KR20220095934A - 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼 및 이를 이용한 생리활성물질 개발 방법 - Google Patents
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Abstract
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼 및 이를 이용한 생리활성물질 개발 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼은, (S1) 감각수용체 단백질의 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S2) 상기 감각수용체 단백질과 결합 가능한 감각 유발 리간드의 구조 및 감각에 대한 자극에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S3) 상기 (S1) 단계 및 상기 (S2) 단계의 데이터베이스들을 기반으로, 상기 감각수용체 단백질, 상기 감각 유발 리간드 및 상기 감각에 대한 자극 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하는 단계, (S4) 이소성 화학수용체 단백질과 상기 감각수용체 단백질 간의 유사도를 확인하는 단계, (S5) 상기 감각수용체 단백질 및 상기 감각 유발 리간드 간의 상호작용 계수를 이용하여, 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하고 보정을 수행하여 데이터베이스를 제공하는 단계 (S6) 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 상기 타겟 리간드가 상기 이소성 화학수용체 단백질을 자극하는 수용체 자극 성공률을 예측하는 단계, (S7) 상기 타겟 리간드 중에, 상기 수용체 자극 성공률이 높은 성분을 생리 활성 검증 후보물질로 분류하는 단계 및 (S8) 상기 후보물질에 대하여 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼 및 이를 이용한 생리활성물질 개발 방법에 관한 것으로, 구체적으로 감각수용체 단백질과 이소성 화학수용체 단백질 간의 구조적 유사성을 이용함으로써, 새로운 생리활성물질을 발견하거나 스크리닝하는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼 및 이를 이용한 생리활성물질 개발 방법에 관한 것이다.
이소성 화학수용체란 특정 기관에서 발현되는 것으로 이미 알려져 있던 단백질이 새로운 기관에서 발견되는 것을 지칭하는 용어이다. 대표적으로는, 감각기관 중 하나인 혀에서 발견되는 TAS2 receptor family나 비강에서 주로 발견되는 Olfactory receptor등이 알려져 있다. 일반적으로 이소성 화학수용체는 최초로 발견된 기관에 비해 분포가 적은 편이나, 구조적으로는 혀나 비강에서 발견되는 상기 감각기관의 수용체와 유사성(Homology)이 크다.
특히, G-protein의 활성화를 통해 신호전달체계(Signal transduction system)를 활성화시키는 점은 이소성 화학수용체의 공통적인 특징이다. G-protein은 범용성이 높은 신호전달단백질이기 때문에 감각수용체와 이소성 화학수용체간에는 칼슘 flux 조절, 막 전위 조절, 인지질-이노시톨 대사와 같은 생체신호전달체계를 공유하는 경우가 많다. 그러나, 각 기관별, 단백질의 발현이 다르고 대사적 특이성으로 인해 기관이나 세포마다 다른 기능을 수행하는 경우도 발견된다.
대표적인 예로, 프랑스 공개특허공보 FR3085847A1에 의하면, 혀에서 쓴맛을 느끼는 TAS2 및 비강에서 냄새를 감지하는 역할을 수행하는 OR5계 Ectopic receptor가 피부의 표피 세포에서는 세포 내 대사의 항상성에 기여하여 세포의 증식 및 이동에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 그 밖에도 발현량이 각각 차이가 나지만, 다양한 TAS(Taste receptor), FFAR(Free fatty acid receptors), TRP(transient-receptor-potential cation channel)의 하위분류군(subfamily)에 해당하는 다양한 이소성 화학수용체들이 근육, 지방세포, 위, 소장, 대장, 생식선, 이자, 피부, 호흡계, 면역세포 등 다양한 조직에 분포하는 것으로 알려져 생리활성의 항상성을 조절하는 주요 단백질 군(Protein family)을 이루는 것으로 추정된다. 이에, 동일한 단백질 혹은 구조적으로 유사한 단백질의 경우, 동일한 물질에 대하여 높은 감수성을 가질 가능성이 높으며, 그에 따라 하나의 물질이 서로 다른 기관에서 새로운 효능을 가질 가능성이 있다.
