KR20220053550A - 안검염을 치료하기 위한 이소옥사졸린 구충제 제형 및 방법 - Google Patents

안검염을 치료하기 위한 이소옥사졸린 구충제 제형 및 방법 Download PDF

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KR20220053550A
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보박 로버트 아자미안
더글라스 마이클 아커만
숀 히콕
조셉 베히게
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타르서스 파마수티칼스, 아이엔씨.
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Abstract

본원에는 환자에서 안검염과 같은 안구 표면 병태를 포함하는 안과 및 피부과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제 또는 기타 활성 성분을 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 이때 상기 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다. 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

안검염을 치료하기 위한 이소옥사졸린 구충제 제형 및 방법
우선권 주장
본 출원은 2019년 6월 19일자 출원된 미국 가출원 제62/863,822호 및 2020년 5월 25일자 출원된 제63/029,689호의 정규 출원으로서 35 U.S.C.§119(e) 하에 이익을 주장한다. 상기 출원 각각은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
안검염(blepharitis) 또는 눈꺼풀의 염증은 흔하고 종종 만성인 병태로서, 치료하기 어려울 수 있으며, 임의의 연령 그룹에 영향을 줄 수 있다. 안검염은 전방(속눈썹이 부착되어 있는, 병든 눈꺼풀의 외부 표면) 및/또는 후방(병든 눈꺼풀의 내부 표면) 둘 모두일 수 있다. 안검염은 주사비(rosacea) 및 지루성 피부염을 비롯한 전신 질병과 연관되어 있을 수 있고, 산립종(chalazion), 결막염, 각막염 및 건성안(dry eye)을 비롯한 기타 안과 질병과 관련이 있을 수 있다.
데모덱스 폴리쿨로룸(Demodex folliculorum) 및 데모덱스 브레비스(Demodex brevis)는 인간 및 동물의 모낭 및 피지샘에 서식하는 가장 흔한 영구적 피부 내 기생충인 현미경 수준의 가늘고 긴 절대 진드기이다. 11개의 목(order)의 포유류에 기생하고 아라츠니다(Arachnida) 강, 아카리나(Acarina) 목의 데모디시대(Demodicidae) 과에 속하는 총 65개의 데모덱스 종이 기재되어 있다. 교미(mating)는 모낭 구멍에서 발생하고, 알은 모낭 또는 피지샘 내부에 놓는다. 다리가 6개인 유충은 3일 내지 4일 후에 부화하고, 유충은 약 7일 이내에 성체로 성장한다. 데모덱스는 약 14일의 생활 주기를 갖는다. 데모덱스 진드기의 총 수명은 수주이다. 죽은 진드기는 모낭 또는 피지샘 내부에서 분해된다.
데모덱스는 뺨, 코, 턱, 이마, 관자놀이, 속눈썹, 눈썹을 포함한 얼굴에서 발견될 수 있으며, 또한 두피, 목 및 귀에서 발견될 수 있다. 코-입술 주름(naso-labial fold), 안와 주위 영역(peri-orbital area), 및 덜 흔하게는 가슴 및 등의 상부 및 중앙 영역과 같은 기타 지루성 위치가 또한 감염될 수 있다. 데모덱스는 또한 음경, 여자의 치구(mons veneris), 엉덩이에서 발견될 수 있으며, 볼점막 내의 이소성 피지샘에서 발견될 수 있다. 일부의 경우, 모발-피지샘 단위(pilo-sebaceous unit)에서 5마리 진드기/㎠ 초과 또는 모낭 당 5마리 이상의 진드기의 진드기 밀도는 데모덱스 침입(infestation)과 상관관계가 있다.
데모덱스 침입은 임상적으로 속눈썹의 제거(제모)로 진단될 수 있으며, 속눈썹 당 1마리 초과의 진드기의 진드기 밀도는 일반적으로 양성으로 간주된다. 데모덱스 침입에 대한 질병 특징(80% 이상의 상관관계)을 나타내는 다른 특정 징후는 진드기 부산물의 결과물인 잔고리(collarette; 원통형 비듬(cylindrical dandruff)로도 알려져 있음)의 존재이다. 이러한 징후는 세극등(slit lamp) 검사 또는 눈꺼풀 가장자리의 기타 확대 검사에 의해 검출될 수 있으며, 데모덱스 안검염을 진단할 때 임상의를 도와줄 수 있다. 잔고리 및 진드기 밀도 둘 모두는 또한 임상 시험에서 임상적 포함 기준 및 종료점으로서 사용될 수 있다.
안검염은 눈꺼풀 가장자리의 염증을 특징으로 하는 질병이다. 안검염을 갖는 참가자들은 종종 눈 및 눈꺼풀의 충혈뿐만 아니라 꺼풀 가장자리 가려움, 작열감 또는 눈의 따끔거림 및 이물감을 경험한다. 미국에서, 안검염은 1,900만명 정도의 사람에서 발병하는 것으로 추정되며, 50세 이상의 개인에서 가장 흔하다. 가장 흔한 안검염 원인들 중 하나는 데모덱스 진드기에 기인할 수 있다.
데모덱스 진드기(데모덱스 폴리쿨로룸 또는 데모덱스 브레비스)는 속눈썹의 기부, 마이봄샘(Meibomian gland) 및 피지샘에 서식하는 현미경 수준의 절대 체외 기생충이다. 데모덱스는 인간 눈에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 유일한 진드기이다. 11개의 임상적 연구의 최근 메타 분석에 따르면 데모덱스가 안검염 사례 중 45%와 연관이 있는 것으로 나타났다. 데모덱스의 밀도는 안검염 및 기타 안구 합병증의 징후와 상관관계가 있다.
데모덱스 안검염에서, 진드기는 이들이 피지를 먹고 사는 속눈썹 모낭에 서식하며, 상피 증식증 및 반응성 과다 각질화를 초래하는 상피 마모(epithelial abrasion)를 유발한다. 상피 세포, 케라틴 및 알과 결합하여 소화되지 않은 물질은 데모덱스 안검염에 대한 질병 특징을 나타내는 잔고리(원통형 비듬으로도 알려져 있음)의 형성을 초래한다. 잔고리가 있는 속눈썹은 잔고리가 없는 속눈썹 당 단지 0.2마리의 진드기와 비교하여 속눈썹 당 평균 2마리 내지 4마리의 진드기를 함유하는 것으로 증명되었다. 데모덱스 침입은 또한 마이봄샘의 확대뿐만 아니라, 부기 및 자극을 초래할 수 있다. 데모덱스의 키틴질 외골격 및 배설물과 연관된 국부화된 육아종 반응은 마이봄샘을 기계적으로 차단할 수 있다. 표면 자극 및 염증 이외에도, 진드기는 또한 진드기 상에 그리고 그 내부에 상주하는 세균을 도입함으로써 염증 케스케이드(inflammatory cascade)를 활성화할 수 있다. 최종적으로, 데모덱스 침입에 의해 유발되는 눈꺼풀 잔고리는 그 자체가 면역 반응을 촉발할 수 있으며, 참가자에서 CD4+ T 세포, 대식세포 및 랑게르한스 세포의 개수를 증가시키는 것으로 나타나 있다.
보고된 광범위한 종들 중에서, 오직 2개의 종인 데모덱스 폴리쿨로룸 및 데모덱스 브레비스는 인체 표면에 기생하는 것으로 밝혀져 있다. 데모덱스 폴리쿨로룸은, 예를 들어 속눈썹 모낭에서 발견되는 반면, 데모덱스 브레비스는, 예를 들어 눈 및 피부의 피지샘 주변의 마이봄샘(암검판샘)에 인접하게 발견되었다. 마이봄샘은 눈물막의 증발을 예방하는 유성 물질인 마이봄의 공급에 관여하는 안검판 내부의 눈꺼풀의 테두리에 있는 전분비 유형의 외분비샘이다. 마이봄은 뺨에서의 눈물의 흐름을 방지하여 눈물을 유성 가장자리(oiled edge)와 안구 사이에 가두며, 감긴 눈꺼풀을 기밀하게 만든다. 윗 눈꺼풀에는 대략 50개의 샘이 있고, 아래 눈꺼풀에는 25개의 샘이 있다. 진드기 상의 공생 세균은 또한 병리에 기여할 수 있다. 피지 분비의 증가 및 피지샘 개수의 증가는 진드기에 호의적인 서식지를 제공할 수 있다. 데모덱스의 일부 수준이 무증상일 수 있지만, 데모덱스 진드기의 고밀도 증식(multiplication) 및/또는 동반하는 면역 불균형이 통상 피부 손상을 초래한다. 증가하는 개수의 문헌은 전방 안검염 및 후방 안검염에서 데모덱스 진드기와의 연관성을 시사한다. 예를 들어, 데모덱스는 안검염 사례 중 45%에 연루되어 있다. 약 3,000만명 환자가 안구 표면 질병의 유병률(prevalence)을 갖는데, 이들 중 1,900만명은 마이봄샘 기능 이상/후방 안검염을 가지며, 900만명은 데모덱스 침입을 갖고, 400만명은 명백한 데모덱스 징후를 갖는 것으로 추정되었다. 안검염은 유의한 진단이며, 현재 미국에서는 어떠한 요법도 승인된 바 없다. 안검염 및 기타 안과 및 피부과 병태를 치료하기 위한 안전하고 효과적인 요법이 요구된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 하나 이상의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 알츠하이머병의 치료에 일반적으로 사용되는 약물(예를 들어, 갈라타민 등), 및 다양한 안과 및 피부과 병태의 치료를 위한 기타 약제를 비롯한 국소 약학제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 치료제가 개시되어 있다.
