KR20220062489A - 메틸 tert.-부틸 에테르 (mtbe) 및 5 wt% 미만의 지방족 역용매 중 5-메톡시-n,n-디메틸트립타민 (5-meo-dmt)의 재결정화 - Google Patents

Abstract

조 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)을 실온 초과의 온도에서 용매 중에 용해시키는 단계, 수득된 용액을 실온 미만의 온도로 냉각시켜 고체 5-MeO-DMT를 침전시키는 단계, 고체 5-MeO-DMT를 잔류 용액으로부터 분리하는 단계, 및 결정질 5-MeO-DMT로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 5-MeO-DMT의 정제 방법이 제공된다. 본 방법에서, 용매는 1종 이상의 에테르 및 5 wt% 미만의 역용매를 포함한다.

Description

메틸 TERT.-부틸 에테르 (MTBE) 및 5 WT% 미만의 지방족 역용매 중 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MEO-DMT)의 재결정화

본 발명은 유기 화합물, 구체적으로 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)의 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 순도 요건을 충족시키는 형태의 5-MeO-DMT에 관한 것이다.

5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)은 하기 도시된 화학식을 갖는다.

5-MeO-DMT는 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체 효능제로서 작용하는 자연 발생 세로토닌성 환각제 트립타민이다.

5-MeO-DMT는 인간 송과체 및 망막에서 합성되며, 소변, 혈액 및 뇌척수액을 포함한 인간 체액에서 발견되었다.

5-MeO-DMT는 딕티올로마 인카네센스(Dictyoloma incanescens)의 목피로부터 최초로 단리되었지만, 또한 다른 식물에도 함유되어 있고, 부포 알바리우스(Bufo alvarius) 두꺼비의 독에서 주요 활성 성분으로 확인되었다.

5-MeO-DMT의 화학적 합성은 1936년에 문헌 [Hoshino and Shimodaira (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 11(3), 221-224)]에 의해 기재되었다. 이 간행물에서 의학적 또는 다른 용도는 고려되지 않는다.

호시노(Hoshino) 및 시모다이라(Shimodaira)에 따라, 5-메톡시 인돌릴 3-에틸 베타 브로마이드 및 디메틸 아민 간의 반응 후, 생성물을 단리하고, 감압 하에 증류에 의해 정제한다. 물질은 에테르-석유 에테르로부터 결정화되는 것으로 또한 기록되어 있다. 조건은 개시되어 있지 않다.

수득된 생성물은 66-67℃의 융점을 갖는 우수한 무색 각기둥체로서 기재되어 있다. 생성물에 함유된 불순물의 양에 관한 특징화는 없다.

그러나, 기록된 융점과 5-MeO-DMT의 융점 (69-70℃)에 관한 이후의 데이터의 비교는 불순물이 여전히 존재한다는 지표로서 간주될 수 있다.

더욱이, 심지어 감압 하에서도 5-MeO-DMT의 높은 비점 (4 mm에서 208 내지 210℃)을 고려하면, 증류는 유리한 정제 방법이 아니다.

문헌 [Somei et al. (Chem. Pharm. Bull. 49(1) 87 - 96 (2001))]은 세로토닌, N-메틸세로토닌, 부포테닌, 5-메톡시-N-메틸트립타민, 부포부탄산, N-(인돌-3-일)메틸-5-메톡시-N-메틸트립타민 및 레스페다민의 합성을 보고한다.

부포테닌에 대한 합성과 관련하여, 5-MeO-DMT를 포함하는 화합물의 혼합물이 수득되고, 혼합물로부터 칼럼 크로마토그래피에 의해 성분들이 정제된다. 이어서, 5-MeO-DMT를 Et₂O-헥산으로부터 재결정화한다. 재결정화 조건 또는 생성물에 함유된 불순물의 양에 관한 세부사항은 개시되어 있지 않다. 재결정화에 사용된 액체 혼합물 (Et₂O-헥산)은 호시노 및 시모다이라에 의해 사용된 혼합물 (에테르-석유 에테르)과 유사하다.

그의 생리학적 활성에 기초하여, 최근 5-MeO-DMT의 잠재적인 의학적 용도, 예를 들어 인간 임상 시험에서의 잠재적인 의학적 용도를 조사하는 것에 대한 관심이 있었다.