또한, 안전성은 생리활성물질의 개발에 중요한 요소이다. 기존에는 신규 약물을 개발하기 위해 기존에 효능이 알려진 성분과 유사한 구조의 물질을 개발한 뒤, 기존의 성분과 효능을 비교하는 연구를 수행하였다. 그러나 이러한 신규 성분에는 예기치 않은 독성이나 부작용 등이 발생할 가능성이 높기 때문에 의약품으로 인체에 적용하기 위해서는 1, 2, 3상과 같이 복잡하고 통과 가능성이 불확실한 약물의 유효성 및 위험성에 대한 검증절차가 동반된다. 그러나 기존에 맛이나 향료 등을 목적으로 연구가 이루어진 물질들은 인체에 사용될 것을 상정하여 개발이 이루어졌기 때문에 독성학적 연구가 충분히 이루어져 있다. 따라서, 이러한 물질들의 생리활성을 재발견하는 개방 방식은 안전성에 대한 우려를 감소시킨다.
한편, 현대에는 빅데이터 및 시뮬레이션 기술이 발달하면서 방대한 유전정보 및 단백질 관련 정보들이 데이터베이스로 구축되어 있다. 일부 단백질의 경우 이미 3D 구조까지 시뮬레이션 되어 있어 이를 기반으로 스크리닝 하려는 시도가 이루어지고 있다.
그러나 이러한 시도들은 고급데이터의 부족으로 인해 낮은 성공률을 보이는 한계가 있다. 생명공학 분야에서는 화학적 물질을 감지하는 화학 수용체의 시뮬레이션을 정확히 재현하기 위해서는, 우선 단백질의 구조를 명확히 알아야 하며, 수용체와 효과적으로 상호작용 가능한 리간드에 대하여 생리활성에 대한 다수의 연구데이터도 확보해야 한다. 그러나 새로운 약물과 단백질 사이의 상관관계를 정립하기 위한 기초연구에는 매우 많은 비용이 소요되기 때문에 대규모의 투자를 유치하거나 대형 제약업체와 같이 자본이 많은 경우가 아닌 이상 개발이 쉽지 않은 실정이다.
결론적으로, 독성학적 영향, 미각이나 후각 수용체와의 상호작용 정도가 이미 데이터베이스로 정립된 물질들을 의약품, 화장품, 건강보조제 등의 분야에 적용할 수 있는 플랫폼이 개발된다면, 기존보다 낮은 비용 및 높은 성공률로 생리활성물질을 개발할 수 있을 것으로 전망된다.
(1) Helen M. Berman et al. The protein data bank. Nucleic Acids Research, 28(1): 235-242(2000.01.01.)
(2) Sung-Joon Lee et al. Therapeutic potential of ectopic olfactory and taste receptors. Nature review drug discovery, 18: 116-138(2018.11.30.)
본 발명의 목적은, 기본에 방대한 데이터베이스가 구축되었음에도 불구하고 약학적인 생리활성에 활용되지 못했던 감각적 활성 연구 결과들을 이용함으로써, 의약품, 화장품, 건강기능식품 등의 생리활성을 예측하는 성공률을 향상시키는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 적은 비용을 투자하여 높은 성공률로 신규 물질을 개발할 수 있는 예측 알고리즘을 이용 및 응용함으로써 생리활성물질을 개발할 수 있는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 하나의 수용체 단백질과 리간드 간의 상호작용 모델을 상이한 단백질 발현 패턴을 가지는 기관들이나 개체군 사이에서도 일반화하여 적용할 수 있는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 제공하는 것이다.
상기 목적들과 다른 본 발명의 목적은, 상기 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용하여 생리활성물질을 개발하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 청구범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예는, (S1) 감각수용체 단백질의 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S2) 상기 감각수용체 단백질과 결합 가능한 감각 유발 리간드의 구조 및 감각에 대한 자극에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S3) 상기 (S1) 단계 및 상기 (S2) 단계의 데이터베이스들을 기반으로, 상기 감각수용체 단백질, 상기 감각 유발 리간드 및 상기 감각에 대한 자극 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하는 단계, (S4) 이소성 화학수용체 단백질과 상기 감각수용체 단백질 간의 유사도를 확인하는 단계, (S5) 상기 감각수용체 단백질 및 상기 감각 유발 리간드 간의 상호작용 계수를 이용하여, 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하고 보정을 수행하여 데이터베이스를 제공하는 단계 (S6) 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 상기 타겟 리간드가 상기 이소성 화학수용체 단백질을 자극하는 수용체 자극 성공률을 예측하는 단계, (S7) 상기 타겟 리간드 중에, 상기 수용체 자극 성공률이 높은 성분을 생리 활성 검증 후보물질로 분류하는 단계 및 (S8) 상기 후보물질에 대하여 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 포함하는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼에 해당한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시예는, 상기 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용한 생리활성물질 개발 방법에 해당한다.
