 사용하고, 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-4-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.35 (ddd, J = 10.5, 8.8, 2.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 11.9, 9.3 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 10.2, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.06, 168.59, 162.24, 145.03, 143.18, 142.65, 134.91, 132.97, 132.97, 130.82, 130.65, 130.43, 125.02, 120.70, 120.60, 120.60, 82.93, 62.98, 49.79, 42.02, 31.94, 29.71, 20.49, 20.24 ppm.
<실시예 41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 출발 물질로 사용한 3-(2-프로피닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 대신하여 5-이소프로필-3-(2-프로피닐)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 사용하고, 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.31 (ddd, J = 12.9, 10.4, 1.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 9.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.17, 168.75, 145.22, 143.97, 143.41, 142.21, 130.56, 130.31, 130.08, 129.26, 129.22, 125.69, 125.67, 125.64, 125.62, 120.84, 118.40, 82.87, 62.99, 60.41, 49.73, 42.07, 41.49, 31.93, 20.53, 20.16 ppm.
<실시예 42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 출발 물질로 사용한 3-(2-프로피닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 대신하여 5-이소프로필-3-(2-프로피닐)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 사용하고, 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ9.61 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 19.2, 14.2, 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ172.36, 157.32, 146.93, 138.40, 132.50, 132.28, 131.23, 129.08, 124.18, 122.37, 121.89, 120.76, 115.89, 115.58, 62.97, 46.28, 45.30, 25.50, 21.21, 21.10 ppm.
<실시예 43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 출발 물질로 사용한 3-(2-프로피닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 대신하여 5-이소프로필-3-(2-프로피닐)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온을 사용하고, 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-3-(4-플루오로벤질)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 19.9, 8.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ184.17, 168.75, 145.22, 143.97, 143.41, 142.21, 130.56, 130.31, 130.08, 129.26, 129.22, 125.69, 125.67, 125.64, 125.62, 120.84, 118.40, 82.87, 62.99, 60.41, 49.73, 42.07, 41.49, 31.93, 20.53, 20.16 ppm.
<실시예 44> (6S,E)-3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-9-(2-페닐히드라조노)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 13을 메탄올에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 동일 당량의 페닐 히드라진을 적가하고 4시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 진행양상을 확인하여, 더 이상 반응이 진행되지 않을 때 용매는 감압 농축하여 제거 한후 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여 실시예 44 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.67 - 7.64 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.37 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 10.6, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.92 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.08 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ159.49, 152.75, 135.55(3C), 135.54(3C), 133.41, 133.36, 130.41, 129.86, 129.04(2C), 127.83(2C), 127.81(2C), 124.72(2C), 122.58(2C), 114.87(2C), 83.79, 69.25, 61.50, 43.51, 28.10, 26.94, 26.33, 19.26 ppm.
<실시예 45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체로 아닐린 대신 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물(0.004 g, 수득률 30.01%; 갈색 오일)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.87 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 4H), 6.60 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.39 - 6.31 (m, 4H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 4H), 2.79 (s, 5H), 2.76 (s, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 2H). HRMS (ESI+) m/z: Calculated for C19H18F4N2O3 [M+H]+ 398.11254 found 351.1252
<실시예 46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체 대신 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물(0.006 g, 수득률 54%; 갈색 오일)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.84 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 3H), 6.73 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 3H), 6.33 (dt, J = 10.4, 1.9 Hz, 6H), 4.20 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 3H), 4.02 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 3H), 3.77 (ddd, J = 6.5, 5.4, 2.2 Hz, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.75 (s, 9H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 0.91 (s, 4H), 0.89 (s, 25H), 0.06 (s, 9H), 0.05 (s, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ184.04 (s), 170.44 (s), 144.63 (s), 143.66 (s), 130.51 (d, J = 15.2 Hz), 82.05 (s), 64.21 (s), 61.15 (s), 39.88 (s), 31.30 (s), 28.49 (s), 25.91 (s), 18.24 (s), -5.38 (d, J = 3.6 Hz). HRMS (ESI+) m/z: Calculated for C18H29NO4Si [M+H]+ 351.1866 found 351.1863
<실시예 47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 17에서 아닐린 유도체 대신 트리이소프로필실릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물(0.006 g, 수득률 31%; 옅은 노란색 오일)을 얻었다.