이론에 결부되지 않지만, 본 발명자들은 예상치 못하게도 최소 부작용 프로파일과 함께 효과적이고 내구성이 있는, 데모덱스를 치료하기 위한 제형 및 방법을 발견하였다. 제형의 일부 실시형태는 예상치 못하게도 이들이 용해도(수용성)를 포함하고, 점안액(단일 복용 점안액 제형 및 다중 복용 점안액 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않음)에 적합한 특정 부형제를 포함하고, 유의한 전신 약물 수준(예를 들어, 치료 농도 범위 미만)으로 이어지지 않으면서 국부 효과를 위한 특정 약물 농도 범위 내에 있으며, 안검염에서는 관측된 적이 없는 빠르고 완전한 장기 지속 반응을 초래한다는 점에서 유리하다.
일부 실시형태에서, 제형은 본 개시내용에 기술되어 있는 임의의 개수의 특징부의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 장치는 본 개시내용에 기술되어 있는 임의의 개수의 특징부의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 본 개시내용에 기술되어 있는 임의의 개수의 특징부의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며, 이때 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 살균되며, 눈에 자극이 없다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분일 수 있다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.30 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 점안액을 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너(fluralaner), 사롤라너(sarolaner), 로틸라너(lotilaner), 아폭솔라너(afoxolaner), 플룩사메타마이드(fluxametamide) 및 이소사이클로세람(isocycloseram)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 안구 표면은 환자의 하나 이상의 눈의 결막 또는 각막 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 폴리소르베이트 또는 피마자 오일 계면활성제를 포함한다.
일부 구성에서, 제형은 또한 점도를 향상시키기 위한 중합체(예를 들어, HPMC, CMC), 생리적 삼투질 농도를 위한 당(예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 등), 중성 pH 내지 약 염기성 pH를 위한 완충액(예를 들어, 포스페이트, TRIS) 및 보존제(예를 들어, LAK 또는 BAK 또는 소르베이트)를 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 조성물이 환자의 마이봄샘의 구멍과 접촉하고, 환자의 눈꺼풀 가장자리 외부와 접촉하도록 안과 조성물을 국소 투여할 때 환자의 눈이 감긴다.
일부 구성에서, 상기 방법은 조성물을 속눈썹 및 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 상기 방법은 도포기를 이용하여 조성물을 속눈썹 및 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 약 0.001% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 약 0.001% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 상기 방법은 안과 조성물을 적어도 약 2주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 상기 방법은 안과 조성물을 약 또는 적어도 약 4주 또는 6주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안구 데모덱스 침입을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 상기 방법은 환자의 해부학적 구조 상의 데모덱스 진드기 또는 잔고리의 양의 제1 평가를 받는 단계 및 데모덱스 진드기 또는 잔고리의 양이 소정의 값보다 크면 안과 조성물을 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 안과 제형은 환자 상의 데모덱스 진드기의 복부 및 꼬리가 데모덱스 진드기의 두흉부(cephalothorax)에 비해 더 빠르게 이동하는 것을 중단하도록 유발한다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 이소옥사졸린 구충제를 하나 이상의 속눈썹에 인접하게 국소 도포하는 단계를 포함하며, 이때 상기 국소 도포는 데모덱스 진드기의 머리에 비해 데모덱스 진드기의 몸체의 움직임 감소를 유발하기에 충분한 데모덱스 진드기에 의한 섭취에 비해 데모덱스 진드기의 몸체에 의해 우선적으로 흡수되기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 방법은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 충분하다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 국소 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 국소 안과 제형은 유효량의 이소옥사졸린 구충제 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하고, 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량% 또는 0.3 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 점안액을 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타마이드 및 이소사이클로세람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 국소 제형은 이소옥사졸린 구충제; 페물렌(Pemulen) 및 HPMC(hydroxypropylmethylcellulose) 중 적어도 하나; 폴리소르베이트 80 또는 피마자 오일; 글리세린; 완충제; 및 라우랄코늄 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하고, 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적이다. 제형은 일부 구성에서 폴리소르베이트 및/또는 포스페이트 완충제를 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 제형은 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구성에서, 제형은 전방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구성에서, 제형은 후방 안검염, 마이봄샘 기능 이상 또는 건성안 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구성에서, 제형은 각막 염증을 비롯한 안구 주사비, 궤양 또는 흉터를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 안과 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하고, 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 포름아미딘 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량% 또는 0.30 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 점안액을 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 연고 또는 크림을 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 아미트라즈(amitraz), N-(2,4-디메틸페닐)-N-메틸포름아미딘(DPMF) 및 2,4-디메틸아날린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 안구 표면은 환자의 하나 이상의 눈의 결막 또는 각막 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 폴리소르베이트를 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 포름아미딘 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 조성물이 환자의 마이봄샘의 구멍과 접촉하고, 환자의 눈꺼풀 가장자리 외부와 접촉하도록 안과 조성물을 국소 투여할 때 환자의 눈이 감긴다.
일부 구성에서, 상기 방법은 조성물을 속눈썹 및 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 상기 방법은 도포기를 이용하여 조성물을 속눈썹 및 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 약 0.001% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 약 0.001% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 상기 방법은 안과 조성물을 적어도 약 2주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 상기 방법은 안과 조성물을 적어도 약 4주 또는 6주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안구 데모덱스 침입을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 포름아미딘 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 상기 방법은 환자의 해부학적 구조 상의 데모덱스 진드기의 양의 제1 평가를 받는 단계 및 데모덱스 진드기 또는 잔고리의 양이 소정의 값보다 크면 안과 조성물을 국소 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 안과 제형은 환자 상의 데모덱스 진드기의 복부 및 꼬리가 데모덱스 진드기의 두흉부에 비해 더 빠르게 이동하는 것을 중단하도록 유발한다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 포름아미딘 구충제를 하나 이상의 속눈썹에 인접하게 국소 도포하는 단계를 포함하며, 이때 상기 국소 도포는 데모덱스 진드기의 머리에 비해 데모덱스 진드기의 몸체의 움직임 감소를 유발하기에 충분한 데모덱스 진드기에 의한 섭취에 비해 데모덱스 진드기의 몸체에 의해 우선적으로 흡수되기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 방법은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 충분하다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 국소 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 국소 안과 제형은 유효량의 포름아미딘 구충제 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하고, 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며, 포름아미딘 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 점안액, 크림 또는 연고를 포함한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 아미트라즈, N-(2,4-디메틸페닐)-N-메틸포름아미딘(DPMF) 및 2,4-디메틸아날린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비의 증상을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 증상은 눈의 작열감, 눈의 따끔거리는 느낌, 눈의 건조한 느낌, 눈꺼풀 가장자리의 가려움, 눈을 찌르는 느낌, 자극, 중압감, 눈물, 건조증, 충혈, 눈곱 낌(crustiness), 이물감, 꺼끌거림(grittiness), 파편 또는 잔해, 감광성(sensitivity to light) 증가, 시력 저하, 및 각막에서의 안구 주사비의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 세안약(eyewash) 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여 하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 포름아미딘 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 포름아미딘 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 상기 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비와 연관된 원통형 속눈썹 비듬을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 포름아미딘 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다. 겔은 특정 겔화제를 첨가하고, 점안액 제형 내의 물의 농도를 변경시킴으로써 제형화될 수 있다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 포름아미딘 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비의 증상을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 증상은 눈의 작열감, 눈의 따끔거리는 느낌, 눈의 건조한 느낌, 감광성 증가, 시력 저하, 및 각막에서의 안구 주사비의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 포름아미딘 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 포름아미딘 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비와 연관된 원통형 속눈썹 비듬을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 포름아미딘 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 포름아미딘 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 포름아미딘 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 포름아미딘 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 포름아미딘 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비의 증상을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 증상은 눈의 작열감, 눈의 따끔거리는 느낌, 눈의 건조한 느낌, 감광성 증가, 시력 저하, 및 각막에서의 안구 주사비의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 페닐피라졸 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 페닐피라졸 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 페닐피라졸 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 페닐피라졸 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 페닐피라졸 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비와 연관된 원통형 속눈썹 비듬을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된 페닐피라졸 구충제를 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 페닐피라졸 구충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 페닐피라졸 구충제를 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 페닐피라졸 구충제의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 페닐피라졸 구충제의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 페닐피라졸 구충제는 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 페닐피라졸 구충제를 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 눈(들)에서의 안검염 및/또는 안구 주사비의 증상을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 증상은 눈의 작열감, 눈의 따끔거리는 느낌, 눈의 건조한 느낌, 감광성 증가, 시력 저하, 및 각막에서의 안구 주사비의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 세안약 조성물을 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 세안약 조성물로 제형화된, 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물을 이와 같이 유효량으로 이 같은 치료를 필요로 하는 개인의 눈(들)의 결막 및/또는 각막(들)에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 세안약 조성물은 살균되고, 자극이 없으며, 눈 조직과 상용성이다.
일부 구성에서, 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%로 투여된다.
일부 구성에서, 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.03 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.10 중량%로 투여된다.
일부 구성에서, 본원에는 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 충전 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물을 경구 투여하거나 국소 도포함으로써 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구성에서, 상기 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물의 투약은 이들 사이에 3일 내지 7일의 간격으로 약 2회 내지 4회 반복된다.
일부 구성에서, 상기 알츠하이머병의 치료에 사용되는 국소 도포된 약물은 캐리어 로션, 크림 또는 겔 내에 제형화된다.
일부 구성에서, 상기 국소 도포된 로션, 크림 또는 겔 내의 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물의 농도는 약 1 중량% 내지 5 중량%이다.