본 발명에 따르면, 미각 또는 후각 수용체를 자극하는 물질은 감각수용체단백질과 구조적으로 유사한 이소성 화학수용체를 자극할 확률이 높기 때문에, 임의의 물질과 단백질 간의 상호작용을 연구하는 기존의 예측 기술에 비하여 생리활성 예측성공률이 높다.
또한, 본 발명에 따르면, 미각 또는 후각 수용체와 미각 또는 후각을 유발하는 화학물질 간의 상호작용은 역치 및 자극에 대한 자료가 상당수 공개되어 있기 때문에 이러한 정보를 통합하여 정확한 상호작용 모델을 구축하기 용이하고, 유사성이 높은 이소성 화학수용체의 상호작용 모델을 구축하는데 도움이 될 수 있다. 이에 따라, 생리활성물질의 생리 활성을 예측하는 예측 모델을 구축하거나 검증하는데 소요되는 개발비용 및 시간이 절약된다.
추가적으로, 본 발명에 따르면 기본적으로 인체에 적용되었던 맛과 향기 성분을 중심으로 물질 개발이 이루어지기 때문에 독성학적으로 안정성이 이미 확인되어 있는 경우가 많다. 따라서 미각 또는 후각에 대한 감각수용체 단백질 및 감각 유발 리간드 간의 상호작용을 모델로 활용하면 독성학적으로 안정성이 확보된 생리활성물질을 개발함에 성공할 가능성이 높다.
마지막으로, 본 발명에 따르면 구하고자 하는 단백질 간에 유사성이 크기 때문에, 개발된 기본적 상호작용 모델을 다른 기관의 이소성 화학수용체의 연구에도 활용할 수 있어 범용성이 크며, 유전적 변이나 개체 간 차이가 존재하는 경우에도 각 변이에 대한 연구데이터만 보정하면 모델을 보완할 수 있다. 이를 통하여 다른 유전적 다양성을 가진 개체집단에 대해서도 연구결과를 공유할 수 있기 때문에 맞춤형 의약품, 화장품, 건강보조제 연구에도 도움이 될 것으로 예상된다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하면서 함께 기술한다.
도 1은 종래의 생리활성물질을 개발하는 방법에 관한 개념도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼의 구성도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용하여 신규 생리활성물질을 개발하는 방법에 관한 개념도이다.
도 4는 실시예 및 비교예에 따른 피부를 재생하는 생리활성 후보물질을 예측하는 예측성공률(%)을 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼의 구성도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용하여 신규 생리활성물질을 개발하는 방법에 관한 개념도이다.
도 4는 실시예 및 비교예에 따른 피부를 재생하는 생리활성 후보물질을 예측하는 예측성공률(%)을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 각 구성을 보다 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예는, (S1) 감각수용체 단백질의 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S2) 상기 감각수용체 단백질과 결합 가능한 감각 유발 리간드의 구조 및 감각에 대한 자극에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계, (S3) 상기 (S1) 단계 및 상기 (S2) 단계의 데이터베이스들을 기반으로, 상기 감각수용체 단백질, 상기 감각 유발 리간드 및 상기 감각에 대한 자극 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하는 단계, (S4) 이소성 화학수용체 단백질과 상기 감각수용체 단백질 간의 유사도를 확인하는 단계, (S5) 상기 감각수용체 단백질 및 상기 감각 유발 리간드 간의 상호작용 계수를 이용하여, 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하고 보정을 수행하여 데이터베이스를 제공하는 단계, (S6) 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 상기 타겟 리간드가 상기 이소성 화학수용체 단백질을 자극하는 수용체 자극 성공률을 예측하는 단계 (S7) 상기 타겟 리간드 중에, 상기 수용체 자극 성공률이 높은 성분을 생리 활성 검증 후보물질로 분류하는 단계 및 (S8) 상기 후보물질에 대하여 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 포함하는 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼에 해당한다.
