KR20220063522A - Markers for Predicting Therapeutic Effect and Prognosis of Chrysanthemum zawdskill Extract in Treating Bone Joint Disease - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a genetic marker for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of Siberian chrysanthemum extract, and more specifically, to a combination of genetic markers comprising mutations in genes for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of Siberian chrysanthemum extract. Genetic markers and combinations thereof, according to the present invention, can be used to predict the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of Siberian chrysanthemum extract based on mutations in genes related to Siberian chrysanthemum extract metabolism and osteoarthritis. Through the detection of genetic marker mutations, Siberian chrysanthemum extract not only has an excellent performance in predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis but also is usefully used to provide personalized prescriptions in using screening tests for Siberian chrysanthemum extract-applied target groups.

Description

구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측을 위한 유전자 마커{Markers for Predicting Therapeutic Effect and Prognosis of Chrysanthemum zawdskill Extract in Treating Bone Joint Disease} Genetic markers for predicting the treatment effect and prognosis of osteoarthritis extract of Gujeolcho extract {Markers for Predicting Therapeutic Effect and Prognosis of Chrysanthemum zawdskill Extract in Treating Bone Joint Disease}

본 발명은 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측을 위한 유전자 마커 및 이를 포함하는 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측할 수 있는 유전자 변이를 포함하는 유전자 마커 조합 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a genetic marker for predicting the therapeutic effect and prognosis of gujeolcho extract for osteoarthritis and a composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis including the same, and more specifically, it is possible to predict the therapeutic effect and prognosis of gujeolcho extract for osteoarthritis. It relates to a genetic marker combination comprising a genetic mutation and a composition comprising the same.

골관절 질환은 골관절(Bone Joint)에 발생되는 질환으로, 관절염이 대표적인 질환이다. 관절염(arthritis)은 여러 가지 원인에 의해 관절에 염증이 생기고 관절이 손상되는 질환으로서, 주요 증상은 관절 부위에서의 염증에 의한 관절 손상과 이에 수반되는 통증이다. 그러나 관절에 통증이 있다고 하여 모두 관절염이라고 할 수는 없으며, 붓거나 열감이 동반되어야 관절염이라고 할 수 있다. 이와 같은 관절염은 적어도 100 가지 이상의 형태로 분류되고 있으며, 이 중 가장 빈번히 발병하는 것은 퇴행성 관절염(degenerative arthritis)과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)이다.Osteoarthritis is a disease that occurs in the bone joint, and arthritis is a representative disease. Arthritis is a disease in which joints are inflamed and damaged by various causes, and the main symptoms are joint damage caused by inflammation in the joint area and pain accompanying it. However, not all joint pain can be called arthritis, and swelling or heat must be accompanied by arthritis. Such arthritis is classified into at least 100 types, and among them, degenerative arthritis and rheumatoid arthritis (RA) are the most frequently onset.

상기 퇴행성 관절염은, 윤활 관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나 생기는 관절염으로서, 주로 체중을 많이 받는 무릎(슬)관절, 엉덩이(고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애가 나타나며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하는 가장 흔한 관절 질환으로, 골관절염(osteoarthritis, OA)과 같은 의미로 사용된다. 골관절염(osteoarthritis)은 관절연골을 구성하는 세포외기질 (extracellular matrix)의 변성으로 인하여 관절 연골이 점진적으로 손상되어 염증 및 통증을 수반하는 만성 퇴행성 질환이다. 골관절염은 중년 또는 노년에서 주로 발생되는데, 우리나라 골관절염 유병률은 만 50세 이상에서 약 40%를 차지하며, 연령의 증가에 따라 남성보다는 여성에서 더 높은 유병률을 나타내고 있다. 골관절염의 원인으로는 퇴행성 변화, 면역계 이상, 감염, 외상 및 대사 장애 등 다양하며, 골관절염의 발병과 관련된 인자들로는 nitric oxide (NO), 사이토카인(cytokine) 및 단백질 가수분해효소 (proteolytic enzymes) 등이 알려져 있다.The degenerative arthritis is an arthritis caused by degenerative changes in the cartilage and surrounding bones in the synovial joint, and causes severe pain and movement disorders in the knee (knee) joint and hip (hip) joint, which receive a lot of weight, and if left unattended for a long time. It is the most common joint disease that causes joint deformation, and is used synonymously with osteoarthritis (OA). Osteoarthritis (osteoarthritis) is a chronic degenerative disease accompanied by inflammation and pain as joint cartilage is gradually damaged due to degeneration of the extracellular matrix constituting the articular cartilage. Osteoarthritis mainly occurs in middle-aged or elderly people, and the prevalence of osteoarthritis in Korea accounts for about 40% of those over 50 years of age, and as the age increases, the prevalence is higher in women than in men. The causes of osteoarthritis include degenerative changes, immune system abnormalities, infections, trauma, and metabolic disorders. Factors related to the onset of osteoarthritis include nitric oxide (NO), cytokines, and proteolytic enzymes. is known

또한, 골관절염은 염증 이외에도 국소적인 관절에 점진적인 관절연골의 소실 및 그와 관련된 2차적인 변호와 증상을 동반하는 질환이다. 관절연골의 손상은 여러 기계적인 자극, 염증으로 인한 효소반응 및 대사의 변화 등으로 시작되며, 프로테오글리칸(proteoglycan; PG) 함유량의 감소 및 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan; GAG) 사슬의 길이가 감소함으로써 수분 보유능력이 떨어져 추가적인 손상에 매우 약한 상태가 된다. 골관절염을 유발하는 연골 파손 과정에서, 일부 염증이 유발될 수 있으며, 이는 염증관련 효소의 방출을 야기하여 연골 손상을 가속시킨다. 골관절염이 진행되면, 염증 반응과 함께 연골이 파괴되어 활액 내로 PG가 방출되며, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 농도가 증가하여 통증을 유발하게 된다. 또한 염증부위에서는 과다한 양의 NO가 발생하여 세포 조직의 괴사를 촉진시킨다. 골관절염이 진행되면 관절연골 내에 존재하는 PG와 GAG가 소실되어 관절연골의 탄력성 및 압축력과 같은 기계적 성질을 변화시키고, 이는 관절막과 관절액의 변화를 초래하여 윤활작용, 이화작용에 의한 대사물질 제거, 관절표면에 대한 영양공급 장애 등을 초래하는 것으로 알려져 있다.In addition to inflammation, osteoarthritis is a disease accompanied by gradual loss of articular cartilage in local joints and secondary defenses and symptoms related thereto. Damage to articular cartilage begins with various mechanical stimuli, enzymatic reactions and metabolic changes due to inflammation, and decreases in proteoglycan (PG) content and glycosaminoglycan (GAG) chain length. The ability to retain water is low, making it very vulnerable to further damage. In the process of cartilage breakage that causes osteoarthritis, some inflammation can be induced, which causes the release of inflammation-related enzymes, which accelerates cartilage damage. As osteoarthritis progresses, cartilage is destroyed along with an inflammatory response, PG is released into the synovial fluid, and the concentration of prostaglandin E2 (PGE2) increases, causing pain. In addition, an excessive amount of NO is generated at the site of inflammation, which promotes necrosis of cell tissues. As osteoarthritis progresses, PG and GAG present in the articular cartilage are lost and mechanical properties such as elasticity and compressive force of the articular cartilage are changed, which causes changes in the joint membrane and joint fluid, resulting in lubrication, removal of metabolites by catabolism, and joint It is known to cause disturbance of nutrient supply to the surface.

상기 류마티스 관절염은, 전신성 염증질환으로 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나는 자가면역질환으로서, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 특징을 가진다. The rheumatoid arthritis is an autoimmune disease in which a non-bacterial inflammatory reaction is chronically displayed in the synovial membrane as a systemic inflammatory disease, which causes the synovial membrane to proliferate and the amount of synovial fluid to increase, resulting in joint swelling and pain.

또한, 류마티스 관절염은 관절뿐만 아니라 몸의 여러 부분에 영향을 미치므로 류마티스성 질환으로 불리기도 한다. 이의 원인과 관련하여, 면역 반응을 일으키는 정확한 요인에 대해서는 아직 알려지지 않았으나, 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 염증성 매개체들과 사이토카인의 국소적인 방출과 함께 T 세포가 중요한 역할을 하여 결과적으로 관절을 파괴하는 지속적인 자가면역반응으로서, 나타나는 주요 증상은 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력쇠약을 동반한다. 조사에 의하면, 전 인구의 1% 정도가 이 질환을 앓고 있으며 다양한 연령에서 나타날 수 있지만 특히 30-40대가 일반적이다.In addition, rheumatoid arthritis is also called a rheumatoid disease because it affects not only joints but also various parts of the body. With regard to the cause, the exact factors that cause the immune response are not yet known, but it is known that the autoimmune response plays an important role in the chronicity and progression of this disease. In other words, it is a continuous autoimmune reaction that destroys joints as a result of which T cells play an important role along with the local release of inflammatory mediators and cytokines. and physical weakness. According to research, about 1% of the population suffers from this disease, and although it can appear at any age, it is particularly common in those in their 30s and 40s.

그밖에, 골다공증(Osteoporosis)은 뼈 미세구조의 질적인 변화로 인해 뼈의 통합성과 강도가 약화되어 척추와 대퇴, 요골 등의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환으로서, 생활 수준의 향상 및 의학 발전에 따라 평균 수명이 길어지면서 노인 인구 또한 증가하고 있고, 이에 따라 골다공증 또한 지속적으로 증가하고 있다. 정상적인 뼈는 파골세포에 의한 골 재흡수와 그에 따른 조골세포에 의한 새로운 골기질 형성, 그 이후의 무기질화 과정이 끊임없이 반복적으로 일어나는 활발한 대사 기관으로, 평균적인 뼈의 대사과정은 3~4개월의 주기를 가진다. 출생하고 성장기를 지나 성인이 될 때까지 뼈 생성이 뼈 재흡수보다 많아서 골량은 점점 증가하게 되며, 30대에 최대의 골량을 형성하게 된다. 그 이후 연령이 증가하면서 뼈의 형성보다는 재흡수가 늘면서 해마다 0.4~2%의 골밀도가 줄어들게 된다. 특히, 여성의 경우, 폐경 후 에스트로겐이 감소하면서 파골세포에 의한 뼈 재흡수가 폐경 전에 비해 매우 많아져 해마다 1~5%의 빠른 뼈 손실을 겪게 된다.In addition, osteoporosis is a metabolic disease in which bone integrity and strength are weakened due to qualitative changes in bone microstructure, thereby increasing the risk of fractures of the spine, femur, and radius. As life expectancy increases, the elderly population is also increasing, and accordingly, osteoporosis is also continuously increasing. Normal bone is an active metabolic organ in which bone resorption by osteoclasts, formation of new bone matrix by osteoblasts, and subsequent mineralization processes occur continuously and repeatedly. have From birth to adulthood, bone production is greater than bone resorption, so bone mass gradually increases, and the maximum bone mass is formed in the 30s. After that, as age increases, resorption increases rather than bone formation, leading to a decrease in bone density of 0.4 to 2% per year. In particular, in the case of women, as estrogen decreases after menopause, bone resorption by osteoclasts increases significantly compared to before menopause, resulting in rapid bone loss of 1 to 5% per year.

종래 골관절염의 통증을 완화하는 목적으로 사용되는 치료방법으로는 하지만 NSAIDs는 65세 이상의 노인이나 과거에 위궤양을 앓은 적이 있는 사람, 위출혈 같은 위장관 합병증이 있었던 사람, 스테로이드 제제 또는 항응고제 치료를 받고 있는 사람의 경우에는 심각한 위장관 합병증이 생길 위험성이 높아 약물사용이 제한된다. 또한, 글루코사민(Glucosamin)이나 콘드로이틴(Chondroitin)은 유럽 류마티스학회에서 골관절염 환자의 통증 조절에 사용하도록 권유된 바 있으나, 아직 그 안정성에는 많은 논란이 있다. 이처럼 종래에 사용되고 있는 화학적 치료약물들이 모두 한계를 드러내고 있는 상황에서 국내에서는 각종 생약성분을 주제로 하는 골 관절염 치료제들이 다양하게 개발되고 있다.Although conventionally used as a treatment method for the purpose of relieving the pain of osteoarthritis, NSAIDs are recommended for the elderly over 65 years of age, those who have had gastric ulcers in the past, those who have had gastrointestinal complications such as gastric bleeding, and those who are receiving steroid or anticoagulant treatment. In some cases, the risk of serious gastrointestinal complications is high, limiting drug use. In addition, although glucosamine or chondroitin has been recommended to be used for pain control in osteoarthritis patients at the European Rheumatology Society, there are still many controversies about its safety. In a situation where all of the conventionally used chemical treatment drugs are revealing their limitations, various types of osteoarthritis treatment agents are being developed in Korea based on various herbal ingredients.

현대에 와서 관절염은 식습관의 변화와 교통의 발달로 인한 비만 환자의 급증으로 그 연령층이 낮아지고 광범위해진 일반적인 질환임에도 불구하고, 아직까지 관절염 발병 기전이 명확하지 않아 선택적인 치료 약물 또한 부족한 실정이다. 따라서, 관절염의 치료목적은 관절의 염증과 통증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지하는데 있다. 관절염에 대한 근본적인 치료법이 없으므로 기초 치료법으로 물리 운동 요법을 행하고, COX-1 또는 COX-2 억제제, 마약성 진통제, 글루코사민(Glucosamin) 및 콘드로이틴(Chondroitin) 등의 경구투여 방법과 국소 도포제, 관절강 내에 스테로이드나 히알론산 등을 주사하는 국소 투여방법 등이 시행되고 있다. 통증이 비교적 경미한 경우에는 아세트아미노펜과 같은 약물이 사용된다. 그러나 아세트아미노펜의 투여에도 불구하고, 통증이 계속되는 환자나 통증이 심한 환자, 염증을 동반한 환자에서는 비스테로이드 소염제(NSAIDs)가 관절염 치료제로 주로 사용된다. 염증이 심하면 금염(gold salt) 요법 또는 페니실라민(penicillamine) 요법을 실시하고 있다. 상기의 방법이 효능이 없으면 스테로이드(steroid) 제제를 사용하며, 난치성인 경우 면역 억제제를 사용하고, 변형 관절염으로 이행되면 수술요법을 실시한다.In modern times, arthritis is a common disease that has become wider and lowered in age due to the rapid increase in obese patients due to changes in eating habits and the development of transportation. Therefore, the therapeutic goal of arthritis is to reduce joint inflammation and pain, and to prevent joint deformation. Because there is no fundamental treatment for arthritis, physical exercise therapy is performed as a basic treatment, and oral administration methods such as COX-1 or COX-2 inhibitors, opioid analgesics, glucosamine and chondroitin, topical application, and intra-articular steroids Local administration methods such as injection of hyaluronic acid, etc. are being implemented. If the pain is relatively mild, medications such as acetaminophen are used. However, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are mainly used for arthritis treatment in patients with persistent pain despite acetaminophen administration, in patients with severe pain, or in patients with inflammation. If inflammation is severe, gold salt therapy or penicillamine therapy is being performed. If the above method is ineffective, steroids are used, if intractable, immunosuppressive agents are used, and if it is converted to arthritis, surgery is performed.

