KR20220066930A - 에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 부프로피온을 위한 제형 및 방법 - Google Patents

에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 부프로피온을 위한 제형 및 방법 Download PDF

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헤리엇 타부테우
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액섬 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 부프로피온, 예컨대 에난티오머 과량의 (S)-부프로피온, 에난티오머적으로 풍부한 (S)-부프로피온, 또는 에난티오머적으로 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형 및 이러한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 제형은 동일한 상황에서 투여될 라세미 부프로피온의 양과 비교하여 감소된 양으로 인간에게 투여될 수 있다.

Description

에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 부프로피온을 위한 제형 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/971,174; 2020년 2월 19일에 출원된 62/978,626; 및 2020년 3월 19일에 출원된 62,992,060의 이익을 주장하고; 이 출원은 또한 2020년 3월 26일에 출원된 16/830,637의 일부 계속 출원이고; 이 출원은 또한 2019년 9월 20일에 출원된 PCT/US2019/052210의 일부 계속 출원이고; 이 출원은 또한 2020년 6월 22일에 출원된 16/907,691의 일부 계속 출원이고; 이들 모두는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
배경
부프로피온은 라세미 혼합물로 인간에서의 사용을 위해 승인되었다. 많은 이들은 부프로피온 및 이의 대사산물이 인체에서 빠르게 라세미화된다고 믿었다.
에난티오머 과량의 (S)-부프로피온, 에난티오머적으로 풍부한 (S)-부프로피온, 또는 에난티오머적으로 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형 및 이러한 제형을 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 이러한 제형은 동일한 상황에서 투여될 라세미 부프로피온의 양과 비교하여 감소된 양으로 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태는 부프로피온을 인간의 혈장에 제공하는 방법으로서, 제1 양의 라세미 부프로피온을 함유하는 참조 투여 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여함으로써 제공되는 약동학적 프로파일을 필요로 하는 인간을 선택하는 단계; 및 참조 제형을 제1 투여 빈도로 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 제2 양의 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여하는 단계를 포함하고; 제1 투여 빈도는 1일 1회 또는 1일 2회이고; 제2 양은 제1 양의 약 20-70%, 약 40-60%, 약 45-55%, 또는 약 50%인 방법을 포함한다. 예컨대, 특정 약동학적 프로파일이 150 mg의 라세미 부프로피온을 함유하는 제형을 경구 투여함으로써 달성 가능하고 제2 양이 제1 양의 40-60%인 경우, 제2 양은 60-90 mg이다. 따라서, 이 상황에서, 150 mg의 라세미 부프로피온을 1일 1회 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 60-90 mg의 (S)-부프로피온이 1일 1회 투여되거나; 150 mg의 라세미 부프로피온을 1일 2회 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 60-90 mg의 (S)-부프로피온이 1일 2회 투여될 것이다.
본 개시의 목적 상, 에난티오머적으로 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형이 FDA에 의해 라세미 부프로피온을 함유하는 제형과 생물학적으로 동등한 것으로 인식되는 경우, 두 제형은 동일한 약동학적 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태는 라세미 부프로피온으로 치료할 수 있는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1 양의 라세미 부프로피온을 함유하는 참조 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여함으로써 치료할 수 있는 병태를 갖는 인간 환자를 선택하는 단계; 및 참조 제형을 제1 투여 빈도로 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 제2 양의 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여하는 단계를 포함하고; 제1 투여 빈도는 1일 1회 또는 1일 2회이고; 제2 양은 제1 양의 약 20-70%, 약 40-60%, 약 45-55%, 또는 약 50%인 방법을 포함한다. 예컨대, 병태가 150 mg의 라세미 부프로피온을 함유하는 제형을 경구 투여함으로써 치료 가능하고 제2 양이 제1 양의 40-60%인 경우, 제2 양은 60-90 mg이다. 따라서, 이 상황에서, 150 mg의 라세미 부프로피온을 1일 1회 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 60-90 mg의 (S)-부프로피온이 1일 1회 투여되거나; 150 mg의 라세미 부프로피온을 1일 2회 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 60-90 mg의 (S)-부프로피온이 1일 2회 투여될 것이다.
일부 실시양태는 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하는, 인간의 병태를 치료하기 위한 제형으로서, 제형은 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 제형을 포함한다.
일부 실시양태는 인간의 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온의 용도로서, 약제는 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 용도를 포함한다.
일부 실시양태는 제형 및 라벨을 포함하는 키트로서, 제형은 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하고, 라벨은 제형이 인간의 병태를 치료하기 위해 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여됨을 명시하는 것인 키트를 포함한다.
도 1은 S-부프로피온 및 라세미 부프로피온 정제를 투여한 후 건강한 지원자에서 부프로피온 및 히드록시부프로피온에 대한 AUC0-12 값을 도시한다.
도 2는 (S)-부프로피온 또는 (R)-부프로피온 정제를 투여한 후 부프로피온 및 히드록시부프로피온의 평균 혈장 수준을 나타낸다.
도 3은 (S)-부프로피온 또는 (R)-부프로피온 정제를 투여한 후 R,R-히드록시부프로피온의 Cmax를 나타낸다.
인간에게 투여되는 (S)-부프로피온은 에난티오머적으로 순수하거나 에난티오머적으로 풍부할 수 있다. 예컨대, (S)-부프로피온은 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.9%, 또는 적어도 99.99% 에난티오머적으로 순수, 최대 (또는 거의) 100% 에난티오머적으로 순수할 수 있다. 99.99% 에난티오머적으로 순수한 (S)-부프로피온은 99.99% (S)-부프로피온 및 0.001% (R)-부프로피온을 함유한다. 편의상, 상기한 것의 임의의 것은 "(S)-부프로피온"으로 지칭될 수 있다. 이러한 유형의 제형은 (S)-부프로피온 및/또는 (R,R)-히드록시부프로피온의 증가된 수준이 치료적으로 유익한 병태를 치료하거나 (S)-부프로피온 및/또는 (R,R)-히드록시부프로피온으로의 치료가 필요한 인간을 치료하는 데 유용할 수 있다.
(S)-부프로피온을 경구 투여하는 것이 라세미 부프로피온의 약 2배를 투여하는 것과 생물학적으로 동등하거나 약동학적으로 동등하다는 것이 발견되었다. 예컨대, (S)-부프로피온의 75 mg 용량은 라세미 부프로피온의 약 150 mg 용량과 생물학적으로 동등하다.
(S)-부프로피온은 단독으로 또는 또 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 그러나, 일부 치료의 경우, (S)-부프로피온 또는 (R,R)-히드록시부프로피온과 함께 또 다른 약물을 사용하는 것이 바람직하지 않을 수 있다. 예컨대, (S)-부프로피온 또는 (R,R)-히드록시부프로피온은 병태를 치료하는 데 필요한 유일한 화합물일 수 있거나, 추가 약물이 어떠한 유의한 이익도 제공할 수 없거나, 추가 약물을 추가하는 것이 그들이 제공할 수 있는 임의의 잠재적인 이익을 초과하는 부작용의 위험을 받아들이기 어려울 정도로 증가시킬 수 있다. 따라서, 일부 제형은 임의의 다른 약물이 실질적으로 없고, 일부 치료는 임의의 다른 약물의 공동 투여 없이 (S)-부프로피온의 투여를 포함한다. 예컨대, 제형은 (S)-부프로피온의 중량과 비교하여 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 1 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만의 임의의 다른 활성 약제를 함유할 수 있거나, 어떠한 다른 약물도 함유하지 않을 수 있다.
상술된 제형 및 방법은 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (S)-부프로피온 또는 이의 대사산물 중 하나, 예컨대 (R,R)-히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 트레오히드록시부프로피온을 제공하기 위해, 또는 달리 바람직하거나 향상된 혈장 수준 또는 약동학적 특성의 (S)-부프로피온 또는 이의 대사산물 중 하나를 제공하기 위해 포유동물, 예컨대 인간을 치료하는 방법에 포함될 수 있다.
예컨대, 제형 및 방법은 신경계 장애, 중추신경계 장애, 정신 장애, 신경정신 장애 또는 관련된 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 다른 동물의 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 임의의 활동을 포함한다.
예컨대 경구 투여에 의한 (S)-부프로피온의 투여는 단 1일에 1회 이상, 또는 연속한 여러 날과 같이 여러 날 동안 1일 1회 이상 일어날 수 있다. 예컨대, (S)-부프로피온은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-34, 35, 36-41, 42, 43-48, 49, 50-55, 56, 57-59, 32-59, 60, 61-89, 90일, 또는 그 초과의 연속일 동안 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 환자는 (S)-부프로피온을 함유하는 제형의 경구 투여 전 및/또는 후에 금식될 수 있다.
