KR20220064867A - Porphyrin derivatives and Composition for imaging, diagnosing, or treating cancers - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 포피린 유도체 및 이를 함유하는 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 암, 특히 뇌 종양의 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있는 신규한 포피린 유도체에 관한 것이며, 또한, 상기 포피린 유도체를 함유하는 조성물, 구체적으로 진단 또는 치료용 방사성 의약품 또는 MRI 조영제에 관한 것이다.The present invention relates to a porphyrin derivative and a composition for imaging, diagnosis, or treatment of cancer containing the same. Specifically, it relates to a novel porphyrin derivative that can be used for the diagnosis and/or treatment of cancer, particularly brain tumors, and also relates to a composition containing the porphyrin derivative, specifically to a radiopharmaceutical or MRI contrast agent for diagnosis or treatment. .
뇌 종양(brain cancer)은 생존율이 낮고, 뇌는 신체 모든 기능을 주관하는 장기이므로 치명적인 후유증을 남길 수 있어 조기 진단만이 최선이다. 또한, 뇌 종양의 발생 위치에 따라 수술을 하지 못하고 방사선 치료나 항암 치료를 하는 경우가 많은데, 이 경우 치료 효과와 재발 여부를 판별할 수 있는 정확한 진단이 필요하다. Brain cancer has a low survival rate, and since the brain is an organ that controls all functions of the body, it can leave fatal sequelae, so early diagnosis is the best. In addition, depending on the location of the brain tumor, surgery is often not performed and radiotherapy or chemotherapy is often performed. In this case, an accurate diagnosis is required to determine the therapeutic effect and recurrence.
그러나, 뇌는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier, BBB)으로 인해 혈관에서 조직으로 약물이 통과하기 어렵고 종양 부위만을 표적화하기도 곤란하여 다른 질환에 비해 진단 및 치료가 어렵다. However, due to the blood brain barrier (BBB) in the brain, it is difficult for drugs to pass from blood vessels to tissues and it is difficult to target only the tumor site, making it difficult to diagnose and treat compared to other diseases.
양전자방출 단층촬영술 (positron emission tomography, PET)용 기기를 비롯한 핵의학 영상기기는 질병으로 인한 인체의 생물학적 변화를 영상화 하여 질병의 조기진단 및 질환의 치료방법 결정에 정확한 정보를 제공할 수 있어서 암의 진단, 병기, 전이, 재발 여부를 확인하는 데에도 유용하게 사용된다. Nuclear medicine imaging devices, including devices for positron emission tomography (PET), can provide accurate information for early diagnosis of diseases and treatment decisions by imaging biological changes in the human body due to diseases. It is also usefully used to confirm diagnosis, staging, metastasis, and recurrence.
또한, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법으로, 비침습적이고 실시간으로 영상화할 수 있는 장점이 있어서 질병의 진단에 유용하게 사용되고 있다.In addition, Magnetic Resonance Image (MRI) is a non-invasive and real-time method of obtaining anatomical, physiological, and biochemical information images of the body by using the phenomenon of relaxation of the spin of hydrogen atoms in a magnetic field. Because of the advantage of imaging, it is usefully used for diagnosis of diseases.
그러나, 뇌 종양의 경우 전술한 혈액 뇌 장벽을 통한 약물의 낮은 표적화 및 투과성으로 인해 핵의학 영상 기기나 MRI 로도 암의 정확한 위치를 찾아내기 어렵다는 문제가 있다. 이에, 뇌 종양과 같은 암을 선택적으로 영상화하여 암의 진단 또는 치료에 사용할 수 있는 물질이 필요하다.However, in the case of brain tumors, there is a problem in that it is difficult to find the exact location of the cancer even with nuclear medicine imaging equipment or MRI due to the low targeting and permeability of the drug through the blood-brain barrier described above. Accordingly, there is a need for a material that can be used for diagnosis or treatment of cancer by selectively imaging a cancer such as a brain tumor.
본 발명은 암, 특히 뇌 종양에 대한 결합 친화도가 높아서 효과적인 암의 진단 및/또는 치료제로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a novel compound that can be effectively used as a diagnosis and/or therapeutic agent for cancer due to its high binding affinity to cancer, particularly brain tumors.
본 발명에서는 포피린(porphyrin)을 개질한 포피린 유도체를 이용하여 전술한 목적을 달성할 수 있었다.In the present invention, the above object could be achieved by using a porphyrin derivative modified with porphyrin.
이에, 본 발명의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:Accordingly, according to one aspect of the present invention, there is provided a compound represented by the following formula (1):
[화학식 1][Formula 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.In
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1 내지 R8가 모두 동일하고, 메틸기일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in Formula 1, all of R 1 to R 8 are the same and may be a methyl group.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 전술한 화학식 1의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a composition for imaging, diagnosis, or treatment of cancer comprising the compound of Formula 1 described above.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물에서 상기 암은 뇌 종양일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in the composition for imaging, diagnosis, or treatment of cancer, the cancer may be a brain tumor.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 또는 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)에 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the composition for imaging, diagnosis, or treatment of cancer is positron emission tomography (PET), magnetic resonance imaging (MRI) imaging, fluorescence imaging, or neutron capture therapy ( neutron capture therapy).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 형광 영상용 조영제로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the composition may be used as a contrast agent for fluorescence imaging.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 중성자 포획 치료용으로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the composition may be used for neutron capture therapy.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 함유하는 방사성 의약품이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a radiopharmaceutical containing a compound represented by the following formula 2-1:
[화학식 2-1][Formula 2-1]
상기 화학식 2-1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M1 는 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 및 90Y 로 이루어진 군에서 선택된다.In Formula 2-1, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and M 1 is selected from the group consisting of 64 Cu, 68 Ga, 89 Zr, 177 Lu, and 90 Y.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이고 상기 방사성 의약품은 진단용으로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in Formula 2-1, M 1 is 64 Cu, 68 Ga, or 89 Zr, and the radiopharmaceutical may be used for diagnosis.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방사성 의약품은 양전자 방출 단층 촬영(PET)용으로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the radiopharmaceutical can be used for positron emission tomography (PET).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 177Lu 또는 90Y 이고 상기 방사성 의약품은 치료용으로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in Formula 2-1, M 1 is 177 Lu or 90 Y, and the radiopharmaceutical may be used for treatment.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1a의 화합물 및 하기 화학식 2-1b의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 영상화용 및 암 치료용으로 사용되는 방사성 의약품이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a radiopharmaceutical used for imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment, comprising a compound of Formula 2-1a and a compound of Formula 2-1b:
[화학식 2-1a][Formula 2-1a]
상기 화학식 2-1a에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, Ma 는 177Lu 또는 90Y 이다.In Formula 2-1a, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Ma is 177 Lu or 90 Y.