<실시예 48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 30 내지 34와 같이 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39에서 사용한 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 시클로펜탄 아자이드를 사용한 것을 제외하고, 대한민국 등록특허 제 10-1850062호의 실시예 39와 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다. 시클로펜탄 아자이드는 시클로펜탄 브롬을 아자이드 나트륨 염 조건에서 치환반응하여 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.42 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 31.2, 10.2, 1.7 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.79 - 1.74 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ184.19, 169.81, 144.93, 143.46, 137.60, 130.24, 129.77, 128.46, 127.57, 127.30, 98.41, 82.64, 67.38, 63.54, 61.86, 45.77, 41.67, 33.40, 33.36, 33.26, 24.06, 23.83, 23.41.
하기 표 1에 실시예 1-48에서 제조한 화합물의 구조식을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 1 |
 |
2 |
 |
| 3 |
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4 |
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| 5 |
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6 |
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| 7 |
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8 |
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| 9 |
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10 |
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| 11 |
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12 |
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| 13 |
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14 |
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| 15 |
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16 |
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| 17 |
 |
18 |
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| 19 |
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20 |
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| 21 |
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22 |
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| 23 |
 |
24 |
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| 25 |
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26 |
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| 27 |
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28 |
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| 29 |
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30 |
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| 31 |
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32 |
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| 33 |
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34 |
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| 35 |
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36 |
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| 37 |
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38 |
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| 39 |
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40 |
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| 41 |
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42 |
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| 43 |
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44 |
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| 45 |
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46 |
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| 47 |
 |
48 |
 |
<실험 준비>
Cell Titer-Glo®2.0 Luminescent 세포 생존율 분석 시약은 Promega (Madison, WI)에서 구매하였다. Ca Ski 및 MDA-MB-231, HEK293 세포주는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)에서 구매하였다. 스타우로스포린은 Sigma-Aldrich (Saint Louis, MI)에서 구매하였다. PARP 항체는 Cell Signaling Technology에서 구매하였고, α-튜불린 항체는 MilliporeSigma에서 구매하였다.
<실험예 1> 69개의 후성 유전 경로 조절 타겟에 대한 분석(Epigenetic screening)
1) 실험방법
최종 DMSO 농도는 모든 프로파일링에 대한 반응에서 1% DMSO로 조정되었다. EZH1 및 EZH2에 대한 반응 완충액은 50mm Tris-HCl, pH 8.0, 0.01% Brij35, 1mm EDTA, 1mm DTT 및 1mm PMSF이며, SET8 및 PRMT5에 대한 반응 완충액은 50mm Tris-HCl, pH 8.5, 0.01% Brij35 및 1mm DTT이며 NSD3에 대한 반응 완충액은 50mm Bicine, pH 8.5, 0.01% Brij35 및 1mm DTT였다. 다른 모든 HMT에 대한 반응 완충액은 50mm Tris-HCl, pH 8.5, 50mm NaCl, 5mm MgCl2, 1mm DTT 및 1mm PMSF였다. DNMT에 대한 반응 완충액은 50mm Tris-HCl, pH 7.5, 5mm EDTA, 0.01% Brij35, 5mm DTT, 0.1mm PMSF 및 5% 글리세롤이었다. 표준 기질 농도는, 달리 언급하지 않는 한, 5 μM 펩타이드 또는 단백질 기질, 및 1 μM SAM이다. 대조 화합물 IC50 측정을 위해 테스트 화합물을 DMSO에 희석한 다음 음향 기술(Echo550; Labcyte)을 사용하여 효소/기질 혼합물에 나노리터 양으로 첨가하였다. 3H-SAM을 첨가하여 반응을 개시하고 30℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응은 필터 결합 방법으로 감지하였다. 데이터 분석은 곡선 적합을 위해 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하고, 동역학 연구의 전체 적합을 위해 GraFit(Erithacus)를 사용하여 수행되였다. G9a에 대한 메틸트랜스퍼라제 분석도 플래시 플레이트에서 수행되였다. 반응은 biotinylated H3(1-21)(AnaSpec)를 사용하였다. 0.1 mM SAH를 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 반응물을 플래시 플레이트(PerkinElmer)로 옮기고 TopCount(PerkinElmer)로 계수하였다.