일부 구성에서, 상기 알츠하이머병의 치료에 사용되는 국소 도포된 약물은 눈꺼풀에 도포된다.
일부 구성에서, 상기 알츠하이머병의 치료에 사용되는 국소 도포된 약물은 피부 환부에 약 2주 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 이상 2회 이하 도포된다.
일부 구성에서, 상기 알츠하이머병의 치료에 사용되는 국소 도포된 약물은 상기 캐리어 로션, 크림 또는 겔로 제형화되기 전에 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화된다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있으며, 이때 조성물은 하나 이상의 해부학적 위치 상의 데모덱스 진드기를 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 중단시키기에 충분한 복용량으로 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약물을 포함하는 경구 또는 국소 약학적 제형을 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 이(louse), 옴(scabies) 및/또는 빈대를 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 또는 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 피부 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다. 조성물은 피부에 자극이 없을 수 있다. 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 단독 활성 성분일 수 있거나 기타 활성 성분과 조합될 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 벡터 매개 질병을 예방하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 또는 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 피부 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다. 조성물은 피부에 자극이 없을 수 있다. 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 단독 활성 성분일 수 있거나 기타 활성 성분과 조합될 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 속눈썹 건강을 개선시키기 위한 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다. 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없을 수 있다. 이소옥사졸린 구충제는 조성물의 단독 활성 성분일 수 있거나 기타 활성 성분과 조합될 수 있다. 속눈썹 건강의 개선은, 예를 들어 환자의 속눈썹의 개수, 성장률, 두께 및/또는 외관을 증가시킬 수 있다.
일부 구성에서, 조성물은 전신적으로 흡수되지 않거나, 치료 효과 또는 임의의 악영향을 전신적으로 나타내기에 충분하게 전신적으로 흡수되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 또는 피부과 제형이 개시되어 있다. 제형은 임의의 개수의 이소옥사졸린 구충제; 피마자 오일 가용화제; 폴리올; 산; 트로메타민(TRIS); 및 라우랄코늄 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적일 수 있다.
일부 구성에서, 국소 제형은 안검염(예를 들어, 전방 또는 후방 안검염)을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구성에서, 국소 제형은 안구 주사비를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 제형의 약 0.01%와 약 0.50%(w/w) 사이, 예를 들어 약 0.01%, 0.05%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위를 함유한다.
일부 구성에서, 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 플룩사메타마이드 및 이소사이클로세람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 피마자 오일 가용화제는 제형의 약 3%와 약 7%(w/w) 사이 또는 제형의 약 5%(w/w)를 차지한다.
일부 구성에서, 폴리올은 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구성에서, 제형은 HPMC(Hydroxypropyl methylcellulose) 또는 CMC(Carboxymethyl cellulose)를 추가로 포함한다.
일부 구성에서, 제형은 포스페이트 완충액을 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 제형은 폴리소르베이트를 포함하지 않는다.
일부 구성에서, 본원에는 안과 또는 피부과 용도의 국소 겔 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 제형은 이소옥사졸린 구충제, 및 본원에 기술되어 있는 임의의 개수의 하기 특징부, 즉 피마자 오일; 카보머인 HPMC; 폴리올인 트로메타민(TRIS); 및/또는 보존제(예를 들어, 라우랄코늄 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이드)를 포함한다.
일부 구성에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 단일 복용 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 안과 제형은 임의의 개수의 이소옥사졸린 구충제; 피마자 오일 가용화제; 폴리올; 및 트로메타민(TRIS)을 포함하고, 제형은 보존제를 포함하지 않으며, 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적이다.
일부 구성에서, 제형은 지질 생성제, 각질 용해제 및/또는 점액 용해제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 안과 제형은 이소옥사졸린 구충제; 피마자 오일 가용화제; 점도 증강제; 완충제; 소르베이트; 및/또는 킬레이트제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적이다.
일부 실시형태에서, 소르베이트는 소르빈산칼륨을 포함하고, 킬레이트제는 EDTA를 포함하고, 점도 증강제는 HPMC를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형의 pH는 약 pH 7과 약 pH 7.5 사이이다. 일부 실시형태에서, 제형의 pH는 약 pH 7.2이다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 소르베이트 및 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 안과 조성물은 살균되며, 눈에 자극이 없다. 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 소르베이트는 조성물의 유일한 보존제이다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 소르베이트, 피마자 오일 및 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 안과 조성물은 살균되며, 눈에 자극이 없다. 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분일 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안구 데모덱스 침입을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 소르베이트 및 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 안과 조성물은 살균되며, 눈에 자극이 없다. 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분일 수 있다. 전달되는 조성물의 부피는 약 100 마이크로리터 미만일 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 안검염 및/또는 주사비를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 이소옥사졸린 구충제를 포함하는 조성물을 하나 이상의 속눈썹에 인접하게 국소 도포하는 단계를 포함하며, 상기 국소 도포는 데모덱스 진드기의 머리에 비해 데모덱스 진드기의 몸체의 움직임 감소를 유발하기에 충분한 데모덱스 진드기에 의한 섭취에 비해 데모덱스 진드기의 몸체에 의해 우선적으로 흡수되기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 방법은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 충분하다. 조성물은 소르베이트 및 피마자 오일을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 소르베이트는 조성물의 단일 보존제이다.
일부 구성에서, 본원에는 환자에서 안검염을 치료하기 위한 국소 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 제형은 소르베이트, 피마자 오일, 유효량의 이소옥사졸린 구충제 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하고, 상기 안과 조성물은 살균되며, 눈에 자극이 없다. 이소옥사졸린 구충제는 안과 조성물의 단독 활성 성분일 수 있다. 소르베이트는 조성물의 단일 보존제일 수 있다.
일부 구성에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 제형은 이소옥사졸린 구충제; 페물렌 및 HPMC 중 적어도 하나; 피마자 오일; 글리세린; 완충제; 및 소르빈산칼륨을 포함한다. 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적이다.
일부 구성에서, 본원에는 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 안과 제형이 개시되어 있으며, 이때 상기 제형은 이소옥사졸린 구충제; 피마자 오일 가용화제; 및 폴리올을 포함하고, 상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적이다.
도 1a 및 도 1b는 데모덱스 침입이 있는 눈에 안과 제형을 도포하는 것을 개략적으로 보여준다.
도 2는 국소 제형을 이용한 요법 이후에 데모덱스 진드기의 선택된 해부구조의 활성을 나타낸 데이터를 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 아미트라즈, 플루랄라너 및 로틸라너를 갖는 제형의 예를 보여준다.
도 4a 내지 도 4c는 잔고리의 검사를 비롯하여, 제모가 필수적으로 요구되지 않는 데모덱스에 대한 다양한 진단 기법의 실시형태를 보여준다.
도 5a 내지 도 5c는 이소옥사졸린 구충제 제형에 관한 인간 연구 데이터를 보여준다.
일부 실시형태에서, 본원에는 하나 이상의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위해 사용되는 약제, 및 다양한 안과 및 피부과 병태를 치료하기 위해 본원에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제를 포함하는 국소 약학제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 치료제가 개시되어 있다. 본원에는 안검염, 안구 주사비 및 데모덱스 침입의 치료를 필요로 하는 환자에서 안검염, 안구 주사비 및 데모덱스 침입을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 환자는 이소옥사졸린-치환 벤즈아미드 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이소옥사졸린 구충제 계통의 화학물질로부터의 활성제로 치료될 수 있다. 이론에 결부되지 않지만, 이소옥사졸린 구충제는 데모덱스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 유기체의 신경계를 선택적으로 표적화하기 위해 GABA-클로라이드 길항제로서 작용할 수 있다. GABA-매개 클로라이드 유입은 세포막의 과분극을 초래할 수 있고, 억제성 시냅스후 전위를 발생시킬 수 있으며, 이는 활동 전위의 확률을 감소시키며, 데모덱스 진드기의 마비 및 결국엔 사망을 초래할 수 있다. 이소옥사졸린 구충제는, 예를 들어 임의의 개수의 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 이소사이클로세람 및/또는 플룩사메타마이드(이의 유도체, 유사체 및 L- 및 D-이성질체(거울상 이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 포함함)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 또는 본원에는 개시되어 있는 바와 같은 기타 활성 성분이 제형 및/또는 방법에 이용되는 유일한 활성 성분이다. 일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제는 이소옥사졸린-치환 벤즈아미드 유도체이다. 일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제는 이의 화학 구조 내에 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 불소기, 예를 들어 트리불소(trifluorine)기(예를 들어, R-CF3)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형은, 예를 들어 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 양/농도, 예를 들어 약 0.001% 내지 약 0.1% 또는 약 0.005%와 0.01% 사이의 양/농도로 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 이소옥사졸린 구충제 대신에 또는 이에 더하여 기타 이소옥사졸린 구충제에 대한 전구체 화합물(예를 들어, 이소옥사졸-4-카르복실산을 비롯한 이소옥사졸 카르복실산) 또는 분해 화합물(예를 들어, 이소옥사졸티오펜 카르복실산)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 본원에 개시되어 있는 전구체 또는 분해 화합물을 비롯하여 임의의 전구체 또는 분해 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제형은 아릴이소옥사졸린 모이어티(moiety)를 포함하는 피라졸-5-카르복사미드를 포함할 수 있다.