이하에서는, 도면을 참고하여 본 발명의 구성을 보다 상세히 설명한다.
도 1은 종래의 생리활성물질을 개발하는 방법에 관한 개념도이다.
도 1을 참고하면, 종래의 생리활성물질을 개발하는 방법은, 연구대상 단백질의 시퀀스(Sequence) 및 3D 구조에 대한 데이터베이스와 대상 생리활성물질(연구대상물질)에 대한 구조 및 화학적 성질에 대한 데이터베이스를 종합하여 생리활성에 대한 정보 없이 단백질 및 리간드 간 상호작용 모델 알고리즘을 구축하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단백질의 시퀀스는, 단백질 또는 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산 서열을 결정하는 실제 과정이다. 상기 단백질의 시퀀스는 단백질을 확인하거나 번역 후 변형을 특징 짓는 역할을 할 수 있다.
상기 알고리즘을 구축하는 단계는 대상 생리활성물질 및 단백질 간 상호작용하는 것을 예측하기 위한 데이터가 부족하다는 문제점을 가지고 있다.
또한, 종래의 생리활성물질을 개발하는 방법은 추가적으로, 상기 알고리즘을 구축하는 단계 이후에 단백질 구조 기반 수용체와 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 대상 생리활성물질이 대상 수용체를 자극할 확률을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
종래의 생리활성물질을 개발하는 방법은 상기 대상 수용체를 자극할 확률을 예측하는 단계를 통과한 후, 대상 생리활성물질이 대상 수용체 단백질을 활성화시킬 확률에 따라 대상 생리활성물질을 생리활성을 분석하는 대상에 포함시키거나 제외하는 알고리즘 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 알고리즘 단계에서, 상기 대상 생리활성물질이 상기 대상 수용체 단백질을 활성화시킬 확률이 높을 경우, 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하여 생리활성물질을 개발하는 단계를 포함할 수 있다. 반면에, 상기 알고리즘 단계에서, 상기 생리활성물질이 대상 수용체 단백질을 활성화시킬 확률이 낮을 경우, 생리활성 검토 대상에서 상기 대상 생리활성물질을 제외하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 종래의 생리활성물질 개발 방법은 개발한 모델을 다양한 단백질에 일반화하기 어려운 문제점이 있고 연구 대상 단백질이 변경될 경우 모든 데이터를 처음부터 수집해야 해서 절차가 번거롭고, 시간 및 비용이 과다하게 소모되는 문제점을 가지고 있다. 하기와 같이, 본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구 개발 플랫폼 및 이를 이용한 생리활성물질 개발 방법을 이용하면 상기와 같은 문제점을 해결할 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼의 구성도이다.
도 2를 참고하면, 본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구 개발 플랫폼은, (S1) 감각수용체 단백질의 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계 및 (S2) 상기 감각수용체 단백질과 결합 가능한 감각 유발 리간드의 구조 및 감각에 대한 자극에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 (S1) 단계는 미각 또는 후각 수용체 단백질의 시퀀스 및 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계에 해당할 수 있다.
상기 (S1) 단계의 데이터베이스는 G-protein을 활성화시키는 G-protein 연계 화학수용체(G-protein coupled chemoreceptor)에 대한 정보 집합체로, 유전학적 염기서열, 상기 감각수용체 단백질의 3차원 구조, 상기 감각 유발 리간드와 상호작용할 수 있는 작용기의 배치로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 문자열 또는 수치화 자료를 포함할 수 있다.
이외에도, 상기 (S1) 단계의 데이터베이스는 도메인의 구성, 화학물질이 인지되는 장소 및 주변 아미노산의 작용기 분포에 해단 정보를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계의 데이터베이스는, 제1 하위분류군(subfamily) 중 단일 단백질 혹은 두 개 이상으로 구성된 정보집합체를 포함할 수 있다. 상기 제1 하위분류군은, TAS1(Taste receptor type 1), TAS2(Taste receptor type 2), OR(Olfactory receptor), FFAR(Free fatty acid receptors), TRP(transient-receptor-potential cation channel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당할 수 있다.