[화학식 2-1b][Formula 2-1b]
상기 화학식 2-1b에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, Mb 는 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이다.In Formula 2-1b, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Mb is 64 Cu, 68 Ga, or 89 Zr.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided an MRI contrast agent containing a compound represented by the following Chemical Formula 2-2:
[화학식 2-2][Formula 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M2 는 Gd 이다.In Formula 2-2, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and M 2 is Gd am.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 MRI 영상화용 및 암 치료용 조성물이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a composition for MRI imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment, comprising a compound represented by the following formula 2-2:
[화학식 2-2][Formula 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, M2 는 Gd 이다.In Formula 2-2, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and M 2 is Gd am.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암, 특히 뇌 종양에 대한 선택성이 우수하고 혈청 중에서 안정하다. 따라서, 안전하고 효과적인 PET 혹은 MRI 혹은 형광영상 조영제 및 암 치료용 의약품으로 사용될 수 있다. The compound of Formula 1 according to the present invention has excellent selectivity for cancer, particularly brain tumor, and is stable in serum. Therefore, it can be used as a safe and effective PET or MRI or fluorescence imaging contrast agent and as a medicine for cancer treatment.
또한, 본 발명에 따르면 암 치료용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1a의 화합물과 암 진단용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1b의 화합물을 모두 사용함으로써 암에 대한 방사선 치료와 함께 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링할 수 있어서 암 치료 현황을 점검할 수 있어 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물이 실질적으로 동일한 분포를 나타낼 수 있는 방사성 동위원소 짝(pair)을 갖도록 하여, 암 치료용 방사성 의약품이 원하는 암 부위에 분포하는지를 확인하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있으며, 따라서 방사선 항암 치료를 안전하고 효과적으로 할 수 있다는 장점이 있다. In addition, according to the present invention, by using both the compound of Formula 2-1a, which can be used for cancer treatment, and the compound of Formula 2-1b, which can be used for cancer diagnosis, the current situation of cancer is imaged along with radiation therapy for cancer. It is preferable because it can monitor the cancer treatment status. In addition, by making the compound of Formula 2-1a and the compound of Formula 2-1b have a radioisotope pair capable of exhibiting substantially the same distribution, it is confirmed whether the radiopharmaceutical for cancer treatment is distributed in a desired cancer site. There is an advantage that radiation therapy for cancer can be performed while doing so, and therefore radiation chemotherapy can be safely and effectively performed.
또한, 진단용으로 사용되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-1b의 화합물을 이용한 PET 영상에 의해 암 조직에서의 방사능 선량을 평가할 수 있으며, 이러한 방사능 선량에 기초하여 치료용으로 투여되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-1a의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다.In addition, the radiation dose in cancer tissue can be evaluated by PET image using the compound of the present invention used for diagnosis, for example, the compound of Formula 2-1b, and the present invention administered for treatment based on the radiation dose The dosage of the compound of, for example, the compound of Formula 2-1a can be determined.
또한, 진단 및 치료용으로 사용되는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 2-2의 화합물을 이용한 MRI 영상에 의해 암 조직에서의 약물 농도를 간접적으로 평가할 수 있으며, 이 영상에 기초하여 치료용으로 투여되는 화합물, 예를 들어 화학식 2-1a의 투여용량을 결정할 수 있다. In addition, the drug concentration in cancer tissue can be indirectly evaluated by MRI image using the compound of the present invention used for diagnosis and treatment, for example, the compound of Formula 2-2, and based on the image, The dosage of the compound to be administered, for example, Formula 2-1a can be determined.
도 1은 실시예 1에서 얻은 64Cu-TDAP의 TLC 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 측정한, 시간대별 혈청 내 64Cu-TDAP의 안정성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 각종 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비(%ID/g)를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비 (%ID/g)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5에서 마우스에 종양을 이식한 후 64Cu-TDAP를 주사하여 획득한 PET 영상이다.
도 6은 실시예 6에서 시간대별 혈청 내 Gd-TDAP의 안정성을 측정한 그래프이다.
도 7은 실시예 7에서 Gd-TDAP 를 주입한 후 적출한 뇌 종양과 정상 뇌조직의 형광 영상이다.
도 8은 실시예 8에서 Gd-TDAP를 주입한 후 획득한 MRI 영상 (도 8의 A) 및 Gd-TDAP 주입후 종양 부위의 신호 변화를 나타내는 그래프 (도 8의 B)이다.1 shows the TLC results of 64 Cu-TDAP obtained in Example 1.
FIG. 2 shows the results of measuring the stability of 64 Cu-TDAP in serum over time, measured in Example 2. FIG.
3 is a graph showing the injection amount compared to the tissue radioactivity ratio (%ID/g) measured in various organs after injection of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 by time period.
4 is a graph showing the tissue radioactivity ratio (%ID/g) compared to the injection amount measured in the organ after injecting 64 Cu-TDAP prepared in Example 1.
5 is a PET image obtained by injecting 64 Cu-TDAP after transplanting a tumor into a mouse in Example 5;
6 is a graph measuring the stability of Gd-TDAP in serum for each time period in Example 6.
7 is a fluorescence image of a brain tumor and normal brain tissue extracted after Gd-TDAP injection in Example 7.
FIG. 8 is an MRI image obtained after Gd-TDAP injection in Example 8 ( FIG. 8A ) and a graph showing signal changes at the tumor site after Gd-TDAP injection ( FIG. 8B ).
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. The terminology used in this application is only used to describe specific embodiments and is not intended to limit the present invention. Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다, "함유"한다, "가지다"라고 할 때, 이는 특별히 달리 정의되지 않는 한, 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part "includes", "contains", or "has" a certain element, it means that other elements may be further included unless otherwise defined.