발작 또는 또 다른 부작용의 위험을 감소시키기 위해, (S)-부프로피온의 낮은 시작 1일 용량으로 시작한 다음 나중에 더 높은 목표 1일 용량으로 증가시키는 것이 도움이 될 수 있다. "1일 용량"은 하루에 받는 부프로피온의 총량을 지칭한다(예컨대, 아침에 75 mg을 투여하고 저녁에 75 mg 용량을 투여하면 1일 용량은 150 mg일 것임). 예컨대, 시작 1일 용량이 낮을수록 하루에 받는 부프로피온의 총량이 낮고, 목표 1일 용량이 높을수록 하루에 받는 부프로피온의 총량이 더 높다. 이를 달성하는 한 가지 방법은, 더 낮은 용량의 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과일 동안 1일 1회 또는 2회 투여한 다음, 더 높은 용량의 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 사용하여 더 낮은 용량으로 사용된 동일한 투여 빈도로 치료하는 것이다. 예컨대, 더 낮은 용량의 (S)-부프로피온을 함유하는 제형이 제1일, 제2일, 및 제3일에 1일 1회 투여되고, 이어서 더 높은 용량의 (S)-부프로피온이 제4일에 시작하여 1일 1회 투여되고, 계속해서 연장된 기간, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-34, 35, 36-41, 42, 43-48, 49, 50-55, 56, 57-59, 32-59, 60, 61-89, 90일, 또는 그 초과의 연속일 동안, 또는 나머지 치료 기간 동안 1일 1회 투여될 수 있다. 대안적으로, 더 낮은 용량의 (S)-부프로피온을 함유하는 제형이 제1일, 제2일, 및 제3일에 1일 2회 투여될 수 있고, 이어서 더 높은 용량의 (S)-부프로피온이 제4일에 시작하여 1일 2회 투여되고, 계속해서 연장된 기간, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-34, 35, 36-41, 42, 43-48, 49, 50-55, 56, 57-59, 32-59, 60, 61-89, 90일, 또는 그 초과의 연속일 동안, 또는 나머지 치료 기간 동안 1일 2회 투여될 수 있다.
이를 수행하는 또 다른 방법, 예컨대 더 낮은 시작 1일 용량에서 더 높은 목표 용량으로 증가시키는 것은, (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 초과일 동안 1일 1회 투여한 다음, 1일 2회 치료하는 것이다. 예컨대, (S)-부프로피온을 함유하는 제형이 제1일, 제2일, 및 제3일에 1일 1회 투여되고, 이어서 제4일에 시작하여 1일 2회 투여되고, 계속해서 연장된 기간, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-34, 35, 36-41, 42, 43-48, 49, 50-55, 56, 57-59, 32-59, 60, 61-89, 90일, 또는 그 초과의 연속일 동안, 또는 나머지 치료 기간 동안 1일 2회 투여될 수 있다. (S)-부프로피온은 하기와 같은 구조를 갖는다.
Figure pct00001
달리 지시되지 않는 한, 구조, 명칭, 또는 임의의 다른 수단에 의한 (S)-부프로피온과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 약제학적으로 허용되는 염; 다형체, 결정, 용매화물, 수화물 등과 같은 대체 고체 형태; 호변이성질체; 동위원소적으로 풍부한 화합물(예컨대, 중수소가 풍부한 부프로피온); 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 화학종을 포함한다.
(S)-부프로피온, 예컨대 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9% 에난티오머적으로 순수한 부프로피온을 포함하는 제형의 경우, 임의의 적합한 양의 (S)-부프로피온이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 적어도 약 10 mg, 적어도 약 20 mg, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 약 1-50 mg, 약 50-150 mg, 약 50-100 mg, 약 100-150 mg, 약 150-200 mg, 약 100-200 mg, 약 1-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-110 mg, 약 100-120 mg, 약 120-150 mg, 약 1-30 mg, 약 20-50 mg, 약 50-80 mg, 약 80-120 mg, 약 100-150 mg, 약 150-180 mg, 약 180-200 mg, 약 70-95 mg, 약 50-70 mg, 약 60-80 mg, 약 60-90 mg, 약 70-80 mg, 약 70-74 mg, 약 72-76 mg, 약 74-76 mg, 약 74-78 mg, 약 70-90 mg, 약 30-60 mg, 약 40-75 mg, 약 50-90 mg, 약 60-105 mg, 약 60-120 mg, 약 70-120 mg, 약 80-135 mg, 약 80-150 mg, 약 100-180 mg, 약 120-210 mg, 약 140-240 mg, 약 160-270 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 제한되는 범위 내의 임의의 양의 (S)-부프로피온을 함유한다. 특히 수득되는 범위가 제형에서 (S)-부프로피온의 양에 대해 약 60 mg, 약 75 mg, 또는 약 90 mg의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 (S)-Bu의 양의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다. 상기에 나열된 양의 (S)-부프로피온을 함유하는 제형은 상기에 나열된 임의의 용량 또는 임의의 용량 범위의 1, 2 또는 3배인 1일 용량에 대해 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다(예컨대, 100-200 mg의 1일 용량에 대해 50-100 mg을 2회 투여, 150-300 mg의 1일 용량에 대해 50-100 mg을 3회 투여). 특히 수득되는 범위가 약 120 mg, 약 150 mg, 또는 약 180 mg의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기의 임의의 용량 범위 또는 종점을 조합하고 그 결과에 1, 2 또는 3을 곱하여 수득된 임의의 1일 용량도 고려된다. 이들은 평균 크기의 성인에 대해 잠재적으로 다소 더 관심이 있는 것으로 여겨지는 값이다. 약 1-50 mg 또는 약 1-70 mg과 같은 더 낮은 용량을 1일 1회 또는 2회 제공하는 것은 소아 치료에 다소 더 유용할 수 있다. 더 높은 용량, 예컨대 약 100 mg 초과를 1일 2회 또는 3회 제공하는 것은 체구가 큰 성인의 치료에 다소 더 유용할 수 있다.
(S)-부프로피온의 1일 용량은 특정양의 라세미 부프로피온을 투여함으로써 초래되는 특정 약동학적 파라미터(예컨대, 부프로피온, (S)-부프로피온, 히드록시부프로피온, (R,R)-히드록시부프로피온, (S,S)-히드록시부프로피온, 트레오히드록시부프로피온, 에리트로히드록시부프로피온, 또는 라세미 부프로피온의 또 다른 대사산물, 또는 이들의 조합의 Cmax, AUC(예컨대, AUC0-12, AUC0-24, 또는 AUC0-inf) 및/또는 또 다른 약동학적 파라미터)를 표적으로 할 수 있다. 예컨대, (S)-부프로피온의 1일 용량은 약 100-500 mg, 약 150-200 mg, 약 200-250 mg, 약 250-300 mg, 약 300-350 mg, 약 350-400 mg, 약 400-450 mg, 또는 약 450-500 mg의 라세미 부프로피온의 1일 용량으로부터 초래되는 약동학적 파라미터를 표적으로 하기 위해 투여될 수 있다. 이 약동학적 파라미터를 달성하기 위해, 예컨대 투여되는 (S)-부프로피온의 1일 용량의 양은 라세미 부프로피온의 1일 용량의 양의 약 20-70%, 약 40-60%, 약 45-55%, 또는 약 50%일 수 있다.
(S)-부프로피온은 예기치 않게 혈액에 존재하는 부프로피온 및 부프로피온 대사산물의 주요 공급원이기 때문에, 인간에게 투여되는 (S)-부프로피온의 양은 동일한 병태를 동일한 효과로 치료하기 위해 투여될 라세미 부프로피온 (또는 (R)-부프로피온)의 양보다 상당히 더 낮을 수 있다. 예컨대, 병태를 치료하기 위해 투여되는 라세미 부프로피온의 양이 150 mg인 경우, 이 양의 5-50% 또는 20-70%, 즉 30-105 mg과 같은 더 낮은 양의 (S)-부프로피온이 유사한 효과를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 (S)-부프로피온의 양은 동일한 병태에 대해 동일한 인간을 치료하기 위해 투여될 라세미 부프로피온 양의 약 5-70%, 약 5-50%, 약 20-70%, 약 5-10%, 약 10-20%, 약 20-30%, 약 30-40%, 약 40-50%, 약 50-60%, 약 60-70%, 약 20-50%, 약 40-70%, 약 40-60%, 약 40-45%, 또는 약 45-55%이도록 선택된다.
일부 고체 조성물은 중량으로 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 약 10-30%, 약 30-50%, 약 50-80%, 약 80-95%, 약 10-50%, 약 30-70%, 또는 약 50-90%의 (S)-부프로피온을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 (S)-부프로피온 이외의 임의의 활성 약제학적 성분 또는 약물이 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 예컨대, 제형은 (S)-부프로피온의 중량과 비교하여 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만의 임의의 다른 활성 약제학적 성분을 함유할 수 있다.
