KR20220097854A - How to treat chronic kidney disease with dapagliflozin - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 다파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제를 이용하여 2형 당뇨병을 갖는 환자 및 2형 당뇨병이 없는 환자로서 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.The present disclosure relates to methods of treating patients with chronic kidney disease (CKD) as patients with type 2 diabetes and without type 2 diabetes using a SGLT2 inhibitor such as dapagliflozin.

Description

다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법How to treat chronic kidney disease with dapagliflozin

본 발명은 다파글리플로진을 이용하여 만성 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for treating chronic kidney disease using dapagliflozin.

만성 신장 질환(CKD)은 전 세계적으로 성인 인구의 대략 10%에서 발병하고 있다(문헌[Eckardt, K-U et al., Lancet 382(9887):158~169, 2013]). CKD의 가장 흔한 원인은 당뇨병, 고혈압 및 만성 사구체 신염이다. CKD에 대한 현재의 치료로는 당뇨병을 갖는 환자에서의 엄격한 글루코오스 제어뿐만 아니라, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-I) 및 안지오텐신 II-수용체 차단제(ARB)의 투여, 지질 및 혈압 제어를 들 수 있다.Chronic kidney disease (CKD) affects approximately 10% of the adult population worldwide (Eckardt, KU et al. , Lancet 382(9887):158-169, 2013). The most common causes of CKD are diabetes, hypertension, and chronic glomerulonephritis. Current treatments for CKD include administration of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) and angiotensin II-receptor blockers (ARBs), lipid and blood pressure control, as well as strict glucose control in patients with diabetes.

나트륨-글루코오스 공동 수송체 2(SGLT2)는 글루코오스를 혈액으로 다시 재 흡수하는데 관여하는 나트륨-의존성 신장 단백질이다. SGLT2 억제제는 신장 GLT2 단백질을 억제함으로써 2형 당뇨병(T2D)을 갖는 환자에서 혈중 글루코오스를 저하시키기 위해 사용되는 부류의 글루코오스 저하제이다. 따라서, SGLT2 억제제는 인슐린 분비와는 무관하게 저혈당증의 위험성을 낮추면서 혈당 조절을 개선시켜, 혈압, 체중 및 요산 수준의 감소를 제공한다(문헌[Inzucchi et al., Diabetes & Vascular Dis Res 12(2): 90~100, 2015]). SGLT2 억제제는 신장에서 글루코오스의 재흡수를 감소시켜, 소변 글루코오스 배출을 증가시킨다(이전 문헌과 동일함).Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) is a sodium-dependent renal protein involved in the reabsorption of glucose back into the blood. SGLT2 inhibitors are a class of glucose lowering agents used to lower blood glucose in patients with type 2 diabetes (T2D) by inhibiting the renal GLT2 protein. Thus, SGLT2 inhibitors improve glycemic control while lowering the risk of hypoglycemia independent of insulin secretion, providing reductions in blood pressure, body weight and uric acid levels (Inzucchi et al. , Diabetes & Vascular Dis Res 12 (2) ): 90-100, 2015]). SGLT2 inhibitors decrease the reabsorption of glucose in the kidneys, thereby increasing urine glucose excretion (same as previous literature).

본 개시내용은 나트륨 글루코오스 공동 수송체 2형(SGLT2) 억제제s, 예를 들어 다파글리플로진(dapagliflozin)을 이용하여 2형 당뇨병(T2D)을 갖는 환자 및 이를 갖지 않는 환자에서 만성 신장 질환(CKD)을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.The present disclosure relates to chronic kidney disease ( CKD).

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진은 동일하거나 상이한 조성물 내의 치료 기준 CKD 약제(예를 들어, ACE-I 및/또는 ARB)와 함께 동시에 또는 다른 시점에 투여된다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor, e.g., dapagliflozin, is administered at the same time or at different time points with the standard of care CKD agent (e.g., ACE-I and/or ARB) in the same or different composition.

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진은 동일하거나 상이한 조성물 내의 적어도 하나의 기타 치료제(예를 들어, 항당뇨제)와 함께 동시에 또는 다른 시점에 투여된다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, is administered concurrently or at different times with at least one other therapeutic agent (eg, an antidiabetic agent) in the same or different composition.

하기 설명에서, 다양한 실시형태에 대한 충분한 이해를 제공하기 위해 특정 세부사항이 제공된다. 그러나, 당업자라면 개시된 실시형태가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 및 기타 실시형태는 하기 살세한 설명 및 첨부된 도면을 참고하면 자명하게 될 것이다.In the following description, specific details are provided in order to provide a thorough understanding of the various embodiments. However, it will be understood by one of ordinary skill in the art that the disclosed embodiments may be practiced without these details. These and other embodiments will become apparent with reference to the following detailed description and accompanying drawings.

도 1은 연구 절차의 개요를 보여주는 개략도이며, 이때 SED는 연구 종료일이고, E는 등록이고, SCV는 연구 종료 방문이고, R은 랜덤화이다.
도 2는 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 전체 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 3은 인구 통계 그룹에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 4는 기준선에서의 질환 상태에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 5는 기준선에서의 병용 약물에 따른 DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 등록 세부사항에 대한 요약표이다.
도 6은 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 심혈관("CV") 사망에 미치는 다파글리플로진의 효과를 요약한 것이다. 이러한 표에는 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 CV 사망의 복합인 1차 복합 종료점, 및 이의 성분 각각이 나타내 있다(a: 선고(adjudication) 됨).
도 7은 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 이용하여 추정된 50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESRD 및 신장 또는 CV 사망의 1차 종료점의 발생을 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델(Cox regression model)을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 소정의 하위 그룹에 따른 1차 복합 결과(T2DM 상태, UACR 상태, eGFR 상태, 수축기 혈압 상태)를 보여준다.
도 9는 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 소정의 하위 그룹에 따른 1차 복합 결과(연령, 성별, 인종, 지리적 지역)를 보여준다.
도 10은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) CV 사망 없이 신장 복합의 이벤트를 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진, HF 및 CV 사망으로 인한 입원을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진, 및 임의의 원인으로부터 전체 사망을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진을 보여주는 2차 종료점을 포함하는 DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터의 1차 및 2차 종료점을 요약한 것이다.
도 11은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) DAPA CKD 3상 임상 시험으로부터 HF 및 CV 사망으로 인한 입원을 감소시키는데 우수한 것으로서의 다파글리플로진의 2차 종료점 또는 이의 성분 각각을 요약한 것이다.
도 12는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 HF 및 CV 사망으로 인한 입원에 미치는 다파글리플로진의 조기 치료 효과의 2차 종료점의 발생을 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 13은 당뇨병을 갖는 환자 및 이를 갖지 않는 환자에서 소정의 1차 및 2차 복합 결과에 미치는 다파글리플로진의 효과를 보여준다.
도 14는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 전 원인 사망률(all-cause mortality)이 미치는 다파글리플로진의 효과를 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 15는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된 만성 투석, 신장 이식 또는 신장사에 미치는 다파글리플로진의 종료점에 미치는 다파글리플로진를 보여주며, 위험성 비율 및 95% 신뢰 구간이 콕스 회기 모델을 이용하여 추정된다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 16은 다파글리플로진이(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) HF로 인한 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 입원까지의 시간을 감소시키는데 우수하다는 것을 보여주는 DAPA CKD 3상 임상 시험 탐구 종료점을 요약한 것이다(*: 재발 이벤트의 분석을 위한 발생률 비율(rate ratio), **: 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 HF 입원을 한 환자의 수).
도 17은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합)을 요약한 것이다.
도 18은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 신장 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD 또는 신장사의 복합)을 요약한 것이다.
도 19는(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 종료점(심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원)을 요약한 것이다.
도 20은(플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 2차 종료점(전 원인 사망률)을 요약한 것이다.
도 21은 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 IgA 신장병을 갖는 환자에서 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합)을 요약한 것이다.
도 22는 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 기저 심혈관 질환을 갖거나 이를 갖지 않는 환자에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험 1차 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD, 또는 신장 또는 심혈관 사망의 복합) 및 2차 종료점(2차 신장 종료점(50% 이상 지속적 eGFR 감소, ESKD 또는 신장 사망의 복합), 2차 종료점(심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원) 및 전 원인 사망률)을 요약한 것이다.
도 23은 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 기저 심혈관 질환을 갖거나 이를 갖지 않는 환자에 따라 계층화된 DAPA CKD 3상 임상 시험의 소정의 탐구 결과 및 사후 탐구 결과를 요약한 것이다.
도 24는 플라시보 그룹 또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때 IgA 신장병을 갖는 환자에서 DAPA CKD 3상 임상 시험의 1차 및 2차 종료점을 요약한 것이다.
도 25는 이전에는 진단되지 않은 당뇨병을 갖는 DAPA HF 3상 임상 시험 중인 플라시보 환자(즉, 6.5% 이상의 HbA1c) 대비 랜덤화 이후의 2회 연속 연구 방문 시에 측정된 새로 발병한 T2D(6.5% 이상의 HbA1c) 또는 연구자에 의해 보고된 새로운 T2D의 발생을 설명한 것이다.1 is a schematic diagram showing an overview of the study procedure, where SED is study end date, E is enrollment, SCV is study end visit, and R is randomization.
2 is a summary table of the final full enrollment details of the DAPA CKD phase 3 clinical trial.
3 is a summary table of final enrollment details of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial by demographic group.
4 is a summary table of final enrollment details of the DAPA CKD phase 3 clinical trial according to disease status at baseline.
5 is a summary table of final enrollment details of the DAPA CKD phase 3 clinical trial following concomitant drugs at baseline.
Figure 6 summarizes the effects of dapagliflozin on sustained eGFR reduction, ESRD, and renal or cardiovascular (“CV”) mortality of >50% from the DAPA CKD phase 3 clinical trial. This table shows the primary composite endpoint, a combination of >50% sustained eGFR reduction, ESRD and renal or CV death, and each component thereof (a: adjudicated).
7 shows the occurrence of primary endpoints of ≥50% sustained eGFR reduction, ESRD and renal or CV death estimated using the Kaplan-Meier method, with risk ratios and 95% confidence intervals cox It is a graph showing that it is estimated using a Cox regression model.
8 shows the primary composite results (T2DM status, UACR status, eGFR status, systolic blood pressure status) according to predetermined subgroups from the DAPA CKD phase 3 clinical trial.
9 shows primary composite outcomes (age, gender, race, geographic region) according to predetermined subgroups from the DAPA CKD phase 3 clinical trial.
10 shows dapagliflozin, HF and hospitalization for CV death as superior in reducing events of renal complex without CV death (compared to patients receiving either the placebo group or at least one standard of care CKD agent alone). Primary and 2 from the DAPA CKD Phase 3 clinical trial, including secondary endpoints showing dapagliflozin as superior in reducing This is a summary of the car endpoints.
11 shows 2 of dapagliflozin as superior in reducing hospitalizations for HF and CV deaths from the DAPA CKD phase 3 clinical trial (compared to patients receiving either the placebo group or at least one standard of care CKD agent alone). A summary of the tea endpoints or each of its components.
12 shows the occurrence of secondary endpoints of the effect of early treatment of dapagliflozin on hospitalization for HF and CV mortality estimated using the Kaplan-Meier method, the risk ratio and 95% confidence interval being the Cox regression model. It is a graph showing that it is estimated using
Figure 13 shows the effect of dapagliflozin on given primary and secondary composite outcomes in patients with and without diabetes.
14 shows the effect of dapagliflozin on all-cause mortality estimated using the Kaplan-Meier method, and that the hazard ratio and 95% confidence interval are estimated using the Cox regression model. This is a graph showing
15 shows dapagliflozin on the endpoint of dapagliflozin on chronic dialysis, kidney transplantation or renal death estimated using the Kaplan-Meier method, with risk ratios and 95% confidence intervals using the Cox regression model. It is a graph showing that estimation using
16 shows that dapagliflozin (compared to patients receiving either the placebo group or at least one standard of care CKD agent alone) is superior in reducing the time to first, second and third hospitalization for HF. A summary of the exploratory endpoints of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial showing ).
Figure 17 shows the underlying cause of renal disease (diabetic nephropathy, ischemic/hypertensive nephropathy, glomerulonephritis and etiology of unknown etiology) (when compared to patients receiving placebo group or at least one standard of care CKD agent alone). A summary of the primary endpoints of the stratified DAPA CKD phase 3 clinical trial (≥50% sustained eGFR reduction, ESKD, or combination of renal or cardiovascular death).
18 shows the underlying causes of renal disease (diabetic nephropathy, ischemic/hypertensive nephropathy, glomerulonephritis, and etiology of unknown etiology) (compared to patients receiving placebo group or at least one standard of care CKD drug alone). This is a summary of secondary renal endpoints (≥50% sustained eGFR reduction, ESKD or renal death combined) from the stratified DAPA CKD Phase 3 clinical trial.
19 shows the underlying causes of renal disease (diabetic nephropathy, ischemic/hypertensive nephropathy, glomerulonephritis, and etiology of unknown etiology) (compared to patients receiving placebo group or at least one standard of care CKD agent alone). This is a summary of secondary endpoints (cardiovascular death or hospitalization for heart failure) in the stratified DAPA CKD Phase 3 clinical trial.
20 shows the underlying causes of renal disease (diabetic nephropathy, ischemic/hypertensive nephropathy, glomerulonephritis, and etiology of unknown etiology) (compared to patients receiving either the placebo group or at least one standard of care CKD agent alone). This is a summary of secondary endpoints (all-cause mortality) of the stratified DAPA CKD phase 3 clinical trial.
Figure 21 shows the primary endpoints of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial (≥50% sustained eGFR reduction, ESKD, or renal or combination of cardiovascular deaths).
22 shows the primary endpoints of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial stratified according to patients with or without underlying cardiovascular disease (≥50% sustained ≥50%) compared to patients receiving placebo group or at least one standard of care CKD medication alone. eGFR reduction, ESKD, or combination of renal or cardiovascular death) and secondary endpoints (secondary renal endpoint (>50% sustained eGFR reduction, ESKD, or combination of renal death), secondary endpoints (cardiovascular death or hospitalization for heart failure) and all-cause mortality).
23 is a set of exploratory and post-exploration results of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial stratified according to patients with or without underlying cardiovascular disease when compared to placebo groups or patients receiving at least one standard of care CKD medication alone. a summary of the results.
Figure 24 summarizes the primary and secondary endpoints of the DAPA CKD Phase 3 clinical trial in patients with IgA nephropathy compared to patients receiving either the placebo group or at least one standard of care CKD medication alone.
25 shows placebo patients in DAPA HF phase 3 clinical trial with previously undiagnosed diabetes (i.e., HbA1c ≥6.5%) versus newly onset T2D (≥6.5%) measured at two consecutive study visits after randomization. HbA1c) or the occurrence of novel T2Ds reported by investigators.

본 개시내용은, 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진을 투여함으로써 2형 당뇨병(T2D)을 갖거나 이를 갖지 않는 환자를 포함한, 만성 신장 질환을 갖는 환자 및/또는 CKD와 연관된 적어도 하나의 질환, 질병 또는 병태를 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 국소빈혈, 고혈압, 만성 사구체 신염 또는 IgA 신장병과 연관된 CKD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.The present disclosure relates to chronic kidney disease, including patients with or without type 2 diabetes mellitus (T2D), by administering to a patient in need thereof an effective amount of a SGLT2 inhibitor, e.g., dapagliflozin. to a method of treating a patient having the disease and/or having at least one disease, disease or condition associated with CKD. The disclosure also provides methods of treating a patient having CKD associated with ischemia, hypertension, chronic glomerulonephritis, or IgA nephropathy.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 2형 당뇨병(T2D)이 없는 환자에서 CKD를 치료하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자의 CKD를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 국소빈혈 또는 고혈압과 연관된 CKD가 치료된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 만성 사구체 신염과 연관된 CKD가 치료된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 IgA 신장병(버거병(Berger's disease)으로도 알려져 있음)과 연관된 CKD가 치료된다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D를 갖는 환자에서 CKD를 치료하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자의 CKD를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.In some embodiments, the present disclosure includes a method of treating CKD in a patient without type 2 diabetes (T2D), wherein the method comprises administering to the patient a SGLT2 inhibitor in an amount effective to treat CKD in the patient. include In some embodiments, CKD associated with ischemia or hypertension is treated by the methods disclosed herein. In some embodiments, CKD associated with chronic glomerulonephritis is treated by the methods disclosed herein. In some embodiments, CKD associated with IgA nephropathy (also known as Berger's disease) is treated by the methods disclosed herein. In other embodiments, the present disclosure includes a method of treating CKD in a patient having T2D, wherein the method comprises administering to the patient a SGLT2 inhibitor in an amount effective to treat CKD in the patient.

또한, CKD의 진행, 심혈관(CV) 사망 또는 신장 사망의 예방 또는 지연을 필요로 하는 환자에서 CKD의 진행, 심혈관(CV) 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D가 없는 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D가 없는 환자에서 국소빈혈, 고혈압, 만성 사구체 신염 또는 IgA 신장병과 연관된 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 T2D를 갖는 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 SGLT2 억제제를 환자에서 CKD의 진행, CV 사망 또는 신장 사망을 예방 또는 지연시키데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.Also disclosed is a method of preventing or delaying the progression of CKD, cardiovascular (CV) death, or renal death in a patient in need thereof, wherein said method administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the present disclosure includes a method of preventing or delaying the progression of CKD, CV death or renal death in a patient without T2D, wherein the method comprises administering to the patient a SGLT2 inhibitor to the progression of CKD, CV death or renal and administering in an amount effective to prevent or delay death. In some embodiments, the present disclosure includes a method of preventing or delaying the progression of CKD, CV death, or renal death associated with ischemia, hypertension, chronic glomerulonephritis or IgA nephropathy in a patient without T2D, wherein the method comprises: administering to the patient a SGLT2 inhibitor in an amount effective to prevent or delay progression of CKD, CV death, or renal death in the patient. In other embodiments, the present disclosure includes a method of preventing or delaying progression of CKD, CV death or renal death in a patient having T2D, wherein the method comprises administering to the patient a SGLT2 inhibitor, the progression of CKD, CV death in the patient or administering in an amount effective to prevent or delay renal death.

CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법이 또한 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 말기 신장 질환(ESRD)에 도달하는 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 CV 사망의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 신장 사망의 개별 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 종료점의 발생이 감소된다.Also disclosed is a method of reducing the incidence of a composite endpoint of at least 50% sustained decrease in eGFR, reaching end-stage renal disease (ESRD), CV death, or renal death in a patient with CKD, wherein the method administers to the patient an effective amount administering a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the occurrence of a composite endpoint of at least 50% sustained reduction in eGFR, reaching ESRD, CV death, or renal death in a patient with CKD but not T2D, wherein The method comprises administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In other embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the occurrence of a composite endpoint of at least 50% sustained reduction in eGFR, reaching ESRD, CV death, or renal death in a patient with CKD and T2D, wherein the method administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the method reduces the occurrence of an individual endpoint of at least 50% sustained reduction in eGFR in patients with CKD. In some embodiments, the incidence of an individual endpoint of reaching end-stage renal disease (ESRD) is reduced in patients with CKD by the method. In some embodiments, the incidence of individual endpoints of CV death in patients with CKD is reduced by the method. In some embodiments, the incidence of an individual endpoint of renal death in patients with CKD is reduced by the method. In some embodiments described above, the incidence of endpoint in the treatment group (ie, at least one patient treated with an effective amount of an SGLT2 inhibitor) is reduced compared to placebo. In some embodiments described above, the incidence of endpoints in the treatment group is reduced compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone (ie, not treated with an effective amount of a SGLT2 inhibitor).