구체적으로, 상기 (S2) 단계는 미각 또는 후각 감각을 유발하는 감각 유발 리간드의 구조와, 상기 감각 유발 리간드가 대상 감각수용체 단백질에 흥분을 일으키는 데 필요한 최소한의 자극의 세기인 역치에 대한 정보를 제공하는 단계에 해당할 수 있다.
상기 (S2) 단계의 데이터베이스는, 상기 감각 유발 리간드의 물리적 정보 및 화학적 정보에 대하여 문자열 또는 수치화 자료로 수집한 정보집합체에 해당할 수 있다.
상기 물리적 정보는, 맛, 향, 질감, 압력, 통증, 온도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당하고, 상기 화학적 정보는, 분자량, 전자의 분포, 공명구조, 보유한 화학적 작용기의 종류, 화학적 작용기의 수, 화학적 작용기 간의 거리, 친수성도 및 소수성도, pKa, pKb, 이중극자모멘트 및 부분 전위의 위상학적 분포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당할 수 있다.
본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구 개발 플랫폼은, (S3) 상기 (S1) 단계 및 상기 (S2) 단계의 데이터베이스들을 기반으로, 상기 감각수용체 단백질, 상기 감각 유발 리간드 및 상기 감각에 대한 자극 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 (S3) 단계의 알고리즘은 미각 또는 후각 수용체 단백질의 상동성에 기반하여 이소성 화학수용체 및 인 실리코(In silico) 리간드 간의 상호작용을 예측하는 알고리즘에 해당할 수 있다. 상기 인 실리코 리간드는 감각 유발 리간드 중 하나에 해당할 수 있다.
본 발명에 따른 감각 유발 리간드는 단 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 쓴 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 향기 혹은 냄새가 감지되는 성분 및 그의 유도체, 냉감이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 열감이 감지되는 성분 및 그의 유도체 및 탄소 수 1 내지 30으로 구성된 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당할 수 있다.
상기 단 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 단 맛이 0.1 내지 1,000μ M(마이크로몰)에서 감지가 가능한 성분이고, 상기 쓴 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 쓴 맛이 0.1 내지 1,000μM(마이크로몰)에서 감지가 가능한 성분이고, 상기 향기 혹은 냄새가 감지되는 성분 및 그의 유도체는 0.1 내지 1,000μM(마이크로몰)에서 감지가 가능한 성분이고, 상기 냉감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는0.1 내지 1,000μM(마이크로몰)에서 감지가 가능한 성분이고, 상기 열감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 0.1 내지 1,000μM(마이크로몰)에서 감지가 가능한 성분이다.
상기 탄소 수 1 내지 30으로 구성된 지방산 중 한 가지 이상은, 상기 감각 유발 리간드 전체 중량에 대하여, 10중량% 이상일 때 감지될 수 있고, 바람직하게는 10 중량% 내지 100중량%에 해당할 때, 감지될 수 있다.
구체적으로, 상기 단 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 아세설팜칼륨(Acesulfame potassium), 스테비오사이드(Stevioside) 및 글루탐산(Glutamic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
상기 쓴 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 디페니돌(Diphenidol) 및 클로로퀸(Chloroquine)로 이루어진 군에서 선택된 하나에 해당한다.
상기 향기 혹은 냄새가 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 산달로어(Sandalore), 브라마놀(Bramanol), 헬리오날(Helional) 및 쿠마린(Coumarin)로 이루어진 군에서 선택된 하나에 해당한다.
상기 냉감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 멘톨(Menthol) 및 아이신(Icin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 해당한다.
상기 열감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 바닐린(Vanillin) 및 캡사이신(Capsaicin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 해당한다.
본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구 개발 플랫폼은, 상기(S1) 단계 및 (S2) 단계를 진행한 후, 생리활성물질이 표적 이소성 화학수용체를 활성화시킬 확률이 높을 경우에 진행되는 상기 생리활성물질의 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용하여 신규 생리활성물질을 개발하는 방법에 관한 개념도이다. 전술한 부분과 중복된 설명은 간략히 설명하거나 생략한다.
