KR20220077892A - 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환의 위험도 측정 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환 위험도를 예측하는 방법에 대한 것이다. 본 발명의 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환 위험도 예측 방법은 초기에 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별할 수 있으며, 선별된 고위험군의 주요 대사질환의 위험도 점수를 분석하여 예방전략을 수립할 수 있다. 따라서, 본 발명의 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환 위험도 측정 방법은 심뇌혈관질환의 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 심뇌혈관질환 위험도 측정 방법은 한국인 외에 다른 인종의 유전체에도 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환의 위험도 예측 방법에 대한 것이다.
심뇌혈관질환(cardio-cerebrovascular disease)은 우리나라에서 질병부담이 크고 주요 사망 원인 중 하나인 질환이다. 2017년 주요 만성질환 중(암 제외) 사망률이 가장 높은 것은 심장질환으로 인구 10만명당 60.2명으로 나타났으며, 이어서 뇌혈관질환 44.4명으로 나타났다. 또한, 심뇌혈관질환의 선행질환인 고혈압, 당뇨병 등의 유병률 증가 및 고령화로 인해 발병률이 지속적으로 증가하고 있고, 이에 따라 사회경제적 부담이 증가하고 있다.
심뇌혈관질환은 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 등의 대사질환이 원인이 되어 만성적으로 발병하며, 초기에 적절히 관리하면 심근경색이나 뇌졸중 등의 질환으로 이어지는 것을 예방할 수 있으므로, 초기 관리를 통해 미리 예방하는 것이 중요하다. 그러나, 흡연, 음주, 운동부족 등 생활습관 요인, 영양섭취 부족자 증가 및 나트륨 과잉 섭취자 증가 등으로 인해 심뇌혈관질환의 예방관리 수준은 미흡한 상태이다. 또한, 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별하는데 있어서, 현재 단순 임상정보만으로 고위험군을 선별하고 있고, 증상이 나타난 후에 병원을 방문하는 경우가 많아 초기 관리 및 예방이 잘 이루어지고 있지 않고 있다.
한편, 선천적인 요인에 의한 질병의 위험도를 측정하는 다양한 방법이 이용되고 있으며, 그 중 다중유전자위험점수(Polygenic risk score, PRS)라는 방법이 최근 개발되어 활발히 연구되고 있다. 그러나, 대부분의 다중유전자위험점수 연구가 서양인을 대상으로 진행되어 동양인의 유전정보와는 불일치하는 경우가 많다. 또한, 심뇌혈관질환은 다양한 원인에 의해 발생하므로 단면적인 분석을 통해서는 대단위의 임상 코호트를 사용하지 않으면 부정확할 수밖에 없어 개발하는데 어려움을 겪고 있다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 모두 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 대상의 선천적 요인에 기초하여 심뇌혈관질환의 위험도를 예측할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 초기에 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 대단위의 임상 코호트를 사용하지 않고도 정확한 심뇌혈관질환의 위험도를 예측할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 심뇌혈관질환의 고위험군을 초기에 선별하여 심뇌혈관질환을 효과적으로 예방할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 인종에 관계없이 선천적 요인에 기초하여 심뇌혈관질환의 위험도를 예측할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 대표적인 구성은 다음과 같다.
본 발명자들은 보다 정확한 선천적 심뇌혈관질환 위험도를 측정하는 방법을 개발하기 위해, 심뇌혈관질환의 원인이 되는 것으로 알려진 주요 대사질환인 고혈압, 고지혈, 고혈당 및 비만을 정량적으로 측정가능한 수축기혈압, 이완기혈압, 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, HDL콜레스테롤, 중성지방, 공복혈당, 체질량지수와 연관관계가 큰 유전형질을 선별하고, 이를 점수화하여 주요 대사질환의 위험도를 계산하였다. 또한, 주요 대사질환의 위험도가 높은 사람에게 총심뇌혈관질환 위험점수의 가중치를 부여하여 총심뇌혈관질환 위험점수를 계산하였으며 일정 점수 이상의 총심뇌혈관질환 위험점수를 가진 사람을 고위험군으로 선별하였고, 5년간 추적관찰하여 고위험군이 비고위험군에 비해 심뇌혈관질환의 발생률이 높은 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
일 태양에 따르면, 대상으로부터 분리된 생물학적 시료로부터 얻은 유전 정보에 기초하여 기 설정된 알고리즘을 통하여 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 단계를 포함하고, 상기 알고리즘은 (i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고, (ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고, (iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고, (iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는, 심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법이 제공된다.
다른 태양에 따르면, 유전정보가 획득 가능한 대상에 대한 심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공을 하는 컴퓨터 프로그램이 저장된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체로서, 상기 컴퓨터 프로그램은 프로세서에 의해 수행되며, (i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고, (ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고, (iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고, (iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는, 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체가 제공된다.
또 다른 태양에 따르면, 정보 처리부를 포함하는 정보 제공 장치로서, 상기 정보 처리부는, (i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고, (ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고, (iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고, (iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는, 심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공 장치 또는 시스템이 제공된다.
이 외에도, 본 발명을 구현하기 위한 다른 방법, 다른 장치, 다른 시스템 및 상기 방법을 실행하기 위한 컴퓨터 프로그램을 기록하는 비일시성의 컴퓨터 판독가능한 기록 매체가 더 제공된다.
본 발명의 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환 위험도 측정 방법은 초기에 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별할 수 있으며, 선별된 고위험군의 주요 대사질환의 위험도 점수를 분석하여 예방전략을 수립할 수 있다. 따라서, 본 발명의 선천적 대사질환 위험도 점수를 이용한 심뇌혈관질환 위험도 측정 방법은 심뇌혈관질환의 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 심뇌혈관질환 위험도 측정 방법은 한국인 외에 다른 인종의 유전체에도 적용될 수 있다. 나아가 본 발명은 대상으로부터 분리된 생물학적 시료를 이용하여 손쉽게 심뇌혈관질환 위험도에 대한 정보를 제공할 수 있다는 점에서 유용하다.
도 1은 선천적 대사질환 위험 점수를 결정하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 2는 가중치를 결정하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 3은 도시기반 코호트(CITY) 및 지역기반 코호트(ASAS)의 LDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 4는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 HDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 5는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 TC 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 6은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 TG 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 7은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 SBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 8은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 DBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 9는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 GLU0 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 10은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 BMI 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 11은 외부 검증 코호트의 LDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 12는 외부 검증 코호트의 HDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 13은 외부 검증 코호트의 TC 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 14는 외부 검증 코호트의 TG 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 15는 외부 검증 코호트의 SBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 16은 외부 검증 코호트의 DBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 17은 외부 검증 코호트의 GLU0 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 18은 외부 검증 코호트의 BMI 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 19는 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 통해 남녀별 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별하기 위한 판단 점수를 확인한 그래프이다.
도 20은 총 심뇌혈관질환 위험 점수가 상위 7%를 기준으로 나뉜 추적 관찰한 대상군의 생존율을 비교한 그래프이다.
도 21은 기존 심뇌혈관질환 위험요소를 3개 이상 가진 초고위험군과 2개 이하를 가진 일반 고위험군 모두에서 선천적 심뇌혈관질환 위험 점수에 따라 생존율을 비교한 그래프이다.
도 2는 가중치를 결정하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 3은 도시기반 코호트(CITY) 및 지역기반 코호트(ASAS)의 LDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 4는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 HDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 5는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 TC 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 6은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 TG 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 7은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 SBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 8은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 DBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 9는 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 GLU0 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 10은 도시기반 코호트 및 지역기반 코호트의 BMI 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 11은 외부 검증 코호트의 LDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 12는 외부 검증 코호트의 HDL 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 13은 외부 검증 코호트의 TC 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 14는 외부 검증 코호트의 TG 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 15는 외부 검증 코호트의 SBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 16은 외부 검증 코호트의 DBP 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 17은 외부 검증 코호트의 GLU0 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 18은 외부 검증 코호트의 BMI 지표의 남녀별 수치를 나타낸 그래프이다.
도 19는 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 통해 남녀별 심뇌혈관질환의 고위험군을 선별하기 위한 판단 점수를 확인한 그래프이다.
도 20은 총 심뇌혈관질환 위험 점수가 상위 7%를 기준으로 나뉜 추적 관찰한 대상군의 생존율을 비교한 그래프이다.
도 21은 기존 심뇌혈관질환 위험요소를 3개 이상 가진 초고위험군과 2개 이하를 가진 일반 고위험군 모두에서 선천적 심뇌혈관질환 위험 점수에 따라 생존율을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
일 태양에 따르면, 대상으로부터 분리된 생물학적 시료로부터 얻은 유전 정보에 기초하여 기 설정된 알고리즘을 통하여 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 단계를 포함하고,
상기 알고리즘은
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는,
심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법이 제공된다.
용어 “유전 정보”는 대상이 갖는 유전자 분석을 통해 얻어진 정보를 포괄하는 것으로, 예컨대 대사질환 지표에 관련된 유전 형질 또는 유전자 변이에 대한 정보를 포함한다. 상기 유전자 변이는 미스센스(missense) 변이, 프레임시프트(frameshift mutation) 변이, 넌센스(nonsense) 변이 또는 스플라이스(splice) 변이, 뉴클레오티드의 치환, 삽입 또는 결실 등의 형태일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 특정 예에서, 상기 유전 정보는 단일염기다형성(SNP, single nucleotide polymorphism)을 포함할 수 있다. 이러한 유전 정보에 기반하여 산출된 대사질환 위험도를 선천적 대사질환 위험도라 지칭한다.
