KR20220075389A - 액체 액적의 열적 안정성을 조정하는 고체 내골격 또는 외골격을 갖는 마이크로 크기의 액적 - Google Patents

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가젠드라 샤키아
닥터 샤오윤 딩
마크 에이. 보덴
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Abstract

본 발명의 기술은 향상된 기화 특징을 생성하도록 구성된 신규한 내골격 및/또는 외골격 셸 아키텍처를 갖는 액적 조성물에 관한 것이다.

Description

액체 액적의 열적 안정성을 조정하는 고체 내골격 또는 외골격을 갖는 마이크로 크기의 액적
본 출원은 2019년 10월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/911,119호의 이익 및 우선권을 주장한다. 상기 인용된 출원의 전체 명세서 및 도면은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
정부 이익
본 발명은 국립보건원에서 수여된 승인 번호 CA195051에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명의 기술은 향상된 기화 특징을 생성하도록 구성된 신규한 내골격(endoskeletal) 및/또는 외골격 셸(exoskeletal shell) 아키텍처(architecture)를 갖는 액적 조성물(droplet composition)에 관한 것이다.
기화 가능한 액적은 초음파학, 미세 유체 공학, 에너지 저장, 열 전달, 화학 반응 및 고에너지 입자 검출의 넓은 적용을 갖는 재구성 가능한 복합 에멀션의 특수한 부류이다. 액체-대-가스 상전이는 입자의 물리적 특성, 특히, 이의 크기 및 압축성을 크게 변화시키며, 이는 감지 및 작동을 용이하게 한다. 액적 기화는 통상적으로, 안정성의 열역학적 한계(스피노달(spinodal))를 초과함으로써 또는 불균일 핵형성(heterogeneous nucleation)을 용이하게 하는 고체 구조에 의해 열적으로 또는 음향적으로 촉발된다. 특히, 액체 에멀션 액적의 가스 마이크로버블로의 기화는 입자의 밀도, 압축성, 열용량 및 다른 열물리적 특성의 상응하는 변화와 함께, 100배 이상의 체적 증가로 이어진다. 이러한 변형은 상기에 주지된 바와 같이 무수한 적용에 활용될 수 있다. 초음파학에서, 예를 들어, 비교적 수동적 액체 액적은 영상화 및 치료를 위해 기화에 의해 매우 에코발생적(echogenic) 및 음향학적 활성 입자로 변형될 수 있다. 미세 유체 칩(microfluidic chip) 상에서, 마이크로버블은 유체 혼합을 용이하게 하고, 다른 것들 중에서 화학 반응을 촉매화할 수 있다. 액적 기화는 또한, 고에너지 입자를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
액적 기화는 열역학적 현상 및 동력학적 현상 둘 다이다. 열역학적으로, 액적은 증기 배아(vapor embryo)를 안정화는 불균질 표면이 존재하는 한, 액체상의 비등점에서 기화해야 한다. 그러나, 이러한 표면이 없는 경우에, 이는, 임계 증기 배아 핵형성을 위한 에너지 장벽으로 인해 액적이 준안정 상태로 과열될 수 있기 때문에 동역학적으로 오랜 시간을 소요할 수 있다. 상기에 주지된 바와 같이, 스피노달은 불균일 핵형성 없이 자발적으로 기화하기 전에 액적이 가열될 수 있는 이론적 온도 한계이다. 이론적 및 실험적 관찰을 기초로 하여, 스피노달 온도는 대개 임계 온도(Tc)의 80 내지 90%를 가지며, 이러한 임계 온도는 기체 상태와 액체 상태 간의 차이가 사라지는 온도이다.
퍼플루오로카본 액적은 생체의학 초음파 영상화를 위한 상-변화 조영제로서 광범위하게 사용되었다. 이러한 액적의 상-변화 거동은 이의 분자간 힘에 의해 지배된다. 여러 연구는 이러한 액적의 증기 배아 핵형성 및 기화 거동을 이해하는 것을 목표로 한다. 그러나, 이러한 연구는 주로 상-변화 거동을 조정하기 위해 순수한 플루오로카본 종의 임계 온도를 사용하고, 불균일 혼합물을 사용함으로써 안정성의 열역학적 한계(스피노달)를 조정하는 것을 고려하지 않았다. 휘발성 혼합물의 분자간 힘을 변경시킴으로써 스피노달을 제어하는 것은 상-변화 거동에 비해 더 잘 제어할 수 있게 한다.
하기에 상세히 기술되는 바와 같이, 본 발명자는 상이한 플루오로카본 및 탄화수소 혼합물의 기화 거동을 조사하였다. 고체 알칸(18- 내지 24-탄소 길이의 범위)은 내골격(액체 중 고체) 액적을 제조하기 위해 휘발성 액체로서 퍼플루오로펜탄과 함께 사용되었다. 이러한 내골격 액적의 기화는 소정 범위의 온도에 걸쳐 시험되었다. 놀랍게도, 본 발명자는 내골격 액적이 고체 탄화수소 상의 융점 부근에서 기화함을 보여준다. 본 발명자는 또한, 사용되는 탄화수소 종에 따라 액적의 기화 온도를 23℃에서 45℃까지 변화시킬 수 있었다. 단순한 통계적 열역학적 격자 모델을 이용하여, 본 발명자는 탄화수소의 존재가 플루오로카본 분자 사이의 분자간 인력을 파괴하여, 이의 스피노달 및 결과적으로 기화 온도를 미세하게 조정할 수 있게 만드는 것을 나타낸다.
본 발명의 양태 실시형태에서, 본 발명자는 액적의 기화 온도의 변화를 유도하는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 갖는 기화 가능한 액적의 기화 온도의 조정능력을 나타내었다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 액적의 기화 온도는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 생성하기 위해 사용되는 고체의 타입을 기초로 하여 변경될 수 있다.
본 발명의 양태 실시형태에서, 본 발명자는 액적의 기화 온도의 변화를 유도하는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 갖는 신규한 기화 가능한 액적의 제조 및 사용 방법을 나타낸다. 액적의 기화 온도의 변화를 유도하는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 갖는 이러한 신규한 기화 가능한 액적에 대한 예시적인 적용은 치료적 영상화 및 치료법, 열전달 적용, 표적화된 약물 전달, 치료 생물학적 분자의 전달, 고에너지 입자 검출, 미세 유체 칩 적용을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않고, 미세 유체 적용 시에 유체 혼합을 용이하게 하고, 다른 적용 중에서 화학 반응을 촉매화한다.
본 발명의 추가 양태는 하기 실시형태 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1. 조성물로서,
- 고체상 플루오로카본(FC);
- 고체상 탄화수소(HC);
- 고체상 FC와 고체상 HC의 혼합물;
- 2종 이상의 고체상 HC의 혼합물
- 중 적어도 하나를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적을 포함하되,
- 상기 고체상 화합물은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸을 형성하는, 조성물.
2. 실시형태 1의 조성물에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적, 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함한다.
3. 실시형태 2의 조성물에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함한다.
4. 실시형태 3의 조성물에 있어서, 상기 고체상 퍼플루오로도데칸은 상기 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 고체 내골격 셸을 형성한다.
5. 실시형태 4의 조성물에 있어서, 상기 내골격 셸은 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 디스크-형상 고체 구조를 포함한다.
6. 실시형태 3의 조성물에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시킨다.
6.1 실시형태 4의 조성물에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기환 온도를 증가시킨다.
7. 실시형태 1의 조성물에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함한다.
8. 실시형태 7의 조성물에 있어서, 상기 고체상 HC는 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고체상 HC를 포함한다.
9. 실시형태 1의 조성물에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은,
-고체상 HC; 및
- 고체상 FC
- 둘 다를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하고;
- 상기 고체상 HC 및 상기 고체상 FC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸을 형성한다.
10. 실시형태 9의 조성물에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함한다.
11. 실시형태 9의 조성물에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함한다.
12. 실시형태 1의 조성물에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 2종 이상의 고체상 HC를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 포함하고, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸 및/또는 외골격 셸을 형성한다.
13. 실시형태 12의 조성물에 있어서, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸을 포함한다.
14. 실시형태 13의 조성물에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸은 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
15. 실시형태 13 또는 14의 조성물에 있어서, 상기 액적의 기화 온도의 감소가 2종 이상의 HC의 용융 전이(melting transition)에 의해 유도되고, 불균일 핵형성(heterogeneous nucleation)에 의해 유도되지 않는다.
16. 액적의 기화 온도를 조정하는 방법으로서,
- 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적을 생성하는 단계; 및
- 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 하나 이상의 고체상 화합물을 혼입하는 단계로서, 상기 하나 이상의 고체상 화합물은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸을 형성하는, 상기 고체상 화합물을 혼입하는 단계
를 포함하는, 방법.
17. 실시형태 16의 방법에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적이 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적, 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함한다.
18. 실시형태 17의 방법에 있어서, 상기 고체상 화합물은
- 적어도 하나의 고체상 플루오로카본(FC);
- 적어도 하나의 고체상 탄화수소(HC);
- 적어도 하나의 고체상 FC와 적어도 하나의 고체상 HC의 혼합물; 및
- 2종 이상의 고체상 HC의 혼합물
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
19. 실시형태 18의 방법에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함한다.
20. 실시형태 19의 방법에 있어서, 상기 고체상 퍼플루오로도데칸은 상기 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 고체 내골격 셸을 형성한다.
21. 실시형태 20의 방법에 있어서, 상기 내골격 셸은 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 디스크-형상 고체 구조를 포함한다.
22. 실시형태 19의 방법에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
23. 실시형태 20의 방법에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
24. 실시형태 18의 방법에 있어서, 상기 적어도 하나의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함한다.
25. 실시형태 24의 방법에 있어서, 상기 적어도 하나의 고체상 HC는 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고체상 HC를 포함한다.
26. 실시형태 16의 방법에 있어서, 액체상 플루오로카본은,
- 적어도 하나의 고체상 HC; 및
- 적어도 하나의 고체상 FC
- 둘 다를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하고,
- 상기 고체상 HC 및 상기 고체상 FC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸을 형성한다.
27. 실시형태 26의 방법에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함한다.
28. 실시형태 26의 방법에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함한다.
29. 실시형태 16의 방법에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 2종 이상의 고체상 HC를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 포함하고, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸 및/또는 외골격 셸을 형성한다.
30. 실시형태 29의 방법에 있어서, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸을 포함한다.
31. 실시형태 30의 방법에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸은 에이코산, 도코산 및 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
32. 실시형태 30 또는 31의 방법에 있어서, 상기 액적의 기화 온도의 감소가 2종 이상의 HC의 용융 전이에 의해 유도되고, 불균일 핵형성에 의해 유도되지 않는, 방법.
33. 고체 상태 아키텍처(architecture)를 갖는 조정 가능한 플루오로카본 기화 가능한 액적을 제조하는 방법으로서,
- 소정 양의 적어도 하나의 플루오로카본을 가열하여 액화된 플루오로카본을 형성하는 단계;
- 상기 액화된 플루오로카본에 적어도 하나의 플루오로 계면활성제를 도입하는 단계;
- 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 형성하는 단계;
- 상기 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 가열하는 단계;
- 상기 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 압출 또는 에멀션화하여 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 형성하는 단계; 및
- 상기 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 냉각시키는 단계로서, 상기 고체 상태 플루오로카본은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 내골격 셸을 형성하는, 상기 냉각시키는 단계
를 포함하는, 방법.
34. 실시형태 33의 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가, 상기 가열 단계 동안 압력이 증가되도록 폐쇄 시스템에서 수행되는, 방법.
35. 실시형태 33의 방법에 있어서, 하나 이상의 제조 단계가 미세 유체 디바이스(microfluidic device)에서 수행되는, 방법.
36. 실시형태 33의 방법에 있어서, 상기 가열하는 단계는 소정 양의 적어도 하나의 퍼플루오로펜탄을 가열하여 액화된 퍼플루오로펜탄을 형성하는 것을 포함한다.
37. 실시형태 33의 방법에 있어서, 상기 플루오로 계면활성제는 크라이톡스(krytox)를 포함한다.
