KR20220083073A - Manufacturing method of muscle bundle and biohybrid robot using the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 근육번들의 제조방법 및 이를 이용한 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)에 관한 것으로서, 상기 근육번들은 금-히얄루로닉산 나노입자로 인하여 전기전도도가 향상되고 세포의 생리활성도가 높으므로, 이를 효과적으로 바이오하이브리드 로봇에 적용하여 근육 질환의 예방 또는 치료 약물의 스크리닝에 이용할 수 있다.The present invention relates to a method for manufacturing a muscle bundle and a biohybrid robot using the same, wherein the muscle bundle has improved electrical conductivity and high cell physiological activity due to gold-hyaluronic acid nanoparticles. It can be applied to bio-hybrid robots and used to prevent muscle diseases or to screen for therapeutic drugs.
Description
본 발명은 근육번들의 제조방법 및 이를 이용한 바이오하이브리드 로봇에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히얄루로닉산이 고정화된 금 나노입자 및 근육세포를 배양하여 근육번들을 제조하고, 상기 근육번들이 전기자극에 의하여 수축하는 성질을 이용하여 바이오하이브리드 로봇을 제조함으로써 이를 근육 질환 예방 또는 치료 약물의 스크리닝에 활용하는 기술에 관한 것이다.The present invention relates to a method for manufacturing a muscle bundle and a biohybrid robot using the same, and more particularly, to a muscle bundle by culturing gold nanoparticles and muscle cells immobilized with hyaluronic acid, and the muscle bundle is subjected to electrical stimulation. It relates to a technology for manufacturing a bio-hybrid robot using the property of contracting by using the bio-hybrid robot and using it for the screening of drugs for preventing or treating muscle diseases.
전통적인 의미의 산업용 로봇은 주로 금속으로 구성되어 있으며 이는 관절과 다리의 움직임을 정교한 프로그램에 의해 제어하는 특징을 가지고 있다. 따라서, 프로그램의 오류로 인하여 오작동하거나, 사람에게 위해를 가할 수 있다는 단점이 있다. 반면에, 최근 연구가 집중되고 있는 소프트 로봇(soft robot)은 치밀한 컴퓨팅 연산을 요구하기 보다는 훨씬 유연하고 탄력성 있는 재료를 활용하면서 주변 환경에 적응할 수 있는 특성이 있다. 따라서, 불확실성이 높은 일상적인 환경에서 기존 산업용 로봇에 비해 사용될 여지가 높다.Industrial robots in the traditional sense are mainly composed of metal and have the characteristic of controlling the movements of joints and legs by sophisticated programs. Therefore, there is a disadvantage in that it may malfunction or harm people due to an error in the program. On the other hand, the soft robot, which has been recently focused on research, has the characteristic of being able to adapt to the surrounding environment while using a much more flexible and resilient material rather than requiring precise computing operation. Therefore, there is a lot of room for use compared to conventional industrial robots in everyday environments with high uncertainty.
소프트 로봇은 주로 유연하고 부드러운 고분자나 섬유 소재로 구성되며, 구동 방식은 유압. 전기, 열, 빛 등 다양하게 존재한다. 예를 들어, 노인들을 간병해야 하는 간병로봇, 인체의 질병을 치료하기 위한 수술용 의료 로봇, 인명구조활동에 필요한 재난구조용 로봇, 인간과 공동작업을 수행하는 로봇 등 다양한 분야에서 소프트 로봇의 수요가 높다. 그러나, 소프트로봇은 생체물질로 구성되어 있지 않다는 한계점으로 인해 일상적인 환경에서 완벽하게 인간을 모방하고 대체할 수 없다는 한계를 지니고 있다.Soft robots are mainly composed of flexible and soft polymer or fiber materials, and the driving method is hydraulic. Electricity, heat, light, etc. exist in various ways. For example, the demand for soft robots in various fields such as nursing robots to take care of the elderly, medical robots for surgery to treat diseases of the human body, robots for disaster relief necessary for lifesaving activities, and robots to collaborate with humans are increasing. high. However, soft robots have limitations in that they cannot completely imitate and replace humans in everyday environments due to the limitation that they are not composed of biomaterials.
이와 같은 소프트 로봇이 보유하고 있는 문제점을 극복하기 위하여 생체모방기술 기반의 세포로 구성된 바이오로봇 혹은 생체조직과 소프트 물질, 무기물로 구성된 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)에 대한 연구가 진행되고 있다. 바이오하이브리드 로봇은 생체조직을 직접 추출하거나, 세포를 이용해 생체조직을 만들어서 구동하며, 다양한 고분자 및 유,무기 재료들이 결합되어 제작된다. 대표적으로 2016년에 본 발명자 연구팀이 소속된 서강-하버드 질병 바이오물리 연구센터 연구진은 전기없이 생체조직으로 움직이는 생체세포와 무기물이 결합한 가오리 형태의 로봇을 개발하였다.In order to overcome the problems possessed by such soft robots, research on bio-robots composed of cells based on biomimicry technology or biohybrid robots composed of living tissues, soft materials and inorganic materials is being conducted. The bio-hybrid robot extracts biological tissue directly or uses cells to create and drive biological tissue, and is manufactured by combining various polymers and organic and inorganic materials. Representatively, in 2016, researchers at the Sogang-Harvard Disease Biophysics Research Center, to which the inventor's research team belongs, developed a stingray-shaped robot that combines living cells and inorganic materials that move into living tissues without electricity.