관절염에 대한 소염 진통 작용을 위해 사용되는 비 스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)은 주로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제하여 염증반응에 관여하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로써 항염증 작용을 나타내며, 그 중 인도메타신(indomethacin)과 페닐부타존(phenylbutazone)의 경우 다른 NSAIDs에 비해 강력한 항염증 효과를 가지고 있다. 인도메타신은 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성을 가장 강력하게 억제하는 약물 중에 하나로 경구 투여로 잘 흡수되나, 이러한 약물은 NSAIDs에서 나타나는 일반적인 위장관에 대한 부작용 이외에 현기증, 정신 착란, 드물게는 환각증을 동반한 정신병이 보고되어 있을 만큼 심한 독성을 갖고 있어, 고용량에서 환자의 33%가 투약을 중지해야 하는 등 많은 부작용을 갖고 있다. 페닐부타존 역시 사용 초기 다른 NSAIDs에 비해 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍성 관절염 치료에 효과적으로 사용되어 왔으나, 과립구 감소증이나 재생 불량성 빈혈 등을 일으키는 혈액학적 이상을 포함하는 심한 독성 때문에 현재 사용되지 않고 있다.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used for anti-inflammatory and analgesic action for arthritis mainly inhibit cyclooxygenase to suppress the production of prostaglandin, which is involved in the inflammatory reaction, thereby exhibiting anti-inflammatory action. , Among them, indomethacin and phenylbutazone have strong anti-inflammatory effects compared to other NSAIDs. Indomethacin is one of the most potent inhibitors of prostaglandin production, which causes inflammation, and is well absorbed by oral administration. It is toxic enough that psychosis has been reported, and it has many side effects, such as having to discontinue the drug in 33% of patients at high doses. Phenylbutazone was also effectively used in the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and acute gouty arthritis compared to other NSAIDs at the beginning of its use, but it is not currently used due to severe toxicity including hematologic abnormalities that cause granulocytopenia or aplastic anemia.

이러한 NSAIDs에 비해 스테로이드 제제는 환자에게 사용할 수 있는 가장 빠른 방법으로, 항염증 효과가 빠르고 극적으로 나타나며 환자에게 쾌감을 주는 약물로 알려져 있다. 그러나, 이 약물은 널리 알려진 것과 같이 세균감염에 대한 저항력을 약하게 하고, 당뇨병의 악화, 쿠싱(Cushing) 증후군, 부신 부전증, 정신 기능장애 등을 일으키는 등 독성이 매우 심각할 뿐만 아니라 치료를 시작하면 중지하기가 어렵기 때문에, 사용상 주의를 요하는 등 가능하면 금해야 하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 합성 항 염증제는 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로, 앞서 언급한 바와 같이, 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적은 항염증제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다. Compared to these NSAIDs, steroids are the fastest method available to patients, and they are known as drugs that have a rapid and dramatic anti-inflammatory effect and give patients pleasure. However, as is widely known, this drug weakens the resistance to bacterial infection, and the toxicity is very serious, such as worsening diabetes, Cushing's syndrome, adrenal insufficiency, mental dysfunction, etc. Because it is difficult to do, it is known that it should be avoided whenever possible, such as requiring caution in use. As such, since synthetic anti-inflammatory agents are often accompanied by various side effects, as mentioned above, there is a steady demand for the development of anti-inflammatory agents with strong efficacy and relatively few side effects.

이와 관련하여, 오래 전부터 민간에서 사용되어 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 우수한 평가를 받고 있는 한방 제제와 천연물 제제의 경우, 관절염 치료 소재로의 개발 가능성이 보다 높다는 이점을 가진다.In this regard, in the case of herbal preparations and natural product preparations that have been used in the private sector for a long time and have abundant clinical experience and are highly evaluated in terms of safety, they have the advantage of being more likely to be developed as materials for treating arthritis.

이 중, 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura)는 국화과에 속하는 것으로서, 대한민국 전역에 야생하고 있으며, 동속으로는 바위 구절초, 산 구절초, 포천 구절초, 및 서홍 구절초 등이 있다. 민간에서는 주로 부인병의 냉증, 월경통, 월경불순 등에 효과가 있는 것으로 사용되어 왔으며, 구절초 추출물을 이용한 골다공증 및 관절염을 포함한 골관절질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 특허문헌 또한 존재한다. 즉, 대한민국 특허 제10-1183573호는 '구절초 추출물을 유효성분으로 함유하는 골관절질환 예방 및 치료용 조성물'에 관한 것으로서, 구절초 추출물이 관절의 염증을 감소시키고 염증성 매개체들과 사이토카인(cytokine)의 발현을 억제하며, 더 나아가 콜라겐 유도 관절염 질환 동물 모델에서 우수한 관절염의 예방 또는 치료효과가 있음은 물론, 관절염 뿐만 아니라 골다공증에 중요한 역할을 하는 파골세포의 분화 및 골다공증에서 문제가 되는 파골세포에 의한 골 재흡수가 구절초 추출물에 의해 억제되는 기전까지도 확인하여, 관절염 및 골다공증을 포함한 골관절 질환 예방 및 치료에 상기 추출물을 적용하는 내용을 개시하고 있다. 대한민국 특허 제10-2111115호는 구절초 추출물의 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 기재하고 있다.Among them, Gujeolcho (Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura) belongs to the Asteraceae, and is wild throughout Korea, and includes rock Gujeolcho, Sangujeolcho, Pocheon Gujeolcho, and Seohong Gujeolcho. In the private sector, it has been mainly used to be effective for poor circulation, dysmenorrhea, and menstrual irregularities in women's diseases, and there is also a patent document on a composition for preventing and treating osteoarthritis, including osteoporosis and arthritis, using the gujeolcho extract. That is, Republic of Korea Patent No. 10-1183573 relates to 'a composition for preventing and treating osteoarthritis containing extract of Gujeolcho as an active ingredient', wherein the extract of Gujeolcho reduces joint inflammation and contains inflammatory mediators and cytokines. It suppresses expression and further has an excellent preventive or therapeutic effect in the animal model of collagen-induced arthritis disease, as well as the differentiation of osteoclasts that play an important role in osteoporosis as well as arthritis and osteoclasts that are a problem in osteoporosis By confirming even the mechanism by which resorption is inhibited by the gujeolcho extract, it discloses the application of the extract to the prevention and treatment of osteoarthritis, including arthritis and osteoporosis. Republic of Korea Patent No. 10-2111115 discloses a pharmaceutical composition with improved stability of the Gujeolcho extract.

한편, 개인별 유전적 차이(genotype)는 약물의 대사과정에 차이를 유발하며, 개인별로 약물 효과에 차이를 보이게 된다. 퇴행성 골관절염과 연관성이 알려진 연골분해 효소(MMP(Matrix metalloproteinases)), COMP(Cartilage Oligomeric Matrix Protein), 염증반응인자(TNF(Tumor Necrosis Factor)), IL(Interleukin) 유전자 등의 유전형을 검사하여 개인별 약물 효과를 예측하는 유전자 검사들이 개발되고 있다.On the other hand, individual genetic differences (genotype) cause a difference in the metabolic process of a drug, and the drug effect is different for each individual. Individual drugs by examining the genotypes of cartilage degrading enzymes (MMP (Matrix metalloproteinases)), COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein), inflammatory response factors (TNF (Tumor Necrosis Factor)), IL (Interleukin) genes, which are known to be related to degenerative osteoarthritis Genetic tests that predict effectiveness are being developed.

예를 들어, 류마티스 관절염의 치료제로 잘 알려진 methotrexate의 pharmacogentics와 관련하여, rs1051266, rs1801133, rs1801131, rs1979277, rs1045642, rs2372536, rs2463437, rs2463018, rs2468110, rs7847, rs671, rs624249, rs316019, rs10519020 및 rs1060896 SNP가 각각 독립적으로 영향을 미친다는 사실이 알려져 있으며, anti-TNF 약물과 관련하여서는 rs1800629, rs361525, rs1799724, rs10919563, rs10865035, rs4792847, rs11656130, rs763361, rs744, rs11591741, rs6427528, rs17301249, rs1532269, rs3794271, rs4612666, rs396991, rs9514828, rs1560011 및 rs11052877 SNP가 각각 독립적으로 영향을 미친다는 사실이 알려져 있으나(Expert Rev. Mol. Diagn. Early online, pp.1-16, 2014), 다수의 SNP에 기반한 개인별 맞춤 골관절 질환 치료를 위한 민감도와 정확도가 뛰어난 유전자 검사는 없는 실정이다. For example, with respect to the pharmacogentics of methotrexate, which is well known as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, rs1051266, rs1801133, rs1801131, rs1979277, rs1045642, rs2372536, rs2463437, rs2463018, rs2468110, rs78471060896, SNP, rs316019, rs624249, SNP, rs316019249, respectively. It is known that it affects independently, and with respect to anti-TNF drugs, rs1800629, rs361525, rs1799724, rs10919563, rs10865035, rs4792847, rs11656130, rs763361, rs744, rs11591741, rs6427528, rs396991300249, rs3794271, rs1532269, rs3794271 Although it is known that the rs9514828, rs1560011, and rs11052877 SNPs each independently affect each other (Expert Rev. Mol. Diagn. Early online, pp.1-16, 2014), it is possible to provide personalized treatment for osteoarthritis based on multiple SNPs. There is no genetic test with excellent sensitivity and accuracy.

이에 본 출원의 발명자들은 골관절 질환 치료제의 예후 예측을 위한 유전적 마커를 규명하고자 예의 노력한 결과, 골관절 질환 치료제, 특히 구절초 추출물(GCWB106)의 대사에 관여하는 유전자의 변이, 특히 유전자들의 단일 유전자 변이(single-nucleotide polymorphisms, SNPs) 분석을 바탕으로 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측할 수 있는 연관 유전자 마커 조합을 결정하고, 상기 유전자 마커 조합을 분석할 경우, 골관절 질환 치료제, 특히 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 높은 정확도로 예측할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the inventors of the present application made diligent efforts to identify genetic markers for predicting the prognosis of therapeutic agents for osteoarthritis. As a result, mutations in genes involved in the metabolism of therapeutic agents for osteoarthritis, in particular, Guulcho extract (GCWB106), in particular, single gene mutations ( Based on single-nucleotide polymorphisms (SNPs) analysis, a combination of related genetic markers that can predict the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis is determined. And it was confirmed that the prognosis can be predicted with high accuracy, and the present invention was completed.

본 배경기술 부분에 기재된 내용은 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.The content described in this background section is only for improving the understanding of the background of the present invention, and it does not include information forming the prior art known to those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. can

본 발명의 목적은 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측을 위한 유전자 마커 또는 그 조합을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a genetic marker or a combination thereof for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract.

본 발명의 다른 목적은 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측을 위한 정보를 제공하기 위한 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for providing information for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract of gujeolcho.

본 발명의 또 다른 목적은 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프라이머 조성물, 프로브 조성물, 항체 또는 압타머를 포함하는 조성물과 이를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 키트를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a kit for predicting osteoarticular disease therapeutic effect and prognosis of a gujeolcho extract and a composition comprising a primer composition, a probe composition, an antibody, or an aptamer for predicting osteoarticular disease therapeutic effect and prognosis of the gujeolcho extract and the prognosis will do

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ 및 ZIP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자에서의 변이를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides one or more genes selected from the group consisting of MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ and ZIP2 It provides a genetic marker or a combination thereof for predicting the treatment effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract containing a mutation in.

본 발명은 또한, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 유전자 마커 또는 그 조합을 검출하는 단계를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of providing information for predicting the treatment effect and prognosis of osteoarthritis of the extract of Gujeolcho, comprising detecting the genetic marker or a combination thereof in a biological sample isolated from an individual.

본 발명은 또한, 상기 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이 위치 주변 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프라이머 조성물을 제공한다. The present invention also provides a primer for predicting osteoarticular disease treatment effect and prognosis of the gujeolcho extract specifically hybridizing with a polynucleotide comprising 10 or more continuous bases around the mutation site of the genetic marker or the mutation site or its complementary polynucleotide A composition is provided.

본 발명은 또한, 상기 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이를 포함하는 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프로브 조성물을 제공한다. The present invention also provides a therapeutic effect and prognosis for osteoarthritis of the gujeolcho extract specifically hybridizing with a polynucleotide comprising at least 10 consecutive bases containing the mutation position of the genetic marker or the mutation or a complementary polynucleotide thereof. A probe composition is provided.

본 발명은 또한, 상기 유전자 마커를 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 조성물을 제공한다. The present invention also provides a composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract comprising an antibody or aptamer that specifically binds to a polypeptide encoded by a polynucleotide comprising the genetic marker.

본 발명은 또한, 상기 조성물을 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 키트를 제공한다.The present invention also provides a kit for predicting osteoarthritis treatment effect and prognosis of gujeolcho extract comprising the composition.

본 발명에 따른 유전자 마커 및 그 조합은 골관절염의 발생과 관련된 식이대사관련 유전자들의 변이 및 골관절관련 질환 관련 유전자들의 변이 기반으로 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측하는데 이용될 수 있으며, 유전자 마커 변이 검출을 통해 구절초 추출물의 치료효과 및 예후를 예측하는 성능이 뛰어날 뿐만 아니라, 추출물 적용 대상군 선별 검사에 이용하여 개인별 맞춤 처방을 제공하는데 유용하게 사용될 수 있다. The genetic marker and the combination thereof according to the present invention can be used to predict the therapeutic effect and prognosis of the osteoarthritis extract of Guulcho extract based on mutations in genes related to diet metabolism related to the occurrence of osteoarthritis and mutations in genes related to osteoarthritis. Not only does it have excellent performance in predicting the therapeutic effect and prognosis of Guulcho extract through mutation detection, it can also be usefully used to provide personalized prescriptions by using the extract to be applied to the target group screening test.