(S)-부프로피온을 투여하는 것은 (S)-부프로피온의 혈장 수준을 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여함으로써 수득되는 (R)-부프로피온의 혈장 수준과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 약 5-20배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 10-15배, 약 10-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 60-70배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 (S)-부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지(average) AUC0-12, 평균(mean) AUC0-12, 메디안(median) AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하여 수득되는 (R)-부프로피온의 AUC0-12와 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 8배, , 적어도 약 10배, 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 10-15배, 약 10-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 60-70배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 300 ng·hr/mL, 적어도 약 400 ng·hr/mL, 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 700 ng·hr/mL, 적어도 약 750 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 850 ng·hr/mL, 적어도 약 900 ng·hr/mL, 적어도 약 950 ng·hr/mL, 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 1,100 ng·hr/mL, 최대 약 1,200 ng·hr/mL, 최대 약 1,300 ng·hr/mL, 최대 약 1,400 ng·hr/mL, 최대 약 1,500 ng·hr/mL, 최대 약 1,600 ng·hr/mL, 최대 약 1,700 ng·hr/mL, 최대 약 1,800 ng·hr/mL, 약 300-400 ng·hr/mL, 약 400-500 ng·hr/mL, 약 500-600 ng·hr/mL, 약 600-700 ng·hr/mL, 약 700-800 ng·hr/mL, 약 800-900 ng·hr/mL, 약 900-1,000 ng·hr/mL, 약 1,000-1,100 ng·hr/mL, 약 1,100-1,200 ng·hr/mL, 약 1,200-1,300 ng·hr/mL, 약 1,300-1,400 ng·hr/mL, 약 1,400-1,500 ng·hr/mL, 약 1,500-1,600 ng·hr/mL, 약 1,600-1,700 ng·hr/mL, 약 1,700-1,800 ng·hr/mL, 약 300-600 ng·hr/mL, 약 600-900 ng·hr/mL, 약 900-1,200 ng·hr/mL, 약 1,200-1,500 ng·hr/mL, 약 1,500-1,800 ng·hr/mL, 약 300-800 ng·hr/mL, 약 800-1,300 ng·hr/mL, 약 1,300-1,800 ng·hr/mL, 또는 약 300-1,800 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지 AUC0-12, 평균 AUC0-12, 메디안 AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 AUC0-12에 대해 350 ng·hr/mL, 400 ng·hr/mL, 750 ng·hr/mL, 또는 900 ng·hr/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 AUC0-12의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
일부 실시양태에서, 방법은 (S)-부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 8배, 약 5-20배, 적어도 약 10배, 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 10-15배, 약 10-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 95 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 105 ng/mL, 적어도 약 110 ng/mL, 적어도 약 115 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 125 ng/mL, 최대 약 130 ng/mL, 최대 약 140 ng/mL, 최대 약 150 ng/mL, 최대 약 160 ng/mL, 최대 약 170 ng/mL, 최대 약 180 ng/mL, 최대 약 190 ng/mL, 최대 약 200 ng/mL, 최대 약 210 ng/mL, 최대 약 220 ng/mL, 약 30-40 ng/mL, 약 40-50 ng/mL, 약 50-60 ng/mL, 약 60-70 ng/mL, 약 70-80 ng/ mL, 약 80-90 ng/mL, 약 90-100 ng/mL, 약 100-110 ng/mL, 약 110-120 ng/mL, 약 120-130 ng/mL, 약 130-140 ng/mL, 약 140-150 ng/mL, 약 150-160 ng/mL, 약 160-170 ng/mL, 약 170-180 ng/mL, 약 180-190 ng/mL, 약 190-200 ng/mL, 약 200-210 ng/mL, 약 210-220 ng/mL, 약 50-70 ng/mL, 약 70-90 ng/mL, 약 30-60 ng/mL, 약 60-90 ng/mL, 약 90-120 ng/mL, 약 120-160 ng/mL, 약 160-220 ng/mL, 약 30-90 ng/mL, 약 90-150 ng/mL, 약 150-220 ng/mL, 약 30-110 ng/mL, 약 110-220 ng/mL, 또는 약 30-220 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmax에 대해 45 ng/mL, 90 ng/mL, 125 ng/mL, 150 ng/mL, 또는 180 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmax의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
일부 실시양태에서, 방법은 (S)-부프로피온의 Cmin, 예컨대 애버리지 Cmin, 평균 Cmin, 메디안 Cmin, 또는 개별 Cmin을 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 8배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 10-15배, 약 10-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 35 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 약 20-60 ng/mL, 약 20-25 ng/mL, 약 25-30 ng/mL, 약 30-35 ng/mL, 약 35-40 ng/mL, 약 30-40 ng/mL, 약 40-45 ng/mL, 약 45-50 ng/mL, 약 30-50 ng/mL, 약 40-50 ng/mL, 또는 약 50-60 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmin, 예컨대 애버리지 Cmin, 평균 Cmin, 메디안 Cmin, 또는 개별 Cmin을 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmin에 대해 20 ng/mL, 30 ng/mL, 40 ng/mL, 또는 50 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmin의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
(S)-부프로피온을 투여하는 것은 (R,R)-히드록시부프로피온의 혈장 수준을 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 5-10배, 약 5-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 유용할 수 있다.
(S)-부프로피온을 투여하는 것은 (R,R)-히드록시부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지 AUC0-12, 평균 AUC0-12, 메디안 AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 5배, 약 6배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 5-10배, 약 5-25배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 3,000 ng·hr/mL, 적어도 약 4,000 ng·hr/mL, 적어도 약 6,000 ng·hr/mL, 적어도 약 7,000 ng·hr/mL, 적어도 약 7,500 ng·hr/mL, 적어도 약 8,000 ng·hr/mL, 적어도 약 8,500 ng·hr/mL, 적어도 약 9,000 ng·hr/mL, 적어도 약 9,500 ng·hr/mL, 적어도 약 10,000 ng·hr/mL, 적어도 약 12,000 ng·hr/mL, 적어도 약 13,000 ng·hr/mL, 약 4,000-6,000 ng·hr/mL, 약 6,000-8,000 ng·hr/mL, 약 8,000-10,000 ng·hr/mL, 약 10,000-12,000 ng·hr/mL, 약 12,000-14,000 ng·hr/mL, 약 14,000-16,000 ng·hr/mL, 약 16,000-18,000 ng·hr/mL, 약 18,000-20,000 ng·hr/mL, 약 20,000-22,000 ng·hr/mL, 약 22,000-24,000 ng·hr/mL, 약 4,000-10,000 ng·hr/mL, 약 10,000-16,000 ng·hr/mL, 약 16,000-24,000 ng·hr/mL, 약 4,000-24,000 ng·hr/mL, 최대 약 14,000 ng·hr/mL, 최대 약 16,000 ng·hr/mL, 최대 약 18,000 ng·hr/mL, 최대 약 20,000 ng·hr/mL, 최대 약 22,000 ng·hr/mL, 최대 약 24,000 ng·hr/mL, 또는 최대 약 30,000 ng·hr/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지 AUC0-12, 평균 AUC0-12, 메디안 AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 AUC0-12에 대해 4,000 ng·hr/mL, 5,000 ng/mL, 10,000 ng·hr/mL, 16,000 ng·hr/mL, 또는 22,000 ng·hr/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 AUC0-12의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