이러한 인간 임상 시험에서의 용도 및 승인된 의료 제품에서의 잠재적 용도를 위해, 고순도의 5-MeO-DMT가 요구된다. 인간에게 투여하기 위해, 가능한 한 높은 순도가 필요하다. 본 발명에 따라, 약물 물질 중 불순물의 총량이 0.5% 미만이고, 각각의 개별 불순물의 양이 0.1% 미만인 것이 특히 바람직하다.

또한, 잔류 용매의 양에 관한 제한이 준수되어야 한다.

이러한 배경에 있어서, 5-MeO-DMT를 정제하는, 특히 물질을 제약 등급으로 수득하기 위해 5-MeO-DMT를 정제하는 간단한 방법을 제공할 필요가 있다. 또한, 특정 순도 요건을 충족시키는 형태의 5-MeO-DMT를 제공할 필요가 있다.

본 발명은 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)의 정제 방법에 관한 것이다. 방법은

조 5-MeO-DMT를 실온 초과의 온도에서 용매 중에 용해시키는 단계;

수득된 용액을 실온 미만의 온도로 냉각시켜 고체 5-MeO-DMT를 침전시키는 단계;

고체 5-MeO-DMT를 잔류 용액으로부터 분리하는 단계;

결정질 5-MeO-DMT로부터 용매를 제거하는 단계

를 포함하고;

여기서 용매는 1종 이상의 에테르, 및 역용매로서 5 wt% 미만의 지방족 탄화수소를 포함한다.

본 발명은 추가로 상기와 같은 단계를 포함하며, 여기서 용매는 총 5 wt% 미만의 임의의 역용매를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 역용매는, 재결정화 동안 발생하는 임의의 온도에서의 5-MeO-DMT의 용해도가, 사용된 에테르 중의 용해도 또는 1종 초과의 에테르가 사용된 경우에는 용해 용매 중에 존재하는 에테르의 조합 중의 용해도의 20% 미만인 액체를 의미한다.

본 발명은 또한 0.5 면적% 미만의 불순물의 총량을 함유하는 형태의 5-MeO-DMT를 제공하며, 여기서 각각의 개별 불순물의 양은 0.1 면적% 미만이다. 불순물의 양은 하기에 상세히 기재된 바와 같이 크로마토그래피에 의해 측정된다.

구체적인 실시양태들이 종속 청구항에서 규정된다.

도 1은 하기 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 분석된 5-MeO-DMT 샘플에 대한 예시적인 크로마토그램을 도시한다.
도 2는 예시적인 크로마토그램의 확대도를 도시한다.
도 3은 분석된 샘플 중 5-MeO-DMT의 피크 면적 (HPLC에 의해 측정됨) 대 농도를 플롯팅하여 수득한 다이어그램이다.

본 발명은, 특정 조건이 준수되는 경우 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)을 재결정화에 의해 정제하여 물질을 제약 등급으로 수득할 수 있다는 발견에 기초한다.

5-MeO-DMT는 천연 공급원으로부터 뿐만 아니라 합성 방법을 통해 이용가능하다. 이는 백색 내지 회백색, 황색 또는 오렌지색 분말이다.

천연 공급원으로부터의 단리에 의한 또는 화학적 합성에 의한 5-MeO-DMT의 제조는 대체로 상당한 양의 불순물을 여전히 함유하는 물질 (조 5-MeO-DMT)을 생성하므로, 물질은 제약 용도에 적합하지 않다.

조 5-MeO-DMT는 전형적으로 0.5% 이상의 불순물의 총량을 함유할 것이고, 개별 불순물을 0.1% 이상의 양으로 함유할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 조 5-MeO-DMT는 총 5% 초과의 불순물, 보다 바람직하게는 총 2% 초과의 불순물을 함유하지 않는다.

5-MeO-DMT의 착색은 1종 이상의 불순물의 존재를 나타내지만, 그 자체로 특정 제제가 제약 용도를 위한 요건을 충족하는지 여부를 나타내지는 않는다.

5-MeO-DMT 샘플의 순도를 HPLC로 분석한다. 개별 불순물은 그의 상대 체류 시간 (RRT)에 의해 확인할 수 있다. 검출 방법은 227 nm에서의 UV 검출이다.

적합한 칼럼은 역상 칼럼, 특히 옥타데실 탄소 쇄-결합된 실리카 (C18) 칼럼이다.