38. 실시형태 33의 방법에 있어서, 소정 양의 탈이온수를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
39. 실시형태 33의 방법에 있어서, 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 플루오로카본을 도입하는 상기 단계는 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 퍼플루오로도데칸을 도입하는 단계를 포함한다.
40. 실시형태 39의 방법에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
41. 고체 상태 아키텍처를 갖는 조정 가능한 플루오로카본 기화 가능한 액적을 제조하는 방법으로서,
- 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 탄화수소를 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 단계;
- 상기 액화된 탄화수소에 적어도 하나의 계면활성제 또는 지질 용액을 도입하는 단계;
- 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 탈이온수를 도입하는 단계;
- 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 적어도 하나의 액체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계;
- 상기 액체 및 고체 상태 용액을 가열하는 단계;
- 상기 액체 및 고체 상태 용액을 압출 또는 에멀션화하여 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 형성하는 단계; 및
- 상기 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 켄칭하는 단계로서, 상기 고체 상태 탄화수소는 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸을 형성하는, 상기 켄칭하는 단계
를 포함하는, 방법.
42. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가, 상기 가열 단계 동안 압력이 증가되도록 폐쇄 시스템에서 수행되는, 방법.
43. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가 미세 유체 디바이스에서 수행되는, 방법.
44. 실시형태 41의 방법에 있어서, 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 탄화수소를 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 상기 단계는 소정 양의 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 고체 상태 직쇄 알칸을 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 것을 포함한다.
45. 실시형태 44의 방법에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸이 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
46. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 액체 상태 플루오로카본은 액체 상태 퍼플루오로펜탄을 포함한다.
47. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 플루오로 계면활성제는 크라이톡스를 포함한다.
48. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 적어도 하나의 액체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계는 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 액체 상태 퍼플루오로도데칸을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
49. 실시형태 41의 방법에 있어서, 상기 고체 상태 탄화수소는 고체 상태 외골격 또는 내골격을 형성하여 액적의 기화 온도를 감소시키는, 방법.
50. 상기 실시형태에 기재된 바와 같은 임의의 조성물 또는 방법에 있어서, 초음파학, 미세 유체 공학, 에너지 저장, 열 전달, 화학 반응 및 고에너지 입자 검출의 기술 분야 중 하나 이상에 추가로 적용된다.
본 개시내용의 상기 및 다른 양태, 특징, 및 장점은 첨부 도면과 함께 기술되는 하기 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 것이며, 이러한 것들 모두는 단지 예시로서 제공되고, 본 개시된 실시형태를 제한하지 않는다:
도 1: FC/FC 내골격 액적의 합성 및 특징분석. a, 단계별 에멀션 합성 공정. b, 독특한 디스크-인-스피어(disk-in-sphere) 모폴로지를 나타낸 내골격 액적의 명시야 현미경 이미지, 여기서, C12F26은 고체상을 형성하며, C5F12는 캡슐화 액체 액적을 형성한다. 청색 화살표는 측면-지향 디스크를 도시한 것이며, 백색 화살표는 상단-지향 디스크를 도시한 것이다(스케일 바, 20㎛). 인서트(insert)는 측면-지향 디스크가 있는 형광 이미지를 도시한 것이다(스케일 바, 10㎛). 디스크는 유체 흐름에 의해 방해받을 때 액적 내측에서 회전하는 것으로 관찰되었다(도 11). c, 실온(25℃)에서, 디스크는 고체이다(우측 하단). 액적이 가열될 때, 디스크는 용융하고(좌측 하단), 고온에서 완전히 용해될 때까지 크기가 감소한다(좌측 상단). 냉각될 때, 동일한 액적은 비-구형 상을 통해 진행하고(우측 상단) 최종적으로 액적 내측에서 고체 디스크를 형성함으로써 고형화된다(스케일 바, 10㎛). d, Tm 대 C12F26 함량의 다이어그램은 용융이 2개의 상이한 액체 휘발성 종에 대해 C5F12(채워진 검정색 사각형) 및 C6F14(채워진 적색 원형)에 대해 액적 조성물에 의존함을 나타낸다. e, C5F12와 C12F26의 혼합물에 대한 Tc(적색), Ts(녹색) 및 Tb(검정색) 예측. 스피노달 범위 및 실험 온도 범위(패턴화된 검정색 라인)가 이러한 혼합물에 대해 중첩하지 않음을 주지한다.
도 2: FC/HC 내골격 액적의 합성 및 특징분석. a, 고체 골격 구조로서 HC를 갖는 경우의 단계별 에멀션화 공정. b, 슬라이드 셋업의 개략도 및 액적의 바이모달 밀도를 나타낸 측면도. c 및 d, 상이한 액적 종의 명시야 현미경 이미지. c에 나타낸 FC-풍부 액적은 구형이고 퇴적물임, 이에 따라, 이러한 것은 슬라이드의 바닥으로 가라앉는다. c에서 인서트는 액적의 확대도를 도시한 것이다. c 아래의 타임 랩스 이미지(time lapse image)는 통상적인 FC-풍부 액적의 기화 공정을 도시한 것이다. 대안적으로, d에 나타낸 HC-풍부 액적은 비구형 형상이고 부력이 있다. d에서 인서트는 HC 골격을 예시하기 위한 액적의 확대도를 도시한 것이다. d 아래의 타임 랩스 이미지는 HC-풍부 액적의 기화 공정을 도시한 것이다. 기화 시에, HC 골격은 버블에 부착된 상태로 남아 있고, 이후에, 버블 표면 위로 서서히 퍼진다. 고체 HC-풍부 액적이 많을 수록, 액체 FC-풍부 액적이 많은 것보다 더욱 서서히 기화하는 경향이 있다(도 13 및 도 14). 모든 이미지에 대해 스케일 바, 20㎛.
도 3: HC/FC 액적의 기화 특성. a, C5F12와 C18H38의 혼합물에 대한 Tc(적색), Ts(녹색) 및 Tb(검정색) 예측. 스피노달 범위 및 실험 온도 범위(패턴화된 검정색 라인)가 이러한 혼합물에 대해 중첩함을 주지한다. b, 평형상태 전(상단) 및 후(하단) FC(청색) 및 HC(적색) 혼합물의 분자 동력학 시뮬레이션으로부터의 이미지는 계면 혼합 영역을 나타냄. 스케일 바, 1㎚. c, 0.5㎱ 후(점선은 혼합 전 계면 영역을 나타냄) 및 24㎱ 후(실선은 혼합 후 계면 영역을 나타냄)(b에 나타냄) MD 시뮬레이션으로부터 계산된 계면 영역에서의 HC 및 FC의 몰 분율. 회색 하이라이트는 가 a에 따라 일어날 것으로 예상되는 농도 영역을 도시한 것이다. d, 시뮬레이션 시간에 따른 날카로운 상 경계에서 평형상태로의 전이 동안의 계면 에너지(적색) 및 사전 혼합된 시스템의 에너지(청색). 단면적당 정규화된 계면 영역에서 내부 에너지의 총 변화로서 제공된 계면 에너지는 기화 에너지 및 기화 온도를 낮추는 것과 일치하는 혼합 시 증가한다. 오차 막대는 평형상태 영역에서 7㎱에 걸쳐 0.5㎱ 블록 평균에서 얻어진 표준 편차를 나타낸다. e, C5F12/C18H38 액적(적색) 및 C5F12/C24H50 액적(검정색)에 대한 통상적인 기화 곡선. 실선은 정규 누적 분포 함수 피트를 나타낸다. 화살표는 기화 온도가 각 실행으로부터 계산된 방법을 나타낸다. f, 액적의 FC 액적 기화 온도(평균±표준 편차) 대 HC 융점의 선형 의존성. 적색 삼각형은 플루오로 계면활성제(크라이톡스)에 의해 안정화된 액적을 나타내며, 검정색 사각형은 탄화수소 계면활성제(지질)에 의해 안정화된 액적을 나타낸다. 검정색 점선은 0 오프셋을 갖는 단일 기울기를 도시한 것이다. g, HC/HC 혼합물이 골격 상을 위해 사용된 경우에, 더 긴 HC 사슬의 분획과 액적 기화 온도 간의 관계는 회전체 상으로의 o-d 전이로 인해 비선형이었다. 검정색 사각형은 C20H42/C22H46을 나타내며, 적색 사각형은 고체 HC 상으로서 C22H46/C24H50을 나탄내다.
도 4: HC 골격 융점으로의 FC 액적 기화 온도의 선형 의존성의 음향 검증. a, 초음파 실험을 위해 사용된 셋업. b 내지 c, 상이한 온도에서 내골격 액적으로 채워진 튜브의 단면의 B-모드 이미지. 초음파는 우측에서 좌측으로 이동한다. 적색 원형은 이미지 분석을 위해 선택된 ROI를 나타낸다. 좌측 상단의 밝은 수직선은 열전대이다. c에서 더 밝은 이미지는 고온에서 액적 기화에 의해 형성된 에코발생 버블로 인한 것이다. 스케일 바, 1㎜. d, C5F12/C18H38 액적(적색) 및 C5F12/C24H50 액적(검정색)에 대한 통상적인 비디오 강도 곡선. 실선은 데이터 포인트 상에서 수행된 가우시안 피트를 나타낸다. 화살표는 기화 온도를 추정하는 방법을 나타낸다. e, HC 융점과 FC 액적 기화 온도(평균±표준 편차)의 선형 의존성. 적색 삼각형은 플루오로 계면활성제(크라이톡스)에 의해 안정화된 액적을 나타내며, 검정색은 탄화수소 계면활성제(지질)에 의해 안정화된 액적을 나타낸다.
도 5: 광학 가열 실험을 위해 사용되는 셋업. 샘플 웰 및 열전대 2개 열전대 포트를 갖는 플라스틱 가스킷은 유리 슬라이드들 사이에 샌드위칭되고, 현미경 스테이지 상에 탑재된다. PID 제어기는 원하는 온도에 도달하기 위해 측면 상에 탑재된 가요성 히터를 작동시킨다. 샘플의 팽창은 새로이 기화된 버블의 일 예를 나타낸 것이다.
도 6: 상이한 혼합물에 대한 모델링 결과. a. 퍼플루오로펜탄(C5F12)과 다양한 물질의 혼합물에 대한 χ 값. χ 값은 FC/HC 혼합물과 비교하여 FC/FC 혼합물에 대해 매우 낮다. b. 혼합물에서 상이한 C5F12의 농도에 대해 증기압에 대한 결과 값. 증기압 상승이 FC/HC 혼합물에서 보여질 수 있는 반면, 증기압 감소는 FC/FC 혼합물에서 보여질 수 있다. c. 상이한 C5F12의 농도에 대해 비등점에 대한 결과 값. 비등점 감소가 FC/HC 혼합물에서 보여질 수 있는 반면, 비등점 증가는 FC/FC 혼합물에서 보여질 수 있다. d. 퍼플루오로메탄(bp 145 K)에서 퍼플루오로데칸(bp 417 K)의 다양한 직쇄 플루오로카본의 비등점과 임계 온도 간의 경험적 관계.
도 7: C5F12/C18H38 혼합물에 대한 이원상 다이어그램. 600℃ 초과의 상한 임계 용액 온도는 C5F12/C18H38 혼합물에서 나타난다. 그러한 온도 미만의 임의의 오도에서, 혼합물은 2개의 상으로 분리한다.
도 8: 기화 온도와 o-d 전이 온도 및 회전체 상의 비교. a. 플롯은 내골격 액적의 융점(검정색 실선 사각형), o-d 전이 온도(검정색의 빈 원형), 및 기화 온도(적색의 채워진 삼각형, 오차 막대는 1 표준 편차를 나타냄)를 나타냄. 기화는 회전체 상 범위에서 우세하다. b. C5F12/C22H46로 제조된 액적에서 단일 기화 실행으로부터의 데이터에 대한 피팅된 곡선을 나타낸 플롯. σ는 대부분의 기화가 일어나는 온도 범위를 나타내는 표준 편차이다. c. 순수한 HC에 대한 회전체 상 온도 범위(회전체 상이 지속하는 온도 범위)와 FC 및 순수한 HC로 제조된 액적에 대한 기화 온도 범위를 비교한 플롯. 온도 범위에서 상승 및 하락의 유사한 경향이 확인된다. d. HC의 혼합물에 대한 회전체 상 온도 범위와 FC, HC의 동일한 혼합물로 제조된 액적에 대한 기화 온도를 비교한 유사한 플롯(채워진 적색 원형은 C5F12 및 C22H46/C24H50 혼합물로 제조된 내골격 액적을 나타내며, 채워진 검정색 사각형은 C5F12 및 C20H42/C22H56 혼합물로 제조된 내골격 액적을 나타내며, 빈 원형 및 사각형은 단지 HC 혼합물에 대한 것이다).