바이오하이브리드 로봇의 구동 원리는 빛의 자극에 반응하도록 조작한 근육세포를 바이오하이브리드 로봇 위에 분화시키고, 근육이 빛의 빈도 등에 따라 수축-이완하게 함으로써 로봇이 움직이는 것이다. 이와 같은 바이오하이브리드 로봇은 생체조직과 기계가 결합된 바이오 로봇의 가능성을 보여주며, 향후 인공 지능 기술과 결합하여 인간과 같은 로봇의 개발로 확장될 수 있을 것으로 전망된다.The driving principle of the biohybrid robot is to differentiate the muscle cells manipulated to respond to light stimulation on the biohybrid robot, and make the muscles contract and relax according to the frequency of light, and the robot moves. Such a bio-hybrid robot shows the potential of a bio-robot that combines biological tissues and machines, and is expected to be expanded to the development of human-like robots by combining with artificial intelligence technology in the future.
하이드로젤은 3차원 체외 세포 배양을 가능하게 해 주는 물질로써, 세포에게 인체와 유사한 3차원 환경을 제공하여 인체 유사 모델 제작이 가능하게 한다는 장점이 있다. 이를 이용하여 근육세포로 구성된 바이오 액츄에이터에 대한 연구결과가 발표되었으나, 구동력이 약하다는 한계점이 있다.Hydrogel is a material that enables three-dimensional in vitro cell culture, and has the advantage of providing cells with a three-dimensional environment similar to the human body, enabling the production of human-like models. Using this, research results on a bio-actuator composed of muscle cells have been published, but there is a limitation in that the driving force is weak.
금 나노입자와 히얄루로닉산은 각각 근육의 분화를 향상시키고, 하이드로젤의 수분 손실을 최소화하여 근육세포의 분화를 향상시키는 장점이 있다. 또한 금 나노입자는 하이드로젤 내의 전기전도도를 향상시켜, 전기자극으로 인한 근육의 움직임을 증가시킬 수 있어 구동력을 개선할 수 있다는 점에서 활용가능성이 높다.Gold nanoparticles and hyaluronic acid each have the advantage of improving muscle differentiation and minimizing water loss in the hydrogel to improve muscle cell differentiation. In addition, gold nanoparticles are highly applicable in that they can improve the driving force by improving the electrical conductivity in the hydrogel, thereby increasing muscle movement due to electrical stimulation.
이에 본 발명자들은 근육세포를 3차원 구조로 분화하여 근육번들을 제조함에 있어서, 금-히얄루로닉산 나노입자로 인하여 전기전도도가 향상되고 세포의 생리활성도를 높임으로써, 이를 이용하여 제조된 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)에서 움직임이 향상됨으로 인하여 구동력이 강화된 것을 확인하였다.Accordingly, the present inventors differentiated muscle cells into a three-dimensional structure to manufacture muscle bundles, and by using gold-hyaluronic acid nanoparticles to improve electrical conductivity and increase cell physiological activity, a bio-hybrid robot manufactured using the same (Biohybrid Robot) It was confirmed that the driving force was strengthened due to the improved movement.
이에, 본 발명의 목적은 판형의 지지대, 및 지지대의 일 말단이 길이방향으로 연장되어 형성된 노를 포함하는 추진부; 및Accordingly, an object of the present invention is a propelling unit comprising a furnace formed by extending one end of a plate-shaped support and the support in the longitudinal direction; and
지지대의 길이방향으로 이격되어 지지대 아래에 수직으로 나란히 구비된 1쌍의 기둥, 및 1쌍의 기둥을 둘러싸는 근육번들을 포함하는 구동부;A driving unit comprising a pair of pillars spaced apart in the longitudinal direction of the support and provided side by side vertically under the support, and a muscle bundle surrounding the pair of pillars;
로 이루어진 이동 유닛을 2개 이상 포함하고,Including two or more mobile units consisting of
서로 평행한 2개 이상의 이동 유닛의 지지대를 서로 연결하는 연결부를 추가적으로 포함하는 것인,Which additionally comprises a connecting portion for connecting the supports of two or more mobile units parallel to each other to each other,
바이오하이브리드 로봇을 제공하는 것이다.The goal is to provide a biohybrid robot.
본 발명의 다른 목적은 다음 단계를 포함하는 근육번들의 제조방법을 제공하는 것이다:Another object of the present invention is to provide a method for manufacturing a muscle bundle comprising the steps of:
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계; 및A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid; and
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육 분화 단계.A muscle differentiation stage of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells.
본 발명의 또 다른 목적은 다음 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다:Another object of the present invention is to provide a method for screening a drug for preventing or treating a muscle disease, comprising the following steps:
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계;A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid;
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육번들 제조 단계;a muscle bundle manufacturing step of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells;
근육번들에 후보 물질을 접촉시키는 약물 접촉 단계; 및drug contacting step of contacting the candidate substance to the muscle bundle; and
후보 물질을 접촉시킨 근육번들에서의 전기자극에 의한 수축 정도를 후보 물질을 접촉시키지 않은 근육번들과 비교하는 약물 평가 단계.A drug evaluation step in which the degree of contraction due to electrical stimulation in the muscle bundle contacted with the candidate material is compared with that of the muscle bundle not contacted with the candidate material.