용어 “심뇌혈관 질환”은 뇌와 심장에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생겨 혈류량 감소 및 이에 따른 허혈성 조직 손상을 야기하는 질환을 의미하며, 관상심장질환, 관상동맥질환, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 경동맥질환, 말초혈관질환, 대동맥질환 등을 포함하고 이에 제한되지 않는다. 상기 질환은 관상동맥 혈관 조영술을 실시하는 것으로 진단받은 경우, 경동맥 스텐트 삽입, 동맥내막절제술(endarterectomy), 절단(amputation) 등 수술 또는 시술을 받은 경우를 포함하며, 관상동맥 조영술을 실시하여 관상동맥에 병변을 확인한 경증 및 70% 이상의 협착을 관찰한 중증의 경우를 포함할 수 있다.
상기 대사질환 지표는 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하되, 적어도 총콜레스테롤(TC) 및 HDL 콜레스테롤(HDL)을 포함하는 둘 이상의 대사질환 지표일 수 있다.
상기 방법은 총 심뇌혈관질환 위험 점수가 기 설정된 문턱값을 초과하는 경우에 심뇌혈관질환의 위험도가 높은 것으로 결정되는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 문턱값은 남녀별로 각각 상위 5 백분위(percentile)에 해당하는 점수 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 문턱값은 남녀별로 각각 상위 5 백분위, 3 백분위 또는 1 백분위에 해당하는 점수일 수 있다.
일 실시예에서, 한국인의 도시기반 코호트 및 지역사회 기반 코호트를 대상으로 하였을 때, 상기 문턱값은 남자의 경우 6.0 이상, 여자의 경우 5.5 이상이였다.
상기 기 설정된 유전 점수는 대상 유전체 집단의 유전 정보와 대사질환 지표에 대한 측정값에 기초하여 결정될 수 있다. 구체적으로, 상기 기 설정된 유전 점수는 각 지표에 영향을 주는 단일염기다형성(SNP) 유전자에 대하여 하기 계산식 1에 의해 결정될 수 있다.
[계산식 1]
Y = β0 + βx1*X1 + βx2*X2 + βx3*X3 + βSNP*SNP(0/1/2)
상기 계산식 1에서,
Y는 대상 유전체 집단의 각 지표에 대한 평균값이고,
βSNP는 해당 SNP와 평균 Y값의 연관성(association)을 나타내는 값이고,
SNP(0/1/2)는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 유전형질에 따른 값으로, 위험형질이 없으면 0, 이형접합체(heterozygote)이면 1, 동형접합체(homozygote)이면 2의 값이고,
β0 은 Y의 절편 값이고,
βx1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별에 따른 값으로, 남성이면 1, 여성이면 0의 값이고,
βx2은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X2는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령이고,
βx3은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 BMI와 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고, X3는 BMI 값이며, 해당 항목 βx3*X3은 수축기혈압 및 이완기혈압 지표에만 사용한다.
상기 대상 유전체 집단은 국가별, 인종별 및/또는 지역별 임상 코호트일 수 있고, 둘 이상의 임상 코호트의 조합일 수 있다.
상기 연관성은 성별, 연령, BMI 외 흡연 여부, 고혈압 여부, 당뇨 여부, 약물복용 여부, 식습관, 운동습관 등 대사질환 지표에 영향을 주는 다양한 건강 상태 및 생활습관 정보를 추가하여 계산할 수 있다. 이들의 영향을 보정한 유전형질의 영향력을 선형 회귀(linear regression) 분석방법으로 계산할 수 있다.
또한, 상기 기 설정된 유전점수는 상기 계산식 1을 이용하여 점수화된 것일 수 있다. 추가적으로, 기 설정된 유전점수에 외부기관에서 검증된 각 지표에 대한 유전형질 영향 점수를 반영시킬 수 있다.
상기 βSNP는 메타-분석(meta-analysis)을 이용하여 대표값을 추산하여 사용할 수 있다. 이때, 각 코호트의 크기 차이에 의한 가중치는 Inverse variance-weighted model을 이용하여 계산될 수 있다.
예컨대, 각 코호트의 크기 차이에 의한 가중치는 하기 계산식 2를 이용하여 계산될 수 있다.
[계산식 2]
βSNP-meta = 
βcity: 도시기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도
wcity: 도시기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도의 표준오차 (standard error)의 제곱의 역수 (1/SEi 2)
βasas: 지역기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도
wasas: 1/SEi 2 지역기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도의 표준오차 (standard error)의 제곱의 역수 (1/SEi 2)
상기 메타-분석을 이용하여 계산된 값은 클럼핑(clumping) 기법을 이용하여 중요한 유전형질을 선별할 수 있다. 상기 클럼핑 기법은 가장 중요도가 높은 유전형질 하나를 선별하고 그 형질과 관련이 가장 큰 형질을 제거하는 방법을 반복하는 방법이다.
일 실시예에서, 한국인의 도시기반 코호트 및 지역사회 기반 코호트를 대상으로 하여, 상기 계산식 1을 이용하여 800만개의 유전형질이 해당 지표에 주는 영향을 점수화하였다. 추가적으로, 한국인 외 해외 논문에서 검증된 각 지표에 대한 유전형질 영향 점수를 낮은 점수여도 포함시켰다. 그 후, 상기 메타-분석 및 클럼핑 기법을 통해 각 지표 별로 기 설정된 유전 점수를 결정하였다(표 1 내지 표 8).
상기 선천적 대사질환 위험 점수는 각 지표에 영향을 주는 복수의 SNP 유전자에 대한 유전 점수를 합산하고 평균값을 산출하여 결정될 수 있다.
상기 기 설정된 기준값은 대상 유전체 집단의 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험점수(metabolic disease polygenic risk score, MRS)를 기준으로 상위 20% 또는 하위 20%일 수 있다.
상기 기 설정된 가중치는 격자탐색(Grid search)이나 무작위 선별(Random forest) 등을 포함한 기계학습 과정을 통하여 최적값을 계산할 수 있다. 이 가중치는 대상 유전체 집단 전체 및 성별, 연령을 포함한 특정 하위그룹에 맞추어 다르게 계산할 수 있다.
상기 기 설정된 가중치는 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험점수 별로 하기 i) 내지 ix)일 수 있다:
i) PRSSBP-High의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +2.5이며;
ii) PRSDBP-High의 경우, 남자의 경우 +0.5이며, 여자의 경우 0이고;
iii) PRSTC-High의 경우, 남자의 경우 +3.0이며, 여자의 경우 +2.5이며;
iv) PRSLDL-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +0.5이고;
v) PRSHDL-High의 경우, 남자의 경우 -1.0이며, 여자의 경우 -0.5이고;
vi) PRSHDL-Low의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +0.5이고;
*vii) PRSTG-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +1.5이며;
viii) PRSGLU0-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +0.5이고;
ix) PRSBMI-High의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +2.0이다.
이 때, 본 명세서에서 MRS와 PRS는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
상기 MRSSBP-High는 SBP 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. MRSDBP-High는 DBP 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. 상기 MRSTC-High는 TC 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. MRSLDL-High는 LDL 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. 상기 MRSHDL-High는 HDL 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 적어질 수 있다. 상기 MRSHDL-Low는 HDL 위험점수가 낮은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. 상기 MRSTG-High는 TG 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. 상기 MRSGLU0-High는 GLU0 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다. 상기 MRSBMI-High는 BMI 위험점수가 높은 사람일 수 있으며, 이 사람의 경우 심뇌혈관질환 위험이 높아질 수 있다.
상기 대상으로부터 분리된 생물학적 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 점액, 뇌척수액 또는 뇨일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 대상은 척추동물, 포유동물 또는 인간을 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 인간은 한국인일 수 있다.
상기 유전 정보는 PCR(polymerase chain reaction), 생어 염기서열 분석(sanger sequencing), 마이크로어레이(microarray) 또는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)를 포함하는 검사 방법에 의해 얻어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 태양에 따르면, 유전정보가 획득 가능한 대상에 대한 심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공을 하는 컴퓨터 프로그램이 저장된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체로서, 상기 컴퓨터 프로그램은 프로세서에 의해 수행되며,
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는,
컴퓨터 판독 가능한 기록 매체가 제공된다.
이때, 상기 (i) 내지 (iv)는 심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법에서 상술한 바와 동일하다.
상기 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체는 프로그램 명령어, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체에 기록되는 프로그램 명령어는 본 발명을 위하여 특별히 설계되고 구성된 것이거나 컴퓨터 소프트웨어 분야의 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수 있다. 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체의 예에는, 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체, CD-ROM 및 DVD와 같은 광기록 매체, 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical medium), 및 ROM, RAM, 플래시 메모리 등과 같은, 프로그램 명령어를 저장하고 실행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령어의 예에는, 컴파일러에 의하여 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용하여 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드도 포함된다. 하드웨어 장치는 본 발명에 따른 처리를 수행하기 위하여 하나 이상의 소프트웨어 모듈로 변경될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
또 다른 태양에 따르면, 정보 처리부를 포함하는 정보 제공 장치로서,
상기 정보 처리부는,
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 대상의 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는
심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공 장치가 제공된다.
이때, 상기 (i) 내지 (iv)는 심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법에서 상술한 바와 동일하다.
상기 정보 제공 장치는 대상으로부터 유전 정보가 입력되는 입력부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 입력부는 개체의 유전자, 성별, 흡연 여부 등의 정보를 입력하며, 입력부에서 입력된 정보는 공지의 통신부를 통해 정보처리부에 전송되어 개체의 심뇌혈관질환의 위험도 측정 자료로 활용할 수 있다. 상기 유전 정보는 심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법에서 상술한 바와 동일하다. 상기 통신부는 개체의 유전자, 성별 또는 흡연 등의 정보를 전송할 수 있다.