"방사성 의약품"은 진단 및 치료, 또는 의학적 연구의 목적으로 인체에 직접 투여하거나 인체로부터 채취한 혈액 등과 같은 시료(試料)에 사용되는 방사성 동위원소와 그 표지화합물과 같은 방사성 물질을 가리킨다. 진단용은 장기 등의 형태학적 진단이나 기능의 측정, 혈액 같이 체내 특정물질의 양이나 유동 확장시간의 측정, 기관에서의 섭취율 · 소실률 · 대사율의 측정 등에 사용된다. 치료용에 사용하는 방사성 의약품은 진단용에 비하여 반감기가 대체로 길고, 인체 투과력은 약하면서 세포를 죽이는 힘이 강한 방사선을 방출하는 것을 주로 쓴다. "Radioactive drug" refers to radioactive substances such as radioactive isotopes and their labeling compounds used in samples such as blood, etc. directly administered to the human body or collected from the human body for the purpose of diagnosis, treatment, or medical research. Diagnosis is used for morphological diagnosis or function measurement of organs, measurement of the amount or flow expansion time of specific substances in the body such as blood, and measurement of uptake rate, elimination rate, and metabolic rate in organs. Radiopharmaceuticals used for treatment have a longer half-life than those for diagnosis, and those that emit radiation with strong cell-killing power while having weak penetrating power to the human body.
핵의학 분야에서 진단용, 특히 PET 영상을 위해 사용되는 방사성 동위 원소는 68Ga, 64Cu, 86Y, 89Zr 가 대표적이다. 또한, 핵의학 분야에서 종양을 방사선으로 치료하기 위해 사용되고 있는 치료용 방사성동위원소에는 177Lu, 90Y, 188Re, 67Cu 등이 있다. 양전자 방출이 가능한 방사성동위원소 중 핵의학 분야에서 비교적 근래에 개발된 금속성 방사성동위원소 64Cu (양전자 방출율, 약 34%)는 반감기가 길기 때문에(12.7 시간) 기존의 단반감기(2시간 이내) 방사성동위원소 표지 방사성의약품에 비해 주사 후 오랜 시간 경과 후의 종양 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, 방사성동위원소 64Cu 는 치료용 방사성동위원소인 67Cu 와 화학적으로 동일하여 이 둘의 조합을 이용하면 종양의 진단 및 치료를 효율적으로 수행할 수 있다.In the nuclear medicine field, 68 Ga, 64 Cu, 86 Y, and 89 Zr are representative radioisotopes used for diagnostic purposes, particularly PET imaging. In addition, therapeutic radioisotopes used to treat tumors with radiation in nuclear medicine include 177 Lu, 90 Y, 188 Re, and 67 Cu. Among radioactive isotopes capable of emitting positrons, the metallic radioisotope 64 Cu (positron emission rate, about 34%) developed relatively recently in the field of nuclear medicine has a long half-life (12.7 hours). Compared to isotope-labeled radiopharmaceuticals, it has the advantage of obtaining tumor images after a long period of time after injection. In addition, the radioisotope 64 Cu is chemically identical to 67 Cu, which is a radioactive isotope for treatment.
자기공명영상 (MRI)는 앞서 언급한 바와 같이 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI를 통해 얻은 이미지 상에 조직들 사이의 대조도(contrast)는 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상으로, 조영제(contrast agent)는 이러한 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직 간의 이완도의 차이를 벌리고, MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다. 조영제로서는, 1988년에 가돌리늄(Gadolinium)을 기본으로 하는 MRI용 조영제가 FDA에서 승인된 이후에 가돌리늄 기반의 조영제가 널리 이용되고 있다.As mentioned above, magnetic resonance imaging (MRI) is a method of obtaining anatomical, physiological, and biochemical information images of the body by using the phenomenon of relaxation of the spin of hydrogen atoms in a magnetic field. The contrast between tissues on the image obtained through MRI is a phenomenon that occurs because the relaxation action of the nuclear spin of water molecules in the tissue to return to the equilibrium state is different for each tissue, and the contrast agent affects this relaxation action It plays a role in widening the difference in the degree of relaxation between tissues and causing a change in the MRI signal to make the contrast between tissues clearer. As a contrast agent, a gadolinium-based contrast agent for MRI was approved by the FDA in 1988, and then a gadolinium-based contrast agent has been widely used.
가돌리늄(Gd)은 MRI 조영제용 화합물 뿐만 아니라 중성자 포획 치료용 의약품에도 사용된다. 중성자 포획 치료는 가돌리늄과 같이 중성자를 잘 포획(흡수)하는 약물을 인체의 암 부위에 주입하고 이곳에 중성자를 쪼여 상기 원소와 중성자 간 핵 반응을 일으킬 때 나오는 강력한 에너지로 암 세포의 사멸을 유도해 암을 치료하는 암 치료법의 한 분야이다. 다만, 상기 중성자 포획 치료에 사용되는 약물이 표적 부위로 전달되는 효율이나 독성의 문제가 아직 해결해야 할 과제이다.Gadolinium (Gd) is used not only as a compound for MRI contrast agents, but also as a drug for neutron capture therapy. In neutron capture therapy, a drug that captures (absorbs) neutrons, such as gadolinium, is injected into the cancer site of the human body, and neutrons are irradiated here to induce the death of cancer cells with the powerful energy released when a nuclear reaction occurs between the element and neutrons. It is a field of cancer therapy that treats cancer. However, the problem of efficiency or toxicity of the drug used for the neutron capture treatment delivered to the target site is still a problem to be solved.