도 1은 본 발명의 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측을 위한 유전자 마커를 발굴하는 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 선별한 MMP13 유전자 마커의 구절초 추출물 복용군과 대조군에서 유전자형 별 평가변수(ΔVAS)를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 선별한 ZIP2 유전자 마커의 구절초 추출물 복용군과 대조군에서 유전자형 별 평가변수(ΔVAS)를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 선별한 PPARG 유전자 마커의 구절초 추출물 복용군과 대조군에서 유전자형 별 평가변수(ΔVAS)를 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 선별한 유전자 마커의 보유 수에 따른 구절초 추출물 복용군과 대조군에서 평가변수(ΔVAS)를 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 선별한 유전자 마커의 유전자형 조합에 따른 구절초 추출물 복용군과 대조군에서 평가변수(ΔVAS)를 확인한 결과이다.1 is a schematic diagram of a process of discovering a genetic marker for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract of the present invention.
2 is a result of confirming the evaluation variables (ΔVAS) for each genotype in the group and the control group taking the Guulcho extract of the MMP13 gene marker selected according to an embodiment of the present invention.
3 is a result of confirming the evaluation variables (ΔVAS) for each genotype in the group taking the Guulcho extract of the ZIP2 gene marker selected according to an embodiment of the present invention and the control group.
4 is a result of confirming the evaluation variables (ΔVAS) for each genotype in the group taking the Guulcho extract of the PPARG gene marker selected according to an embodiment of the present invention and the control group.
5 is a result of confirming the evaluation variable (ΔVAS) in the group taking the Guulcho extract and the control group according to the number of genetic markers selected according to an embodiment of the present invention.
6 is a result of confirming the evaluation variable (ΔVAS) in the group taking Guulcho extract and the control group according to the genotype combination of the genetic markers selected according to an embodiment of the present invention.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein and the experimental methods described below are well known and commonly used in the art.

본 발명에서는, 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측할 수 있는 유전자 마커를 발굴하고자 하였다. 본 발명에서는 다양한 골관절 치료 및 구절초 추출물 대사 관련 유전자의 변이 정보를 파악하고, 약물 치료 대상에서 구절초 추출물과 대조군의 임상정보를 확인하고 통계분석을 통해 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측할 수 있는 유전자 마커 조합을 사용함으로써, 높은 정확도로 구절초 추출물의 골관절 관련 치료효과 및 예후를 예측할 수 있다는 것을 확인하였다. In the present invention, it was attempted to discover a genetic marker capable of predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract of gujeolcho. In the present invention, it is possible to determine the mutation information of genes related to various osteoarthritis treatment and gujeolcho extract metabolism, confirm the clinical information of the gujeolcho extract and the control group in drug treatment subjects, and predict the osteoarthritis treatment effect and prognosis of the gujeolcho extract through statistical analysis. By using a combination of genetic markers, it was confirmed that the osteoarthritis-related therapeutic effect and prognosis of Guulcho extract can be predicted with high accuracy.

즉, 본 발명의 일 실시예에서는, 구절초 추출물과 대조군(placebo)를 투여한 임상시험 대상자 110명의 골관절염 평가지표 데이터를 수득하여 전처리한 다음, 골관절염 관련 유전자 20여 종에 대한 임상시험 대상자 110명의 유전자형을 분석 한 뒤, 상기 두 데이터의 통계적 분석을 통해 구절초 추출물 투여 시 유의미하게 통증감소가 발생하는 대상자에서 공통적으로 존재하는 유전자 마커들을 발굴하고, 이 마커들의 개수와 통증감소 효과 사이에 유의미한 관계가 있다는 것을 확인하였다(도 1).That is, in one embodiment of the present invention, the osteoarthritis evaluation index data of 110 clinical trial subjects administered with the gujeolcho extract and the control group (placebo) were obtained and pre-treated, and then the genotype of 110 clinical trial subjects for 20 types of osteoarthritis-related genes After analyzing the above two data, through statistical analysis of the two data, genetic markers commonly present in subjects who significantly reduced pain when administered with the gujeolcho extract were discovered, and there was a significant relationship between the number of these markers and the pain reduction effect. was confirmed (FIG. 1).

따라서, 본 발명은 일 관점에서, Accordingly, the present invention in one aspect,

MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ 및 ZIP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 변이를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합에 관한 것이다.MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ and osteo joint disease of the extract of Gujeolcho containing a mutation in one or more genes selected from the group consisting of ZIP2 It relates to a genetic marker or a combination thereof for predicting therapeutic effects and prognosis.

본 발명은 바람직하게는 MMP13, PPARG 및 ZIP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 변이를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합에 관한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. The present invention preferably relates to a genetic marker for osteoarthritis treatment effect and prognosis prediction of a gujeolcho extract containing a mutation in one or more genes selected from the group consisting of MMP13, PPARG and ZIP2, or a combination thereof, but is not limited thereto. .

본 발명에서의 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후는 골관절 질환으로 인한 통증의 감소 효과 등을 의미할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. The therapeutic effect and prognosis of the gujeolcho extract in the present invention may mean the effect of reducing pain due to osteoarthritis, but is not limited thereto.

본 발명에서, 상기 유전자의 변이는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP), 단일염기변이(single nucleotide variation, SNV), 삽입/결실변이(In/del) 및 역위(inversion)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the mutation of the gene is selected from the group consisting of single nucleotide polymorphism (SNP), single nucleotide variation (SNV), insertion / deletion mutation (In / del) and inversion (inversion) It may be characterized as one or more mutations, but is not limited thereto.

본 발명에서의 용어 “변이”는 참조 염색체 서열과 다른 염기서열을 의미하며, 단일염기변이, 단일염기다형성(SNP), 삽입, 결실, 삽입/결실(In/del), 중복, 치환, 전좌일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.As used herein, the term “mutation” refers to a nucleotide sequence different from the reference chromosome sequence, and single nucleotide mutation, single nucleotide polymorphism (SNP), insertion, deletion, insertion/deletion (In/del), duplication, substitution, translocation date However, the present invention is not limited thereto.

본 발명에서의 용어 “단일염기변이(Single Nucleotide Variation, SNV)”는 단일염기서열다형성(Single Nucleotide Polymorphism)이 하나의 종내 다수의 집단에서 나타나는 단일염기의 차이를 말하는 것에 비해, 하나의 서열 또는 종내 소수의 집단에서 나타나는 단일염기의 차이를 의미하고, 주로 시퀀싱 데이터에서 나타나는 표준염기서열과의 차이를 의미한다. In the present invention, the term “single nucleotide variation (Single Nucleotide Variation, SNV)” refers to the difference between single nucleotides in single nucleotide sequence polymorphism (Single Nucleotide Polymorphism) appearing in multiple groups within one species. It refers to the difference of single nucleotides appearing in a small number of groups, and mainly refers to the difference from the standard nucleotide sequence shown in sequencing data.

본 발명에서의 용어 “삽입/결실(In/del)”는 유전자의 핵산 개수를 변화시킬 수 있는 삽입 또는 결실 변이를 의미한다.As used herein, the term “insertion/deletion (In/del)” refers to an insertion or deletion mutation that can change the number of nucleic acids in a gene.

본 발명에서의 용어 “추출물”은 천연물로부터 분리시킬 수 있는 활성 성분을 의미하는 것으로서, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용한 추출 과정에 의해 제조하며, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매의 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화시킨 모든 형태를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출 과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함한다.In the present invention, the term “extract” refers to an active ingredient that can be separated from a natural product, and is prepared by an extraction process using water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, It includes, but is not limited to, an extract, a dry powder thereof, or any form formulated using the same. In addition, the extract includes fractions of the extract that has undergone the extraction process.

본 발명에 있어서, 상기 골관절 질환은 골관절염 관련 모든 질환 및 희귀질환을 의미하며, 바람직하게는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 비만, 고혈당증, 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨병, 심부전, 심혈관 허혈, 뇌허혈성 손상, 뇌졸중, 심근경색, 전신 홍반성 루푸스, COPD, 천식, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 당뇨병성 신병증, 말기 신질환, 바이러스 간염, 간경변증, 염증성 장질환, 바이러스 감염성 질환, 고형암, 혈액암, 패혈증, 재발성 다발연골염, 성인의 킨뵉병, 수근반달뼈의 골연골증, 복합부위통증증후군, 파젯병, 진행성 골화섬유형성이상, 재발성 지방층염, 다초점 섬유경화증, 미만성 근막염, 류마티스성 다발근통, 베체트병, 혼합결합조직병, 쉐그렌증후군, 건조증후군, 전신경화증, 크레스트증후군, 다발근염, 피부근염, 전신홍반루푸스, 대동맥궁증후군, 베게너육아종증, 치사중간선육아종, 혈전성 혈소판감소성 자반, 혈전성 미세혈관병증, 굿파스쳐증후군, 다발동맥염, 다발관절염, 연소성 관절염, 연소성 강직척추염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 골다공증, 패혈성 관절염 및 성인발병 스틸병으로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 골다공증, 패혈성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 재발성 다발연골염, 수근반달뼈의 골연골증, 복합부위통증증후군, 파젯병, 진행성 골화섬유형성이상, 다발근염, 다발관절염, 연소성 관절염 및 연소성 강직척추염으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the osteoarticular disease refers to all osteoarthritis-related diseases and rare diseases, preferably Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, obesity, hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, Diabetes, heart failure, cardiovascular ischemia, cerebral ischemic injury, stroke, myocardial infarction, systemic lupus erythematosus, COPD, asthma, acute kidney injury, chronic kidney disease, diabetic nephropathy, end-stage renal disease, viral hepatitis, liver cirrhosis, inflammatory bowel disease, Viral infectious disease, solid cancer, hematologic cancer, sepsis, recurrent polychondritis, Kinbock's disease in adults, osteochondrosis of the carpal meniscus, complex regional pain syndrome, Paget's disease, progressive fibrodysplasty of ossification, relapsing steatosis, multifocal Fibrosclerosis, diffuse fasciitis, polymyalgia rheumatica, Behcet's disease, mixed connective tissue disease, Sjegren's syndrome, dry syndrome, systemic sclerosis, Crest's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, aortic arch syndrome, Wegener's granulomatosis, Lethal median granuloma, thrombotic thrombocytopenic purpura, thrombotic microangiopathy, Goodpasture's syndrome, polyarteritis, polyarthritis, juvenile arthritis, juvenile ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, gout, osteoporosis, septic arthritis and adults It may be selected from the group consisting of endemic Still's disease, more preferably osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, gout, osteoporosis, septic arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, recurrent polychondritis, bone of the carpal tunnel It may be characterized as at least one selected from the group consisting of chondrosis, complex regional pain syndrome, Paget's disease, progressive fibrodysplasia, polymyositis, polyarthritis, juvenile arthritis, and juvenile ankylosing spondylitis, but is not limited thereto.

본 발명에 있어서, 상기 구절초 추출물은 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 추출한 어떠한 구절초의 추출물이라면 제한 없이 사용가능하며, 바람직하게는 국화과구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura), 포천구절초(Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum), 한라구절초( Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum), 낙동구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense), 서흥구절초(Chrysanthemum zawadskii var. leiophyllum (Nak.) T. Lee), 울릉국화(Chrysanthemum zawadskii var. lucidum (Nakai) T. Lee), 산구절초(Chrysanthemum zawadskii Herbich), 신창구절초(Chrysanthemum sinchangense Uyeki), 남구절초(Chrysanthemum zawadskii var. yezoense) 및 바위구절초(Chrysanthemum zawadskii var. alpinum)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구절초 추출물인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the gujeolcho extract can be used without limitation as long as it is an extract of any gujeolcho extracted by a method known to those skilled in the art, preferably Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura ), Pocheongujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum ), Hallagujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum ), Nakdonggujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense ), Seoheunggujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. leiophyllum lee ( Nak. ) Chrysanthemum zawadskii var. ) T. Lee ), Sangujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii Herbich ), Shinchanggujeolcho ( Chrysanthemum sinchangense Uyeki ), Namgujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. It may be characterized as an extract, but is not limited thereto.

바람직하게는 본 발명에 있어서, Preferably in the present invention,

상기 MMP1 유전자 변이는The MMP1 gene mutation is

서열번호 1로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 GG를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799750)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1799750) having GG at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1,

상기 MMP2 유전자 변이는The MMP2 gene mutation is

서열번호 2로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs243865)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs243865) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 2,

상기 MMP3 유전자 변이는The MMP3 gene mutation is

서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 AA를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3025058)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3025058) having AA at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3,

상기 MMP9 유전자 변이는The MMP9 gene mutation is

서열번호 4로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3918242)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3918242) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 4,

상기 MMP12 유전자 변이는The MMP12 gene mutation is

서열번호 5로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2276109)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2276109) having G at the 100th position of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 5,

상기 MMP13 유전자 변이는The MMP13 gene mutation is

서열번호 6으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2252070)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2252070) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6,

상기 TNF 유전자 변이는The TNF gene mutation is

서열번호 7로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799964);a single nucleotide polymorphism having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 7 (GenBank SNP database, rs1799964);

서열번호 8로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 C를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1800630);a single nucleotide polymorphism having C at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 8 (GenBank SNP database, rs1800630);

서열번호 9로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799724); 및a single nucleotide polymorphism having T at the 100th position of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 9 (GenBank SNP database, rs1799724); and

서열번호 10으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1800629)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 것을 특징으로 하고,Characterized in that it contains one or more mutations selected from the group consisting of a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1800629) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 10,

상기 MTHFR 유전자 변이는The MTHFR gene mutation is

서열번호 11로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1801133)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1801133) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 11,

상기 FTO 유전자 변이는The FTO gene mutation is

서열번호 12로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs9939609)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs9939609) having a T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 12,

상기 MTNR1B 유전자 변이는The MTNR1B gene mutation is

서열번호 13으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs10830963)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs10830963) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 13,

상기 PPARG 유전자 변이는The PPARG gene mutation is

서열번호 14로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1801282); 및a single nucleotide polymorphism having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 14 (GenBank SNP database, rs1801282); and

서열번호 15로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3856806)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it contains one or more mutations selected from the group consisting of a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3856806) having a T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 15,

상기 APOA5 유전자 변이는The APOA5 gene mutation is

서열번호 16으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 C를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs662799)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism having C at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 16 (GenBank SNP database, rs662799),

상기 TCF7L2유전자 변이는The TCF7L2 gene mutation is

서열번호 17로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs12255372)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs12255372) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 17,

상기 GCKR 유전자 변이는The GCKR gene mutation is

서열번호 18로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1260326)인 것을 특징으로 하며,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1260326) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 18,

상기 ADIPOQ유전자 변이는The ADIPOQ gene mutation is

서열번호 19로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs182052)인 것을 특징으로 하고,It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs182052) having G at the 100th position of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 19,

상기 ZIP2 유전자 변이는The ZIP2 gene mutation is

서열번호 20으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2234632)인 것을 특징으로 할 수 있다.It may be characterized as a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2234632) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 20.