도 3을 참고하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼은, 추가적으로 (S4) 이소성 화학수용체 단백질과 상기 감각수용체 단백질 간의 유사도를 확인하는 단계, (S5) 상기 감각수용체 단백질 및 상기 감각 유발 리간드 간의 상호작용 계수를 이용하여, 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하고 보정을 수행하여 데이터베이스를 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S4) 단계는 미각, 후각 수용체 단백질 및 이소성 화학수용체 단백질과 구조 간에 유사도를 판단하는 단계에 해당할 수 있다.
상기 (S5) 단계의 데이터베이스는 이소성 화학수용체 단백질이 발견되는 기관, 조직, 세포의 종류, 발현 위치 별 단백질 생성량의 분포, 각 단백질의 기능, 신호전달 메커니즘에 관한 정보를 종합적으로 고려하여 상기 감각 수용체 단백질 간의 유사도를 포함하는 정보집합체를 포함할 수 있다.
상기 (S5) 단계의 데이터베이스는, 제2 하위분류군(Subfamily) 중 단일 단백질 또는 두 개 이상으로 구성된 단백질 복합체에 대한 정보집합체를 포함할 수 있다.
상기 제2 하위분류군은, TAS1(Taste receptor type 1), TAS2(Taste receptor type 2), OR(Olfactory receptor), FFAR(Free fatty acid receptors), TRP(transient-receptor-potential cation channel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당할 수 있다.
상기 (S5) 단계의 데이터베이스는, 유전학적 염기서열, 단백질의 3차원 구조, 리간드와 상호작용할 수 있는 작용기의 배치, 발현된 기관 및 조직, 발현 빈도, 활성화 될 경우 영향을 미치는 마커, 역치, 마커의 활성화 정도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 대한 정보집합체를 더 포함할 수 있다.
상기 (S5) 단계의 알고리즘은 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용 시, 상기 이소성 화학수용체 단백질이 활성화될 가능성 및 역치를 예측할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼은, 추가적으로 (S6) 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 상기 타겟 리간드가 상기 이소성 화학수용체 단백질을 자극하는 수용체 자극 성공률을 예측하는 단계, (S7) 상기 타겟 리간드 중에, 상기 수용체 자극 성공률이 높은 성분을 생리 활성 검증 후보물질로 분류하는 단계 및 (S8) 상기 후보물질에 대하여 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S6) 단계에서 상기 타겟 리간드가 역치 이상의 자극을 상기 이소성 화학수용체에 가할 경우, 수용체 자극 성공률이 높아질 수 있다. 상기 수용체 자극 성공률이 높아질수록, 상기 타겟 리간드가 생리 활성 검증 후보물질이 될 가능성이 높아지게 된다.
상기 (S7) 단계는 특정 성공률을 설정한 뒤, 다양한 수용체 자극 성공률을 갖는 타겟 리간드 중에, 생리 활성 검증 후보물질을 선별하는 단계에 해당할 수 있다.
구체적으로, 상기 (S7) 단계의 알고리즘은 미각 또는 후각 수용체 단백질의 구조 데이터베이스와 미각 또는 후각 유발 화학물질(감각 유발 리간드) 데이터베이스를 기반으로 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간의 상호작용을 예측하는 학습형 알고리즘에 해당할 수 있다. 상기 (S7) 단계의 알고리즘은 상호작용 모델을 구축하여 이를 연구하고자 하는 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간의 상호작용에 적용하고 단백질의 G-protein 활성화 가능 여부 혹은 역치를 계산한 뒤, 미각 또는 후각 이소성 화학수용체 단백질의 기관별 분포를 도출할 수 있다.
따라서, 상기 (S7) 단계의 알고리즘은, 기능 연구 데이터베이스와 대조하여 다양한 생체활동 조절 가능성을 동시에 도출할 수 있는 것을 특징으로 하는 생리활성 예측 알고리즘이다.
상기 (S8) 단계는, 인력 또는 시스템에 의해 세포시험, 동물시험, 임상시험로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상기 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용한 생리활성물질 개발 방법에 해당할 수 있다.