본 발명의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:According to one aspect of the present invention, there is provided a compound represented by the following formula (1):
[화학식 1][Formula 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. In
또한, 상기 화학식 1에서 M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다. In addition, in
상기 화학식 1의 화합물은 포피린 유도체이다. 포피린(porphyrin)은 피롤 구조 4개가 메틴(methine)기로 연결된 거대 고리 화합물의 일종이다. 포피린 기반의 유도체들은 전형적인 UV/vis 흡수 스펙트럼을 갖는다. 또한, 특정 파장의 빛에 의해 형광 영상화 및 일항 산소 생성에 의한 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에, 이러한 성질을 이용하여 형광 영상화용 조영제나 암 치료제로도 활용되고 있다.The compound of
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 상기 M의 종류에 따라 방사성 의약품이나 MRI 조영제로 사용될 수 있고, 구체적으로 진단용 방사성 의약품, 예를 들어 PET 조영제로서 사용되거나 또는 치료용 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다. 구체적으로는, M이 68Ga 또는 64Cu 또는 89Zr 인 경우 진단용 방사성 의약품으로 사용될 수 있으며, M이 177Lu 또는 90Y인 경우 치료용 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다. 또한, M이 Gd 인 경우 진단용 MRI 조영제로 사용될 수 있으며 동시에 중성자포획 치료용 의약품으로 사용될 수 있다. The compound of
특히, 상기 화학식 1의 화합물은 종양세포에 대한 선택성이 높을 뿐만 아니라, 혈청 중에서 장시간 안정성도 높아 암 진단에 효과적이면서 안전한 진단용 방사성 의약품, 특히 PET 조영제로서 사용되거나 또는 MRI 조영제로서 사용될 수 있다.In particular, the compound of
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물에 함유되어 유효 성분으로서 사용될 수 있다. 여기서 상기 암은 구체적으로 뇌 종양일 수 있다. 또한, 상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 또는 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)에 사용될 수 있다.The compound of
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 함유하는 방사성 의약품이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a radiopharmaceutical containing a compound represented by the following formula 2-1:
[화학식 2-1][Formula 2-1]
상기 화학식 2-1에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1에서 상기 M1 는 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 및 90Y 로 이루어진 군에서 선택된다.In Formula 2-1, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, R 1 to R 8 may be the same as each other and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, for example, a methyl group. there is. In Formula 2-1, M 1 is selected from the group consisting of 64 Cu, 68 Ga, 89 Zr, 177 Lu, and 90 Y.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이고 상기 방사성 의약품은 진단용 방사성 의약품, 구체적으로는 양전자 방출 단층 촬영(PET)용 방사성 의약품일 수 있다. 상기 진단용 방사성 의약품, 구체적으로는 PET용 방사성 의약품은 암, 특히 뇌 종양의 진단에 사용될 수 있다. 상기 PET용 방사성 의약품은 활성성분인 상기 화학식 2-1의 화합물을 기준으로 성인에게 0.1 ~ 30 mCi 투여할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, in Formula 2-1, M 1 is 64 Cu, 68 Ga, or 89 Zr, and the radiopharmaceutical is a diagnostic radiopharmaceutical, specifically, a radiopharmaceutical for positron emission tomography (PET). can The diagnostic radiopharmaceutical, specifically, the PET radiopharmaceutical may be used for diagnosis of cancer, particularly brain tumor. The radiopharmaceutical for PET may be administered to adults at 0.1 to 30 mCi based on the compound of Formula 2-1 as the active ingredient.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 2-1에서 M1 은 177Lu 또는 90Y 이고 상기 방사성 의약품은 치료용 방사성 의약품일 수 있다. 상기 치료용 방사성 의약품은 암, 특히 뇌 종양의 치료에 사용될 수 있다. According to one embodiment of the present invention, in Formula 2-1, M 1 is 177 Lu or 90 Y, and the radiopharmaceutical may be a therapeutic radiopharmaceutical. The therapeutic radiopharmaceutical can be used for the treatment of cancer, particularly brain tumors.
상기 치료용 방사성 의약품에 사용되는 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2-1a로 표시되는 화합물일 수 있다:The compound of Formula 2-1 used in the therapeutic radiopharmaceutical may be a compound represented by the following Formula 2-1a:
[화학식 2-1a][Formula 2-1a]
상기 화학식 2-1a에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1a에서 Ma 는 177Lu 또는 90Y 이다.In Formula 2-1a, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, R 1 to R 8 may be the same as each other and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, for example, a methyl group. there is. In Formula 2-1a, Ma is 177 Lu or 90 Y.
또한, 상기 진단용 방사성 의약품에 사용되는 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2-1b로 표시되는 화합물일 수 있다:In addition, the compound of Formula 2-1 used in the diagnostic radiopharmaceutical may be a compound represented by the following Formula 2-1b:
[화학식 2-1b][Formula 2-1b]
상기 화학식 2-1b에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-1b에서 Mb 는 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이다.In Formula 2-1b, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, R 1 to R 8 may be the same as each other and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, for example, a methyl group. there is. In Formula 2-1b, Mb is 64 Cu, 68 Ga, or 89 Zr.
본 발명에 따른 치료용 방사성 의약품은 그의 용량을, 화학식 2-1b의 화합물을 포함하는 진단용 방사성 의약품, 구체적으로 PET 조영제를 사용한 PET 영상에서 얻은 선량 평가 데이터로부터 결정할 수 있다. 또는, 상기 치료용 방사성 의약품은 화학식 2-1b의 화합물, 즉, 진단용 화합물을 추가로 더 포함하여, PET 영상을 이용한 선량평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품일 수 있다. 화학식 2-1b의 진단용 화합물을 추가로 더 포함함으로써 PET 영상을 이용한 선량 평가뿐만 아니라, 암 치료의 진행상황을 모니터링할 수도 있다. The dose of the radiopharmaceutical for treatment according to the present invention can be determined from the dose evaluation data obtained from the PET image using the diagnostic radiopharmaceutical containing the compound of Formula 2-1b, specifically, a PET contrast medium. Alternatively, the radiopharmaceutical for treatment may be a radiopharmaceutical for cancer treatment that may further include a compound of Formula 2-1b, that is, a diagnostic compound, so that dose evaluation using a PET image is possible. By further including the diagnostic compound of Formula 2-1b, it is possible to monitor the progress of cancer treatment as well as the dose evaluation using PET images.