2) 결과
69개의 후성 유전 경로 조절 타겟에 대한 실시예 9의 선택성 프로필을 도 1에 나타냈으며, SMYD2의 선택성을 확보하였음을 알 수 있었다.
<실험예 2> SMYD2 저해 활성 평가
1) 실험방법
상기의 실험예 1과 동일한 방법으로 실시예 1 내지 47 화합물의 SMYD2에 대한 억제 활성을 분석하였다. 표준 기질 농도는, 달리 언급하지 않는 한, 5 μM 펩타이드 또는 단백질 기질, 및 1 μM SAM이다. 반응은 3H-SAM을 첨가하여 개시하였고, 30℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응은 필터-결합 방법으로 감지하였다. 데이터 분석은 곡선 적합(curve fit)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하였고, 동역학 연구의 전체 적합(global fit)은 GraFit(Erithacus)를 사용하여 수행하였다. G9a에 대한 메틸트랜스퍼라제(methyltransferase) 분석은 Flsh Plate에서 수행하였다. 반응은 biotinylated H3(1-21)(AnaSpec)를 사용하하여, HotSpot 분석과 같은 조건에서 수행하였다 0.1 mM SAH를 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 반응물을 플래시 플레이트(PerkinElmer)로 옮기고 TopCount(PerkinElmer)로 계수하였다.
2) 결과
하기 표 2에 본 발명 실시예 1 내지 47 화합물의 SMYD2에 대한 억제 활성값을 나타내었다. 또한, SMYD2에 대한 억제 활성값을 토대로 IC50 값을 산출하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | 10 μM 처리에서 SMYD2의 잔여 활성(%) | 등급 |
| 1 | 96.55±4.61 | C |
| 2 | 101.23±2.58 | C |
| 3 | 35.99±0.06 | C |
| 4 | 33.83±2.00 | C |
| 5 | 41.37±4.70 | C |
| 6 | 66.66±0.32 | C |
| 7 | 80.73±1.85 | C |
| 8 | 42.46±1.74 | C |
| 9 | 6.72±0.14 | B |
| 10 | 47.16±2.50 | C |
| 11 | 27.80±0.24 | C |
| 12 | 50.42±5.52 | C |
| 13 | 5.27±1.04 | A |
| 14 | 7.35±0.42 | A |
| 15 | 102.68±0.37 | C |
| 17 | 45.13±0.32 | C |
| 18 | 12.56±0.51 | B |
| 19 | 20.65±0.54 | B |
| 20 | 14.23±1.58 | B |
| 21 | 44.64±1.07 | C |
| 22 | 64.61±0.38 | C |
| 23 | 6.94±0.78 | B |
| 24 | 74.21±0.31 | C |
| 25 | 19.93±0.20 | B |
| 26 | 13.55±1.92 | B |
| 27 | 16.15±0.26 | B |
| 30 | 149.23±6.11 | C |
| 32 | 2.46±0.10 (3) | B |
| 35 | 15.82±0.58 | B |
| 45 | 53.49C | B |
| 46 | 118.55 C | C |
| 47 | -2.31 C | A |
* 등급 : IC50값 기준으로, A < 1 μM, 1 μM < B < 20 μM, 20 μM < C
c 단일 실험.
상기 표 2를 살펴보면, 실시예 화합물들이 SMYD2의 활성을 저해하는 것을 알 수 있으며, 특별히 실시예 13, 14, 또는 47을 처리하는 경우에는 IC50 값이 1 μM 미만인 것으로 나타났고, 실시예 9, 18, 19, 20, 23, 25, 26, 27, 32, 35, 또는 45을 처리하는 경우에는 IC50 값이 1 μM 이상 20 μM 미만인 것으로 나타났다.