본 발명의 또 다른 목적은 히얄루로닉산이 고정화된 금 나노입자 및 근육세포를 배양하여 제조된 근육번들을 이용하는, 바이오하이브리드 로봇의 근육 질환 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 용도에 관한 것이다.Another object of the present invention relates to a biohybrid robot using gold nanoparticles immobilized with hyaluronic acid and a muscle bundle prepared by culturing muscle cells, for the screening of drugs for preventing or treating muscle diseases.
본 발명은 근육번들의 제조방법 및 이를 이용한 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)에 관한 것으로, 본 발명에 따른 바이오하이브리드 로봇은 움직임이 향상됨으로 인하여 구동력이 강화된다.The present invention relates to a method for manufacturing a muscle bundle and a biohybrid robot using the same, and the biohybrid robot according to the present invention has improved driving force due to improved movement.
본 발명자들은 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 히얄루로닉산을 금 나노입자에 고정화시킨 금-히얄루로닉산 나노입자를 제조하고, 이를 근육세포와 배양하여 전기전도도가 향상되고 세포의 생리활성도를 높인 근육번들을 제조하여 바이오하이브리드 로봇에 적용함으로써 근육 질환 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 용도로 사용할 수 있음을 제시하였다.The present inventors have prepared gold-hyaluronic acid nanoparticles in which hyaluronic acid is immobilized on gold nanoparticles through a chemical linker containing a thiol group or an amine group, and cultured them with muscle cells to improve electrical conductivity and improve cell physiological activity It was suggested that by manufacturing a muscle bundle with a heightened level and applying it to a bio-hybrid robot, it can be used for the prevention or screening of therapeutic drugs for muscle diseases.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 일 양태는 판형의 지지대, 및 지지대의 일 말단이 길이방향으로 연장되어 형성된 노를 포함하는 추진부; 및One aspect of the present invention is a propelling unit comprising a furnace formed by extending a plate-shaped support, and one end of the support in the longitudinal direction; and
지지대의 길이방향으로 이격되어 지지대 아래에 수직으로 나란히 구비된 1쌍의 기둥, 및 1쌍의 기둥을 둘러싸는 근육번들을 포함하는 구동부;A driving unit comprising a pair of pillars spaced apart in the longitudinal direction of the support and provided side by side vertically under the support, and a muscle bundle surrounding the pair of pillars;
로 이루어진 이동 유닛을 2개 이상 포함하고,Including two or more mobile units consisting of
서로 평행한 2개 이상의 이동 유닛의 지지대를 서로 연결하는 연결부를 추가적으로 포함하는 것인,Which additionally comprises a connecting portion for connecting the supports of two or more mobile units parallel to each other to each other,
바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)이다.It is a Biohybrid Robot.
본 발명에 있어서 추진부는 상하 방향으로 휘어질 수 있는 탄성 소재로 구현된 것일 수 있다.In the present invention, the propulsion unit may be implemented with an elastic material that can be bent in the vertical direction.
상기 탄성 소재는 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane; PDMS), 실리콘 및 고무로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.The elastic material may be selected from the group consisting of polydimethylsiloxane (PDMS), silicone, and rubber.
상기 추진부에서 지지대는 약물 주입구가 구비된 것일 수 있다. 지지대의 위쪽 방향에서 약물이 주입되는 경우, 약물이 약물 주입구를 통과하여 지지대 아래에 구비된 1쌍의 기둥을 둘러싸는 근육번들에 접촉될 수 있다.The support in the propulsion unit may be provided with a drug injection port. When the drug is injected from the upper direction of the support, the drug may pass through the drug inlet and come into contact with the muscle bundle surrounding the pair of pillars provided under the support.
본 발명에 있어서 근육번들은 히얄루로닉산이 고정화된 금 나노입자 및 근육세포를 배양하여 제조된 것일 수 있다.In the present invention, the muscle bundle may be prepared by culturing gold nanoparticles immobilized with hyaluronic acid and muscle cells.
상기 근육 세포는 근관세포인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The muscle cell may be a myotube cell, but is not limited thereto.
상기 히얄루로닉산은 이에 결합한 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 금 나노입자에 고정화되는 것일 수 있고, 바람직하게는, 화학링커는 티올기 및 아민기를 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학링커는 시스테아민(cysteamine)인 것일 수 있다.The hyaluronic acid may be immobilized to the gold nanoparticles through a chemical linker including a thiol group or an amine group bonded thereto, and preferably, the chemical linker may include both a thiol group and an amine group. For example, the chemical linker may be cysteamine.
본 발명의 일 구현예에서, 화학링커의 티올기는 금 나노입자와 티올-금 반응을 일으키고, 아민기는 히얄루로닉산과 아민-카복실산 반응을 일으킴으로써 히얄루로닉산이 금 나노입자 표면에 코팅되는 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the thiol group of the chemical linker causes a thiol-gold reaction with the gold nanoparticles, and the amine group causes an amine-carboxylic acid reaction with hyaluronic acid, so that the hyaluronic acid is coated on the surface of the gold nanoparticles. have.