또한, 상기 정보 제공 장치는 정보처리부로부터 제공되는 심뇌혈관 질환의 위험도에 대한 정보, 예를 들어 상기 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 출력하는 출력부를 추가로 포함할 수 있다.
상기 정보처리부는 상기 입력부 및 통신부를 통해 전송받은 개체의 유전자, 성별, 흡연 여부 등의 정보를 기초로 상기 알고리즘을 통해 개체의 총 심뇌혈관질환 위험 점수 측정하여 심뇌혈관 질환의 위험도에 대한 정보를 제공할 수 있다. 추가적으로, 정보처리부는 심뇌혈관 질환의 위험도를 기반으로 개체의 세부 위험점수를 분석하여 위험요인을 알아내 심뇌혈관질환을 예방에 대한 정보를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
I. 심뇌혈관 질환의 위험도 측정 방법 개발
실시예 1. 한국인 유전체 코호트를 이용한 각 지표별 선천적 대사질환 위험도 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS) 결정
한국인 유전체 코호트를 이용한 각 지표별 선천적 대사질환 위험도 점수(MRS)를 결정하는 방법을 도 1에 도식화하여 나타내었다. 구체적으로, 선형 회귀(linear regression) 방법을 이용하여 한국인의 도시기반 코호트(n=28445) 및 지역사회 코호트(n=8840)를 대상으로 GWAS 분석(Genome Wide Association Study)을 수행하였다. 이때, 상기 도시기반 코호트(KoGES_HEXA) 및 지역사회 코호트(KoGES_ASAS)는 질병관리본부의 인체자원을 이용하였다. 그 후, 하기 계산식 1을 이용하여 도시기반 코호트와 지역기반 코호트 내에서 800만개의 유전형질이 8개 지표에 미치는 영향(βSNP)을 연령 및 성별 별로 보정하여 계산하였다. 이때, 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI)를 대사질환 지표로 설정하였다.
[계산식 1]
Y = β0 + βx1*X1 + βx2*X2 + βx3*X3 + βSNP*SNP(0/1/2)
상기 계산식 1에서,
Y는 대상 유전체 집단의 각 지표에 대한 평균값이고,
βSNP는 해당 SNP와 평균 Y값의 연관성(association)을 나타내는 값이고,
SNP(0/1/2)는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 유전형질에 따른 값으로, 위험형질이 없으면 0, 이형접합체(heterozygote)이면 1, 동형접합체(homozygote)이면 2의 값이고,
β0 은 Y의 절편 값이고,
βx1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별에 따른 값으로, 남성이면 1, 여성이면 0의 값이고,
βx2은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X2는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령이고,
βx3은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 BMI와 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고, X3는 BMI 값이며, 해당 항목 βx3*X3은 수축기혈압 및 이완기혈압 지표에만 사용한다.
상기 계산식 1을 이용하여 800만개의 유전형질이 해당 지표에 주는 영향을 점수화하였으며, 추가적으로, 한국인 외 해외 논문에서 검증된 각 지표에 대한 유전형질 영향 점수를 낮은 점수여도 포함시켰다.
상기 2개의 코호트에서 나온 영향(βSNP)을 메타-분석(meta-analysis)을 이용하여 대표값을 추산하였다. 이때 각 코호트의 크기 차이에 의한 가중치를 Inverse variance-weighted model을 이용하여 계산하였다. 계산에 사용된 식을 하기 계산식 2에 나타내었다.
[계산식 2]
βSNP-meta = 
βcity: 도시기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도
wcity: 도시기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도의 표준오차 (standard error)의 제곱의 역수 (1/SEi 2)
βasas: 지역기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도
wasas: 1/SEi 2 지역기반 코호트에서 계산된 해당 유전형질의 위험도의 표준오차 (standard error)의 제곱의 역수 (1/SEi 2)
상기 메타-분석을 이용하여 계산한 후, 이 중에서 중요한 유전형질을 클럼핑(clumping) 기법을 이용하여 선별하였다. 상기 클럼핑 기법은 가장 중요도가 높은 유전형질 하나를 선별하고 그 형질과 관련이 가장 큰 형질을 제거하는 방법을 반복하는 방법이다. 이렇게 산출된 유전 점수를 각 지표 별로 하기 표 1 내지 8에 나타내었다.
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| SBP | rs12509595 | T | -1.3873 |
| SBP | rs17249754 | A | -1.1375 |
| SBP | rs11191519 | T | -1.1302 |
| SBP | rs10194493 | T | 0.9884 |
| SBP | rs11066001 | T | 1.2629 |
| SBP | rs77768175 | A | 1.2553 |
| SBP | rs12629417 | T | 1.0807 |
| SBP | rs139100345 | A | 2.0874 |
| SBP | rs398001354 | A | 0.777 |
| SBP | rs2596474 | A | -0.7686 |
| SBP | rs7811408 | A | 0.7329 |
| SBP | rs7668598 | T | 0.8017 |
| SBP | rs11191356 | A | 0.7617 |
| SBP | rs2504587 | C | -0.7557 |
| SBP | rs11931162 | A | 0.7756 |
| SBP | rs1177765 | T | -0.768 |
| SBP | rs148177611 | T | -1.0259 |
| SBP | rs35753536 | CT | 0.6824 |
| SBP | rs8027450 | T | 1.1441 |
| SBP | rs36076396 | CA | 0.6611 |
| SBP | rs2192768 | T | -0.6364 |
| SBP | rs780881 | A | -0.7087 |
| SBP | rs256904 | A | -0.5113 |
| SBP | rs57866767 | T | 0.6035 |
| SBP | rs12524487 | T | -0.5975 |
| SBP | rs17477177 | T | -0.8436 |
| SBP | rs4812536 | A | 0.5374 |
| SBP | rs875106 | A | -0.5554 |
| SBP | rs1887320 | A | 0.5512 |
| SBP | rs17035646 | A | 0.6005 |
| SBP | rs4754698 | C | -0.5032 |
| SBP | rs35443 | C | -0.6707 |
| SBP | rs1275988 | T | -0.6173 |
| SBP | rs2307089 | T | 0.6527 |
| SBP | rs758976 | C | 1.3113 |
| SBP | rs75326924 | T | 1.1074 |
| SBP | rs12679242 | T | -0.6296 |
| SBP | rs6585252 | C | -0.8971 |
| SBP | rs2574704 | T | 0.5259 |
| SBP | rs13359291 | A | 0.6298 |
| SBP | rs75766425 | C | -0.5994 |
| SBP | rs10409894 | A | -0.6668 |
| SBP | rs8102624 | A | 0.53 |
| SBP | rs3096698 | T | -0.4853 |
| SBP | rs2024385 | A | -0.4659 |
| SBP | rs12579720 | C | -0.5708 |
| SBP | rs71440054 | A | 0.4747 |
| SBP | rs6108171 | A | 0.557 |
| SBP | rs6909752 | A | 0.5148 |
| SBP | rs3803266 | C | -0.4935 |
| SBP | rs751985 | T | -0.5601 |
| SBP | rs7172677 | A | 0.5426 |
| SBP | rs10260816 | C | 0.5015 |
| SBP | rs17428471 | T | 0.9569 |
| SBP | rs2305013 | A | -0.72 |
| SBP | rs11008355 | C | -0.4691 |
| SBP | rs2026427 | T | 0.4574 |
| SBP | rs1551355 | T | 0.794 |
| SBP | rs7555285 | C | 0.6236 |
| SBP | rs6075658 | T | -0.9775 |
| SBP | rs11391697 | A | -0.4667 |
| SBP | rs10080815 | T | -0.986 |
| SBP | rs1036821 | A | 0.4349 |
| SBP | rs7314459 | A | -0.8619 |
| SBP | rs416258 | C | 0.5162 |
| SBP | rs2288276 | C | 0.5775 |
| SBP | rs13112725 | C | 0.4503 |
| SBP | rs10071308 | A | 0.4336 |
| SBP | rs13210511 | T | 0.4371 |
| SBP | rs3800684 | C | 0.4426 |
| SBP | rs1378942 | A | -0.6423 |
| SBP | rs7269123 | T | -0.4268 |
| SBP | rs17030613 | A | -0.4409 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| DBP | rs12509595 | T | -0.8264 |
| DBP | rs11066001 | T | 0.8776 |
| DBP | rs77768175 | A | 0.8717 |
| DBP | rs10194493 | T | 0.6119 |
| DBP | rs113278154 | T | -0.6905 |
| DBP | rs111478946 | A | -0.6678 |
| DBP | rs7683390 | T | -0.4916 |
| DBP | rs2504587 | C | -0.5577 |
| DBP | rs148177611 | T | -0.7188 |
| DBP | rs17046344 | A | 0.9358 |
| DBP | rs36076396 | CA | 0.4631 |
| DBP | rs2596474 | A | -0.4602 |
| DBP | rs2307089 | T | 0.5538 |
| DBP | rs398001354 | A | 0.4492 |
| DBP | rs35753536 | CT | 0.4275 |
| DBP | rs7761140 | A | -0.4261 |
| DBP | rs8027450 | T | 0.82 |
| DBP | rs11067763 | A | 0.516 |
| DBP | rs11931162 | A | 0.4399 |
| DBP | rs75326924 | T | 0.8378 |
| DBP | rs1275988 | T | -0.5152 |
| DBP | rs880315 | T | -0.3559 |
| DBP | rs11191356 | A | 0.4099 |
| DBP | rs12629417 | T | 0.5285 |
| DBP | rs4754698 | C | -0.3827 |
| DBP | rs57866767 | T | 0.3772 |
| DBP | rs3796586 | T | -0.3676 |