용리를 위해, 이동상 A (물 중 0.013 M 아세트산암모늄) 및 이동상 B (아세토니트릴)를 기재로 하는 혼합 용매를 사용한다. 구체적인 구배 방법은 하기 실시예 1에 상술되어 있다.

순도를 지칭하는 퍼센트 값은 상기 기재된 바와 같이 수득된 HPLC 크로마토그램에서의 피크 면적을 기준으로 한 면적 %이다.

본 발명자들은 유리 염기 형태의 조 5-MeO-DMT의 재결정화가, 그의 비교적 낮은 융점에도 불구하고, 고순도의, 즉 불순물의 총량이 0.5% 미만이고 각각의 개별 불순물의 양이 0.1% 미만이 되도록 하는 순도를 갖는 형태의 5-MeO-DMT를 수득하기에 적합한 접근법임을 인식하였다.

5-MeO-DMT가 냉각시 용액으로부터 오일의 형태로 분리될 수 있지만, 본 발명자들은 특정 에테르를 포함하는 용매가 개선된 순도를 갖는 5-MeO-DMT의 고체 형태, 특히 결정질 형태를 수득하는데 적합하게 사용될 수 있음을 발견하였다.

재결정화 용매는 특히 1 bar의 압력 하에 40℃ 내지 100℃ 범위의 비점을 갖는 1종 이상의 에테르를 포함한다.

적합한 에테르는 지방족 및 지환족 에테르이다. 이들 에테르는 특히 에테르 모이어티 외에 어떠한 관능기도 포함하지 않는다.

적합한 에테르 (괄호 안 비점)의 예는 디-n-프로필에테르 (90℃), 디-이소-프로필에테르 (69℃), 메틸 tert.-부틸 에테르 (MTBE) (55℃), 에틸 tert.-부틸 에테르 (ETBE) (73℃), tert.-아밀 메틸 에테르 (TAME; 2-메톡시-2-메틸부탄) (86℃), 디메톡시메탄 (42.3℃), 디에톡시메탄 (88℃), 테트라히드로푸란 (66℃), (+/-)-테트라히드로-2-메틸푸란 (80℃), 테트라히드로-2,5-디메틸푸란 (90-92℃), 테트라히드로피란 (88℃)을 포함한다.

바람직하게는, 에테르는 1 bar의 압력 하에 50℃ 내지 80℃ 범위의 비점을 갖는다.

바람직한 에테르의 예는 메틸 tert.-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 tert.-부틸 에테르 (ETBE) 및 디이소프로필 에테르이다. 가장 바람직한 에테르는 메틸 tert.-부틸 에테르 (MTBE)이다.

재결정화 용매는 1종 이상의 에테르, 특히 1 bar의 압력 하에 40℃ 내지 100℃ 범위의 비점을 갖는 1종 이상의 에테르, 특히 상기 구체적으로 확인된 에테르 중 1종 이상을 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 특히 적어도 90% 함유한다. 이들 % 값은 용매의 총 중량을 기준으로 한 wt%를 나타내는 것으로 의도된다.

1종 이상의 에테르 외에 다른 용매가 존재할 수 있지만, 재결정화 용매는 역용매로서 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만의 지방족 탄화수소를 함유하고, 특히 지방족 탄화수소를 함유하지 않는다. 바람직하게는, 이들 제한은 임의의 탄화수소에 적용된다.

상기 % 값은 탄화수소 역용매를 포함한 재결정화 용매의 총 중량을 기준으로 한 wt%를 나타내는 것으로 의도된다.

추가로, 바람직하게는, 1종 이상의 에테르 외에 다른 용매가 존재할 수 있지만, 재결정화 용매는 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만의 임의의 역용매를 함유하고, 특히 역용매를 함유하지 않는다. 이들 % 값은 역용매를 포함한 재결정화 용매의 총 중량을 기준으로 한 wt%를 나타내는 것으로 의도된다.

1종 초과의 역용매가 존재하는 경우, 역용매에 대해 상기 제시된 제한은 존재하는 모든 역용매의 총량에 관한 것이다.

소량의 특정 역용매가 상업적으로 입수가능한 용매, 예컨대 상업적으로 입수가능한 에테르 중에 존재할 수 있다.

바람직하게는, 역용매는 본 발명의 방법에 첨가되지 않는다.

본원에 사용된 용어 역용매는, 재결정화 동안 발생하는 임의의 온도에서의 5-MeO-DMT의 용해도가, 사용된 에테르 중의 용해도 또는 1종 초과의 에테르가 사용된 경우에는 용해 용매 중에 존재하는 에테르의 조합 중의 용해도의 20% 미만인 액체를 지칭한다. 용해도는 mg/mL로 표현된다.