이소옥사졸린 구충제는 본 발명자들이 알기에 어떠한 인간 제형도 개발되지 않았지만, 츄(chew) 및 비-안과적 국소 "푸어온(pour on)" 용액을 비롯한 수의학 적용에 통상적으로 사용되어 왔다. 이소옥사졸린 구충제의 비제한적인 예는, 예를 들어 미타(Mita) 등에게 허여된 미국 특허 제7,662,972호, 커티스(Curtis) 등에게 허여된 미국 특허 제8,466,115호, 람(Lahm) 등에게 허여된 미국 특허 제7,964,204호 및 난첸(Nanchen) 등에게 허여된 미국 특허 제8,383,659호에서 발견될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다. 또한, 미국 공개공보 제2010/0254960 Al호, PCT 공개공보 제WO 2007/070606 A2호, PCT 공개공보 제WO 2007/123855 A2호, PCT 공개공보 제WO 2010/003923 Al호, 미국 특허 제7,951,828호, 미국 특허 제7,662,972호, 미국 공개공보 제2010/0137372 Al호, 미국 공개공보 제2010/0179194 A2호, 미국 공개공보 제2011/0086886 A2호, 미국 공개공보 제2011/0059988 Al호, 미국 공개공보 제2010/0179195 Al호, PCT 공개공보 제WO 2007/075459 A2호 및 미국 특허 제7,951,828호에는 다양한 기타 구충용 이소옥사졸린 화합물이 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다. 이소옥사졸린 구충제의 추가의 비제한적인 예는, 예를 들어 엘 콰세미(El Qacemi) 등에게 허여된 미국 공개공보 제2014/0243375호 및 캐세이어(Cassayre) 등에게 허여된 미국 특허 제8,735,362호에서 발견될 수 있으며, 이들은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
츄와 같은 수의학적 경구 (비-국소) 제형은 최초 통과 간 대사(first pass liver 대사)뿐만 아니라 전신 효과를 초래하며, 이는 일부의 경우에 표적화된 국부 적용에 바람직하지 않을 수 있다. 유의미한 과제(challenge)는, 특정 이소옥사졸린 구충제의 불소화 및/또는 염소화된 기는 이들 분자가 오일계 및 수계 용액을 포함하고 약 1 ㎎/㎏ 미만의 용해도 또는 1 ㎎/ℓ 또는 그 이하의 수성 농도를 갖는 임의의 약학제 기반 용액에서 고도로 불용성이 되도록 유발한다는 것이다. 이소옥사졸린 구충제의 수의학적 국소 용액은, 예를 들어 디메틸아세트아미드, 글리코푸롤, 디에틸톨루아미드 및/또는 아세톤을 포함하고 있었다. 그러나, 이 같은 용액은 고양이 또는 개와 같은 동물의 목의 뒷면에 "푸어온" 용액으로서만 표시되어 있으며, 안과 용도에 부적합하고(그리고 잠재적으로 독성이고), 용액을 눈에 또는 그 주변에 투여하지 말라는 설명서를 포함한다. 예를 들어, FDA는 애완동물 주인 및 수의사가 이소옥사졸린 부류에 속하는 전신 흡수형 약물로 처리되는 경우 개 및 고양이에서의 신경계 부작용(근육 떨림, 운동 실조 및 발작을 포함함) 가능성을 인식하도록 환기시키는, 2018년 9월 20일자의 동물 약물 안전성 서한(Animal Drug Safety Communication)을 발송하였다.
이 같은 "푸어온" 용액은 동물에 의해 전신 흡수되고, 표적화된 국부 활성만 초래하는 것은 아니다. 본 발명자들이 알기에, 어떠한 이소옥사졸린 구충제 또는 포름아미딘 구충제 국소 안과 제형도 이전에 개발된 적이 없었다. 안구 또는 피부과 용도와 같은 용도에 안전하고 무독성이며, 안구 데모덱스 및 관련 병태(예를 들어, 안검염)의 치료에 치료적으로 효과적으로 되도록 충분히 가용성인 치료용 제형은 인간 및 기타 동물 용도로 필요하다.
안과 및 피부과 병태에 있어서, 일부 실시형태에서 제형 및 방법은 전신적으로 생체 이용 가능하지 않거나 실질적으로 전신적으로 생체 이용 가능하지 않은 양 및/또는 복용 형태로 투여된다. 그러나, 일부 실시형태에서 제형 및 방법은 전신적으로 생체 이용 가능할 수 있는 양 및/또는 복용 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 방법은, 예를 들어 눈 내부 또는 주변과 같이 국부 표적화 영역 밖에서는 어떠한 실질적인 전신 효과 또는 치료 효과도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 방법은 전신적으로 흡수되지 않거나, 실질적으로 전신적으로 흡수되지 않는다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 방법에 의해 환자에서의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제 또는 기타 치료제(본원의 다른 부분에 개시되어 있는 치료제를 포함함)의 최고 또는 무작위 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 유체 수준은 검출 불가능하게 되거나, 약 25 ng/㎖, 20 ng/㎖, 15 ng/㎖ 또는 10 ng/㎖이 된다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 방법에 의해 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제 또는 기타 치료제(본원의 다른 부분에 개시되어 있는 치료제를 포함함)의 최고 또는 무작위 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 유체 수준은, 이소옥사졸린 구충제가 환자에서 전신 치료 효과 및/또는 악영향을 나타내지 않도록 약 또는 대략 5 ng/㎖ 이하, 4 ng/㎖, 3 ng/㎖, 2 ng/㎖, 1 ng/㎖, 0.50 ng/㎖, 0.25 ng/㎖, 0.20 ng/㎖, 0.15 ng/㎖, 0.10 ng/㎖, 0.005 ng/㎖, 0.001 ng/㎖, 0.0005 ng/㎖, 0.0001 ng/㎖ 정도 또는 그 이하가 된다.
현재, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 계통의 화합물은 임의의 기원의 안과 병리, 특히 데모덱스 폴리쿨로룸, 및 보다 구체적으로는 안검염 및/또는 안구 주사비로 인한 안과 병리를 치료하는 데 적합할 수 있는 것으로 확인되어 있다. 본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법을 통해 치료될 수 있는 기타 병태로는, 예를 들어 주사비, 모낭 비강진(pityriasis folliculorum), 주사비 유사 모낭충증 및 중증 모낭충증, 비특이적 안면 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, 스테로이드 주사비, 안드로겐성 탈모증, 눈썹탈락증(madarosis), 안면 파종상 속립성 루푸스(lupus miliaris disseminates faciei), 박리성 모낭염(dissecting folliculitis), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 아카리카 눈꺼풀 결막염(acarica blepharo-conjuncitivitis), 구진농포성 두피 발진(papulopustular scalp eruption), 호산구증가 모낭염(eosinophilic folliculitis), 농포성 모낭염(pustular folliculitis), 그로버병(grover's disease) 및 데모덱스 종기를 들 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 및 방법(본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법을 포함함)은 속눈썹 건강을 개선시키고, 눈썹탈락증, 털찢김증(trichorrhexis) 및 기타 질병을 치료할 수 있다. 이론에 결부되지 않지만, 데모덱스 및/또는 기타 병원균은 염증 및 연관 모발 감소, 성장 부진, 조기 탈모, 및/또는 모낭 및 연관 구조에 대한 손상과 연관될 수 있는 손상을 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 모낭충증을 갖는 면역 타협된 환자는 본원에 개시되어 있는 바와 같은 시스템 및 방법에 의해 치료될 수 있다. 이 같은 병태는 놀랍고도 효과적으로 본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법에 의해 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 및 방법은 데모덱스 및/또는 기타 기생 유기체의 박멸을 통해 간접적으로, 및/또는 직접적인 효과를 통해 항염증 효과 및/또는 항미생물 효과를 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 요법 대신 또는 국소 요법 이외에, 본원에 개시되어 있는 바와 같은 임의의 제형 또는 방법의 저용량 경구 요법은 유지 요법 및/또는 악화용으로 이용될 수 있다. 저용량 경구 요법은, 예를 들어 500 ㎎, 400 ㎎, 300 ㎎, 200 ㎎, lOO ㎎, 50 ㎎, 25 ㎎ 또는 그 이상, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 복용량일 수 있다. 예를 들어, 복용량은, 예를 들어 매일, 격일로, 3일마다, 주 2회, 주 1회, 격주로, 매월, 6주마다, 2개월마다, 3개월마다 또는 보다 긴 간격으로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형 및 방법(본원에 개시되어 있는 제형 및 방법을 포함함)은 페디쿨루스 휴마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis; 머릿이(head louse)) 및 페디쿨루스 휴마누스(몸이(body louse))를 비롯한 이 기생증(pediculosis; 이)과 같은 병태의 치료에 이용될 수 있다. 제형 및 방법은 또한 프티루스 푸비스(Pthirus pubis; 사면발이(crab louse) 또는 음부이(pubic louse))와 같은 사면발이증(phthiriasis)을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 속눈썹의 침입은 섬모이 기생증(pediculosis ciliaris) 또는 눈꺼풀 사면발이증(phthiriasis palpebrarum)으로 지칭되며, 이는 일부의 경우에 눈꺼풀 가장자리의 심한 가려움, 눈물이 흐르는 충혈된 눈 및 각결막염(keratoconjunctivitis)을 초래할 수 있다. 데모덱스 진드기는 전형적으로 사면발이(길이: 0.1 ㎜ 내지 0.4 ㎜)보다 작으며, 보통 속눈썹 모낭 외부에서는 관측되지 않는다. 이론에 결부되지 않지만, 본원에 개시되어 있는 제형 및 방법과 같은 제형 및 방법은 이 및 기타 유기체를 낮은 농도에서 제거 또는 불활성화시키는 데 놀라울 정도로 효과적일 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형 및 방법(본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법을 포함함)은 옴의 치료에 이용될 수 있다. 옴은 사르콥테스 스카베이(Sarcoptes scabiei)로 지칭되는 매우 작은 옴 유발 진드기(burrowing mite)에 의해 야기되는 피부 가려움 병태이다. 강렬한 가려움은 진드기가 굴을 파는 장소에서 발생한다. 옴은 전통적으로 페르메트린(permethrin) 크림, 린단(lindane) 로션, 크로타미톤(crotamiton) 크림 또는 로션 또는 경구용 이베르멕틴(ivermectin)으로 치료되고 있다. 독성이 덜하고 보다 효과적인 요법이 요구된다.