| DBP | rs2574704 | T | 0.331 |
| DBP | rs16823124 | A | 0.2947 |
| DBP | rs35443 | C | -0.4716 |
| DBP | rs11230728 | A | 0.4382 |
| DBP | rs145436475 | A | 0.6643 |
| DBP | rs62525059 | A | -0.3887 |
| DBP | rs2192768 | T | -0.3697 |
| DBP | rs1173727 | T | -0.4161 |
| DBP | rs875106 | A | -0.389 |
| DBP | rs7811408 | A | 0.3629 |
| DBP | rs1076485 | T | 0.343 |
| DBP | rs9687065 | A | 0.3677 |
| DBP | rs73202945 | C | 0.384 |
| DBP | rs17717829 | T | 0.3791 |
| DBP | rs3784789 | C | 0.5226 |
| DBP | rs6762208 | A | 0.3518 |
| DBP | rs9266406 | A | -0.3104 |
| DBP | rs12579720 | C | -0.3616 |
| DBP | rs2219538 | A | -0.4109 |
| DBP | rs71440054 | A | 0.3107 |
| DBP | rs1887320 | A | 0.3383 |
| DBP | rs6585252 | C | -0.5327 |
| DBP | rs6108168 | A | -0.3202 |
| DBP | rs8068318 | T | 0.3534 |
| DBP | rs7305242 | T | 0.3029 |
| DBP | rs10832586 | A | -0.3124 |
| DBP | rs4812536 | A | 0.3248 |
| DBP | rs16948048 | A | -0.4082 |
| DBP | rs35504893 | T | -0.3262 |
| DBP | rs17030613 | A | -0.3788 |
| DBP | rs117221566 | T | -0.6417 |
| DBP | rs2649044 | T | 0.3137 |
| DBP | rs10956797 | A | -0.2946 |
| DBP | rs7269123 | T | -0.3493 |
| DBP | rs9814480 | T | 0.4212 |
| DBP | rs3800684 | C | 0.3416 |
| DBP | rs11391697 | A | -0.2875 |
| DBP | rs1077534 | A | 0.2984 |
| DBP | rs704 | A | -0.3373 |
| DBP | rs7314459 | A | -0.5043 |
| DBP | rs9638084 | A | 0.3273 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| GLU0 | rs10830963 | C | -1.2601 |
| GLU0 | rs10965250 | A | -1.1043 |
| GLU0 | rs60415045 | A | -1.0095 |
| GLU0 | rs6975024 | T | -1.2873 |
| GLU0 | rs1260326 | T | -0.9246 |
| GLU0 | rs11066001 | T | 1.2646 |
| GLU0 | rs77768175 | A | 1.2407 |
| GLU0 | rs895636 | T | 0.9837 |
| GLU0 | rs10487796 | A | -1.0158 |
| GLU0 | rs10536170 | G | 1.0055 |
| GLU0 | rs3757840 | T | 0.9426 |
| GLU0 | rs7034200 | A | 0.9401 |
| GLU0 | rs11558471 | A | 0.8906 |
| GLU0 | rs148177611 | T | -1.1837 |
| GLU0 | rs234852 | T | -0.8245 |
| GLU0 | rs9411378 | A | 0.7958 |
| GLU0 | rs2908290 | A | 0.6852 |
| GLU0 | rs192788039 | A | 2.4463 |
| GLU0 | rs2237895 | A | -0.7134 |
| GLU0 | rs17168486 | T | 0.5958 |
| GLU0 | rs72625749 | T | 0.7347 |
| GLU0 | rs9379084 | A | -0.8558 |
| GLU0 | rs6048205 | A | 0.7512 |
| GLU0 | rs560887 | T | -1.7481 |
| GLU0 | rs11602873 | A | 1.1786 |
| GLU0 | rs2233580 | T | 1.18 |
| GLU0 | rs140754563 | T | 0.5986 |
| GLU0 | rs76954792 | T | 0.9752 |
| GLU0 | rs1352854090 | CCTCCCTGCCTCCCCAGGGACTT | 0.6389 |
| GLU0 | rs1728918 | A | -0.5626 |
| GLU0 | rs2292662 | T | -0.5434 |
| GLU0 | rs61848342 | T | -0.5158 |
| GLU0 | rs1322842 | A | -0.5618 |
| GLU0 | rs12624485 | A | 0.4945 |
| GLU0 | rs348330 | A | -0.5194 |
| GLU0 | rs74684611 | T | -0.7656 |
| GLU0 | rs8003602 | T | 0.4787 |
| GLU0 | rs733331 | A | 0.4392 |
| GLU0 | rs4613836 | A | -0.5818 |
| GLU0 | rs4502156 | T | 0.4887 |
| GLU0 | rs78627331 | A | -1.24 |
| GLU0 | rs459193 | A | -0.4517 |
| GLU0 | rs11925227 | A | -0.6357 |
| GLU0 | rs11066566 | T | 0.9328 |
| GLU0 | rs2206277 | T | 0.4641 |
| GLU0 | rs13118820 | A | -0.4532 |
| GLU0 | rs17631394 | A | 0.8308 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| TC | rs151193009 | T | -13.6603 |
| TC | rs3846662 | A | -3.1763 |
| TC | rs11667610 | T | -5.1397 |
| TC | rs13306206 | A | 12.7813 |
| TC | rs1077835 | A | -2.7697 |
| TC | rs583104 | T | 6.015 |
| TC | rs1883025 | T | -3.1544 |
| TC | rs1433099 | T | -2.4263 |
| TC | rs387465 | A | 3.7949 |
| TC | rs2854725 | T | 4.0494 |
| TC | rs34215622 | CG | -2.6001 |
| TC | rs550057 | T | 2.9341 |
| TC | rs76438892 | A | 2.5191 |
| TC | rs429358 | T | -3.7137 |
| TC | rs2278426 | T | -2.697 |
| TC | rs247617 | A | 2.7914 |
| TC | rs3786247 | T | -2.3179 |
| TC | rs2303790 | A | -5.2747 |
| TC | rs9715911 | A | 2.4529 |
| TC | rs77303550 | T | -2.7411 |
| TC | rs11858164 | T | 2.2619 |
| TC | rs1260326 | T | 2.07 |
| TC | rs138653953 | T | 3.8288 |
| TC | rs6413504 | A | -2.0336 |
| TC | rs74701849 | A | 2.3587 |
| TC | rs2569540 | C | -2.7287 |
| TC | rs1367117 | A | 3.0283 |
| TC | rs60191209 | T | 1.8888 |
| TC | rs11436234 | T | -2.0196 |
| TC | rs2954029 | A | 2.011 |
| TC | rs143503824 | A | 8.0716 |
| TC | rs61761946 | T | 3.3839 |
| TC | rs57250632 | A | -1.8594 |
| TC | rs10820744 | A | -1.6253 |
| TC | rs139927802 | C | -1.9695 |
| TC | rs371990233 | T | 2.2396 |
| TC | rs12438071 | A | -1.733 |
| TC | rs6129762 | C | 2.0405 |
| TC | rs1135062 | A | 2.3522 |
| TC | rs4775041 | C | 1.7125 |
| TC | rs9926440 | C | -1.7676 |
| TC | rs7203821 | T | -1.9342 |
| TC | rs13108218 | A | 1.6843 |
| TC | rs1169288 | A | -1.5162 |
| TC | rs2277862 | T | -2.1518 |
| TC | rs143638926 | T | -5.2395 |
| TC | rs2738446 | C | -2.5961 |
| TC | rs75352129 | T | 4.6725 |
| TC | rs184464159 | A | -2.8169 |
| TC | rs41270510 | A | 3.2777 |
| TC | rs2419604 | A | 1.7375 |
| TC | rs57247013 | G | 1.527 |
| TC | rs34208856 | CT | 1.8698 |
| TC | rs1179041 | T | 1.4749 |
| TC | rs7030248 | A | -1.5928 |
| TC | rs7350481 | T | 1.7275 |
| TC | rs41280378 | T | 1.6219 |
| TC | rs200159426 | A | 2.0008 |
| TC | rs75617080 | A | -2.729 |
| TC | rs4149310 | A | -1.4541 |
| TC | rs71441095 | A | -1.5086 |
| TC | rs261338 | A | 2.0306 |
| TC | rs2737245 | T | -1.617 |
| TC | rs11109097 | T | -1.0626 |
| TC | rs17135399 | A | -2.0351 |
| TC | rs6970673 | T | -1.0871 |
| TC | rs73596816 | A | 2.9904 |
| TC | rs16844401 | A | 1.9726 |
| TC | rs11621792 | T | 2.5299 |
| TC | rs72508409 | C | -1.2196 |
| TC | rs62074014 | A | 1.3898 |
| TC | rs28607776 | A | 2.4139 |
| TC | rs35300429 | CT | -1.1525 |
| TC | rs12324543 | A | 1.4219 |
| TC | rs111508444 | A | -2.2401 |
| TC | rs11082769 | A | 1.2492 |
| TC | rs9989419 | A | -1.2998 |
| TC | rs1943681 | A | -1.453 |
| TC | rs11789603 | T | 2.2817 |
| TC | rs192330 | C | 1.4622 |
| TC | rs4939883 | T | -1.348 |
| TC | rs117221566 | T | -2.5483 |
| TC | rs116961202 | A | 1.2483 |
| TC | rs147530299 | A | 1.414 |
| TC | rs174528 | T | 1.1149 |
| TC | rs4927207 | A | -1.4572 |