전형적인 역용매는 탄화수소, 예컨대 지방족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헵탄, 헥산; 및 물을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 재결정화 용매는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 특히 적어도 90%의 MTBE를 함유한다. 구체적 실시양태에서, 재결정화 용매는 적어도 98% MTBE를 함유한다. % 값은 용매의 총 중량을 기준으로 한 wt%를 나타내는 것으로 의도된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 5-MeO-DMT는 역용매로서 탄화수소의 첨가 없이 98 wt% MTBE 중에서의 재결정화에 의해 정제된다.

본 발명의 방법은 조 5-MeO-DMT를 재결정화 용매 중에 용해시키는 것을 포함한다. 5-MeO-DMT는 실온 초과 내지 용매의 비점 이하의 용해 온도에서 재결정화 용매 중에 용해될 것이다.

실온은 20 내지 25℃ 범위의 온도를 의미한다. 실온 초과는 25℃ 초과, 실온 미만은 20℃ 미만을 의미한다.

한 실시양태에서, 5-MeO-DMT는 35 내지 40℃ 범위의 용해 온도에서 재결정화 용매 중에 용해될 것이다.

사용된 재결정화 용매의 양은 용해 온도에서 완전 용해를 달성하기에 충분한 양이다.

예를 들어, 적어도 25% 포화 용액이 달성된다. 한 실시양태에서, 양은 용해 온도에서 포화 용액을 달성하기에 충분하다.

바람직하게는, 적어도 50% 및 많아야 90% 포화 용액이 달성된다.

용해가 일어난 후, 용액을 실온 미만 (즉, 20℃ 미만)의 온도로 냉각시켜 5-MeO-DMT의 결정화를 허용할 것이다. 적합한 온도 범위는 0 내지 20℃이다. 한 실시양태에서, 온도는 7 내지 12℃의 범위이다.

수득된 생성물은 여과에 의해 회수될 수 있다.

재결정화를 1회 이상 반복하여 순도를 개선시킬 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 칼럼 크로마토그래피 단계를 포함하지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 5-MeO-DMT의 증류 단계를 포함하지 않는다.

생성물로부터 회수된 잔류 용매는 적어도 부분적으로 감압 하에 제거될 수 있다. 생성물 중 용매의 중량은 NMT 5000 ppm, 바람직하게는 NMT 2500 ppm, 보다 바람직하게는 NMT 500 ppm, 특히 NMT 100 ppm이다.

본 발명의 방법은 불순물의 양을 감소시키는 것을 가능하게 한다. 이는 특히 5-MeO-DMT 샘플 중 불순물의 총량을 0.5% 미만으로 감소시키고, 5-MeO-DMT 샘플 중 각각의 개별 불순물의 양을 0.1% 미만으로 감소시키는 것을 가능하게 한다. 이들 % 값은 상기 나타낸 바와 같이 HPLC에 의해 측정된 면적 %이다. 동시에, 소량의 잔류 용매가 달성될 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 측면에 따르면, 5-MeO-DMT는 0.5 면적% 미만의 불순물의 총량을 함유하는 형태로 제공되며, 여기서 각각의 개별 불순물의 양은 0.1 면적% 미만이다. 불순물의 양은, 227 nm에서 UV 검출을 사용하면서, 옥타데실 탄소 쇄-결합된 실리카 (C18) 칼럼 및 용리액으로서 물 중 0.013 M 아세트산암모늄 및 아세토니트릴을 기재로 하는 혼합 용매를 사용하여 수행된 HPLC에 의해 측정된다.

바람직하게는 5-MeO-DMT는 5000 ppm 이하, 바람직하게는 2500 ppm 이하, 보다 바람직하게는 500 ppm 이하, 및 특히 100 ppm 이하의 잔류 용매 함량을 갖는 형태로 제공된다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하고자 한다.

<실시예>

실시예 1 - 분석 방법

5-MeO-DMT의 순도를 HPLC에 의해 측정하였다.

방법 파라미터

구배:

5-MeO-DMT의 전형적인 체류 시간은 5.5분이다.

샘플 제조 (이중으로)

12-18 mg의 샘플을 100 ml 부피 플라스크에 정확하게 칭량하고, 메탄올로 부피를 채웠다. 잘 혼합하였다.