상기 구동부에서 근육번들이 지지대 아래에 수직으로 구비된 1쌍의 기둥을 둘러싸는 방식에 있어서, 1쌍의 기둥을 바깥에서 크게 도는 하나의 고리 모양으로 둘러싸는 방식일 수 있다.In the method of enclosing a pair of pillars provided vertically under the support in the driving unit, the muscle bundle may be a method of enclosing the pair of pillars in a large circular shape from the outside.
근육번들이 자극에 의해 수축 작용을 수행하는 경우, 상기 근육번들이 둘러싸고 있는 1쌍의 기둥에는 서로 가까워지는 방향으로 힘이 가해질 수 있다. 1쌍의 기둥에 가해진 힘은 추진부로 전달되면서 힘의 방향이 상하 방향으로 전환되므로, 지지대로부터 전달받은 상하 방향의 힘에 의하여 지지대의 길이방향으로 연장된 노가 상하 방향으로 휘어지게 된다. 노의 움직임에 의하여 유닛에는 노의 반대 방향으로 이동하려는 힘이 가해지므로, 결과적으로 바이오하이브리드 로봇이 노의 반대 방향으로 이동할 수 있다.When the muscle bundle performs a contractile action by stimulation, a force may be applied to a pair of pillars surrounding the muscle bundle in a direction toward each other. Since the force applied to the pair of pillars is transferred to the propulsion unit and the direction of the force is converted in the up-down direction, the furnace extending in the longitudinal direction of the support is bent in the up-down direction by the up-down force transmitted from the support. As a result of the movement of the furnace, a force is applied to the unit to move in the opposite direction of the furnace, and as a result, the biohybrid robot can move in the opposite direction of the furnace.
본 발명의 다른 양태는 다음 단계를 포함하는 근육번들의 제조방법이다:Another aspect of the present invention is a method for manufacturing a muscle bundle comprising the steps of:
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계; 및A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid; and
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육 분화 단계.A muscle differentiation stage of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells.
본 발명에 있어서 히얄루로닉산은 이에 결합한 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 금 나노입자에 고정화되는 것일 수 있다.In the present invention, the hyaluronic acid may be immobilized on the gold nanoparticles through a chemical linker including a thiol group or an amine group bonded thereto.
상기 히얄루로닉산은 이에 결합한 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 금 나노입자에 고정화되는 것일 수 있고, 바람직하게는, 화학링커는 티올기 및 아민기를 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학링커는 시스테아민(cysteamine)인 것일 수 있다.The hyaluronic acid may be immobilized to the gold nanoparticles through a chemical linker including a thiol group or an amine group bonded thereto, and preferably, the chemical linker may include both a thiol group and an amine group. For example, the chemical linker may be cysteamine.
본 발명의 일 구현예에서, 화학링커의 티올기는 금 나노입자와 티올-금 반응을 일으키고, 아민기는 히얄루로닉산과 아민-카복실산 반응을 일으킴으로써 히얄루로닉산이 금 나노입자 표면에 코팅되는 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the thiol group of the chemical linker causes a thiol-gold reaction with the gold nanoparticles, and the amine group causes an amine-carboxylic acid reaction with hyaluronic acid, so that the hyaluronic acid is coated on the surface of the gold nanoparticles. have.
본 발명에 있어서 근육 분화 단계는 5 내지 10일 동안 수행되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the muscle differentiation step may be performed for 5 to 10 days, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서 근육 분화 단계는 금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포에 마트리겔, 피브로넥틴, 트롬빈 및 피브리노겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 첨가하여 수행되는 것일 수 있다.In the present invention, the muscle differentiation step may be performed by adding one or more selected from the group consisting of matrigel, fibronectin, thrombin and fibrinogen to gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells.
본 발명에 있어서 근육 세포는 근관세포인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the muscle cell may be a myotube cell, but is not limited thereto.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법이다:Another aspect of the present invention is a method for screening a drug for preventing or treating a muscle disease, comprising the following steps:
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계;A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid;
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육번들 제조 단계;a muscle bundle manufacturing step of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells;
근육번들에 후보 물질을 접촉시키는 약물 접촉 단계; 및drug contacting step of contacting the candidate substance to the muscle bundle; and
후보 물질을 접촉시킨 근육번들에서의 전기자극에 의한 수축 정도를 후보 물질을 접촉시키지 않은 근육번들과 비교하는 약물 평가 단계.A drug evaluation step in which the degree of contraction due to electrical stimulation in the muscle bundle contacted with the candidate material is compared with that of the muscle bundle not contacted with the candidate material.
본 발명에 있어서 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계는 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 히얄루로닉산을 금 나노입자에 고정화시키는 것일 수 있다.In the present invention, the step of generating gold-hyaluronic acid nanoparticles may be immobilizing hyaluronic acid to gold nanoparticles through a chemical linker containing a thiol group or an amine group.