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 복합 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서 CKD를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생이 감소된다.In some embodiments, the present disclosure provides a method of reducing the occurrence of a composite endpoint of at least a 50% sustained decrease in eGFR, reaching end-stage renal disease (ESRD), or renal death in a patient with CKD, wherein the method administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the present disclosure provides a method of reducing the incidence of a composite endpoint of at least 50% sustained decrease in eGFR, reaching ESRD, or renal death in a patient with CKD but not T2D, wherein the method comprises: administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In other embodiments, the present disclosure provides a method of reducing the incidence of a composite endpoint of at least 50% sustained reduction in eGFR, reaching ESRD, or renal death in a patient with CKD and T2D, wherein the method provides the patient with administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments described above, the incidence of the composite endpoint is reduced in the treatment group (ie, at least one patient treated with an effective amount of an SGLT2 inhibitor) compared to placebo. In some embodiments described above, 50 in eGFR in patients with CKD in the treatment group compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone (ie, not treated with an effective amount of a SGLT2 inhibitor). % sustained decline, reaching end-stage renal disease (ESRD), or reducing the incidence of the composite endpoint of renal death.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖는 환자에서 CV 사망 또는 심부전(HF)으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 심부전으로 인한 입원의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생이 감소된다.In some embodiments, the present disclosure provides a method of reducing the incidence of a composite endpoint of hospitalization for CV death or heart failure (HF) in a patient with CKD, wherein the method comprises administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. includes steps. In some embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the incidence of CV death or a composite endpoint of hospitalization for heart failure in a patient with CKD but not T2D, wherein the method comprises administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor including the steps of In other embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the incidence of CV death or a composite endpoint of hospitalization for heart failure in a patient having CKD and T2D, the method comprising administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor includes In some embodiments, the incidence of hospitalizations for heart failure is reduced in patients with CKD by the method. In some embodiments described above, the incidence of the composite endpoint of CV death or hospitalization for heart failure in the treatment group (ie, at least one patient treated with an effective amount of an SGLT2 inhibitor) is reduced compared to placebo. In some embodiments described above, the combination of CV death or hospitalization for heart failure in the treatment group compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone (ie, not treated with an effective amount of a SGLT2 inhibitor). The occurrence of endpoints is reduced.

본원에는 CKD를 갖는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD를 갖지만 T2D를 갖지 않는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 기타 실시형태에서, 본 개시내용은 CKD 및 T2D를 갖는 환자에서 사망률의 발생을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 상술한 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 치료 그룹(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료된 적어도 1명의 환자)에서의 사망률의 발생이 감소된다. 상술한 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는(즉, 유효량의 SGLT2 억제제로 치료 받지 않는) 투여 용법에 비해 치료 그룹에서의 사망률의 발생이 감소된다.Disclosed herein is a method of reducing the incidence of mortality in a patient having CKD, the method comprising administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the incidence of mortality in a patient with CKD but not T2D, wherein the method comprises administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In other embodiments, the present disclosure includes a method of reducing the incidence of mortality in a patient having CKD and T2D, wherein the method comprises administering to the patient an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments described above, the incidence of mortality in the treatment group (ie, at least one patient treated with an effective amount of an SGLT2 inhibitor) is reduced compared to placebo. In some embodiments described above, the incidence of mortality in the treatment group is reduced compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone (ie, not treated with an effective amount of a SGLT2 inhibitor).

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 T2D를 갖는 CKD 환자에서 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 수준이 기준선으로부터 감소된다.In some embodiments, the level of glycosylated hemoglobin (HbA1c) is reduced from baseline in a CKD patient with T2D by the method.

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 당뇨병이 없는 CKD 환자에서의 새로운 T2D 진단의 발생이 감소된다.In some embodiments, the incidence of new T2D diagnoses in CKD patients without diabetes is reduced by the method.

일부 실시형태에서, 환자가 25 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상 75 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 eGFR을 갖는 경우에 환자는 CKD를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시형태에서, 환자는 CKD 및 단백뇨증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자가 200 ㎎/g 이상 5,000 ㎎/g 이하의 UACR을 갖는 경우에 환자는 단백뇨증을 갖는 것으로 확인된다.In some embodiments, a patient is identified as having CKD if the patient has an eGFR of at least 25 ml/min/1.73 m 2 and less than or equal to 75 ml/min/1.73 m 2 . In some embodiments, the patient has CKD and proteinuria. In some embodiments, a patient is identified as having proteinuria when the patient has a UACR of at least 200 mg/g and no greater than 5,000 mg/g.

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 사구체 내 압력, 고혈압, 단백뇨 및/또는 체액/나트륨 과부하가 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 수축기 BP가 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 eGFR이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 수축기 BP는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the method reduces intraglomerular pressure, hypertension, proteinuria, and/or fluid/nadium overload in a patient with CKD. In some embodiments, the method reduces the patient's systolic BP from baseline. In some embodiments, the method reduces the patient's eGFR from baseline to a lesser extent as compared to placebo (or compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the patient's systolic BP is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and / or measured at 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 혈청 크레아티닌의 배가 이벤트의 개수가 감소된다.In some embodiments, the number of serum creatinine doubling events is reduced by the method in a patient with CKD as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone).

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 6.0 mmol/ℓ 초과이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 고칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 5.5 mmol/ℓ 초과이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 저칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 3.5 mmol/ℓ 미만이다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 저칼륨혈증의 발생이 감소되며, 이때 혈청 내 칼륨 수준은 3.0 mmol/ℓ 미만이다.In some embodiments, the method reduces the incidence of hyperkalemia in a patient with CKD, wherein the potassium level in the serum is greater than 6.0 mmol/L. In some embodiments, the method reduces the incidence of hyperkalemia in a patient with CKD, wherein the potassium level in the serum is greater than 5.5 mmol/L. In some embodiments, the method reduces the incidence of hypokalemia in a patient with CKD, wherein the potassium level in the serum is less than 3.5 mmol/L. In some embodiments, the method reduces the incidence of hypokalemia in a patient with CKD, wherein the serum potassium level is less than 3.0 mmol/L.

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환지의 체중은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the method reduces the patient's weight from baseline. In some embodiments, the patient's body weight is reduced from baseline to a lesser extent by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the body weight of the phantom limb is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or or at 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자에서의 단백뇨증 수준이 기준선으로부터 저하된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 체중이 기준선으로부터 보다 높은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 단백뇨증 수준은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the method lowers the level of proteinuria in the patient from baseline. In some embodiments, the patient's body weight is reduced to a greater extent from baseline by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the patient's proteinuria level is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or at 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 신장 기능의 지속적 감소의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 이 방법에 의해 환자의 eGFR이 기준선으로부터 감소되지 않는다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소된다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR에서의 30% 이상 감소의 발생이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서의 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 eGFR에서의 40% 이상 감소의 발생이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자의 eGFR은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the incidence of persistent decline in renal function is reduced by the method as compared to placebo in a patient with CKD (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the method does not reduce the patient's eGFR from baseline. In some embodiments, the eGFR is reduced from baseline to a lesser extent by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the incidence of at least a 30% reduction in eGFR from baseline by the method as compared to placebo in a patient with CKD (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone) is reduced In some embodiments, the incidence of at least a 40% decrease in eGFR from baseline by the method as compared to placebo in a patient with CKD (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone) is reduced In some embodiments, the patient's eGFR is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or or at 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, CV 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the time to first occurrence of CV death in the patient is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the time to first occurrence of CV death is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (± 14 days) and/or 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자에서의 신장 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, 신장 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the time to first occurrence of renal death in the patient is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the time to first occurrence of renal death is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (± 14 days) and/or 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 심부전으로 인한 환자의 입원의 최초 발생까지의 시간이 감소된다. 일부 실시형태에서, 심부전으로 인한 입원의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the time to first occurrence of hospitalization of the patient for heart failure is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the time to first occurrence of hospitalization for heart failure is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 심부전으로 인한 환자의 입원 횟수 및/또는 CV 사망이 감소된다.In some embodiments, the method reduces the number of hospitalizations for heart failure and/or CV deaths in the patient compared to placebo (or compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD 4(30 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 eGFR)에 도달한 CKD 환자의 발생이 감소된다.In some embodiments, CKD that achieves a CKD 4 (eGFR of less than 30 ml/min/1.73 m 2 ) by this method compared to placebo (or compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone) The incidence of patients is reduced.

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 치명적인 심근 경색의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 비치명적 심근 경색의 발생이 감소된다.In some embodiments, the incidence of fatal myocardial infarction in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the incidence of nonfatal myocardial infarction in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 허혈성 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 출혈성 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 치명적인 뇌졸중의 발생이 감소된다. 일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 CKD를 갖는 환자에서의 비치명적 뇌졸중의 발생이 감소된다.In some embodiments, the incidence of ischemic stroke in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the incidence of hemorrhagic stroke in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the incidence of fatal stroke in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone). In some embodiments, the incidence of nonfatal stroke in a patient with CKD is reduced by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one standard of care CKD agent alone).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 NYHA 등급이 악화된 환자의 비율이 기준선으로부터 감소된다. 일부 실시형태에서, 라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 환자의 NYHA 등급이 유지되거나 기준선으로부터 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자의 NYHA 등급은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the proportion of patients with worsening NYHA grades is reduced from baseline by the method as compared to placebo (or as compared to patients receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the patient's NYHA grade is maintained or improved from baseline by the method as compared to placebo (or as compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the NYHA rating of the patient is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and / or measured at 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 EQ-5D-5L 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태가 개선된다. 일부 실시형태에서, EQ-5D-5L 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the patient's health status, assessed according to the EQ-5D-5L questionnaire, is improved by the method as compared to placebo (or compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the patient's health status as assessed according to the EQ-5D-5L questionnaire is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days) ), 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days).

일부 실시형태에서, 플라시보와 비교하여(또는 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 환자와 비교할 때) 이 방법에 의해 KDQOL 36 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태가 개선된다. 일부 실시형태에서, KDQOL 36 설문지에 따라 평가된 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정된다.In some embodiments, the method improves the health status of the patient assessed according to the KDQOL 36 questionnaire as compared to placebo (or compared to a patient receiving at least one baseline of care CKD agent alone). In some embodiments, the patient's health status as assessed according to the KDQOL 36 questionnaire is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 Measured at days (±14 days) and/or 600 days (±14 days).

본원에는 당뇨병 전증을 갖는 환자(즉, 5.7% 이상 6.5% 미만의 당화 헤모글로빈을 갖는 환자)에서 T2D의 발생 또는 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 CKD와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 기타 실시형태에서, 환자는 HF와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 기타 실시형태에서, 환자는 HFrEF와 함께 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 기타 동반 이병률(예를 들어, CKD, HF 등) 이 없는 당뇨병 전증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 T2D의 발생 또는 발병이 감소된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 HF 또는 CKD 약제를 복용한 환자에 비해 본원에 개시되어 있는 방법에 의해 T2D의 발생 또는 발병이 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D의 발생 또는 발병의 감소는 6.5% 이상의 당화 헤모글로빈 측정치에 대한 최초 보고까지의 시간으로 측정된다. 일부 실시형태에서, 플라시보에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 T2D의 발생 또는 발병을 감소시키기 위한 위험성 비율이 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 HF 또는 CKD 약제에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 T2D의 발생 또는 발병을 감소시키기 위한 위험성 비율이 1 미만이 된다.Disclosed herein is a method for preventing or delaying the onset or onset of T2D in a patient with prediabetes (ie, a patient having at least 5.7% and less than 6.5% of glycated hemoglobin). In some embodiments, the patient has prediabetes with CKD. In other embodiments, the patient has prediabetes with HF. In some other embodiments, the patient has prediabetes with HFrEF. In some embodiments, the patient has prediabetes without other comorbidities (eg, CKD, HF, etc.). In some embodiments, the incidence or incidence of T2D is reduced by the methods disclosed herein as compared to placebo. In some embodiments, the incidence or incidence of T2D is reduced by the methods disclosed herein as compared to a patient taking the standard of care HF or CKD medication. In some embodiments, the decrease in the incidence or incidence of T2D is measured as time to first report for a measurement of glycated hemoglobin of 6.5% or greater. In some embodiments, the risk ratio for reducing the incidence or incidence of T2D due to the methods disclosed herein compared to placebo is less than one. In some embodiments, the risk ratio for reducing the incidence or incidence of T2D with the methods disclosed herein is less than one compared to the standard of care HF or CKD agent.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.61이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 최초 복합 종료점 of eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 95% 신뢰 구간이 환자에서 대략 0.51 내지 0.72가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or an initial combination of ESRD and CV or renal death, due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio for the time to endpoint is less than 1 in the patient. In some methods, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or during the time to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is statistically nominally less than 1 in the patient's risk ratio. In some embodiments, the method results in a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or time to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio during the period is approximately 0.61 in patients. In some methods, the method results in a sustained reduction of at least 50% in the initial composite endpoint of eGFR, or an initial composite endpoint of ESRD and CV or renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for time to is approximately 0.51 to 0.72 in patients. In some embodiments, at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or a combined endpoint of ESRD and CV or renal death. The absolute risk is numerically reduced. In some embodiments, the method results in at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient, or a combined endpoint of ESRD and CV or renal death, due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone There is a nominally significant risk reduction. In some embodiments, the method results in at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or a combined endpoint event of ESRD and CV or renal death results in a numerical decrease in

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.64이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.52 내지 0.79가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or an initial combination of ESRD and CV or renal death, due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio for the time to endpoint is less than 1 in the patient. In some methods, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or during the time to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is statistically nominally less than 1 in patients with T2D. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or renal death in patients with T2D due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio during time to the first composite endpoint is approximately 0.64. In some methods, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or up to the initial combined endpoint of ESRD and CV or renal death The 95% confidence interval for the hazard ratio for the time of In some embodiments, at least a 50% sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or renal death in patients with T2D by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The absolute risk of the composite endpoint is numerically reduced. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or renal death in patients with T2D due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone There is a nominally significant risk reduction of the composite endpoints. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or renal death in patients with T2D due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone A numerical decrease in composite endpoint events results.

일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.50이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.35 내지 0.72가 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or ESRD and CV or renal death due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio during time to the initial composite endpoint of In some methods, the method results in at least a 50% sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or to the first composite endpoint of renal death, due to a dosing regimen in which patients without T2D are administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio over time is statistically nominally less than 1 in patients without T2D. In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and CV or The risk ratio for the time to the first composite endpoint of renal death is approximately 0.50. In some methods, the method results in a sustained reduction of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and CV or kidney, as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for the hazard ratio during the time to the first composite endpoint of death is approximately 0.35 to 0.72. In some embodiments, a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or ESRD and CV, in patients without T2D by the method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The absolute risk of the composite endpoint of renal death is numerically reduced. In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and CV or A nominally significant reduction in risk of the composite endpoint of renal death results. In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and CV or A numerical reduction in the composite endpoint event of renal death results.

일부 실시형태에서, UACR

Figure pct00001
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR
Figure pct00002
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, UACR
Figure pct00003
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR
Figure pct00004
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, UACR
Figure pct00005
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR
Figure pct00006
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 대략 0.54이다. 일부 방법에서, UACR
Figure pct00007
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 UACR
Figure pct00008
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 대략 0.37 내지 0.77이 된다. 일부 실시형태에서, UACR
Figure pct00009
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 UACR
Figure pct00010
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, UACR
Figure pct00011
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR
Figure pct00012
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, UACR
Figure pct00013
1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받는 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR
Figure pct00014
1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, UACR
Figure pct00001
At least 50% sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV, or first occurrence of renal death due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g are administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio over the time to composite endpoint was UACR
Figure pct00002
<1 in patients with 1000 mg/g. In some ways, UACR
Figure pct00003
Up to 50% or more sustained reduction in eGFR with this regimen compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g receive at least one standard of care CKD agent alone, or to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death Hazard ratio over time is UACR
Figure pct00004
Statistically nominally less than 1 in patients with 1000 mg/g. In some embodiments, UACR
Figure pct00005
Up to 50% or more sustained reduction in eGFR with this regimen compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g receive at least one standard of care CKD agent alone, or to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death Hazard ratio over time is UACR
Figure pct00006
It is approximately 0.54 in patients with 1000 mg/g. In some ways, UACR
Figure pct00007
Up to 50% or more sustained reduction in eGFR with this regimen compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g receive at least one standard of care CKD agent alone, or to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death The 95% confidence interval for the risk ratio over time is UACR
Figure pct00008
It is approximately 0.37 to 0.77 in patients with 1000 mg/g. In some embodiments, UACR
Figure pct00009
UACR by this method compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g are administered at least one standard of care CKD agent alone
Figure pct00010
A 50% or greater sustained decrease in eGFR in patients with 1000 mg/g, or absolute risk of combined endpoints of ESRD and CV or renal death is numerically reduced. In some embodiments, UACR
Figure pct00011
Compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g are administered at least one standard of care CKD agent alone, this method results in a UACR
Figure pct00012
A ≥50% sustained decrease in eGFR in patients with 1000 mg/g, or a nominally significant reduction in risk of ESRD and the combined endpoint of CV or renal death results. In some embodiments, UACR
Figure pct00013
Compared to a dosing regimen in which patients with 1000 mg/g are administered at least one standard of care CKD agent alone, this method results in a UACR
Figure pct00014
A sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients with 1000 mg/g, or a numerical decrease in the composite endpoint event of ESRD and CV or renal death.

일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.62이다. 일부 방법에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.50 내지 0.76이다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 UACR>1000 ㎎/g를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, a sustained decrease in eGFR of at least 50%, or ESRD due to a method disclosed herein, as compared to a dosing regimen in which the patient with a UACR>1000 mg/g is administered at least one standard of care CKD agent alone and the hazard ratio for the time to the first composite endpoint of CV or renal death is less than 1 in patients with UACR>1000 mg/g. In some methods, 50% in eGFR in patients with a UACR>1000 mg/g due to this method compared to a dosing regimen in which a patient with a UACR>1000 mg/g is administered at least one reference-of-care CKD agent alone The risk ratio is statistically nominally less than 1 during the time to the first composite endpoint of continuous decline in abnormalities, or ESRD and CV or renal death. In some embodiments, 50 in eGFR in a patient with a UACR >1000 mg/g due to the method compared to a dosing regimen in which the patient has a UACR>1000 mg/g administered at least one standard of care CKD agent alone % sustained decline, or the hazard ratio for the time to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death, is approximately 0.62. In some methods, 50% in eGFR in patients with a UACR>1000 mg/g due to this method compared to a dosing regimen in which a patient with a UACR>1000 mg/g is administered at least one reference-of-care CKD agent alone The 95% confidence interval for the risk ratio during the time to the first composite endpoint of continuous decline in abnormalities, or ESRD and CV or renal death, is approximately 0.50 to 0.76. In some embodiments, 50 in eGFR in a patient with a UACR >1000 mg/g by the method compared to a dosing regimen in which the patient has a UACR>1000 mg/g administered at least one standard of care CKD agent alone % or greater, or the absolute risk of ESRD and the combined endpoint of CV or renal death is numerically reduced. In some embodiments, 50 in eGFR in a patient with a UACR >1000 mg/g due to the method compared to a dosing regimen in which the patient has a UACR>1000 mg/g administered at least one standard of care CKD agent alone % or greater, or a nominally significant reduction in risk of ESRD and the combined endpoint of CV or renal death. In some embodiments, 50 in eGFR in a patient with a UACR >1000 mg/g due to the method compared to a dosing regimen in which the patient has a UACR>1000 mg/g administered at least one standard of care CKD agent alone % sustained decrease, or a numerical decrease in the composite endpoint events of ESRD and CV or renal death.