분석 절차의 검증

사용된 HPLC 방법을 선형성 및 정밀도에 대해 시험하였다. IR, NMR, GC-헤드스페이스, KF 및 ICP-MS는 상용 절차에 따라 적용되는 통상의 기술이다. 결과에 기초하여, 방법은 목적에 적합한 것으로 간주된다.

HPLC 방법의 선형성

5-MeO-DMT의 원액을 메탄올 중에서 제조하였다. 0.15 mg/ml의 공칭 농도를 취하였다.

모든 이중 주입은 ± 2% 이내였다.

공칭 농도에서 Y 절편 %는 0.8%인 것으로 결정되었다. 방법은 도 3에 나타낸 바와 같이 선형으로 간주된다.

HPLC 방법의 정밀도

6개의 샘플 용액을 공칭 농도 (100 ml 메탄올 중 12-18 mg)로 제조하였다. 순도 결과는 하기와 같았다:

6개 샘플에 걸친 순도 값에 대한 허용 기준은 1% RSD였을 것이고, 실제 판독치는 0.07%였다. 따라서, 분석 방법은 적절한 정밀도를 나타내는 것으로 간주된다.

실시예 2 - 용매 스크린

5-MeO-DMT의 용해도 스크린을 실온 및 환류 둘 다에서 다수의 용매 상에서 수행하였다.

화합물이 용매 중에서의 매우 낮은 용해도를 가져 4 ml 용매 중에서 샘플의 완전 용해가 달성되지 않는 경우 (0.05 mg/ml 미만의 용해도)를 제외하고는, 스크린은 완전 용해가 얻어질 때까지 용매를 200 mg의 5-MeO-DMT에 첨가하는 것을 포함하였다.

용해도 스크린의 결과를 하기 표에 나타낸다.

용해도 스크린으로부터의 결과는 5-MeO-DMT가 실온에서 다수의 용매에 매우 가용성이었음을 나타냈다. 불량한 용해도가 물 및 헵탄에서 관찰되었다.

5-MeO-DMT는 실온에서 MTBE에 가용성인 것으로 관찰되지 않았지만, 용매의 온도가 증가되었을 때 매우 가용성이었다. 그러나, 고온의 MTBE 용액을 실온으로 냉각시 결정화가 관찰되지 않았기 때문에, MTBE는 적합한 재결정화 용매로 간주되지 않았다.

실시예 3 - 재결정화에서의 초기 시도

용해도 연구의 결과에 따라, 이소프로판올 (IPA) 및 헵탄 또는 물의 혼합물로부터 5-MeO-DMT를 재결정화하는 것을 목적으로 다수의 실험을 수행하였다. 목적은 침전/결정화를 제공하기 위해 역용매로서 물 또는 헵탄을 첨가하기 전에 5-MeO-DMT를 IPA 중에 용해시키는 것이었다. 5-MeO-DMT가 실온에서 IPA에 매우 가용성인 것으로 밝혀졌지만, 5-MeO-DMT는 평가된 다른 용매에서보다 IPA에서 덜 가용성이었기 때문에, 재결정화된 5-MeO-DMT의 회수를 최대화하기 위해 IPA를 사용하였다.

제1 소규모 실험에서, 5-MeO-DMT (200 mg)를 80℃에서 완전 용해를 달성하는데 요구되는 최소량의 IPA (0.3 mL, 1.5 부피) 중에 용해시켰다. 그러나, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 결정화는 관찰되지 않았다. 따라서, 용액으로부터 5-MeO-DMT를 침전시키는 것을 목적으로 헵탄을 적가하였다. 불행하게도, 헵탄의 첨가시 5-MeO-DMT는 침전되기보다는 오일로 발견되었다. 오일화는 또한 역용매로서 헵탄 대신 물을 사용하여 실험을 반복한 경우에도 발생하였다.

제2 시도에서, IPA 및 물 또는 헵탄 혼합물로부터의 결정화에서 오일화를 중단하기 위한 시도로 용매 첨가를 역전시켰다. 9.5 부피 (1.9 mL)의 헵탄을 5-MeO-DMT (200 mg)에 충전한 후, 생성된 슬러리를 80℃로 가온하였다. IPA (2.1 부피, 0.4 mL)를 완전 용해가 관찰될 때까지 적가 충전하였다. 그러나, 실온으로 냉각시 물질은 결정화되지 않았다. 물 (9.5 부피, 1.9 mL) 및 IPA (5.3 부피, 1 mL)를 사용한 시도 또한 실온으로 냉각시 결정화의 결여를 초래하였다.