본 발명에서 참조 염색체 서열은 표준 염기서열 데이터베이스와 같이 비교할 수 있는 기준(reference) 집단의 염기서열로, 현재 특정 질환 또는 병증이 없는 사람의 집단의 염기서열을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 참조집단의 표준 염색체 서열 데이터베이스에서 표준 염기서열은 NCBI 등의 공공보건기관에 등록되어 있는 참조 염색체일 수 있다.In the present invention, the reference chromosome sequence is a nucleotide sequence of a reference group that can be compared like a standard nucleotide sequence database, and refers to a nucleotide sequence of a group of people who do not currently have a specific disease or condition. In the present invention, the standard nucleotide sequence in the standard chromosomal sequence database of the reference group may be a reference chromosome registered with a public health institution such as NCBI.

본 발명에서 상기 SNP에 대한 NCBI의 refSNP ID는 상기 SNP의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 통상의 기술자라면 상기 번호를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있다. NCBI에 등록되어 있는 SNP의 refSNP ID에 해당하는 구체적인 서열은 계속되는 유전자에 대한 연구 결과에 따라 약간씩 변경될 수 있으며, 이러한 변경된 서열 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.In the present invention, the refSNP ID of the NCBI for the SNP indicates the sequence of the SNP and its position. A person skilled in the art can easily identify the position and sequence of the SNP using the above number. The specific sequence corresponding to the refSNP ID of the SNP registered in the NCBI may be slightly changed according to the results of continued gene research, and it will be apparent to those skilled in the art that the altered sequence is also included within the scope of the present invention.

본 발명에서 개발한 유전자 마커 관련 서열정보는 하기 표 1에 기재된 바와 같다. 표 1의 서열에서 “”와 같은 기재는 해당 위치에서 A에서 G로의 변이가 일어난 것을 의미한다.The sequence information related to the gene marker developed in the present invention is as shown in Table 1 below. A description such as “” in the sequence of Table 1 means that a mutation from A to G has occurred at the corresponding position.

본 발명에 따른 유전자 마커의 서열Sequence of the genetic marker according to the present invention NoNo Gene_RS#Gene_RS# SeqSeq 1One MMP-1_rs1799750MMP-1_rs1799750 GATTTCCTTTTTGTGAGAATGTCTTCCCATTCTTCTTACCCTCTTGAACTCACATGTTATGCCACTTAGATGAGGAAATTGTAGTTAAATAATTAGAAA[G/GG]ATATGACTTATCTCAAATCAATCCAAGATATACTGAAGTATTGTTTATGAGTAAGATATCAGTCTTGACGCAGAAAGAAAACAGGAATCCATAAGGGGAGGATTTCCTTTTTGTGAGAATGTCTTCCCATTCTTCTTACCCTCTTGAACTCACATGTTATGCCACTTAGATGAGGAAATTGTAGTTAAATAATTAGAAA[G/GG]ATATGACTTATCTCAAATCAATCCAAGATATACTGAAGTATTGTTTATGAGTAAGATATCAGTCTTGACGCAGAAAGAAAAAACAGGAAT 22 MMP-2_rs243865MMP-2_rs243865 TAGAAAAAACTTTCTTCTCCAGTGCCTCTTgctgtttttcatctctgggccattgtcaatgttccctaaaacattccccatattccccacccagcactc[C/T]acctctttagctcttcaggtctcagctcagaagtcacttcttccaggaagccttccttgattGTCTTTACTAGTTTAGGGGCTGAAGTCAGGCGTTCCCATAGAAAAAACTTTCTTCTCCAGTGCCTCTTgctgtttttcatctctgggccattgtcaatgttccctaaaacattccccatattccccacccagcactc[C/T]acctctttagctcttcaggtctcagctcagaagtcacttcttttttcatctctcttccttgattCAggtTTACTGCTTTAGGCTGAagccttccttgattGTCT 33 MMP-3_rs3025058MMP-3_rs3025058 TCAAAGTGCTAGGATTACAGACATGGGTCACGGCACCTGGCCTAAAGACATTTTAAAACTAGTATTCTATGGTTCTCCATTCCTTTGATGGGGGGAAAA[A/AA]CCATGTCTTGTCCTGATTGAAATACAGGGAAAATATTTGGCCACATTGATATGAGGACAAGGAGAACAGAGTGGTGGCAGTGATGTGAATTCCAGGAAGATCAAAGTGCTAGGATTACAGACATGGGTCACGGCACCTGGCCTAAAGACATTTTAAAACTAGTATTCTATGGTTCTCCATTCCTTTGATGGGGGGAAAA[A/AA]CCATGTCTTGTCCTGATTGAAATACAGGGAAAATATTTGGCCACATTGATATGAGGACAAGGAGAACAGAGTGGTGGCAGGTGATGT 44 MMP-9_rs3918242MMP-9_rs3918242 GCAGATCACTTGAGTCAGAAGTTCGAAACCAGCCTGGTCAACGTAGTGAAACCCCATCTCTACTAAAAATACAAAAAATTTAGCCAGGCGTGGTGGCGCA[C/T]GCCTATAATACCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAACCCGGGAGGCAGATGTTGCAGTGAGCCGAGATCACGCCACTGCACTCCAGCGCAGATCACTTGAGTCAGAAGTTCGAAACCAGCCTGGTCAACGTAGTGAAACCCCATCTCTACTAAAAATACAAAAAATTTAGCCAGGCGTGGTGGCGCA[C/T]GCCTATAATACCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAACCCGGGAGGCAGATGTTGCAGTGAGCCGAGATCACGCCACTGCCGAGATCACGCC 55 MMP-12_rs2276109MMP-12_rs2276109 CTTGAGTGATGGACTAGATGCTAATTGATCCATTGTCGTCTGAATAAAGTCATGCTTTTGTTTGCATGTTTTTGAGATAGATCAAGGGATGATATCAACT[A/G]TGAGTCACTCATAGGATTCATATTCACAGAACCCGGACTAAGGGCTATATAAAGAGGAACAGTTCAGGAACTTAGGCTAGAAAGGAACACAGTAAACTGACTTGAGTGATGGACTAGATGCTAATTGATCCATTGTCGTCTGAATAAAGTCATGCTTTTGTTTGCATGTTTTTGAGATAGATCAAGGGATGATATCAACT[A/G]TGAGTCACTCATAGGATTCATATTCACAGAACCCGGACTAAGGGCTATATAAAGAGGAACAGTTCAGGAACTTAGGCTAGAAAGGAACACAG 66 MMP-13_rs2252070MMP-13_rs2252070 GATGCTCTCATTTATATTTCCCTCAAATTCTACCACAAACCACACTCGGGAGGGAAAAGAAAAAGTCGCCACGTAAGCATGTTTACCTTCAAGTGACT[A/G]GGAAGTGGAAACCTATCCATAAGTGATGACTCACCATTGCAGGCCTATAAAAGTAAAGGTAATCTCTGCGGAAAGACAACAGTCCCCAGGCATCACCATTGATGCTCTCATTTATATTTCCCTCAAATTCTACCACAAACCACACTCGGGAGGGAAAAGAAAAAGTCGCCACGTAAGCATGTTTACCTTCAAGTGACT[A/G]GGAAGTGGAAACCTATCCATAAGTGATGACTCACCATTGCAGGCCTATAAAAGTAAAGGTAATCTCTGCGGAAAGACAACAGCATTCCAGGCATCACAGTCCCCAGGCAT 77 TNF_rs1799964TNF_rs1799964 CAAAAGGATAAGGGCTCAGAGAGCTTCAGGGATATGTGATGGACTCACCAGGTGAGGCCGCCAGACTGCTGCAGGGGAAGCAAAGGAGAAGCTGAGAAGA[C/T]GAAGGAAAAGTCAGGGTCTGGAGGGGCGGGGGTCAGGGAGCTCCTGGGAGATATGGCCACATGTAGCGGCTCTGAGGAATGGGTTACAGGAGACCTCTGGCAAAAGGATAAGGGCTCAGAGAGCTTCAGGGATATGTGATGGACTCACCAGGTGAGGCCGCCAGACTGCTGCAGGGGAAGCAAAGGAGAAGCTGAGAAGA[C/T]GAAGGAAAAGTCAGGGTCTGGAGGGGCGGGGGTCAGGGAGCTCGTGGGAGATATGGCCACATGTAGCGGCTCTGAGGAATGGGTGG 88 TNF_rs1800630TNF_rs1800630 GGCTCTGAGGAATGGGTTACAGGAGACCTCTGGGGAGATGTGACCACAGCAATGGGTAGGAGAATGTCCAGGGCTATGGAAGTCGAGTATGGGGACCCCC[A/C]CTTAACGAAGACAGGGCCATGTAGAGGGCCCCAGGGAGTGAAAGAGCCTCCAGGACCTCCAGGTATGGAATACAGGGGACGTTTAAGAAGATATGGCCACGGCTCTGAGGAATGGGTTACAGGAGACCTCTGGGGAGATGTGACCACAGCAATGGGTAGGAGAATGTCCAGGGCTATGGAAGTCGAGTATGGGGACCCCC[A/C]CTTAACGAAGACAGGGCCATGTAGAGGGCCCCAGGGAGTGAAAGAGCCTCCAGGACCTCCAGGTATGGAATACAGGATGGACGTTTAA 99 TNF_rs1799724TNF_rs1799724 GAGGAATGGGTTACAGGAGACCTCTGGGGAGATGTGACCACAGCAATGGGTAGGAGAATGTCCAGGGCTATGGAAGTCGAGTATGGGGACCCCCCCTTAA[C/T]GAAGACAGGGCCATGTAGAGGGCCCCAGGGAGTGAAAGAGCCTCCAGGACCTCCAGGTATGGAATACAGGGGACGTTTAAGAAGATATGGCCACACACTGGAGGAATGGGTTACAGGAGACCTCTGGGGAGATGTGACCACAGCAATGGGTAGGAGAATGTCCAGGGCTATGGAAGTCGAGTATGGGGACCCCCCCTTAA[C/T]GAAGACAGGGCCATGTAGAGGGCCCCAGGGAGTGAAAGAGCCTCCAGGACCTCCAGGTATGGAATACAGGGGACGTTTAAGAAGAGATGG 1010 TNF_rs1800629TNF_rs1800629 AGTTCTATCTTTTTCCTGCATCCTGTCTGGAAGTTAGAAGGAAACAGACCACAGACCTGGTCCCCAAAAGAAATGGAGGCAATAGGTTTTGAGGGGCATG[A/G]GGACGGGGTTCAGCCTCCAGGGTCCTACACACAAATCAGTCAGTGGCCCAGAAGACCCCCCTCGGAATCGGAGCAGGGAGGATGGGGAGTGTGAGGGGTAAGTTCTATCTTTTTCCTGCATCCTGTCTGGAAGTTAGAAGGAAACAGACCACAGACCTGGTCCCCAAAAGAAATGGAGGCAATAGGTTTTGAGGGGCATG[A/G]GGACGGGGTTCAGCCTCCAGGGTCCTACACACACAAATCAGTCAGTGGCCCAGAGAAGACCCCCCTCGGAATCGGAGCAGGGAGGATGGG 1111 MTHFR_rs1801133MTHFR_rs1801133 TGACTGTCATCCCTATTGGCAGGTTACCCCAAAGGCCACCCCGAAGCAGGGAGCTTTGAGGCTGACCTGAAGCACTTGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGAG[C/T]CGATTTCATCATCACGCAGCTTTTCTTTGAGGCTGACACATTCTTCCGCTTTGTGAAGGCATGCACCGACATGGGCATCACTTGCCCCATCGTCCCCGGGTGACTGTCATCCCTATTTGGCAGGTTACCCCAAAGGCCACCCCGAAGCAGGGAGCTTTGAGGCTGACCTGAAGCACTTGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGAG[C/T]CGATTTCATCATCACGCAGCTTTTCTTTGAGGCTGACACATTCTTCCGCTTTGTGAAGGCATGCACCGACATGGGTCCCACTTGCCCCATCG 1212 FTO_rs9939609FTO_rs9939609 TTATGAGATAATGTCCTTTTTAAAAATAAACACTAACATCAGTTATGCATTTAGAATGTCTGAATTATTATTCTAGGTTCCTTGCGACTGCTGTGAATTT[A/T]GTGATGCACTTGGATAGTCTCTGTTACTCTAAAGTTTTAATAGGTAACAGTCAGAAATGGAGTGGGAGAGCATAAAAGCAAACTGAAATGCAAATAGCTGTTATGAGATAATGTCCTTTTTAAAAATAAACACTAACATCAGTTATGCATTTAGAATGTCTGAATTATTATTCTAGGTTCCTTGCGACTGCTGTGAATTT[A/T]GTGATTGCACTTGGATAGTCTCTGTTACTCTAAAGTTTTAATAGGTAACAGTCAGAAATGGAGTGGGAGAGCATAAAGCAAACTGAAATGCAAGCAAACTGA 1313 MTNR1B_rs10830963MTNR1B_rs10830963 CTTGCTGAACACACAGATCTTTGTCCAAGGTCACTCTGTCTATGCTGGCAAAGCTGCCCCTCCTCCAGGCCCCCAGTGATGCTAAGAATTCACACCATCT[C/G]CTATCCAGAACCAGTAACTGCCTGGGAGGTTCCTGATGGGAATATTCTGCCTATGCAGGTGCTTTGCTTCCCCGGTTAGATTAGAAAACAGTCTGCACTGCTTGCTGAACACACAGATCTTTGTCCAAGGTCACTCTGTCTATGCTGGCAAAGCTGCCCCTCCTCCAGGCCCCCAGTGATGCTAAGAATTCACACCATCT[C/G]CTATCCAGAACCAGTAACTGCCTGGGAGGTTCCTGATGGGAATATTCTGCCTATGCAGGTGCTTTGCTTCCCCGGTTAGATTAGAA 1414 PPARG_rs1801282PPARG_rs1801282 TTGATCTTTTGCTAGATAGAGACAAAATATCAGTGTGAATTACAGCAAACCCCTATTCCATGCTGTTATGGGTGAAACTCTGGGAGATTCTCCTATTGAC[C/G]CAGAAAGCGATTCCTTCACTGATACACTGTCTGCAAACATATCACAAGGTAAAGTTCCTTCCAGATACGGCTATTGGGGACGTGGGGGCATTTATGTAAGTTGATCTTTTGCTAGATAGAGACAAAATATCAGTGTGAATTACAGCAAACCCCTATTCCATGCTGTTATGGGTGAAACTCTGGGAGATTCTCCTATTGAC[C/G]CAGAAAGCGATTCCTTCACTGATACACTGTCTGCAAACATATCATAAGGTAAAGTTCCTTCCAGATACGGCTATTGGGGACGGG 1515 PPARG_rs3856806PPARG_rs3856806 CCCTGGAGCTCCAGCTGAAGCTGAACCACCCTGAGTCCTCACAGCTGTTTGCCAAGCTGCTCCAGAAAATGACAGACCTCAGACAGATTGTCACGGAACA[C/T]GTGCAGCTACTGCAGGTGATCAAGAAGACGGAGACAGACATGAGTCTTCACCCGCTCCTGCAGGAGATCTACAAGGACTTGTACTAGCAGAGAGTCCTGACCCTGGAGCTCCAGCTGAAGCTGAACCACCCTGAGTCCTCACAGCTGTTTGCCAAGCTGCTCCAGAAAATGACAGACCTCAGACAGATTGTCACGGAACA[C/T]GTGCAGCTACTGCAGGTGATCAAGAAGACGGAGACAGACATGAGTCTTCACCCGCTCCTGCAGGAGATCTACAAGGACTTGTACTAG 1616 APOA5_rs662799APOA5_rs662799 GACGGAGTGGGTGTGTCATCAGAGAAGATCTGAGCATTTGGGCTTGCTCTCCTCAGAGGCCCTGCGAGTGGAGTTCAGCTTTTCCTCATGGGGCAAATCT[T/C]ACTTTCGCTCCAGTTCCTGGGGCTCAGAGTCCCTGGCCCAGATGCCTCTTGCCATCTCATCTTCACCCTGCCTGGCTTCCCTTGCTTGTTCCAGGATTGTGACGGAGTGGGTGTGTCATCAGAGAAGATCTGAGCATTTGGGCTTGCTCTCCTCAGAGGCCCTGCGAGTGGAGTTCAGCTTTTCCTCATGGGGCAAATCT[T/C]ACTTTCGCTCCAGTTCCTGGGGCTCAGAGTCCCTGGCCCAGATGCCTCTTGCCATCTCATCTCTTCACCCTGCCTGGCTTCCCTT 1717 TCF7L2_rs12255372TCF7L2_rs12255372 AGGGGTCTGGCTTGGAAAGTGTATTGCTATGTCCAGTTTACACATAAGGATGTGCAAATCCAGCAGGTTAGCTGAGCTGCCCAGGAATATCCAGGCAAGAAT[G/T]ACCATATTCTGATAATTACTCAGGCCTCTGCCTCATCTCCGCTGCCCCCCCGCCCCCTGACTCTCTTCTGAGTGCCAGATTCAGCCTCCATTTGAATGCCAGGGGTCTGGCTTGGAAAGTGTATTGCTATGTCCAGTTTACACATAAGGATGTGCAAATCCAGCAGGTTAGCTGAGCTGCCCAGGAATATCCAGGCAAGAAT[G/T]ACCATATTCTGATAATTACTCAGGCCTCTGCCTCATCTCCGCTGCCCCCCCCCGCCCCCTGACTCTCTTCTGAGTGCATGAATGATG 1818 GCKR_rs1260326GCKR_rs1260326 CTAGACAACCTCACGGAGGTGCAGACTATAGTGGAGCAGGTGAAAGAGAAGACCAACCACATCCAGGCCCTGGCACACAGCACCGTGGGTCAGACCTTGC[C/T]GGTGAGAGTCCAGCCGTGACAAAGGGACCCAGGTGGCAGTTGCAGCCAGGCCTTCCTGGAGATGCCTCTCCTGCTCCTCTTTCTCTCTCTCCAGATCCCTCTAGACAACCTCACGGAGGTGCAGACTATAGTGGAGCAGGTGAAAGAGAAGACCAACCACATCCAGGCCCTGGCACACAGCACCGTGGGTCAGACCTTGC[C/T]GGTGAGAGTCCAGCCGTGACAAAGGGACCCAGGTGGCAGTTGCAGCCAGGCCTTCCTGGAGATGCCTCTCCTGCTCCCATCTTTCTCTC 1919 ADIPOQ_rs182052ADIPOQ_rs182052 GATATGCACTGGGCTTCTTCCTCCGTTCTCCCACAGCCCCAAGAGAGAAAGGGTTATTTCAGACATTCCTTCTAAGATGCATGGAACCATTCTGAATTTT[A/G]CCCAGTTCGCTCTGTAGCAGGATACCTATTGAGAAAAAGTTAGGGTCAGTAAGGTGGAAGGGTCTGTCCACAGATGAAGTCCAATTCGATTAAGGGGGATGATATGCACTGGGCTTCTTCCTCCGTTCTCCCACAGCCCCAAGAGAGAAAGGGTTATTTCAGACATTCCTTCTAAGATGCATGGAACCATTCTGAATTTT[A/G]CCCAGTTCGCTCTGTAGCAGGATACCTATTGAGAAAAAAGTTAGGGGGTCAGTAAGGTGGAAGGGTCTGTCCACAGATGAAGTC 2020 ZIP2_rs2234632ZIP2_rs2234632 TGGGATATTGAGTGCTGCCTGCTGCTCTTTACTCACCTTTGTCTGTCTCCTCAGTGTCAAGTGGGTTGTAACTTCTGCTTTTTATTAGGTCATCACCGGC[T/G]AGTCCTCAGACTCCTGGGCTGTATTTCTGCTGGTGTTTTCCTGGGAGCAGGGTTCATGCATATGACTGCTGAAGCCCTGGAGGAAATTGAATCACAGATTTGGGATATTGAGTGCTGCCTGCTGCTCTTTTACTCACCTTTGTCTGTCTCCTCAGTGTCAAGTGGGTTGTAACTTCTGCTTTTTATTAGGTCATCACCGGC[T/G]AGTCCTCAGACTCCTGGGCTGTATTTCTGCTGGTGTTTTCCTGGGAGCAGGGTTCATGCATATGACTGCTGAAGGCATCATGAGGAAA