상기 히얄루로닉산은 이에 결합한 티올기 또는 아민기를 포함하는 화학링커를 통하여 금 나노입자에 고정화되는 것일 수 있고, 바람직하게는, 화학링커는 티올기 및 아민기를 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학링커는 시스테아민(cysteamine)인 것일 수 있다.The hyaluronic acid may be immobilized to the gold nanoparticles through a chemical linker including a thiol group or an amine group bonded thereto, and preferably, the chemical linker may include both a thiol group and an amine group. For example, the chemical linker may be cysteamine.
본 발명의 일 구현예에서, 화학링커의 티올기는 금 나노입자와 티올-금 반응을 일으키고, 아민기는 히얄루로닉산과 아민-카복실산 반응을 일으킴으로써 히얄루로닉산이 금 나노입자 표면에 코팅되는 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the thiol group of the chemical linker causes a thiol-gold reaction with the gold nanoparticles, and the amine group causes an amine-carboxylic acid reaction with hyaluronic acid, so that the hyaluronic acid is coated on the surface of the gold nanoparticles. have.
본 발명에 있어서 근육번들 제조 단계는 5 내지 10일 동안 수행되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the muscle bundle manufacturing step may be performed for 5 to 10 days, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서 근육 번들 제조 단계는 마트리겔, 피브로넥틴, 트롬빈 및 피브리노겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 첨가하여 수행되는 것일 수 있다.In the present invention, the muscle bundle manufacturing step may be performed by adding at least one selected from the group consisting of matrigel, fibronectin, thrombin and fibrinogen.
본 발명에 있어서 근육 세포는 근관세포인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the muscle cell may be a myotube cell, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서 약물 평가 단계는 후보 물질을 접촉시킨 근육번들의 수축 정도가 강화될 경우 후보 물질이 근육의 수축 기능을 강화 또는 보완하는 효과가 있다는 판단이 수행되는 것일 수 있다.In the drug evaluation step in the present invention, when the degree of contraction of the muscle bundle in contact with the candidate substance is enhanced, it may be determined that the candidate substance has an effect of strengthening or supplementing the contractile function of the muscle.
본 발명은 근육번들의 제조방법 및 이를 이용한 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)에 관한 것으로서, 상기 근육번들은 금-히얄루로닉산 나노입자로 인하여 전기전도도가 향상되고 세포의 생리활성도가 높으므로, 이를 효과적으로 바이오하이브리드 로봇에 적용하여 근육 질환의 예방 또는 치료 약물의 스크리닝에 이용할 수 있다.The present invention relates to a method for manufacturing a muscle bundle and a biohybrid robot using the same, wherein the muscle bundle has improved electrical conductivity and high cell physiological activity due to gold-hyaluronic acid nanoparticles. It can be applied to bio-hybrid robots and used to prevent muscle diseases or to screen for therapeutic drugs.
도 1a는 본 발명의 실시예에 따른 금 나노입자(Au nanoparticles; AuNPs)에 히얄루로닉산(Hyaluronic acid; HA)을 고정화하여 금-히얄루로닉산 나노입자(HA-AuNPs)를 제조하는 과정을 나타낸 모식도이다.
도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 금-히얄루로닉산 나노입자의 형태학적인 확인 결과를 보여주는 분광분석 결과 그래프이다.
도 1c는 본 발명의 실시예에 따른 금-히얄루로닉산 나노입자의 형태학적인 확인 결과를 보여주는 주사전자현미경(transmission electron microscope; TEM) 이미지이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 금-히얄루로닉산 나노입자 기반의 3차원 근육번들의 제조 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 근육번들을 나타낸 사진이다.
도 2c는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 근육번들에 대하여 근육 분화 마커로 근섬유 분화 정도를 확인한 면역염색 결과 사진이다.
도 3a는 본 발명의 실시예에 따라 제작된 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)의 모식도이다.
도 3b는 본 발명의 실시예에 따라 제작된 바이오하이브리드 로봇의 사진이다.
도 3c는 본 발명의 실시예에 따라 제작된 바이오하이브리드 로봇의 90초 동안의 움직임을 나타낸 비교 사진이다.
도 3d는 본 발명의 실시예에 따라 제작된 바이오하이브리드 로봇에서 금-히얄루로닉산 나노입자 유무에 따른 움직임 거리를 나타낸 그래프이다.
도 3e는 본 발명의 실시예에 따라 제작된 바이오하이브리드 로봇에서 금-히얄루로닉산 나노입자 유무에 따른 움직임 속도를 나타낸 그래프이다.1A is a gold-hyaluronic acid nanoparticle (HA-AuNPs) by immobilizing hyaluronic acid (HA) on gold nanoparticles (AuNPs) according to an embodiment of the present invention; it is a schematic diagram
1B is a graph of spectroscopic analysis results showing the morphological confirmation results of gold-hyaluronic acid nanoparticles according to an embodiment of the present invention.
1C is a transmission electron microscope (TEM) image showing the morphological confirmation result of gold-hyaluronic acid nanoparticles according to an embodiment of the present invention.
Figure 2a is a schematic diagram showing the manufacturing process of gold-hyaluronic acid nanoparticles-based three-dimensional muscle bundle according to an embodiment of the present invention.
Figure 2b is a photograph showing a muscle bundle manufactured according to an embodiment of the present invention.