감소된 부피의 용매 혼합물을 사용하여 결정화가 달성될 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 헵탄 중 17% IPA 용액 (9.4 부피, 1.9 mL)을 모든 물질이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 5-MeO-DMT (200 mg)에 적가하였다. 불행하게도, 냉각 후 오일화가 관찰되었다. 오일화는 또한 물 중 34% IPA (10.7 부피)를 80℃에서 5-MeO-DMT (200 mg)에 첨가한 경우에도 발생하였다.

헵탄 중 17% IPA 용액 및 물 중 34% IPA 용액을 사용하는 이전에 기재된 실험을 60℃에서 반복하였다. 불행하게도, 두 경우 모두 냉각시 오일화가 관찰되었다.

5-MeO-DMT가 더 큰 용해도를 갖는 용매를 사용하는 추가의 최종 소규모 실험을 수행하였다. 에탄올 (0.5 부피, 0.1 mL)을 60℃에서 5-MeO-DMT (200 mg)에 충전한 후, 물을 적가하였다. 그러나, 배치에 물의 첨가시 5-MeO-DMT의 오일화가 관찰되었다.

하기 표 2는 상기 기재된 소규모 재결정화 시험의 요약을 나타낸다.

실시예 4 - 가열 및 오일화 후 결정화

결정화 동안 5-MeO-DMT 오일 유출을 피하기 위한 시도로, 보다 대규모 실험을 수행하였다. 규모가 증가함에 따라 역용매 충전에 대한 보다 강화된 제어가 예상되었고, 이는 보다 조심스러운 첨가, 흐림점의 잠재적 측정 및 오일화의 회피를 가능하게 하였다. 5-MeO-DMT (2.0 g)를 60℃로 가온한 후, 완전 용해를 달성하는데 요구되는 최소량의 IPA (0.8 mL, 0.4 부피) 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각 후, 결정화가 관찰되지 않아 배치를 60℃로 다시 가온하였다. 용액이 탁해질 때까지 물을 적가하였다. 불행하게도, 용액이 탁해지지 않으면서 용액으로부터 5-MeO-DMT 오일화로 인해 흐림점이 측정되지 않았다.

5-MeO-DMT를 여전히 결정화하는 것이 가능한지 여부를 결정하기 위해, 용액으로부터 오일화됨에도 불구하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 냉장고에서 밤새 냉각시킨 후, 오렌지색 결정질 고체를 수득하였다. 이러한 결과는 5-MeO-DMT의 결정화가 느렸지만, 가열 및 오일화 후에도 5-MeO-DMT를 결정화하는 것이 여전히 가능하였음을 나타냈다.

실시예 5 - MTBE/헵탄을 사용한 대규모 결정화 시도

헵탄 또는 물 중 IPA 또는 에탄올의 용매 혼합물을 사용하는 경우에 직면하는 문제로 인해, MTBE를 이용하는 용매계를 재연구하였다.

이전에 MTBE로부터의 결정화는 실온으로 냉각 후 관찰되지 않았다. 따라서, 제2 시도에서, MTBE로부터의 결정화에서 용액을 0 내지 5℃로 추가로 냉각시켰다.

MTBE (1 mL, 0.5 부피)를 완전 용해가 달성될 때까지 45 내지 50℃에서 결정질 고체에 충전하였다. 상기 MTBE 충전은 이전에 언급된 2.4 부피보다 낮았고, 이는 용매 스크린이 수행된 소규모로 인한 것일 수 있다.

용해 후, 배치를 40분에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시켜 매우 농후한 점성 용액을 수득하였고, 이는 결정화를 제공하였다.

배치를 45 내지 50℃로 다시 가온한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 배치는 매우 농후한 점성 용액이 되었고, 이어서 추가 0.4 mL (0.2 부피)의 MTBE를 충전한 후, 배치를 추가 15분 동안 교반하였다. 교반 후, 묽은 슬러리를 수득하였다.