(S)-부프로피온을 투여하는 것은 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 약 6배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 5-10배, 약 10-20배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 적어도 약 900 ng/mL, 적어도 약 1,000 ng/mL, 적어도 약 1,100 ng/mL, 적어도 약 1,200 ng/mL, 적어도 약 1,300 ng/mL, 최대 약 1,400 ng/mL, 최대 약 1,500 ng/mL, 최대 약 1,600 ng/mL, 최대 약 1,700 ng/mL, 최대 약 1,800 ng/mL, 최대 약 1,900 ng/mL, 최대 약 2,000 ng/mL, 최대 약 2,100 ng/mL, 최대 약 2,200 ng/mL, 최대 약 2,300 ng/mL, 약 300-400 ng/mL, 약 400-500 ng/mL, 약 500-600 ng/mL, 약 600-700 ng/mL, 약 700-800 ng/mL, 약 800-900 ng/mL, 약 900-1,000 ng/mL, 약 1,000-1,100 ng/mL, 약 1,100-1,200 ng/mL, 약 1,200-1,300 ng/mL, 약 1,300-1,400 ng/mL, 약 1,400-1,500 ng/mL, 약 1,500-1,600 ng/mL, 약 1,600-1,700 ng/mL, 약 1,700-1,800 ng/mL, 약 1,800-1,900 ng/mL, 약 1,900-2,000 ng/mL, 약 2,000-2,100 ng/mL, 약 2,100-2,200 ng/mL, 약 2,200-2,300 ng/mL, 약 300-800 ng/mL, 약 800-1,300 ng/mL, 약 1,300-2,300 ng/mL, 또는 약 300-2,300 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmax에 대해 400 ng/mL, 950 ng/mL, 1,500 ng/mL, 또는 2,100 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmax의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
(S)-부프로피온을 투여하는 것은 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmin, 예컨대 애버리지 Cmin, 평균 Cmin, 메디안 Cmin, 또는 개별 Cmin을 동일한 양의 (R)-부프로피온을 함유하는 제형을 인간에게 투여하는 것과 비교하여 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 100배, 적어도 약 150배, 적어도 약 200배, 또는 그 초과, 약 1-5배, 약 5-10배, 약 5-20배, 약 20-30배, 약 30-40배, 약 40-50배, 약 50-60배, 약 60-70배, 약 70-80배, 약 80-90배, 약 90-100배, 약 100-110배, 약 110-120배, 약 120-130배, 약 130-140배, 약 140-150배, 약 150-160배, 약 160-170배, 약 170-180배, 약 180-190배, 또는 약 190-200배 증가시키는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 적어도 약 900 ng/mL, 적어도 약 1,000 ng/mL, 적어도 약 1,100 ng/mL, 적어도 약 1,200 ng/mL, 최대 약 1,300 ng/mL, 최대 약 1,400 ng/mL, 최대 약 1,500 ng/mL, 최대 약 1,600 ng/mL, 최대 약 1,700 ng/mL, 최대 약 1,800 ng/mL, 최대 약 1,900 ng/mL, 최대 약 2,000 ng/mL, 최대 약 2,100 ng/mL, 최대 약 2,200 ng/mL, 최대 약 2,300 ng/mL, 약 200-300 ng/mL, 약 300-400 ng/mL, 약 400-500 ng/mL, 약 500-600 ng/mL, 약 600-700 ng/mL, 약 700-800 ng/mL, 약 800-900 ng/mL, 약 900-1,000 ng/mL, 약 1,000-1,100 ng/mL, 약 1,100-1,200 ng/mL, 약 1,200-1,300 ng/mL, 약 1,300-1,400 ng/mL, 약 1,400-1,500 ng/mL, 약 1,500-1,600 ng/mL, 약 300-700 ng/mL, 약 700-1,100 ng/mL, 또는 약 1,100-1,600 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmin, 예컨대 애버리지 Cmin, 평균 Cmin, 메디안 Cmin, 또는 개별 Cmin을 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmin에 대해 350 ng/mL, 600 ng/mL, 700 ng/mL, 1,000 ng/mL, 또는 1,400 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmin의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
(S)-부프로피온을 인간에게 투여하면 (R,R)-히드록시부프로피온이 인간의 혈장에 존재하는 (R,R)-히드록시부프로피온 및 (S,S)-히드록시부프로피온의 총량의 적어도 90%, 95%, 97%, 97.2%, 97.4%, 97.6%, 97.8%, 또는 98%가 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 500 ng·hr/mL, 적어도 약 600 ng·hr/mL, 적어도 약 800 ng·hr/mL, 적어도 약 1,000 ng·hr/mL, 적어도 약 1,200 ng·hr/mL, 최대 약 1,400 ng·hr/mL, 최대 약 1,600 ng·hr/mL, 최대 약 1,800 ng·hr/mL, 최대 약 2,000 ng·hr/mL, 최대 약 2,200 ng·hr/mL, 최대 약 2,400 ng·hr/mL, 최대 약 2,600 ng·hr/mL, 최대 약 2,800 ng·hr/mL, 최대 약 3,000 ng·hr/mL, 약 500-600 ng·hr/mL, 약 600-800 ng·hr/mL, 약 800-1,000 ng·hr/mL, 약 1,000-1,200 ng·hr/mL, 약 1,200-1,400 ng·hr/mL, 약 1,400-1,600 ng·hr/mL, 약 1,600-1,800 ng·hr/mL, 약 1,800-2,000 ng·hr/mL, 약 2,000-2,200 ng·hr/mL, 약 2,200-2,400 ng·hr/mL, 약 2,400-2,600 ng·hr/mL, 약 2,600-2,800 ng·hr/mL, 약 2,800-3,000 ng·hr/mL, 약 500-1,000 ng·hr/mL, 약 1,000-1,500 ng·hr/mL, 약 1,500-2,000 ng·hr/mL, 약 2,000-2,500 ng·hr/mL, 약 2,500-3,000 ng·hr/mL, 약 500-1,500 ng·hr/mL, 약 1,500-3,000 ng·hr/mL, 약 2,000-3,000 ng·hr/mL, 또는 약 500-3,000 ng·hr/mL인 에리트로히드록시부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지 AUC0-12, 평균 AUC0-12, 메디안 AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 AUC0-12에 대해 500 ng·hr/mL, 1,300 ng·hr/mL, 1,800 ng·hr/mL, 또는 2,600 ng·hr/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 AUC0-12의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 120 ng/mL, 적어도 약 140 ng/mL, 최대 약 160 ng/mL, 최대 약 180 ng/mL, 최대 약 200 ng/mL, 최대 약 220 ng/mL, 최대 약 240 ng/mL, 최대 약 260 ng/mL, 최대 약 280 ng/mL, 약 40-60 ng/mL, 약 60-80 ng/mL, 약 80-100 ng/mL, 약 100-120 ng/mL, 약 120-140 ng/mL, 약 140-160 ng/mL, 약 160-180 ng/mL, 약 180-200 ng/mL, 약 200-220 ng/mL, 약 220-240 ng/mL, 약 240-260 ng/mL, 약 260-280 ng/mL, 약 280-300 ng/mL, 약 40-100 ng/mL, 약 100-150 ng/mL, 약 150-200 ng/mL, 약 200-250 ng/mL, 약 250-280 ng/mL, 약 40-120 ng/mL, 약 120-200 ng/mL, 약 200-280 ng/mL, 또는 약 40-280 ng/mL인 에리트로히드록시부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmax에 대해 60 ng/mL, 120 ng/mL, 200 ng/mL, 또는 240 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmax의 범위가 또한 고려된다. 이것은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 2,000 ng·hr/mL, 적어도 약 3,000 ng·hr/mL, 적어도 약 4,000 ng·hr/mL, 적어도 약 5,000 ng·hr/mL, 적어도 약 6,000 ng·hr/mL, 적어도 약 7,000 ng·hr/mL, 최대 약 8,000 ng·hr/mL, 최대 약 9,000 ng·hr/mL, 최대 약 10,000 ng·hr/mL, 최대 약 11,000 ng·hr/mL, 최대 약 12,000 ng·hr/mL, 최대 약 13,000 ng·hr/mL, 최대 약 14,000 ng·hr/mL, 최대 약 15,000 ng·hr/mL, 약 2,000-15,000 ng·hr/mL, 약 2,000-3,000 ng·hr/mL, 약 3,000-4,000 ng·hr/mL, 약 4,000-5,000 ng·hr/mL, 약 5,000-6,000 ng·hr/mL, 약 6,000-7,000 ng·hr/mL, 약 7,000-8,000 ng·hr/mL, 약 8,000-9,000 ng·hr/mL, 약 9,000-10,000 ng·hr/mL, 약 10,000-11,000 ng·hr/mL, 약 11,000-12,000 ng·hr/mL, 약 12,000-13,000 ng·hr/mL, 약 13,000-14,000 ng·hr/mL, 약 14,000-15,000 ng·hr/mL, 약 2,000-6,000 ng·hr/mL, 약 6,000-10,000 ng·hr/mL, 약 10,000-15,000 ng·hr/mL, 약 2,000-9,000 ng·hr/mL, 또는 약 9,000-15,000 ng·hr/mL인 트레오히드록시부프로피온의 AUC0-12, 예컨대 애버리지 AUC0-12, 평균 AUC0-12, 메디안 AUC0-12, 또는 개별 AUC0-12를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 AUC0-12에 대해 3,000 ng·hr/mL, 6,000 ng·hr/mL, 8,000 ng·hr/mL, 또는 12,000 ng·hr/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 AUC0-12의 범위가 또한 고려된다. 이것은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 450 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 최대 약 800 ng/mL, 최대 약 900 ng/mL, 최대 약 1,000 ng/mL, 최대 약 1,100 ng/mL, 최대 약 1,200 ng/mL, 최대 약 1,300 ng/mL, 최대 약 1,400 ng/mL, 약 200-300 ng/mL, 약 300-400 ng/mL, 약 400-500 ng/mL, 약 500-600 ng/mL, 약 600-700 ng/mL, 약 700-800 ng/mL, 약 800-900 ng/mL, 약 900-1000 ng/mL, 약 1,000-1,100 ng/mL, 약 1,100-1,200 ng/mL, 약 1,200-1,300 ng/mL, 약 1,300-1,400 ng/mL, 약 200-500 ng/mL, 약 500-800 ng/mL, 약 800-1,100 ng/mL, 약 1,100-1,400 ng/mL, 약 200-800 ng/mL, 약 800-1400 ng/mL, 또는 약 200-1,400 ng/mL인 트레오히드록시부프로피온의 Cmax, 예컨대 애버리지 Cmax, 평균 Cmax, 메디안 Cmax, 또는 개별 Cmax를 달성한다. 특히 수득되는 범위가 Cmax에 대해 300 ng/mL, 600 ng/mL, 900 ng/mL, 또는 1,200 ng/mL의 값 중 하나 이상을 포함하거나 이에 가까운 경우, 상기 범위 또는 종점 중 임의의 것을 조합하여 수득되는 Cmax의 범위가 또한 고려된다. 이들은 잠재적으로 특정 유용성이 있다고 여겨지는 값이다.