상기 화학식 2-1b 의 진단용 화합물은 앞서 설명한 바와 같이 암에 대한 진단용 PET 조영제로서 사용될 수 있으므로, 화학식 2-1a 의 치료용 화합물을 함유하는 암 치료용 방사성 의약품은 별도로 존재하는 혹은 함께 함유하는 상기 화학식 2-1b의 진단용 화합물의 PET 영상을 이용하여 조직의 선량평가를 시행한 후, 화학식 2-1a의 치료용 화합물의 용량을 결정할 수 있다. 따라서, 종양뿐만 아니라 정상조직에 도달하는 선량 평가가 시행될 수 있으므로, 종양 치료에 효과적이면서 정상조직에 방사선 피폭을 최소화할 수 있는 용량을 결정하는데 도움을 줄 수 있다. Since the diagnostic compound of Chemical Formula 2-1b can be used as a diagnostic PET contrast agent for cancer as described above, the radiopharmaceutical for cancer treatment containing the therapeutic compound of Chemical Formula 2-1a exists separately or together with the above Chemical Formula 2-1b After performing tissue dose evaluation using the PET image of the diagnostic compound of 2-1b, the dose of the therapeutic compound of Formula 2-1a can be determined. Therefore, it is possible to evaluate the dose reaching not only the tumor but also the normal tissue, which can help determine the dose that is effective for tumor treatment and minimizes radiation exposure to normal tissue.
일 구체예에 따르면, 상기 선량 평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품은 상기 화학식 2-1a의 화합물로서 M이 177Lu인 화합물을 포함하고, 상기 화학식 2-1b의 화합물로서 M이 68Ga 또는 64Cu인 화합물을 포함하는, PET 영상에 의해 선량평가가 가능한 암 치료용 방사성 의약품이 제공될 수 있다. According to one embodiment, the radiopharmaceutical for cancer treatment capable of dose evaluation includes a compound in which M is 177 Lu as the compound of Formula 2-1a, and M is 68 Ga or 64 Cu as the compound of Formula 2-1b A radiopharmaceutical for cancer treatment that can be evaluated by PET image, including a phosphorus compound, may be provided.
다른 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2-1b의 화합물로서 M이 68Ga 또는 64Cu인 화합물을 포함하는 PET 조영제가, 화학식 2-1a의 화합물로서 M이 177Lu인 화합물을 포함하는 암 치료용 방사성 의약품의 선량 평가에 이용될 수도 있다. According to another embodiment, the PET contrast agent including the compound in which M is 68 Ga or 64 Cu as the compound of Formula 2-1b is for treating cancer including the compound in which M is 177 Lu as the compound of Formula 2-1a It can also be used for dose assessment of radiopharmaceuticals.
이러한 화학식 2-1a 화합물 및 화학식 2-1b 화합물은 실질적으로 서로 유사한 체내 분포를 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 암 치료용 방사성 의약품은, PET 영상을 이용해 암 조직에서의 방사능 선량을 평가할 수 있으며, 이러한 방사능 선량에 기초하여 투여되는 생체에 적합한 화학식 2-1a의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다. The compound of Formula 2-1a and the compound of Formula 2-1b may exhibit substantially similar body distribution to each other. Therefore, the radiopharmaceutical for cancer treatment can evaluate the radiation dose in cancer tissues using PET images, and the dosage of the compound of Formula 2-1a suitable for the living body to be administered can be determined based on the radiation dose.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 영상화용 및 암 치료용으로 사용되는 방사성 의약품이 제공된다. 본 발명에 따르면 암 치료용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1a의 화합물과 암 진단용으로 사용될 수 있는 화학식 2-1b의 화합물을 모두 사용함으로써 암에 대한 방사선 치료와 함께 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링할 수 있어서 암 치료 현황을 점검할 수 있어 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 2-1a의 화합물 및 화학식 2-1b의 화합물이 실질적으로 동일한 분포를 나타낼 수 있는 방사성 동위원소 짝(pair)을 갖도록 하여, 암 치료용 방사성 의약품이 원하는 암 부위에 분포하는지를 확인하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있으며, 따라서 방사선 항암 치료를 안전하고 효과적으로 할 수 있다는 장점이 있다.According to another aspect of the present invention, there is provided a radiopharmaceutical containing a compound of Formula 2-1a and a compound of Formula 2-1b, used for imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment. According to the present invention, by using both the compound of Formula 2-1a, which can be used for cancer treatment, and the compound of Formula 2-1b, which can be used for cancer diagnosis, the current situation with respect to cancer along with radiation therapy for cancer can be evaluated by imaging. It is desirable to be able to monitor the status of cancer treatment. In addition, by making the compound of Formula 2-1a and the compound of Formula 2-1b have a radioisotope pair capable of exhibiting substantially the same distribution, it is confirmed whether the radiopharmaceutical for cancer treatment is distributed in a desired cancer site. There is an advantage that radiation therapy for cancer can be performed while doing so, and therefore radiation chemotherapy can be safely and effectively performed.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided an MRI contrast agent containing a compound represented by the following Chemical Formula 2-2:
[화학식 2-2][Formula 2-2]
상기 화학식 2-2에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, 구체적으로는 상기 R1 내지 R8은 서로 동일하고 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 예를 들어 메틸기일 수 있다. 상기 화학식 2-2 에서 M2 는 Gd 이다.In Formula 2-2, R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, R 1 to R 8 may be the same as each other and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, for example, a methyl group. there is. In Formula 2-2, M 2 is Gd am.
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 화학식 2-2의 화합물을 함유하는, 암 치료의 모니터링을 위한 MRI 영상화용 및 암 치료용 조성물이 제공된다. 여기서 상기 암은 뇌 종양일 수 있다. 또한, 상기 암 치료는 중성자 포획 치료일 수 있다. 본 발명에 따르면 MRI 영상에 의해 암을 선택적으로 진단할 수 있는 화학식 2-2의 화합물을 사용함으로써 암에 대한 현재 상황을 영상에 의해 모니터링하여 암 치료 현황을 점검하면서 암에 대한 방사선 치료를 할 수 있어 바람직하다.In addition, according to another aspect of the present invention, there is provided a composition for MRI imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment, containing the compound of Formula 2-2. Here, the cancer may be a brain tumor. In addition, the cancer treatment may be a neutron capture treatment. According to the present invention, by using the compound of Formula 2-2, which can selectively diagnose cancer by MRI image, it is possible to conduct radiation treatment for cancer while monitoring the current state of cancer by image and checking the cancer treatment status. it is preferable to have
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 가돌리늄(Gd)을 포함하는 상기 화학식 2-2의 화합물은 중성자 포획 치료용 조성물로도 사용될 수 있다.In addition, according to another embodiment of the present invention, the compound of Formula 2-2 including gadolinium (Gd) may be used as a composition for neutron capture therapy.