헵탄 (0.7 mL, 0.35 부피)을 적가 충전한 다음, 배치를 추가 15분 동안 교반하여 보다 농후한 슬러리를 생성하였다. 배치를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 후속적으로 헵탄 (0.7 mL, 0.35 부피)을 적가 충전하였다. 여과 후, 단리된 고체를 차가운 헵탄 (2 x 2 mL)으로 세척한 다음, 진공 하에 밤새 건조시켜 연오렌지색 고체를 수득하였다. 단리된 고체 (1.44 g, 72% 회수)를 HPLC에 의해 순도에 대해 분석하였다.

실험 조건은 표 3에 요약되어 있다. 분석 결과를 표 4에 나타낸다.

실시예 6 - MTBE/헵탄을 이용한 결정화

MTBE/헵탄을 이용하는 제2 실험을 수행하였다. 5-MeO-DMT (2.0 g)를 45 내지 50℃에서 MTBE (1.4 mL, 0.7 부피) 중에 용해시킨 후, 70분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 결정화시 교반을 중지하고, 이어서 배치를 45 내지 50℃로 다시 가온하고, 추가의 MTBE (1 mL, 0.5 부피)를 충전하였다. 실온으로 다시 냉각시키고 교반한 후, 생성된 슬러리를 헵탄 (1 mL, 0.5 부피)으로 희석하였다. 헵탄 첨가시, 다량의 물질이 용기 벽을 코팅하는 것으로 관찰되었고, 이에 상기 물질을 제거하기 위해 추가량의 MTBE (1 mL, 0.5 부피)를 충전하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 배치를 여과한 다음, MTBE:헵탄 (2:1, 1 mL, 0.5 부피) 및 헵탄 (1 mL, 0.5 부피)으로 순차적으로 세척하였다. 건조 후, 연오렌지색 고체 1.13 g (57% 회수)을 수득하였다. 단리된 물질을 HPLC에 의해 순도에 대해 분석하였다.

실험 조건은 표 3에 요약되어 있다. 분석 결과를 표 4에 나타낸다.

실시예 7 - MTBE/헵탄을 이용한 결정화

5-MeO-DMT (2.0 g)를 45 내지 50℃에서 MTBE (2 mL, 1.0 부피) 중에 용해시킨 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 슬러리를 20분에 걸쳐 MTBE (2 x 1 mL, 1.0 부피)로 희석하였다. 이어서, 헵탄 (1 mL, 0.5 부피)을 5분에 걸쳐 충전한 후, 배치를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10분에 걸쳐 8 내지 12℃로 냉각시킨 후, 배치를 8 내지 12℃에서 15분 동안 교반한 후, 추가의 헵탄 (1 mL, 0.5 부피)으로 희석하였다. 8 내지 12℃에서 추가 10분 교반한 후, 배치를 10분에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 헵탄 (2 mL, 1.0 부피)을 5분에 걸쳐 충전한 후, 배치를 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, MTBE:헵탄 (1:1, 2 mL, 1.0 부피)으로 세척하였다. 건조 후, 연오렌지색 고체 1.37 g (69% 회수)을 수득하였다. 단리된 고체를 HPLC에 의해 순도에 대해 분석하였다.

실험 조건은 표 3에 요약되어 있다. 분석 결과를 표 4에 나타낸다.

실시예 8 - MTBE로부터의 결정화

재결정화된 물질의 순도를 추가로 증가시키기 위해, 용매로서 MTBE만을 사용하여 실험을 수행하였다. 5-MeO-DMT (2.0 g)를 35 내지 40℃에서 MTBE (4 mL, 2.0 부피) 중에 용해시킨 후, 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 50분 동안 교반한 후, 결정화는 관찰되지 않았고, 이에 따라 배치 온도를 30분에 걸쳐 7 내지 12℃로 감소시켰다. 7 내지 12℃에서 10분 동안 교반한 후, 결정화가 발생하였다. 후속적으로, 배치를 7 내지 12℃에서 1시간 교반한 후에 여과하였다. MTBE (1 mL, 0.5 부피)로 세척한 후, 7 내지 12℃에서 배치를 진공 하에 3.5시간 동안 건조시켜 연오렌지색 고체 1.02 g (50% 회수)을 수득하였다. 단리된 고체를 HPLC에 의해 순도에 대해 분석하였다.

실험 조건은 표 3에 요약되어 있다. 분석 결과를 표 4에 나타낸다.

하기 표 3은 5-MeO-DMT의 재결정화에서 보다 대규모 시도의 조건의 요약을 나타낸다.

하기 표 4는 재결정화 실험으로부터 단리된 물질의 불순물 프로파일을 나타낸다.