일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.63이다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.51 내지 0.78이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which a patient having an eGFR<45 ml/min/1.73 m 2 is administered at least one standard of care CKD agent alone , or hazard ratio for time to first composite endpoint of ESRD and CV or renal death is less than 1 in patients with eGFR<45 ml/min/1.73 m2. In some methods, a patient with an eGFR <45 ml/min/1.73 m2 has a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or ESRD and CV due to the method as compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone or the hazard ratio during the time to the first composite endpoint of renal death is statistically nominally less than 1 in patients with eGFR<45 ml/min/1.73 m2. In some embodiments, the patient has an eGFR<45 mL/min/1.73 m 2 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio during time to the first composite endpoint of >50% sustained decrease in eGFR in , or ESRD and CV or renal death, is approximately 0.63. In some methods, the patient with an eGFR<45 mL/min/1.73 m2 is in a patient with an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 due to the method compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone. The 95% confidence interval for the hazard ratio is approximately 0.51 to 0.78 for a 50% or greater sustained decrease in the eGFR of , or time to the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death. In some embodiments, the patient having an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 is a patient with an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 by the method compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone A 50% or greater sustained decrease in eGFR in In some embodiments, the patient has an eGFR<45 mL/min/1.73 m 2 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 at least one standard of care CKD agent alone A ≥50% sustained decrease in eGFR in In some embodiments, the patient has an eGFR<45 mL/min/1.73 m 2 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 at least one standard of care CKD agent alone A sustained decrease of at least 50% in eGFR in

일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서 대략 0.49이다. 일부 방법에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.69이다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR<45 ㎖/분/1.73 ㎡를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a patient with an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 has a sustained decrease of at least 50% in eGFR due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone , or hazard ratio for time to first composite endpoint of ESRD and CV or renal death is less than 1 in patients with eGFR<45 ml/min/1.73 m2. In some methods, a patient with an eGFR <45 ml/min/1.73 m2 has a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or ESRD and CV due to the method as compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone or the hazard ratio during the time to the first composite endpoint of renal death is statistically nominally less than 1 in patients with eGFR<45 ml/min/1.73 m2. In some embodiments, a patient with an eGFR <45 ml/min/1.73 m 2 has at least a 50% sustained decrease in eGFR, or ESRD and ESRD and The hazard ratio for time to first composite endpoint of CV or renal death is approximately 0.49 in patients with eGFR<45 mL/min/1.73 m2. In some methods, the patient with an eGFR<45 mL/min/1.73 m2 is in a patient with an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 due to the method compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone. The 95% confidence interval for the hazard ratio during time to a 50% or greater sustained decrease in the eGFR of , or the first composite endpoint of ESRD and CV or renal death is approximately 0.34 to 0.69. In some embodiments, the patient having an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 is a patient with an eGFR<45 ml/min/1.73 m2 by the method compared to a dosing regimen in which the at least one standard of care CKD agent is administered alone A 50% or greater sustained decrease in eGFR in In some embodiments, the patient has an eGFR<45 mL/min/1.73 m 2 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 at least one standard of care CKD agent alone A ≥50% sustained decrease in eGFR in In some embodiments, the patient has an eGFR<45 mL/min/1.73 m 2 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR < 45 ml/min/1.73 m 2 at least one standard of care CKD agent alone A sustained decrease of at least 50% in eGFR in

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.53이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소까지의 시간 동안의 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.42 내지 0.67이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 절대 위험성 이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the risk ratio is less than 1 in the patient for the time to at least 50% sustained decrease in eGFR due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone becomes this In some methods, the risk ratio for the time to at least 50% sustained decrease in eGFR due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one reference-of-care CKD agent alone is statistically nominally less than 1 in the patient becomes this In some embodiments, the risk ratio for the time to at least 50% sustained decrease in eGFR due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.53 in the patient. In some methods, a 95% confidence interval for the risk ratio for the time to a 50% or more sustained decrease in eGFR in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one reference-of-care CKD agent alone This becomes approximately 0.42 to 0.67. In some embodiments, the absolute risk of at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient is numerically reduced by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in risk of at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in a sustained reduction of at least 50% in eGFR in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 ESRD까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.64가 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.50 내지 0.82가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 ESRD의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 ESRD 에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the method disclosed herein results in a risk ratio for time to ESRD of less than 1 in the patient compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some methods, the method results in a statistically nominal ratio of risk for time to ESRD in the patient of less than 1 as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a risk ratio for time to ESRD of approximately 0.64 in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some methods, the method results in a 95% confidence interval of approximately 0.50 to 0.82 for the risk ratio for time to ESRD in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the absolute risk of ESRD in the patient is numerically reduced by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of ESRD in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a numerical decrease in ESRD in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.81이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.58 내지 1.12이다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the method disclosed herein results in a ratio of risk to CV death in the patient of less than one compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some methods, the method results in a statistically nominal ratio of risk to CV death in the patient of less than one as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one reference-of-care CKD agent alone. In some embodiments, the risk ratio for time to CV death due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.81 in the patient. In some methods, the 95% confidence interval for the risk ratio for time to CV death in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.58 to 1.12. In some embodiments, the absolute risk of CV death in the patient is numerically reduced by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of CV death in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in CV mortality in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.56이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.45 내지 0.68이다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or until the first composite endpoint of ESRD and renal death The hazard ratio over time is less than 1 in the patient. In some methods, the method results in a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or risk during time to the first combined endpoint of ESRD and renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The ratio is statistically nominally less than 1 in the patient. In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in the patient, or up to the first combined endpoint of ESRD and renal death, due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio over time is approximately 0.56. In some methods, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in the patient, or time to the first composite endpoint of ESRD and renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for the hazard ratio is approximately 0.45 to 0.68. In some embodiments, at least a 50% sustained reduction in eGFR in the patient by the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or absolute risk of a combined endpoint of ESRD and renal death This is numerically reduced. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in the patient due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or nominally a combined endpoint of ESRD and renal death Significant risk reduction results. In some embodiments, the method results in at least a 50% sustained decrease in eGFR in the patient compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or in a combined endpoint event of ESRD and renal death. A numerical decrease results.

일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.57이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.45 내지 0.73이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the patient with T2D has at least a 50% sustained decrease in eGFR, or a first occurrence of ESRD and renal death, due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio for time to composite endpoint is less than 1 in patients with T2D. In some methods, a patient with T2D has at least a 50% sustained decrease in eGFR, or time to the first combined endpoint of ESRD and renal death, due to the regimen as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio during the period is statistically nominally less than 1 in patients with T2D. In some embodiments, a 50% or more sustained reduction in eGFR in patients with T2D, or ESRD and renal death due to the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio during the time to the first composite endpoint of In some methods, the method results in a sustained reduction of at least 50% in eGFR in patients with T2D, or a reduction in ESRD and renal death due to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone. The 95% confidence interval for the risk ratio during time to the initial composite endpoint is approximately 0.45 to 0.73. In some embodiments, at least a 50% sustained decrease in eGFR in patients with T2D by the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone, or ESRD and renal death The absolute risk of the composite endpoint of In some embodiments, a 50% or more sustained reduction in eGFR in patients with T2D, or ESRD and renal death due to the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone resulted in a nominally significant risk reduction of the composite endpoint of In some embodiments, a 50% or more sustained reduction in eGFR in patients with T2D, or ESRD and renal death due to the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone results in a numerical decrease in the composite endpoint event of

일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.51이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.75이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the patient without T2D has at least a 50% sustained decrease in eGFR due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or a first occurrence of ESRD and renal death The risk ratio for time to composite endpoint is less than 1 in patients without T2D. In some methods, patients without T2D have at least a 50% sustained decrease in eGFR, or time to first combined endpoint of ESRD and renal death, due to the regimen as compared to a dosing regimen in which at least one baseline of care CKD agent is administered alone The hazard ratio during the period is statistically nominally less than 1 in patients without T2D. In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The hazard ratio during the time to the first composite endpoint of In some methods, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or a reduction in ESRD and renal death due to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for the risk ratio during time to the first composite endpoint is approximately 0.34 to 0.75. In some embodiments, at least a 50% sustained decrease in eGFR in patients without T2D, or ESRD and renal death by the method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The absolute risk of the composite endpoint of In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone resulted in a nominally significant risk reduction of the composite endpoint of In some embodiments, the method results in a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients without T2D, or ESRD and renal death, as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone results in a numerical decrease in the composite endpoint event of

일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.73이다. 일부 방법에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 1.02가 된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 30 미만의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 미만의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a patient with an eGFR of less than 30 has a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or ESRD and kidney due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. The hazard ratio for time to first composite endpoint of death is less than 1 in patients with an eGFR less than 30. In some methods, a patient with an eGFR of less than 30 has a sustained reduction of at least 50% in eGFR due to the method as compared to a dosing regimen in which at least one baseline of care CKD agent is administered alone, or an initial composite endpoint of ESRD and renal death The hazard ratio for time to time is statistically nominally less than 1 in patients with an eGFR of less than 30. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients with an eGFR of less than 30 due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of less than 30 administered at least one standard of care CKD agent alone , or hazard ratio for time to first composite endpoint of ESRD and renal death is approximately 0.73. In some methods, a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients with an eGFR of less than 30 due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of less than 30, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one reference-of-care CKD agent alone; or the 95% confidence interval for the risk ratio for the time to the first composite endpoint of ESRD and renal death is approximately 0.53 to 1.02. In some embodiments, at least a 50% sustained reduction in eGFR in patients with an eGFR of less than 30 by the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of less than 30 and the at least one standard of care CKD agent alone , or the absolute risk of the composite endpoint of ESRD and renal death is numerically reduced. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients with an eGFR of less than 30 due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of less than 30 administered at least one standard of care CKD agent alone , or a nominally significant reduction in risk of the composite endpoints of ESRD and renal death. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR in patients with an eGFR of less than 30 due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of less than 30 administered at least one standard of care CKD agent alone , or a numerical decrease in the composite endpoint event of ESRD and renal death.

일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.58이다. 일부 방법에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.47 내지 0.71이 된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 30 이상의 eGFR을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 30 이상의 eGFR을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 신장 사망의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, a patient with an eGFR of 30 or greater has a sustained decrease of at least 50% in eGFR, or ESRD and renal death due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. The hazard ratio during the time to the initial composite endpoint of In some methods, a patient with an eGFR of 30 or greater has a sustained decrease of at least 50% in eGFR due to the method as compared to a dosing regimen in which at least one baseline of care CKD agent is administered alone, or until the first combined endpoint of ESRD and renal death. The hazard ratio for the time of 30 is statistically nominally less than 1 in patients with an eGFR of 30 or greater. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in a patient with an eGFR of 30 or greater due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of 30 or greater, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or The risk ratio for time to first composite endpoint of ESRD and renal death is approximately 0.58. In some methods, a 50% or more sustained decrease in eGFR in a patient with an eGFR of 30 or greater due to the method compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of 30 or greater, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or ESRD and 95% confidence intervals for the hazard ratio for time to the first composite endpoint of renal death are approximately 0.47 to 0.71. In some embodiments, a sustained decrease of at least 50% in eGFR in a patient with an eGFR of 30 or greater by the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of 30 or greater, wherein the at least one standard of care CKD agent is administered alone, or The absolute risk of the composite endpoint of ESRD and renal death is numerically reduced. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in a patient with an eGFR of 30 or greater due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of 30 or greater, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or A nominally significant reduction in risk of the composite endpoint of ESRD and renal death results. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in a patient with an eGFR of 30 or greater due to the method as compared to a dosing regimen in which the patient has an eGFR of 30 or greater, as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone, or A numerical decrease in the composite endpoint event of ESRD and renal death results.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 대략 0.71이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.55 내지 0.92가 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the risk ratio for the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure is due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone less than 1 in patients. In some methods, the risk ratio for the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure is statistically nominal in the patient due to this method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is less than 1. In some embodiments, the risk ratio for the time to first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.71 in the patient to be. In some methods, 95% of the risk ratio for the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients due to this method compared to a dosing regimen in which the patient was administered at least one standard of care CKD agent alone The confidence interval is approximately 0.55 to 0.92. In some embodiments, the absolute risk of a composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in the patient is numerically reduced by the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of CV death in the patient and the composite endpoint of hospitalization for heart failure compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone . In some embodiments, the method results in a numerical reduction in the composite endpoint event of CV death and hospitalization for heart failure in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.70이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 0.92이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient with T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio is less than 1 in patients with T2D. In some methods, the risk ratio for the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure due to this method compared to a dosing regimen in which patients with T2D were administered at least one reference-of-care CKD agent alone reduced T2D is statistically nominally less than 1 in patients with In some embodiments, the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients with T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio during this period is approximately 0.70. In some methods, during the time to the first composite endpoint of hospitalization for heart failure and CV death in patients with T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for the risk ratio is approximately 0.53 to 0.92. In some embodiments, the absolute risk of the composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients with T2D is increased by the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone decreased numerically. In some embodiments, a nominally significant composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients with T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D was administered at least one baseline of care CKD agent alone A reduction in risk results. In some embodiments, the numerical value of the composite endpoint event of CV death and hospitalization for heart failure in patients with T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone a decrease is caused

일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.79이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.40 내지 1.55이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which a patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone The risk ratio is less than 1 in patients without T2D. In some methods, the risk ratio during the time to the first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure due to this method compared to a dosing regimen in which patients without T2D were treated with at least one standard of care CKD agent alone It is statistically nominally less than 1 in the absence of patients. In some embodiments, the time to first composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients without T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D was administered at least one baseline of care CKD agent alone The risk ratio during this period is approximately 0.79. In some methods, during the time to the first composite endpoint of hospitalization for heart failure and CV death in patients without T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D was administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval for the risk ratio is approximately 0.40 to 1.55. In some embodiments, the absolute risk of the composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients without T2D is reduced by the method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone decreased numerically. In some embodiments, nominally significant composite endpoint of CV death and hospitalization for heart failure in patients without T2D due to this method compared to a dosing regimen in which patients without T2D were administered at least one baseline of care CKD agent alone A reduction in risk results. In some embodiments, the numerical value of the composite endpoint event of CV death and hospitalization for heart failure in patients without T2D due to this method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D was administered at least one baseline of care CKD agent alone a decrease is caused

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.69이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.53 내지 0.88이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the method disclosed herein results in a risk ratio from all causes to death in the patient of less than one as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some methods, the method results in a statistically nominal ratio of risk to death from all causes of less than one in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the risk ratio from all causes to death in the patient is approximately 0.69 due to this method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some methods, the 95% confidence interval for the risk ratio for all causes to death in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.53 to 0.88 becomes this In some embodiments, the absolute risk of death from all causes in the patient is numerically reduced by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of death from all causes in the patient compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in mortality from all causes in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered the at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D를 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.74이다. 일부 방법에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.56 내지 0.98이다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D를 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D를 갖는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the patient with T2D has a ratio of the risk from all causes to time to death due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone is less than 1 in In some methods, the risk ratio for time to death from all causes due to this method compared to a dosing regimen in which patients with T2D are administered at least one standard of care CKD agent alone is statistically nominal in patients with T2D. be less than 1. In some embodiments, the risk ratio from all causes to death in patients with T2D due to the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.74 to be. In some methods, 95% confidence in the risk ratio for time to death in patients with T2D due to this method compared to a dosing regimen in which patients with T2D were administered at least one standard of care CKD agent alone The interval is approximately 0.56 to 0.98. In some embodiments, the absolute risk of death from all causes in a patient with T2D is numerically reduced by the method compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone . In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of death from all causes in the patient with T2D as compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone do. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in mortality from all causes in patients with T2D as compared to a dosing regimen in which the patient with T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 T2D가 없는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.52이다. 일부 방법에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.29 내지 0.93이다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터의 사망의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, T2D가 없는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 T2D가 없는 환자에서의 모든 원인으로부터 사망에서의 수치적 감소가 초래된다. In some embodiments, the T2D-free patient has a ratio of risk from all causes to time to death due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the T2D-free patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is less than 1 in In some methods, the risk ratio from all causes to death due to this method compared to a dosing regimen in which patients without T2D were administered at least one reference-of-care CKD agent alone was statistically nominal in patients without T2D. be less than 1. In some embodiments, the risk ratio from all causes to death in patients without T2D due to this method is approximately 0.52 compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone to be. In some methods, 95% confidence in the risk ratio for time to death from all causes in patients without T2D due to this method compared to a dosing regimen in which patients without T2D were administered at least one standard of care CKD agent alone The interval is approximately 0.29 to 0.93. In some embodiments, the absolute risk of death from all causes in a patient without T2D is numerically reduced by the method compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone . In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in the risk of death from all causes in the T2D-free patient as compared to a dosing regimen in which the T2D-free patient is administered at least one standard of care CKD agent alone do. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in mortality from all causes in patients without T2D as compared to a dosing regimen in which the patient without T2D is administered at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.66이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.49 내지 0.90이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 절대 위험성이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점 이벤트의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, the risk for time to first composite endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The ratio becomes less than 1 in the patient. In some methods, the risk ratio for the time to first composite endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is statistically significant in the patient. is nominally less than 1. In some embodiments, the risk ratio for time to first composite endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone This is approximately 0.66. In some methods, the risk ratio for the time to first composite endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone The 95% confidence interval is approximately 0.49 to 0.90. In some embodiments, the absolute risk of a combined endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death in the patient is numerically reduced by the method as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone do. In some embodiments, there is a nominally significant reduction in the risk of a composite endpoint of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is brought about In some embodiments, the method results in a numerical reduction in a composite endpoint event of chronic dialysis, kidney transplantation, or renal death in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone .

일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안의 위험성 비율이 대략 0.51이다. 일부 방법에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.34 내지 0.76이 된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 위험이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 환자에서의 HF에 대한 첫 번째 입원까지의 시간의 위험의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, the risk ratio for the time to first hospitalization for HF is less than 1 in the patient due to the methods disclosed herein compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone do. In some methods, the method results in a statistically nominal ratio of risk to first hospitalization for HF of less than 1 in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone . In some embodiments, the risk ratio for time to first hospitalization for HF in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.51. In some methods, the 95% confidence interval for the hazard ratio for the time to first hospitalization for HF in the patient due to the method compared to a dosing regimen in which the patient was administered at least one standard of care CKD agent alone is approximately 0.34 to 0.76. In some embodiments, the risk of time to first hospitalization for HF in the patient is numerically reduced by the method compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a nominally significant reduction in risk of time to first hospitalization for HF in the patient compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. In some embodiments, the method results in a numerical reduction in the risk of time to first hospitalization for HF in the patient as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone.

일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 본원에 개시되어 있는 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 IgA 신장병을 갖는 환자에서 1 미만이 된다. 일부 방법에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 IgA 신장병을 갖는 환자에서 통계적으로 명목 상 1 미만이 된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율이 대략 0.29이다. 일부 방법에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간 동안 위험성 비율에 대한 95% 신뢰 구간이 대략 0.12 내지 0.73이다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법에 의해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 위험이 수치적으로 감소된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 명목 상 유의한 위험성 감소가 초래된다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병을 갖는 환자가 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 투여 받은 투여 용법에 비해 이 방법으로 인해 IgA 신장병을 갖는 환자에서의 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 또는 ESRD 및 CV 또는 신장 사망의 최초 복합 종료점까지의 시간의 위험의 수치적 감소가 초래된다.In some embodiments, the patient with IgA nephropathy has at least a 50% sustained decrease in eGFR, or ESRD and CV or renal due to the methods disclosed herein as compared to a dosing regimen in which the patient is administered at least one standard of care CKD agent alone. The hazard ratio during the time to the first composite endpoint of death is less than 1 in patients with IgA nephropathy. In some methods, the patient with IgA nephropathy has a sustained reduction of at least 50% in eGFR, or an initial composite endpoint of ESRD and CV or renal death, due to the regimen as compared to a dosing regimen in which at least one standard of care CKD agent is administered alone The hazard ratio during the time to statistic is nominally less than 1 in patients with IgA nephropathy. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in patients with IgA nephropathy, or ESRD and The risk ratio for time to first composite endpoint of CV or renal death is approximately 0.29. In some methods, the method results in a sustained reduction of at least 50% in eGFR in patients with IgA nephropathy, or ESRD and CV, as compared to a dosing regimen in which the patient has IgA nephropathy administered at least one standard of care CKD agent alone. or the 95% confidence interval for the hazard ratio for time to the first composite endpoint of renal death is approximately 0.12 to 0.73. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in a patient with IgA nephropathy, or ESRD and The risk of time to the first composite endpoint of CV or renal death is numerically reduced. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in patients with IgA nephropathy, or ESRD and A significant reduction in the nominal risk of time to the first composite endpoint of CV or renal death results. In some embodiments, a 50% or more sustained decrease in eGFR in patients with IgA nephropathy, or ESRD and A numerical reduction in the risk of time to the first composite endpoint of CV or renal death results.

또한 WO 2016/001631에 개시되어 있고 다음의 구조를 갖는 AZD9977, 2-{(3S)-7-플루오로-4-[(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1, 4-벤족사진-6-일)카보닐]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-3-일}-N-메틸아세트아미드가 본원에 개시되어 있다:Also disclosed in WO 2016/001631 and having the structure AZD9977, 2-{(3S)-7-fluoro-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzo Photo-6-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-yl}-N-methylacetamide is disclosed herein:

Figure pct00015
Figure pct00015

일부 실시형태에서, CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a method of treating CKD is disclosed, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT2 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, disclosed is AZD9977, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of CKD in a patient, wherein said treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of AZD9977 and a SGLT2 inhibitor to said patient. . In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a SGLT2 inhibitor for use in the treatment of CKD in a patient is disclosed, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of the SGLT2 inhibitor and AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다). In some embodiments, a method of reducing the rate of progression of renal failure and/or renal death and/or CV death in a patient with CKD is disclosed, the method comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salts; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof. In at least one embodiment, renal failure can be defined as, for example, a >40% drop in eGFR or ESRD. In some embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 89 ml/min/1.73 m 2 . In other embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 59 ml/min/1.73 m 2 . In some embodiments, patients with CKD may, for example, be at high risk of hyperkalemia (ie, have T2D and/or have an eGFR in the range of 15-59 ml/min/1.73 m 2 ).

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는데 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT2 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다). In some embodiments, disclosed is AZD9977, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in reducing the rate of progression of renal failure and/or renal death and/or CV death in a patient having CKD, wherein the treatment is administered to the patient. separate, sequential or simultaneous administration of AZD9977 and a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof. In at least one embodiment, renal failure can be defined as, for example, a >40% drop in eGFR or ESRD. In some embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 89 ml/min/1.73 m 2 . In other embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 59 ml/min/1.73 m 2 . In some embodiments, patients with CKD may, for example, be at high risk of hyperkalemia (ie, have T2D and/or have an eGFR in the range of 15-59 ml/min/1.73 m 2 ).