또한, 진단 및 치료용으로 사용되는 본 발명의 화학식 2-2의 화합물을 이용한 MRI 영상에 의해 암 조직에서의 약물 농도를 간접적으로 평가할 수 있으며, 이 영상에 기초하여 치료용으로 투여되는 화합물, 구체적으로 화학식 2-2의 화합물의 투여용량을 결정할 수 있다.In addition, the drug concentration in cancer tissue can be indirectly evaluated by MRI image using the compound of Formula 2-2 of the present invention used for diagnosis and treatment, and the compound administered for treatment based on this image, specifically The dosage of the compound of Formula 2-2 can be determined by
본 발명에 따른 방사성 의약품, 구체적으로 진단용 방사성 의약품 또는 치료용 방사성 의약품, 또는 본 발명에 따른 MRI 조영제는 주사제로서 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 상기 완충용액으로는 예를 들어 pH 7.4의 인산 완충용액 등이 있다. 상기 방사성 의약품 또는 MRI 조영제는 완충용액 이외에 기타 다른 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]). The radiopharmaceutical according to the present invention, specifically, a diagnostic radiopharmaceutical or therapeutic radiopharmaceutical, or an MRI contrast agent according to the present invention may be formulated as an injection. When formulated as an injection, a non-toxic buffer solution isotonic with blood may be included as a diluent, and the buffer solution includes, for example, a phosphate buffer solution having a pH of 7.4. The radiopharmaceutical or MRI contrast agent may include other excipients or additives in addition to the buffer solution. Such excipients and additives are well known to the person skilled in the art and can be found, for example, by reference to Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [ Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]).
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by the following Examples and Experimental Examples. However, these Examples and Experimental Examples are only for helping the understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto in any sense.
실시예 1 : Example 1: 6464 Cu-TDAP 의 제조방법Preparation method of Cu-TDAP
하기 반응식 1에 따라 64Cu-TDAP를 제조하였다. 64 Cu-TDAP was prepared according to
[반응식 1][Scheme 1]
가속기로부터 생산된 64Cu는 묽은 염산 용액에 녹여진 무색의 투명한 용액으로 수득되며, 염산 용액을 질소를 불어주면서 100℃에서 건조시켰다. 건조된 64Cu는 투명한 막의 형태로 유리용기에 붙어 있고, 여기에 0.01 M 염산을 첨가해 2.0-7.0 mCi/10 μL의 농도가 되도록 녹였다. 64 Cu produced from the accelerator was obtained as a colorless and transparent solution dissolved in a dilute hydrochloric acid solution, and the hydrochloric acid solution was dried at 100° C. while blowing nitrogen. The dried 64 Cu is attached to a glass container in the form of a transparent film, and 0.01 M hydrochloric acid is added thereto and dissolved to a concentration of 2.0-7.0 mCi/10 μL.
방사성 동위원소를 표지할 물질(전구체)인 5,10,15,20-(Tetra-N,N-dimethyl-4-aminophenyl)porphyrin (TDAP)은 100 μg을 1.5 mL 튜브에 디클로로메탄 200 μL에 녹여 넣고, 디메틸설폭사이드 100 μL를 첨가하였다. 1 M 소듐아세테이트 완충용액 (pH 5.5) 30 μL와 64Cu-염산 용액 6.0-21.0 mCi/30 μL를 첨가하여 표지 반응 혼합물을 조제하고 이를 40℃에서 30분간 교반하였다. Dissolve 100 µg of 5,10,15,20-(Tetra-N,N-dimethyl-4-aminophenyl)porphyrin (TDAP), a material (precursor) to be labeled with a radioisotope, in 200 µL of dichloromethane in a 1.5 mL tube. and 100 μL of dimethyl sulfoxide was added. 30 μL of 1 M sodium acetate buffer (pH 5.5) and 6.0-21.0 mCi/30 μL of 64 Cu-hydrochloric acid solution were added to prepare a labeling reaction mixture, followed by stirring at 40° C. for 30 minutes.
상기 표지 반응 혼합물은 무수황산나트륨으로 물을 제거하고 알루미나 N SepPAK 카트리지를 이용해 디메틸설폭사이드를 제거한 후 5% 메탄올-디클로로메탄 유기용액으로 64Cu-TDAP를 용출하여 반응하지 않은 64Cu를 분리하였다. 용출된 메탄올-디클로로메탄은 40℃에서 질소 가스를 불어주어 증발시키고 15% tween 80/생리식염수 용액에 녹여서 instant TLC (thin layer chromatography)에 점적하고 0.1 M 시트르산 수용액에서 전개하여 표지순도를 확인하였다(Rf=0.0, 64Cu-TDAP; Rf=1.0, 반응하지 않은 64Cu). 위에서 얻은 64Cu-TDAP의 TLC 결과를 도 1에 나타내었다.In the labeling reaction mixture, water was removed with anhydrous sodium sulfate, dimethyl sulfoxide was removed using an alumina N SepPAK cartridge, and 64 Cu-TDAP was eluted with 5% methanol-dichloromethane organic solution to separate unreacted 64 Cu. The eluted methanol-dichloromethane was evaporated by blowing nitrogen gas at 40 ° C., dissolved in 15
실시예 2: Example 2: 6464 Cu-TDAP 의 혈청 안정성 확인Confirmation of serum stability of Cu-TDAP
상기 실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP을 15% tween 80/생리식염수와 사람 혈청 및 마우스 혈청에서 시험관내 안정성을 측정하였다. 15% tween 80/생리식염수에 녹아있는 64Cu-TDAP (50 μCi/50 μL)를 25℃에서 배양하였으며, 같은 양의 64Cu-TDAP을 사람 혈청 또는 마우스 혈청 50 μL와 섞어 37 ℃에서 배양하였다. 배양 후 1, 3, 5, 8, 24시간에 1 μL를 취하여 instant TLC에서 전개(전개용매: 0.1 M 시트르산 수용액)하여 % 안정성을 평가하였다. 시간대별 혈청 내 64Cu-TDAP의 안정성을 측정한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 결과에 따르면, 64Cu-TDAP 는 사람 및 마우스 혈청 그리고 PBS 내에서 24 시간 동안 안정한 것으로 나타났다.In vitro stability of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 was measured in 15