Figure 2c is a photograph of the immunostaining result confirming the degree of muscle fiber differentiation with a muscle differentiation marker for the muscle bundle prepared according to an embodiment of the present invention.
3A is a schematic diagram of a biohybrid robot manufactured according to an embodiment of the present invention.
3B is a photograph of a biohybrid robot manufactured according to an embodiment of the present invention.
3C is a comparative photograph showing the movement of the biohybrid robot manufactured according to an embodiment of the present invention for 90 seconds.
3D is a graph showing the movement distance according to the presence or absence of gold-hyaluronic acid nanoparticles in the biohybrid robot manufactured according to an embodiment of the present invention.
3E is a graph showing the movement speed according to the presence or absence of gold-hyaluronic acid nanoparticles in the biohybrid robot manufactured according to an embodiment of the present invention.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.Throughout this specification, "%" used to indicate the concentration of a specific substance is (weight/weight)% solid/solid, (weight/volume)%, and (weight/volume)% for solid/solid, and Liquid/liquid is (vol/vol) %.
실시예 1: 금-히얄루로닉산 나노입자 제작 및 확인Example 1: Gold-Hyaluronic Acid Nanoparticle Preparation and Confirmation
3차원 근육번들 제작시에 사용하는 하이드로젤에서 전기전도도 및 근육세포 분화도의 향상을 위해 금-히얄루로닉산 나노입자를 제작하였다. 금 나노입자(Au nanoparticles; AuNPs)(BBInternational)는 20 nm 크기로 준비하였다.Gold-hyaluronic acid nanoparticles were prepared to improve electrical conductivity and muscle cell differentiation in hydrogels used in the production of three-dimensional muscle bundles. Gold nanoparticles (Au nanoparticles; AuNPs) (BBInternational) were prepared in a size of 20 nm.
도 1a과 같이 금 나노입자에 히얄루로닉산(Hyaluronic acid; HA)을 고정화하였다. 금 나노입자 표면과 히얄루로닉산을 반응시킬 수 있는 화학링커로서는 티올(thiol) 기와 아민(amine) 기가 양쪽 끝에 존재하는 시스테아민(cysteamine)을 사용하였다. 아민-카복실산(Amine-carboxyl acid)의 특이적인 반응을 이용하여 히얄루로닉산과 시스테아민을 붙였으며, 티올-금의 특이적인 반응을 이용하여 금 나노입자 표면에 시스테아민을 고정화하여 히얄루로닉산을 금 나노입자 표면에 코팅하였다.As shown in FIG. 1A , hyaluronic acid (HA) was immobilized on gold nanoparticles. As a chemical linker capable of reacting the gold nanoparticle surface with hyaluronic acid, cysteamine having thiol and amine groups at both ends was used. Hyaluronic acid and cysteamine were attached using a specific reaction of amine-carboxyl acid, and cysteamine was immobilized on the surface of gold nanoparticles using a specific reaction of thiol-gold to form hyaluronic acid. Nitric acid was coated on the surface of the gold nanoparticles.
구체적으로, 100 mg의 히얄루로닉산과 60 mg의 시스테아민을 0.1M 보릭산 (Boric acid) 10 mL에 2시간 동안 반응시켰다. 이후에 200 mM NaBH3CN 용액을 첨가하고, 40℃에서 5일 동안 반응시켰다. 시스테아민이 결합된 히얄루로닉산이 금 표면에 잘 붙게 하기 위해 100 mM DTT 용액을 첨가하여 자유 티올(free thiol)을 생성하였으며, 이에 OD(optical density)= 1의 20 nm 금 나노입자 1 ml(7 x 1011)을 첨가하여 2시간 동안 반응시켰다.Specifically, 100 mg of hyaluronic acid and 60 mg of cysteamine were reacted in 10 mL of 0.1M boric acid for 2 hours. After that, 200 mM NaBH 3 CN solution was added, and the reaction was carried out at 40° C. for 5 days. In order for cysteamine-bound hyaluronic acid to adhere well to the gold surface, 100 mM DTT solution was added to generate free thiol, and to this, 1 ml of 20 nm gold nanoparticles with OD (optical density) = 1 ( 7 x 10 11 ) was added and reacted for 2 hours.
제작된 금-히얄루로닉산 나노입자(HA-AuNPs)를 분리하기 위해 원심분리기를 이용하여 4,500 rpm으로 60분간 분리해서 반응하지 않은 히얄루로닉산과 분리하였다. 이와 같은 과정을 3회 정도 반복하여 원심분리기를 통한 세척(washing)을 진행함으로써 반응하지 않은 히얄루로닉산과 금-히얄루로닉산 나노입자를 분리하였다.To separate the prepared gold-hyaluronic acid nanoparticles (HA-AuNPs), using a centrifugal separator, the mixture was separated from unreacted hyaluronic acid at 4,500 rpm for 60 minutes. This process was repeated three times and washing was performed through a centrifuge to separate unreacted hyaluronic acid and gold-hyaluronic acid nanoparticles.