상기 결과는, 상기 실시예 화합물들이 SMYD2의 활성을 우수하게 저해할 수 있는 바, 이를 유효성분으로 포함하는 SMYD2 관련 질환, 예를 들어 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 3> 암세포 생존율 실험 (CellTiter Glo Assay)
1) 실험방법
세포들은 RPMI-1640 및 10% FBS (Ca Ski), 및 DMEM 및 10% FBS (MDA-MB-231)에서 각각 배양되었다. 모든 배지(media)는 달리 명시되지 않는 한 페니실린 100μg/ml와 스트렙토마이신 100μg/ml로 보충된다. 배양은 5% CO2 및 95% 공기의 습한 대기에서 37°C로 유지되었다. 기준 화합물인 스타우로스포린 및 시험 화합물은 10 mM (시험 화합물) 및 10 mM (스타우로스포린)에서 시작하는 소스 플레이트에서 10-선량 및 3-배로 DMSO 용액에 희석되었다. 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 전달된 시험 화합물 (125 nl) 및 스타우로스포린(25 nl)은 72시간 동안 37 °C, 5% CO2에서 Ca Ski 또는 MDA-MB-231 세포에 의해 처리되었다. 72시간 후, Cell Titer Glo 2.0 시약(25 μl)이 각각의 웰에 추가되었고 내용물은 오비탈 쉐이커에 혼합하여 발광 신호를 안정화하기위해서 상온에서 배양되었다. 발광은 Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA)로 기록하였다. 배양에서 생존한 세포의 수는 각각의 배양 웰에 존재하는 ATP의 양에 기초하여 결정되었다. IC50 커브를 표시하고 IC50 값은 시그모이드의 선량-반응 방정식(sigmoidal dose-response equation)에 기초한 GraphPad Prism 4 프로그램을 사용하여 계산되었다.
2) 결과
하기의 표 3에 자궁경부암 세포 및 삼중음성유방암 세포에 대한 본 발명의 실시예 9, 13, 23, 25 및 35 화합물들과 양성대조군으로서 AZ-505와 스트우로스포린의 셀티터 글로(CellTiter Glo) 분석 결과로 표 3에 나타내었다.
하기의 표 3을 살펴보면, 본 발명의 실시예 9, 13, 23, 25 또는 35로 자궁경부암 세포를 처리하는 경우, IC50 값이 1 μM 미만인 것으로 나타났고, 삼중음성유방암 세포를 처리하는 경우, 실시예 13 및 23의 IC50 값이 1 μM 미만인 것으로 나타났다. 잘 알려진 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMTase) 저해제인 AZ-505보다 더 우수한 항암 활성을 나타내었고, 강력한 항암물질로 알려진 스타우로스포린보다 MDA-MB-453 세포주에 대해서는 더 우수한 항암 활성을 나타내었다. 상기 결과는, 상기 실시예 화합물들이 암, 특히 삼중음성유방암에 대해서 강력한 항암 활성을 가짐을 나타낸다.