본 발명에 있어서, 상기 유전자 변이의 검출은 당업계에 알려진 어떠한 방법을 이용하여 비제한적으로 이루어질 수 있다. In the present invention, the detection of the genetic mutation may be performed without limitation using any method known in the art.

예를 들어 세포 유리 핵산 또는 세포 내 핵산의 조각을 서열분석함으로써 유전자 변이를 검출할 수 있는데, 이때 직접 서열분석하거나, 차세대 염기서열 분석을 통해 서열분석하거나 또는 비특이적 전장 유전체 증폭(non-specific whole genome amplification)을 통해 서열분석할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 만약 차세대 염기서열 분석을 이용할 경우에는 상기 핵산 또는 이의 단편은 리드를 의미할 수 있다.For example, gene mutations can be detected by sequencing cell-free nucleic acids or fragments of intracellular nucleic acids, in which case direct sequencing, sequencing through next-generation sequencing, or non-specific whole genome amplification (non-specific whole genome amplification) amplification), but is not limited thereto, and if next-generation sequencing is used, the nucleic acid or fragment thereof may mean a read.

본 발명은 다른 관점에서, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 유전자 마커 또는 그 조합을 검출하는 단계를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method for providing information for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract comprising the step of detecting the genetic marker or a combination thereof in a biological sample isolated from an individual.

본 발명에서 “생물학적 시료”는 포유류 또는 인간 기원의 시료를 분석하는 경우, 상기 시료는 특정 조직 또는 기관으로부터 유래될 수 있다. 조직의 대표적인 예로는, 결합, 피부, 근육 또는 신경 조직이 포함된다. 기관의 대표적인 예로는, 눈, 뇌, 폐, 간, 비장, 골수, 흉선, 심장, 림프, 혈액, 뼈, 연골, 췌장, 신장, 담낭, 위, 소장, 고환, 난소, 자궁, 직장, 신경계, 선 및 내부 혈관이 포함된다. 분석되는 생물시료는 생물학적 근원으로부터 나온 어떠한 세포, 조직, 유체액(fluid), 또는 본 발명에 의하여 잘 분석될 수 있는 어떠한 다른 매질(medium)도 포함하며, 이는 인간, 동물, 인간 또는 동물의 소비를 위하여 제조된 음식으로부터 얻은 시료가 포함된다. 또한, 분석되는 생물시료는 체액 시료를 포함하며, 이는 관절액, 혈액, 혈청, 혈장, 모발, 타액, 소변, 구강세포, 림프, 모유, 분변, 안구 유액, 타액, 정액, 뇌 추출물(예컨대, 뇌 분쇄물), 척수액, 충수, 비장 및 편도선 조직 추출물, 또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니며, In the present invention, the "biological sample" refers to a sample of mammalian or human origin, wherein the sample may be derived from a specific tissue or organ. Representative examples of the tissue include connective, skin, muscle or nerve tissue. Representative examples of organs include eye, brain, lung, liver, spleen, bone marrow, thymus, heart, lymph, blood, bone, cartilage, pancreas, kidney, gallbladder, stomach, small intestine, testis, ovary, uterus, rectum, nervous system, glandular and internal vessels are included. A biological sample to be analyzed includes any cell, tissue, fluid from a biological source, or any other medium that can be well analyzed by the present invention, which includes human, animal, human or animal consumption. Samples obtained from food prepared for In addition, biological samples to be analyzed include bodily fluid samples, which include joint fluid, blood, serum, plasma, hair, saliva, urine, oral cells, lymph, breast milk, feces, eye fluid, saliva, semen, brain extracts (eg, brain comminuted), spinal fluid, appendix, spleen and tonsil tissue extracts, or mixtures thereof,

관절액, 혈액, 모발, 타액, 소변, 구강세포 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. It may be characterized in that it is selected from the group consisting of joint fluid, blood, hair, saliva, urine, oral cells, and mixtures thereof, but is not limited thereto.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이 위치 주변 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프라이머 조성물에 관한 것이다.In another aspect, the present invention is a polynucleotide comprising at least 10 consecutive bases around the mutation site or the mutation site of the genetic marker or its complementary polynucleotide, characterized in that it hybridizes specifically with gujeolcho extract osteoarthritis disease It relates to a primer composition for predicting therapeutic effects and prognosis.

본 발명에 있어서, 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성될 수 있다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. 상기 프라이머는 변이를 포함하는 DNA 서열에 혼성화하여 변이를 포함하는 DNA 단편을 증폭시킬 수 있다. 본 발명의 프라이머는 대립형질을 검출하여 혈중 구절초 추출물 농도를 예측하기 위한 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.In the present invention, the appropriate length of the primer may vary depending on the purpose of use, but may generally consist of 15 to 30 bases. The primer sequence need not be completely complementary to the template, but must be sufficiently complementary to hybridize to the template. The primer may hybridize to a DNA sequence containing the mutation to amplify the DNA fragment containing the mutation. The primer of the present invention can be used in a diagnostic kit or a prediction method for predicting the concentration of the gujeolcho extract in the blood by detecting the allele.

본 발명에 있어서, 상기 유전자 마커의 변이 위치의 주변은 변이 위치를 직접적으로 포함하지 않는 동일한 염색체의 염기서열이면 제한없이 이용가능하나, 구체적으로는 돌연변이 위치의 5' 업스트림으로 1 내지 1000bp, 3' 다운스트림으로 1 내지 1000bp 일 수 있고, 보다 구체적으로는 돌연변이 위치의 5' 업스트림으로 1 내지 200bp, 3' 다운스트림으로 1 내지 200bp 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the periphery of the mutation site of the genetic marker can be used without limitation as long as it is the nucleotide sequence of the same chromosome that does not directly include the mutation site, specifically, 1 to 1000 bp, 3' 5' upstream of the mutation site It may be 1 to 1000 bp downstream, and more specifically, 1 to 200 bp 5' upstream of the mutation site, and 1 to 200 bp 3' downstream, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 프라이머는 서열번호 21 내지 60으로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 프라이머일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. In the present invention, the primer may be two or more primers selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 21 to 60, but is not limited thereto.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이를 포함하는 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프로브 조성물에 관한 것이다.In another aspect, the present invention is a polynucleotide comprising a mutation position of the genetic marker or 10 or more consecutive bases including the mutation or a complementary polynucleotide thereof, characterized in that the hybridization of the bone joint of the gujeolcho extract It relates to a probe composition for predicting disease therapeutic effect and prognosis.

본 발명에 있어서, 상기 프로브는 대립형질 특이적(allele-specific)일 수 있으며, 이는 각 대립형질에 특이적으로 혼성화하는 것을 의미한다. 즉, 다형성 서열 중에 존재하는 변이의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다. 여기에서, 혼성화란 보통 엄격한 조건, 예를 들어 1M 이하의 염 농도 및 25℃이상의 온도 하에서 보통 수행된다. 예를 들어, 5XSSPE (750mM NaCl, 50mM Na Phosphate, 5mM EDTA, pH 7.4) 및 25 ~ 30℃의 조건이 대립형질 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다.In the present invention, the probe may be allele-specific, which means that it specifically hybridizes to each allele. That is, hybridization refers to hybridization so that the bases of mutations present in the polymorphic sequence can be specifically distinguished. Here, hybridization is usually carried out under stringent conditions, for example, a salt concentration of 1M or less and a temperature of 25° C. or higher. For example, conditions of 5XSSPE (750 mM NaCl, 50 mM Na Phosphate, 5 mM EDTA, pH 7.4) and 25-30° C. may be suitable for allele-specific probe hybridization.