히얄루로닉산이 금 나노입자 표면에 고정화되었는지 알아보기 위해, 반응 전과 반응 후 금 나노입자의 흡광도 스펙트럼(absorbance spectrum)을 분광광도계(UV/Vis spectrometer)로 측정하였다.In order to determine whether hyaluronic acid was immobilized on the surface of the gold nanoparticles, the absorbance spectrum of the gold nanoparticles before and after the reaction was measured with a spectrophotometer (UV/Vis spectrometer).
도 1b에서 확인할 수 있듯이, 금 나노입자의 플라스몬(plasmonic) 특성에 의하여 금-히얄루로닉산 나노입자의 흡광도 피크(absorbance peak)가 금 나노입자 대비 오른쪽으로 이동하였다.As can be seen in FIG. 1B , the absorbance peak of the gold-hyaluronic acid nanoparticles shifted to the right compared to the gold nanoparticles due to the plasmonic properties of the gold nanoparticles.
또한, 반응 후 금 나노입자에 대한 형태학(morphology)적인 확인을 위하여 주사전자현미경(transmission electron microscopy; TEM)으로 관찰한 이미지를 확인하였다.In addition, in order to confirm the morphology of the gold nanoparticles after the reaction, an image observed with a transmission electron microscopy (TEM) was confirmed.
도 1c에서 확인할 수 있듯이, TEM 이미지 상에서 금 나노입자 표면에 코팅된 히얄루로닉산을 직접적으로 확인하였다.As can be seen in FIG. 1c , hyaluronic acid coated on the surface of gold nanoparticles was directly confirmed on the TEM image.
실시예 2: 3차원 근육번들 제작 Example 2: 3D muscle bundle fabrication
도 2a와 같이 바이오하이브리드 로봇의 움직임을 담당하는 3차원 근육번들을 제작하기 위해 근육세포 중 하나인 C2C12를 사용하였다. 3차원 근육번들은 200 μL의 C2C12(1 x 107), 300 μL의 마트리겔(Matrigel), 250 μL의 16 mg/ml 피브로넥틴(fibronectin), 10 μL의 트롬빈(thrombin)(0.5 U/1 mg의 피브리노겐(Fibrionogen)), 190 μL 금-히얄루로닉산 나노입자(3 nM)의 혼합물질을 이용하여 제조하였다.As shown in Fig. 2a, one of the muscle cells, C2C12, was used to fabricate a three-dimensional muscle bundle responsible for the movement of the biohybrid robot. The 3D muscle bundle contains 200 µL of C2C12 (1 x 10 7 ), 300 µL of Matrigel, 250 µL of 16 mg/ml fibronectin, and 10 µL of thrombin (0.5 U/1 mg). of Fibrionogen), 190 μL gold-hyaluronic acid nanoparticles (3 nM) were prepared using a mixture.
구체적으로, 미리 3D 프린터를 이용하여 PDMS(polydimethylsiloane)로 만든 근육번들용 틀 위에 C2C12 세포와 금-히얄루로닉산 나노입자를 포함하는 상기 혼합물질을 넣고, 근육세포 분화용 세포 배양액(DMEM containing 2% horse serum, 1 mg/mL of Aminocaproic acid(ACA), 1 ng/mL of Insulin growth factor-1(IGF-1), and antibiotics)을 넣어주었다. 2일에 한 번씩 배양액을 갈아주고, 7일 이후부터 바이오하이브리드 로봇에 결합하여 사용하였다.Specifically, using a 3D printer, the mixture containing C2C12 cells and gold-hyaluronic acid nanoparticles was put on the mold for muscle bundle made of PDMS (polydimethylsiloane) in advance, and the cell culture medium for muscle cell differentiation (DMEM containing 2% horse) serum, 1 mg/mL of aminocaproic acid (ACA), 1 ng/mL of Insulin growth factor-1 (IGF-1), and antibiotics) was added. The culture medium was changed once every 2 days, and from the 7th day onwards, it was used in combination with the biohybrid robot.
도 2b에서 확인할 수 있듯이, 근육번들 제작을 위한 틀을 준비하여 이로부터 근육번들을 제조하였고, 제작된 근육번들의 광학 이미지를 얻어 그 모양을 확인하였으며, 결과적으로 3차원 근육번들이 성공적으로 제작되었다.As can be seen in FIG. 2b, a frame for muscle bundle production was prepared and muscle bundles were prepared from this, and the shape of the muscle bundle was confirmed by obtaining an optical image of the produced muscle bundle, and as a result, a three-dimensional muscle bundle was successfully produced. .
또한, 제작된 근육번들 내의 근육세포 분화를 확인하고자 분화 마커인 α-액티닌(α-actinin) 및 트로포닌-T(troponin-T)를 이용하여 면역염색(anti-α-액티닌(α-actinin) 및 anti- 트로포닌-T(troponin-T))을 실시하였다.In addition, immunostaining (anti - α-actinin (α- actinin) and anti-troponin-T (troponin-T)) were performed.
도 2c에서 확인할 수 있듯이, 근육번들 내에서 근섬유가 잘 분화된 것이 확연하게 나타났다.As can be seen in FIG. 2c , it was clearly shown that the muscle fibers were well differentiated within the muscle bundle.