일부 실시형태에서, 제형 및 방법(본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법을 포함함)은 시미시대(Cimicidae), 예를 들어 빈대(시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius)를 포함함)의 치료에 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형 및 방법(본원에 개시되어 있는 바와 같은 제형 및 방법을 포함함)은, 지카 바이러스(Zika virus), 웨스트나일 바이러스(West Nile virus), 라임병(Lyme disease), 치쿤구니야(Chikungunya), 뎅기열(Dengue fever), 말라리아, 전염병, 회귀열(relapsing fever), 로키산 홍반열(Rocky Mountain Spotted Fever), 야토병(tularemia) 및 발진티푸스(typhus)
을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 모기, 참진드기(tick) 및 벼룩 매개 질병을 치료 또는 예방하기 위해 벡터 제어용으로 사용될 수 있다. 일부의 경우, 피부, 의복 및/또는 기타 장신구에 대한 제형의 도포는 모기, 참진드기 및/또는 벼룩을 퇴치, 살해, 불활성화 또는 예방하거나, 이들에 의한 물림 위험성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 제형은 적어도 약 10분, 15분, 30분 또는 60분 동안, 또는 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간 또는 그 이상의 시간 동안 대사되지 않아서, 상술한 물림 및 연관 질병을 예방하는데 효과적인 시간을 증가시킨다.
이베르멕틴은 데모덱스를 치료하기 위해 사용되었던 다른 약물이며, 일반적으로 용액에서 이소옥사졸린 구충제보다 가용성이다. 그러나, 어떠한 알려진 제형도 안구 용도(예를 들어, 안검염용)로 승인된 바 없으며, 보다 효율적인 치료제가 요구된다. 일부 실시형태에서, 제형 및/또는 방법은 이베르멕틴 또는 다른 마크로사이클릭 락톤 유도체와 같은 아버멕틴(avermectin)을 수반하지 않는다. 그러나, 제형은 기타 실시형태에서 아버멕틴을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 및/또는 방법은 피레트린(pyrethrin), 페르메트린 또는 메트로니다졸(metronidazole)을 포함하지 않는다. 그러나, 제형은 기타 실시형태에서 피레트린, 페르메트린 및/또는 메트로니다졸을 포함할 수 있다.
본원에는 안검염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 눈 병태를 치료하고, (예를 들어, 인간과 같은 개체의 눈꺼풀에 대한) 데모덱스 침입을 치료하기 위한 시스템, 방법 및 제형의 다양한 실시형태가 개시되어 있다. 실시형태는 본원에 개시되어 있는 바와 같은 임의의 개수의 특징부를 포함할 수 있다. 일부 실시형태는 디메틸아세트아미드, 글리코푸롤, 디에틸톨루아미드 및/또는 아세톤을 포함하지 않으며, 이의 적어도 일부는 일부의 경우에 눈에 독성이 있거나 자극적일 수 있다.
본원에는 국소 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 안검염의 치료를 위해 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제의 용도, 및 이를 필요로 하는 환자에서 데모덱스 침입 및 안검염을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
국소 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 주사비 및/또는 안구 주사비의 치료를 위해 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제, 및 (예를 들어, 이소옥사졸린 구충제 계통의 화학물질로부터) 이를 필요로 하는 환자에서 데모덱스 침입 및 주사비 및/또는 안구 주사비를 치료하는 방법이 추가로 개시되어 있다. 환자의 눈에 인접한 데모덱스 진드기의 수를 줄이고 속눈썹 비듬을 줄이는 제형 및 방법이 또한 개시되어 있다.
본원에는 국소 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 주사비 및/또는 안구 주사비의 치료를 위해 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제, 및 이를 필요로 하는 환자에서 데모덱스 침입 및 주사비 및/또는 안구 주사비를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다.
일부 실시형태에 따르면, 약학 조성물은, 예를 들어 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 이소사이클로세람 및/또는 플룩사메타마이드를 포함하는 이소옥사졸린 구충제 계통으로부터 선택되는 적어도 하나, 2개 또는 그 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 결막염, 안검염, 안구 주사비, 익상편(pterygium), 산립종, 다래끼(hordeolum), 눈썹탈락증(속눈썹 밀도, 건강, 및 외관을 개선하기 위함), 또는 마이봄샘 기능 이상 또는 건성안 질병과 같은 기타 안구 표면 질병을 포함하는 기타 적응증(indication)의 치료를 위해 투여된다. 이들은 또한 굴절 교정 수술(refractive surgery) 또는 백내장 수술 이전에 시력 결과를 개선하기 위해 치료될 수 있다.
일부 실시형태는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제 또는 기타 활성 치료제의 유도체, 유사체 및 L- 및 D-이성질체(거울상 이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 및 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않음)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제는 놀랍게도 (예를 들어, 1 nM 내지 10 nM 또는 100 pM 내지 1 nM 범위의 농도에서) 국소 세정 또는 세척을 통한 전신 흡수를 통해 작용하는 수의학에서 임상적으로 효과적인 것으로 나타나 있는 것보다 낮은 복용량, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 사용될 수 있다. 이들의 보다 낮은 유효 농도는 진드기에 의한 약물의 섭취보다는 진드기 몸체에 의한 약물의 직접 흡수에 기인할 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 이때 진드기의 복부는 진드기의 두흉부(대략 2 ㎛)보다 얇고(대략 0.5 ㎛), 진드기의 두흉부보다 약물을 흡수하는 경향이 더 크다. 일부 실시형태에서, 진드기 몸체에 의한 약물의 직접 흡수는 진드기에 의한 약물의 총 흡입의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상에 관여하는 기전일 수 있다.
일부 실시형태에서, 다량의 장기 작용성 전신 투약(수의학에서 월 1회, 8주마다, 12주마다, 16주마다 또는 덜 빈번하게 이루어진 바와 같음)보다는 매일의 국부 치료가 투여된다. 그러나, 장기 작용성 전신 또는 국부 투약이 기타 실시형태에서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투약은, 예를 들어 1일 약 또는 적어도 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회 또는 그 이상의 회수, 예를 들어 1일 1회 내지 2회일 수 있다. 일부 실시형태에서, 요법은 또한 매주 단일 투약 또는 제한된 치료 과정일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 교미 시간 동안 진드기의 노출을 표적화하기 위해 아침에, 밤에 또는 밤에만 우선적으로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 부분적으로는 이소옥사졸린 구충제와 같은 분자의 느린 제거 속도로 인해 유리할 수 있으나, 소형의 국소 투약은 반복적이고 빈번한 투약을 가능하게 하며, 이는 연관된 전신 위험 및 부작용 없이 보다 취약한 유약형(juvenile form)에 미치는 효과를 통해 데모덱스 생활 주기를 교란시키는 데 유리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성 분자는 우선적으로 소수성일 수 있어서, 상기 활성 분자는 피지 또는 마이봄 오일을 갖는 영역(예를 들어, 속눈썹 모낭 및/또는 마이봄샘)에 농축된다. 제형은 우선적으로 데모덱스 진드기의 친수성 키틴성 키토산 외부로의 전달 및 이에 의한 흡수를 용이하게 하도록 수계일 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제는 점안액, 크림, 연고, 세안약, 와이프(wipe), 연고(salve) 또는 젤, 또는 즉시 방출 또는 지속 방출 제형의 형태로 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 눈물점(punctal) 또는 소관(canalicular) 마개 또는 유화액의 형태로 전달될 수 있다. 일부의 경우, 유성, 겔 유사, 점성 연고의 형태가 또한 교미 동안 피부 표면을 가로질러 데모덱스 진드기의 움직임을 지연시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 제형은 척추동물/포유동물/인간 수용체보다 곤충/진드기/곤충 진드기(acari)의 수용체에 대한 우선적인 선택성을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성제는 경구 제형(예를 들어, 정제, 캡슐, 용액 등) 내에서 전달되며, 상당한 전신 노출 또는 비-국부 피부 노출을 피하기 위해 매우 소량의 투약이 전달될 수 있다(수의학적 교리와는 대조적임). 그러나, 일부 실시형태에서 활성제는 국소 제형(예를 들어, 국소 안과 제형)과 같은 비-경구 제형 내에서 전달된다.
일부 실시형태에서, 활성제(예를 들어, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제)는, 예를 들어 1 마이크로그램 내지 1 ㎎/㎖ 또는 0.0001 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 10 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.01 중량%, 0.015 중량%, 0.02 중량%, 0.025 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.10 중량%, 0.15 중량%, 0.20 중량%, 0.25 중량%, 0.30 중량%, 0.35 중량%, 0.40 중량%, 0.45 중량%, 0.50 중량%, 0.55 중량%, 0.60 중량%, 0.65 중량%, 0.70 중량%, 0.75 중량%, 0.80 중량%, 0.85 중량%, 0.90 중량%, 0.95 중량%, 1.00 중량%, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 투약되거나, 활성제(예를 들어, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제)는 1 ng 내지 1 마이크로그램/㎖ 또는 0.0000001 중량% 내지 0.0001 중량%로 투약되거나, 활성제(예를 들어, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제)는 1 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 또는 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 투약된다. 일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제는 유일한 활성제이다.