본 발명에 따른 생리활성물질 개발 방법은, 상기 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용함으로써, 다양한 이소성 화학수용체에 일반화할 수 있고, 연구가 진행될수록 데이터베이스가 누적됨에 따라 생리활성물질을 개발할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼 및 생리활성물질 개발 방법을 통해, 기본에 방대한 데이터베이스가 구축되었음에도 불구하고 약학적인 생리활성에 활용되지 못했던 감각적 활성 연구 결과들을 이용함으로써, 의약품, 화장품, 건강기능식품 등의 생리활성을 예측하는 성공률을 향상시킬 수 있고, 적은 비용을 투자하여 높은 성공률로 신규 물질을 개발할 수 있는 예측 알고리즘을 이용 및 응용함으로써 생리활성물질을 개발할 수 있고, 하나의 수용체 단백질과 리간드 간의 상호작용 모델을 상이한 단백질 발현 패턴을 가지는 기관들이나 개체군 사이에서도 일반화하여 적용할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
[제조예: 연구개발 플랫폼]
하기 실시예 및 비교예에 연구개발 플랫폼을 제조하였다.
<실시예>
7종의 여종의 쓴맛 성분 및 역치 데이터를 변수에 적용하여 본 발명에 따른 플랫폼을 구성하는 예측 모델 알고리즘을 구축한 뒤, 1,030 종의 쓴맛 물질에 대한 표피 및 각질층 재생관련 이소성 화학수용체인 TAS2R38과의 상호작용 가능성을 고려하여 피부세포 재생활성을 예측하였다.
<비교예>
실시예와 동일한 1,030가지 물질에 대하여, 역치 관련 데이터를 변수로 적용하지 않고 구조적 상호작용에 대한 자료만으로 피부세포 재생활성을 예측하였다.
[실험예: 생리활성 예측 성공률 측정]
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 플랫폼에 따라 예측 성공률을 측정하였다. 도 4는 실시예 및 비교예에 따른 피부를 재생하는 생리활성 후보물질을 예측하는 예측성공률(%)을 비교한 그래프이다.
<실시예>
도 4를 참고하면, TAS2R38을 활성화시킬 확률이 70% 이상인 물질은 83 종으로 확인되었으며, 인체 Keratinocyte에 대한 세포시험결과, 세포 증식속도를 30% 이상 증가시키는 물질은 52종으로 분석되어, 본 발명의 생리활성물질 개발 플랫폼을 활용한 생리활성 예측 성공률은 62.7%인 것으로 확인되었다.
<비교예>
도 4를 참고하면, TAS2R38을 활성화시킬 확률이 70% 이상인 후보물질이 230종으로 확인되었으나, BMEM에서의 keratinocyte 증식활성 시험결과, 8종만이 증식속도를 30% 이상 증가시켜, 본 발명에 따른 플랫폼을 적용하지 않은 종래의 생리활성 예측 알고리즘은 생리활성 예측 성공률은 3.5%로 확인되었다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예들에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리 범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리 범위에 속하는 것이다.
Claims (14)
- (S1) 감각수용체 단백질의 구조에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계;
(S2) 상기 감각수용체 단백질과 결합 가능한 감각 유발 리간드의 구조 및 감각에 대한 자극에 대한 데이터베이스를 제공하는 단계;
(S3) 상기 (S1) 단계 및 상기 (S2) 단계의 데이터베이스들을 기반으로, 상기 감각수용체 단백질, 상기 감각 유발 리간드 및 상기 감각에 대한 자극 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하는 단계;
(S4) 이소성 화학수용체 단백질과 상기 감각수용체 단백질 간의 유사도를 확인하는 단계;
(S5) 상기 감각수용체 단백질 및 상기 감각 유발 리간드 간의 상호작용 계수를 이용하여, 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 타겟 리간드 간에 상호작용하는 모델 알고리즘을 구축하고 보정을 수행하여 데이터베이스를 제공하는 단계;
(S6) 상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용하는 알고리즘에 기초하여 상기 타겟 리간드가 상기 이소성 화학수용체 단백질을 자극하는 수용체 자극 성공률을 예측하는 단계;
(S7) 상기 타겟 리간드 중에, 상기 수용체 자극 성공률이 높은 성분을 생리 활성 검증 후보물질로 분류하는 단계; 및
(S8) 상기 후보물질에 대하여 생체 내(In vivo) 또는 생체 외(In vitro) 생리활성을 분석하는 단계를 포함하는
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S1) 단계의 데이터베이스는,
G-protein을 활성화시키는 G-protein 연계 화학수용체(G-protein coupled chemoreceptor)에 대한 정보 집합체로, 유전학적 염기서열, 상기 감각수용체 단백질의 3차원 구조, 상기 감각 유발 리간드와 상호작용할 수 있는 작용기의 배치로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 문자열 또는 수치화 자료를 포함하는,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S2) 단계의 데이터베이스는,
상기 감각 유발 리간드의 물리적 정보 및 화학적 정보에 대하여 문자열 또는 수치화 자료로 수집한 정보집합체인,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제3항에 있어서,
상기 물리적 정보는, 맛, 향, 질감, 압력, 통증, 온도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당하고,
상기 화학적 정보는, 분자량, 전자의 분포, 공명구조, 보유한 화학적 작용기의 종류, 화학적 작용기의 수, 화학적 작용기 간의 거리, 친수성도 및 소수성도, pKa, pKb, 이중극자모멘트, 부분 전위의 위상학적 분포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 해당하는