| 셀티터 글로(CellTiter Glo) 분석, IC 50 (μM) | |||
| 실시예 |
자궁경부암
세포 (Ca Ski) |
삼중음성유방암 세포 | |
| (MDA-MB-231) | (MDA-MB-453) | ||
| 9 | 0.7331 | 1.0330 | ------- |
| 13 | 0.1796 | 0.0854 | 0.01187 |
| 23 | 0.7854 | 0.6669 | ------- |
| 25 | 0.9274 | 1.0780 | ------- |
| 35 | 0.8791 | 1.6350 | ------- |
| AZ-505 | ------- | 13.1 | -------- |
| 스타우로스포린 | 0.01144 | 0.0008581 | 0.02351 |
<실험예 4> 세포 사멸(apoptotis) 신호 제어 실험 (웨스턴 블럿팅)
1) 실험 방법
HEK293 세포는 10% FBS, 페니실린 100μg/ml와 스트렙토마이신 100μg/ml로 보충된 EMEM에서 성장하였다. HEK293 세포는 밤새 완전한 배양 배지에서 6-웰 플레이트의 2 x106 cells/well로 심어졌다. 세포 배양은 5% CO2 및 95% 공기의 습한 대기에서 37°C로 유지되었다. 세포는 채취되고 24-웰 플레이트에 심어졌고, 그 다음 24시간 동안 시험 혼합물 또는 기준 화합물 AZ-505 (2-배 희석한 10-단일 용량, 10 uM에서 시작)로 치료되었다. 치료 후, 배양 배지는 제거되었고 세포는 차가운 PBS로 한 번 세척되었다. 1x SDS 샘플 버퍼 (62.5 mM Tris-HCl pH6.8, 2% SDS, 10% Glycerol, 0.01% bromophenol red, 50 mM DTT)가 세포 용해를 위해서 24 웰 플레이트의 각각의웰에 추가되었다. 용해된 세포 샘플은 에펜도르프 튜브로 옮겨지고 전체 세포 용해물에서 DNA을 전단하기 위해서 20초 동안 초음파 처리되었다. 세포 용해물 샘플의 18 μl는 12% Bis-Tris 겔로 SDS-PAGE에 의해 분리되었고 iBlot 드라이 블럿팅 시스템 (Life Technologies)에 의해서 니트로셀룰로스 막으로 전달되었다. 막은 1시간 동안 3% 무지방 우유로 차단되었고 PARP 항체 및 α- 튜불린(Tubulin) 항체로 조사되었다. 단백질 검출을 위해서 항-쥐 IgG IRDye 800CW 및 항-토끼 IgG IRDye 680CW 2차 항체가 사용되었다. 흥미 있는 특정 대역은 LI-COR Odyssey Fc Imaging System으로 스캔하였고 LI-COR Image Studio Lite 소프트웨어로 정량화하였다.
2) 결과
도 2에서 나타나는 바와 같이, 본 발명의 실시예 9 및 실시예 13 화합물을 처리하였을 경우, 암 발현에 관련한 PARP 및 α- 튜불린 단백질의 발현이 억제되고, 세포 사멸에 관여하는 cleaved-PARP의 발현 수준이 기준 화합물에 비하여 증가함으로써 세포사멸을 통하여 항암 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
<실험예 5> 동물 실험 (이종이식 분석)
1) 실험 방법
이종이식(xenograft) 연구는 알려진 방법으로 수행되었다. 간략하게, 조사 식품 및 고압 멸균 물이 암컷 BALB/c Nude 쥐 (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlOri, SPF)에게 임의로 제공되었다. 한 주 동안 환경에 적응 한 후, MDA-MB-453 (1×108 세포) 세포 현탁액이 1:1의 비율로 Matrigel과 혼합되었고 각각의 주의 오른쪽 옆구리에 피하로 주입되었다. 종양이 최소 부피 136± 15 mm3에 도달하면, 동물은 대조군 (G1, n=10), 및 실시예 13 (G2, n=10)로 치료하였다. 쥐들에게 10ml/kg 부형제(vehicle) 1 (DMSO:PEG400:Caster oil:DDW = 5: 45: 10: 40) 용액 (G1) 또는 40 mg/kg 체중/day의 용량에 해당하는 농도에서 24 용해된 부형제 1 (G2)로 복강 내 주사를 하였다. 제거된 종양의 무게는 추출 후 기록되었다. 종양 성장 억제율 (IR)은 IR(%)=(1－T/C)×100 공식을 사용하여 계산되었다 (T: 종양 무게 평균, C: 음성 대조군의 종양 무게 평균). 쥐들은 일주일에 한 번 측정되었고, 종양 부피는 캘리퍼스(caliper)를 사용하여 3일 마다 측정되었다. 종양의 장축 (L) 및 단축 (S)도 측정되었고, 여기서 종양 부피는 L × S/2로 계산되었다. 모든 이종이식 실험은 무균인 상태로 수행되었다. 치료 15일 후, 동물들은 희생되었고 절제된 종양 무게가 측정되었다. 실험은 Institutional Animal Care and Use Committee at Biotoxtech Co., Ltd (IACUC 2021- B201176)에서 승인되었다. 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소, 눈/모발 매팅(matting), 및 다른 부정적인 영향을 포함하여 정상적인 행동들을 바탕으로, 동물들은 종양의 성장 또는 치료에 대해 부정적인 효과를 매일 검사되었다. 사망 및 관찰된 임상 징후가 기록되었고 대조군과 비교하여 치료된 쥐 체중의 20% 이상 감소는 부작용으로 간주되었다.