도 9: 액적의 제조. a. 내골격 및 외골격 액적을 제조하기 위한 미세 유체 디바이스 설계. b. 디바이스의 접합 구역의 확대도. c. 히터의 상단에 위치된 유리 슬라이드에 부착된 실제 디바이스. 독자는 유입구 및 유출구에 부착된 튜브를 볼 수 있다.
도 10: 다양한 포뮬레이션을 사용한 균일한 액적. 이러한 실시형태에서, 본 발명자는 고체 성분을 단독으로 개별적으로 용융시킨다. 액적은 고체 구조를 얻기 위해 이후에 냉각된다. a. 균일한 액적 조성물의 도면, b. 균일한 액적 조성물의 클로즈업 도면.
도 11: 회전하는 액적 조성물을 나타낸 비디오의 스크린 캡처. 이미지는 C5F12/C12F26 액적이 내측에 디스크-유사 고체 구조를 가지며, 이는 교반될 때 자유롭게 회전함을 나타낸다.
도 12: 비디오 퍽(video puck) 형성의 스크린 캡처. 이미지는 가열된 액체 액적이 전이를 통해 냉각될 때 고체 디스크의 형성을 나타낸다. 고체 디스크의 형성은 점진적이지 않다. 대신에, 구형 액적은 잠시 비구형 형상으로 변하고, 내측 고체를 갖는 구형 형상으로 다시 빠리 회복된다.
도 13: FC 중 액적의 비디오 기화의 스크린 캡처. 이미지는 단일 액적의 기화를 나타낸다. 여기에 나타낸 내골격 액적은 C5F12/C20H42로 이루어지고, 지질 용액에 의해 안정화된다. 이러한 구형 액적은 주로 C5F12를 함유하고, 이에 따라, 구형이고, 퇴적된다. 내측의 구조는 고체 HC이다. 액적 형성은 급격하고, 존재하는 휘발성 성분의 더 많은 양으로 인해 상대적으로 매우 큰 증기 버블을 형성한다.
도 14: HC 중 액적의 비디오 기화의 스크린 캡처. 이미지는 단일 내골격 액적의 기화를 나타낸다. 여기에 나타낸 액적은 C5F12/C20H42로 이루어지고, 탄화수소 지질 계면활성제에 의해 안정화된다. 비-구형 액적은 주로 C20H42를 함유하고, 이에 따라, 비-구형이고, 부력을 띤다. 이러한 경우에 액적 형성은 느리고, 존재하는 휘발성 성분의 낮은 양으로 인해 비교적 작은 증기 버블을 형성한다. 매질이 지속적으로 가열됨에 따라, 고체상은 용융되고, 증기 공동 둘레에 렌즈를 형성한다.
도 15: 비디오 광학 기화의 스크린 캡처. 샘플이 가열되는 동안 기화하는 C5F12/C22H46 액적의 광학 현미경 관찰을 나타낸다. 스케일 바는 100㎛이다.
도 16: 비디오 초음파 기화의 스크린 캡처. 이미지는 샘플이 가열되는 동안 기화하는 C5F12/C20H42 액적의 초음파 B-모드 영상화 관찰을 나타낸다. 밝은 원형 영역은 튜브 벽이며, 튜브 아래의 밝은 수평선은 열전대이다. 샘플은 튜브에서 흐르고 있다. 튜브의 좌측 십자선은 초음파가 포커싱되는 깊이를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 기화에 대해 액적을 안정화 또는 탈안정화하는 데 도움을 주는 고체 코어(내골격) 또는 고체 셸(외골격)을 가질 수 있는 신규한 마이크론 크기의 기화 가능한 액적을 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 기화 가능한 액적은 PFC 고체 또는 탄화수소(HC) 고체를 갖는 퍼플루오로카본(PFC) 액적을 포함할 수 있다. PFC 고체의 사용은 내측에 둘러싸여진 고체 "디스크 유사" 고체를 갖는 액체 액적을 포함할 수 있는 신규한 내골격 액적 구조를 생성시킨다. PFC 고체 사용은 또한, 기화 없이 매우 고온까지 가열될 수 있도록 기화에 대한 PFC 액체를 안정화시킨다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 기화 가능한 액적은 내골격 셸 또는 외골격 셸을 형성할 수 있는 HC 고체를 포함할 수 있다. 또한, HC 고체의 사용은 PFC 액체를 탈안정화시키고, 이를 저온에서 기화시킨다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 발명자는 액적의 기화 온도의 변화를 유도하는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 갖는 기화 가능한 액적의 기화 온도의 조정 능력을 입증하였다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 액적의 기화 온도는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 생성하기 위해 사용되는 고체 타입을 기초로 하여 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 발명자는 퍼플루오로펜탄 액적의 기화 온도의 변화를 유도하는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 갖는 퍼플루오로펜탄 액적의 기화 온도의 조정 능력을 입증하였다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 퍼플루오로펜탄 액적의 기화 온도는 고체 외골격 또는 내골격 셸을 생성하기 위해 사용되는 고체 타입을 기초로 하여 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 응집 분자력을 향상 또는 방해하기 위해 용융시키고 액체 코어에 블렌딩할 수 있는 내골격을 사용함으로써 액적의 기화 거동을 제어하는 신규한 접근법을 포함한다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 이러한 액적의 기화 거동을 제어하는 방법은 플루오로카본(FC) 또는 탄화수소(HC) 내골격을 캡슐화하는 퍼플루오로펜탄(C5F12) 액적의 생성을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 내골격과 액적 상 간의 분자 상호작용은 다른 적용들 중에서 에멀션에서, 유용한 기화, 또는 가능하게, 다른 2차 상 전이를 달성하기 위해 조정될 수 있다.
액적의 기화를 조작하기 위한 고체 내골격 및 외골격 아키텍처의 사용에 대한 본 발명자의 연구 결과는 예상치 못한 것이었고, 현재 기술 상태에서 벗어나게 교시되었다. 실제로, 2가지 특정 양태는 액적 기화 분야에 완전히 반직관적이었다. 첫째로, 액체로서 퍼플루오로펜탄(C5F12) 및 고체로서 퍼플루오로도데칸으로부터 제조된 내골격 액적에서, 본 발명자는 액적 내부의 고체/액체 계면으로 인해 불균일 핵형성을 나타낼 것으로 예상하였다. 그러나, 기화보다 기화에 대해 더욱 안정한 퍼플루오로펜탄(C5F12)으로 제조된 혼합물은 고온에서도 관찰되지 않았다. 둘째로, 액체로서 퍼플루오로펜탄(C5F12) 및 고체로서 상이한 탄화수소(HC)(일 실시형태에서 탄소 사슬 길이 18 내지 24인 직쇄 알칸)로 제조된 내골격/외골격 액적에서, 본 발명자는 또한, 저온에서 퍼플루오로펜탄의 기화 및 불균일 핵형성을 나타낼 것으로 예상하였다. 그러나, 기화가 저온에서 관찰되었지만, 그러한 기화는 불균일 핵형성 대신에 HC의 용융 전이에 의해 유도되었다. 이러한 것이 단지 불균일 핵형성인 경우에, 어떤 HC를 사용해도, 이는 일정 온도에서 기화되어야 한다. 그러나, 본 발명자는, 퍼플루오로펜탄이 사용된 HC의 융점에 매우 가까운 온도에서 지속적으로 기화하였음을 확인하였다. 이에 따라, 고체 HC의 고체에서 액체로의 전이는 퍼플루오로펜탄에서 액체에서 증기로의 전이를 개시하였다. 이에 따라, 상이한 HC를 사용하는 경우, 본 발명자는 퍼플루오로펜탄이 기화되는 온도를 "조정"할 수 있다.
이에 따라, FC 또는 HC 고체 내골격 코어를 갖는 이러한 내골격 FC 액적은 에멀션 액적 기화의 신규한 및 기존 적용을 위해 열적 안정성을 제어하는 신규한 방법을 제공한다. 저-χ FC 내골격의 사용은 액체상을 안정화하는 반면, 고-χ HC 내골격은 기화를 용이하게 한다. 후자의 경우에, 증기상의 핵형성은 고체 규칙 HC 상이 고체 무질서 회전체 상으로 전이한 후 FC/HC 계면에서 일어날 수 있다. 합성 방법은 비교적 단순하며, 기술된 메커니즘은 강력하고, 본 발명에서 사용되는 계면활성제 타입과 독립적이다. 계면간 혼합, 분자간 힘 조작 및 스피노달 조정의 원리는 본 명세서에 기술된 초기 입증을 훨씬 넘어서, 다양한 물질에 광범위하게 적용될 수 있다. 불균일 핵형성에 의존하지 않는 액적은 예를 들어, 암 검출 개선, 약물 및 유전자 전달, 미세 유체 혼합 보조, 아원자 입자 검출, 또는 온도-민감 미세반응기에서 반응 계획의 개시를 위해 사용될 수 있다. 또한, 융점에 대한 선형 의존성 및 기화후 버블의 음향 영상화 능력은 또한, 높은 산란 매체에서 비파괴적 인시튜 열적 프로브를 위한 수단으로서 활용될 수 있다. 계면간 혼합물에 의해 내골격 에멀션에 대한 안정성의 열역학적 한계를 조정하는 능력은 다수의 적용을 찾을 수 있을 것이다.
상기에 주지된 바와 같이, 일 실시형태에서, 본 발명자는 기화 가능한 종으로서 퍼플루오로펜탄(C5F12) 액적을 생성하였다. 퍼플루오로카본은 비교적 높은 증기압을 갖는 생물학적 불활성 물질이다. 가장 강력한 분자내 공유 결합(C-F) 중 하나의 존재는 약한 분자간 힘, 및 특히 소수성으로 인해 생물학적 및 대기 공정에 대해 불활성이고 휘발성이게 만든다. 이에 따라, FC는 혈액 확장, 음향 액적 기화 및 고-에너지 입자의 검출을 위해 사용되었다. 생체의학 음향적 액적 기화에 대한 최근 연구는 스피노달 부근 생리학적 온도를 달성하기 위해 고도로 휘발성 종, 예를 들어, 퍼플루오로프로판(C3F8) 및 퍼플루오로부탄(C4F10)에 초점을 맞추었지만, 이러한 더 가벼운 플루오로카본은 더욱 수용성이고, 이에 따라, 순환에서 빠르게 제거되어, 이의 유용성을 제한한다. C4F10을 C5F12로 대체하면 순환 지속성을 크게 증가시킬 수 있지만, 후자는 기화하기 어려울 수 있다. C5F12의 더 높은 스피노달 및 음향적 액적 기화에 대한 수반하는 큰 기계적 지수로 인해, 연구자들은 기화를 달성하는 메커니즘으로서 나노입자 함유물에 의한 불균일 핵형성에 초점을 맞추었다. 본 발명자에 의한 연구는 이러한 접근법뿐만 아니라 HC/HC 내골격 액적에 대한 최근 연구에 의해 영감을 얻었으며, 여기서, 액체 액적은 고체상을 캡슐화한다. 고체상은 비구형 형상을 가능하게 하는 탄성을 제공하며, 본 발명자는 초기에 이러한 것이 또한, 표면으로서 역할을 수 있다고 가정하였지만, 결과는 그러하였다.