달리 표시되지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한 (S)-부프로피온과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 약제학적으로 허용되는 염; 다형체, 결정, 용매화물, 수화물 등과 같은 대체 고체 형태; 호변이성질체; 중수소 변형된 화합물; 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 화학종을 포함한다.
(S)-부프로피온은 단독으로 또는 또 다른 약물과의 조합하여, 예컨대 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005)에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 조합될 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은, 예컨대 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다.
(S)-부프로피온 약물은 선택된 투여 경로에 적합한 다양한 형태, 예컨대 경구 또는 비경구로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이와 관련하여 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 안내, 활막내, 경피를 포함하는 경상피; 안구(ophthalmic); 설하; 및 협측, 및 안구(ophthalmic)를 포함하는 국소적; 피부; 안구(ocular); 직장; 비강; 등.
(S)-부프로피온은, 예컨대 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여용으로 제형화될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 다이어트 식품과 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입되고 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
(S)-부프로피온을 함유하는 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 슈크로스, 락토스, 사카린 등과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 같은 향미제. 제형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로 존재할 수 있고, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 슈크로스 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로 슈크로스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 염료 및 향료를 포함할 수 있다. 제형 또는 약제학적 조성물의 물질은 약제학적으로 순수하고 사용된 양에서 실질적으로 무독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나 액체에 분산된 고체상을 포함할 수 있다.
(S)-부프로피온은 비경구 또는 복강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 내에 분산되거나 이에 분산된 오일을 가질 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태는 (S)-부프로피온을 함유하는 정제의 (S)-부프로피온의 지속 방출을 제공하는 형태로의 투여를 포함한다. (S)-부프로피온을 함유하는 지속 방출 제형은 약 2-4시간, 4-6시간, 또는 6-8시간의 Tmax를 가질 수 있다. 부프로피온의 지속 방출이 달성될 수 있는 많은 방법이 있지만, 일부 실시양태에서, (S)-부프로피온 또는 (R)-부프로피온은 지속 방출 중합체, 예컨대 아크릴산 또는 메타크릴산 공중합체 또는 또는 이의 에스테르, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) (무수화물, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수화물, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체; 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 4급화된 아미노알킬 에스테르 또는 아미노알킬 아미드, 예컨대, β-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄 메토술페이트, β-아크릴옥시프로필트리메틸암모늄 클로라이드, 및 트리메틸아미노메틸메타크릴아미드 메토술페이트, 4급화된 비닐-치환된 질소 헤테로사이클, 예컨대 메틸-비닐 피리디늄 염, 4급화된 아미노 카르복실산의 비닐 에스테르, 스티릴트리알킬 암모늄 염, 벤질디메틸암모늄에틸메타크릴레이트 클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트, 디에틸메틸암모늄에틸메타크릴레이트 메토술페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타크릴아미드 클로라이드, N-트리메틸암모늄-2,2-di메틸프로필-1-메타크릴레이트 클로라이드; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시알킬셀룰로스(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 조합된다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 예컨대, (S)-부프로피온의 입자는 미정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스(예컨대, METHOCEL®)와 블렌딩되어 블렌딩된 분말의 혼합물을 형성할 수 있다.
(S)-부프로피온을 투여하여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함) 치료될 수 있는 신경계 장애 또는 중추신경계 장애의 예는 정동 장애, 정신 장애, 대뇌 기능 장애, 운동 장애, 치매, 운동 신경원 질환, 신경퇴행성 질환, 발작 장애, 및 두통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여하여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함) 치료될 수 있는 정동 장애는 우울증, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증 및 치료 저항성 양극성 우울증, 순환기분장애를 포함한 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 기분 장애, 만성 우울증(기분저하증), 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 상황적 우울증, 비정형적 우울증, 조증, 불안 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 과잉행동을 갖는 주의력 결핍 장애(ADDH), 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(AD/HD), 양극성 및 조증 병태, 강박 장애, 폭식증, 비만 또는 체중 증가, 기면증, 만성 피로 증후군, 월경전 증후군, 물질 중독 또는 남용, 니코틴 중독, 정신-성적 기능장애, 거짓숨뇌감정 및 정서적 불안정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
우울증은 우울 증상으로 나타날 수 있다. 이러한 증상은 심리적 변화, 예컨대 기분 변화, 극심한 슬픔, 절망, 정신 지연, 집중력 상실, 비관적 걱정, 초조, 불안, 과민성, 죄책감, 분노, 무가치감, 무모한 행동, 자살 생각 또는 시도 및/또는 자기 비하를 포함할 수 있다. 우울증의 신체적 증상은 불면증, 식욕 부진, 식욕 상실, 체중 상실, 체중 증가, 에너지 및 성욕 감소, 피로, 안절부절, 아픔, 통증, 두통, 경련, 소화 장애, 및/또는 비정상적인 호르몬 일주기 리듬을 포함할 수 있다.
일부 환자는 항우울제와 같은 약물로 치료한 후에도 치료에 부적절한 반응을 갖거나 반응이 없을 수 있다. 치료 저항성 우울증(TRD), 또는 치료 불응성 우울증은 일반적으로 적어도 2개의 항우울제로의 치료에 실패한 환자와 관련된 병태이다. TRD에 대한 진단의 일부는 환자가 적절한 용량 및 적절한 경과 후에 항우울제로의 치료에 부적절한 반응을 보였다는 것이다. TRD는 약물/알콜 남용 또는 섭식 장애 또는 TRD가 오진되는 것과 같은 다른 의학적 또는 심리적 질환의 동반이환으로 인해 치료하기 더 어려울 수 있다. 일부 TRD 환자는 1, 2, 3가지 또는 그 초과의 적절한 항우울제 치료에 부적절한 반응을 보였거나 1, 2, 3가지 또는 그 초과의 이전 항우울제 치료에 실패하거나 부적절한 반응을 보였다. 일부 실시양태에서, 치료 저항성 우울증에 대해 치료를 받는 환자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지 또는 그 초과의 항우울제 요법으로 치료에 실패하였다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 개선될 수 있는 치료 효과의 측정은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 몽고메리-아스버그(Montgomery-Asberg) 우울증 평가 척도(MADRS), 삶의 질 즐거움 및 만족도 설문지 약식,　손상된 기능 도구의 범위, 시한 장애 척도, 환자 평가 부작용 목록(PRISE), 컬럼비아-자살 심각성 평가 척도(C-SSRS), 자기 보고형 간이 우울 증상 평가 척도(QID(S)-SR), 전반적 임상 인상(CGI) 척도,　메사추세츠 종합 병원 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ), 우울증에 대한 17개 항목 해밀턴 평가 척도, 메사추세츠 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지(MGH ATRQ),　자기 보고형 16개 항목 간이 우울 증상 평가 척도(QID(S)-SR16), 시한 장애 척도(SDS), 질환 심각성에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S), 변화에 대한 전반적 임상 인상(CGI-C), EuroQOL 5 관점 5 수준(EQ-5D-5L), 변화에 대한 전반적 환자 인상(PGIC), 7개 항목 범불안 장애(GAD-7), 개선에 대한 전반적 임상 인상(CGI-I). 시한 장애 척도(SDS). 자기 보고형 16개 항목 간이 우울 증상 평가 척도(QID(S)-SR16), 해밀턴 불안 척도(HAM-A), 메사추세츠 종합 병원 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ), CPFQ-인지 하위척도 (항목 4 내지 7), 간편 정신상태 평가 척도(BPRS) 등; 디지털 기호 대체 검사(DSST), 레이 청각 언어 학습 검사(RAVLT), 선로 잇기 검사(TMT), 스트룹 색상 명명 검사(STROOP),　단순 반응 시간(SRT), 선택 반응 시간(CRT)등.
본원에 기재된 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자는 소아 환자, 예컨대 약 18세 미만, 약 0-5세, 약 5-10세, 약 10-12세, 또는 약 12-18세의 환자, 성인 환자, 예컨대 약 18-65세; 약 18-30세; 약 30-50세; 약 50-65세의 환자, 및 노인 환자, 예컨대 65세 초과; 약 65-75세; 약 75-90세; 90세 초과의 환자를 포함한다.