2) 결과
하기 표 4에 이종이식 분석에 대한 본 발명 실시예 13(도 3 및 4에서 Gachon01로 표시) 및 대조군의 1, 4, 8, 11, 15일차 종양 부피(mm3) 비교 결과를 나타내었다. 또한, 종양 무게(g) 및 종양 성장 억제률 (IR, %) 표 4에 나타내었다.
| 그룹/용량 (mg/kg) | 종양 부피(mm3) | 종양 무게(g) |
IR(%) | |||||
| Day 1 | Day 4 | Day 8 | Day 11 | Day 15 | ||||
| G1 0 mg/kg |
평균 | 137 | 145 | 152 | 168 | 177 | 0.038 | ----- |
| S.D. | 10 | 11 | 11 | 16 | 19 | 0.020 | ||
| N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| G2 40 mg/kg |
평균 | 136 | 126 | 105 | 87 | 67 | 0.009 | 77.7 |
| S.D. | 10 | 6 | 8 | 17 | 27 | 0.004 | ||
| N | 10 | 10 | 8 | 8 | 8 | 8 | ||
| ** | ## | ## | ** | ## | ||||
G1: 음성 대조군, G2: 실시예 13
S.D: 표준편차, N: 동물의 수
IR (종양 성장 억제률, %): (1 - T/C) × 100
T: 시험 및 양성 기질 그룹의 종양 무게 평균
C: 음성 대조군 그룹의 종양 무게 평균
**: p<0.01, Dunnett's t-test에 의한 음성 대조군 그룹(G1)의 중요한 차이
##: p<0.01, Steel's t-test에 의한 음성 대조군 그룹(G1)의 중요한 차이
상기 표 4를 살펴보면, 본 발명의 실시예 13과 음성 대조군을 비교하였을 때, 실험 4일차부터 유의미한 종양 부피 차이가 발생하였고 종양 부피 차이는 시간이 지날수록 점점 증가하였으며, 종양 성장 억제률이 77%임을 확인하였다.
상기 결과를 통하여 본 발명에 따른 실시예 화합물이 SMYD2를 억제하고, 세포실험에서도 암세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 동물 실험을 통하여서도 암세포의 성장을 억제 할 수 있는 것을 확인하였는 바, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬, C6-10아릴C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리이고,
여기서 치환된 C6-10아릴 및 치환된 헤테로고리는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-6알케닐이고,
여기서 치환된 C1-6알킬은 할로겐, -OR3, -NR4R5, =NR4, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐, 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리이고,
R6는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 비치환 또는 C1-3알킬 및 옥소 중 하나 이상 치환된 크로메닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-6알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, 페닐설포닐C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환된다.
- 제1항에 있어서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-3알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 페닐 또는 피리딜이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C1-3알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-3알케닐이고,
여기서 치환된 C1-3알킬은 -OR3, -NR4R5, =NR4, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-3알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 13원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬 또는 페닐이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 C1-3알킬 및 옥소가 치환된 2H-크로메닐로 치환되고,
여기서 치환된 페닐은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-3알콕시, 페닐카보닐, 페닐설포닐C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 페닐C1-3알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 치환되는,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은,
,
,
, 또는
이고;
R2는 수소,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
<1> 5-이소프로필-3-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<2> 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<3> 3-(4-플루오로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<4> 5-이소프로필-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<5> 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<6> 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<7> 4-((5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)벤조니트릴;
<8> 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<9> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<10> 3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<11> 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<12> 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<29> 3-((1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<30> 3-(4-((4,9-디옥소-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴;
<31> 5-페닐-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<32> 3-((1-(3-벤질페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<33> 3-((1-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<34> 3-(3-브로모벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<35> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<36> 5-페닐-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<37> 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<38> 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<39> 3-(4-브로모벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<44> (6S,E)-3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-9-(2-페닐히드라조노)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬, 또는 C6-10아릴C1-6알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 C2-6알케닐이고,
여기서 치환된 C1-6알킬은 -OR3, -NR4R5, =NR4, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로고리로 치환되고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐, 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리,
R6는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환된다.