| TC | rs10078021 | T | -1.2591 |
| TC | rs149871778 | G | 1.2165 |
| TC | rs360801 | A | 1.0413 |
| TC | rs2287019 | T | -1.3244 |
| TC | rs34010237 | A | -1.28 |
| TC | rs1864163 | A | -1.9192 |
| TC | rs35239705 | A | -1.3106 |
| TC | rs6016381 | T | 1.1641 |
| TC | rs34637368 | A | -1.2242 |
| TC | rs140754563 | T | -1.6925 |
| TC | rs2972558 | T | -1.0525 |
| TC | rs35076988 | T | 1.4961 |
| TC | rs150818831 | A | 1.0764 |
| TC | rs7203286 | T | -1.218 |
| TC | rs559681046 | CAAAA | -2.528 |
| TC | rs2642438 | A | -1.3297 |
| TC | rs200210321 | A | 1.5687 |
| TC | rs4582848 | A | -1.032 |
| TC | rs240764 | A | -1.0196 |
| TC | rs11563251 | T | 1.9043 |
| TC | rs150064281 | A | 2.9732 |
| TC | rs5838083 | A | 1.0702 |
| TC | rs2066716 | T | 1.1426 |
| TC | rs34602471 | A | 2.035 |
| TC | rs484084 | T | -1.1232 |
| TC | rs202049562 | A | -1.24 |
| TC | rs61903426 | T | 1.6726 |
| TC | rs9972882 | A | -0.9876 |
| TC | rs11239544 | T | 2.3099 |
| TC | rs62523861 | A | -1.78 |
| TC | rs3905000 | A | -2.1323 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) | |
| LDL | rs11667610 | T | -6.856 | |
| LDL | rs34215622 | CG | -3.4855 | |
| LDL | rs151193009 | T | -12.9537 | |
| LDL | rs438811 | T | -4.1322 | |
| LDL | rs387465 | A | 4.7457 | |
| LDL | rs12740374 | T | -6.6588 | |
| LDL | rs13306206 | A | 13.4372 | |
| LDL | rs3846662 | A | -2.9014 | |
| LDL | rs550057 | T | 2.8133 | |
| LDL | rs2854725 | T | 3.5018 | |
| LDL | rs11331996 | G | 2.4408 | |
| LDL | rs17035665 | T | -4.4833 | |
| LDL | rs1135062 | A | 2.6637 | |
| LDL | rs77303550 | T | -2.5472 | |
| LDL | rs147821144 | A | -7.9024 | |
| LDL | rs2278426 | T | -1.9772 | |
| LDL | rs8112638 | T | 1.9159 | |
| LDL | rs139927802 | C | -2.0328 | |
| LDL | rs11436234 | T | -2.1592 | |
| LDL | rs75352129 | T | 5.2896 | |
| LDL | rs2075650 | A | -2.7378 | |
| LDL | rs2569540 | C | -2.3919 | |
| LDL | rs7030248 | A | -1.7257 | |
| LDL | rs1367117 | A | 2.6448 | |
| LDL | rs174528 | T | 1.7267 | |
| LDL | rs142291243 | CCTGCACATT | -2.0593 | |
| LDL | rs2972558 | T | -1.6148 | |
| LDL | rs12610257 | T | 1.4007 | |
| LDL | rs9715911 | A | 1.8462 | |
| LDL | rs11668477 | A | 1.8627 | |
| LDL | rs6029568 | A | -1.828 | |
| LDL | rs1169288 | A | -1.431 | |
| LDL | rs41280378 | T | 1.797 | |
| LDL | rs74701849 | A | 1.9107 | |
| LDL | rs57247013 | G | 1.4975 | |
| LDL | rs7203821 | T | -1.7894 | |
| LDL | rs1179041 | T | 1.4682 | |
| LDL | rs12469758 | A | 3.1889 | |
| LDL | rs60191209 | T | 1.5888 | |
| LDL | rs2738446 | C | -2.4643 | |
| LDL | rs2307111 | T | -1.4831 | |
| LDL | rs17135399 | A | -2.3256 | |
| LDL | rs57250632 | A | -1.5851 | |
| LDL | rs2737245 | T | -1.6887 | |
| LDL | rs2419604 | A | 1.5426 | |
| LDL | rs143638926 | T | -4.5119 | |
| LDL | rs8176720 | T | 1.3724 | |
| LDL | rs6677122 | T | -5.1994 | |
| LDL | rs6545966 | A | 1.2581 | |
| LDL | rs200159426 | A | 2.0337 | |
| LDL | rs75617080 | A | -2.5378 | |
| LDL | rs73596816 | A | 3.1814 | |
| LDL | rs6970673 | T | -1.104 | |
| LDL | rs7264396 | T | -1.3997 | |
| LDL | rs6754295 | T | -1.2991 | |
| LDL | rs6087709 | C | 1.6627 | |
| LDL | rs529565 | T | -1.1279 | |
| LDL | rs9958734 | T | -1.171 | |
| LDL | rs4927207 | A | -1.4874 | |
| LDL | rs2954029 | A | 1.2294 | |
| LDL | rs77753011 | T | 1.8506 | |
| LDL | rs7776054 | A | 1.3459 | |
| LDL | rs12979495 | A | -1.2299 | |
| LDL | rs5167 | T | 1.1207 | |
| LDL | rs4719841 | A | 0.9549 | |
| LDL | rs10078021 | T | -1.0836 | |
| LDL | rs6016381 | T | 1.1121 | |
| LDL | rs12572586 | T | 1.0644 | |
| LDL | rs4708876 | C | 1.6565 | |
| LDL | rs13108218 | A | 1.0681 | |
| LDL | rs11066015 | A | 1.7658 | |
| LDL | rs1883025 | T | -1.1948 | |
| LDL | rs2287019 | T | -1.1702 | |
| LDL | rs2074755 | T | -1.4709 | |
| LDL | rs35239705 | A | -1.152 | |
| LDL | rs62074014 | A | 1.0977 | |
| LDL | rs2332328 | T | 2.1608 | |
| LDL | rs11563251 | T | 1.6255 | |
| LDL | rs116961202 | A | 1.0007 | |
| LDL | rs2642438 | A | -1.3225 | |
| LDL | rs2183573 | A | -0.8624 | |
| LDL | rs2694047 | A | -0.8741 | |
| LDL | rs2306363 | T | 1.014 | |
| LDL | rs16844401 | A | 1.3744 | |
| LDL | rs704 | A | 1.137 | |
| LDL | rs9972882 | A | -0.8759 | |
| LDL | rs1041968 | A | 2.0654 | |
| LDL | rs148177611 | T | 1.3713 | |
| LDL | rs325 | T | -1.3566 | |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| HDL | rs247617 | A | 2.9019 |
| HDL | rs651821 | T | 2.5349 |
| HDL | rs2303790 | A | -5.6361 |
| HDL | rs74368849 | A | -3.7718 |
| HDL | rs9926440 | C | -1.9018 |
| HDL | rs1077835 | A | -1.7928 |
| HDL | rs1864163 | A | -2.2832 |
| HDL | rs61905084 | T | -1.7158 |
| HDL | rs7203286 | T | -1.2287 |
| HDL | rs12599565 | T | -3.2458 |
| HDL | rs17411113 | C | -2.1403 |
| HDL | rs1532085 | A | 1.3719 |
| HDL | rs2575876 | A | -1.3462 |
| HDL | rs1800775 | A | 1.0913 |
| HDL | rs34602471 | A | 2.015 |
| HDL | rs9958734 | T | -1.0142 |
| HDL | rs11216118 | T | -2.0226 |
| HDL | rs200515187 | T | 1.048 |
| HDL | rs118089749 | A | 2.5439 |
| HDL | rs11355367 | T | 0.9726 |
| HDL | rs8034802 | A | 0.9141 |
| HDL | rs66888404 | A | -1.1563 |
| HDL | rs1271686516 | CT | 0.9191 |
| HDL | rs144947488 | T | -1.2382 |
| HDL | rs429358 | T | 1.337 |
| HDL | rs736274 | A | 1.3884 |
| HDL | rs182500870 | A | -4.0281 |
| HDL | rs34488176 | CT | -2.2981 |
| HDL | rs151139277 | T | -3.1189 |
| HDL | rs58476720 | A | 1.6693 |
| HDL | rs289745 | A | -0.6724 |
| HDL | rs7204044 | A | 1.0026 |
| HDL | rs9989419 | A | -0.8905 |
| HDL | rs2410622 | T | -0.988 |
| HDL | rs9667814 | C | -0.8941 |
| HDL | rs11066001 | T | 1.2882 |
| HDL | rs5072 | A | -0.7611 |
| HDL | rs75326924 | T | 1.4796 |
| HDL | rs12438129 | A | -0.8174 |
| HDL | rs12324543 | A | 0.93 |
| HDL | rs1838504 | A | -0.9986 |
| HDL | rs77768175 | A | 1.2437 |
| HDL | rs7198642 | T | 1.0043 |
| HDL | rs149745393 | T | 1.4625 |
| HDL | rs261338 | A | 1.3217 |
| HDL | rs1263056 | A | 0.8967 |
| HDL | rs11082769 | A | 0.8333 |
| HDL | rs180348 | A | 1.5635 |