(S)-부프로피온 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)에 의한 TRD의 치료는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 최대 약 100%, 또는 이들 값 중 임의의 것에 의해 제한되는 범위 내의 임의의 다른 감소 백분율의 우울증 증상 감소를 초래할 수 있다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 정신 장애는 불안 장애, 예컨대 공포증, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장공포증, 강박 장애, 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 조증, 조울증, 경조증, 단극성 우울증, 우울증, 스트레스 장애, 신체형 장애, 인격 장애, 정신병, 정신분열증, 망상 장애, 분열정동 장애, 쉬조티피(schizotypy), 공격성, 알츠하이머 질환에서의 공격성, 초조, 및 알츠하이머 질환에서의 초조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
알츠하이머병과 관련된 초조는 질환이 진행됨에 따라 발생한다. 초조는 부적절한 언어적, 감정적, 및/또는 부적절한 행동으로 나타날 수 있다. 부적절한 행동은 일관성 없는 중얼거림, 부적절한 감정적 반응, 관심 요구, 위협, 과민성, 좌절, 비명, 반복적인 질문, 감정 기복, 악담, 욕설, 신체적 폭발, 정서적 고통, 안절부절, 파기, 수면 장애, 망상, 환각, 서성거림, 방황, 탐색, 뒤적거림, 반복적 신체 움직임, 쌓아두기, 그림자내기, 때리기, 긁기, 물기, 호전성, 과잉행동, 및/또는 차기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다
일부 실시양태에서, (S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 알츠하이머 질환과 관련된 초조의 치료는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 및/또는 최대 약 100%의 초초 관련된 증상의 감소를 초래할 수 있다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 개선될 수 있는 초조의 치료 효과의 측정은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 신경정신병 목록-임상의(NPI-C) 평가 척도, 전체 및 모든 영역; 신경정신병 목록-임상의(NPI-C) 평가 척도, 초조 영역; 코헨-맨스필드 초조 목록(CMAI); 치매에서 우울증에 대한 코넬 척도(CSDD); 신경정신병 목록(NPI 초조/공격성 영역); 병용 약물(병용 약물 사용 빈도); 알츠하이머 질환 공동 연구-일상 생활 활동 목록(ADC(S)-ADL); 신경정신병 목록(NPI) 개별 영역 및 NPI 총 득점(범위 0-144), NPI-C 무관심 영역 포함, NPI 초조/공격 간병인 고통, 변형된 알츠하이머 질환 공동 연구-변화에 대한 전반적인 임상 인상, 초초(mADC(S)-CGIC 초조), 변화에 대한 전반적인 환자 인상(PGIC)(간병인에 의해 평가됨), 치매에서 삶의 질(DEMQOL), 삶이 질-알츠하이머 질환 측정(QoL-AD), 자릿 부양부담 척도, 치매에서의 자원 활용(RUD), 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 하위척도(ADA(S)-Cog), 간이 정신 상태 검사(MMSE), 간병인 긴장 지수(CSI), 신경정신병 목록(NPI)의 개별 영역, 총 신경정신병 목록 (NPI) 득점, 신경정신병 목록(NPI의 초조/공격 영역), 신경정신병 목록(NPI 영역에 대한 간병인 고통) 등.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 물질 중독 남용은 코카인, 정신자극제(예컨대, 크랙, 코카인, 스피드(speed), 메트(meth)), 니코틴, 알콜, 오피오이드, 불안완화 및 최면 약물, 대마초(마리화나), 암페타민, 환각제, 펜시클리딘, 휘발성 용매, 및 휘발성 니트라이트에 대한 약물 의존성, 중독을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 니코틴 중독은 담배, 시가 및/또는 파이프 흡연, 전자 담배, 및 씹는 담배 중독과 같은 알려진 모든 형태의 니코틴 중독을 포함한다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 대뇌 기능 장애는 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 기억 상실, 건망증/건망 증후군, 간질, 의식 장애, 혼수, 주의력 저하, 언어 장애, 음성 경련, 파킨슨 질환, 레녹스-가스토 증후군, 자폐증, 과운동 증후군, 및 정신분열증과 같은 지적 결핍을 포함하는 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대뇌 기능 장애는 또한 증상이 의식 장애, 노인성 치매, 혼수, 주의력 저하, 및 언어 장애를 포함하는 경우 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 뇌정맥 혈전증, 두부 손상 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 뇌혈관 질환에 의해 야기되는 장애를 포함한다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 운동 장애는 정좌불능, 운동불능, 연합 운동, 무정위운동, 운동실조, 발리스무스, 헤미발리스무스, 운동느림, 뇌성마비, 무도병, 헌팅톤 질환, 류마티스 무도병, 시덴함 무도병, 운동이상, 지연 운동이상, 긴장이상, 안검경련, 연축기운목, 도파민 반응적 긴장이상, 파킨슨 질환, 하지 불안 증후군(RLS), 떨림, 본태성 떨림, 및 투렛 증후군, 및 윌슨 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 치매는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 혼합성 치매, 전두-측두엽 치매, 크로이츠펠트-야콥 질환, 정상압 수두증, 헌팅톤 질환, 베르니케-코르사코프 증후군, 및 픽 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 있는 운동 신경원 질환은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 진행성 안구 마비, 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 근위축, 소아마비후 증후군(PPS), 척수성 근위축(SMA), 척수 운동 위축, 테이-삭 질환, 샌드도프 질환, 및 유전성 경직 하반신마비를 포함하지만 이에 제한되지 않느다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 프리온 관련된 질환, 소뇌 운동실조, 척수소뇌 운동실조(SCA), 척수성 근위축(SMA), 구근 근육 위축, 프리드리히 운동실조, 헌팅톤 질환, 루이소체 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS 또는 루게릭 질환), 다발성 경화증(MS), 다계통 위축, 샤이-드래거 증후군, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 윌슨 질환, 멘케스 질환, 부신백질이영양증, 피질하 경색 및 백질뇌병증을 갖는 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 근이영양증, 샤르코-마리-치아 질환(CMT), 가족성 경직성 하반신마비, 신경섬유종증, 올리보폰틴 소뇌 위축 또는 변성, 선조체 변성, 길랑-바레 증후군, 및 경직성 하반신마비를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 발작 장애는 간질 발작, 비간질 발작, 간질, 열성 발작; 단순 부분 발작, 잭슨형 발작, 복합 부분 발작, 및 지속성 부분 간질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 부분 발작; 전신성 긴장-간대 발작, 실신 발작, 무긴장 발작, 간대성근경련 발작, 소아 근대 발작, 및 유아성 경련을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신성 발작; 및 간질지속상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 두통의 유형은 편두통, 긴장, 및 군발성 두통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
(S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있는 다른 신경계 장애는 레트 증후군, 자폐증, 이명, 의식 장애 장애, 성기능장애, 난치성 기침, 기면증, 탈력 발작; 외전근 경련성 발성장애, 내전근 경련성 발성장애, 근육 긴장성 발성장애, 및 성대 떨림을 포함하지만 이에 제한되지 않는 조절되지 않는 후두 근육 경련으로 인한 음성 장애; 당뇨병성 신경병증, 화학요법 유발된 신경독성, 예컨대 메토트렉세이트 신경독성; 복압성 요실금, 절박성 요실금, 및 대변 요실금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 요실금; 및 발기 기능장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, (S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)하는 것은 통증, 관절 통증, 겸상 적혈구 질환과 관련된 통증, 거짓숨뇌감정, 우울증(치료 저항성 우울증 포함), 기억 및 인지 관련된 장애, 정신분열증, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 발작, 기침(만성 기침 포함) 등을 치료하는 데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 불응성 우울증은 (S)-부프로피온을 투여((R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해 (S)-부프로피온을 투여하는 것을 포함)함으로써 치료될 수 있다.
(S)-부프로피온은 또한 ((S)-부프로피온의 직접적인 작용에 의해, 또는 (R,R)-히드록시부프로피온과 같은 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해) 사용되어 근골격 통증, 신경병증 통증, 암 관련된 통증, 급성 통증, 통각수용기성 통증, 염증성 통증, 관절염 통증, 복합 부위 통증 증후군 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 통증을 치료하거나 완화를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, (S)-부프로피온은 (직접 작용을 위해, 또는 (R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해) 투여되어 신경병증 통증을 완화시킬 수 있다.