본 발명에 있어서, 상기 프로브는 혼성화 프로브를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 대립형질 특이적 프로브는 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에서 변이가 존재하여, 한 개체로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화 하나, 다른 개체로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않을 수 있다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 이러한 본 발명의 프로브는 중앙 부위가 다형성 서열의 변이와 정렬하는 것이 바람직하다. 이에 따라 서로 다른 대립형질성 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 프로브는 대립형질을 검출하여 혈중 구절초 추출물 농도를 예측하기 위한 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.In the present invention, the probe refers to a hybridization probe, and refers to an oligonucleotide capable of sequence-specific binding to a complementary strand of a nucleic acid. The allele-specific probe of the present invention may have mutations among nucleic acid fragments derived from two individuals of the same species, so that it may hybridize to a DNA fragment derived from one individual but not to a fragment derived from another individual. In this case, the hybridization conditions must be sufficiently stringent to hybridize to only one of the alleles by showing a significant difference in the intensity of hybridization between alleles. It is preferable that the central region of the probe of the present invention aligns with a mutation in the polymorphic sequence. This can lead to good hybridization differences between different allelic forms. The probe of the present invention can be used in a diagnostic kit or a prediction method for predicting the concentration of the gujeolcho extract in the blood by detecting the allele.

본 발명의 '혼성화'는 표적 핵산(검출하고자 하는 서열)에 상보 서열의 교잡(annealing)을 의미한다. 상보 서열을 포함한 두 핵산 고분자가 서로를 발견하고 염기 쌍 상호작용을 통해 교잡하는 능력은 잘 알려진 현상이다.'Hybridization' of the present invention means annealing of a complementary sequence to a target nucleic acid (sequence to be detected). The ability of two nucleic acid polymers containing complementary sequences to discover each other and hybridize through base-pairing interactions is a well-known phenomenon.

본 발명의 '하이브리드'는 상보적인 염기 사이의 왓슨-크릭 염기 쌍 또는 비표준 염기 쌍에 의해 두 개의 단일가닥 뉴클레오타이드 서열 사이에 형성된 복합체이다.The 'hybrid' of the present invention is a complex formed between two single-stranded nucleotide sequences by Watson-Crick base pairing or non-standard base pairing between complementary bases.

본 발명의 '표지'는 검출 가능한 (구체적으로는 정량가능한) 시그날을 제공하고 핵산에 결합될 수 있는 모든 원자 또는 분자를 가리킨다. 표지는 형광, 방사성, 색도, X-선 회절 또는 흡수, 마그네티즘 등에 의해 검출 가능한 시그날을 제공할 수 있다.A 'label' of the present invention refers to any atom or molecule that provides a detectable (specifically, quantifiable) signal and is capable of binding to a nucleic acid. The label may provide a detectable signal by fluorescence, radioactivity, chromaticity, X-ray diffraction or absorption, magnetism, and the like.

본 발명의 '특이적'이라는 의미는 표적과 비표적 서열을 구분하는 능력을 기술하기 위한 프라이머 및 프로브의 특징을 가리킨다. 프라이머 및 프로브가 특이적이라는 것은 뉴클레오타이드 서열이 정해진 표적 서열과 혼성화하고 비표적 서열과는 실질적으로 하이브리드하지 않거나 비표적 서열과의 혼성화가 최소로 이루어진다는 것을 의미한다. 프라미어 및 프로브의 특이성은 서열 및 검정 조건에 의해 좌우된다.The term 'specific' in the present invention refers to the characteristics of primers and probes to describe the ability to discriminate between target and non-target sequences. Specific primers and probes mean that the nucleotide sequence hybridizes to a given target sequence and does not substantially hybridize to or hybridizes to a non-target sequence to a minimum. The specificity of primers and probes depends on the sequence and assay conditions.

본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 통상의 클로닝 방법(Maniatis, T., et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1982)을 이용하여 목적하는 서열을 클로닝하거나 시판되는 DNA 합성기를 이용하여 화학적으로 합성하여 다량으로 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 프로브는 어떠한 통상의 표지, 예를 들면 32P, 35S, 125I, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소, 면역 특성을 갖는 잔기(예, 항원 또는 합텐), 일부 시약에 대해 특이적 친화성을 갖는 잔기(예, 리간드), 검출가능한 효소 반응을 제공한 잔기(예, 효소, 보조효소, 효소 기질 또는 효소 반응에 참여하는 기질) 또는 어떤 파장에서 형광, 발광 또는 흡광의 물리적 특성을 제공하는 잔기 등을 포함하는 비방사성 물질로 표지될 수 있다.The polynucleotide of the present invention is cloned the desired sequence using a conventional cloning method (Maniatis, T., et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1982) or using a commercially available DNA synthesizer. It can be obtained in large quantities by chemical synthesis. In addition, the probes of the present invention may contain any conventional labels, for example, radioactive isotopes such as 32P, 35S, 125I, 3H and 14C, residues with immune properties (eg, antigens or haptens), and specific affinity for some reagents. Provides a physical property of fluorescence, luminescence, or absorption at a moiety with chemical conversion (e.g., a ligand), a moiety that provides a detectable enzymatic reaction (e.g., an enzyme, coenzyme, enzyme substrate, or substrate participating in an enzymatic reaction), or at a wavelength It may be labeled with a non-radioactive material containing a residue and the like.

본 발명은 또한, 상기 유전자 마커를 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract comprising an antibody or aptamer that specifically binds to a polypeptide encoded by a polynucleotide comprising the genetic marker.

본 발명은 또 다른 관점에서, 본 발명에 따른 상기 조성물 중 어느 하나를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 키트에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a kit for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract comprising any one of the compositions according to the present invention.

본 발명에서 상기 키트는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 항체 및 압타머 뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다. 일 양태로서, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있으며, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액 (pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드 (dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사 효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수 (DEPC-water) 및 멸균수 등을 추가로 포함할 수 있다. 다른 일 양태로서, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 키트일 수 있으며, DNA 칩 키트는 상기 SNP에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브가 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 핵산을 포함할 수 있다.In the present invention, the kit may include one or more other component compositions, solutions, or devices suitable for the assay method as well as the polynucleotide, antibody, and aptamer of the present invention. In one embodiment, the kit of the present invention may be a kit comprising essential elements necessary for performing PCR, including a test tube or other suitable container, a reaction buffer (with varying pH and magnesium concentration), deoxynucleotides (dNTPs), It may further include enzymes such as Taq-polymerase and reverse transcriptase, DNase, RNAse inhibitors, DEPC-water and sterile water, and the like. In another aspect, the kit of the present invention may be a kit for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract including essential elements necessary for performing the DNA chip, and the DNA chip kit is a polynucleotide specific for the SNP. , a substrate to which a primer or probe is attached, and the substrate may include a nucleic acid corresponding to a quantitative control gene or a fragment thereof.

구절초 추출물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여 시 관절내 주사, 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입 방식을 선택하는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.Gujeolcho extract can be administered orally or parenterally, and when administered parenterally, it is better to select an injection method such as intra-articular injection, external skin application or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. Preferably, but not limited thereto.

본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 구절초 추출물을 도입하는 것을 의미한다. 구절초 추출물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 관절내, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입, 안구 내 또는 피내경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.In the present invention, the term "administration" means introducing the Gujeolcho extract to the patient by any suitable method. The route of administration of the gujeolcho extract can be administered through various routes, either oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue, specifically, intra-articular, oral, rectal, topical, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intra-arterial. , transdermal, intranasal, inhalation, intraocular or intradermal routes.

구절초 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 구절초 추출물은 1일 0.0001~100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~10mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.A preferred dosage of the gujeolcho extract varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desirable effect, the gujeolcho extract is preferably administered at 0.0001 to 100 mg/kg per day, preferably at 0.001 to 10 mg/kg, but is not limited thereto. The administration may be administered once a day, or divided into several administrations. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.

바람직하게는 본 발명에 따른 구절초 추출물은 건강기능식품의 형태로 구강 투여될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 구절초 추출물을 포함하는 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 액제, 겔제 또는 음료 형태의 제형으로 제공될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. Preferably, the gujeolcho extract according to the present invention may be administered orally in the form of a health functional food, but is not limited thereto, and the health functional food containing the gujeolcho extract may be in the form of powder, granule, tablet, capsule, liquid, gel or beverage. It may be provided in the form of, but is not limited thereto.

구절초 추출물의 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 구절초 추출물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.It is obvious to those skilled in the art that a suitable total daily usage amount of Gujeolcho extract can be determined by a treating physician within the scope of correct medical judgment. A specific therapeutically effective amount for a particular patient will depend on the type and extent of the response to be achieved, the specific composition, including whether other agents are used, if necessary, the patient's age, weight, general health, sex and diet, time of administration; It is preferable to apply differently depending on various factors including the route of administration, secretion rate of Gujeolcho extract, treatment period, drugs used together or concurrently with a specific composition, and similar factors well known in the pharmaceutical field.

실시예Example

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.

실시예 1. 골관절염 관련 유전체 변이 분석 수행Example 1. Performing osteoarthritis-related genomic mutation analysis

Kellgren Lawrence 분류 상 1,2 등급인 경증 골관절염 환자 110명을 대상으로 무작위 배정을 통해 구절초 추출물 제형 복용군과 placebo 복용군으로 나누어 12주간 대한민국 특허 제10-1183573호 및 제10-2111115호의 방법으로 추출하고 제형화한 구절초 추출물 제형(GCWB106, 250mg/day = 1 tablet/day) 또는 placebo 약물을 복용시켰다. According to Kellgren Lawrence classification, 110 patients with mild osteoarthritis grades 1 and 2 were randomly assigned to a group taking the Guulcho extract formulation and a group taking a placebo, and extracted by the method of Korean Patent Nos. 10-1183573 and 10-2111115 for 12 weeks. and the formulated Guulcho extract formulation (GCWB106, 250 mg/day = 1 tablet/day) or placebo drug was administered.

대상자의 Whole blood로부터 추출한 DNA를 real-time PCR 방법을 통해 골관절염 관련 유전체 변이(SNP) 20종의 genotyping 분석을 수행하였다. Genotyping은 Bio-Rad CFX 장비에 PrimerQuest Tool(IDT)를 사용하여 디자인한 primer(표 2)와 TaqMan SNP assays probe, THUNDERBIRDTM Probe qPCR Mix를 사용하여 수행하였다. Genotyping analysis of 20 osteoarthritis-related genomic mutations (SNPs) was performed on DNA extracted from the subject's whole blood through real-time PCR. Genotyping was performed using primers (Table 2), TaqMan SNP assays probe, and THUNDERBIRD™ Probe qPCR Mix designed using PrimerQuest Tool (IDT) on Bio-Rad CFX equipment.

검사 유전자 및 변이 목록은 하기 표 3에 기재된 바와 같다. A list of test genes and mutations is shown in Table 3 below.

골관절염 관련 SNP 20종 primer sequenceOsteoarthritis related SNP 20 types primer sequence 서열번호SEQ ID NO: 이름name 서열order 2121 rs1799750_Frs1799750_F CAGTGGCAAGTGTTCTTTGCAGTGGCAAGTGTTCTTTG 2222 rs1799750_Rrs1799750_R CTTTCTGCGTCAAGACTGATCTTTCTGCGTCAAGACTGAT 2323 rs243865_Frs243865_F CAGTGCCTCTTGCTGTTT　CAGTGCCTCTTGCTGTTT 2424 rs243865_Rrs243865_R GGAATGTCTTCTCCCTCTCT　GGAATGTCTTCTCCCTCTCT 2525 rs3025058_Frs3025058_F CTGCCTCAACCTCTCAAAGCTGCCTCAACCTCTCAAAG 2626 rs3025058_Rrs3025058_R GCTCCACTGTTTCTTCCTGGCTCCACTGTTTCTTCCTG 2727 rs3918242_Frs3918242_F GCAGATCACTTGAGTCAGAAGGCAGATCACTTGAGTCAGAAG 2828 rs3918242_Rrs3918242_R GTAGTATCACTCTGTCACCCAGTAGTATCACTCTGTCACCCA 2929 rs2276109_Frs2276109_F CTCTGAATTGCTTGAGTGATGG　CTCTGAATTGCTTGAGTGATGG 3030 rs2276109_Rrs2276109_R CCTTTCTAGCCTAAGTTCCTGACCTTTCTAGCCTAAGTTCCTGA 3131 rs2252070_Frs2252070_F TTCTACCACAAACCACACTC　TTCTACCACAAACCACACTC 3232 rs2252070_Rrs2252070_R ATCATCTTCATCACCACCACATCATCTTCATCACCACCAC 3333 rs1799964_Frs1799964_F GTGAGAACTTCCCAGTCTATCTGTGAGAACTTCCCAGTCTATCT 3434 rs1799964_Rrs1799964_R AGGTCTCCTGTAACCCATTCAGGTCTCCTGTAACCCATTC 3535 rs1800630_Frs1800630_F TGAGGAATGGGTTACAGGATGAGGAATGGGTTACAGGA 3636 rs1800630_Rrs1800630_R ATGCTGGTTTCAGTCTTGGATGCTGGTTTCAGTCTTGG 3737 rs1799724_Frs1799724_F GAGGAATGGGTTACAGGAGAGAGGAATGGGTTACAGGAGA 3838 rs1799724_Rrs1799724_R ATGCTGGTTTCAGTCTTGGATGCTGGTTTCAGTCTTGG 3939 rs1800629_Frs1800629_F GCATCCTGTCTGGAAGTTAGGCATCCTGTCTGGAAGTTAG 4040 rs1800629_Rrs1800629_R CTTCTGTCTCGGTTTCTTCTCCTTCTGTCTCGGTTTCTTCTC 4141 rs1801133_Frs1801133_F TCCTGACTGTCATCCCTATTTCCTGACTGTCATCCCTATTT 4242 rs1801133_Rrs1801133_R GGAAGAACTCAGCGAACTCGGAAGAACTCAGCGAACTC 4343 rs9939609_Frs9939609_F GGCAACACACACTCTGTATCGGCAACACACACTCTGTATC 4444 rs9939609_Rrs9939609_R TGCTCTCCCACTCCATTTTGCTCTCCCACTCCATTT 4545 rs10830963_Frs10830963_F GGAGGATTTGCTTGCTGAAGGAGGATTTGCTTGCTGAA 4646 rs10830963_Rrs10830963_R CAACAAGTTGGAAGAGAGGAGCAACAAGTTGGAAGAGAGGAG 4747 rs1801282_Frs1801282_F GTCTTGACTCATGGGTGTATTCGTCTTGACTCATGGGTGTATTC 4848 rs1801282_Rrs1801282_R CCGTATCTGGAAGGAACTTTACCCGTATTCTGGAAGGAACTTTAC 4949 rs3856806_Frs3856806_F TCAAGACAACCTGCTACAAGTCAAGACAACCTGCTACAAG 5050 rs3856806_Rrs3856806_R GCAACTGGAAGAAGGGAAAGCAACTGGAAGAAGGGAAA 5151 rs662799_Frs662799_F CCTCAGCCAGCATTCATAGCCTCAGCCAGCATTCATAG 5252 rs662799_Rrs662799_R TGGGTGTGTCATCAGAGATGGGTGTGTCATCAGAGA 5353 rs12255372_Frs12255372_F GAGGTGTACTGGAAACTAAGGGAGGTGTACTGGAAACTAAGG 5454 rs12255372_Rrs12255372_R AAATGGAGGCTGAATCTGGAAATGGAGGCTGAATCTGG 5555 rs1260326_Frs1260326_F GAGCAGGTGAAAGAGAAGAC　GAGCAGGTGAAAGAGAAGAC 5656 rs1260326_Rrs1260326_R GCTGATGATGGAGGGAAAG　GCTGATGATGGAGGGAAAG 5757 rs182052_Frs182052_F GAGTGGATACAGGTGGATACT　GAGTGGATACAGGTGGATACT 5858 rs182052_Rrs182052_R GCTTCTTCCTTTGCCCTACGCTTCTTCCTTTGCCCTAC 5959 rs2234632_Frs2234632_F CCTGCTGCTCTTTACTCACCCTGCTGCTCTTTTACTCAC 6060 rs2234632_Rrs2234632_R CTCTTCCCTTTGTCCTGTTT　CTCTTCCCTTTGTCCTGTTT