보다 대규모 재결정화 실험 각각에서 사용된 조건의 요약을 표 3에 나타낸다. 분석으로부터의 결과는, 모든 경우에 물질의 전체 순도가 증가하였고 RRT 1.24에서 불순물이 0.10% 미만으로 퍼징되었음을 나타냈다. RRT 2.38에서의 불순물은 또한 모든 3개의 실험에서 감소되었지만, 실시예 8에 따른 실험에서만 NMT 0.10%의 목표치 미만이었다. RRT 1.18에서의 불순물은 실시예 5에 따른 및 실시예 8에 따른 실험 조건을 사용하는 경우에만 퍼징되었다. 이들 결과에 기초하여, 모든 불순물이 0.10% 미만인 물질을 달성하기 위한 가장 적합한 조건은 실시예 8에 따른 실험으로부터의 것으로 보인다. 실시예 8에 따른 샘플의 용매 분석은 NMT 5000 ppm의 예상 한계에 대해 17 ppm의 MTBE 수준을 나타냈다.

Claims (18)

1. 조 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)을 실온 초과의 온도에서 용매 중에 용해시키는 단계,
   수득된 용액을 실온 미만의 온도로 냉각시켜 고체 5-MeO-DMT를 침전시키는 단계,
   고체 5-MeO-DMT를 잔류 용액으로부터 분리하는 단계,
   결정질 5-MeO-DMT로부터 용매를 제거하는 단계
   를 포함하고,
   여기서 용매는 1종 이상의 에테르, 및 역용매로서 5 wt% 미만의 지방족 탄화수소를 포함하는 것인
   5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)의 정제 방법.
2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 에테르가 1 bar의 압력 하에 40℃ 내지 100℃ 범위의 비점을 갖는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 에테르가 메틸 tert.-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 tert.-부틸 에테르 (ETBE) 및 디이소프로필 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 재결정화 용매가 적어도 50 wt%, 바람직하게는 적어도 70 wt%, 및 특히 적어도 90 wt%의 1종 이상의 에테르를 함유하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 재결정화 용매가 2 wt% 미만의 지방족 탄화수소를 함유하는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 재결정화 용매가 1 wt% 미만의 지방족 탄화수소를 함유하는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 재결정화 용매가 적어도 98 wt%의 MTBE를 함유하는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 총 5 wt% 미만의 임의의 역용매를 포함하며, 여기서 역용매는, 재결정화 동안 발생하는 임의의 온도에서의 5-MeO-DMT의 용해도가, 사용된 에테르 중의 용해도 또는 1종 초과의 에테르가 사용된 경우에는 용해 용매 중에 존재하는 에테르의 조합 중의 용해도의 20% 미만인 액체를 의미하는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 재결정화 용매가 2 wt% 미만의 역용매를 함유하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 재결정화 용매가 1 wt% 미만의 역용매를 함유하는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용액을 0 내지 20℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, 온도가 7 내지 12℃의 범위인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 잔류 재결정화 용매의 양을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 불순물의 총량이 227 nm에서 UV 검출을 사용하는 HPLC에 의해 측정시 0.5 면적% 미만으로 감소되고/거나, 각각의 개별 불순물의 양이 227 nm에서 UV 검출을 사용하는 HPLC에 의해 측정시 0.1 면적% 미만으로 감소되는 것인 방법.
15. 제14항에 있어서, HPLC를 옥타데실 탄소 쇄-결합된 실리카 (C18) 칼럼 및 용리액으로서 물 중 0.013 M 아세트산암모늄 및 아세토니트릴을 기재로 하는 혼합 용매를 사용하여 수행하는 것인 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물 중 잔류 용매의 양이 5000 ppm 이하인 방법.
17. 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)이며, 여기서 불순물의 총량은 0.5 면적% 미만이고, 각각의 개별 불순물의 양은 0.1 면적% 미만이며, 불순물의 양은, 227 nm에서 UV 검출을 사용하면서, 옥타데실 탄소 쇄-결합된 실리카 (C18) 칼럼 및 용리액으로서 물 중 0.013 M 아세트산암모늄 및 아세토니트릴을 기재로 하는 혼합 용매를 사용하여 수행된 HPLC에 의해 측정되는 것인 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT).
18. 제17항에 있어서, 또한 잔류 용매의 양이 5000 ppm 이하인 5-MeO-DMT.

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