실시예 3: 바이오하이브리드 로봇 제작 및 구동 확인Example 3: Biohybrid Robot Fabrication and Operation Confirmation
도 3a와 같이, 바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot)은 근육번들이 결합할 수 있는 두 개의 구동부로 구성되어 있으며, 로봇의 몸체는 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane; PDMS)으로 제작되었다. 제작된 바이오하이브리드 로봇의 크기는 길이가 27.5 mm이며, 높이가 3 mm이다.As shown in FIG. 3A , the Biohybrid Robot consists of two actuators that can be combined with a muscle bundle, and the body of the robot is made of polydimethylsiloxane (PDMS). The size of the fabricated biohybrid robot is 27.5 mm in length and 3 mm in height.
구체적으로, 근육번들을 걸 수 있는 두 개의 기둥이 쌍으로 오른쪽과 왼쪽에 있으며, 이는 근육번들의 수축과 이완을 로봇의 추진력으로 전환시켜 줄 수 있다. 이로 인해 로봇 뒤쪽에 위치한 두 개의 노를 위, 아래로 움직여 추진력을 얻는다.Specifically, there are two pillars on the right and left in pairs for hanging the muscle bundle, which can convert the contraction and relaxation of the muscle bundle into the driving force of the robot. This causes the two oars located behind the robot to move up and down to gain propulsion.
제작된 바이오하이브리드 로봇의 움직임을 확인하기 위해 10 V. 1 Hz의 전기자극을 가해서 움직임을 유도하였다.To confirm the movement of the manufactured biohybrid robot, electric stimulation of 10 V. 1 Hz was applied to induce movement.
도 3b에서 확인할 수 있듯이, 그 결과 바이오하이브리드 로봇이 90초 동안 대략 1.2 mm 정도 전진하는 것을 확인하였다.As can be seen in FIG. 3B , as a result, it was confirmed that the biohybrid robot advanced about 1.2 mm for 90 seconds.
또한, 금-히얄루로닉산 나노입자의 구동력 강화 효과를 확인하기 위해 금-히얄루로닉산 나노입자 유무에 따른 60초 동안의 바이오하이브리드 로봇의 움직임을 수치화하여 비교하였다.In addition, in order to confirm the driving force strengthening effect of gold-hyaluronic acid nanoparticles, the movement of the biohybrid robot for 60 seconds according to the presence or absence of gold-hyaluronic acid nanoparticles was quantified and compared.
도 3d 및 3e에서 확인할 수 있듯이, 금-히얄루로닉산 나노입자를 사용한 바이오하이브리드 로봇은, 금-히얄루로닉산 나노입자를 포함하지 않은 바이오하이브리드 로봇 대비 움직임 거리뿐만 아니라 움직임 시의 속도 또한 1 mm/min에서 2 mm/min으로 대략 2배 정도 증가하였다. 이에 따라 금-히얄루로닉산 나노입자에 의하여 바이오하이브리드 로봇에서 움직임 강화 효과가 유도됨을 입증하였다.As can be seen in FIGS. 3D and 3E , the biohybrid robot using gold-hyaluronic acid nanoparticles, compared to the biohybrid robot without gold-hyaluronic acid nanoparticles, not only the movement distance but also the speed during
Claims (14)
지지대의 길이방향으로 이격되어 지지대 아래에 수직으로 나란히 구비된 1쌍의 기둥, 및 1쌍의 기둥을 둘러싸는 근육번들을 포함하는 구동부;
로 이루어진 이동 유닛을 2개 이상 포함하고,
서로 평행한 2개 이상의 이동 유닛의 지지대를 서로 연결하는 연결부를 추가적으로 포함하는 것인,
바이오하이브리드 로봇(Biohybrid Robot).A propelling unit including a plate-shaped support, and a furnace formed by extending one end of the support in the longitudinal direction; and
A driving unit comprising a pair of pillars spaced apart in the longitudinal direction of the support and provided vertically side by side under the support, and a muscle bundle surrounding the pair of pillars;
Including two or more mobile units consisting of
Which additionally comprises a connecting portion for connecting the supports of two or more mobile units parallel to each other to each other,
Biohybrid Robot.
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계; 및
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육 분화 단계.A method for manufacturing a muscle bundle comprising the steps of:
A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid; and
A muscle differentiation stage of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells.
금 나노입자를 히얄루로닉산으로 코팅하는 금-히얄루로닉산 나노입자 생성 단계;
금-히얄루로닉산 나노입자 및 근육세포를 배양하는 근육번들 제조 단계;
근육번들에 후보 물질을 접촉시키는 약물 접촉 단계; 및
후보 물질을 접촉시킨 근육번들에서의 전기자극에 의한 수축 정도를 후보 물질을 접촉시키지 않은 근육번들과 비교하는 약물 평가 단계.A method of screening for a drug for preventing or treating a muscle disease comprising the steps of:
A step of producing gold-hyaluronic acid nanoparticles by coating the gold nanoparticles with hyaluronic acid;
a muscle bundle manufacturing step of culturing gold-hyaluronic acid nanoparticles and muscle cells;
drug contacting step of contacting the candidate substance to the muscle bundle; and
A drug evaluation step in which the degree of contraction due to electrical stimulation in the muscle bundle contacted with the candidate material is compared with that of the muscle bundle not contacted with the candidate material.
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