| HDL | rs12903590 | A | -0.6975 |
| HDL | rs71480312 | T | -0.9212 |
| HDL | rs184616707 | C | 2.5832 |
| HDL | rs79538491 | A | 1.2449 |
| HDL | rs4149310 | A | -0.6485 |
| HDL | rs9925265 | A | -0.7023 |
| HDL | rs117170971 | A | 1.4107 |
| HDL | rs6073958 | T | 0.978 |
| HDL | rs12149572 | T | -0.6655 |
| HDL | rs28607776 | A | 1.1814 |
| HDL | rs7163280 | T | 0.67 |
| HDL | rs12292858 | A | -1.0104 |
| HDL | rs3794651 | A | -2.149 |
| HDL | rs537278368 | T | 2.0098 |
| HDL | rs9938413 | T | 1.0961 |
| HDL | rs77032723 | T | 0.9977 |
| HDL | rs1943681 | A | -0.7162 |
| HDL | rs12718465 | T | -1.6024 |
| HDL | rs36076899 | CT | -0.8241 |
| HDL | rs2156552 | A | -0.9232 |
| HDL | rs193211023 | T | -0.9279 |
| HDL | rs192330 | C | 0.8401 |
| HDL | rs289744 | T | -0.6752 |
| HDL | rs5167 | T | -0.5783 |
| HDL | rs74869266 | A | -2.1117 |
| HDL | rs12710749 | A | 1.0911 |
| HDL | rs12593645 | A | -0.6078 |
| HDL | rs150064281 | A | 1.8006 |
| HDL | rs75148450 | T | 2.2008 |
| HDL | rs2721952 | T | 0.6559 |
| HDL | rs17799057 | T | -0.8948 |
| HDL | rs75745425 | A | -2.8093 |
| HDL | rs1926563 | T | 0.5286 |
| HDL | rs2066716 | T | 0.6736 |
| HDL | rs17119918 | A | 1.1844 |
| HDL | rs10820744 | A | -0.6147 |
| HDL | rs2254532 | A | 0.5563 |
| HDL | rs59007408 | T | 1.2964 |
| HDL | rs486394 | A | 0.8568 |
| HDL | rs56258473 | G | 0.4825 |
| HDL | rs77723152 | A | -1.0934 |
| HDL | rs45515495 | A | 0.486 |
| HDL | rs181360 | T | 0.5895 |
| HDL | rs58089984 | T | -0.4161 |
| HDL | rs2144300 | T | 0.6414 |
| HDL | rs35001601 | A | 0.9701 |
| HDL | rs545108 | C | 0.5659 |
| HDL | rs6065906 | T | 1.3721 |
| HDL | rs405509 | T | -0.4172 |
| HDL | rs7761068 | A | -0.4342 |
| HDL | rs3905000 | A | -0.8917 |
| HDL | rs17513135 | T | -0.6721 |
| HDL | rs5070 | A | -0.5483 |
| HDL | rs67053123 | A | 0.6117 |
| HDL | rs255052 | A | 0.6632 |
| HDL | rs11955537 | A | -0.3817 |
| HDL | rs55935382 | A | 0.4478 |
| HDL | rs6859 | A | -0.439 |
| HDL | rs1240772 | C | -0.3845 |
| HDL | rs11066566 | T | 1.1788 |
| HDL | rs168643 | T | 0.3882 |
| HDL | rs12422076 | A | -0.9308 |
| HDL | rs2980888 | T | -0.3799 |
| HDL | rs12790427 | T | 0.3795 |
| HDL | rs140510629 | A | 1.6732 |
| HDL | rs516226 | T | -0.4547 |
| HDL | rs6905288 | A | -0.4143 |
| HDL | rs200818218 | A | 0.3728 |
| HDL | rs9271605 | A | 0.338 |
| HDL | rs17776719 | A | -0.4233 |
| HDL | rs2249105 | A | -0.3358 |
| HDL | rs57786342 | A | -1.5579 |
| HDL | rs2642438 | A | -0.4801 |
| HDL | rs188651594 | A | -1.3193 |
| HDL | rs11216206 | C | -0.4034 |
| HDL | rs3803286 | A | -0.3188 |
| HDL | rs2229357 | A | 0.6231 |
| HDL | rs140660436 | T | 0.4525 |
| HDL | rs6457617 | T | 0.3644 |
| HDL | rs799165 | A | 0.4496 |
| HDL | rs2925979 | T | -0.3961 |
| HDL | rs36076396 | CA | 0.3821 |
| HDL | rs134557 | A | 0.4842 |
| HDL | rs10033464 | T | -0.4373 |
| HDL | rs17135399 | A | 0.5718 |
| HDL | rs6699701 | T | -0.4238 |
| HDL | rs116852373 | A | 1.0509 |
| HDL | rs2972558 | T | 0.3808 |
| HDL | rs10501321 | T | -0.4414 |
| HDL | rs11789603 | T | 0.8468 |
| HDL | rs1727313 | C | 0.9414 |
| HDL | rs4739066 | A | -0.3806 |
| HDL | rs713586 | T | 0.3278 |
| HDL | rs55951234 | CCT | -0.3512 |
| HDL | rs11204085 | T | -0.5349 |
| HDL | rs7561317 | A | 0.6017 |
| HDL | rs905993 | C | -0.3975 |
| HDL | rs442177 | T | -0.3734 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| TG | rs651821 | T | -26.8352 |
| TG | rs2075291 | A | 35.5977 |
| TG | rs61905084 | T | 14.1059 |
| TG | rs5072 | A | 11.3259 |
| TG | rs11216118 | T | 22.9641 |
| TG | rs151007118 | T | 15.9162 |
| TG | rs1787680 | A | -13.1797 |
| TG | rs1260326 | T | 10.0786 |
| TG | rs11355367 | T | -10.8759 |
| TG | rs117026536 | T | -14.0768 |
| TG | rs151139277 | T | 31.2357 |
| TG | rs3016353 | T | 8.1704 |
| TG | rs1263056 | A | -9.4648 |
| TG | rs6589569 | T | 9.0812 |
| TG | rs438811 | T | 10.3442 |
| TG | rs201462698 | CA | 12.0498 |
| TG | rs34488176 | CT | 19.995 |
| TG | rs146056222 | A | 10.946 |
| TG | rs10106652 | A | -9.1925 |
| TG | rs184616707 | C | -24.9691 |
| TG | rs2954021 | A | 7.0814 |
| TG | rs182500870 | A | 36.4124 |
| TG | rs75542613 | A | -14.9355 |
| TG | rs1271686516 | CT | -6.9014 |
| TG | rs140660436 | T | -6.6966 |
| TG | rs516226 | T | 7.2581 |
| TG | rs56258473 | G | -7.0101 |
| TG | rs545108 | C | -7.4793 |
| TG | rs150818831 | A | 6.0204 |
| TG | rs11601168 | A | -11.8502 |
| TG | rs138653953 | T | 12.7108 |
| TG | rs79538491 | A | -10.1957 |
| TG | rs6589558 | A | 6.1316 |
| TG | rs264 | A | -7.5814 |
| TG | rs12221682 | C | 6.5102 |
| TG | rs4938303 | T | -5.8206 |
| TG | rs71480312 | T | 8.0085 |
| TG | rs557506120 | A | 8.8578 |
| TG | rs61761946 | T | 11.3552 |
| TG | rs77182215 | A | 8.941 |
| TG | rs17119918 | A | -11.7116 |
| TG | rs2410622 | T | 5.9721 |
| TG | rs10892000 | T | -8.0083 |
| TG | rs144947488 | T | 6.7982 |
| TG | rs200818218 | A | -5.6767 |
| TG | rs2070668 | T | 5.041 |
| TG | rs1728918 | A | 5.7099 |
| TG | rs4938338 | A | 10.0034 |
| TG | rs35165288 | T | -7.5676 |
| TG | rs12422076 | A | 11.6934 |
| TG | rs184464159 | A | -10.4411 |
| TG | rs41270510 | A | 12.2279 |
| TG | rs34078567 | T | 4.2066 |
| TG | rs5070 | A | 5.9371 |
| TG | rs188651594 | A | 15.7555 |
| TG | rs995000 | T | -6.7521 |
| TG | rs202049562 | A | -5.5082 |
| TG | rs11216206 | C | 5.8415 |
| TG | rs77574778 | T | -9.3483 |
| TG | rs397960924 | CT | -4.2126 |
| TG | rs13234131 | A | 8.0425 |
| TG | rs76636922 | A | -5.4877 |
| TG | rs71441095 | A | -4.2989 |
| TG | rs1348840735 | CT | 5.889 |
| TG | rs157580 | A | 3.934 |
| TG | rs74869266 | A | 15.296 |
| TG | rs74684611 | T | 6.9619 |
| TG | rs140754563 | T | -6.027 |
| TG | rs45515495 | A | -5.1574 |
| TG | rs36076899 | CT | 6.3834 |
| TG | rs116852373 | A | -13.7565 |
| TG | rs559681046 | CAAAA | -10.4397 |
| TG | rs72508409 | C | -4.4419 |
| TG | rs62523861 | A | -7.397 |
| TG | rs7128382 | A | 4.7647 |
| TG | rs568944863 | T | -5.5957 |
| TG | rs2285626 | T | -6.3105 |
| TG | rs58089984 | T | 4.2398 |