달리 규정하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 여기에 기술된다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 퍼플루오로카본의 비제한적인 예는 퍼플루오로알칸, 예를 들어, 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로노난, 퍼플루오로헥실 브로마이드, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 및 퍼플루오로데실 브로마이드; 퍼플루오로알킬 에테르; 퍼플루오로알켄, 예를 들어, 비스퍼플루오로부틸에틸렌; 퍼플루오로사이클로알칸, 예를 들어, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로사이클로헥산, 퍼플루오로아다만탄, 퍼플루오로바이사이클로데칸, 및 퍼플루오로메틸 데카하이드로퀴놀린; 퍼플루오로 아민, 예를 들어, 퍼플루오로알킬 아민; 및 이의 C1-C8 치환된 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "액적"은 다른 감싸는 물질에 의해 감싸지거나 둘러싸여진 액체의 양을 지칭한다. 크기가 1 마이크로미터 미만인 액적은 통상적으로 "나노액적"으로 지칭되며, 크기가 1 마이크로미터 내지 수십 또는 수백 마이크로미터인 액적은 통상적으로 "마이크로액적"으로서 지칭된다. 액적이 다른 액체에 감싸여진 경우에, 액적 및 이의 케이싱은 또한, "에멀션" 또는 "액적 에멀션"으로서 지칭될 수 있다. 에멀션은 2개의 비혼화성 액체들의 혼합물이다. 에멀션은 콜로이드로서, 여기서, 콜로이드의 2가지 상 모두(즉, 분산상 및 연속상)는 액체이며, 하나의 액체(분산상 또는 캡슐화된 물질)는 다른 액체(연속상 또는 캡슐화 물질)에 분산/캡슐화된다. 캡슐화 물질은 당 분야에 공지된 바와 같이, 지질, 단백질, 폴리머, 겔, 계면활성제, 펩타이드, 또는 당을 포함할 수 있다.
본 개시의 방법을 사용하기 위한 FC 또는 HC 내골격 또는 외골격 셸을 갖는 PFC 액적과 같은 액적의 평균 직경은 약 0.1㎛ 내지 약 600㎛인 것으로 고려된다. 추가 실시형태에서, 액적의 평균 직경은 약 20㎛ 내지 약 600㎛이다. 평균 액적 직경 및 액적 크기 분포는 당해 분야에 공지된 다양한 기술, 예를 들어, 광학 현미경, 쿨터 카운터, 및 광 산란을 이용하여 결정될 수 있다. 상이한 액적 직경은 계면활성제 농도 또는 1차 또는 2차 에멀션을 생성하기 위해 적용되는 전단력의 양을 변경시킴으로써 얻어질 수 있다. 다양한 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 400㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 300㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 500㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 400㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 300㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 500㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 400㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 300㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 50㎛ 내지 약 500㎛, 또는 약 50㎛ 내지 약 400㎛, 또는 약 50㎛ 내지 약 300㎛, 또는 약 50㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 50㎛ 내지 약 100㎛이다. 추가 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 약 0.1㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 75㎛, 또는 0.1㎛ 내지 약 100㎛, 또는 0.1㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 300㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 75㎛, 또는 20㎛ 내지 약 100㎛, 또는 20㎛ 내지 약 200㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 300㎛이다. 또 다른 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 약 0.1㎛ 내지 최대 약 10㎛, 20㎛, 25㎛, 30㎛, 35㎛, 40㎛, 45㎛, 50㎛, 55㎛ 또는 60㎛이다. 추가적 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 약 100㎛ 내지 최대 약 150㎛, 200㎛, 250㎛, 300㎛, 350㎛, 400㎛, 450㎛, 500㎛, 550㎛ 또는 600㎛이다. 특정 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 약 0.1㎛, 0.2㎛, 0.3㎛, 0.4㎛, 0.5㎛, 0.6㎛, 0.7㎛, 0.8㎛, 0.9㎛, 1㎛, 1.5㎛, 2㎛, 5㎛, 10㎛, 15㎛, 20㎛, 50㎛, 100㎛, 약 110㎛, 약 120㎛, 약 130㎛, 약 140㎛, 약 150㎛, 약 160㎛, 약 170㎛, 약 180㎛, 약 190㎛, 약 200㎛, 약 210㎛, 약 220㎛, 약 230㎛, 약 240㎛, 약 250㎛, 약 260㎛, 약 270㎛, 약 280㎛, 약 290㎛, 약 300㎛, 약 310㎛, 약 320㎛, 약 330㎛, 약 340㎛, 약 350㎛, 약 360㎛, 약 370㎛, 약 380㎛, 약 390㎛, 약 400㎛, 약 410㎛, 약 420㎛, 약 430㎛, 약 440㎛, 약 450㎛, 약 460㎛, 약 470㎛, 약 480㎛, 약 490㎛, 약 500㎛, 약 510㎛, 약 520㎛, 약 530㎛, 약 540㎛, 약 550㎛, 약 560㎛, 약 570㎛, 약 580㎛, 약 590㎛, 약 600㎛ 또는 그 이상이다.
또 다른 실시형태에서, PFC 액적의 직경은 적어도 0.1㎛, 적어도 0.2㎛, 적어도 0.3㎛, 적어도 0.4㎛, 적어도 0.5㎛, 적어도 0.6㎛, 적어도 0.7㎛, 적어도 0.8㎛, 적어도 0.9㎛, 적어도 1㎛, 적어도 1.5㎛, 적어도 2㎛, 적어도 5㎛, 적어도 10㎛, 적어도 15㎛, 적어도 20㎛, 적어도 50㎛, 적어도 100㎛, 적어도 110㎛, 적어도 120㎛, 적어도 130㎛, 적어도 140㎛, 적어도 150㎛, 적어도 160㎛, 적어도 170㎛, 적어도 180㎛, 적어도 190㎛, 적어도 200㎛, 적어도 210㎛, 적어도 220㎛, 적어도 230㎛, 적어도 240㎛, 적어도 250㎛, 적어도 260㎛, 적어도 270㎛, 적어도 280㎛, 적어도 290㎛, 적어도 300㎛, 적어도 310㎛, 적어도 320㎛, 적어도 330㎛, 적어도 340㎛, 적어도 350㎛, 적어도 360㎛, 적어도 370㎛, 적어도 380㎛, 적어도 390㎛, 적어도 400㎛, 적어도 410㎛, 적어도 420㎛, 적어도 430㎛, 적어도 440㎛, 적어도 450㎛, 적어도 460㎛, 적어도 470㎛, 적어도 480㎛, 적어도 490㎛, 적어도 500㎛, 적어도 510㎛, 적어도 520㎛, 적어도 530㎛, 적어도 540㎛, 적어도 550㎛, 적어도 560㎛, 적어도 570㎛, 적어도 580㎛, 적어도 590㎛, 적어도 600㎛ 또는 그 이상이다.
본 발명의 일부 실시형태에서 PFC 액적이 분산된 퍼플루오로카본 및 연속 액체상 캡슐화 물질(및 선택적으로, 에멀션 안정화제)을 본질적으로 포함할 수 있지만, 다른 첨가제가 선택적으로 첨가될 수 있다. 퍼플루오로카본 액적 에멀션을 위한 적합한 첨가제는 하이드로겔, 항산화제, 격리제, 킬레이트제, 스테로이드, 응고방지제, 약물, 약물, 담체, 용매, 보존제, 계면활성제, 습윤제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 퍼플루오로카본 액적은 또한, 부형제, 예를 들어, 용해도-변경제(예를 들어, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 수크로스) 및 폴리머(예를 들어, 폴리카프릴락톤 및 PLGA)뿐만 아니라 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 하나 이상의 방법, 방법 단계, 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다.
일반적으로 기술되는 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 본 발명의 실시형태의 특정 양태의 예시하기 위한 목적으로만 포함된다. 다른 기술 및 방법이 청구범위를 충족할 수 있고, 청구된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 사용될 수 있는 상기 교시 및 하기 실시예로부터 당업자가 인식하는 바와 같이 실시예는 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: 고체 성분으로서 퍼플루오로도데칸(C 12 F 26 )을 갖는 신규한 내골격 아키텍처를 사용한 C 5 F 12 액적에서의 불균일 핵형성.
C5F12 액적에서 불균일 핵형성의 실현 가능성을 탐색하기 위해, 본 발명자는 고체 성분으로서 퍼플루오로도데칸(C12F26)을 갖는 신규한 내골격 아키텍처를 설계하였다. 고체 C12F26이 C5F12의 비등점(29℃)보다 더 높은 온도(75℃)에서 용융하지만(표 1), 2개 종의 액체 혼합물을 제안된 온도 범위(30 내지 80 중량%의 C12F26의 경우 30 내지 65℃)에서 수득하였다. C5F12/C12F26 액체 혼합물을 에멀션화하고, 이후에, 냉각시켜 신규한 내골격 액적을 생성하였으며, 이는 고체 디스크 구조를 함유하였다(도 1a 및 도 1b). 액적의 직경은 3.25 ± 2.28㎛였으며, 이의 모폴로지는 균일하다. C12F26 함량이 증가하면, 상대적 디스크 크기가 증가하였다. 디스크는 유체 흐름에 의해 방해되었을 때 액적 내측에서 회전하는 것으로 관찰되었다(도 11). 흥미롭게도, 디스크 형성은 점진적이지 않았으며, 액적이 냉각됨에 따라, 이는 내부 네트워크 구조를 갖는 비구형 형상으로 버클링하였고, 이후에, 내측이 매끄러운 디스크를 갖는 구형 형상으로 빠르게 회복되었다(도 1c, 도 12). 디스크-인-스피어 기하학적 구조는 FC/FC 내골격 액적에 대한 안정한 구조이다.
실시예 2: 신규한 내골격 액적의 상전이 거동.
이러한 신규한 내골격 액적의 상전이 거동을 시험하기 위해, 점진적으로 가열하면서 이러한 것을 모니터링하였다(도 5). 그러나, 이러한 액적의 C5F12의 비등점(29℃)까지의 가열은 불균일 핵형성에 대해 예상되는 바와 같이, 기화를 야기시키지 않는다. 대신에, 고체 디스크는 C5F12에 대한 C12F26의 비율에 따라 달라지는 온도(Tm)에서 점진적으로 용융되었다(도 1d). Tm은 C12F26 고체 함량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 확인되었지만, 이는 항상 순수한 C12F26의 융점보다 더 낮았다. 이러한 실험은 휘발성 종으로서 퍼플루오로헥산(C6F14)으로 반복되었으며, 결과는 유사하였다. 또한, 이러한 액적은 최대 75℃까지 가열되었을 때에도 기화하지 않는다. 액체의 기화 온도는 구성요소 분자 간의 분자간 상호작용에 의해 결정된다. 이러한 효과는 교환 파라미터(χ)에 의해 혼합물에서 정량적으로 캡처될 수 있으며, 이는 혼합의 과량의 자유 에너지를 기술하고, 엔탈치 및 엔트로피 기여 둘 다를 포함한다. 일반적으로, χ는 화학적으로 유사한 블렌드의 경우 낮은 값 및 용이하게 분해하는 블렌드의 경우 큰 값을 갖는다. C5F12/C12F26 액적의 경우에, C5F12는 0.37의 낮은 χ 값을 갖는 C12F26(도 6)에 대한 양호한 용매이다. 이에 따라, C5F12의 비등점, 임계 온도 및 스피노달은 C12F26의 존재 하에서 증가하며(도 1e), 이는 기화를 억제한다. 응집력을 향상시키고 기화를 피하기 위해 저-χ 내골격 용융의 사용은 특정 적용, 예를 들어, 열에너지 적용을 위한 중요한 전략일 수 있다.
실시예 3: 고체 성분으로서 HC를 사용한 신규한 기화 가능한 액적.
기화 가능한 액적을 용이하게 설계하기 위한 동일한 로직을 사용하여, 본 발명자는 고체상으로서 FC 대신에 HC(18 내지 24의 탄소 사슬 길이를 갖는 알칸)를 사용하기 위해 선택한다. HC 및 FC는 이의 높은 χ 값(실온에서 C5F12/C18H38 혼합물의 경우 5.3 내지 C5F12/C24H50 혼합물의 경우 5.6)에 의해 입증된 바와 같이, 잘 혼합하지 않는다.
실시예 4: 고체 성분으로서 FC 및 HC를 사용한 신규한 혼합된 기화 가능한 액적.