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S1) 단계의 데이터베이스는,
제1 하위분류군(Subfamily) 중 단일 단백질 혹은 두 개 이상으로 구성된 정보집합체를 포함하는,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제5항에 있어서,
상기 제1 하위분류군은,
TAS1(Taste receptor type 1), TAS2(Taste receptor type 2), OR(Olfactory receptor), FFAR(Free fatty acid receptors), TRP(transient-receptor-potential cation channel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S5) 단계의 데이터베이스는,
제2 하위분류군(Subfamily) 중 단일 단백질 또는 두 개 이상으로 구성된 단백질 복합체에 대한 정보집합체를 포함하는,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제7항에 있어서,
상기 제2 하위분류군은, TAS1(Taste receptor type 1), TAS2(Taste receptor type 2), OR(Olfactory receptor), FFAR(Free fatty acid receptors), TRP(transient-receptor-potential cation channel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제7항에 있어서,
상기 (S5) 단계의 데이터베이스는,
유전학적 염기서열, 단백질의 3차원 구조, 리간드와 상호작용할 수 있는 작용기의 배치, 발현된 기관 및 조직, 발현 빈도, 활성화 될 경우 영향을 미치는 마커, 역치, 마커의 활성화 정도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 대한 정보집합체를 더 포함하는
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 감각 유발 리간드는,
단 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 쓴 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 향기 혹은 냄새가 감지되는 성분 및 그의 유도체, 냉감이 감지되는 성분 및 그의 유도체, 열감이 감지되는 성분 및 그의 유도체 및 탄소 수 1 내지 30으로 구성된 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제10항에 있어서,
상기 단 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 아세설팜칼륨(Acesulfame potassium), 스테비오사이드(Stevioside) 및 글루탐산(Glutamic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나이고,
상기 쓴 맛이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 디페니돌(Diphenidol) 및 클로로퀸(Chloroquine)로 이루어진 군에서 선택된 하나이고,
상기 향기 혹은 냄새가 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 산달로어(Sandalore), 브라마놀(Bramanol), 헬리오날(Helional) 및 쿠마린(Coumarin)로 이루어진 군에서 선택된 하나이고,
상기 냉감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는 멘톨(Menthol) 및 아이신(Icin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나이고,
상기 열감이 감지되는 성분 및 그의 유도체는, 바닐린(Vanillin) 및 캡사이신(Capsaicin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나인,
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S5) 단계의 알고리즘은,
상기 이소성 화학수용체 단백질 및 상기 타겟 리간드 간에 상호작용 시 상기 이소성 화학수용체 단백질이 활성화될 가능성 및 역치를 예측하는
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항에 있어서,
상기 (S8) 단계는, 인력 또는 시스템에 의해 세포시험, 동물시험, 임상시험로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 이용하여 수행되는
유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 유사도 기반 이소성 화학수용체 연구개발 플랫폼을 이용한 생리활성물질 개발 방법.
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|---|---|---|---|---|
| FR3085847A1 (fr) | 2018-09-14 | 2020-03-20 | Societe Industrielle Limousine D'application Biologique | Principe actif cosmetique obtenu a partir de l'albumen du fruit de cocos nucifera et utilisations cosmetiques |
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| (2) Sung-Joon Lee et al. Therapeutic potential of ectopic olfactory and taste receptors. Nature review drug discovery, 18: 116-138(2018.11.30.) |
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