골관절염 관련 SNP 20종에 대한 정보Information on 20 Osteoarthritis-related SNPs NoNo GeneGene rs numberrs number PositionPosition
(GRCh37)(GRCh37) 1One MMP-1MMP-1 rs1799750rs1799750 11:10267049611:102670496 22 MMP-2MMP-2 rs243865rs243865 16:5547789416:55477894 33 MMP-3MMP-3 rs3025058rs3025058 11:10271594911:102715949 44 MMP-9MMP-9 rs3918242rs3918242 20:4463597620:44635976 55 MMP-12MMP-12 rs2276109rs2276109 11:10282653911:102826539 66 MMP-13MMP-13 rs2252070rs2252070 6:315423086:31542308 77 TNFTNF rs1799964rs1799964 6:315424766:31542476 88 TNFTNF rs1800630rs1800630 6:315424826:31542482 99 TNFTNF rs1799724rs1799724 6:315430316:31543031 1010 TNFTNF rs1800629rs1800629 1:118563781:11856378 1111 MTHFRMTHFR rs1801133rs1801133 16:5382052716:53820527 1212 FTOFTO rs9939609rs9939609 11:9270871011:92708710 1313 MTNR1BMTNR1B rs10830963rs10830963 3:123931253:12393125 1414 PPARGPPARG rs1801282rs1801282 3:124755573:12475557 1515 PPARGPPARG rs3856806rs3856806 11:11666370711:11663707 1616 APOA5APOA5 rs662799rs662799 2:277309402:27730940 1717 TCF7L2TCF7L2 rs12255372rs12255372 3:1865607823:186560782 1818 GCKRGCKR rs1260326rs1260326 14:2146791314:21467913 1919 ADIPOQADIPOQ rs182052rs182052 11:10274579111:102745791 2020 ZIP2ZIP2 rs2234632rs2234632 10:11480890210:114808902

실시예 2. 구절초 추출물(GCWB106) 효과 확인Example 2. Verification of the effect of Gujeolcho extract (GCWB106)

GCWB106의 효과를 확인하기 위해 골관절염 평가지표 중 통증정보를 나타내는 통증평가척도 점수(VAS지표)와 설문을 통한 골관절염의 통증, 뻣뻣함, 신체적기능을 평가하는 무릎골관절염 증상지수(K_WOMAC지표)를 GCWB106 복용 전후로 측정하여 지표의 변화량을 확인하였다. To confirm the effectiveness of GCWB106, the pain assessment scale score (VAS index), which indicates pain information among the osteoarthritis evaluation indexes, and the knee osteoarthritis symptom index (K_WOMAC index), which evaluates the pain, stiffness, and physical function of osteoarthritis through a questionnaire, were measured before and after taking GCWB106. The amount of change in the index was confirmed by measuring.

그 결과, 임상시험 대상자 110명의 평가지표(VAS, K-WOMAC) 별 변화량의 평균값은 표 4에 기재된 바와 같이 대조군에 비해 뛰어난 효과를 나타내는 것을 확인하였다.As a result, it was confirmed that the average value of change by evaluation index (VAS, K-WOMAC) of 110 clinical trial subjects showed an excellent effect compared to the control group, as shown in Table 4.

임상시험 대상자 그룹 별 평가지표 변화량의 평균Average of change in evaluation index by clinical trial subject group GroupGroup Mean ΔVASMean ΔVAS Mean ΔK-WOMACMean ΔK-WOMAC TotalTotal PainPain StiffnessStiffness FunctionFunction GCWB106GCWB106 -12.7925-12.7925 -8.3774-8.3774 -1.7736-1.7736 -0.6792-0.6792 -5.9245-5.9245 Placeboplacebo -6.0877-6.0877 -4.6667-4.6667 -1.0351-1.0351 -0.5439-0.5439 -3.0877-3.0877

실시예 3. 구절초 추출물(GCWB106) 예후 예측을 위한 마커 발굴 및 성능 확인Example 3. Gujeolcho extract (GCWB106) marker discovery and performance confirmation for prognosis prediction

3-1 마커 발굴3-1 Marker excavation

GCWB106 복용을 통한 골관절염 치료효과 평가지표의 변화와 유전자형 사이의 연관성 분석을 진행하였고 인체적용효과의 평가지표가 정규분포를 따르지 않아 비모수 검정인 크루스칼 왈리스(Kruskal-Wallis) 테스트를 수행하였다. A correlation analysis was conducted between the genotype and changes in the evaluation index of osteoarthritis treatment effect through taking GCWB106, and the Kruskal-Wallis test, a nonparametric test, was performed because the evaluation index of the human effect did not follow a normal distribution.

GCWB106의 인체적용 효과에 유전자형이 미치는 영향의 정도(genetic effect)를 확인하기 위해 연관성 분석은 additive, dominant, recessive model로 나누어 분석하였다. 유전자형과의 연관성이 GCWB106 복용에서만 나타나는지(GCWB106 p-value < 0.05, Placebo p-value > 0.05) 확인하였다. To confirm the genetic effect of genotype on the human application effect of GCWB106, the correlation analysis was divided into additive, dominant, and recessive models. It was checked whether the association with genotype appeared only with GCWB106 dose (GCWB106 p-value < 0.05, Placebo p-value > 0.05).

그 결과, 표 5에 기재된 바와 같이, VAS 지표와 연관성이 확인된 3개 유전자 변이를 선정하였고, 도 1 내지 3에서와 같이 VAS 지표의 변화량(Δ이 선정된 변이의 유전자형에 따라 GCWB106 복용군에서 통증감소 효과에 차이를 보이는 것을 확인하였다. As a result, as shown in Table 5, three genetic mutations confirmed to be correlated with the VAS indicator were selected, and as shown in FIGS. It was confirmed that there was a difference in the pain reduction effect.

이에, 각 변이의 유전자형 중 통증감소효과가 상대적으로 크게 나타난 유전자형을 GCWB106의 통증감소 예측 마커로 선별하였다.Therefore, among the genotypes of each mutation, the genotype showing a relatively large pain reduction effect was selected as a predictive marker for pain reduction of GCWB106.

골관절염 평가변수(Δ와 유전자변이 간 크루스칼 왈리스(Kruskal-Wallis) 테스트 분석결과Osteoarthritis endpoint (Δ and Kruskal-Wallis test analysis results between genetic mutations) No.No. GeneGene rs numberrs number Variablevariable GeneticGenetic
effecteffect P-valueP-value GCWB106GCWB106 Placeboplacebo 1One MMP-13MMP-13 rs2252070rs2252070 ΔVASΔVAS additiveadditive 0.0110.011 0.1150.115 22 recessiverecessive 0.0090.009 0.1190.119 33 ZIP2ZIP2 rs2234632rs2234632 additiveadditive 0.0250.025 0.1670.167 44 dominantdominant 0.0170.017 0.1670.167 55 PPARGPPARG rs3856806rs3856806 additiveadditive 0.0420.042 0.8810.881 66 dominantdominant 0.0260.026 0.8810.881

전체 유전자 마커에 대한 크루스칼 왈리스 테스트 분석 결과는 하기 표 6 내지 표 8에 기재하였다.The Kruskal-Wallis test analysis results for all genetic markers are shown in Tables 6 to 8 below.

Figure pat00001
Figure pat00001

20종 SNP중 MMP-12(rs2276109), TCF7L2(rs12255372) 변이의 경우 rare variant로, 임의 배정한 GCWB106 복용 군에서 변이를 가진 대상자가 없어 유전자형에 따른 인체적용효과 분석이 불가능 하였다.Among the 20 types of SNPs, MMP-12 (rs2276109) and TCF7L2 (rs12255372) mutations were rare variants, and there were no subjects with mutations in the randomly assigned GCWB106 dose group, so it was impossible to analyze the human application effect according to the genotype.

Figure pat00002
Figure pat00002

20종 SNP중 MMP-12(rs2276109), TCF7L2(rs12255372) 변이의 경우 rare variant로, 임의 배정한 GCWB106 복용 군에서 변이를 가진 대상자가 없어 유전자형에 따른 인체적용효과 분석이 불가능 하였다.Among the 20 types of SNPs, MMP-12 (rs2276109) and TCF7L2 (rs12255372) mutations were rare variants, and there were no subjects with mutations in the randomly assigned GCWB106 dose group, so it was impossible to analyze the human application effect according to the genotype.

Figure pat00003
Figure pat00003

20종 SNP중 MMP-12(rs2276109), TCF7L2(rs12255372) 변이의 경우 rare variant로, 임의 배정한 GCWB106 복용 군에서 변이를 가진 대상자가 없어 유전자형에 따른 인체적용효과 분석이 불가능 하였으며, MMP-3(rs3025058), MMP-9(rs3918242), TNF (rs1800630, rs1800629), FTO(rs9939609), PPARG(rs1801282) 변이는 임의 배정한 GCWB106 복용 군에서 동일한 그룹으로 분류되어 유전자형에 따른 인체적용효과 분석이 불가능 하였다.Among the 20 types of SNPs, MMP-12 (rs2276109) and TCF7L2 (rs12255372) mutations were rare variants. There were no subjects with mutations in the randomly assigned GCWB106 dose group, so it was impossible to analyze the human application effect according to the genotype, and MMP-3 (rs3025058) ), MMP-9(rs3918242), TNF (rs1800630, rs1800629), FTO(rs9939609), and PPARG(rs1801282) mutations were classified into the same group in the randomly assigned GCWB106 dose group, so it was impossible to analyze the human application effect according to the genotype.

3-2 성능 확인3-2 Performance Check

유전자형 분석 결과를 바탕으로 선별된 3개의 통증감소 예측마커의 보유 수에 따라 VAS 지표의 변화량(Δ)의 차이가 나타나는 것을 확인하였고, 도 5에 기재된 바와 같이 보유한 예측마커의 수가 많을수록 VAS 지표의 변화량이 크게 나타나 통증감소 효과가 높은 것을 확인하였으며, 각각 마커의 조합에 따라 3개 마커가 모두 존재할 경우, 통증감소 효과가 가장 높은 것을 확인하였다(도 6). 이러한 차이는 GCWB106복용군에서만 유의하게 나타나는 것을 확인하였다(GCWB106; p-value = 0.002434, Placebo; p-value = 0.7734).Based on the genotype analysis results, it was confirmed that the difference in the amount of change (Δ) in the VAS index appeared depending on the number of the three predictive markers for pain reduction selected based on the results of the genotype analysis. was large, confirming that the pain-reducing effect was high, and when all three markers were present according to the combination of each marker, it was confirmed that the pain-reducing effect was the highest (FIG. 6). It was confirmed that this difference was significant only in the group taking GCWB106 (GCWB106; p-value = 0.002434, Placebo; p-value = 0.7734).

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As a specific part of the present invention has been described in detail above, for those of ordinary skill in the art, it is clear that this specific description is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereby. will be. Accordingly, it is intended that the substantial scope of the present invention be defined by the appended claims and their equivalents.