일부 실시형태에서, 안과 제형은 눈의 결막 및/또는 각막을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안구 표면 상에 직접 전달하기 위해 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안과 제형은 임의의 개수의 전방 또는 후방 눈꺼풀, 속눈썹 또는 눈썹 상에 직접 또는 간접적으로 전달하기 위해 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안과 제형은 임의의 개수의 결막, 각막, 전방 또는 후방 눈꺼풀, 속눈썹 또는 눈썹에 직접 전달되지 않는다.
점안액 제형은 유성 첨가제, 유화액, 연고 또는 크림계 제형, 전달 장비(예를 들어, 속눈썹 브러시) 또는 도포 부위로 인해 제한 없이 눈썹 모낭 및/또는 마이봄샘 둘 모두에서 안검염 및 데모덱스를 특이적이고 동시에 치료하도록 설계될 수 있다. 일부 실시형태에서, "속눈썹에 적하 및 코팅하는"(DACTL; Drop and Coat the Lashes) 기법이 사용될 수 있다. 환자는 투여 시에 눈(들)을 감도록 지시를 받을 수 있으며, 따라서 제형을 눈꺼풀의 가장자리(들) 상의 마이봄샘의 구멍과 접촉하도록 하고, 제형이 눈꺼풀 가장자리의 외부에 축적되도록 할 수 있다. 이어서, 환자는 이들 자신의 손가락 또는 도포기를 이용하여 제형을 바를 수 있으며, 이때 상기 제형은 속눈썹 상의 눈꺼풀 가장자리의 외부에 축적되고/되거나, 아래 및/또는 윗 속눈썹 상의 속눈썹 모낭에 축적되었다. 이론에 결부되지 않지만, 데모덱스 진드기가 속눈썹 모낭 및 마이봄샘 둘 모두에 서식하므로, 점안액 제형을 이들 장소 중 하나 또는 둘 모두에 직접 도포하는 것이 유리할 수 있다. 조합된 이들 2개 표적은 이러한 질병에 독특하기 때문에, 치료제는 이들 장소에 동시에 전달될 수 있다. 마이봄샘 구멍은 아래 눈꺼풀 및 윗 눈꺼풀의 상위 및 하위 표면에 각각 존재한다. 따라서, 안구 표면 상에 직접 배치된 점안액은 제형이 상부 및 하부 마이봄샘 구멍에 직접 전달되도록 할 수 있다. 선택적으로, 환자는 또한 눈꺼풀 가장자리를 문질러서 속눈썹 및 마이봄샘에 상주하는 잔고리 및 진드기의 추가적인 기계적 조직 제거(mechanical debridement)를 구현할 수 있으며, 그 결과 약리 효과가 향상될 수 있다.
일부 실시형태에서, 안검염 및/또는 데모덱스 침입을 치료하는 방법은 눈꺼풀 문지르기 및/또는 와이프를 수반하지 않거나 요구하지 않는다. 일시적으로, 또는 그 외에 테르피넨-4-올을 활성 성분으로서 단독으로 사용하는 경우에도 차나무 오일을 갖는 CLIRADEX(플로리다주의 마이애미 소재의 바이오-티슈 인코포레이티드(Bio-Tissue, Inc.))를 포함하는 일부 와이프 또는 눈꺼풀 문지르기 용법은 눈에 매우 자극적일 수 있다. 눈꺼풀 문지르기 및/또는 와이프를 수반하지 않는 이 같은 방법은 유리하게는 보다 단순하고, 보다 편리할 수 있으며, 환자의 수용 상태의 개선을 초래할 수 있다. 그러나, 일부 실시형태는 와이프 또는 눈꺼풀 문지르기 용법을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 안검염 및/또는 데모덱스 침입을 치료하는 방법은 연마 입자, 분말 또는 결정을 이용한 피부 마찰(chafing), 또는 그 외에도 눈꺼풀, 속눈썹 또는 모낭 영역과 같은 눈 영역 조직 상의 미세 연마(microdermabrasion)의 실시를 수반하지 않거나 요구하지 않는다. 그러나, 일부 실시형태에서 본원에 개시되어 있는 방법들 중 임의의 것은 하기 치료 양상(treatment modality)들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 안검염 및/또는 마이봄샘 기능 이상을 치료하는 방법은 리피플오우 열 진동 시스템(LipiFlow Thermal Pulsation System; 노스 캐롤라이나주의 모리스빌 소재의 존슨앤존슨 비젼(Johnson & Johnson Vision)), iFux(캘리포니아주의 칼즈배드 소재의 티어필름 이노베이션 인코포레이티트(Tearfilm Innovations, Inc.)) 또는 BlephEx(영국 웨스트서식스 소재의 스코프 옵탈믹스(Scope Ophthalmics)) 장치와 같은 눈꺼풀의 기계적(예를 들어, 진동) 치료, 전자기(예를 들어, RF, 마이크로파, 레이저 또는 초음파) 치료 또는 열 기반 치료를 수반하지 않는다. 그러나, 일부 실시형태에서 본원에 개시되어 있는 방법들 중 임의의 것은 하기 치료 양상들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
안검염 및/또는 데모덱스 침입을 치료하는 방법은 점안액을 눈에 도포한 후, 손가락 또는 장비(예를 들어, 속눈썹 브러시)를 사용하여 윗 눈꺼풀 및/또는 아래 눈꺼풀에서 모낭의 기부를 코팅시킴으로써 특이적으로 전달되는 제형/치료제(또는 유사한 것)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형의 바람직한 특징부는 (용액 및 현탁액 중에서) 생체 이용률을 향상시키고, 중합체/점도제를 사용하여 눈에서 약품의 체류 시간을 향상시키고, 허용 가능한 시력 및 편안함을 달성하기 위해 약물 수용성을 최대화하는 임의의 개수를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형의 점도는 눈을 깜박거리거나 감을 때 윗 눈꺼풀 및/또는 아래 눈꺼풀의 가장자리 상의 마이봄샘 구멍에 걸쳐 제형의 커버리지를 유발할 정도로 충분히 높을 수 있다.
일부의 경우, 점도는 제형과 마이봄샘 구멍의 접촉 시간을 증가시키고, 제형이 눈꺼풀 가장자리에 걸쳐 흐르도록 하기 위해 적어도 5초, 10초, 20초, 30초 또는 그 이상 동안 눈의 눈물점을 통한 제형의 배출을 느리게 할 정도로 충분히 높을 수 있으며, 이때 눈꺼풀 가장자리에는 제형이 (예를 들어, 유출(runoff)에 의해, 및/또는 손가락 및/또는 장비를 사용하여 제형을 바름으로써) 속눈썹 모낭으로의 전달을 위해 접근할 수 있다.
이론에 결부되지 않지만, 마이봄샘 기능 이상(MGD)을 갖는 일부 환자에서, 마이봄의 양, 품질 및/또는 조성이 변경된다. 이와 같이, 일부 환자는 이들의 마이봄 내에 지질 결핍을 가질 수 있다. 게다가, 마이봄샘 기능 이상에서 발현된 지질의 품질은 외관이 투명한 유체에서 입자성 물질물질을 함유하는 점성 유체 및 조밀하게 불투명한 치약 유사 물질로 변한다. 마이봄샘 구멍은 눈꺼풀의 표면 수준보다 높은 높이를 나타낼 수 있는데, 이는 막힘(plugging) 또는 파우팅(pouting)으로 지칭되며, 이는 말단 도관의 폐색 및 점도가 증가된 마이봄 지질의 압출에 기인할 수 있다.
일부의 경우, 지질 결핍 및/또는 마이봄의 점도 증가는 MGD에서 중요한 병원성 인자일 수 있으며, 폐쇄성 MGD의 사례에서 관찰될 수 있다. 따라서, 일부의 경우에 마이봄샘에서의 지질 생성 및 지질 분비를 향상시키고, 지질 결핍을 극복할 뿐만 아니라, 마이봄샘의 임의의 폐색을 해소하도록 하는 마이봄 오일 조성물의 점도를 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형 및 방법은 MGD, 안검염, 또는 예를 들어 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 병태를 치료 또는 예방하는 데 이용될 수 있으며, 이때 이들은 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 기타 활성제(예를 들어, 알스터(Alster) 등에게 허여된 미국 공개공보 제2019/0125766호 및 암셀렘(Amselem) 등에게 허여된 미국 공개공보 제2017/0087179호(둘 모두는 본원에서 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있는 바와 같은 지질 생성제, 각질 용해제 및/또는 점액 용해제 중 1개, 2개 또는 그 이상을 포함한 뿐만 아니라, 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함함) 중 적어도 하나 이상을 치료학적 유효량으로 포함한다.
고도로 점성인 마이봄은, 분자 생물학 및 면역 조직 화학에서 입증된 바와 같이, 도말(smear)로서 제조된 발현된 병리적 인간 마이봄에서, 흔적 세포학에서 및 조직 병리학에서 관측되는 바와 같이 과각화 형성 세포(hyperkeratotic cell) 물질과 혼합될 수 있다. 점도 증가는 또한 동물 모델의 폐색된 샘 내부에서 관찰되었다. 따라서, 일부의 경우에 도관을 개방하고 분비된 지질의 정상적인 흐름을 회복시키기 위해 폐색용 지질을 유연화 및 액화하는 것이 바람직할 수 있다.