실시예 3: Example 3: 6464 Cu-TDAP 조직 분포 확인 Confirmation of Cu-TDAP tissue distribution
상기 실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP의 마우스 조직의 분포를 확인하였다. U87MG 세포를 누드마우스(BW 20 g) 오른쪽 뒷다리에 피하 주사하여 종양을 만들었다. 종양이 생긴 마우스의(n=3) 꼬리정맥을 통해 64Cu-TDAP를 주사한 후, 1시간, 4시간, 18시간에 장기(종양, 혈액, 근육, 지방, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 장, 신장, 뇌, 뼈, 근육, 꼬리)를 적출하여 감마카운터로 조직의 방사능을 측정하여 도 3에 나타내었다. 도 3은 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 각종 장기에서 측정된 주사량 대비 조직 방사능비(%ID/g)를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다. 도 3에 따르면 종양에 존재하는 방사능 수치가 주사 후 1시간에는 평균 2.50%ID/g, 주사 후 4시간에는 4.18%ID/g, 주사 후 18시간에는 4.72%ID/g 유지되는 것을 알 수 있다.The distribution of mouse tissues of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 was confirmed. Tumors were created by subcutaneously injecting U87MG cells into the right hind leg of a nude mouse (BW 20 g). After injection of 64 Cu-TDAP through the tail vein of tumor-bearing mice (n=3), organs (tumor, blood, muscle, fat, heart, lung, liver, spleen, Stomach, intestine, kidney, brain, bone, muscle, tail) were extracted and the radioactivity of the tissue was measured with a gamma counter, and it is shown in FIG. 3 . 3 is a graph showing the injection amount compared to the tissue radioactivity ratio (%ID/g) measured in various organs after injection of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 by time period. According to FIG. 3, it can be seen that the radioactivity level present in the tumor is maintained at an average of 2.50% ID/g at 1 hour after injection, 4.18% ID/g at 4 hours after injection, and 4.72% ID/g at 18 hours after injection. .
실시예 4: Example 4: 6464 Cu-TDAP 뇌 종양조직 분포 확인 Confirmation of Cu-TDAP brain tumor tissue distribution
실시예 1에서 제조된 64Cu-TDAP의 마우스 뇌종양 조직의 분포를 확인하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스(n=2)의 꼬리정맥을 통해 64Cu-TDAP를 주사한 후, 1시간 후에 장기(뇌종양, 정상뇌조직, 혈액)를 적출하여 감마카운터로 조직의 방사능을 측정하여 도 4에 나타내었다. 도 4는 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 주사하고 장기(뇌종양, 정상뇌조직, 혈액)에서 측정된 주사량대비 조직 방사능비(%ID/g)를 나타낸 그래프이다. 도 4에 따르면 뇌종양 조직에 섭취된 양이 정상뇌조직에 비하여 10.02 배 높은 것을 알 수 있다.The distribution of the mouse brain tumor tissue of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 was confirmed. U-87mg cells were injected into the brain tissue of nude mice to create a tumor (1 mm anterior to the parietal point, 2 mm left, 3 mm deep). After injecting 64 Cu-TDAP through the tail vein of tumor-bearing mice (n=2), organs (brain tumor, normal brain tissue, blood) were extracted 1 hour later and radioactivity of the tissue was measured with a gamma counter. shown in 4 is a graph showing the tissue radioactivity ratio (% ID/g) to the injection amount measured in organs (brain tumor, normal brain tissue, blood) after injection of 64 Cu-TDAP prepared in Example 1. According to Figure 4, it can be seen that the amount ingested in the brain tumor tissue is 10.02 times higher than that of the normal brain tissue.
실시예 5: Example 5: 6464 Cu-TDAP 를 이용한 PET 영상 획득PET image acquisition using Cu-TDAP
종양 모델 마우스에게 실시예 1에서 제조한 64Cu-TDAP를 투여하여 PET 영상을 획득하였다. PET 영상은 소동물용 PET/CT 시스템(nanoScan, Mediso Medical Imaging Systems)으로 촬영하였다. PET images were obtained by administering 64 Cu-TDAP prepared in Example 1 to tumor model mice. PET images were taken with a PET/CT system for small animals (nanoScan, Mediso Medical Imaging Systems).
종양 모델은 누드마우스의 허벅지에 human glioblastoma cell line (U87MG) 를 이식하였고 종양이 ~0.5 g 의 크기가 되었을 때 영상을 획득하였다. 64Cu-TDAP 0.2 mCi를 주사한 다음 시간의 경과에 따라 PET 영상을 획득하였으며, 그 결과를 도 5에 나타냈다. 도 5에 따르면, 64Cu-TDAP를 주사한 후 획득한 PET 영상은 종양 부위에서 신호가 증가되었으며(색이 밝아짐), 주사 후 16시간 까지 신호가 지속되는 것으로 나타났다. 특히 주사 후 16시간에는 종양의 신호는 증가하고 정상조직의 신호는 줄어들어 종양 대 정상조직의 대조도가 높아짐을 알 수 있다.For the tumor model, human glioblastoma cell line (U87MG) was transplanted into the thigh of a nude mouse, and images were acquired when the tumor became ~0.5 g. After injection of 64 Cu-TDAP 0.2 mCi, PET images were acquired over time, and the results are shown in FIG. 5 . According to FIG. 5 , in the PET image obtained after injection of 64 Cu-TDAP, the signal at the tumor site was increased (the color became brighter), and the signal continued until 16 hours after injection. In particular, 16 hours after injection, the tumor signal increases and the normal tissue signal decreases, indicating that the contrast between the tumor and the normal tissue is increased.