신경병증 통증의 예는 당뇨병성 말초 신경병증, 포진후 신경통, 삼차신경 신경통, 단일신경근증, 환상 사지 통증, 중추 통증 등을 포함한다. 신경병성 통증의 다른 원인은 암 관련된 통증, 요추 신경근 압박, 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 중추성 다발성 경화증 통증, HIV 관련된 신경병증, 및 방사선요법 또는 화학요법 관련된 신경병증 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, (S)-부프로피온은 (직접 작용을 위해, 또는 (R,R)-히드록시부프로피온과 같은 이의 대사산물 중 하나의 치료 혈장 수준을 달성하기 위해) 투여되어 섬유근육통을 완화할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 회피되거나 감소될 수 있는 부프로피온과 관련된 부작용은 중추신경계 부작용, 위장 이벤트, 또는 이들 화합물 중 임의의 것과 관련된 또 다른 유형의 부작용을 포함한다. 중추신경계(CNS) 부작용은 신경과민, 현기증, 불면증, 어지럼, 떨림, 환각, 경련, CNS 우울증, 공포, 불안, 두통, 증가된 과민성 또는 흥분, 이명, 기면, 현기증, 진정, 졸림, 혼돈, 방향 감각 상실, 나른함, 조화운동불능, 피로, 이상행복감, 신경과민, 불면증, 수면 장애, 경련성 발작, 흥분, 긴장 유사 상태, 히스테리, 환각, 망상, 편집증, 두통 및/또는 편두통, 및 추체외로 증상, 예컨대 안구운동 발작, 사경, 과잉민감성, 증가된 근긴장, 운동실조, 및/또는 혀 돌출을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
위장관계 부작용은 구역, 구토, 복통, 연하곤란, 소화불량, 설사, 복부 팽만, 고창, 출혈을 갖는 소화성 궤양, 묽은 변, 변비, 위통, 속쓰림, 가스, 식욕 상실, 위의 충만감, 소화불량, 팽만감, 위산과다, 구강 건조, 위장 장애, 및 위통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 방법으로 감소되거나 회피될 수 있는 다른 부작용은 비정상적인 회전 및 운동 감각, 초조, 팔 허약, 팽만감, 흐린 시력, 눈의 작열감, 귀에서 윙윙거리는 소리, 활력 징후(심박수, 호흡수, 체온, 혈압을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 변화, 냉감, 변비, 집중 곤란, 수면 곤란, 잠들기 곤란, 배뇨 곤란, 배변 곤란, 귀의 불편감, 눈의 불편감, 위의 불편감, 현기증, 입술 건조, 구강 건조, 인후 건조, 월경곤란, 피로, 열감, 머리 무거움, 평소보다 초조함, 평소보다 피로함, 피곤감, 손 떨림, 손 허약, 두통, 속쓰림, 열성 홍조, 증가된 혈압, 증가된 피부 민감성, 머리 및 얼굴의 증가된 피부 민감성, 불수의적 근육 수축, 전신의 불수의적 근육 수축, 무릎 통증, 하지 허약, 어지럼, 묽은변, 식욕 상실, 요통, 월경 장애, 금속성 맛, 평소보다 많은 타액, 점막 건조, 코 충혈, 구역, 콧물, 눈의 가벼운 압박감, 스트레칭 또는 하품 시 떨림, 피부 과민성, 팔, 얼굴 및/또는 머리의 피부 과민성, 수면 곤란, 부드러운 변, 위통, 위 불편감, 땀이 나는 손 및/또는 발, 인후 자극, 인후통, 이명, 떨림 및/또는 허약을 포함한다. 이러한 부작용은 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedRA)에서 찾아지는 상응하는, 동등한, 또는 다른 관련된 용어에 따라 참조되거나 그룹화될 수도 있다.
하기 실시양태가 고려된다:
실시양태 1. (R)-부프로피온 및 (S)-부프로피온을 혈장에 제공하는 방법으로서,
제1 양의 라세미 부프로피온을 함유하는 참조 투여 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여함으로써 제공되는 약동학적 프로파일을 필요로 하는 인간을 선택하는 단계; 및
참조 제형을 제1 투여 빈도로 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 제2 양의 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여하는 단계
를 포함하고;
제1 투여 빈도는 1일 1회 또는 1일 2회이고;
제2 양은 제1 양의 약 40% 내지 약 60%인 방법.
실시양태 2. 라세미 부프로피온으로 치료할 수 있는 병태를 치료하는 방법으로서,
제1 양의 라세미 부프로피온을 함유하는 참조 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여함으로써 치료할 수 있는 병태를 갖는 인간 환자를 선택하는 단계; 및
참조 제형을 제1 투여 빈도로 투여함으로써 달성될 수 있는 것과 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 제2 양의 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 제1 투여 빈도로 경구 투여하는 단계
를 포함하고;
제1 투여 빈도는 1일 1회 또는 1일 2회이고;
제2 양은 제1 양의 약 40% 내지 약 60%인 방법.
실시양태 3. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로 치료할 수 있는 병태를 갖고, 투여되는 (S)-부프로피온의 양은 동일한 병태에 대해 동일한 인간을 치료하기 위해 투여될 라세미 부프로피온의 양의 약 20 중량% 내지 70 중량%이도록 선택되는 것인 방법.
실시양태 4. 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (R,R)-히드록시부프로피온을 제공하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 (R,R)-히드록시부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, (R,R)-히드록시부프로피온은 인간의 혈장에 존재하는 (R,R)-히드록시부프로피온 및 (S,S)-히드록시부프로피온의 총량의 적어도 97%이고, 방법은 인간에서 적어도 약 500 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 5. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, (S)-부프로피온은 인간을 치료하기 위해 사용되는 단독 활성제인 방법.
실시양태 6. 인간을 치료하는 방법으로서, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
실시양태 7. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 60 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 8. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, (R,R)-히드록시부프로피온은 인간의 혈장에 존재하는 (R,R)-히드록시부프로피온 및 (S,S)-히드록시부프로피온의 총량의 적어도 97%인 방법.
실시양태 9. 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (R,R)-히드록시부프로피온을 제공하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 (R,R)-히드록시부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, (R,R)-히드록시부프로피온은 인간의 혈장에 존재하는 (R,R)-히드록시부프로피온 및 (S,S)-히드록시부프로피온의 총량의 적어도 97%인 방법.
실시양태 10. 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (R,R)-히드록시부프로피온을 제공하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 (R,R)-히드록시부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 인간에서 적어도 약 500 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 11. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 70 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 12. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 600 ng·h/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 13. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 800 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 14. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 8,000 ng·h/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 15. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 90 ng/mL인 에리트로히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 16. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 1,000 ng·h/mL인 에리트로히드록시부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 17. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 450 ng/mL인 트레오히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 18. 인간을 치료하는 방법으로서, 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 인간은 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하고, 방법은 적어도 약 5,000 ng·h/mL인 트레오히드록시부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 (S)-부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 적어도 약 60 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에게 동일한 양의 (R)-부프로피온을 투여함으로써 초래되는 (R)-부프로피온의 Cmax와 비교하여 (S)-부프로피온의 Cmax를 적어도 5배 증가시키는 데 효과적인 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 500 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 동일한 양의 (R)-부프로피온을 인간에게 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmin과 비교하여 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmin을 적어도 3배 증가시키는 데 효과적인 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, (R,R)-히드록시부프로피온이 인간의 혈장에 존재하는 (R,R)-히드록시부프로피온 및 (S,S)-히드록시부프로피온의 총량의 적어도 97%인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (R,R)-히드록시부프로피온을 제공하는 데 효과적인 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 (S)-부프로피온을 제공하는 데 효과적인 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 (R,R)-히드록시부프로피온으로의 치료를 필요로 하는 것인 방법
실시양태 30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 500 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 적어도 연속 8일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 제형이 적어도 연속 14일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 31에 있어서, 제형이 적어도 연속 21일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 약 60 mg 내지 약 90 mg의 (S)-부프로피온을 함유하는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 1일 1회 연속 1 내지 3일 동안 투여되고, 이어서 제형이 1일 2회 적어도 다음 연속 4 내지 7일 동안 투여되어, 제형이 1일 1회 또는 1일 2회 총 적어도 연속 8일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 1일 1회 연속 1 내지 7일 동안 투여되고, 이어서 제형이 1일 2회 적어도 다음 연속 7일 동안 투여되어, 제형이 1일 1회 또는 1일 2회 총 적어도 연속 8일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 약 70 mg 내지 약 80 mg의 (S)-부프로피온을 함유하는 것인 방법.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 70 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 400 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 방법이 인간에서 약 500 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 (S)-부프로피온의 지속 방출을 제공하는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 1 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제형이 약 70 mg 내지 약 80 mg의 (S)-부프로피온을 함유하는 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 1 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 600 ng/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 7000 ng·hr/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 8000 ng·hr/mL인 (R,R)-히드록시부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 46. 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 치료하는 방법.
실시양태 47. 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하는, 인간의 병태를 치료하기 위한 제형으로서, 제형은 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 제형.
실시양태 48. 인간의 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온의 용도로서, 약제는 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 용도.
실시양태 49. 제형 및 라벨을 포함하는 키트로서, 제형은 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하고, 라벨은 제형이 인간의 병태를 치료하기 위해 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여됨을 명시하는 것인 키트.