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 신부전의 진행 속도 및/또는 신장 사망 및/또는 CV 사망을 감소시키는데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 신부전은 예를 들어, eGFR 또는 ESRD의 ≥40% 하락으로서 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자는 예를 들어, 고칼륨혈증의 위험이 높을 수 있다 (즉, T2D를 갖고/갖거나 15 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는다). In some embodiments, a SGLT2 inhibitor is disclosed for use in reducing the rate of progression of renal failure and/or renal death and/or CV death in a patient with CKD, wherein the treatment comprises a SGLT2 inhibitor and AZD9977 or a pharmaceutically acceptable separate, sequential or simultaneous administration of the salt. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof. In at least one embodiment, renal failure can be defined as, for example, a >40% drop in eGFR or ESRD. In some embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 89 ml/min/1.73 m 2 . In other embodiments, a patient with CKD may have an eGFR in the range of, for example, 15 to 59 ml/min/1.73 m 2 . In some embodiments, patients with CKD may, for example, be at high risk of hyperkalemia (ie, have T2D and/or have an eGFR in the range of 15-59 ml/min/1.73 m 2 ).

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a method of reducing the risk of hyperkalemia in a patient with CKD is disclosed, the method comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, AZD9977, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for reducing the risk of hyperkalemia in a patient with CKD is disclosed, wherein the treatment is separately, sequentially, or with AZD9977 and a SGLT inhibitor for said patient. concomitant administration. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, CKD를 갖는 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a SGLT2 inhibitor for reducing the risk of hyperkalemia in a patient with CKD is disclosed, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of the SGLT2 inhibitor and AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. do. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, HFrEF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a method of treating HFrEF and CKD is disclosed, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 HFrEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, disclosed is AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of HFrEF and CKD in a patient, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of AZD9977 and a SGLT inhibitor to said patient. include In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 HFrEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a SGLT2 inhibitor for use in the treatment of HFrEF and CKD in a patient is disclosed, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of the SGLT2 inhibitor and AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, HFpEF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a method of treating HFpEF and CKD is disclosed, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 HFpEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, disclosed is AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of HFpEF and CKD in a patient, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of AZD9977 and a SGLT inhibitor to said patient. include In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 환자에서 HFpEF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a SGLT2 inhibitor for use in the treatment of HFpEF and CKD in a patient is disclosed, wherein the treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of the SGLT2 inhibitor and AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, HF 및 CKD를 치료하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료가 필요한 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자에게 유효량의 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a method of treating HF and CKD is disclosed, the method comprising an amount of AZD9977 or its effective in a patient having an LVEF of less than 55% and an eGFR in the range of about 30-60 ml/min/1.73 m 2 in need of treatment. pharmaceutically acceptable salts; and administering an effective amount of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자의 HF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 상기 치료는 상기 환자에 대한 AZD9977 및 SGLT 억제제의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, disclosed is AZD9977, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of HF and CKD in a patient having an LVEF of less than 55% and an eGFR in the range of about 30-60 ml/min/1.73 m 2 , Said treatment comprises separate, sequential or simultaneous administration of AZD9977 and a SGLT inhibitor to said patient. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

일부 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF 및 약 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 갖는 환자의 HF 및 CKD의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되고, 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, a SGLT2 inhibitor is disclosed for use in the treatment of HF and CKD in a patient having an LVEF of less than 55% and an eGFR in the range of about 30-60 ml/min/1.73 m 2 , wherein the treatment comprises the SGLT2 inhibitor and AZD9977 or separate, sequential or simultaneous administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, SGLT2 억제제는 예를 들어, 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물일 수 있다. 적어도 하나의 실시형태에서, SGLT2 억제제는 1일 1회 경구로 10 mg로 투여된 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로, 예를 들어, 1일 1회 경구로 100 mg 내지 150 mg 범위의 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로, 예컨대 1일 2회 60 mg의 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 임의의 것에서, AZD9977 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 주당 1회 경구로 15 내지 150 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. In any of the above embodiments, the SGLT2 inhibitor can be, for example, dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof. In at least one embodiment, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof administered orally at 10 mg once daily. In any of the above embodiments, AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally in an amount ranging from 15 to 150 mg once daily, e.g., in an amount ranging from 100 mg to 150 mg orally once daily. can be administered to the patient in an amount. In any of the above embodiments, AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to the patient orally in an amount ranging from 15 to 150 mg twice daily, such as in an amount of 60 mg twice daily. In any of the above embodiments, AZD9977 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered orally once per week in an amount ranging from 15 to 150 mg.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 환자는 40% 이하, 예컨대 35%, 30%, 또는 25% 이하, 및 적어도 하나의 실시형태에서, 적어도 20%의 좌심실 구혈률 (LVEF)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 40% 이상, 예컨대 45%, 50%, 또는 55% 이상, 및 적어도 하나의 실시형태에서, 55% 미만의 LVEF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하, 예컨대 50 ㎖/분/1.73 ㎡, 45 ㎖/분/1.73 ㎡, 40 ㎖/분/1.73 ㎡, 또는 35 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 투여 전에 eGFR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상, 예컨대 35 ㎖/분/1.73 ㎡, 40 ㎖/분/1.73 ㎡, 45 ㎖/분/1.73 ㎡, 또는 50 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상의 투여 전에 eGFR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 T2D를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 T2D를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 고칼륨혈증은 5.5 mmol/ℓ 초과의 칼륨 수준을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 고칼륨혈증은 보통 (5.5 mmol/ℓ 초과의 혈청 내 칼륨 수준) 또는 중등도/중도 (6.0 mmol/ℓ 초과의 혈청 내 칼륨 수준)일 수 있다. In any of the above embodiments, the patient has a left ventricular ejection fraction (LVEF) of 40% or less, such as 35%, 30%, or 25% or less, and in at least one embodiment, at least 20%. In some embodiments, the patient has a LVEF of at least 40%, such as at least 45%, 50%, or 55%, and in at least one embodiment, less than 55%. In some embodiments, the patient has 60 ml/min/1.73 m2 or less, such as 50 ml/min/1.73 m2, 45 ml/min/1.73 m2, 40 ml/min/1.73 m2, or 35 ml/min/1.73 m2 or less. eGFR prior to administration. In some embodiments, the patient has at least 30 ml/min/1.73 m 2 , such as at least 35 ml/min/1.73 m 2 , 40 ml/min/1.73 m 2 , 45 ml/min/1.73 m 2 , or at least 50 ml/min/1.73 m 2 . have eGFR prior to administration. In some embodiments, the patient has T2D. In some embodiments, the patient does not have T2D. In some embodiments, hyperkalemia is understood to mean a potassium level greater than 5.5 mmol/L. In some embodiments, hyperkalemia may be moderate (sera potassium levels greater than 5.5 mmol/L) or moderate/severe (serum potassium levels greater than 6.0 mmol/L).

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 미국 특허 번호 6,515,177, WO/2003/099836, 미국 PG 공개 번호 2006/0194809, 미국 PG 공개 번호 2006/0063722 A1, WO/2002/083066, 미국 PG 공개 번호 2003/0064935, 미국 특허 번호 6,774,112, 미국 PG 공개 번호 2005/0209166, 미국 PG 공개 번호 2006/0074031, 미국 PG 공개 번호 2006/0035841, 미국 PG 공개 번호 2006/0009400, 미국 PG 공개 번호 2006/0025349, 미국 PG 공개 번호 2006/0122126, 미국 PG 공개 번호 2006/0019948, 미국 PG 공개 번호 2006/0194809, 미국 특허 번호 6,908,905, 미국 특허 번호 6,815,428, 미국 특허 번호 6,555,519, 미국 특허 번호 6,683,056, EP 598359 A1, JP 035988, 미국 특허 번호 5,731,292, EP 0850948 A1, 미국 특허 번호 6,048,842, JP 09188625 A, JP 09124685 A, JP 09124684, EP 773226 A1, 미국 특허 번호 5,767,094, JP 08027006 A, EP 684254 A1, JP 10245391 (Dainippon), 미국 PG 공개 번호 2005/0233982 (Boehringer Ingelheim Corp.), 미국 PG 공개 번호 2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.), WO/2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co.), JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.), JP 2004/4359630 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.), WO/2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi), 미국 PG 공개 번호 2005/0233988 (Tanabe Seiyaku Co.), WO/2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co.), 미국 특허 번호 7,015,201 (Ajinomoto Co.), WO 2006/058597 (Merck Patent GmbH), WO 2006/011469 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha), 미국 PG 공개 번호 2003/0195235 (Johnson & Johnson), 및 WO 2006/037537 (Boehringer Ingelheim)에 개시된 것들로부터 선택된다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from U.S. Patent No. 6,515,177, WO/2003/099836, U.S. PG Publication No. 2006/0194809, U.S. PG Publication No. 2006/0063722 A1, WO/2002/083066, U.S. PG Publication No. 2003/0064935, U.S. Patent No. 6,774,112, U.S. PG Publication No. 2005/0209166, U.S. PG Publication No. 2006/0074031, U.S. PG Publication No. 2006/0035841, U.S. PG Publication No. 2006/0009400, U.S. PG Publication No. 2006/0025349, U.S. PG Publication No. 2006 /0122126, U.S. PG Publication No. 2006/0019948, U.S. PG Publication No. 2006/0194809, U.S. Patent No. 6,908,905, U.S. Patent No. 6,815,428, U.S. Patent No. 6,555,519, U.S. Patent No. 6,683,056, EP 598359 A1, JP 035988, U.S. Patent No. 5,731,292 , EP 0850948 A1, US Pat. Nos. 6,048,842, JP 09188625 A, JP 09124685 A, JP 09124684, EP 773226 A1, US Pat. Nos. 5,767,094, JP 08027006 A, EP 684254 A1, JP 10245391 (Dainippon), US PG Publication No. 2005/ 0233982 (Boehringer Ingelheim Corp.), US PG Publication Nos. 2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.), WO/2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co.), JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.), JP 2004/4359630 ( Yamanouchi Pharmaceutical Co.), WO/2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi), US PG Publication No. 2005/0233988 (Tana) be Seiyaku Co.), WO/2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co.), U.S. Patent No. 7,015,201 (Ajinomoto Co.), WO 2006/058597 (Merck Patent GmbH), WO 2006/011469 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha), U.S. PG Publication No. 2003/0195235 (Johnson & Johnson), and WO 2006/037537 (Boehringer Ingelheim).

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다음에 개시된 것들로부터 선택된다: Tsujihara, K. 등, Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); Hongu, M. 등, Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); Hongu, M. 등, Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); 및 Oku, A. 등, Diabetes, 48:1794-1800 (1999).In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from those disclosed in Tsujihara, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); and Oku, A. et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999).

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 (FARXIGA®), 카나글리플로진 (INVOKANA®), 엠파글리플로진 (JARDIANCE®), 에르투글리플로진 (STEGLATRO®), 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 또는 루세오글리플로진, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물일 수 있다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin (FARXIGA®), canagliflozin (INVOKANA®), empagliflozin (JARDIANCE®), ertugliflozin (STEGLATRO®), sotagl Reflozin, ipragliflozin, topogliflozin, or luceogliflozin, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or any of the foregoing. It may be a prodrug.

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제는 그 전체 내용이 참조로 혼입된 미국 특허 번호 6,414,126 및 6,515,117에 기재된 바와 같이, 다파글리플로진, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물이다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complexes, or prodrugs.

다파글리플로진 (ForxigaTM/FarxigaTM)은 SGLT2의 매우 선택적이고 가역적인 억제제이다. 다파글리플로진의 작용 기전은 신장에서 직접적이고 인슐린 독립적으로 글루코스를 제거하여 2형 당뇨병 (T2D) 환자의 혈당 수준을 감소시킨다. 또한, 다파글리플로진은 가벼운 이뇨 및 나트륨이뇨 효과가 있다. 소변에서 관련 칼로리와 함께 글루코스의 지속적인 손실은 총 체중의 지속적이고 유지된 감소를 초래하며, 주로 내장 및 피하 지방 조직을 포함한 지방량 감소의 결과이다. 또한, 다파글리플로진은 CKD 진행의 두 가지 예후 위험 인자인 BP 및 단백뇨증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.Dapagliflozin (Forxiga ™ /Farxiga ™ ) is a highly selective and reversible inhibitor of SGLT2. The mechanism of action of dapagliflozin reduces glucose levels in patients with type 2 diabetes mellitus (T2D) by direct and insulin-independent glucose clearance from the kidneys. In addition, dapagliflozin has a mild diuretic and natriuretic effect. Persistent loss of glucose along with associated calories in the urine results in a sustained and sustained decrease in total body weight, primarily as a result of reduced fat mass, including visceral and subcutaneous adipose tissue. In addition, dapagliflozin has been shown to reduce BP and proteinuria, two prognostic risk factors for CKD progression.

다파글리플로진의 화학 구조는 다음과 같다:The chemical structure of dapagliflozin is as follows:

Figure pct00016
Figure pct00016

일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 비-결정질 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 결정질 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는 (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물의 형태이다:In some embodiments, dapagliflozin is in a non-crystalline solid form. In some embodiments, dapagliflozin is in a crystalline solid form. In some embodiments, dapagliflozin is in the form of (S)-propylene glycol ((S)-PG) solvate having the structure:

Figure pct00017
Figure pct00017

결정질 S-PG 용매화물을 포함한 다파글리플로진의 (S)-PG 용매화물의 제조 방법은 미국 특허 번호 7,919,598에 제공된다.A process for the preparation of the (S)-PG solvate of dapagliflozin, including the crystalline S-PG solvate, is provided in US Pat. No. 7,919,598.

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 치료 기준 요법과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 요법은 동반 이병률을 제어하기 위한 치료 및/또는 CV 사망 및 심부전 이벤트의 복합을 줄이기 위한 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 요법은 CKD 치료에 사용되는 SGLT2 억제제 이외의 하나 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, is administered in conjunction with a standard of care regimen. In some embodiments, the standard of care therapy comprises treatment to control comorbidity and/or treatment to reduce the complex of CV death and heart failure events. In some embodiments, the standard of care regimen comprises one or more drugs or classes of drugs other than the SGLT2 inhibitor used to treat CKD.

본원에서 기재된 치료 기준 CKD 제제는 SGLT2 억제제의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 기준 CKD 제제 및 SGLT2 억제제는 동시에 또는 상이한 시간에 함께 투여된다.The standard of care CKD formulations described herein may be used prior to and/or during administration of a SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the standard of care CKD agent and the SGLT2 inhibitor are administered together at the same time or at different times.

예시적인 치료 기준 CKD 제제는 안지오텐신-전환효소 억제제 (ACE-I 또는 ACE 억제제) 및 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 포함한다. 치료 기준 CKD 제제 및 그것의 투여량은 CKD 환자를 검사하고 치료하는 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. ACE 억제제의 대표적인 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 및 리시노프릴을 포함한다. ARB의 대표적인 예는 발사르탄, 로사르탄, 및 이르베사르탄을 포함한다.Exemplary standard of care CKD agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I or ACE inhibitors) and angiotensin receptor blockers (ARBs). Standards of care CKD formulations and dosages thereof are well known to healthcare practitioners examining and treating CKD patients. Representative examples of ACE inhibitors include captopril, enalapril, and lisinopril. Representative examples of ARBs include valsartan, losartan, and irbesartan.

예시적인 치료 기준 HF 제제는 HF, 예를 들어, HFrEF 치료에 사용되는 SGLT2 억제제 이외의 적어도 하나의 치료 기준 HF 제제, 예를 들어, 적어도 2개 또는 적어도 3개 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다. 본원에서 기재된 치료 기준 HF 제제는 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 치료 기준 HF 약물 및 그것의 투여량은 심장병전문의 및 HFrEF 환자를 검사하고 치료하는 다른 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. 예시적인 치료 기준 HF 제제는 다음을 포함한다: 안지오텐신-전환효소 (ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB); 베타 차단제; 염류코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)와 같은 염류코르티코이드 수용체 제제, 및 네프릴라이신 억제제.Exemplary standard of care HF agents include at least one standard of care HF agent, e.g., at least two or at least three or more drugs or drug classes, other than the SGLT2 inhibitor used to treat HF, e.g., HFrEF. The standard of care HF formulations described herein may be used prior to and/or during administration of a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin. Standards of care HF drugs and their dosages are well known to cardiologists and other health care practitioners examining and treating HFrEF patients. Exemplary standard of care HF agents include: angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors; angiotensin receptor blockers (ARBs); beta blockers; saline corticoid receptor agents, such as saline corticoid receptor antagonists (MRA), and neprilysin inhibitors.

또한, "치료 기준 HF 제제"로 간주될 수 있는 다른 제제는 이뇨제, 및 루프 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드, 부메타나이드, 및 토르세마이드), 디곡신, 심장 펌프 약물, 선택적 동결절 억제제, 이바브라딘 (동심방 (SA) 결절 조절제), 알도스테론 길항제, 혈관 확장제, 칼슘 채널 차단제 (환자가 수축기 심부전이 있는 경우 제외), 하이드랄라진/이소소르바이드 디니트레이트, 또는 실무 가이드라인 내 다른 HF 약물을 포함한다. 하기를 참고한다: Yancy C.W. 등, "ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology /American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America, J Am Coll Cardiol.70(6):776-803 (2017). In addition, other agents that may be considered "standard-of-care HF agents" include diuretics, and loop diuretics (eg, furosemide, bumetanide, and torsemide), digoxin, cardiac pump drugs, selective cryo node inhibitors. , ivabradine (concentric atrial (SA) nodule modulator), aldosterone antagonist, vasodilator, calcium channel blocker (unless patient has systolic heart failure), hydralazine/isosorbide dinitrate, or other HF in practice guidelines includes drugs. See Yancy CW et al., "ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America, J Am Coll Cardiol.70 (6):776-803 (2017).

추가로 본원에는 유효량의 SGLT2 억제제를 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 다른 치료제는 SGLT2 억제제와 함께 동일하거나 상이한 약학적 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다.Further disclosed herein are methods comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a SGLT2 inhibitor, alone or in combination with at least one other therapeutic agent. In some embodiments, the other therapeutic agent is administered with the SGLT2 inhibitor in the same or different pharmaceutical composition, at the same time or at different times.

일부 실시형태에서, 다른 치료제는 항당뇨제, 항-비만제, 항-고지혈증 제제, 항-죽상경화성 제제, 항-고혈압 제제, 항-혈소판제, 항혈전제, 염류코르티코이드 길항제, 이뇨제, 및/또는 항응고제이다. 예를 들어, 적어도 하나의 실시형태에서, 다른 치료제는 항당뇨제 예컨대 바이구아나이드 및/또는 DPP4 억제제이다. 예시적인 바이구아나이드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 예시적인 DPP4 억제제는 삭사글립틴, 리나글립틴, 시타글립틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. In some embodiments, the other therapeutic agent is an antidiabetic agent, an anti-obesity agent, an anti-hyperlipidemic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-hypertensive agent, an anti-platelet agent, an antithrombotic agent, a saline corticoid antagonist, a diuretic, and/or an anticoagulant. to be. For example, in at least one embodiment, the other therapeutic agent is an antidiabetic agent such as a biguanide and/or a DPP4 inhibitor. An exemplary biguanide is metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Exemplary DPP4 inhibitors include saxagliptin, linagliptin, sitagliptin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 바이구아나이드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 메트포르민 HCl이다. 일부 실시형태에서, 바이구아나이드는 펜포르민이다. In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from biguanides. In some embodiments, the biguanide is metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the biguanide is metformin HCl. In some embodiments, the biguanide is phenformin.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 설포닐우레아 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 및 클로르프로파미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리부라이드이다. 일부 실시형태에서, 설포닐우레아는 글리피자이드이다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from sulfonylureas and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the sulfonylurea is selected from glyburide, glimepiride, glipizide, gliclazide, and chlorpropamide. In some embodiments, the sulfonylurea is glyburide. In some embodiments, the sulfonylurea is glipizide.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 글루코시다제 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글루코시다제 억제제는 아카르보스 및 미글리톨로부터 선택된다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from glucosidase inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the glucosidase inhibitor is selected from acarbose and miglitol.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 PPAR γ 작용제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PPAR γ 작용제는 티아졸리딘디온으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 트로글리타존 (예를 들어, Warner-Lambert's REZULIN®, 미국 특허 번호 4,572,912에 개시됨), 로시글리타존 (예를 들어, SKB에 의해 제조됨), 피오글리타존 (예를 들어, Takeda에 의해 제조됨), Mitsubishi's MCC-555 (미국 특허 번호 5,594,016에 개시됨), Glaxo-Wellcome's GL-262570, 엔글리타존 (예를 들어, Pfizer에 의해 제조된 CP-68722), 다르글리타존 (예를 들어, Pfizer에 의해 제조된 CP-86325), 이사글리타존 (예를 들어, MIT/J&J에 의해 제조됨), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), N,N-2344 (Dr. Reddy/NN), 또는 YM-440 (Yamanouchi)으로부터 선택된다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from a PPAR γ agonist. In some embodiments, the PPAR γ agonist is selected from a thiazolidinedione. In some embodiments, the thiazolidinedione is troglitazone (eg, Warner-Lambert's REZULIN®, disclosed in US Pat. No. 4,572,912), rosiglitazone (eg, manufactured by SKB), pioglitazone (eg, manufactured by Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (disclosed in US Pat. No. 5,594,016), Glaxo-Wellcome's GL-262570, englitazone (eg, CP-68722 manufactured by Pfizer), darglitazone (eg CP-86325 manufactured by Pfizer), isaglitazone (eg manufactured by MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R -119702 (Sankyo/WL), N,N-2344 (Dr. Reddy/NN), or YM-440 (Yamanouchi).