실시예 6: Gd-TDAP 의 혈청 안정성 확인Example 6: Confirmation of Serum Stability of Gd-TDAP
본 실시예에서는 상기 실시예 1 에서 64Cu 가 아니라 Gd 를 사용한 것을 제외하고는 동일한 화합물 구조를 갖는 Gd-TDAP을 사용하였다. Gd-TDAP의 시험관내 안정성을 사람 혈청에서 측정하였다. Gd-TDAP (0.1 mg)을 10% DMSO 와 15% tween 80에 녹인 용액(50 μL)를 0.67mM HSA 용액(950 μL) 와 섰어 25℃에서 배양하였다. 배양 후 20분간격으로 한 시간 동안 100 μL 씩을 취하여 형광 신호를 측정하였다. 시간대별 혈청 내 Gd-TDAP 의 안정성을 측정한 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6의 결과에 따르면, Gd-TDAP 는 사람혈청 내에서 한 시간 동안 안정한 것으로 나타났다.In this example, Gd-TDAP having the same compound structure was used except that Gd instead of 64 Cu was used in Example 1. The in vitro stability of Gd-TDAP was determined in human serum. A solution (50 μL) of Gd-TDAP (0.1 mg) dissolved in 10% DMSO and 15
실시예 7: Gd-TDAP 의 뇌 종양조직 분포 확인Example 7: Confirmation of distribution of Gd-TDAP in brain tumor tissue
Gd-TDAP의 마우스 뇌종양 조직의 분포를 확인하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스(n=2)의 꼬리정맥을 통해 Gd-TDAP를 주사한 후, 1시간 후에 장기(뇌종양, 정상뇌조직)를 적출하여 형광영상장비로 조직의 형광영상을 획득하여 도 7에 나타내었다. 도 7에 따르면 뇌종양 조직의 형광신호가 정상뇌조직에 비하여 높은 것을 알 수 있다.The distribution of Gd-TDAP in mouse brain tumor tissues was confirmed. U-87mg cells were injected into the brain tissue of nude mice to create a tumor (1 mm anterior to the parietal point, 2 mm left, 3 mm deep). After injecting Gd-TDAP through the tail vein of tumor-bearing mice (n=2), organs (brain tumor, normal brain tissue) were excised 1 hour later, and a fluorescence image of the tissue was obtained with a fluorescence imaging device, as shown in FIG. indicated. According to FIG. 7 , it can be seen that the fluorescence signal of brain tumor tissue is higher than that of normal brain tissue.
실시예 8: Gd-TDAP 를 이용한 MRI 영상 획득Example 8: MRI image acquisition using Gd-TDAP
종양 모델 마우스에게 Gd-TDAP를 투여하여 MRI 영상을 획득하였다. U-87mg 세포를 누드마우스의 뇌조직에 주사하여 종양을 만들었다 (정수리점으로부터 1mm 앞, 2mm 왼쪽, 깊이 3mm). 종양이 생긴 마우스의 꼬리정맥을 통해 Gd-TDAP를 주사한 후, 1시간 동안 뇌 부위의 MRI 영상을 획득하고 뇌종양 부위의 신호변화를 도 8에 나타내었다. 도 8에 따르면, Gd-TDAP를 주사한 후 획득한 MRI 영상은 종양 부위에서 신호가 증가되었으며(색이 밝아짐), 주사 후 약 14분에 가장 높은 신호가 나타났다. 특히 대조군으로 사용된 임상조영제(omniscan) 에 비해 약 2배 이상 신호가 높은 것으로 나타났다.MRI images were obtained by administering Gd-TDAP to tumor model mice. U-87mg cells were injected into the brain tissue of nude mice to create a tumor (1 mm anterior to the parietal point, 2 mm left, 3 mm deep). After Gd-TDAP was injected through the tail vein of the tumor-bearing mouse, an MRI image of the brain was acquired for 1 hour, and signal changes in the brain tumor were shown in FIG. 8 . According to FIG. 8 , in the MRI image obtained after Gd-TDAP injection, the signal was increased at the tumor site (the color became brighter), and the highest signal appeared about 14 minutes after injection. In particular, it was found that the signal was about 2 times higher than that of the clinical contrast agent (omniscan) used as a control.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.Although the above has been described with reference to the preferred embodiments of the present invention, those skilled in the art can variously modify and change the present invention within the scope without departing from the spirit and scope of the present invention as set forth in the claims below. You will understand that there is
Claims (13)
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
M 은 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 90Y 및 Gd 으로 이루어진 군에서 선택된다.A compound represented by the following formula (1):
[Formula 1]
In Formula 1,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
M is selected from the group consisting of 64 Cu, 68 Ga, 89 Zr, 177 Lu, 90 Y and Gd.
[화학식 2-1]
상기 화학식 2-1에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
M1 는 64Cu, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 및 90Y 로 이루어진 군에서 선택된다.A radiopharmaceutical containing a compound represented by the following formula 2-1:
[Formula 2-1]
In Formula 2-1,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
M 1 is selected from the group consisting of 64 Cu, 68 Ga, 89 Zr, 177 Lu, and 90 Y.
[화학식 2-1a]
상기 화학식 2-1a에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
Ma 는 177Lu 또는 90Y 이다.
[화학식 2-1b]
상기 화학식 2-1b에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
Mb 는 64Cu, 68Ga, 또는 89Zr 이다.A radiopharmaceutical used for imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment, containing a compound of formula 2-1a and a compound of formula 2-1b:
[Formula 2-1a]
In Formula 2-1a,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
Ma is 177 Lu or 90 Y.
[Formula 2-1b]
In Formula 2-1b,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
Mb is 64 Cu, 68 Ga, or 89 Zr.
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-2에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
M2 는 Gd 이다.MRI contrast agent containing a compound represented by the following formula 2-2:
[Formula 2-2]
In Formula 2-2,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
M 2 is Gd am.
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-2에서,
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
M2 는 Gd 이다.A composition for MRI imaging and cancer treatment for monitoring cancer treatment, containing a compound represented by the following formula 2-2:
[Formula 2-2]
In Formula 2-2,
R 1 to R 8 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
M 2 is Gd am.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101197871B1 (en) | 2005-02-25 | 2012-11-05 | 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 | Porphyrin-based compounds for tumor imaging and photodynamic therapy |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Asmaa Ahmed 외. Docking studies, antitumor and antioxidant evaluation of newly synthesized porphyrin and metalloporphyrin derivatives. Dyes and Pigments. Vol. 183, 108728, 2020, pp. 1-15* * |
| Xiangdong Xue 외. Porphyrin-Based Nanomedicines for Cancer Treatment. Bioconjugate Chem. 2019, Vol. 30, pp. 1585-1603* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102621851B1 (en) | 2024-01-05 |
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