실시양태 50. 실시양태 46 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 병태가 신경계 장애 또는 중추신경계 장애인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 인간이 병태를 갖는 것으로 선택되는 것인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 53. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 54. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 55. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 56. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 57. 실시양태 51에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 58. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 59. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 60. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 61. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 62. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 63. 실시양태 51에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 64. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 65. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 66. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 67. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 68. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 69. 실시양태 51에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 70. 실시양태 52-69 중 어느 한 실시양태에 있어서, AUC가 AUC0-12인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 71. 실시양태 52-69 중 어느 한 실시양태에 있어서, AUC가 AUC0-24인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
실시양태 72. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 73. 실시양태 46-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 1일 2회 용량으로 투여되고, 1일 2회 용량의 합이 1일 용량인 방법.
실시양태 74. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 8일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 75. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 14일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 76. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 21일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 77. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 28일 동안 투여되는 것인 방법.
실시양태 78. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, (S)-부프로피온이 (S)-부프로피온의 지속 방출을 제공하는 제형으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, 제형이 약 2시간 내지 약 4시간인 (S)-부프로피온의 Tmax를 갖도록 제형화되는 것인 방법.
실시양태 80. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 300 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시형태 81. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 400 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 82. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 약 500 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
실시양태 83. 이전 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 인간에서 약 60 ng/mL 내지 약 140 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
실시예 1
파트 1
15명의 건강한 성인 대상체에게 150 mg의 라세미 부프로피온 지속 방출물을 공복 상태에서 7일 동안 1일 2회 투여하였다. 정제 용량은 제1일에서 제3일까지 1일 1회 이후 제7일에 최종 아침 투여와 함께 1일 2회로 증가되었다. 부프로피온 및 이의 대사산물의 혈장 농도는 제7일에 투여 3-4시간 후 측정되었다. 키랄 생체분석 방법을 이용하여 부프로피온의 에난티오머 및 이의 주요 대사산물의 농도를 측정하였다. 결과는 AUC 또는 Cmax에 210/150을 곱하여 210 mg으로 정규화되었다.
파트 2
건강한 성인 대상체에게 105 mg S-부프로피온 또는 105 mg R-부프로피온 지속 방출 정제(그룹당 10명의 대상체)를 공복 상태에서 8일 동안 1일 2회 투여하였다. 정제 용량은 제1일에서 제3일까지 1일 1회 이후 제8일에 최종 아침 투여와 함께 1일 2회로 증가되었다. 부프로피온 및 이의 대사산물의 혈장 농도는 제1일 및 제8일에 전체 약동학적 평가를 위해 측정되었다. 키랄 생체분석 방법을 이용하여 부프로피온의 에난티오머 및 이의 주요 활성 대사산물인 히드록시부프로피온의 농도를 측정하였다.
표 1에, 파트 2로부터의 105 mg S-부프로피온을 함유하는 정제에 대한 값이 나와 있다. 75 mg R- 및 75 mg S-부프로피온을 함유하는 라세미 부프로피온 정제에 대한 값을 파트 1로부터 취하여 105 mg S-부프로피온 정제와 비교할 수 있도록 105/150을 곱하여 105 mg R- 및 105 mg S-부프로피온으로 정규화되었다. S-부프로피온 및 라세미 부프로피온 정제는 모두 건강한 지원자에게 투여된 지속 방출 제형이었다. 부프로피온 및 히드록시부프로피온에 대한 AUC0-12 값은 또한 도 1에 도시되어 있다.
Figure pct00002
파트 3
부프로피온의 순수한 S- 및 R-에난티오머의 안전성 및 내약성을 조사하기 위해 무작위, 이중 맹검, 다중 용량, 위약 대조, 병렬 그룹 시험이 약동학적 샘플링과 함께 수행되었다. 이 시험에서 건강한 성인 대상체에게 105 mg의 S-부프로피온, 105 mg의 R-부프로피온 지속 방출 정제, 또는 위약(그룹당 15명의 대상체)을 공복 상태에서 7일 동안 1일 2회 투여하였다. 정제 용량은 제1일에서 제3일까지 1일 1회 이후 제7일에 최종 아침 투여와 함께 1일 2회로 증가되었다. 부프로피온 및 이의 대사산물의 혈장 농도는 제7일에 투여 3-4시간 후 측정되었다. 키랄 생체분석 방법을 이용하여 부프로피온의 에난티오머 및 이의 주요 대사산물인 히드록시부프로피온의 농도를 측정하였다. 부프로피온 및 히드록시부프로피온에 대해 측정된 평균 혈장 농도는 표 2 및 도 2에 나타나 있다. 도 3에 나타난 바와 같이, 105 mg의 S-부프로피온을 투여함으로써 초래되는 R,R-히드록시부프로피온의 Cmax는 1,268.5 ng/mL이었고, 105 mg의 -부프로피온을 투여함으로써 초래되는 R,R-히드록시부프로피온의 Cmax는 135.1ng/mL이었다.
Figure pct00003
상기 기재된 (S)-부프로피온을 포함하는 제형에 대한 Tmax는 2시간 내지 4시간이었다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 양, AUC 값 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 표시된 정확한 값과 용어 "약"에 의해 수정된 것 모두를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도 청구범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수의 관점에서 및 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
단수 형태의 용어 및 본 발명을 설명하는 맥락에서(특히 하기의 청구범위의 맥락에서) 사용되는 유사한 지시물은, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 청구범위의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 참조되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 본 명세서는 수정된 그룹을 포함하여 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠시 그룹의 기재를 충족하는 것으로 간주된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하는 특정 실시양태가 본원에 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 실시양태에 대한 변형은 전술된 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 설명된 것과는 다르게 본 발명이 실시되기를 의도한다. 따라서, 청구범위는 해당 법률에서 허용되는 바와 같이 청구범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합이 고려된다.
끝으로, 본원에 개시된 실시양태는 청구범위의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 적용될 수 있는 다른 수정은 청구범위의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 실시양태가 본원의 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확히 도시되고 설명된 실시양태로 제한되지 않는다.

Claims (36)

  1. 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 함유하는 제형을 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 치료하는 방법.
  2. 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하는, 인간의 병태를 치료하기 위한 제형으로서, 제형은 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 제형.
  3. 인간의 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온의 용도로서, 약제는 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여되는 것인 용도.
  4. 제형 및 라벨을 포함하는 키트로서, 제형은 에난티오머적으로 적어도 95% 순수한 (S)-부프로피온을 포함하고, 라벨은 제형이 인간의 병태를 치료하기 위해 1일 1회 또는 2회 인간에게 경구 투여됨을 명시하는 것인 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 병태가 신경계 장애 또는 중추신경계 장애인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  6. 제5항에 있어서, 인간이 병태를 갖는 것으로 선택되는 것인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  7. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  8. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  9. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  10. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  11. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  12. 제6항에 있어서, 병태가 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  13. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  14. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  15. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  16. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  17. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  18. 제6항에 있어서, 병태가 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  19. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 150 mg 내지 약 200 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 60 mg 내지 약 120 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  20. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 200 mg 내지 약 250 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 80 mg 내지 약 150 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  21. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 250 mg 내지 약 300 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 100 mg 내지 약 180 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  22. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 300 mg 내지 약 350 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 120 mg 내지 약 210 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  23. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 350 mg 내지 약 400 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 140 mg 내지 약 240 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  24. 제6항에 있어서, 병태가 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성함으로써 치료되고, (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24가 라세미 부프로피온의 1일 용량을 투여함으로써 초래되는 (R,R)-히드록시부프로피온의 참조 AUC0-24와 동일하고, 라세미 부프로피온의 1일 용량이 약 400 mg 내지 약 450 mg이고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 (R,R)-히드록시부프로피온의 제1 AUC0-24를 달성하기 위해 인간에게 투여되고, (S)-부프로피온의 1일 용량이 약 160 mg 내지 약 270 mg이고; (S)-부프로피온이 에난티오머적으로 적어도 95% 순수하고, 다른 부프로피온은 (S)-부프로피온의 1일 용량과 함께 투여되지 않고; (S)-부프로피온의 1일 용량이 라세미 부프로피온의 1일 용량의 약 40% 내지 약 60%인 방법, 제형, 용도, 또는 키트.
  25. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 1일 2회 용량으로 투여되고, 1일 2회 용량의 합이 1일 용량인 방법.
  27. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 8일 동안 투여되는 것인 방법.
  28. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 14일 동안 투여되는 것인 방법.
  29. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  30. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 적어도 연속 28일 동안 투여되는 것인 방법.
  31. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-부프로피온이 (S)-부프로피온의 지속 방출을 제공하는 제형으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제형이 약 2시간 내지 약 4시간인 (S)-부프로피온의 Tmax를 갖도록 제형화되는 것인 방법.
  33. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 300 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
  34. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간에서 적어도 약 400 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
  35. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간에서 약 500 ng·hr/mL 내지 약 900 ng·hr/mL인 (S)-부프로피온의 AUC0-12를 달성하는 것인 방법.
  36. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 인간에서 약 60 ng/mL 내지 약 140 ng/mL인 (S)-부프로피온의 Cmax를 달성하는 것인 방법.
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