티올 함유, -SeH(예를 들어, 셀레놀) 함유 및/또는 이황화물 함유 약물은 마이봄샘에서 지질의 생산을 증가시킬 수 있고/있거나, 마이봄샘에서 눈꺼풀로의 지질의 분비를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 이는 예상치 못하게도 일부의 경우에 데모덱스에 대해 치료학적으로 효과적인 하나의 약제 또는 약제들과 조합되면 MGD와 같은 특정 불리한 눈꺼풀 병태를 예방, 치료 및/또는 개선시키는 데 협주적으로 효과적일 수 있다. 일부 실시형태는 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 함께 티올 함유, -SeH 함유 및/또는 이황화물 함유 약물 중 하나 이상의 병용 요법을 포함할 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
MGD에 대한 일부 치료는 점액 용해제 및/또는 각질 용해제의 사용을 포함한다. 점액 용해 요법의 하나의 목표는 점액의 점탄성을 최적화함으로써 생리적 소거(physiological clearance)를 용이하게 하는 것인 반면, 각질 용해 요법의 목적은 피부의 주요 성분인 케라틴을 유연화하는 것이다. 예를 들어, 이는 예상치 못하게도 일부의 경우에 데모덱스에 대해 치료학적으로 효과적인 하나의 약제 또는 약제들과 조합되면 MGD와 같은 특정 불리한 눈꺼풀 병태를 예방, 치료 및/또는 개선시키는 데 협주적으로 효과적일 수 있다. 일부 실시형태는 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 함께 점액 용해제 및/또는 각질 용해제 중 하나 이상의 병용 요법을 포함할 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 각질 용해제는 황화셀레늄, 디트라놀, 과산화벤조일, 우레아, 살리실산, 붕산, 락트산, 레티노산 및 알파-하이드록시산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서 요법은 임의의 점액 용해제 및/또는 각질 용해제를 포함하지 않는다.
N-아세틸시스테인 또는 N-아세틸-L-시스테인(NAC)으로도 알려져 있는 아세틸시스테인은 또한 점액 용해제로서 이용될 수 있다. 이황화 결합을 파괴하는 이러한 작용은, 예를 들어 낭포성 및 폐 섬유증 환자에서 비정상적으로 두꺼운 점액을 묽어지게 만드는 데 유용할 수 있다. 제형 또는 방법은, 예를 들어 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 함께 아세틸시스테인을 포함할 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키기 위한 방법이 개시되어 있다. 예상치 못하게도, 이는, 예를 들어 데모덱스에 대해 치료학적으로 효과적인 하나의 약제 또는 약제들과 조합되면 MGD와 같은 특정 불리한 눈꺼풀 병태를 예방, 치료 및/또는 개선시키는 데 협주적으로 효과적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 제형 및 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은, 마이봄샘에서 지질 생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키는 치료학적 유효량의 적어도 하나 이상의 약제 및 안과적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제는 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 함께 설프하이드릴기 또는 이황화물을 포함한다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 마이봄샘 기능 이상(MGD)을 치료하기 위한 제형 및 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 안과적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 하기 약제, 즉 캅토프릴(captopril), 조페노프릴(zofenopril), 티오프로닌(tiopronin), 페니실라민(penicillamine), 글루타티온, 디티오트레이톨, 티오르판(thiorphan), 시스테아민(cysteamine), 부실아민(bucillamine), 디메르카프롤(dimercaprol), 1,1-에탄디티올, 디메르캅토숙신산, 푸란-2-일메탄티올, 오마파트릴라트(omapatrilat), 오보티올 A(ovothiol A), 판테테인(pantetheine), 렌티아프릴(rentiapril), 티오살리실산, 틱소코르톨(tixocortol), 마이코티올, 조효소 A, 및 조효소 B 또는 이들의 조합 중 적어도 하나 이상을 포함하는 안과 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는, 예를 들어 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상뿐만 아니라, 이황화물을 포함할 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제는 이황화 결합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제는 디설피람(disulfiram), 프사마플린 A(psammaplin A), 디크산토겐(dixanthogen), 판테틴(pantethine), 푸르설티아민(fursultiamine), 옥토티아민(octotiamine), 설부티아민(sulbutiamine), 프로설티아민(prosultiamine), 티람(thiram), 리포산, 렌티오닌(lenthionine), 아조엔(ajoene), 알리신(allicin), 게모파트릴라트(gemopatrilat) 및 설파네겐(sulfanegen) 중 하나 이상일 수 있다. 상술한 약제 중 하나 이상을 포함하는 제형은 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 함께 이용될 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 용융점을 낮추기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 마이봄샘에서 지질 생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키는 치료학적 유효량의 적어도 하나 이상의 약제 및 안과적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제는 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상뿐만 아니라, 설프하이드릴기, -SeH 기 또는 이황화물을 포함한다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 마이봄샘으로부터 분비된 지질의 점도를 감소시키기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 마이봄샘에서 지질 생성을 증가시키거나 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키는 치료학적 유효량의 적어도 하나 이상의 약제 및 안과적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제는 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상뿐만 아니라, 설프하이드릴기, -SeH 기 또는 이황화물를 포함한다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 제형은 티올기 또는 -SeH 기를 포함하는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제는 캅토프릴, 조페노프릴, 티오프로닌, 페니실라민, L-시스테인, 셀레노시스테인, 글루타티온, 디티오트레이톨, 티오르판, 시스테아민, 부실아민, 디메르카프롤, 1,1-에탄디티올, 디메르캅토숙신산, 푸란-2-일메탄티올, 오마파트릴라트, 오보티올 A, 판테테인, 렌티아프릴, 티오살리실산, 틱소코르톨, 마이코티올, 조효소 A 및 조효소 B로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 중 임의의 것은 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 조합하여 전달될 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 눈꺼풀 가장자리에서 지질의 점도를 감소시키기 위한 방법이 또한 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 설프하이드릴기 또는 이황화물을 포함하는 유효량의 적어도 하나의 지질 유도체 및 안과적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 가장자리에 국소 투여하는 단계를 포함한다. 상기 중 임의의 것은 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 조합하여 전달될 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
하나의 실시형태는 지질 유도체를 포함하는 국소 조성물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 마이봄샘으로부터 지질 생성 및 지질 분비를 향상시키기 위한 방법을 제공하며, 이때 조성물은 지질 유도체를 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 5% 또는 10%, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 현탁액, 유화액, 크림, 로션, 겔, 또는 연고로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피부를 초기에 격일로 1일 1회 씻기 위해 박층으로서 도포된 후, 내성이 생김에 따라 1일 2회까지 점진적으로 증가한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 연고 또는 페이스트이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 0.1% 연고로서 시작된다. 7일 후, 농도는 0.25%까지 증가할 수 있으며, 필요한 경우, 후속적으로 2%의 최대 강도까지 주간 간격으로 배가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 박층의 연고가 환부에 2주 내지 4주 동안 1일 1회 도포된다. 일부 실시형태에서, 연고는 환부가 완전히 세정되기 전에 10분 내지 20분 동안 그 자리에 남겨둔다. 일부 실시형태에서, 티올 함유 또는 이황화물 함유 약물 또는 약학제를 향상시키는 지질 생성 및 지질 분비의 농도는 최대 5% 이상까지 점진적으로 증가하고, 필요한 만큼 오랫동안 치료가 계속된다.
특정 실시형태에서, 지질 유도체는 지방산, 글리세롤지질, 글리세로인지질, 스핑고지질, 스테롤 지질, 프레놀 지질, 당지질, 폴리케티드(polyketide) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질의 유도체이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시형태를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 지질 유도체는 마이봄에서 자연적으로 발견되는 지질의 유도체이다.
일부 실시형태에서, 지질 유도체는 티오인지질, 티오콜레스테롤, 12-메르캅토도데칸산 또는 23-(9-메르캅토노닐)-3,6,9,12,15,18,21-헵타옥사트리코산산과 같은 -S-H 또는 이황화물을 함유하는 지질이다.
다른 실시형태는 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 이때 지질은 인지질이고, 인지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 알킬아실포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 디하이드로스핑고미엘린, 디메틸포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤(카르디올리핀(cardiolipin)), 에탄올아민 플라스말로겐, 리소에탄올아민 플라스말로겐, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜세린, 포스파티딘산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티딜세린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태는 마이봄샘으로부터 지질 분비를 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 이때 지질은 지방산 아미드이고, 지방산 아미드는 올레아미드, 미리스트아미드, 팔미트아미드, 스테아라마이드, 에루카아미드 및 세라미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시되어 있는 특징부 중 임의의 것은 치료학적 유효량의 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제 중 적어도 하나 이상과 조합하여 전달될 수 있다. 병용 요법은 단일의 병용 제형에 존재하거나, 별도로 전달되는 별도의 제형에 존재할 수 있다.
제형 구성성분은 용액 내로의 활성제의 용해를 가능케 하도록 선택될 수 있지만, 중량 기준으로 저농도의 유기 용매, 예를 들어 50 중량% 이하, 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량% 정도의 유기물이 존재한다. 이는 적어도 부분적으로는 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20과 같은 계면활성제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 일부의 경우, 저농도의 폴리소르베이트 80이 우선적으로 사용될 수 있는데, 이는 보다 높은 농도(예를 들어, 0.001 중량%　내지 0.1 중량%의 폴리소르베이트 80)가 이소옥사졸린 구충제의 가수분해를 초래할 수 있기 때문이다.
일부의 경우, 이는 또한 달성될 수 있고, 이소옥사졸린 구충제의 용해도는 프로필렌 글리콜과 같은 유기 용매를 통해 향상될 수 있다.
용해도 및 점도는 또한 적절한 첨가제의 선택에 의해 동시에 향상될 수 있어서, 예를 들어 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로스 등을 이용하여 오스몰농도(osmolarity)를 최소화할 수 있다.