일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존이다. 일부 실시형태에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존이다.In some embodiments, the thiazolidinedione is selected from pioglitazone and rosiglitazone. In some embodiments, the thiazolidinedione is pioglitazone. In some embodiments, the thiazolidinedione is rosiglitazone.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 PPAR α/γ 이중 작용제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PPAR α/γ 이중 작용제는 AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), 문헌[Murakami 등, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998)]에 개시된 것들, 및 미국 특허 번호 6,414,002에 개시된 것들로부터 선택된다. In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from a PPAR α/γ dual agonist and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the PPAR α/γ dual agonist is AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), Murakami et al., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998), and U.S. Patents No. 6,414,002.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 aP2 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, aP2 억제제는 미국 특허 번호 6,548,529에 개시된 것들로부터 선택된다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from aP2 inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the aP2 inhibitor is selected from those disclosed in US Pat. No. 6,548,529.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 DPP4 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 미국 특허 번호 6,395,767, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-파이롤리딘) (Novartis)에 개시된 것들, 문헌[Hughes 등, Biochemistry, 38 (36):11597-11603 (1999)]에 개시된 것들, TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 (Yamada 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)에 개시됨), 2-시아노파이롤리다이드, 및 4-시아노파이롤리다이드 (Ashworth 등, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22):1163-1166 and 2745-2748 (1996)에 개시됨)로부터 선택된다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from DPP4 inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the DPP4 inhibitor is selected from US Pat. Nos. 6,395,767, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine) (Novartis), literature [Hughes et al., Biochemistry, 38 (36):11597-11603 (1999)], TSL-225 (tryptophyll-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Yamada et al., Bioorg) . & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)), 2-cyanopyrrolidide, and 4-cyanopyrrolidide (Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett) ., 6 (22): 1163-1166 and 2745-2748 (1996)).

일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 및 시타글립틴으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴이다. 일부 실시형태에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴 HCl이다.In some embodiments, the DPP4 inhibitor is selected from saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, alogliptin, and sitagliptin. In some embodiments, the DPP4 inhibitor is selected from saxagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the DPP4 inhibitor is saxagliptin. In some embodiments, the DPP4 inhibitor is saxagliptin HCl.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 메글리티나이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 메글리티나이드는 레파글리나이드, 나테글리나이드 (Novartis), 및 KAD1229 (PF/Kissei)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 메글리티나이드는 레파글리나이드이다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from meglitinide and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the meglitinide is selected from repaglinide, nateglinide (Novartis), and KAD1229 (PF/Kissei). In some embodiments, the meglitinide is repaglinide.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 글루코키나제 활성제, DGAT-1 억제제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글루코키나제 활성제는 WO 2008/005964에 개시된 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, DGAT-1 억제제는 미국 PG 공개 번호 2008/0090876A1에 개시된 것들로부터 선택된다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from glucokinase activators, DGAT-1 inhibitors, and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the glucokinase activator is selected from those disclosed in WO 2008/005964. In some embodiments, the DGAT-1 inhibitor is selected from those disclosed in US PG Publication No. 2008/0090876A1.

일부 실시형태에서, 항당뇨제는 인슐린, GLP-1 수용체 작용제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항당뇨제는 인슐린이다.In some embodiments, the antidiabetic agent is selected from insulin, GLP-1 receptor agonists, and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the antidiabetic agent is insulin.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-비만제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-비만제는 베타 3 아드레날린 작용제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 조절제, MCH-1 수용체 길항제, 5-HT2c 수용체의 작용제, 식욕억제제, 뉴로펩티드 Y (NPY) 길항제, 렙틴 유사체, MC4 수용체 작용제, 및 칸나비노이드 수용체의 길항제로부터 선택된다.In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is selected from anti-obesity agents and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the anti-obesity agent is a beta 3 adrenergic agonist, lipase inhibitor, serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor, thyroid receptor beta modulator, MCH-1 receptor antagonist, 5-HT2c receptor agonist, appetite suppressant, neuropeptide Y (NPY) antagonists, leptin analogs, MC4 receptor agonists, and antagonists of cannabinoid receptors.

일부 실시형태에서, 베타 3 아드레날린 작용제는 AJ9677 (Takeda/Dainippon), SB-418790, L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer), 및 미국 특허 번호 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 및 5,488,064에 개시된 바와 같은 다른 알려진 베타 3 작용제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 베타 3 아드레날린 작용제는 AJ9677, L750355, 및 CP331648로부터 선택된다.In some embodiments, the beta 3 adrenergic agonist is AJ9677 (Takeda/Dainippon), SB-418790, L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer), and other known, as disclosed in U.S. Patent Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 and 5,488,064. beta 3 agonists. In some embodiments, the beta 3 adrenergic agonist is selected from AJ9677, L750355, and CP331648.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-고지혈증 제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고지혈증 제제는 HMG CoA 리덕타제 억제제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 미국 특허 번호 3,983,140에 개시된 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,231,938에 개시된 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,346,227에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 번호 4,448,784 및 4,450,171에 개시된 심바스타틴 및 관련 화합물, 및 미국 특허 번호 5,753,675에 개시된 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물로부터 선택된다.In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is selected from anti-hyperlipidemic agents and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the hyperlipidemia agent is selected from HMG CoA reductase inhibitors. In some embodiments, the HMG-CoA reductase inhibitor is mevastatin and related compounds disclosed in US Pat. No. 3,983,140, lovastatin (mebinoline) and related compounds disclosed in US Pat. No. 4,231,938, pravastatin and related compounds as disclosed in US Pat. No. 4,346,227. compound, simvastatin and related compounds disclosed in US Pat. Nos. 4,448,784 and 4,450,171, and rosuvastatin and related statin compounds disclosed in US Pat. No. 5,753,675.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-고혈압 제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-고혈압 제제는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및/또는 T-유형, 이뇨제, 레닌 억제제, ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제 예컨대 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 것, 이중 ET/AII 길항제 예컨대 WO 00/01389에 개시된 것, 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 바소펩티다아제 억제제, 및 니트레이트로부터 선택된다.In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is selected from anti-hypertensive agents and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the anti-hypertensive agent is a beta adrenergic blocker, a calcium channel blocker (L-type and/or T-type, diuretic, renin inhibitor, ACE inhibitor, AT-1 receptor antagonist, ET receptor antagonist such as US Pat. No. 5,612,359 and 6,043,265, dual ET/AII antagonists such as those disclosed in WO 00/01389, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, vasopeptidase inhibitors, and nitrates.

일부 실시형태에서, 항-고혈압 제제는 바이소프롤롤, 카르베딜롤, 메타프롤롤 석시네이트, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀, 미베프라딜, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트리클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤즈티아자이드, 에타크린산 트리크라이나펜, 클로르탈리돈, 푸로세마이드, 무솔리민, 부메타나이드, 트리암트레넨, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 토르세마이드, 인다파미드, 메톨라존, 트리암테렌, 에플레레논, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 시탁스센탄, 아트르센탄, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 하이드랄라진, 이소소르바이드 디니트레이트, 니트로글리세린, 및 니트로프루시드로부터 선택된다.In some embodiments, the anti-hypertensive agent is bisoprolol, carvedilol, metaprorol succinate, diltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine, mibefradil, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethia Zide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide, benzthiazide, tricrinafen ethacrine, chlorthalidone, furosemide, radish Solimin, bumetanide, triamtrenene, amiloride, spironolactone, torsemide, indapamide, metolazone, triamterene, eplerenone, captopril, zofenopril, fosinopril , enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril, perindopril, trandolapril, losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, cy taxentan, atrsentan, omapatrilat, gemopatrilat, hydralazine, isosorbide dinitrate, nitroglycerin, and nitroprusside.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-혈소판제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-혈소판제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 및 아스피린으로부터 선택된다.In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is selected from anti-platelet agents and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the anti-platelet agent is selected from clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, and aspirin.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항혈전제, 항응고제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항혈전제 및/또는 항응고제는 트롬빈 억제제, 혈소판 응집 억제제, PAI-1 억제제, α-2-안티플라스민의 억제제, 트롬복산 수용체 길항제, 프로스타사이클린 모방체, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로부터 선택된다.In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is selected from antithrombotic agents, anticoagulants, and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, the antithrombotic and/or anticoagulant agent is a thrombin inhibitor, a platelet aggregation inhibitor, a PAI-1 inhibitor, an inhibitor of α-2-antiplasmin, a thromboxane receptor antagonist, a prostacyclin mimic, and a phosphodiestera. (PDE) inhibitors.

일부 실시형태에서, 항혈전제 및/또는 항응고제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐 (Eli Lilly), XR-330, T-686, 항-α-2-안티플라스민 항체, 이페트로반, 디파이리다몰, 실로스타졸, 아스피린, 이페트로반, 피코타마이드, 및 케탄세린으로부터 선택된다.In some embodiments, the antithrombotic and/or anticoagulant is clopidogrel, ticlopidine, prasugrel (Eli Lilly), XR-330, T-686, anti-α-2-antiplasmin antibody, ifetroban, dipyrida Mole, cilostazol, aspirin, ifetroban, phycotamide, and ketanserin.

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 동일하거나 상이한 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진 이전, 이후 또는 동시에 투여된다.In some embodiments, the SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, is administered with at least one other therapeutic agent in the same or different composition, at the same time or at different times. In some embodiments, the at least one other therapeutic agent is administered before, after, or concurrently with the SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin.

일부 실시형태에서, 다파글리플로진은 또 다른 치료제, 예를 들어, 또 다른 항-당뇨병 약물과 함께 고정된-용량 조합 약학적 조성물로 제형화된다. 다파글리플로진/메트포르민 서방성 (XIGDUO®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴 (QTERN®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴/메트포르민 (QTERNMET®)은 다파글리플로진을 포함하는 조합 약학적 조성물의 예이다.In some embodiments, dapagliflozin is formulated in a fixed-dose combination pharmaceutical composition with another therapeutic agent, eg, another anti-diabetic drug. Dapagliflozin/metformin sustained release (XIGDUO®) and dapagliflozin/saxagliptin (QTERN®) and dapagliflozin/saxagliptin/metformin (QTERNMET®) It is an example of a combination pharmaceutical composition comprising

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.01:1 내지 약 300:1의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.1:1 내지 약 200:1의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제의 조합에 대한 중량 비는 약 0.2:1 내지 약 100:1의 범위 내에 있다.In some embodiments, the weight ratio for the combination of at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, e.g., dapagliflozin, and a prodrug thereof, and at least one other therapeutic agent is from about 0.01:1 to about 300:1 is within the scope of In some embodiments, the weight ratio for the combination of at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, e.g., dapagliflozin, and a prodrug thereof, and at least one other therapeutic agent is from about 0.1:1 to about 200:1 is within the scope of In some embodiments, the weight ratio for the combination of at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, e.g., dapagliflozin, and a prodrug thereof, and at least one other therapeutic agent is from about 0.2:1 to about 100:1 is within the scope of

일부 실시형태에서, 치료되는 환자는 다음 조건 중 적어도 하나를 충족한다:In some embodiments, the patient being treated meets at least one of the following conditions:

(a) 환자는 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신장염, 또는 ANCA-관련 혈관염이 없음;(a) patient does not have autosomal dominant or autosomal recessive polycystic kidney disease, lupus nephritis, or ANCA-associated vasculitis;

(b) 환자는 SGLT2 억제제로 치료하기 전 6개월 이내에 원발성 또는 속발성 신장 질환에 대한 세포독성 요법, 면역억제 요법, 또는 기타 면역요법을 받지 않음;(b) patient has not received cytotoxic therapy, immunosuppressive therapy, or other immunotherapy for primary or secondary renal disease within 6 months prior to treatment with a SGLT2 inhibitor;

(c) 환자는 장기 이식 이력이 없음;(c) Patient has no history of organ transplantation;

(d) 환자는 SGLT2 억제제에 대한 불내성이 없음;(d) patient is not intolerant to SGLT2 inhibitors;

(e) 환자는 1형 진성 당뇨병 (T1D)이 없음;(e) patient does not have type 1 diabetes mellitus (T1D);

(f) 환자는 치료 시점에 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 IV 울혈성 심부전이 없음;(f) patient has no New York Heart Association (NYHA) class IV congestive heart failure at the time of treatment;

(g) 환자는 SGLT2 억제제로 치료하기 전 12 주 이내에 심근경색증 (MI), 불안정한 협심증, 뇌졸중, 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)을 경험하지 않음;(g) patient did not experience myocardial infarction (MI), unstable angina, stroke, or transient ischemic attack (TIA) within 12 weeks prior to treatment with a SGLT2 inhibitor;

(h) 환자는 치료 전 12주 이내에 관상동맥 재혈관화 (경피 관상동맥 개입 [PCI] 또는 관상동맥 우회 이식술 [CABG]) 또는 판막 복구/교체를 받지 않고, 이러한 절차 중 어느 것도 받을 계획이 없음;(h) patient has not undergone coronary revascularization (percutaneous coronary intervention [PCI] or coronary artery bypass graft [CABG]) or valve repair/replacement within 12 weeks prior to treatment and is not planning to undergo any of these procedures;

(i) 환자는 기대 수명이 2 년 미만으로 제한된 신장 및 CV 질환 부위 외부의 임의의 병태가 없음;(i) patient is free of any conditions outside the site of kidney and CV disease that have limited life expectancy to less than 2 years;

(j) 환자는 치료 시점에 치료가 필요한 활성 악성종양이 없음;(j) patient has no active malignancy requiring treatment at the time of treatment;

(k) 환자는 치료 시점에 간 손상 (아스파르테이트 아미노기전이효소 [AST] > 3x 정상 상한치 [ULN], 알라닌 아미노기전이효소 [ALT] > 3x 정상 상한치 [ULN], 또는 총 빌리루빈 >2x ULN)이 없음;(k) Patients had no liver damage (aspartate transaminase [AST] > 3x ULN [ULN], alanine transamase [ALT] > 3x ULN [ULN], or total bilirubin >2x ULN) at the time of treatment;

(l) 환자는 에볼라, 라사열 바이러스, A형, B형, C형, D형, 또는 E형 간염 바이러스, 및 HIV 1형 또는 2형으로부터 선택된 알려진 혈액 매개 질환이 없음; 및/또는(l) patient has no known blood borne disease selected from Ebola, Lassa fever virus, hepatitis A, B, C, D, or E virus, and HIV type 1 or 2; and/or

(m) 환자는 (1) 화학적으로 또는 수술로 불임 시술되지 않았거나 의료적으로 허용된 피임 방법을 사용할 의사가 없거나, (2) 양성의 임신 테스트를 나타내거나 (3) 모유 수유 중인 가임기 여성이 아님.(m) The patient is (1) not chemically or surgically sterilized or unwilling to use a medically accepted method of contraception, (2) has a positive pregnancy test, or (3) is not a breastfeeding woman of childbearing potential.

일부 실시형태에서, 환자는 상기 열거된 조건 (a) 내지 (m) 중 하나 이상을 충족하는 경우 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자는 상기 열거된 각각의 조건 (a) 내지 (m)을 충족하는 경우 선택된다.In some embodiments, the patient is selected if one or more of the conditions (a)-(m) listed above are met. In some embodiments, a patient is selected if each of the conditions (a)-(m) listed above is met.

일부 실시형태에서, 환자는 HbA1c가 약 6.0 내지 약 6.9% 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 HbA1c가 약 5.7 내지 약 6.5%의 범위 내에 있다.In some embodiments, the patient has HbA1c in the range of about 6.0 to about 6.9%. In some embodiments, the patient has HbA1c in the range of about 5.7 to about 6.5%.

CKD 및/또는 이와 관련된 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방에 있어서 본 개시내용의 화합물의 유효성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적절한 투여 요법을 결정하고 조정하는 것 (예를 들어, 투여당 화합물의 양 및/또는 투여 횟수 및 투여 빈도를 조정하는 것)은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 환자의 건강 상황을 모니터링하기 위해 신체 검사, 임상 증상의 평가 및 모니터링, 및 본원에 기재된 분석 테스트 및 방법의 수행을 포함하는 진단 방법 중 하나 또는 임의의 조합을 사용할 수 있다.The effectiveness of a compound of the present disclosure in the treatment and/or prevention of CKD and/or diseases, disorders, and/or conditions related thereto can be readily determined by one of ordinary skill in the art. Determining and adjusting an appropriate dosing regimen (eg, adjusting the amount of compound per dose and/or the frequency of administration and frequency of administration) can be readily performed by one of ordinary skill in the art. One or any combination of diagnostic methods comprising a physical examination, evaluation and monitoring of clinical symptoms, and performance of the analytical tests and methods described herein may be used to monitor a patient's health status.

유효량 또는 치료적 유효량은 환자에게 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로 투여될 때 적어도 하나의 치료 효과를 초래하는 데 효과적인 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 본 개시내용의 적어도 하나의 그와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 이 용량은 환자의 체질량, 체중 및/또는 혈액량에 따라 달라진다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방되는 질환, 장애, 및/또는 병태에 적합한 검정을 사용하여 치료적 유효성을 모니터링할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 수준은 생물학적 유체, 예를 들어, 혈액, 혈액 분획 (예를 들어, 혈청), 및/또는 소변, 및/또는 환자 유래 다른 생물학적 샘플 내의 화합물 (또는 화합물의 대사산물)의 수준을 측정하여 모니터링될 수 있다. 화합물, 또는 이의 대사산물을 검출하기 위해 당업계에서 실시되는 임의의 방법을 사용하여 치료 요법 과정 동안 화합물의 수준을 측정할 수 있다.An effective amount or therapeutically effective amount is at least one compound of the present disclosure or at least one such compound of the present disclosure effective to effect at least one therapeutic effect when administered to a patient as a single dose or as part of a series of doses. Refers to the amount of the pharmaceutical composition comprising This dose will depend on the body mass, weight and/or blood volume of the patient. Patients can generally monitor therapeutic effectiveness using assays suitable for the disease, disorder, and/or condition being treated or prevented. The level of the compound administered to the patient is dependent on the level of the compound (or metabolites of the compound) in a biological fluid, eg, blood, blood fraction (eg, serum), and/or urine, and/or other biological samples from the patient. It can be monitored by measuring the level. Any method practiced in the art for detecting a compound, or a metabolite thereof, can be used to measure the level of a compound over the course of a treatment regimen.

본원에 기재된 화합물의 용량은 환자의 상태, 즉, 질환의 단계. 질환으로 인한 증상의 중증도, 일반적인 건강 상황, 뿐만 아니라 연령, 성별, 및 체중, 및 의료 분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.Dosages of the compounds described herein depend on the condition of the patient, ie the stage of the disease. The severity of the symptoms resulting from the disease, the general health situation, as well as the age, sex, and weight, and other factors apparent to those of ordinary skill in the medical arts may vary.