종래 데이터를 기초로 하여, 본 발명자는 HC의 존재로 인한 FC-FC 상호작용의 방해가 거의 생리학적 온도에서 C5F12 기화를 가능하게 할 것으로 가정하였다. 액체 C5F12 및 고체 C18H38을 포함하는 FC/HC 내골격 액적을 FC/FC 액적와 유사한 방식으로 제조하였다(도 2a). 그러나, 이러한 액적은 HC 함량의 차이로 인해 바이모달 모폴로지를 갖는다. HC-풍부 액적은 비-구형이었고, 부유력이 있는 반면, FC-풍부 액적은 구형이고, 바닥에 가라앉았다(도 2b 및 도 2c). 기화는 유사한 온도(약 22℃)에서 두 액적 타입 모두에서 관찰되었으며, 이는 순수한 C5F12의 비등점보다 낮았다(도 2c 및 도 2d). 이러한 관찰은 고-χ 내골격 용융이 기화에 도움이 된다는 이론적 예측을 지지하였다. 이러한 시스템에서, 스피노달은 HC-풍부 상에서 5 내지 40 mol%의 C5F12 농도에 대해 거의 생리학적 온도에서 발생할 것으로 예측된다(도 3a).
벌크 HC 및 FC 액체상이 비혼화성이지만(도 7), 이러한 액체 상 사이의 계면 영역은 FC/HC를 혼합하기 위해 충분히 확산한다. 이는 C18H38 및 C5F12에서 수행된 분자 동력학(MD) 시뮬레이션으로 나타났다. FC와 HC 사이의 계면 층은 시뮬레이션 시간 동안 두 방향 모두에서 대략 10㎚ 확장까지 성장하고, 이후에, 추가로 확장하지 않는다(도 3b 및 도 3c). 계면 에너지는 분자의 브라운 운동에 의해 구동되는, 좁은 계면에서 확산 계면까지의 계면 영역에서 혼합 시에 약 +30 mJ/m2 증가한다(도 3d). 혼합 후 응집력의 감소는 본 실험에서 관찰된 C5F12의 기화점의 감소와 정량적으로 일치한다. 확산 계면의 형성은 원자 분해능에서 확산상 경계의 최근 실험 관찰과 일치한다. 핵형성 및 성장의 종래 연구에서는 단지 수 나노미터의 통상적인 초기 핵 크기, 및 C18H38과 C5F12 지지체 사이의 계면에서 10㎚를 초과하는 감소된 응집력의 영역의 이용 가능성, 본래, C5F12의 가스 버블의 발달을 나타내었다. 실험에서 버블 형성을 위한 밀리초의 시간 스케일(도 2c 및 도 2d)은 MD 시뮬레이션에 따라 고갈된 계면을 재형성하기 위해 나노초 내지 마이크로초의 시간 스케일(도 3b 내지 도 3d)과 일치한다.
실시예 5: 기화에 대한 고-χ 내골격 용융 효과.
기화에 대한 고-χ 내골격 용융 효과의 견고성은 동종 시리즈의 HC 종에 비해 실험적으로 입증되었다. 여기서, 기화 온도(Tvap)는 액적의 50%가 기화된느 지점으로서 규정되었다(도 3e). 흥미롭게도, 액적은 사용되는 계면활성제 타입(탄화수소 지질 또는 플루오로카본 크라이톡스)과 독립적으로, 순수한 HC 상의 Tm보다 약간 낮은 온도에서 기화하는 것으로 관찰되었다(도 3f). 장쇄 HC는 실제 융점 미만의 온도에서 규칙 상에서 무질서 '회전체' 상으로의 전이(o-d 전이로 불리워짐)로 알려져 있다. 이러한 회전체 상은 홀수에 대해 >7 및 짝수에 대해 >20의 탄소 사슬 길이를 갖는 HC에 존재한다. o-d 전이는 HC 사슬에서 꼬임의 형성에 의해 특징되며, 이는 HC 고체상을 더욱 액체처럼 만든다. HC o-d 전이 온도는 본 발명자의 실험 기화 온도와 상관관계가 있으며, 이는 HC 회전체 상이 HC와 FC 분자 간의 혼합물을 촉진하고, 액적 기화를 촉진함을 나타낸다.
실시예 6: 액적 기화에 대한 HC o-d 전이의 효과.
액적 기화에 대한 HC o-d 전이의 효과에 대한 더 많은 증거는 HC/HC 혼합물 에이코산/도코산(C20H42/C22H46) 및 도코산/테트라코산(C22H46/C24H50)을 포함하는 내골격으로 입증되었다. 이러한 혼합물의 상 다이어그램은 순수한 성분보다 혼합물에 대한 낮은 o-d 전이 온도를 나타낸다. 상 다이어그램과 대응하여, 이러한 HC 혼합물로 포뮬레이션된 C5F12 내골격 액적은 순수한 성분으로 제조된 액적보다 낮은 기화 온도를 나타내었다(도 3g). 또한, 기화 온도의 범위는 상 다이어그램에서 회전체 상의 구역에 따라 증가하였다(도 8c 및 도 8d). 이러한 결과는, 고체 HC 상에서 회전체 상에 대한 o-d 전이가 액체 FC 상의 기화를 담당한다는 개념을 지지한다.
실시예 7: 액적 기화를 이미지화하기 위한 임상 초음파의 적용.
본 발명의 액적의 유용성을 입증하기 위해, 본 발명자는 기화를 관찰하기 위해 영상화 소스로서 임상 초음파 스캐너를 도입하였다. C5F12 및 순수한 HC로 제조된 내골격 액적을 수 중에 희석하고, 음향적으로 투명한 투석 튜브에 유지시켰다. 튜브를 음향 커플링으로서 작용하도록 수조에 액침시키고, 침지 히터로 가열하였다(도 4a). B-모드 이미지는 액적의 기화 전 및 후 각각에 튜브의 단면을 도시한 것이다(도 4b 및 도 4c). 적색 원형은 비디오 강도를 계산하기 위해 선택된 관심 영역(ROI)을 나타내며, 이는 기화를 정량화하기 위해 사용된다. 광학 실험 후에, 상이한 HC 종을 갖는 내골격 액적을 탄화수소 또는 플루오로카본 계면활성제와 함께 사용하였다. 50% 최대 강도에서의 온도는 기화 온도로 하였다(도 4d). 결과는 광학 실험의 결과를 반영하였다. 순수한 HC의 액적 기화 온도와 융점 사이에 선형 관계가 관찰되었다(도 4e). 초음파에 의해 측정된 기화 온도는 음향 효과로 인해 광학적으로 측정된 기화 온도보다 약간 더 낮았다(약 2℃).
실시예 8: 신규한 액적 조성물의 제조.
초음파처리, 교반, 혼합, 고전단 교반, 균질화/분무화 등과 같은 기술을 포함하는, 당 분야에 공지된 매우 다양한 접근법이 퍼플루오로카본 액적 에멀션을 제조하는 데 유용할 수 있다. 퍼플루오로카본 액적 에멀션을 제조하는 예시적인 공정은 퍼플루오로카본을 액체로 응결시키고, 이후에, 퍼플루오로카본 액체를 캡슐화 물질에 또는 캡슐화 물질의 존재 하에서 압출 또는 에멀션화하여 분산 액체상 퍼플루오로카본 및 연속 액체상 캡슐화 물질을 포함하는 액적 에멀션을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 퍼플루오로카본을 응결시키기 위해, 퍼플루오로카본은 최저 비등점을 갖는 퍼플루오로카본의 상전이 온도 미만의 온도까지 냉각되거나, 최고 상전이 압력 값을 갖는 퍼플루오로카본의 상전이 압력 초과의 압력까지 압축되거나, 둘의 조합일 수 있다. 퍼플루오로카본 액적 에멀션의 함유물은 완전히 또는 주로 액체상일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 신규한 액적은 통상적으로 물리적 교란 성분을 통해 수행되는 에멀션의 형성에 의해, 예를 들어, 초음파처리에 의해, 또는 일반 치과 융합기(dental amalgamator), 또는 당 분야에 공지된 에멀션을 제조하는 다른 통상적인 방ㅂ법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 플루오로카본과 탄화수소 둘 다는 액적을 제조하기 전에 액화된다. 이는 폐쇄 시스템, 예를 들어, 폐쇄 및 시일링된 바이알에서 수행될 수 있다. 바이알의 시일링 및 이후 이의 가열은 내측 압력을 증가시키며, 이는 또한, 퍼플루오로펜탄일 수 있는 FC의 비등점을 또한 증가시킨다. 이러한 단계는 본 발명의 신규한 액적의 형성에서 유익할 수 있으며, 이러한 바람직한 실시형태에서, 퍼플루오로펜탄의 벌크 비등점은 29℃인 반면, 예시적인 고체는 예를 들어, 28℃(C18H38), 31℃(C19H40), 36℃(C20H42), 40℃(C21H44), 43℃(C22H46), 47℃(C23H48), 50℃(C23H50) 및 75℃(C12F26)까지 유용하지 않는다.
압력이 증가하면, 비등점뿐만 아니라 융점 둘 다가 증가하지만, 비등점 증가는 훨씬 느린 고체의 융점 증가보다 더 빠르고 더욱 두드러진다. 이에 따라, 바이알에 의해 가압함으로써, 본 발명자는 모두 퍼플루오로펜탄 액체를 기화하지 않고 고체를 액화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 액적은 고체상 내골격 또는 외골격 아키텍처를 다시 도입하기 위해 에멀션화 후 추가로 냉각될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 신규한 액적은 미세 유체 공학을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 도 9c에 나타낸 바와 같이 대략 2.5×1.5×0.8cm의 작은 PDMS 칩과 같은 랩 온 칩 기술을 실행할 수 있는 디바이스는 하나 이상의 수성 매질, 예를 들어, (DI수), 액체(퍼플루오로펜탄) 또는 용융된 고체상(플루오로카본 - FC 또는 탄화수소 - HC)을 위한 유입구를 갖도록 확립될 수 있다. 다양한 성분은 확립된 디바이스에 수동적으로 및/또는 자동적으로 펌핑될 수 있다. 이러한 바람직한 실시형태에서, 고체 FC 또는 HC는 디바이스에 펌핑되기 전에 먼저 용융된다. 이는 디바이스 내로 가열된 물질을 수동적으로 또는 자동적으로 펌핑하도록 구성될 수 있는 시린지를 가열하기 위한 열 램프를 이용함으로써 수행된다.
다른 실시형태에서, 디바이스는 가요성 히터의 상단 상에 놓여 있는 유리 슬라이드와 접합되었다. 이러한 가요성 히터는 HC 유입구를 가열할 수 있고, 디바이스의 다른 부분을 가열하지 않는다. 이러한 디바이스를 사용하여, 본 발명자는 도 10a 및 도 10b에 도시된 바와 같이 상이한 포뮬레이션을 갖는 내골격 또는 내골격 셸을 갖는 균일한 액적을 제조할 수 있다.
실시예 9: 데이터 분석 및 분석 프레임워크.
혼합물의 이론적 기화 거동.
액체의 비등점은 증기압이 주변 압력과 동일한 온도로서 규정된다. 고체 표면과 같은 불균일 핵형성을 위한 사이트의 존재에서, 기화는 비등점에서 일어난다. 불균일 핵형성의 부재 하에서, 기화는 고온에서 일어나며, 액체는 과열된다. 과열을 위한 열역학적 한계는 "스피노달"로 불리워지며, 이는 임계 온도의 대략 80 내지 90%에서 일어난다. 여기서, 본 발명자는 증기압, 비등점 및 스피노달 온도에 대한 FC/FC 및 FC/HC 혼합물의 효과를 분석한다. 이원 혼합물에서 비등점 상승(증기압 하강)은 잘 규명된 현상이다. 이원 혼합물에 대한 증기압은 격자 모델을 이용하여 추정될 수 있다. 격자 모델에 따르면, 특정 온도에서 이원 혼합물에서의 휘발성 용매(본 발명의 경우에 퍼플루오로카본)는 하기와 같이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서, Pvap는 혼합물의 증기압이며, P0는 순수 용매의 증기압이며, xF는 용매의 몰분율이며, χ는 교환 파라미터이다. 교환 파라미터(χ)는 혼합의 초과 자유 에너지를 기술하고, 엔탈피 및 엔트로피 기여 둘 다를 포함한다. 이는 또한, 혼합물이 얼마나 이상적인지를 지시한다. 이상적인 혼합물(χ = 0)인 경우, 증기압은 용매 물분율에 따라 선형적으로 증가하고, 순수한 용매에 대한 최대치에 도달한다. 비-이상적인 혼합물의 경우, 증기압은 χ의 값에 대해 기하급수적으로 의존한다. 교환 파라미터는 이의 엔트로피(χs) 및 엔탈피(χH) 성분의 합으로서 기록될 수 있다.