| TG | rs1240772 | C | 4.704 |
| TG | rs140510629 | A | -15.8548 |
| TG | rs9275519 | C | -4.425 |
| TG | rs58542926 | T | -7.7536 |
| TG | rs75413321 | T | -15.299 |
| TG | rs3094065 | T | 8.0813 |
| TG | rs10409894 | A | -5.2557 |
| TG | rs35001601 | A | -6.9405 |
| TG | rs11216137 | A | -10.8624 |
| TG | rs202092176 | T | 5.2695 |
| TG | rs111508444 | A | -8.0413 |
| TG | rs13306194 | A | -5.8827 |
| TG | rs28601761 | C | 4.1525 |
| TG | rs174570 | T | 4.6205 |
| TG | rs6857 | T | 6.7724 |
| TG | rs143700185 | A | 13.5287 |
| TG | rs7834115 | T | 5.0251 |
| TG | rs117221566 | T | -8.6841 |
| TG | rs13108218 | A | 3.2995 |
| TG | rs11134475 | A | -3.5996 |
| TG | rs12245149 | A | 3.2462 |
| TG | rs35062987 | T | 3.2148 |
| TG | rs6859 | A | 3.4696 |
| TG | rs738409 | C | 3.6227 |
| TG | rs59007408 | T | -7.4679 |
| TG | rs2278426 | T | -3.9296 |
| TG | rs1532624 | A | -3.1753 |
| TG | rs6905288 | A | 3.4664 |
| TG | rs2072633 | A | -3.3038 |
| TG | rs11692692 | A | -5.0487 |
| TG | rs56228609 | T | -3.8509 |
| TG | rs436965 | T | 3.2356 |
| TG | rs1077834 | T | -3.5197 |
| TG | rs6831256 | A | -3.246 |
| TG | rs4921914 | T | -3.1031 |
| TG | rs1601935 | T | -2.7537 |
| TG | rs6987702 | T | 3.5406 |
| TG | rs261338 | A | 5.2418 |
| TG | rs2575876 | A | -3.1299 |
| TG | rs537278368 | T | -9.5343 |
| TG | rs16844401 | A | 3.8846 |
| TG | rs10761731 | A | 2.874 |
| TG | rs261332 | A | 3.8834 |
| TG | rs7679 | T | -11.4439 |
| TG | rs12708454 | A | 2.5884 |
| TG | rs11648003 | A | -3.275 |
| TG | rs78299715 | C | 7.3999 |
| TG | rs736274 | A | -4.6078 |
| TG | rs10419998 | A | -3.488 |
| TG | rs1261744 | T | 3.9628 |
| TG | rs10029254 | T | 2.8646 |
| TG | rs12130333 | T | -9.0409 |
| TG | rs77768175 | A | 4.2519 |
| TG | rs1408 | A | 3.0439 |
| TG | rs8109618 | A | 3.1206 |
| TG | rs7761068 | A | 3.0486 |
| TG | rs11066015 | A | -4.0795 |
| TG | rs445 | T | 2.592 |
| TG | rs6073958 | T | -4.0029 |
| TG | rs4812829 | A | 2.5702 |
| TG | rs9266406 | A | -2.6833 |
| 표현형 | 유전형질 | 위험형질 | 점수(beta) |
| BMI | rs539515 | A | -0.2344 |
| BMI | rs571312 | A | 0.221 |
| BMI | rs1421085 | T | -0.2717 |
| BMI | rs376266717 | A | -0.1289 |
| BMI | rs6265 | T | -0.1461 |
| BMI | rs17175796 | T | -0.1441 |
| BMI | rs62033406 | A | -0.1279 |
| BMI | rs12597682 | A | -0.14 |
| BMI | rs3935190 | A | -0.1007 |
| BMI | rs12454712 | T | -0.1023 |
| BMI | rs713586 | T | -0.1203 |
| BMI | rs2080454 | A | -0.0936 |
| BMI | rs2206277 | T | 0.1422 |
| BMI | rs939584 | T | 0.2077 |
| BMI | rs35560038 | A | 0.1051 |
| BMI | rs2256332 | A | 0.1016 |
| BMI | rs261967 | A | -0.0904 |
| BMI | rs77768175 | A | 0.1521 |
| BMI | rs6089584 | C | -0.1062 |
| BMI | rs6433857 | T | -0.1055 |
| BMI | rs11066001 | T | 0.1426 |
| BMI | rs112862634 | C | 0.0941 |
| BMI | rs10460960 | A | 0.1066 |
| BMI | rs802791 | T | 0.0792 |
| BMI | rs7619139 | A | 0.1023 |
| BMI | rs80234489 | A | 0.1212 |
| BMI | rs11525873 | T | 0.1009 |
| BMI | rs148177611 | T | -0.1421 |
| BMI | rs2222544 | T | -0.0948 |
| BMI | rs2540034 | T | 0.0807 |
| BMI | rs7754840 | C | -0.0923 |
| BMI | rs72749754 | C | -0.0962 |
| BMI | rs11191416 | T | -0.1058 |
| BMI | rs4776970 | A | 0.118 |
| BMI | rs1458156 | T | 0.0967 |
| BMI | rs10938397 | A | -0.0994 |
| BMI | rs2737252 | A | -0.0895 |
| BMI | rs3810291 | A | 0.0969 |
| BMI | rs7633675 | T | 0.0982 |
| BMI | rs3749237 | A | 0.0962 |
| BMI | rs13047416 | C | 0.0983 |
| BMI | rs76508707 | T | 0.0862 |
| BMI | rs7649970 | T | 0.1864 |
| BMI | rs9563576 | T | -0.082 |
| BMI | rs34732995 | CTA | -0.0988 |
| BMI | rs9944545 | T | 0.1449 |
| BMI | rs529200 | A | -0.0784 |
| BMI | rs35529153 | A | 0.0931 |
| BMI | rs35189230 | G | -0.0852 |
| BMI | rs72738689 | C | 0.1146 |
실시예 2. 각 지표별 중요도 검정 및 각 지표의 남녀별 가중치 결정
70% 무작위 부분집합(random subset)에서 그리드-서치(Grid search)를 이용하여 8개 점수를 0~3점까지(HDL(high)는 -1~0) 0.5점씩 점수를 바꿔가며 가장 심뇌혈관 질환군을 잘 선별하는 조합을 찾았다(도 2).
상기 결과를 토대로 심뇌혈관 질환의 위험도 측정 성능이 우수한 조합 후보 1,000개를 선별하였다. 그 후, 강건성(robustness) 확보하기 위해 70% 무작위 부분집합을 선별하여, 상기 조합 후보 1000개 중 최적의 조합을 선택한 뒤 1,000회 반복하여, 그 점수 중 중간값(median)을 계산하여 가중치로 결정하였다(도 3 내지 도 18). 결정된 남녀별 상위 %에 따른 가중치를 하기 표 9에 나타내었다.
| Group | Criteria/Definition | Weights | |
| Males | Females | ||
| PRSSBP-High | PRSSBP ≥ 80 percentile | +1.5 | +2.5 |
| PRSDBP-High | PRSDBP ≥ 80 percentile | +0.5 | 0 |
| PRSTC-High | PRSTC ≥ 80 percentile | +3.0 | +2.5 |
| PRSLDL-High | PRSLDL ≥ 80 percentile | +1.0 | +0.5 |
| PRSHDL-High | PRSHDL ≥ 80 percentile | -1.0 | -0.5 |
| PRSHDL-Low | PRSHDL < 20 percentile | +1.5 | +0.5 |
| PRSTG-High | PRSTG ≥ 80 percentile | +1.0 | +1.5 |
| PRSGLU0-High | PRSGLU0 ≥ 80 percentile | +1.0 | +0.5 |
| PRSBMI-High | PRSBMI ≥ 80 percentile | +1.5 | +2.0 |
또한, 이들 9개의 점수를 사용하는 것이 가장 높은 성능을 나타내지만 이들 점수간에는 중요도가 차이가 있으며 이를 하나씩 제거해보면서 중요도를 측정하였다. 구체적으로, 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 대사질환 지표 중 하나씩을 제외하면서 심뇌혈관질환의 위험도 측정에 대한 각 지표의 영향을 살펴보았다. 이때, HDL은 낮은 경우와 높은 경우 두 가지로 나누어 모두 9개 지표에 대해 시험하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
| exp(coef) | exp(coef) lower 95% | exp(coef) upper 95% | P | |
| TC | 1.05 | 0.49 | 2.27 | 0.9 |
| HDL(low) | 1.15 | 0.47 | 2.83 | 0.76 |
| TG | 1.9 | 0.92 | 3.94 | 0.08 |
| GLU0 | 2.03 | 1.05 | 3.92 | 0.03 |
| BMI | 2.06 | 1.03 | 4.1 | 0.04 |
| DBP | 2.22 | 1.18 | 4.17 | 0.01 |
| HDL(high) | 2.26 | 1.13 | 4.5 | 0.02 |
| SBP | 2.35 | 1.18 | 4.7 | 0.02 |
| LDL | 2.69 | 1.39 | 5.21 | <0.005 |
그 결과, TC, HDL(low), TG, GLU0, BMI, DBP, HDL(high), SBP, LDL의 순서로 제외되었을 때, 심뇌혈관 질환의 위험도 측정 성능이 나빠졌다. 특히, LDL 지표는 TC 지표와 연관성이 매우 높기 때문에 LDL이 빠져도 TC 점수로 보정이 가능하기 때문에 중요도가 낮게 측정되었다. 또한, SBP 지표도 DBP 지표와 보정이 가능하므로 중요도가 낮게 측정되었다. 그러므로 9개를 모두 사용하지 않아도 어느 정도의 성능을 보장할 수 있지만 TC나 HDL(low)는 매우 중요한 지표가 되어 포함되어야 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있다.
실시예 3. 심뇌혈관 질환 고위험군 판별 점수(문턱값) 결정
그 후, 상기 각 지표의 위험 점수가 상위 20%에 속하는 경우 가중치 만큼 더해주는 방식으로 8개의 지표를 검사하였다(단, HDL(low)는 하위 20%). 각 가중치의 합에 따라 심뇌혈관질환 유경험자가 얼마나 되는지를 확인하여 상위 5%에서 위험이 급격히 증가되는지를 확인하여 고위험군 판단 점수(문턱값)를 결정하였다.