일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 500 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2 내지 약 400 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 0.5 내지 약 200 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 100 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 50 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 1 내지 약 20 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 내지 약 20 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 내지 약 10 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 10 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 5 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 및 그의 전구약물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 약 2.5 mg/일 다파글리플로진의 등가 용량으로 투여된다.In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 1 to about 500 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 2 to about 400 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 0.5 to about 200 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 1 to about 100 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 1 to about 50 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 1 to about 20 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 2.5 to about 20 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 2.5 to about 10 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 10 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 5 mg/day dapagliflozin. In some embodiments, the at least one compound selected from a SGLT2 inhibitor, eg, dapagliflozin, and a prodrug thereof is administered at an equivalent dose of about 2.5 mg/day dapagliflozin.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 환자에게 SGLT2 억제제, 예컨대 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 혼합된 용매화물, 복합체, 또는 전구약물을 2.5 mg/일, 5.0 mg/일, 또는 10 mg/일의 용량으로 경구 투여하는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 실시형태에서, 다파글리플로진의 용량은 10 mg/일이다. In some embodiments, the methods disclosed herein administer to the patient a SGLT2 inhibitor, such as dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, mixed solvate, complex, or prodrug thereof, at 2.5 mg/day, 5.0 mg/day. mg/day, or oral administration at a dose of 10 mg/day. In at least one embodiment, the dose of dapagliflozin is 10 mg/day.

용어들 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한"은 진단된 병리적 질환, 장애, 또는 병태의 증상을 치료하고, 둔화시키고, 줄이고/줄이거나 진행을 중지시키는 치료적 조치를 지칭한다. 치료는 병태의 완전한 치료를 가져올 필요는 없으며; 치료되는 병태의 부분적인 억제 또는 감소가 이 용어에 포괄된다.The terms “treating” or “treatment” or “to treat” refer to a therapeutic measure that treats, slows, reduces, and/or arrests the progression of the symptoms of a diagnosed pathological disease, disorder, or condition . Treatment need not result in a complete cure of the condition; Partial inhibition or reduction of the condition being treated is encompassed by this term.

본원에서 사용된 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 예컨대 10% 이내 및 추가로 예컨대 5% 이내를 지칭한다.As used herein, the term “about” refers to within 20%, such as within 10%, and further such as within 5% of a given value or range.

용어 "또는"은, 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 본원에서 사용되며, 용어 "및/또는"과 상호교환적으로 사용된다.The term “or” is used herein to mean the term “and/or” and is used interchangeably with the term “and/or,” unless the context clearly indicates otherwise.

본원에서 사용된 용어 "다른 치료제"는 본 개시내용의 SLGT2 억제제, 또는 그의 전구약물 이외의 치료제를 지칭한다.As used herein, the term “other therapeutic agent” refers to a therapeutic agent other than the SLGT2 inhibitor, or prodrug thereof, of the present disclosure.

본원에서 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어, 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 다파글리플로진으로 전환될 수 있는 에스테르 및 카보네이트를 포함한다. 따라서, 용어 전구약물은 약학적으로 허용가능한 다파글리플로진의 대사 전구체를 포함한다. 용어 전구약물은 또한, 그와 같은 전구약물이 환자에게 투여될 때 생체내에서 다파글리플로진을 방출하는 공유결합된 캐리어를 포함한다. 전구약물의 비-제한적인 예는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트, 등을 생성하기 위해 당업자에게 알려진 절차를 사용하여 다파글리플로진의 하나 이상의 하이드록실을 알킬, 알콕시, 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 형성된 에스테르 및 카보네이트를 포함한다. 다양한 형태의 전구약물이 당해 기술에 알려져 있다. 그와 같은 전구약물 유도체의 예는 다음을 참고한다: (1) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, 등 (Academic Press, 1985); (2) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); (3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (4) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및 (5) N. Kakeya, 등, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).As used herein, the term “prodrug” includes esters and carbonates that can be converted to dapagliflozin, for example, under physiological conditions or by solvolysis. Accordingly, the term prodrug includes pharmaceutically acceptable metabolic precursors of dapagliflozin. The term prodrug also includes covalently bonded carriers that release dapagliflozin in vivo when such prodrug is administered to a patient. Non-limiting examples of prodrugs include alkyl, alkoxy, or aryl substitution of one or more hydroxyls of dapagliflozin using procedures known to those skilled in the art to produce acetate, pivalate, methylcarbonate, benzoate, and the like. esters and carbonates formed by reaction with acylating agents. Various forms of prodrugs are known in the art. For examples of such prodrug derivatives, see (1) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); (2) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); (3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (4) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and (5) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

본원에서 사용된 용어 "말기 신장 질환 (ESRD)에 도달"은 (i) 지속된 eGFR이 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만임, (ii) 만성 투석 치료를 받음, 또는 (iii) 신장 이식을 받음을 지칭한다. ESRD는 또한, "말기 신장 질환" (ESKD)으로 지칭될 수 있으며, 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.As used herein, the term “reaching end-stage renal disease (ESRD)” refers to (i) a sustained eGFR of less than 15 ml/min/1.73 m 2 , (ii) undergoing chronic dialysis treatment, or (iii) undergoing a kidney transplant. refers to ESRD may also be referred to as “end-stage renal disease” (ESKD) and may be used interchangeably herein.

다음의 실시예는 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 제공한다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 변경하지 않고 수행될 수 있는 다수의 수정 및 변형을 인식할 것이다. 그와 같은 수정 및 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다. 제공된 실시예는 어떤 식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는다.The following examples provide exemplary embodiments of the present disclosure. Those skilled in the art will recognize many modifications and variations that can be made without changing the spirit or scope of the present disclosure. Such modifications and variations are encompassed within the scope of the present disclosure. The examples provided do not limit the present disclosure in any way.

실시예Example

실시예 1: 만성 신장 질환(DAPA CKD)을 가진 환자에서 신장 결과 및 심혈관 사망률에 미치는 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 연구Example 1 Study to evaluate the effect of dapagliflozin on renal outcome and cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease (DAPA CKD)

연구 설계study design

이것은 국제적인, 다중 기관, 이벤트-중심, 무작위, 이중 맹검, 병렬 그룹, 플라시보-제어 연구로서, 만성 신장 질환(CKD)의 진행 또는 심혈관(CV) 사망/신장 사망을 방지하기 위하여, 치료 기준 외에 매일 1회 제공되는 다파글리플로진 10 ㎎ 대비 플라시보의 효과를 평가하였다. 연구는 도 1에 제시한 설계를 따랐다.This is an international, multicenter, event-driven, randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled study, daily, outside of standard of care, to prevent progression of chronic kidney disease (CKD) or cardiovascular (CV) death/kidney death. The effect of placebo compared to dapagliflozin 10 mg given once was evaluated. The study followed the design presented in FIG. 1 .

연구 방문 및 평가의 스케줄은 하기 표 1에 나타낸다.The schedule of study visits and assessments is shown in Table 1 below.

활동activity 등록registration 랜덤화randomization 사이트 방문visit the site 조기 치료 중단 방문Early Treatment Discontinuation Visit 연구 마감 방문Study Closing Visit 방문 횟수number of visits 1회1 time 2회Episode 2 3회3rd time 4회4 times 5회5 times 6회Episode 6 7, 8, 9회 등7, 8, 9, etc. PTVDPTVD SCVSCV 일Work -14(±7)-14 (±7) 00 14
(±3)14
(±3) 60
(±7)60
(±7) 120
(±7)120
(±7) 240
(±14)240
(±14) 360
(±14 및 4개월마다)360
(±14 and every 4 months) SED로부터 6주 이하6 weeks or less from SED 사전 동의성 양식(ICF)에 서명Sign Informed Consent Form (ICF) XX 포함/배제 기준Inclusion/Exclusion Criteria XX XX IxRS에 등록Register with IxRS XX IxRS에 램덤화Randomization to IxRS XX 인구 통계학demography XX 의료/수술 이력Medical/Surgery History XX 활력 징후(BP, 맥박 및 체중) Vital signs (BP, pulse and weight) XX XX XX XX XX XX XX XX XX 키key XX 지역 실험실 평가a Regional laboratory evaluation a Xa X a 중앙 실험실 평가b Central laboratory evaluation b XX XX XX XX XX XX XX XX XX 스팟 UACR, 중앙 실험실 샘플링Spot UACR, central laboratory sampling XX XX XX XX XX XX XX XX XX 임신 테스트pregnancy test XX XX 적용 가능하다면, 바이오마커 연구용 샘플c Sample c for biomarker studies, if applicable XX Xe X e 적용 가능하다면, 유전자 연구용 샘플c Sample c for genetic studies, if applicable XX PK 샘플링(전용량)PK sampling (full capacity) Xd x d 잠재적 종료점, SAE, DAE 등, 관심 있는 AEe Potential endpoints, SAEs, DAEs, etc. AEs of interest e Xe X e XX XX XX XX XX XX XX XX KDQOLTM-36 설문지KDQOL TM -36 questionnaire XX Xf X f XX XX EQ-5D-5L 설문지EQ-5D-5L questionnaire XX XX XX Xf X f XX XX 일반적인 신체 검사general physical examination XX XX XX 표적화된 신체 검사targeted physical examination XX XX XX XX XX 심전도(ECG)electrocardiogram (ECG) XX 수반되는 약물치료Concomitant medication XX XX XX XX XX XX XX XX 분배(IxRS에서 키트 확인 포함)/수집 IPDistribution (including kit check in IxRS)/Gather IP XX XX XX XX XX XX IP 준수 알림IP Compliance Notice XX XX XX XX XX XX

a 지역 실험실 평가는 eGFR 및/또는 단백뇨증의 적격 여부(지역 일상을 따름)를 평가하기 위해 선택적이었다. a Local laboratory evaluation was optional to assess eligibility for eGFR and/or proteinuria (following local routines).

b 중앙 실험실 평가는 알칼리성 포스파타제(ALP), ALT, AST, 빌리루빈, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌(eGFR 평가를 포함함), 헤마토크릿(haematocrit), 헤모글로빈(Hb), HbA1c, 포스페이트, 칼륨, 및 나트륨을 포함하였다. b Central laboratory assessments include alkaline phosphatase (ALP), ALT, AST, bilirubin, blood urea nitrogen (BUN), creatinine (including eGFR assessment), haematocrit, hemoglobin (Hb), HbA1c, phosphate, potassium, and sodium was included.

c 미래의 바이오마커 및/또는 유전자 연구를 위한 혈액 및 소변 샘플은 선택적이었다. 바이로마커 샘플을 제2 방문 및 제7 방문시에 수집하였고, 유전자 샘플을 제2 방문시에 수집하였다. PK 샘플을 제7 방문시에 수집하였다. c Blood and urine samples for future biomarker and/or genetic studies were optional. Viromarker samples were collected at visits 2 and 7, and genetic samples were collected at visit 2. PK samples were collected at Visit 7.

d SAE를 연구 전반에 걸쳐 환자의 마지막 방문 때까지 마지막 방문을 포함하여 서면 동의 시점으로부터 수집하였다. 연구 종료점, DAE, AE는 용량 감소 및 일시적인 중단으로 이어졌고, 관심 있는 기타 AE는 환자의 마지막 방문 때까지 마지막 방문을 포함하여 연구 전반에 걸쳐 랜덤화로부터 수집하였다. d SAEs were collected from the time of written consent, including the last visit, until the patient's last visit throughout the study. Study endpoints, DAEs, AEs led to dose reduction and temporary discontinuation, and other AEs of interest were collected from randomization throughout the study, including the last visit, until the patient's last visit.

e PRO 설문지를 제7 방문시까지 명시된 대로 완성하였고 그 후에는 12개월마다, 그리고 PTDV 및 연구 종료 방문(SCV)시에 완성하였다.The e PRO questionnaire was completed as specified by visit 7 and thereafter every 12 months, and at the PTDV and end of study visit (SCV).

환자 보고 결과(PRO): PRO는 환자에 의해 직접적으로 보고되는 모든 결과 및 증상을 나타내는 포괄적 용어이다. 다음의 PRO를 연구에서 관리하였다: KDQOLTM-36 및 EQ-5D-5L(부록 B 및 부록 C 참조). 환자에게 표 1에서 명시된 대로 방문시에 EQ-5D-5L 및 KDQOLTM-36을 완성하도록 요청하였다.Patient Reported Outcomes (PRO): PRO is an umbrella term for all outcomes and symptoms reported directly by patients. The following PROs were administered in the study: KDQOL TM -36 and EQ-5D-5L (see Appendix B and Appendix C ). Patients were asked to complete EQ-5D-5L and KDQOL TM -36 at visit as specified in Table 1.

신장 질환 삶의 질-36(KDQOLTM-36): KDQOLTM-36은 KDQOL의 요약된 형태로, CKD를 가진 환자의 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 일반적인 및 질환-특이적 구성요소를 조합하는 자기 보고 설문지이다(부록 B 참조).Renal Disease Quality of Life-36 (KDQOL TM -36): KDQOL TM -36 is an abbreviated form of KDQOL, which provides general and disease-specific components to assess health-related quality of life in patients with CKD. It is a self-report questionnaire that assembles (see Appendix B ).

EuroQol 5차원 5-수준 설문지(EQ-5D-5L): EQ-5D-5L은 유용성 점수로도 언급되는, 건강 상태의 표준화된 척도를 유도하기 위해 사용되는 자기 보고 설문지이다. EQ-5D-5L 유용성 점수는 배상 기관에 의해 광범위하게 수용되며 건강 경제 평가를 지지하기 위해 사용될 것이다(부록 C 참조).EuroQol 5-Dimensional 5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L): EQ-5D-5L is a self-report questionnaire used to derive standardized measures of health status, also referred to as utility scores. The EQ-5D-5L utility score is widely accepted by reimbursement agencies and will be used to support health economics assessments (see Appendix C ).

환자 집단:Patient Population:

이 연구를 위해 선택된 연구 집단은 신장 기능이 손상된 환자의 광범위한 집단을 포함하였다. 표적 집단은 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없이 단백뇨증(소변 알부민/크레아티닌 비율[UACR] ≥200 및 ≤5000 ㎎/g으로서 정의됨)이 있는 CKD(eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡로서 정의됨)를 가졌다. 그러나, 알려진 다낭성 신장 질환, 발적(flare)이 있는 사구체 신염(루푸스 또는 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염) 또는 진행중인 활성 신장 염증을 가진 환자는 배제하였다.The study population selected for this study included a broad population of patients with impaired renal function. The target population was CKD (eGFR ≥25 and ≤75 ml/min / defined as 1.73 m2). However, patients with known polycystic kidney disease, glomerulonephritis with flare (lupus or anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis) or active renal inflammation in progress were excluded.

이 연구에서 랜덤화시에 T2D를 가진 환자는 그들의 T2D 치료를 계속하게 하였다. 환자는 그들의 당뇨병 건강 돌봄 제공자의 재량에 따라 그들의 항-당뇨병 치료를 조정할 자격이 있었다.Patients with T2D at randomization in this study were allowed to continue their T2D treatment. Patients were eligible to adjust their anti-diabetic treatment at the discretion of their diabetic health care provider.

개방 라벨 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진, 토포글리플로진 및 루세오글리플로진, 및 이들 약물의 고정된 용량의 조합과의 수반되는 치료(즉, 조사중인 제품("IP")과 조합된 치료)는 금지하였다.open label SGLT2 inhibitors such as dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, topogliflozin and luceogliflozin, and Concomitant treatment with a combination of fixed doses (ie, treatment in combination with the product under investigation (“IP”)) was contraindicated.

DAPA CKD 3상 임상 시험의 최종 환자 등록 데이터는 도 2-5에 나타나 있다.Final patient enrollment data from the DAPA CKD phase 3 clinical trial are shown in Figures 2-5 .

연구에 포함된 환자는 다음의 기준을 총족하였다:Patients included in the study met the following criteria:

Figure pct00018
동의 시점에 ≥18세의 여성 및 남성.
Figure pct00018
Females and males ≥18 years of age at the time of consent.

Figure pct00019
제1 방문시에 eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡(CKD-EPI 식).
Figure pct00019
eGFR ≧25 and ≦75 mL/min/1.73 m 2 at Visit 1 (CKD-EPI formula).

Figure pct00020
제1 방문 전 3개월 또는 그 이상 전에 증가된 단백뇨증의 증거 및 제1 방문시에 UACR ≥200 및 ≤5000 ㎎/g.
Figure pct00020
Evidence of increased proteinuria 3 months or more prior to Visit 1 and UACR ≥200 and ≤5000 mg/g at Visit 1.

Figure pct00021
안정적이고, 환자의 최대 허용된 라벨링된 매일 용량에 대해, 의학적으로 금기되지 않는다면, 제1 방문 전 적어도 4주 동안 ACE-I 또는 ARB로 치료.
Figure pct00021
Treatment with ACE-I or ARB for at least 4 weeks prior to Visit 1, if not medically contraindicated, for the patient's maximum tolerated labeled daily dose.

만약 다음의 배제 기준 중 어느 것이든지 충족되었다면 환자를 연구로부터 배제하였다:Patients were excluded from the study if any of the following exclusion criteria were met:

Figure pct00022
상염색체 우성 또는 상염색체 열성의 다낭성 신장 질환, 루푸스 신장염, 또는 ANCA-연관 혈관염.
Figure pct00022
Autosomal dominant or autosomal recessive polycystic kidney disease, lupus nephritis, or ANCA-associated vasculitis.

Figure pct00023
등록 전 6개월 이내에 원발성 또는 속발성 신장 질환에 대해 세포독성 요법, 면역 억제 요법, 또는 기타 면역 요법을 받음.
Figure pct00023
Received cytotoxic therapy, immunosuppressive therapy, or other immunotherapy for primary or secondary kidney disease within 6 months prior to enrollment.

Figure pct00024
장기 이식의 이력.
Figure pct00024
History of organ transplantation.

Figure pct00025
등록 전 8주 이내에 SGLT2 억제제로의 요법을 받았거나 또는 이전에 SGLT2 억제제의 불내성.
Figure pct00025
Received therapy with a SGLT2 inhibitor within 8 weeks prior to enrollment or previously intolerant to a SGLT2 inhibitor.

Figure pct00026
1형 진성 당뇨병(T1D).
Figure pct00026
Type 1 diabetes mellitus (T1D).

Figure pct00027
등록 시에 뉴욕 심장 학회(NYHA) 등급 IV 울혈성 심부전(부록 A 참조).
Figure pct00027
New York Heart Association (NYHA) Grade IV Congestive Heart Failure at enrollment (see Appendix A ).

Figure pct00028
등록 전 12주 이내에 MI, 불안정 협심증, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA).
Figure pct00028
MI, unstable angina, stroke, or transient ischemic attack (TIA) within 12 weeks prior to enrollment.

Figure pct00029
등록 전 12주 이내에 관상동맥 재혈관화(경피적 관상동맥 중재[PCI] 또는 관상동맥 우회 이식술[CABG]) 또는 판막 복구/교체 또는 랜덤화 후에 이들 절차 중 어느 것이든지 진행할 계획이었음.
Figure pct00029
Planned to proceed with either of these procedures after coronary revascularization (percutaneous coronary intervention [PCI] or coronary artery bypass graft [CABG]) or valve repair/replacement or randomization within 12 weeks prior to enrollment.

Figure pct00030
기대 수명이 2년 미만으로 제한된, 신장 및 CV 질환 영역 외부의 임의의 병태, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 악성종양.
Figure pct00030
Any condition outside the realm of kidney and CV disease, with a life expectancy limited to less than 2 years, including but not limited to malignancy.

Figure pct00031
제1 방문 시점에 치료를 필요로 하는 활성의 악성종양(성공적으로 치료된 기저 세포 또는 치료된 편평 세포 암종은 제외함).
Figure pct00031
Active malignancies requiring treatment at Visit 1 (excluding successfully treated basal cell or treated squamous cell carcinoma).

Figure pct00032
간 장애(등록시 아스파르테이트 아미노기전이효소[AST] > 3x 정상 상한치[ULN], 알라닌 아미노기전이효소[ALT] > 3x 정상 상한치[ULN], 또는 총 빌리루빈 >2x ULN). 알려진 길버트 증후군 환자에서 별도의 빌리루빈의 증가는 배제 사유가 아니었다.
Figure pct00032
Hepatic impairment (aspartate transaminase [AST] > 3x upper limit of normal [ULN] at enrollment, alanine transaminase [ALT] > 3x upper limit of normal [ULN], or total bilirubin >2x ULN). A separate increase in bilirubin in patients with known Gilbert's syndrome was not a reason for exclusion.

Figure pct00033
에볼라, 랏사 열 바이러스, 간염 A, B, C, D, 또는 E 바이러스, 및/또는 HIV 1형 또는 2형과 같은 알려져 있는 혈액 매개 질환.
Figure pct00033
Known blood-borne diseases such as Ebola, Lassa fever virus, hepatitis A, B, C, D, or E virus, and/or HIV type 1 or type 2.