Figure pct00002
상호작용 파라미터의 엔트로피 성분은 FC 및 HC 종이 비극성이기 때문에 0.34로 설정되었다. 엔탈피 성분은 온도 및 2개의 성분의 친화력에 의존한다. 힐데브란트 용해도 파라미터는 하기 방정식을 이용하여 χ의 엔탈피 기여를 계산하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00003
상기 식에서, VF는 용매(퍼플루오로펜탄)의 몰 부피이며, δ1은 용매의 용해도 파라미터이며, δ2는 고체 성분(탄화수소 또는 퍼플루오로도데칸)의 용해도 파라미터이며, R은 보편 가스 상수이며, T는 절대 온도이다. 힐데브란트 용해도 파라미터(δ)는 자가-응집력의 척도이며, 2개 성분의 혼화성은 이러한 양의 차이에 의해 정량화된다. 양 δ2는 분자 간의 인력의 강도를 특징화하는 응집 에너지 밀도(
Figure pct00004
)로 불리워진다. 유사한 분자는 δ에 대한 유사한 값을 갖는다. 이에 따라, 혼합은 2개 성분의 용해도 파라미터 간의 차이가 감소함에 따라 더욱 바람직하게 된다. 퍼플루오로카본8의 경우에, 퍼플루오로펜탄에 대한 δ는 11.3 MPa1/2이며, 퍼플루오로도데칸은 12 MPa1/2이다. FC 혼합물의 δ 값으로부터, 이러한 성분이 혼합을 선호함을 알 수 있으며, 용해도 파라미터 δ는 이의 응집 에너지 밀도(
Figure pct00005
)로부터 계산된다. 응집 에너지 밀도는 하기 방정식으로 나타낸 바와 같은, 몰 응집 에너지(U0)를 이용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00006
장쇄 알칸이 비극성이며, 여기에 작용하는 분자간 힘만이 분산력이기 때문에, 알칸의 U0은 각 CH2 기에 대한 분산력의 강도를 기초로 하여 계산될 수 있다.
방정식 2, 3 및 4로부터 계산된 교환 파라미터 값은 도 7a에서 상이한 온도에서 다양한 혼합물에 대해 플롯팅된다. 일관성을 위해, χ 값을 하기 모든 계산에서 실온에서 획득하였다. χ에 대한 실온 값을 이용하여, 증기압을 C5F12의 몰 분율의 함수로서 상이한 고체 성분에 대해 결정하고 플롯팅하였다. 방정식1로부터 계산된 다양한 혼합물에 대한 증기압 상승/하강은 도 6b에 도시되어 있다. 증기압이 주변 압력(1 atm)과 동일한 경우 비등점이기 때문에, 용매의 비등점(Tb)을 예측하기 위해 얻어진 증기압 값을 사용하였다. 이에 따라, 비등점을 클라우지우스-클라페롱 방정식으로부터 결정하였다:
Figure pct00007
상기 식에서, P1은 온도 T1에서의 증기압이며, P2는 온도 T2에서의 증기압이며, ΔHv는 용매의 기화열이다. 이에 따라, 비등점(Tb)은 하기 방정식에 의해 결정된다:
Figure pct00008
Tb(포화 온도)에 대한 얻어진 값은 도 6c에 플롯팅된다. 임계 온도(Tc)는 그 온도 초과에서 임의의 압력에서 증기가 액화되지 않는 온도이다. 비등점과 같이, 이러한 온도는 주로 분자간 상호작용에 의해 영향을 받는다. 이에 따라, Tc와 Tb 간의 경험적 관계는 퍼플루오로메탄(CF4) 내지 퍼플루오로데칸(C10F22)2 범위의 FC에 대한 표로 작성된 문헌 데이터에 대한 선형 최소-제곱 피트를 이용함으로써 설정하였다. 추세선이 있는 데이터는 도 6d에 도시되어 있다. 이러한 관계는 (R2 = 0.998)에 의해 제공된다:
Figure pct00009
방정식 1, 6 및 7을 결합하여, 퍼플루오로펜탄 및 추가 용질에 대한 Tc를 계산하기 위한 경험적 관계를 제공한다:
Figure pct00010
실험적으로, 스피노달 온도(Ts)는 Tc의 80% 내지 90%인 것으로 관찰된다. 도 1e 및 도 3a는 퍼플루오로펜탄과, 퍼플루오로도데칸 및 옥타데칸 각각의 혼합물에 대한 기화 온도, 임계 온도 및 스피노달의 이론적 예측치를 도시한 것이다. 스피노달 온도 범위가 FC/FC 혼합물에 대한 실험적 온도 범위까지 떨어지지 않는 반면, 이는 FC/HC 혼합물에 대한 실험적 온도 범위를 교차하며, 이에 의해, 교환 파라미터(χ)에 의해 포착되는 바와 같이, 분자간 상호작용의 효과를 입증하는 것을 주지한다. 저-χ 혼합물(예를 들어, FC/FC)은 응집 분자간 상호작용을 향상시키며, 이는 또한, 증기압을 낮추고, 비등점 및 스피노달 온도를 상승시킨다. 반대로, 고-χ 혼합물(예를 들어, FC/HC)은 응집 분자간 상호작용을 감소시키며, 이는 또한, 증기압을 증가시키고, 비등점 및 스피노달 온도를 낮추어서, 기화를 달성한다.
C 5 F 12 /C 18 H 38 혼합물에 대한 이론적 상 다이어그램
C5F12/C18H38 이원상 다이어그램은 카레이(Carey)에 따라 구축하였다. 혼합의 자유 에너지를 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00011
여기서, χ는 C5F12/C18H38 혼합물에 대한 교환 파라미터이며, x는 C5F12의 몰 분율이다. 자유 에너지 플롯을 상이한 온도(-25℃ 내지 750℃, 7℃의 증분)에서 계산하였다. 각 플롯은 시스템이 2개의 상을 형성하는 2개의 최소값을 갖는다. 이러한 플롯을 이후에, 합하여 상-전이 온도 대 C5F12의 몰 분유를 제공하였다. 이러한 플롯을 역전시켜 도 7에 도시된 이원상 다이어그램을 생성하였다.
C5F12/C18H38 시스템에 대한 상 다이어그램은, 이러한 시스템에 대한 상한 임계 용액 온도(UCST)가 600℃ 이상임을 나타낸다. 본 발명자의 실험 온도 범위에서, 평형상태에서, HC 및 FC 상 각각에서 약 1 내지 약 99 mol%의 C5F12 농도를 갖는 2-상 영역으로 구성된다. 그러나, 이러한 것은 평형상태에서 벌크의 농도이다. 본 발명자가 계면을 자세히 살펴보면, 2-상 영역이 존재함에도 불구하고, MD 시뮬레이션으로부터, HC 및 FC 상이 확산하며, 농도 범위가 도 3b 및 도 3c에 도시된 바와 같이 존재함을 나타내었다.
기화 온도와 o-d 전이 온도의 비교
실험으로부터, 순수한 HC를 갖는 내골격 액적이 지속적으로, 사용된 HC의 융점보다 몇 도 아래의 온도에서 기화한다는 것이 관찰되었다(도 3f). 장쇄 HC에서, 회전체 상(고체 규칙-대-무질서 전이)은 또한, 융점보다 몇 도 낮음을 나타내었다. 이러한 전이는 긴 HC 사슬에서 여러 결함의 형성에 의해 특징된다. 이에 따라, o-d 전이 후에, 엔트로피의 급격한 증가, 부피의 급격한 증가, 및 일반적으로, 더 큰 액체-유사 거동이 존재한다. HC의 이러한 액체-유사 거동은 정렬된 고체에서 무질서 고체 상태로의 전이 후에, FC와 HC 분자 간의 혼합을 촉진하고, 액적 기화를 증진시킨다. 도 9a는 상이한 사슬-길이 HC를 포함하는 내골격 FC/HC 액적에 대한 융점(Tm), o-d 전이 온도(To-d) 및 기화 온도(Tvap)를 나타낸다. 회전체 상 영역에서 Tvap가 Tm 아래에 있다는 것이 관찰될 수 있다. 온도가 증가하면, 또한, 액체 C5F12에 대한 과열 정도가 증가하는데, 이는 더 장쇄의 HC를 갖는 내골격 액적이 단쇄 HC를 갖는 액적과 비교하여 용이하게 기화하는 이유를 나타낼 수 있다.
흥미롭게도, 짝수 또는 홀수 탄소 길이를 갖는 알칸은 회전체 상이 존재하는 온도 범위에 있어서 차이를 나타낸다. 이러한 온도 범위를 고체-액체 전이 온도(융점)와 o-d 전이 온도 간의 차이로서 정량화하였다. 이러한 범위는 짝수 알칸보다 홀수 알칸에서 더 높다(도 8c). 이러한 온도 범위는 내골격 액적이 기화하는 범위와 유사하였다. 기화 온도 범위를 도 8b에 나타낸 바와 같이 기화에 대한 온도 분포의 표준 편차를 사용함으로써 정량화하였다. 기화 온도 범위에서 유사한 홀수/짝수 증가/감소 경향은 도 8c에서 순수한 HC를 갖는 액적에 대해 볼 수 있다. 이는 고체 HC에서 회전체 상으로의 o-d 전이가 액체 FC 상의 기화를 담당하고 있다는 추가 지지를 제공한다.
또한, 이러한 o-d 전이 온도는 이의 상 다이어그램으로부터 알 수 있는 바와 같이, C20H42/C22H56 및 C22H46/C24H50 혼합물에 대한 순수한 성분보다 HC의 혼합물에 대해 더 낮다. 흥미롭게도, 이러한 HC 혼합물로 제조된 FC/HC 액적에 대해 관찰된 기화 온도(도 3g에 플롯팅됨)는 또한, HC만의 혼합물의 상 다이어그램에 대한 회전체 상 영역 내에 있다. 온도 범위를 살펴보면, HC의 혼합물은 순수한 성분보다 더 높은 회전체 상 온도 범위를 가지며, 유사하게, 높은 기화 온도 범위(높은 표준 편차 σ 값)는 또한, 순수한 HC와 비교하여 HC의 혼합물로 제조된 액적에 대해 관찰된다(도 8d).
실시예 10: 물질 및 방법
물질
하기 화학물질을 받은 상태 그대로 사용하였다: 퍼플루오로펜탄(C5F12, 98%, Strem Chemicals, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재); 퍼플루오로헥산(C6F14, 99%, Fluoromed, 미국 텍사스주 라운드 록 소재); 퍼플루오로도데칸(>99%, Fluoryx Labs, 미국 네바다주 카슨시티 소재), 크라이톡스 157 FSH 오일(Miller-Stephenson Chemicals, 미국 코네티컷주 댄버리 소재); 1,2-다이베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DBPC)(99%, Avanti Polar Lipids, 미국 앨라배마주 엘라베스터 소재); N-(메틸폴리옥시에틸렌 옥시카보닐)-1,2-다이스테아로일-sn-3-포스포에탄올아민(DSPE-PEG5K)(NOF America, 미국 뉴욕주 화이트 플레인스 소재); 옥타데칸(99%), 헨에이코산(98%), 트라이코산(99%), 테트라코산(99%), 클로로포름(≥99.9%)(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재); 노나데칸(99%, Acros Organics, 미국 뉴욕주 소재), 에이코산(99%, Alfa Aesar, 미국 매사추세츠주 워드 힐 소재), 도코산(98%, TCI, 미국 오리건주 포틀랜드 소재); DiO 형광 프로브(Ex: 484㎚, Em: 501㎚)(Invitrogen, 미국 오리건주 유진 소재), Millipore Direct-Q(Millipore Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터의 초순수 탈이온(DI)수.