SEQUENCE LISTING <110> Green Cross Genome Corporation GREEN CROSS WellBeing Corporation <120> Markers for Predicting Therapeutic Effect and Prognosis of Chrysanthemum zawdskill Extract in Treating Bone Joint Disease <130> P20-B227 <160> 60 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 1 gatttccttt ttgtgagaat gtcttcccat tcttcttacc ctcttgaact cacatgttat 60 gccacttaga tgaggaaatt gtagttaaat aattagaaag gatatgactt atctcaaatc 120 aatccaagat atactgaagt attgtttatg agtaagatat cagtcttgac gcagaaagaa 180 aacaggaatc cataagggga g 201 <210> 2 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 2 tagaaaaaac tttcttctcc agtgcctctt gctgtttttc atctctgggc cattgtcaat 60 gttccctaaa acattcccca tattccccac ccagcactct acctctttag ctcttcaggt 120 ctcagctcag aagtcacttc ttccaggaag ccttccttga ttgtctttac tagtttaggg 180 gctgaagtca ggcgttccca 200 <210> 3 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 3 tcaaagtgct aggattacag acatgggtca cggcacctgg cctaaagaca ttttaaaact 60 agtattctat ggttctccat tcctttgatg gggggaaaaa accatgtctt gtcctgattg 120 aaatacaggg aaaatatttg gccacattga tatgaggaca aggagaacag agtggtggca 180 gtgatgtgaa ttccaggaag a 201 <210> 4 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 4 gcagatcact tgagtcagaa gttcgaaacc agcctggtca acgtagtgaa accccatctc 60 tactaaaaat acaaaaaatt tagccaggcg tggtggcgca tgcctataat accagctact 120 cgggaggctg aggcaggaga attgcttgaa cccgggaggc agatgttgca gtgagccgag 180 atcacgccac tgcactccag c 201 <210> 5 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 5 cttgagtgat ggactagatg ctaattgatc cattgtcgtc tgaataaagt catgcttttg 60 tttgcatgtt tttgagatag atcaagggat gatatcaact gtgagtcact cataggattc 120 atattcacag aacccggact aagggctata taaagaggaa cagttcagga acttaggcta 180 gaaaggaaca cagtaaactg a 201 <210> 6 <211> 199 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 6 gatgctctca tttatatttc cctcaaattc taccacaaac cacactcggg agggaaaaga 60 aaaagtcgcc acgtaagcat gtttaccttc aagtgactgg gaagtggaaa cctatccata 120 agtgatgact caccattgca ggcctataaa agtaaaggta atctctgcgg aaagacaaca 180 gtccccaggc atcaccatt 199 <210> 7 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 7 caaaaggata agggctcaga gagcttcagg gatatgtgat ggactcacca ggtgaggccg 60 ccagactgct gcaggggaag caaaggagaa gctgagaaga tgaaggaaaa gtcagggtct 120 ggaggggcgg gggtcaggga gctcctggga gatatggcca catgtagcgg ctctgaggaa 180 tgggttacag gagacctctg g 201 <210> 8 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 8 ggctctgagg aatgggttac aggagacctc tggggagatg tgaccacagc aatgggtagg 60 agaatgtcca gggctatgga agtcgagtat ggggaccccc ccttaacgaa gacagggcca 120 tgtagagggc cccagggagt gaaagagcct ccaggacctc caggtatgga atacagggga 180 cgtttaagaa gatatggcca c 201 <210> 9 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 9 gaggaatggg ttacaggaga cctctgggga gatgtgacca cagcaatggg taggagaatg 60 tccagggcta tggaagtcga gtatggggac ccccccttaa tgaagacagg gccatgtaga 120 gggccccagg gagtgaaaga gcctccagga cctccaggta tggaatacag gggacgttta 180 agaagatatg gccacacact g 201 <210> 10 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 10 agttctatct ttttcctgca tcctgtctgg aagttagaag gaaacagacc acagacctgg 60 tccccaaaag aaatggaggc aataggtttt gaggggcatg gggacggggt tcagcctcca 120 gggtcctaca cacaaatcag tcagtggccc agaagacccc cctcggaatc ggagcaggga 180 ggatggggag tgtgaggggt a 201 <210> 11 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 11 tgactgtcat ccctattggc aggttacccc aaaggccacc ccgaagcagg gagctttgag 60 gctgacctga agcacttgaa ggagaaggtg tctgcgggag tcgatttcat catcacgcag 120 cttttctttg aggctgacac attcttccgc tttgtgaagg catgcaccga catgggcatc 180 acttgcccca tcgtccccgg g 201 <210> 12 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 12 ttatgagata atgtcctttt taaaaataaa cactaacatc agttatgcat ttagaatgtc 60 tgaattatta ttctaggttc cttgcgactg ctgtgaattt tgtgatgcac ttggatagtc 120 tctgttactc taaagtttta ataggtaaca gtcagaaatg gagtgggaga gcataaaagc 180 aaactgaaat gcaaatagct g 201 <210> 13 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 13 cttgctgaac acacagatct ttgtccaagg tcactctgtc tatgctggca aagctgcccc 60 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actcctgggc 120 tgtatttctg ctggtgtttt cctgggagca gggttcatgc atatgactgc tgaagccctg 180 gaggaaattg aatcacagat t 201 <210> 21 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 21 cagtggcaag tgttctttg 19 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 22 ctttctgcgt caagactgat 20 <210> 23 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 23 cagtgcctct tgctgttt 18 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 24 ggaatgtctt ctccctctct 20 <210> 25 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 25 ctgcctcaac ctctcaaag 19 <210> 26 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 26 gctccactgt ttcttcctg 19 <210> 27 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 27 gcagatcact tgagtcagaa g 21 <210> 28 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 28 gtagtatcac tctgtcaccc a 21 <210> 29 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 29 ctctgaattg cttgagtgat gg 22 <210> 30 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 30 cctttctagc ctaagttcct ga 22 <210> 31 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 31 ttctaccaca aaccacactc 20 <210> 32 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 32 atcatcttca tcaccaccac 20 <210> 33 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 33 gtgagaactt cccagtctat ct 22 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 34 aggtctcctg taacccattc 20 <210> 35 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 35 tgaggaatgg gttacagga 19 <210> 36 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 36 atgctggttt cagtcttgg 19 <210> 37 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 37 gaggaatggg ttacaggaga 20 <210> 38 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 38 atgctggttt cagtcttgg 19 <210> 39 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 39 gcatcctgtc tggaagttag 20 <210> 40 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 40 cttctgtctc ggtttcttct c 21 <210> 41 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 41 tcctgactgt catccctatt 20 <210> 42 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 42 ggaagaactc agcgaactc 19 <210> 43 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 43 ggcaacacac actctgtatc 20 <210> 44 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 44 tgctctccca ctccattt 18 <210> 45 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 45 ggaggatttg cttgctgaa 19 <210> 46 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 46 caacaagttg gaagagagga g 21 <210> 47 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 47 gtcttgactc atgggtgtat tc 22 <210> 48 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 48 ccgtatctgg aaggaacttt ac 22 <210> 49 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 49 tcaagacaac ctgctacaag 20 <210> 50 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 50 gcaactggaa gaagggaaa 19 <210> 51 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 51 cctcagccag cattcatag 19 <210> 52 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 52 tgggtgtgtc atcagaga 18 <210> 53 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 53 gaggtgtact ggaaactaag g 21 <210> 54 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 54 aaatggaggc tgaatctgg 19 <210> 55 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 55 gagcaggtga aagagaagac 20 <210> 56 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 56 gctgatgatg gagggaaag 19 <210> 57 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 57 gagtggatac aggtggatac t 21 <210> 58 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 58 gcttcttcct ttgccctac 19 <210> 59 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 59 cctgctgctc tttactcac 19 <210> 60 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial_Sequence <400> 60 ctcttccctt tgtcctgttt 20

Claims (11)

MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ 및 ZIP2로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 변이를 포함하는, 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합.
MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, TNF, MTHFR, FTO, MTNR1B, PPARG, APOA5, TCF7L2, GCKR, ADIPOQ and ZIP2 containing a mutation of one or more genes selected from the group consisting of, osteo joint of the extract of Gujeolcho A genetic marker or a combination thereof for predicting disease therapeutic effect and prognosis.
 제1항에 있어서, 상기 골관절 질환은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 골다공증, 패혈성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 재발성 다발연골염, 수근반달뼈의 골연골증, 복합부위통증증후군, 파젯병, 진행성 골화섬유형성이상, 다발근염, 다발관절염, 연소성 관절염 및 연소성 강직척추염으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합.
According to claim 1, wherein the osteoarthritis is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, gout, osteoporosis, septic arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, recurrent polychondritis, osteochondrosis of the carpal tunnel bone, complex regional pain Syndrome, Paget's disease, progressive fibrodysplasty, polymyositis, polyarthritis, juvenile arthritis and juvenile ankylosing spondylitis, characterized in that at least one selected from the group consisting of osteoarthritis extract treatment effect and prognosis prediction gene marker or its Combination.
 제1항에 있어서, 상기 구절초 추출물은 국화과구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura), 포천구절초(Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum), 한라구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum), 낙동구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense), 서흥구절초(Chrysanthemum zawadskii var. leiophyllum (Nak.) T. Lee), 울릉국화(Chrysanthemum zawadskii var. lucidum (Nakai) T. Lee), 산구절초(Chrysanthemum zawadskii Herbich), 신창구절초(Chrysanthemum sinchangense Uyeki), 남구절초(Chrysanthemum zawadskii var. yezoense) 및 바위구절초(Chrysanthemum zawadskii var. alpinum)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구절초 추출물인 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합.
According to claim 1, wherein the gujeolcho extract is Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura ), Pocheongujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum ), Hallagujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. Nakdonggujeolcho ) Chrysanthemum zawadskii subsp. Nakdonggujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. , Seoheunggujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. leiophyllum (Nak.) T. Lee ), Ulleungchrysanthemum ( Chrysanthemum zawadskii var. lucidum (Nakai) T. Lee ), Sangujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii sinchanggujeolcho ), inchhemrysanthemum zawadskii Herbich ( Chrysanthemum zawadskii Herbich ), Chrysanthemum zawadskii Herbich Namgujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. yezoense ) and rockgujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. alpinum ) A genetic marker or a combination thereof for predicting the treatment effect and prognosis of gujeolcho extract, characterized in that it is one or more gujeolcho extracts selected from the group consisting of .
 제1항에 있어서, 상기 MMP1 유전자 변이는
서열번호 1로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 GG를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799750)인 것을 특징으로 하고,
상기 MMP2 유전자 변이는
서열번호 2로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs243865)인 것을 특징으로 하며,
상기 MMP3 유전자 변이는
서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 AA를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3025058)인 것을 특징으로 하고,
상기 MMP9 유전자 변이는
서열번호 4로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3918242)인 것을 특징으로 하며,
상기 MMP12 유전자 변이는
서열번호 5로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2276109)인 것을 특징으로 하고,
상기 MMP13 유전자 변이는
서열번호 6으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2252070)인 것을 특징으로 하며,
상기 TNF 유전자 변이는
서열번호 7로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799964);
서열번호 8로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 C를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1800630);
서열번호 9로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1799724); 및
서열번호 10으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1800629)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 MTHFR 유전자 변이는
서열번호 11로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1801133)인 것을 특징으로 하며,
상기 FTO 유전자 변이는
서열번호 12로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs9939609)인 것을 특징으로 하고,
상기 MTNR1B 유전자 변이는
서열번호 13으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs10830963)인 것을 특징으로 하며,
상기 PPARG 유전자 변이는
서열번호 14로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1801282); 및
서열번호 15로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs3856806)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 APOA5 유전자 변이는
서열번호 16으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 C를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs662799)인 것을 특징으로 하며,
상기 TCF7L2유전자 변이는
서열번호 17로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs12255372)인 것을 특징으로 하고,
상기 GCKR 유전자 변이는
서열번호 18로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 T를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1260326)인 것을 특징으로 하며,
상기 ADIPOQ유전자 변이는
서열번호 19로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs182052)인 것을 특징으로 하고,
상기 ZIP2 유전자 변이는
서열번호 20으로 표시되는 염기서열의 100번째 위치에 G를 가지는 단일염기 다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2234632)인 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합.
The method of claim 1, wherein the MMP1 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1799750) having GG at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1,
The MMP2 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs243865) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 2,
The MMP3 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3025058) having AA at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3,
The MMP9 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3918242) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 4,
The MMP12 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2276109) having G at the 100th position of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 5,
The MMP13 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2252070) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6,
The TNF gene mutation is
a single nucleotide polymorphism having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 7 (GenBank SNP database, rs1799964);
a single nucleotide polymorphism having C at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 8 (GenBank SNP database, rs1800630);
a single nucleotide polymorphism having T at the 100th position of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 9 (GenBank SNP database, rs1799724); and
Characterized in that it contains one or more mutations selected from the group consisting of a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1800629) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 10,
The MTHFR gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1801133) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 11,
The FTO gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs9939609) having a T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 12,
The MTNR1B gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs10830963) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 13,
The PPARG gene mutation is
a single nucleotide polymorphism having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 14 (GenBank SNP database, rs1801282); and
It is characterized in that it contains one or more mutations selected from the group consisting of a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs3856806) having a T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 15,
The APOA5 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism having C at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 16 (GenBank SNP database, rs662799),
The TCF7L2 gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs12255372) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 17,
The GCKR gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs1260326) having T at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 18,
The ADIPOQ gene mutation is
It is characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs182052) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 19,
The ZIP2 gene mutation is
A gene marker or a combination thereof for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract, characterized in that it is a single nucleotide polymorphism (GenBank SNP database, rs2234632) having G at the 100th position of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 20.
 제1항에 있어서, 상기 유전자 변이는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP), 단일염기변이(single nucleotide variation, SNV), 삽입/결실변이(In/del) 및 역위(inversion)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이인 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 유전자 마커 또는 그 조합.
According to claim 1, wherein the genetic mutation is single nucleotide polymorphism (single nucleotide polymorphism, SNP), single nucleotide variation (single nucleotide variation, SNV), insertion / deletion mutation (In / del) and inversion (inversion) from the group consisting of A genetic marker or a combination thereof for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract of gujeolcho, characterized in that it is one or more selected mutations.
 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 유전자 마커 또는 그 조합을 검출하는 단계를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
A method for providing information for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the gujeolcho extract comprising the step of detecting the genetic marker of any one of claims 1 to 5 or a combination thereof in a biological sample isolated from an individual.
 제6항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 관절액, 혈액, 모발, 타액, 소변, 구강세포 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
According to claim 6, wherein the biological sample is joint fluid, blood, hair, saliva, urine, information for predicting the treatment effect and prognosis of osteoarthritis of the extract, characterized in that selected from the group consisting of oral cells and mixtures thereof How to provide.
 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이 위치 주변 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프라이머 조성물.
The mutation position of any one of claims 1 to 5 or a polynucleotide comprising 10 or more consecutive bases around the mutation position or a complementary polynucleotide thereof, characterized in that it specifically hybridizes with a gujeolcho extract A primer composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis.
 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 유전자 마커의 변이 위치 또는 상기 변이를 포함하는 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 것을 특징으로 하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 프로브 조성물.
Claims 1 to 5 of any one of claims 1 to 5, characterized in that the mutation position of the genetic marker or a polynucleotide containing 10 or more consecutive bases containing the mutation or a polynucleotide complementary thereto, characterized in that it hybridizes specifically with a gujeolcho extract A probe composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis.
 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 유전자 마커를 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 조성물.
A composition for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract comprising an antibody or aptamer that specifically binds to a polypeptide encoded by a polynucleotide comprising the genetic marker of any one of claims 1 to 5.
 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 구절초 추출물의 골관절 질환 치료효과 및 예후 예측용 키트.
A kit for predicting the therapeutic effect and prognosis of osteoarthritis of the extract comprising the composition of any one of claims 8 to 10.
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