Figure pct00034
연구 전반에 걸쳐 및 그 후 4주 동안 사전 동의서에 사인하는 시점으로부터 의학적으로 허용된 피임 방법을 사용할 의사가 없었던 임신 가능성이 있는 여성(즉, 화학적으로 또는 수술로 불임 시술되지 않았거나 폐경기 이후가 아니었던 사람들), 또는 등록시에 또는 랜덤화시에 양성의 임신 검사를 받은 여성 또는 수유 중인 여성.
Figure pct00034
Women of childbearing potential who were unwilling to use a medically accepted method of contraception from the time of signing informed consent throughout the study and for 4 weeks thereafter (i.e., not chemically or surgically sterilized or postmenopausal) ), or women or lactating women who tested positive for pregnancy either at enrollment or at randomization.

Figure pct00035
연구의 계획 및/또는 수행에의 관여.
Figure pct00035
Involvement in the planning and/or conduct of research.

Figure pct00036
본 연구의 이전의 랜덤화.
Figure pct00036
Previous randomization of this study.

Figure pct00037
등록 전 마지막 달 동안 조사 중인 제품으로의 또 다른 임상 연구에의 참여.
Figure pct00037
Participation in another clinical study with the product under investigation during the last month prior to enrollment.

Figure pct00038
연구자의 소견으로, 조사 중인 제품, 절차, 또는 후속을 이해하거나 및/또는 응하지 못하는 환자의 무능력, 또는 연구자의 소견으로, 환자가 연구를 완료할 수 없도록 만들 수 있는 임의의 병태. 환자 보고 결과(PRO) 평가를 완성할 수 없을 환자도 연구에 계속 참여할 수 있었다.
Figure pct00038
The patient's inability to understand and/or respond to the product, procedure, or follow-up under investigation, in the opinion of the Investigator, or any condition that, in the opinion of the Investigator, may render the patient incapable of completing the study. Patients who were unable to complete the patient-reported outcome (PRO) assessment were still able to participate in the study.

1차 결과 측정 및 근거:Primary Outcome Measures and Rationale:

연구의 1차 결과 측정은 eGFR ≥25 및 ≤75 ㎖/분/1.73 ㎡ 및 단백뇨증(UACR ≥200 및 ≤5000 ㎎/g)을 가진 환자에서 현재 배경 요법에 첨가했을 때 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 1차 복합 종료점의 발생률을 감소시키는 데 있어 다파글리플로진이 플라시보보다 우월한가를 측정하는 것이었다.The primary outcome measure of the study was >50% in eGFR when added to current background therapy in patients with eGFR ≥25 and ≤75 ml/min/1.73 m2 and proteinuria (UACR ≥200 and ≤5000 mg/g). To determine whether dapagliflozin was superior to placebo in reducing the incidence of persistent decline, reaching ESRD, and the primary composite endpoint of CV death or renal death.

eGFR 감소와 관련된 종료점: eGFR 기준선을 제1 방문 및 제2 방문으로부터의 평균 중앙 실험실 값으로서 정의하였다.Endpoints Associated with eGFR Reduction: The eGFR baseline was defined as the mean central laboratory values from Visits 1 and 2.

1차 결과 측정은 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD), 및 신장 사망(투석이 제공되지 않았을 때 ESRD로 인한 사망)의 복합 종료점이 허용 가능한 결과 측정인 것을 나타내는(EMA 2016), 유럽 의약품청(EMA)의 초안 지침에서 개관한 것과 같은 요건을 토대로 하였다. 이 종료점은 또한 많은 이전의 결과 연구에서도 사용되었다.The primary outcome measure was a >50% sustained decrease in eGFR, end-stage renal disease (ESRD), and renal death (death due to ESRD when dialysis was not provided) indicating that the composite endpoints were acceptable outcome measures (EMA 2016). ), based on the same requirements outlined in the Draft Directive of the European Medicines Agency (EMA). This endpoint has also been used in many previous outcome studies.

연구되는 집단에서의 CV 사망률이 높고 CV 사망에 대한 위험이 ESRD 발병 위험과 상관이 있기 때문에 CV 사망률을 복합 종료점의 구성요소로서 첨가하였다.CV mortality was added as a component of the composite endpoint because CV mortality was high in the population studied and the risk for CV mortality correlated with the risk of developing ESRD.

효능 분석의 목적을 위해, 사망을 신장 1차 원인(투석이 제공되지 않았을 때 ESRD로 인한 사망)뿐만 아니라 CV 및 비-CV로 세분화하였다.For the purpose of efficacy analysis, death was subdivided into renal primary cause (death due to ESRD when dialysis was not given) as well as CV and non-CV.

2차 결과 측정 및 근거:Secondary Outcome Measures and Rationale:

2차 결과 측정은 (1) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 신장 기능의 악화의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것; (2) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것; 및 (3) 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 전 원인 사망률(즉, 임의의/ 모든 원인으로 인한 사망률)의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것을 포함하였다.Secondary outcome measures include (1) determining whether dapagliflozin results in a reduction in the incidence of the composite endpoint of worsening renal function, as compared to placebo; (2) determining whether dapagliflozin results in a reduction in the incidence of CV death or a composite endpoint of hospitalization for heart failure, compared to placebo; and (3) determining whether dapagliflozin results in a reduction in the incidence of all-cause mortality (ie, any/all-cause mortality) as compared to placebo.

심부전을, 그것이 특히 CKD를 가진 환자에서 일반적이기 때문에 2차 종료점으로서 평가하였다. 전 원인 사망률을 비-CV(감염(예를 들어, 패혈증) 및 악성을 포함함)뿐만 아니라, CV, 사망률, 및 따라서 전체 사망률에 대한 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 2차 종료점으로서 평가하였다.Heart failure was assessed as a secondary endpoint as it is particularly common in patients with CKD. Evaluate all-cause mortality as a secondary endpoint to evaluate the impact of dapagliflozin on non-CV (including infection (eg, sepsis) and malignancy), as well as CV, mortality, and thus overall mortality did

추가의 결과는 플라시보와 비교하여, 다파글리플로진이 만성 투석, 신장 이식, 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생의 감소를 초래하는지를 측정하는 것을 포함하였다.Additional outcomes included determining whether dapagliflozin resulted in a reduction in the incidence of chronic dialysis, kidney transplantation, or the composite endpoint of kidney death, compared to placebo.

치료 기간:Duration of treatment:

이 연구는 이벤트-중심이었고 40개월 동안 지속하였다. 연구를 압도적인 효능으로 인해 조기에 중단하였다(계획한 이벤트의 60%).This study was event-driven and lasted for 40 months. The study was discontinued prematurely due to overwhelming efficacy (60% of planned events).

조사 중인 제품(IP), 복용량, 및 투여 방식:Product under investigation (IP), dosage, and mode of administration:

환자를 다파글리플로진 10 ㎎ 또는 플라시보에 대해 1:1로 랜덤화하였다. 10 mg의 용량 외에, 임상적으로 표시되었을 때 5 mg 용량의 다파글리플로진을 연구에 사용할 수 있었다. 그러나, 만약 용량이 5 mg으로 감소하였다면, 연구자의 소견으로, 환자의 병태가 안정적이 되자마자, 용량을 다시 다파글리플로진 또는 매칭된 플라시보를 10 ㎎으로 증가하였다.Patients were randomized 1:1 to dapagliflozin 10 mg or placebo. In addition to the 10 mg dose, a 5 mg dose of dapagliflozin could be used in the study when clinically indicated. However, if the dose was reduced to 5 mg, in the investigator's opinion, as soon as the patient's condition became stable, the dose was again increased to 10 mg for dapagliflozin or matched placebo.

통계학적 방법:Statistical method:

연구의 1차 목적은 1차 복합 종료점의 발생을 감소시키는 데 있어 플라시보에 대비한(즉, 적어도 하나의 치료 기준 CKD 약제를 단독으로 받은 환자와 비교하여) 다파글리플로진의 우월성을 측정하는 것이었다.The primary objective of the study was to determine the superiority of dapagliflozin versus placebo (i.e., compared to patients receiving at least one baseline of care CKD agent alone) in reducing the incidence of the primary composite endpoint. .

연구 치료에 랜덤화된 모든 환자를 그들의 프로토콜 준수 및 연구에의 지속적인 참여와 관계없이 전체 분석 설정(FAS)에 포함시켰다. 1차 변수는 1차 복합 종료점에 포함된 제1 이벤트까지의 시간이었다. 1차 분석은 FAS를 사용하는 치료 의도(ITT) 원칙을 토대로 하였다. 1차 복합 종료점의 분석에서, 플라시보 대비 다파글리플로진을 치료 그룹에 대한 요인을 포함한 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 비교하고, 랜덤화 계층화 요인(T2D, UACR)에 의해 계층화하고, eGFR에 대해 조정하였다.All patients randomized to study treatment were included in the global analysis setting (FAS), regardless of their protocol adherence and continued participation in the study. The primary variable was time to first event included in the primary composite endpoint. The primary analysis was based on the intent-to-treat (ITT) principle using FAS. In the analysis of the primary composite endpoints, dapagliflozin versus placebo was compared using a Cox proportional hazards model with factors for treatment groups, stratified by randomized stratification factors (T2D, UACR), and for eGFR. adjusted.

중간 분석을 1차 종료점의 사전 측정된 수의 75%를 확인하였을 때, Haybittle-Peto 규칙을 사용하여 수행하였다. 중간 분석은 플라시보에 대한 다파글리플로진의 우월성을 평가하였다.Interim analyzes were performed using the Haybittle-Peto rule when they identified 75% of the pre-measured number of primary endpoints. Interim analyzes evaluated the superiority of dapagliflozin over placebo.

1차 및 2차 종료점의 소정의 계층적 순서를 포함하는 비공개 테스트 절차를 활용하였다. 탐구 종료점에 대해서는 다중 제어를 배치하지 않았다.A closed testing procedure was utilized that included a predetermined hierarchical order of primary and secondary endpoints. No multiple controls were placed for exploratory endpoints.

안전성 평가safety assessment

심각한 부작용(SAE)의 정의: SAE를 임의의 연구 단계(즉, 런인(run-in), 치료, 워시아웃(washout), 및 후속) 중에 발생하는 AE로서 정의하였고, 다음 기준 중 하나 이상을 충족한다:Definition of Serious Adverse Events (SAEs): SAEs were defined as AEs that occurred during any study phase (i.e., run-in, treatment, washout, and follow-up) and met one or more of the following criteria: do:

Figure pct00039
사망을 초래한다
Figure pct00039
cause death

Figure pct00040
즉시 생명을 위협한다
Figure pct00040
Immediate life threatening

Figure pct00041
환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 한다
Figure pct00041
Requires patient hospitalization or extension of existing hospitalization

Figure pct00042
지속되는 또는 유의한 장애/무능력 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 실질적인 지장을 초래한다
Figure pct00042
results in a persistent or significant disability/incapacity or substantial impairment in the ability to perform normal life functions

Figure pct00043
선천성 이상 또는 선천적 결함이 있다
Figure pct00043
Congenital anomalies or birth defects

Figure pct00044
환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 개입을 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 이벤트가 있다
Figure pct00044
There are significant medical events that may jeopardize the patient or may require medical intervention to prevent one of the outcomes listed above.

연구 결과Results

1차 종료점에 대한 최종 결과는 도 6-10 및 도 13에 나타나 있다. 1차 목적은 충족되었고, 다파글리플로진으로의 치료는 50% 이상의 지속적인 eGFR 감소, ESRD, 및 신장 사망 또는 CV 사망의 복합의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 감소를 초래하였다. 모든 구성요소가 관찰된 치료 효과에 기여하였다. 치료 유익은 당뇨병 상태, UACR, 및 eGFR을 포함한 모든 환자 하위 그룹에 걸쳐 일관된다(도 8). 치료 유익은 연령, 성별, 인종, 및 지리적 지역을 포함한 모든 환자 하위 그룹에 걸쳐 일관된다(도 9).The final results for the primary endpoint are shown in FIGS . 6-10 and 13 . The primary objective was met, and treatment with dapagliflozin resulted in a clinically significant and statistically significant reduction in a sustained eGFR reduction of at least 50%, ESRD, and a combination of renal death or CV death. All components contributed to the observed therapeutic effect. The treatment benefit is consistent across all patient subgroups including diabetic status, UACR, and eGFR ( FIG. 8 ). Treatment benefits are consistent across all patient subgroups including age, sex, race, and geographic region ( FIG. 9 ).

2차 종료점에 대한 최종 결과는 도 10-13에 나타나 있다. 신장-단독 2차 종료점에 미치는 유의한 치료 효과(50% 이상의 지속적인 eGFR 감소, ESRD & 신장 사망의 복합)는 양성 신장 치료 효과를 확인시켜준다(도 10). CV 사망 및 HF에 대한 입원의 복합의 2차 종료점의 통계적으로 유의한 감소는 도 11-12에 나타나 있다. 두 구성요소 모두 치료 효과에 기여하였다. 다파글리플로진은 임의의 원인으로부터의 사망을 감소시키는데 있어 플라시보보다 우월하였다(도 13-14).The final results for the secondary endpoint are shown in Figures 10-13 . A significant therapeutic effect (continuous eGFR reduction >50%, combination of ESRD & renal death) on the renal-only secondary endpoint confirms a positive renal treatment effect ( FIG. 10 ). Statistically significant reductions in secondary endpoints of the composite of CV death and hospitalization for HF are shown in FIGS. 11-12 . Both components contributed to the therapeutic effect. Dapagliflozin was superior to placebo in reducing death from any cause ( FIGS. 13-14 ).

eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD, 및 CV 또는 신장 사망(1차 종료점)은 다파글리플로진 그룹에서 197명의 환자(9.2%)에서 발생하였고 플라시보 그룹에서 312명의 환자(14.5%)에서 발생하였다(위험성 비율, 0.61; 95% 신뢰 구간 [CI], 0.51 내지 0.72; P<0.0001(도 6). 1차 및 2차 종료점의 각각에 대한 기타 특정 데이터 지점은 도 6-13에 나타나 있다.Sustained ≥50% reduction in eGFR, ESRD, and CV or renal death (primary endpoint) occurred in 197 patients (9.2%) in the dapagliflozin group and 312 patients (14.5%) in the placebo group. (hazard ratio, 0.61; 95% confidence interval [CI], 0.51 to 0.72; P<0.0001 ( FIG. 6 ). Other specific data points for each of the primary and secondary endpoints are shown in FIGS. 6-13 . .

만성 투석, 신장 이식 또는 신장 사망의 복합의 종료점의 통계적으로 유의한 감소는 도 15에 나타나 있다.A statistically significant reduction in endpoint of the combination of chronic dialysis, kidney transplantation or renal death is shown in FIG. 15 .

1차 및 2차 종료점을 또한 신장 질환(당뇨병성 신장병, 허혈성/고혈압성 신장병, 사구체 신염, 및 원인 불명의 병인)의 기저 원인이 있는 환자에 의해 계층화하거나(도 17-20) 또는 기저 심혈관 질환이 있는 환자에 의해 계층화하였다(도 22). 추가로 소정의 및 사후 탐구 결과를 또한 기저 심혈관 질환이 있는 환자에 의해 계층화하였다(도 23). 1차 종료점(도 21) 및 2차 종료점(도 24)을 또한 기저 IgA 신장병이 있는 환자에서 평가하였다.Primary and secondary endpoints were also stratified by patients with an underlying cause of renal disease (diabetic nephropathy, ischemic/hypertensive nephropathy, glomerulonephritis, and etiology of unknown etiology) or underlying cardiovascular disease ( FIGS. 17-20 ) or underlying cardiovascular disease. Stratified by patients with lice ( FIG. 22 ). Additionally, pre-determined and post-mortem findings were also stratified by patients with underlying cardiovascular disease ( FIG. 23 ). Primary endpoints ( FIG. 21 ) and secondary endpoints ( FIG. 24 ) were also evaluated in patients with underlying IgA nephropathy.

안전성 결과를 하기 표 2에 나타낸다(AE = 부작용). 사망, SAE(심각한 부작용) 및 DAE(부작용으로 인해 중단됨)는 다파글리플로진 그룹에서 더 적었다. 용량 중단으로 이어지는 AE는 치료 그룹간에 균형을 이루었다. 용량 감소로 이어지는 AE는 적었지만 다파글리플로진 그룹에서 보다 일반적이었다. 전체적으로, 다파글리플로진 그룹에서 더 적은 수의 환자가 SAE를 보고하였다. SAE가 있는 환자의 수는 일반적으로 SOC를 가로질러 치료 그룹간에 균형을 이루었다.The safety results are shown in Table 2 below (AE = adverse events). Deaths, SAEs (serious adverse events) and DAEs (discontinued due to adverse events) were fewer in the dapagliflozin group. AEs leading to dose discontinuation were balanced between treatment groups. AEs leading to dose reduction were fewer but more common in the dapagliflozin group. Overall, fewer patients reported SAEs in the dapagliflozin group. The number of patients with SAE was generally balanced between treatment groups across the SOC.

Figure pct00045
Figure pct00045

*골절 및 절단에 대한 AE는 치료 중 및 치료 외 기간에 환자에게 제공된다. 모든 다른 안전성 변수는 치료 중 기간에 제공된다.*AEs for fractures and amputations are given to patients during on-treatment and off-treatment periods. All other safety parameters are provided for the on-treatment period.

전체적인 안전성 프로파일은 일반적으로 T2DM이 있는 및 당뇨병이 없는 환자에서 일치하였다(하기 표 3 참조). 당뇨병성 케토산증 또는 주요 저혈당증은 당뇨병이 없는 환자에서 보고되지 않았다. 일반적으로, T2DM이 있는 환자는 치료와 관계없이, 당뇨병이 없는 환자와 비교하여 모든 범주에서 더 많은 AE를 보고하였다.The overall safety profile was generally consistent in patients with and without T2DM (see Table 3 below). No diabetic ketoacidosis or major hypoglycemia was reported in patients without diabetes. In general, patients with T2DM reported more AEs in all categories compared to patients without diabetes, regardless of treatment.

Figure pct00046
Figure pct00046

*사망 및 골절 및 절단에 대한 결과를 포함한 AE 또는 SAE는 치료 중 및 치료 외 기간에 환자에게 제공된다. 모든 다른 안전성 변수는 치료 중 기간에 제공된다.*AEs or SAEs, including outcomes for death and fractures and amputations, are given to patients during treatment and out-of-treatment periods. All other safety parameters are provided for the on-treatment period.

전당뇨병성 환자에서 T2D의 발생Occurrence of T2D in prediabetic patients

DAPA-CKD 실험에 등록한 CKD 및 전당뇨병이 있거나(기준선에서 HbA1c ≥5.7% 및 <6.5%) 이전에 당뇨병의 이력이 없는 1,398명의 환자의 하위그룹을 매일 1회 다파글리플로진 10 ㎎ 또는 플라시보에 대해 랜덤화하였다. 새롭게 진단된 T2D(HbA1c ≥6.5%로 확인됨)의 개시는 주기적인 HbA1c 테스트를 통해 측정하였고 치료 그룹간 비교는 콕스 비례 위험 모델을 통해 평가하였다.A subgroup of 1,398 patients with CKD and prediabetes (HbA1c ≥5.7% and <6.5% at baseline) or no prior history of diabetes enrolled in the DAPA-CKD trial was treated with dapagliflozin 10 mg or placebo once daily. was randomized for The onset of newly diagnosed T2D (identified as HbA1c ≥6.5%) was measured through periodic HbA1c testing and comparisons between treatment groups were assessed through the Cox proportional hazards model.

평균 2.4년의 후속 동안, T2D는 플라시보 그룹에서 701명 중 33명(4.7%)에서 발생하였고 다파글리플로진 그룹에서 697명 중 21명(3.0%)에서 발생하였으며, 이것은 년간 2.4/100명 환자 및 1.5/100명 환자의 이벤트 비율에 상응한다. 파글리플로진은 T2D 발생에서 38% 감소를 유발하였다(위험성 비율[HR] [95%CI] 0.62 [0.36,1.08]). 연령, 혈당 상태, 혈압, 추정된 사구체 여과율, 단백뇨증, 인종 및 지역을 포함한 가장 핵심적인 소정의 하위 그룹을 토대로 한 T2D 예방에 미치는 다파글리플로진의 효과에 이질성은 없었지만, 효과는 여성에서 보다 더 뚜렷하였다(p 상호작용 0.03). T2D를 발병한 90% 이상의 참여자가 기준선에서 전당뇨병이 있었다(HbA1c ≥5.7%-6.4%).During a mean follow-up of 2.4 years, T2D occurred in 33 of 701 (4.7%) in the placebo group and in 21 of 697 (3.0%) in the dapagliflozin group, which was 2.4/100 per year. This corresponds to an event rate of patients and 1.5/100 patients. Pagliflozin induced a 38% reduction in the incidence of T2D (hazard ratio [HR] [95% CI] 0.62 [0.36,1.08]). Although there was no heterogeneity in the effects of dapagliflozin on the prevention of T2D based on the most important pre-determined subgroups including age, glycemic status, blood pressure, estimated glomerular filtration rate, proteinuria, race and region, the effect was more pronounced in women. more pronounced (p interaction 0.03). More than 90% of participants who developed T2D had prediabetes at baseline (HbA1c ≥5.7%-6.4%).