플루오로 계면활성제(크라이톡스) 용액의 제조
플루오로 계면활성제 크라이톡스를 물 또는 탄화수소와 같은 다른 성분들에 첨가하기 전에 FC 액체(C5F12 또는 C6F14, 및 C12F26)와 0.75% v/v의 농도까지 혼합하였다.
탄화수소 계면활성제(지질) 용액의 제조
DBPC 및 DSPE-PEG5K(9:1 몰비)를 DI수 중에서 2 ㎎/㎖의 총 지질 농도로 현탁시킴으로써 지질 용액을 제형화하였다. 지질을 먼저 유리 바이알에서 용해시키고, 클로로포름 중에 혼합하고, 이후에, 용매를 제거하여 35℃ 및 진공 하에서 밤새 건조 지질 필름을 수득하였다. 건조 지질 필름을 DI수를 사용하여 재수화하고, 이후에, 75℃에서 낮은 출력(3/10)에서 10분 동안 초음파처리하여 다층 소포를 단층 리포솜으로 전환시켰다.
FC/FC 내골격 액적의 합성
플루오로카본(FC) 액체 및 FC 고체 내골격 액적 에멀션을 합성하기 위한 일반 방응식은 도 1a에 도시되어 있다. 고체(퍼플루오로도데칸, C12F26) 및 액체(퍼플루오로펜탄, C5F12) FC를 플루오로 계면활성제 크라이톡스(용액의 0.75% v/v) 및 DI수와 혼합하고, 유리 바이알에서 시일링하고, 수조에서 모든 고체가 용융될 때까지 (고체 함량에 따라) 30 내지 65℃까지 가열하였다. 이후에, 이러한 가열된 혼합물을 치과 융합기(TPC D-650 디지털 융합기, 4400 rpm)를 이용하여 45초 동안 에멀션화하였다. 고체의 함량에 따라, 에멀션을 50% w/w 고체 함량 이하를 함유한 액적에 대해 얼음조에서 또는 50% w/w 함량 초과를 함유한 액적에 대해 실온수에서 켄칭하였다. 퍼플루오로헥산(C6F14) 액체 액적을 전술한 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
FC/FC 내골격 액적의 형광 라벨링
형광으로 라벨링된 FC/FC 액적을 상기와 같이 (계면활성제로서 크라이톡스를 사용하여) 합성하였다. 혼합물을 가열하기 전에 5 ㎕/㎖ 형광 염료(DiO)를 고체/액체 FC 혼합물에 첨가하였다. DiO는 FC 액체상에 용해하는 것으로 관찰되었지만, 이는 FC 고체상에서 배제되었다.
FC/HC 내골격 액적의 합성
순수한 HC로부터 제조된 내골격. FC/HC 내골격 액적을 합성하기 위한 일반 반응식은 도 2a에 도시되어 있다. 고체 HC를 유리 바이알에 계량하고(60㎎), 이후에, 수조에서 사용된 HC의 융점보다 3℃ 높은 온도까지 가열하였다(표 1). 이는 HC 결정이 에멀션화 전에 수성 액체에 분산되는 것을 방지하기 위해 수행되는 것이다. 이후에, HC 상을 얼음수조에서 켄칭하여 고체 필름을 형성하였다. 플루오로 계면활성제에 의해 안정화된 에멀션에 대하여, 0.75% v/v 크라이톡스(30㎕)를 첨가하고, 이후에, 수성 상(4㎖)을 얼음수조에서 냉각시켰다. 탄화수소 계면활성제 지질에 의해 안정화된 에멀션에 대하여, 냉각된 지질 용액(4㎖)을 켄칭된 HC 필름에 첨가하였다. 이후에, 200㎕의 C5F12를 유리 바이알에서 HC/수성 혼합물에 피펫팅하였다. 바이알을 이후에 크림퍼(Wheaton, 미국 뉴저지주 밀빌 소재)로 시일링하고, 사용된 HC의 융점보다 3℃ 높은 온도까지 가열하고, 액체 FC 및 HC 상을 사전-현탁하기 위해 240 W에서 1분 동안 수조 초음파처리하였다. 이러한 혼합물을 이후에, 융합기를 사용하여 에멀션화하였다. 얻어진 에멀션을 얼음물에서 켄칭시켜 최종 FC/HC 내골격 액적을 형성하였다.
HC의 혼합물로부터 제조된 내골격. 상이한 HC(C20H42 중 C22H46 또는 C22H46 중 C24H50의 20, 40, 60 및 80 몰%)의 원하는 비율을 바이알 유리에서 계량하고(총 60 ㎎을 제조하기 위함), 이후에, 수조에서 더 큰 사슬 길이 HC의 융점(C20H42/C22H46 혼합물의 경우 55℃ 및 C22H46/C24H50 혼합물의 경우 60℃)보다 10℃ 더 높은 온도에서 가열하였다. 이를 이후에 얼음수조에서 켄칭하여 바이알의 하단에 고체 필름을 형성하였다. FC/HC 내골격 액적을 합성하기 위한 절차를 이후에, 상술한 바와 같이 사용하였다. 단지 탄화수소 계면활성제 지질을 이러한 내골격 액적을 위해 사용하였다.
액정의 사이징 및 카운팅
액적 크기 및 농도를 Accusizer 780A(PSS Nicomp, 미국 플로리다주 포트리치 소재)를 사용하여 측정하였으며, 이는 전방 및 측면 산란을 이용하여 레이저를 통과할 때 개별 입자를 사이징한다.
광학 가열 실험
광학 가열 실험 셋업은 2개의 가요성 히터(Kapton KHLV-102/10-P, Omega Engineering, 미국 코네티컷주 노워크 소재)에 의해 가열된 유리 슬라이드(25.4 × 76㎜, Fisher Scientific)로 이루어졌다. 히터를 전력공급원(Agilent E3640A, Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재)에 결합하였다. 샘플을 DI수로 3:7로 희석하고, 맞춤형 현미경 챔버의 웰에 피펫팅하였다(100 ㎕). 웰을 갖는 스페이서를 K-타입 열전대(Omega Engineering 5TC-TT-K-36-36, 미국 코네티컷주 노워크 소재)를 위한 2개의 홀을 갖는 3D 프린팅(Stratasis Objet30, 미국 미네소타주 에덴 프레리 소재)에 의해 제조하였다. 3D 프린팅된 스페이서를 진공 그리스의 얇은 필름(Dow Corning, 미국 텍사스주 휴스턴 소재)을 이용하여 유리 슬라이드와 커버 슬라이드(24 × 50mm, Fisher Scientific) 사이에 샌드위칭하였다. 챔버의 온도 및 온도 상승률을 제어하기 위해 PID(proportional-integral-differential) 제어기를 구축 및 구현하였다. Nikon Plan Fluor 4x 및 10x 대물렌즈가 장착된 도립 현미경(Nikon Eclipse Ti2 Inverted Microscope, 미국 뉴욕주 멜빌 소재)에 챔버를 부착하였다. 현미경을 디지털 CMOS 카메라(Hamamatsu C11450 ORCA Flash-4.0LT, 미국 뉴저지주 브라지워터 소재)에 부착하였다. 온도점을 NI-TB-9212 등온 단자 블록에 부착되고 컴퓨터 상에서 데이터를 획득 및 저장하고(시간 및 온도 스탬프를 갖는 현미경 이미지) 및 히터를 제거하기 위한 맞춤형 LabVIEW 프로그램(National Instruments, 미국 텍사스주 오스틴 소재)으로 실행되는 NI-9212 데이터 획득 시스템을 이용하여 수집하였다. 히터에 가까운 샘플의 오도를 기록하기 위해 하나의 열전대를 사용하였으며, 2개의 히터 사이의 중심에서 샘플의 온도를 기록하기 위해 다른 열전대를 사용하였다. 히터에 가까운 샘플의 온도를 측정하는 열전대를 더 빠른 시간 상수 및 이에 따라 더 큰 제어기 안정성으로 인해 제어 가능한 변수로서 설정하였다. 히터들 사이의 중심에서 온도를 측정하기 위해 사용되는 열전대는 실제 샘플 온도인 것으로 간주되었다. 통상적인 차이는 샘플 홀더의 중심과 에지 사이에 약 2 내지 3℃이다. 현미경 스테이지를 중심 열전대에 가까운 2 내지 15개의 액적을 갖는 시야를 발견하기 위해 전위하였다. PID 제어기를 켰을 때 이미지 획득 및 데이터 수집을 시작하였다.
FC/FC 내골격 액적. FC/FC 액적에 대하여, 샘플을 실온에서, 액적 내측의 모든 고체 디스크 구조가 용융될 때까지 서서히 가열하였다. 이후에, 샘플을 주변 조건 하에서 실온으로 다시 서서히 냉각할 때, 히터를 껏다. 각 조성물에 대하여, 3 내지 4개의 샘플을 합성하고, 샘플당 3 내지 4회의 가열 실행을 수행하였다(조성물당 n > 20 액적).
FC/HC 내골격 액적. FC/HC 액적에 대해, 샘플을 실온에서 50℃까지 서서히 가열하였다. 이미지를 5 프레임/초의 속도로 캡처하였다. 기화를 반-투명 방울의 더 큰, 고-콘트라스트 버블로의 전환에 의해 관찰하였다. 각 프레임에서 버블의 수를 카운팅하고, 상응하는 시간 및 온도에 코딩하였다. 버블의 정규화된 수(실행의 종료 시에 형성된 버블의 총 최대수로 나눔으로써 1로 정규화됨)를 샘플 온도에 대해 플롯팅하였다(도 3d). 정규 누적 분포 함수를 OriginPro(OriginLab, 미국 매사추세츠주 노샘프턴 소재)를 이용하여 데이터와 피팅하였다. 피트로부터 50% 기화에 해당하는 온도를 액적 샘플에 대한 Tvap(기화 온도)로서 선택하였다. 이러한 공정을 조성물당 적어도 3개의 별도로 제조된 샘플에 대해, 샘플당 적어도 3회 반복하였다. 여기서, 각 FC/HC 혼합물에 대한 적어도 9개의 플롯을 형성하였다. Tvap에 대한 평균 및 표준 편차를 각 조성물에 대해 도 3e에 플롯팅하였다. 동일한 공정을 모든 조성물에 대해 및 상이한 계면활성제 코팅에 대해 반복하였다. 이러한 절차를 순수한 HC 및 혼합된 HC 액적 둘 다에 대해 수행하였다.
FC/HC 계면의 분자 동력학 시뮬레이션
퍼플루오로펜탄(C5F12) 분자 및 옥타데칸(C18H38) 분자의 모델을 Materials Studio 프로그램을 이용하여 모든-원자 분해에서 제조하였다. 1890 C5F12 분자 및 1062 C18H38 분자 각각을 함유하는 2개의 시뮬레이션 박스를 이들 분자가 벌크 밀도 및 평형상태에 도달할 때까지 20 및 10㎱ 각각 동안 사전-평형화하였다. 계면 특성을 활용하기 위해, 2개의 벌크 성분을 이후에, 시뮬레이션 박스의 하단에 첨가된 15.7 Å 두께의 백금 슬래브와 조합하여 2개 성분들 간의 주기적인 상호작용을 피하였다. 최종 시뮬레이션 박스는 43.2×43.2×666.6 Å3의 크기였으며, 이는 벌크 특성을 나타내고 계면 거동을 관찰하기에 충분히 크다. 최종 시뮬레이션 박스의 시뮬레이션들을 시스템이 평형상태에 도달하였을 때 18㎱ 동안 실행하였다(도 3b). C5F12 및 C18H38 분자의 밀도 프로파일을 시뮬레이션의 마지막 3㎱, 및 최초 1㎱로부터 계산하였고, 물질 계면에서 거리에 대한 각 성분의 몰 분율의 플롯을 생성하기 위해 사용하였다. 미가공 몰 분율 데이터를 Savitzky-Golay 방법을 이용하여 3차 다항식으로 평활화하였다(도 3c).