구체적으로, 8개의 대사질환 관련 선천적 대사질환 위험점수(metabolic disease polygenic risk score, MRS)를 측정하고 각 MRS가 높은 상위 20%의 사람에게 각 MRS별 가중치를 부여한다. 예를 들어, 수축기혈압 위험점수가 상위 20%에 속하고 총콜레스테롤 위험점수가 상위 20%에 속한다면 수축기 혈압 MRS 가중치 1.5, 총콜레스테롤 MRS 가중치 3을 더하여 4.5의 총심뇌혈관질환 위험점수를 가지게 된다. 각 가중치의 합에 따라 심뇌혈관질환 경험자가 얼마나 되는지를 확인하여 상위 5%에서 위험이 급격히 증가되는지를 확인하여 고위험군 판단 점수(문턱값)를 결정하였다.
그 결과, 총심뇌혈관질환 위험점수가 남자의 경우 5.5 이상 여자의 경우 5.5 이상일 때, 심뇌혈관질환 고위험군으로 특정할 수 있는 것을 확인하였으며, 이는 총 인구의 5% 내지 8% 사이로 나타나는 것을 확인하였다(도 19).
II. 심뇌혈관질환 위험도 분석 및 평가
실시예 4. 추척관찰을 통한 고위험군의 심뇌혈관질환 발병 위험율 확인
상기 실시예 1 내지 3의 방법을 통한 심뇌혈관질환의 위험도 측정 방법을 검증하기 위하여 서울대학교병원으로부터 추가로 데이터를 수집하여 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 계산하였으며, 5년간 4333명의 추적관찰을 통해 심뇌혈관질환 발생을 추적하였다.
다음과 같은 경우에 심뇌혈관질환이 발생한 것으로 분류하였다.
(i) 관상동맥질환 CAD: MI [ICD-10 codes (I21-22)], 관상동맥 혈관재생술(coronary re-vascularization)(PCI, stent) 이력이 있는 경우 포함;
(ii) 뇌졸중 증상이 있거나 입원 또는 응급실 진료를 받은 허혈성 뇌졸중 ICD-10 codes (I63-64);
(iii) 경동맥질환: 경동맥 스텐트 삽입 또는 수술(endarterectomy) 이력이 있는 경우 포함;
(iv) 말초혈관질환: 수술(open surgery with graft, stent, endarterectomy) 또는 절단(amputation) 이력이 있는 경우 포함;
(v) 대동맥질환: 치료를 받은 대동맥류 (stent, surgery);
(vi) 증상 또는 검사로 인해 관상동맥 조영술을 할 정도의 관상동맥질환으로, 관상동맥 조영술 후 1 vessel disease 이상의 관상동맥질환으로 진단되어 PCI, CABG 또는 Medical Tx를 진행한 경우(매우 경증의 환자를 제외하기 위해서 관상동맥 조영술을 실시하여 70% 이상의 협착을 관찰한 경우로 제한함).
그 결과, 70세 미만 4,052명 중에서 총 심뇌혈관질환 위험 점수가 높은 상위 5%의 사람들에서 다른 사람에 비해 성별, 연령 보정 후 약 3.3배 심뇌혈관 질환의 발병률이 높은 것을 확인하였다(표 11).
| 위험도 (95% 신뢰구간) | p 값 | |
| 성별 (남성) | 8.40 (2.63-26.79) | 0.0003 |
| 연령 (1세 증가) | 1.07 (1.04-1.11) | 0.0001 |
| 높은 선천적 위험도 | 3.27 (1.75-6.12) | 0.0002 |
또한, 도 20에서 확인할 수 있는 바와 같이, 선천적 위험도가 높은 그룹(PRS_high)과 보통인 그룹(PRS_normal)에서의 심뇌혈관질환 발생 환자의 생존율을 비교하였을 때에, 선천적 위험도가 높은 그룹에서 생존율이 불량해짐을 알 수 있다.
도 21은 기존 심뇌혈관질환 위험요소(고혈압, 고지혈, 60세 이상의 고연령, 흡연, 당뇨, 또는 신장질환)를 3개 이상 가진 초고위험군과 2개 이하를 가진 일반 고위험군 모두에서 선천적 심뇌혈관질환 위험 점수에 따라 생존율을 비교한 그래프인데, 선천적 심뇌혈관질환 위험도가 높은 군에서 더 많은 질환이 일어남을 알 수 있다(Long-rank P가 유의하게 차이남).
Claims (10)
- 대상으로부터 분리된 생물학적 시료로부터 얻은 유전 정보에 기초하여 기 설정된 알고리즘을 통하여 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 단계를 포함하고,
상기 알고리즘은
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는,
심뇌혈관질환의 위험도를 예측하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 방법은 총 심뇌혈관질환 위험 점수가 기 설정된 문턱값을 초과하는 경우에 심뇌혈관질환의 위험도가 높은 것으로 결정되는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 문턱값은 남녀별로 각각 상위 5 백분위(percentile)에 해당하는 점수 이상인 것인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 기 설정된 유전 점수는 각 지표에 영향을 주는 단일염기다형성(SNP) 유전자에 대하여 하기 계산식 1에 의해 결정되는 것인, 방법:
[계산식 1]
Y = β0 + βx1*X1 + βx2*X2 + βx3*X3 + βSNP*SNP(0/1/2)
상기 계산식 1에서,
Y는 대상 유전체 집단의 각 지표에 대한 평균값이고,
βSNP는 해당 SNP와 평균 Y값의 연관성(association)을 나타내는 값이고,
SNP(0/1/2)는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 유전형질에 따른 값으로, 위험형질이 없으면 0, 이형접합체(heterozygote)이면 1, 동형접합체(homozygote)이면 2의 값이고,
β0 은 Y의 절편 값이고,
βx1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X1은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 성별에 따른 값으로, 남성이면 1, 여성이면 0의 값이고,
βx2은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령과 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고,
X2는 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 연령이고,
βx3은 대상 유전체 집단에 속하는 개체의 BMI와 평균 Y값의 연관성을 나타내는 값이고, X3는 BMI 값이며, 해당 항목 βx3*X3은 수축기혈압 및 이완기혈압 지표에만 사용한다. - 제1항에 있어서,
상기 선천적 대사질환 위험 점수는 각 지표에 영향을 주는 복수의 SNP 유전자에 대한 유전 점수를 합산하고 평균값을 산출하여 결정하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 기 설정된 기준값은 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험점수(metabolic disease polygenic risk score, MRS)를 기준의 상위 20% 또는 하위 20%인 것인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 기 설정된 가중치는 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험점수 별로 i) 내지 ix)인 것인, 방법:
i) PRSSBP-High의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +2.5이며;
ii) PRSDBP-High의 경우, 남자의 경우 +0.5이며, 여자의 경우 0이고;
iii) PRSTC-High의 경우, 남자의 경우 +3.0이며, 여자의 경우 +2.5이며;
iv) PRSLDL-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +0.5이고;
v) PRSHDL-High의 경우, 남자의 경우 -1.0이며, 여자의 경우 -0.5이고;
vi) PRSHDL-Low의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +0.5이고;
vii) PRSTG-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +1.5이며;
viii) PRSGLU0-High의 경우, 남자의 경우 +1.0이며, 여자의 경우 +0.5이고;
ix) PRSBMI-High의 경우, 남자의 경우 +1.5이며, 여자의 경우 +2.0이다. - 제1항에 있어서,
상기 유전 정보는 PCR(polymerase chain reaction), 생어 염기서열 분석(sanger sequencing), 마이크로어레이(microarray) 또는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)을 통해 얻어지는 것인, 방법. - 유전정보가 획득 가능한 대상에 대한 심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공을 하는 컴퓨터 프로그램이 저장된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체로서, 상기 컴퓨터 프로그램은 프로세서에 의해 수행되며,
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는,
컴퓨터 판독 가능한 기록 매체. - 정보 처리부를 포함하는 정보 제공 장치로서,
상기 정보 처리부는,
(i) 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 공복혈당(GLU0), 총콜레스테롤(TC), LDL 콜레스테롤(LDL), HDL 콜레스테롤(HDL), 중성지방(TG) 및 체질량지수(BMI) 중 적어도 둘 이상을 포함하는 대사질환 지표에 대하여, 상기 유전 정보에 대응되는 기 설정된 유전 점수를 참조하여, 상기 각 지표에 대해 선천적 대사질환 위험 점수(Metabolic disease Risk Score; MRS)를 산출하고,
(ii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수가 기 설정된 기준값을 초과하는지 여부를 결정하고,
(iii) 상기 산출된 각 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수 중 상기 기준값을 초과하는 지표에 대한 선천적 대사질환 위험 점수에, 해당 지표에 대해 기 설정된 가중치를 적용하여 최종 대사질환 위험점수를 결정하고, 상기 산출된 선천적 대사질환 위험점수가 상기 기준값 이하인 지표에 대해서는, 상기 (i)에서 산출된 선천적 대사질환 위험 점수를 최종 대사질환 위험점수로서 결정하고,
(iv) 상기 각 지표에 대한 최종 대사질환 위험 점수를 합산하여 대상의 총 심뇌혈관질환 위험 점수를 산출하는 것을 포함하는,
심뇌혈관질환의 위험도에 대한 정보 제공 장치.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020200166470 | 2020-12-02 | ||
| KR20200166470 | 2020-12-02 |
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|---|---|
| KR20220077892A true KR20220077892A (ko) | 2022-06-09 |
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| Publication number | Publication date |
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| WO2022119327A1 (ko) | 2022-06-09 |
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