DAPA-HF 시험(박출률이 감소된 심부전)에서, 기준선에서 등록된 2605명의 비-T2D 환자(총 환자의 대략 55%) 중에서, 157명이 시험 중에 T2D가 발병하였고, 그들 중 150명(95.5%)이 전당뇨병이 있었다(HbA1c ≥5.7%-6.4%)(보다 제한적인 6.0-6.4% 기준을 사용하면 136명 [86.6%]). T2D를 가진 사람들은 당뇨병이 아닌 채로 유지된 사람들보다 더 높은 평균 기준선 A1c(6.2 ±0.3 대비 5.7 ±0.4%; p<0.001), 더 큰 BMI(28.5 ±5.9 대비 27.1 ±5.7 kg/㎡; p=0.003), 및 더 낮은 eGFR(61.5 ±17.4 대비 68.2 ±19.3 ㎖/분/1.73 ㎡; p<0.001)을 나타냈다. Dapa는 새로 발병한 당뇨병을 32% 감소시켰다: 플라시보 93/1307(7.1%) 대비 dapa 64/1298(4.9%); HR 0.68(95% CI, 0.50-0.94; p=0.019)(콕스.)(도 25).In the DAPA-HF trial (heart failure with reduced ejection fraction), of 2605 non-T2D patients enrolled at baseline (approximately 55% of total patients), 157 developed T2D during the trial, and 150 of them (95.5%) ) had prediabetes (HbA1c ≥5.7%-6.4%) (136 [86.6%] using the more restrictive 6.0-6.4% criterion). Those with T2D had a higher mean baseline A1c (5.7 ±0.4% versus 6.2 ±0.3; p<0.001) and a greater BMI (27.1 ±5.7 kg/m2 versus 28.5 ±5.9; p= 0.003), and a lower eGFR (68.2±19.3 mL/min/1.73 m 2 ; p<0.001 versus 61.5±17.4). Dapa reduced new-onset diabetes by 32%: dapa 64/1298 (4.9%) versus placebo 93/1307 (7.1%); HR 0.68 (95% CI, 0.50-0.94; p=0.019) (Cox.) ( FIG. 25 ).

DAPA-CKD 및 DAPA-HF의 메타 분석은 다파글리플로진이 연구간 이질성 없이, 새로 발병한 당뇨병을 감소시켰음을 입증하였다(HR 0.67 [0.51-0.87]; p=0.003)(p 상호작용 0.78).A meta-analysis of DAPA-CKD and DAPA-HF demonstrated that dapagliflozin reduced newly onset diabetes, without interstudy heterogeneity (HR 0.67 [0.51-0.87]; p=0.003) (p interaction 0.78). .

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Claims (59)

환자에서 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 이와 연관된 적어도 하나의 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 나트륨-글루코오스 공동 수송체 2(SGLT2) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 환자에서 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 이와 연관된 적어도 하나의 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법.A method of treating chronic kidney disease (CKD) and/or at least one disease, disease or condition associated therewith in a patient, said method comprising:
Chronic kidney disease (CKD) and/or at least one disease, disease or condition associated therewith in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. How to treat. 제1항에 있어서, 상기 환자는 25 ㎖/분/1.73 ㎡ 이상 75 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하의 eGFR을 갖는 것인 방법.The method of claim 1 , wherein said patient has an eGFR of at least 25 ml/min/1.73 m 2 and less than or equal to 75 ml/min/1.73 m 2 . 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 2형 당뇨병을 갖고 있는 것인 방법.3. The method of claim 1 or 2, wherein said patient has type 2 diabetes. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 2형 당뇨병을 갖지 않는 것인 방법.3. The method of claim 1 or 2, wherein said patient does not have type 2 diabetes. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 CKD가 치료되는 것인 방법.5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein CKD is treated by said method. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제는 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin) 및 루세오글리플로진(luseogliflozin) 또는 전술한 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체 또는 전구약물로부터 선택되는 것인 방법.6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, sotagliflozin. (sotagliflozin), ipragliflozin, ertugliflozin, tofogliflozin and luseogliflozin or any of the above pharmaceutically acceptable and possible salts, solvates, mixed solvates, complexes or prodrugs. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제는 하기 구조를 갖는 다파글리플로진인 것인 방법.
Figure pct00056
7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin having the structure:
Figure pct00056
 제7항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 혼합 용매화물 또는 복합체의 형태인 것인 방법.The method according to claim 7, wherein the dapagliflozin is in the form of a pharmaceutically acceptable solvate, mixed solvate or complex. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 비결정성 고체의 형태인 것인 방법.9. The method according to claim 7 or 8, wherein said dapagliflozin is in the form of an amorphous solid. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 결정성 고체의 형태인 것인 방법.9. The method according to claim 7 or 8, wherein said dapagliflozin is in the form of a crystalline solid. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는 (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물인 것인 방법.
Figure pct00057
11. The method according to any one of claims 7 to 10, wherein the dapagliflozin is a (S)-propylene glycol ((S)-PG) solvate having the structure:
Figure pct00057
 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 경구 투여에 적합한 형태인 것인 방법.12. The method according to any one of claims 7 to 11, wherein the dapagliflozin is in a form suitable for oral administration. 제12항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 정제의 형태인 것인 방법.The method according to claim 12, wherein the dapagliflozin is in the form of a tablet. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 약 2.5 ㎎/일, 5 ㎎/일 또는 10 ㎎/일의 복용량으로 투여되는 것인 방법.14. The method of any one of claims 7-13, wherein said dapagliflozin is administered at a dose of about 2.5 mgs/day, 5 mgs/day or 10 mgs/day. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 약 10 ㎎/일의 복용량으로 투여되는 것인 방법.15. The method of any one of claims 7-14, wherein said dapagliflozin is administered at a dose of about 10 mg/day. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 1일 1회 투여되는 것인 방법.16. The method according to any one of claims 7 to 15, wherein the dapagliflozin is administered once a day. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다파글리플로진은 적어도 하나의 기타 치료제와 병용하여 투여되는 것인 방법.17. The method of any one of claims 7-16, wherein said dapagliflozin is administered in combination with at least one other therapeutic agent. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기타 치료제는 항당뇨제, 항비만제, 항고지혈제, 항죽상경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제, 무기질코르티코이드 길항제, 이뇨제 및 항응고제로부터 선택되는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein said at least one other therapeutic agent is selected from antidiabetic agents, antiobesity agents, antihyperlipidemic agents, antiatherosclerotic agents, antihypertensive agents, antiplatelet agents, antithrombotic agents, mineralocorticoid antagonists, diuretics and anticoagulants. . 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기타 치료제는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)인 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein said at least one other therapeutic agent is an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor). 제19항에 있어서, 상기 ACE 억제제는 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril) 및 리시노프릴(lisinopril)로부터 선택되는 것인 방법.20. The method of claim 19, wherein the ACE inhibitor is selected from captopril, enalapril and lisinopril. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기타 치료제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)인 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein said at least one other therapeutic agent is an angiotensin receptor blocker (ARB). 제21항에 있어서, 상기 ARB는 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan) 및 이르베사르탄(irbesartan)으로부터 선택되는 것인 방법.22. The method of claim 21, wherein the ARB is selected from valsartan, losartan and irbesartan. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기타 치료제는 다파글리플로진의 투여 이전, 이후 또는 동시에 투여되는 것인 방법.23. The method of any one of claims 17-22, wherein said at least one other therapeutic agent is administered before, after or concurrently with administration of dapagliflozin. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 하기 조건들 중 적어도 하나를 만족하는 것인 방법:
(a) 상기 환자는 상염색체 우성 또는 상염색체 열성의 다낭성 신장 질환, 루푸스 신장염 또는 ANCA-연관 혈관염을 갖지 않고/않거나;
(b) 상기 환자는 치료 이전 6개월 이내에 원발성 또는 속발성 신장 질환에 대한 세포독성 요법, 면역 억제 요법 또는 기타 면역 요법을 받고 있지 않고/않거나;
(c) 상기 환자는 장기 이식의 이력이 없고/없거나;
(d) 상기 환자는 SGLT2 억제제에 대한 불내성이 없고/없거나;
(e) 상기 환자는 1형 진성 당뇨병(T1D)을 갖지 않고/않거나;
(f) 상기 환자는 치료 시점에 뉴욕 심장 학회(NYHA) 등급 IV 울혈성 심부전을 갖지 않고/않거나;
(g) 상기 환자는 치료 이전 12주 이내에 심근 경색(MI), 불안정 협심증, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)을 갖지 않고/않거나;
(h) 상기 환자는 치료 이전 12주 이내에 관상동맥 재혈관화(경피적 관상동맥 중재[PCI] 또는 관상동맥 우회 이식술[CABG]) 또는 판막 복구/교체를 받지 않았거나, 이들 절차 중 임의의 것을 경험할 예정이 없고/없거나;
(i) 상기 환자는 기대 수명이 2년 미만으로 제한된 신장 및 심혈관(CV) 질환 영역 외부의 임의의 병태가 없고/없거나;
(j) 상기 환자는 치료 시점에서 치료가 요구되는 활성의 악성종양을 갖지 않고/않거나;
(k) 상기 환자는 치료 시점에 간 장애(3 x 정상 상한치[ULN] 초과의 아스파르테이트 아미노기전이효소[AST], 3 x 정상 상한치[ULN] 초과의 알라닌 아미노기전이효소[ALT] 또는 2 x ULN 초과의 총 빌리루빈(total bilirubin))가 없고/없거나;
(l) 상기 환자는 에볼라(Ebola), 랏사 열 바이러스(Lassa fever virus), 간염 A, B, C, D, 또는 E 바이러스 및 HIV 1형 또는 2형으로부터 선택되는 혈액 매개 질환을 갖지 않고/않거나;
(m) 상기 환자는 (1) 화학적으로 또는 수술로 불임 시술되지 않았거나 의학적으로 허용된 피임 방법을 사용할 의향이 없거나, (2) 양성의 임신 검사를 받았거나, (3) 모유 수유 중인 가임 여성이 아님.24. The method of any one of claims 1-23, wherein the patient satisfies at least one of the following conditions:
(a) the patient does not have autosomal dominant or autosomal recessive polycystic kidney disease, lupus nephritis or ANCA-associated vasculitis;
(b) the patient is not receiving cytotoxic therapy, immunosuppressive therapy or other immunotherapy for primary or secondary renal disease within 6 months prior to treatment;
(c) the patient has no history of organ transplantation;
(d) the patient is not intolerant to a SGLT2 inhibitor;
(e) the patient does not have type 1 diabetes mellitus (T1D);
(f) said patient does not have New York Heart Association (NYHA) Grade IV congestive heart failure at the time of treatment;
(g) said patient does not have myocardial infarction (MI), unstable angina, stroke or transient ischemic attack (TIA) within 12 weeks prior to treatment;
(h) the patient has not undergone coronary revascularization (percutaneous coronary intervention [PCI] or coronary artery bypass graft [CABG]) or valve repair/replacement within 12 weeks prior to treatment, or will experience any of these procedures unscheduled and/or unscheduled;
(i) the patient is free of any condition outside the domain of renal and cardiovascular (CV) disease, which has limited life expectancy to less than 2 years;
(j) the patient does not have an active malignancy requiring treatment at the time of treatment;
(k) the patient has hepatic impairment (3 x aspartate aminotransferase [AST] above the upper limit of normal [ULN], 3 x alanine aminotransferase [ALT] above the upper limit of normal [ULN], or 2 x no total bilirubin above ULN);
(l) the patient does not have and/or does not have a blood-borne disease selected from Ebola, Lassa fever virus, hepatitis A, B, C, D, or E virus and HIV type 1 or type 2; ;
(m) the patient is (1) not chemically or surgically sterilized or unwilling to use a medically accepted method of contraception, (2) has had a positive pregnancy test, or (3) is breastfeeding; not this 제24항에 있어서, 상기 환자는 제23항의 조건 (a) 내지 조건 (m) 각각을 만족하는 것인 방법.25. The method of claim 24, wherein the patient satisfies each of the conditions (a) to (m) of claim 23. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 단백뇨증과 함께 CKD를 갖고 있는 것인 방법.26. The method of any one of claims 1-25, wherein said patient has CKD with proteinuria. 제26항에 있어서, 상기 환자는 200 ㎎/g 이상 5,000 ㎎/g 이하의 소변 알부민/크레아티닌 비율[UACR]을 갖는 것인 방법.27. The method of claim 26, wherein said patient has a urine albumin/creatinine ratio [UACR] of 200 mg/g or greater and 5,000 mg/g or less. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 CKD를 갖고 있는 환자에서 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, 말기 신장 질환(ESRD)에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 복합 종료점의 발생이 감소되는 것인 방법.28. The composite endpoint of any one of claims 1-27, wherein a sustained reduction of at least 50% in eGFR, reaching end-stage renal disease (ESRD), CV death or renal death in patients with CKD by the method. wherein the occurrence of is reduced. 제28항에 있어서, 상기 방법에 의해 CKD 및 단백뇨증을 갖고 있는 환자에서 현재 배경 요법에 부가되는 경우 eGFR에서의 50% 이상 지속적 감소, ESRD에 도달, CV 사망 또는 신장 사망의 1차 복합 종료점의 발생이 감소되는 것인 방법.29. The method of claim 28, wherein when added to current background therapy in patients with CKD and proteinuria by the method, a sustained reduction of at least 50% in eGFR, at least ESRD, CV death, or the primary composite endpoint of renal death. wherein the incidence is reduced. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 상기 환자에서 사구체 내 압력, 고혈압, 단백뇨 및/또는 체액/나트륨 과부하가 감소되는 것인 방법.30. The method according to any one of claims 1 to 29, wherein said method reduces intraglomerular pressure, hypertension, proteinuria and/or body fluid/natrium overload in said patient. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 상기 환자의 수축기 혈압(BP)이 기준선으로부터 감소되는 것인 방법.31. The method of any one of claims 1-30, wherein the method reduces the patient's systolic blood pressure (BP) from baseline. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 상기 환자의 수축기 BP가 기준선으로부터 추가로 감소하는 것인 방법.32. The method of any one of claims 1-31, wherein the method further reduces the patient's systolic BP from baseline as compared to placebo. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 환자의 수축기 BP는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.33. The method of claim 31 or 32, wherein the systolic BP of the patient is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days). 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 상기 환자의 체중이 기준선으로부터 감소되는 것인 방법.34. The method according to any one of claims 1 to 33, wherein the weight of the patient is reduced from baseline by the method. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 상기 환자의 체중이 기준선으로부터 추가로 감소하는 것인 방법.35. The method of any one of claims 1-34, wherein the weight of the patient is further reduced from baseline by the method as compared to placebo. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 환자의 체중은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.36. The method of claim 34 or 35, wherein the weight of the patient is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days ( ± 14 days) and/or 600 days (± 14 days). 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 상기 환자에서의 단백뇨증 수준이 기준선으로부터 저하되는 것인 방법.37. The method of any one of claims 1-36, wherein the method lowers the level of proteinuria in the patient from baseline. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 상기 환자에서의 단백뇨증 수준이 기준선으로부터 추가로 저하되는 것인 방법.38. The method of any one of claims 1-37, wherein the method further lowers the level of proteinuria in said patient from baseline by said method as compared to placebo. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 환자의 단백뇨증 수준은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.39. The method of claim 37 or 38, wherein the patient's proteinuria level is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 The method is measured at days (±14 days) and/or 600 days (±14 days). 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 상기 환자의 eGFR이 기준선으로부터 감소되지 않는 것인 방법.40. The method of any one of claims 1-39, wherein said method does not reduce said patient's eGFR from baseline. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 상기 환자의 eGFR이 기준선으로부터 보다 적은 정도로 감소되는 것인 방법.41. The method of any one of claims 1-40, wherein said method reduces said patient's eGFR from baseline to a lesser extent compared to placebo. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 환자의 eGFR은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.42. The method of claim 40 or 41, wherein the eGFR of the patient is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days ( ± 14 days) and/or 600 days (± 14 days). 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 HbA1c를 약 6.0 내지 약 6.9%의 범위 이내로 갖는 것인 방법.43. The method of any one of claims 1-42, wherein the patient has HbA1c within the range of about 6.0 to about 6.9%. 제43항에 있어서, 상기 환자는 HbA1c를 약 5.7 내지 약 6.5%의 범위 이내로 갖는 것인 방법.44. The method of claim 43, wherein said patient has HbA1c within the range of about 5.7 to about 6.5%. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 환자에서의 CV 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소되는 것인 방법.45. The method of any one of claims 1-44, wherein the time to first occurrence of CV death in the patient is reduced by the method compared to placebo. 제45항에 있어서, 상기 CV 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.46. The method of claim 45, wherein the time to first occurrence of CV death is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days). 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 환자에서의 신장 사망의 최초 발생까지의 시간이 감소되는 것인 방법.45. The method of any one of claims 1-44, wherein the time to first occurrence of renal death in the patient is reduced by the method as compared to placebo. 제47항에 있어서, 상기 신장 사망의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.48. The method of claim 47, wherein the time to first occurrence of renal death is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days). 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 환자에서의 심부전으로 인한 입원의 최초 발생까지의 시간이 감소되는 것인 방법.49. The method according to any one of the preceding claims, wherein the time to first occurrence of hospitalization for heart failure in the patient is reduced by the method compared to placebo. 제49항에 있어서, 상기 심부전으로 인한 입원의 최초 발생까지의 시간은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.50. The method of claim 49, wherein the time to the first occurrence of hospitalization for heart failure is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), The method is measured at 480 days (±14 days) and/or 600 days (±14 days). 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 환자의 심부전 및/또는 CV 사망으로 인한 입원 총 횟수가 감소되는 것인 방법.51. The method according to any one of claims 1 to 50, wherein said method reduces the total number of hospitalizations due to heart failure and/or CV death in the patient as compared to placebo. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 상기 환자의 NYHA 등급이 기준선으로부터 유지 또는 개선되는 것인 방법.52. The method of any one of claims 1-51, wherein said patient's NYHA grade is maintained or improved from baseline by said method compared to placebo. 제52항에 있어서, 상기 환자의 NYHA 등급은 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.53. The method of claim 52, wherein the NYHA rating of the patient is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days), 480 days (±14 days) ) and / or 600 days (±14 days) the method is measured. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 EQ-5D-5L 설문지에 의해 평가된 상기 환자의 건강 상태가 개선되는 것인 방법.54. The method according to any one of claims 1 to 53, wherein the patient's health status as assessed by the EQ-5D-5L questionnaire is improved by the method compared to placebo. 제54항에 있어서, 상기 EQ-5D-5L 설문지에 의해 평가된 상기 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.55. The method of claim 54, wherein the health status of the patient as assessed by the EQ-5D-5L questionnaire is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days ( ±7 days), 480 days (±14 days) and / or 600 days (±14 days) method. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 플라시보와 비교하여 상기 방법에 의해 KDQOL 36 설문지에 의해 평가된 상기 환자의 건강 상태가 개선되는 것인 방법.54. The method according to any one of claims 1 to 53, wherein the patient's health status as assessed by the KDQOL 36 questionnaire is improved by the method compared to placebo. 제56항에 있어서, 상기 KDQOL 36 설문지에 의해 평가된 상기 환자의 건강 상태는 30일(±7일), 120일(±7일), 240일(±7일), 360일(±7일), 480일(±14일) 및/또는 600일(±14일)차에 측정되는 것인 방법.57. The method of claim 56, wherein the health status of the patient as assessed by the KDQOL 36 questionnaire is 30 days (±7 days), 120 days (±7 days), 240 days (±7 days), 360 days (±7 days) ), 480 days (±14 days) and / or 600 days (±14 days), the method is to be measured. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 치료 기준 요법(standard of care therapy) 이외에도 상기 SGLT2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.58. The method of any one of claims 1-57, wherein the method comprises administering the SGLT2 inhibitor in addition to a standard of care therapy. 제58항에 있어서, 상기 치료 기준 요법은 동반 이병률을 제어하기 위한 치료 및/또는 CV 사망 및 심부전 이벤트의 복합을 감소시키기 위한 치료를 포함하는 것인 방법.59. The method of claim 58, wherein the standard of care therapy comprises treatment to control comorbidity and/or treatment to reduce the complex of CV death and heart failure events.
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