HC와 FC가 혼합되는 시스템의 에너지 값을 얻기 위해 더 작은 시뮬레이션을 실행하였다. 시스템은 이전 시뮬레이션과 동일한 비율을 유지하기 위해 630 C5F12 및 354 C18H38 분자를 함유하였다. FC 및 HC를 초기에 완전히 분리하였다. 시스템을 50㎱ 이상 동안 평형상태까지 실행하고, 에너지를 0 에너지 기준점으로 설정된 사전-혼합된 시스템의 평형 에너지와 함께 다음 45㎱ 동안 0.5㎱ 블록 평균을 이용하여 계산하였다. 평활화 함수를 두 곡선 모두에 적용하고, 에너지 값을 초기에 분리된 FC/HC 시뮬레이션 셀(42.36×42.36 Å)의 단면적을 기초로 하여 kcal/mol에서 mJ/㎡로 전환시켰다.
분자 동력학 시뮬레이션을 LAMMPS 프로그램 및 PCFF force field1,2를 이용하여 NPT 앙상블에서 수행하였다. 시간 스텝은 1 fs이었으며, Lennard-Jones 상호작용의 합산은 1.2㎚의 컷오프에서 포함하였으며, 정전기 상호작용의 합산은 PPPM 방법을 이용하여 높은 정확도(10-5)로 수행하였다. 온도 및 압력을 308.15 K 및 1 atm에서 유지하여 실험 조건을 일치시켰다.
초음파 가열 실험 셋업
초음파 실험 셋업(도 4a)은 맞춤형 아크릴 챔버로 이루어졌다. 수조의 온도를 침지 히터(Heat-O-Matic 335, 115 V, 500W, Cole-Palmer, 미국 일리노이드주 버논 힐스 소재)에 의해 제어하였다. 샘플을 투석 배관(6.37㎜ 건조 직경, Fisher Scientific)을 통해 펌핑하였으며, 이를 수조에서 완전히 담궜다. 챔버는 2개의 자석 교반기로 이루어졌으며, 균일한 가열을 위해 수조를 연속적으로 교반하는 2개의 자석 교반 플레이트 위에 놓았다. 샘플을 연속적으로 혼합할 수 있게 하기 위해 투석 배관 내측에 자석 교반기를 배치하였다. k-타입 열전대(Omega Engineering 5TC-TT-K-36-36, 미국 코네티컷주 노워크 소재)를 사용하여 샘플 배관에 밀접하게 배치된 첨단으로 수조의 온도를 측정하였다. 아크릴로부터 음향 반사를 방지하기 위해 챔버의 벽에 고무 층을 부착하였다. 온도를 NI-9212 DAQ(National Instruments, 미국 텍사스주 오스틴 소재)를 이용하여 획득하였다. 초음파 이미지를 임상 초음파 시스템(Acuson Sequoia C512, Siemens)에 부착된 초음파 변환기(Acuson 15L8, Siemens, 미국 뉴욕주 태리타운 소재)를 이용하여 수집하였다. B-모드 이미지를 모든 실험에 대해 8 MHz의 주파수 및 0.29의 조직 감쇠-감소 기계적 지수에서 획득하였다. 2D 이득을 0 dB로 설정하고, 동적 범위를 획득된 모든 이미지에 대해 50 dB로 설정하였다. 이미지를 LabVIEW를 이용하여 획득하였다. 액적을 108 액적/㎖까지 희석하고, 시린지에 의해 투석 배관에 주사하였다. 배관을 누출 방지를 위해 양 단부 모두 상에 클램핑하였다. 가열 공정 전반에 걸쳐 1초마다 이미지를 획득하였다. 이미지 분석을 ImageJ(NIH, 미국)를 이용하여 수행하였다. 관심 영역(ROI)을 튜브 내측에 생성하였고(도 4b 및 도 4c), 이에 따라, 배관의 벽은 총 비디오 강도에 영향을 미치지 않는다. ROI 내측의 총(합산된) 비디오 강도를 각 프레임에 대해 계산하고, 그러한 획득에서 달성된 최대 비디오 강도로 정규화하고, 각 실행에 대하여 시간(및 이에 따라 온도)에 대해 플롯팅하였다. 대표적인 플롯은 도 4d에 도시되어 있다. 얻어진 플롯은 액적 기화 및 후속 버블 파괴로 인한 종 형상 곡선이었다. 이에 따라, 가우시안 함수를 도면에서 알 수 있는 바와 같이 정규화된 곡선(단위로 정규화됨)에 피팅하였다. 50% 비디오 강도에서의 온도는 기화 온도(Tvap)인 것으로 선택되었다. 각 샘플에 대하여 적어도 3회 실행을 수행하고, 적어도 3개의 상이한 샘플을 각 FC/HC 혼합물에 대해 제조하였다. 모든 실형의 평균 및 표준 편차를 각 조성물에 대해 도 4e에서 플롯팅하였다. 공정을 각 계면활성제(플루오로카본 및 탄화수소)에 대해 반복하였다.
표
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참고문헌
하기 참고문헌은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다:
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Claims (50)

  1. 조성물로서,
    - 고체상 플루오로카본(FC);
    - 고체상 탄화수소(HC);
    - 고체상 FC와 고체상 HC의 혼합물;
    - 2종 이상의 고체상 HC의 혼합물
    - 중 적어도 하나를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적을 포함하되,
    - 상기 고체상 화합물은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸(exoskeleton or endoskeleton shell)을 형성하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적, 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함하는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고체상 퍼플루오로도데칸은 상기 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 고체 내골격 셸을 형성하는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 내골격 셸은 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 디스크-형상 고체 구조를 포함하는, 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 조성물.
    [청구항 6.1]
    제4항에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기환 온도를 증가시키는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고체상 HC는 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고체상 HC를 포함하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은,
    -고체상 HC; 및
    - 고체상 FC
    - 둘 다를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하고;
    - 상기 고체상 HC 및 상기 고체상 FC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸을 형성하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함하는, 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함하는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 2종 이상의 고체상 HC를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 포함하고, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸 및/또는 외골격 셸을 형성하는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸을 포함하는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸은 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 액적의 기화 온도의 감소가 2종 이상의 HC의 용융 전이(melting transition)에 의해 유도되고, 불균일 핵형성(heterogeneous nucleation)에 의해 유도되지 않는, 조성물.
  16. 액적의 기화 온도를 조정하는 방법으로서,
    - 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적을 생성하는 단계; 및
    - 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 하나 이상의 고체상 화합물을 혼입하는 단계로서, 상기 하나 이상의 고체상 화합물은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸을 형성하는, 상기 고체상 화합물을 혼입하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적이 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적, 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 고체상 화합물은
    - 적어도 하나의 고체상 플루오로카본(FC);
    - 적어도 하나의 고체상 탄화수소(HC);
    - 적어도 하나의 고체상 FC와 적어도 하나의 고체상 HC의 혼합물; 및
    - 2종 이상의 고체상 HC의 혼합물
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 고체상 퍼플루오로도데칸은 상기 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 고체 내골격 셸을 형성하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 내골격 셸은 상기 액체상 플루오로카본 기화 가능한 액적에 의해 캡슐화된 디스크-형상 고체 구조를 포함하는, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸을 캡슐화하는 상기 액체 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적은 상기 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 적어도 하나의 고체상 HC는 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고체상 HC를 포함하는, 방법.
  26. 제16항에 있어서, 액체상 플루오로카본은,
    - 적어도 하나의 고체상 HC; 및
    - 적어도 하나의 고체상 FC
    - 둘 다를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적 또는 액체상 퍼플루오로헥산 기화 가능한 액적을 포함하고,
    - 상기 고체상 HC 및 상기 고체상 FC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸을 형성하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸을 포함하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 고체상 FC는 고체상 퍼플루오로도데칸을 포함하는, 방법.
  29. 제16항에 있어서, 상기 액체상 플루오로카본은 2종 이상의 고체상 HC를 포함하는 고체상 화합물을 혼입하는 액체상 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 포함하고, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 액적의 기화 온도를 감소시키는 고체 상태 내골격 셸 및/또는 외골격 셸을 형성하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 2종 이상의 고체상 HC는 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸을 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 2종 이상의 직쇄 알칸은 에이코산, 도코산 및 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 액적의 기화 온도의 감소가 2종 이상의 HC의 용융 전이에 의해 유도되고, 불균일 핵형성에 의해 유도되지 않는, 방법.
  33. 고체 상태 아키텍처(architecture)를 갖는 조정 가능한 플루오로카본 기화 가능한 액적을 제조하는 방법으로서,
    - 소정 양의 적어도 하나의 플루오로카본을 가열하여 액화된 플루오로카본을 형성하는 단계;
    - 상기 액화된 플루오로카본에 적어도 하나의 플루오로 계면활성제를 도입하는 단계;
    - 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 형성하는 단계;
    - 상기 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 가열하는 단계;
    - 상기 액체 및 고체 상태 플루오로카본 용액을 압출 또는 에멀션화하여 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 형성하는 단계; 및
    - 상기 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 냉각시키는 단계로서, 상기 고체 상태 플루오로카본은 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 내골격 셸을 형성하는, 상기 냉각시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가, 상기 가열 단계 동안 압력이 증가되도록 폐쇄 시스템에서 수행되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 하나 이상의 제조 단계가 미세 유체 디바이스(microfluidic device)에서 수행되는, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 가열하는 단계는 소정 양의 적어도 하나의 퍼플루오로펜탄을 가열하여 액화된 퍼플루오로펜탄을 형성하는 것을 포함하는, 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 플루오로 계면활성제는 크라이톡스(krytox)를 포함하는, 방법.
  38. 제33항에 있어서, 소정 양의 탈이온수를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제33항에 있어서, 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 플루오로카본을 도입하는 상기 단계는 상기 액화된 플루오로카본에 소정 양의 퍼플루오로도데칸을 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 퍼플루오로도데칸 고체 내골격 셸은 상기 퍼플루오로펜탄 기화 가능한 액적을 안정화하여 액적의 기화 온도를 증가시키는, 방법.
  41. 고체 상태 아키텍처를 갖는 조정 가능한 플루오로카본 기화 가능한 액적을 제조하는 방법으로서,
    - 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 탄화수소를 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 단계;
    - 상기 액화된 탄화수소에 적어도 하나의 계면활성제 또는 지질 용액을 도입하는 단계;
    - 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 탈이온수를 도입하는 단계;
    - 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 적어도 하나의 액체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계;
    - 상기 액체 및 고체 상태 용액을 가열하는 단계;
    - 상기 액체 및 고체 상태 용액을 압출 또는 에멀션화하여 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 형성하는 단계; 및
    - 상기 복수의 플루오로카본 기화 가능한 액적을 켄칭하는 단계로서, 상기 고체 상태 탄화수소는 상기 플루오로카본 기화 가능한 액적의 기화 온도를 조정하도록 구성된 고체 상태 외골격 또는 내골격 셸을 형성하는, 상기 켄칭하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가, 상기 가열 단계 동안 압력이 증가되도록 폐쇄 시스템에서 수행되는, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 하나 이상의 제조 단계가 미세 유체 디바이스에서 수행되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 소정 양의 적어도 하나의 고체 상태 탄화수소를 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 상기 단계는 소정 양의 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 고체 상태 직쇄 알칸을 액화시켜 액화된 탄화수소를 형성하는 것을 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 18 내지 24개의 탄소의 사슬 길이를 갖는 직쇄 알칸이 옥타데칸, 에이코산, 도코산, 테트라코산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제41항에 있어서, 상기 액체 상태 플루오로카본은 액체 상태 퍼플루오로펜탄을 포함하는, 방법.
  47. 제41항에 있어서, 상기 플루오로 계면활성제는 크라이톡스를 포함하는, 방법.
  48. 제41항에 있어서, 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 적어도 하나의 액체 상태 플루오로카본을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계는 상기 액화된 탄화수소에 소정 양의 액체 상태 퍼플루오로도데칸을 도입하여 액체 및 고체 상태 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제41항에 있어서, 상기 고체 상태 탄화수소는 고체 상태 외골격 또는 내골격을 형성하여 액적의 기화 온도를 감소시키는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파학, 미세 유체 공학, 에너지 저장, 열 전달, 화학 반응 및 고에너지 입자 검출의 기술 분야 중 하나 이상에 추가로 적용되는 조성물 또는 방법.
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