- 제5항에 있어서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 -OR3, -NR4R5, 또는 =NR4로 치환된 C1-6알킬이고,
R3는 수소, C1-6알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 14원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C6-10아릴카보닐, C6-10아릴C1-6알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제6항에 있어서,
X는 O 또는 N-NH-페닐이고;
R1은 C1-3알킬이고;
R2는 -OR3, -NR4R5, 또는 =NR4로 치환된 C1-6알킬이고,
R3는 수소, C1-3알킬설포닐 또는 -Si(R6)3이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 13원자의 헤테로고리이고,
R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬 또는 페닐이고,
여기서 치환된 페닐은 할로겐, C1-3알콕시, 페닐카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, 및 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제6항에 있어서,
X는 O이고;
R1은, 또는
이고;
R2는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제6항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
- 제5항에 있어서,
R1은 C1-6알킬 또는 C6-10아릴C1-6알킬이고
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리로 치환된 C1-6알킬이고,
여기서 치환된 5 내지 10원자의 헤테로고리는 C3-8시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴은 치환된 C6-10아릴C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬설포닐, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 C6-10아릴C1-6알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제10항에 있어서,
X는 O이고;
R1은 C1-3알킬 또는 C6-10아릴C1-3알킬이고;
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로고리로 치환된 C1-3알킬이고,
여기서 치환된 헤테로고리는 C3-8시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 페닐로 치환되고,
여기서 치환된 페닐은 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬설포닐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
여기서 치환된 페닐C1-3알킬은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3알킬로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제10항에 있어서,
X는 O이고;
R1은또는
이고;
R2는,
,
,
, 또는
인,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제10항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온; 및
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
- 제5항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<5> 3-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<9> 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<11> 3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<12> 5-이소프로필-3-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<13> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<14> 3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<15> 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<16> 3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<17> 5-메틸-3-(2-(페닐아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<18> 3-(2-((3,4-디클로로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<19> 3-(2-((4-플루오로페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<20> 3-(2-((5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<21> 3-(2-((4-벤조일페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<22> 5-메틸-3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)에틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<23> 3-(2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<24> 5-메틸-3-(2-(피리딘-3-일아미노)에틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<25> (E)-3-(2-((9H-카바조일-9-일)이미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<26> 3-(2-((3-벤질페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;;
<27> 5-메틸-3-(2-((4-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)에틸)1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<28> 2-(5-이소프로필-4,9-디옥소-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-3-일)에틸 메탄설포네이트;
<40> 5-이소프로필-3-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<41> 5-이소프로필-3-((1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<42> 3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<43> 3-((1-(3-(4-플루오로벤질)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<44> (6S,E)-3-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-9-(2-페닐히드라조노)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<45> 3-(2-((3-플루오로,5-트리플루오로메틸)페닐)아미노)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<46> 3-(2-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
<47> 5-메틸-3-(2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온; 및
<48> 5-벤질-3-((1-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥사-5- 아자스피로[5.5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
- 제1항에 있어서,
상기의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 SMYD2를 저해하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 반응식에 나타낸 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법:
[반응식]
(상기 반응식에서, R1, R4, 및 R5는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,가 이중결합인 경우에 R5는 무이다).
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220000395A KR20220098691A (ko) | 2021-01-04 | 2022-01-03 | 신규 스피로퀴논 유도체 또는 후성 조절제로서 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|
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2022
- 2022-01-03 KR KR1020220000395A patent/KR20220098691A/ko not_active Application Discontinuation
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| E902 | Notification of reason for refusal |