제형 구성성분은 용액 내로의 활성제(예를 들어, 이소옥사졸린 구충제 또는 기타 활성제)의 용해를 가능케 하도록 선택될 수 있고, 이는 예를 들어 상업적 저장 수명을 가능케 하도록 최대 1년, 1.5년, 2년 또는 그 이상 동안 가수분해 반응으로부터 안정한 것이며, 이때 최적의 pH 범위는 중성 내지 약 알칼리성(예를 들어, pH 7 내지 pH 10, pH 7 내지 pH 7.5) 또는 약산성(예를 들어, 기타 실시형태에서 pH 5 내지 pH 7)이다.
목적하는 pH를 달성하기 위해 요구되는 완충액 농도(예를 들어, 포스페이트 완충제 농도: 0.01 M 내지 0.1 M)가 일부의 경우에 최소화될 수 있으며, 따라서 가수분해 속도를 지연시킬 수 있다. 이는 또한 상기 기술되어 있는 농도 범위에서 유기 용매 및 계면활성제를 이용하여 달성될 수 있다.
양이온성 미셀의 생성을 통한 양이온성 계면활성제는 또한 가수분해 속도를 지연시킴으로써 유리할 수 있다.
유화액 및 유화제는 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 기타 약제 및/또는 기타 활성제를 수중유 액적 중의 물로부터 차폐시키기 위해 물과 혼합될 수 있으며, 예를 들어 보다 복잡한 물-무함유 미셀을 형성함으로써 안정성을 연장시키기 위해 카르보디이미드 첨가제와 혼합될 수 있다.
Stabaxol I®(비스-2,6-디이소프로필페닐카르보디이미드)와 같은 물 스캐빈저(water scavenger)는 용매에서 물을 제거하도록 장기간 오일계 제형을 달성하기 위해 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 마크로사이클릭 락톤, 유기 포스페이트, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 기타 활성제, 및/또는 기타 약제 및/또는 기타 활성제 계통 중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함할 수 있으며, 안과 증상, 및 눈의 작열 또는 따끔거리는 느낌 또는 감각, 눈에서 이물질의 느낌 또는 감각, 눈의 건조한 느낌 또는 감각, 감광성 증가, 시력 저하, 눈꺼풀 가장자리의 모세관확장증(telangiectasia), 마이봄샘염(meibomitis), 산립종(chalazia), 결막 충혈 및 유두 결막염으로부터 선택되는 증상의 치료에 특히 유용하다.
"치료"란 용어는 인간 및/또는 기타 동물에서의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 따른 약학 조성물은 국소적, 경구적, 비경구적 또는 직장으로 눈의 치료에 유용할 수 있다.
국소 도포는 안과 의약의 가장 흔한 투여 방법이다. 국소 경로는 눈 내로의 점안액의 점적(instillation) 또는 눈 내에 용액, 세안약, 현탁액, 고약, 연고, 겔, 스프레이, 발포체, 분말, 로션, 점탄성 용액의 도포 및/또는 눈 표면에서의 고체 형태, 함침형 패드, 합성 세제(syndet) 또는 와이프의 전개(deploying)를 가능케 한다.
일부 제형은 또한 미소구체 또는 나노구체로 이루어진 현탁액의 형태, 또는 지질 또는 중합체로부터 형성된 소낭 형태, 또는 중합체성 패치 형태, 및 제어 방출을 가능케 하는 하이드로겔 형태로 제공될 수 있다. 국소 도포를 위한 이들 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 유화액 형태로 제공될 수 있다.
국소 도포용 약학 조성물은 바람직하게는 자극이 없고, 눈의 조직과 상용성이다. 용액은 살균 제제일 수 있으며, 여기에는 모든 입자가 없을 수 있다. 현탁액은 살균 제제일 수 있으며, 안구 점적에 적절한 액체 비히클 내에 고체 입자를 포함할 수 있다. 연고는 반고체이고 살균 제제일 수 있다.
경구적으로, 약학 조성물은 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 분말 형태, 및 보다 구체적으로는 정제(당 코팅 정제를 포함함), 경질 젤라틴 캡슐, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유화액, 미소구체 또는 나노구체, 또는 제어 방출을 가능케 하는 지질 또는 중합체로부터 형성되는 소낭의 형태로 제공될 수 있다. 비경구적으로, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 직장으로, 조성물은 좌제의 형태로 제공될 수 있다. 일부의 경우, 약학 조성물은 국소 안과 조성물이고, 경구 또는 직장 조성물이 아니다.
일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제, 및/또는 본원에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 계통으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 0.001 중량% 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 이소옥사졸린 구충제 계통으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 0.01 중량% 내지 5 중량%로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 세안약 또는 점안액의 형태로 제공된다. "세안약"이란 용어는 눈의 결막 및 각막에 투여하기에 특히 적절한 액체 제형을 의미한다. 세안약은, 예를 들어 점적액(instilled drop)을 대략 25 마이크로리터 내지 50 마이크로리터의 부피, 또는 약 5 마이크로리터, 10 마이크로리터, 15 마이크로리터, 20 마이크로리터, 25 마이크로리터, 30 마이크로리터, 35 마이크로리터, 40 마이크로리터, 45 마이크로리터, 50 마이크로리터, 55 마이크로리터, 60 마이크로리터, 65 마이크로리터, 70 마이크로리터, 또는 마이크로리터 75 마이크로리터, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 기간(예를 들어, 매일, 1일 2회, 1일 3회, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 시간 간격)에 전달된 제형의 총 부피는 약 또는 대략 200 마이크로리터, 150 마이크로리터, 100 마이크로리터, 75 마이크로리터, 50 마이크로리터, 25 마이크로리터 정도이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 점안액 및 샴푸와 같은 키트로서 공급되며, 차나무 오일 및 유도체와 같은 살균제 및 차아염소산과 함께 사용될 수 있으며, 이들은 또한 데모덱스 활성을 갖는 것으로 나타나 있거나, 일부의 경우 차나무 또는 기타 오일을 포함하지 않는다.
상기 나타나 있는 바와 같이, 일부 실시형태에서 조성물은 눈에 대한 도포를 위해 특정 조건을 충족시킬 수 있다. 특히, 이 같은 조건으로는 살균성, 자극의 부재 및 눈 조직과의 상용성을 들 수 있다. 상용성 기준은 피부에 도포되는 조성물에 대해서보다 수득하기 더 어렵고; 특히 피부에 도포되는 조성물에서 제형화되는 에탄올 또는 글리콜과 같은 화합물은 일부의 경우에 안구 용도용 조성물에 포함될 수 없다.
국소 조성물은 국부 작용에 의해 눈 및 눈꺼풀에서의 병리의 증상을 직접 및 특이적으로 치료하는 것을 가능케 할 수 있고, 특히 눈만이 표적화되므로 보다 양호한 효능을 예상할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 용액, 현탁액, 크림, 연고 또는 기타 형태일 수 있다.
국소 안과 용도용으로 제형화되는 액체 조성물은 조성물이 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 편안함은 가능한 한 많이 최대화될 수 있지만, 종종 제형 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)은 최적의 편안함보다 낮은 수준을 필요로 할 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 액체가 국소 안과 용도를 위해 환자에게 관용성이 되도록 제형화될 수 있다. 또한, 안과적으로 허용 가능한 액체는 단일 사용을 위해 포장되거나, 수회 사용 시에 오염을 예방하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
안과적 도포를 위해, 용액 또는 의약은 종종 생리 식염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 이들 비히클로는 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 안과 용액은 바람직하게는 적절한 완충액 시스템을 이용하여 쾌적한(comfortable) pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 약학적으로 허용 가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은, 전신 흡수를 증가시키고 일부의 경우 도포 부위에 또는 이에 인접하여 제형을 국소 유지시키는 의도와는 상반될 수 있는 피부 침투 증강제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제형은 임의의 피부 침투 증강제, 예를 들어 라우로카프람(Laurocapram)(Azone®) 및 라우로카프람 유도체, 예를 들어 1-알킬아자사이클로헵탄-2-온, 및 올레산 및 이의 에스테르 유도체, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐 및 글리세릴모노올레에이트, 및 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트 및 소르비탄 모노올레에이트, 및 기타 지방산 에스테르, 예를 들어 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디이소프로필 아디페이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트, 및 2-피롤리돈의 장쇄 알킬 에스테르, 특히 2-피롤리덴의 1-라우릴, 1-헥실 및 1-(2-에틸헥실) 에스테르, 및 이들 피부 침투 증강제, 예를 들어 도데실 (N,N-디메틸아미노) 아세테이트 및 도데실 (N,N-디메틸아미노) 프로피오네이트 및 2-n-노닐-1-3-디옥솔란 중 하나 이상을 포함하지 않는다. 그러나, 제형의 일부 실시형태는 하나 이상의 피부침투 증강제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은 하나 이상의 젤화제를 포함할 수 있다. 젤화제는 공중합체, 예를 들어 고분자량인 페물렌TM TR1 및/또는 TR2 중합체성 유화제(오하이오주의 위클리프 소재 루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corp.)), 알릴펜타에리트리톨과 가교된 C10-C30 알킬 아크릴레이트와 아크릴산의 공중합체일 수 있다. 이들은 솜털 같은 백색 분말이며, 안정한 수중유 유화액을 형성하는 데 주로 사용된다. 페물렌 중합체는 분자 내에서 친수성 일부와 소수성 일부 둘 모두를 포함한다. 중합체의 소수성 일부는 오일-물 계면에서 흡착되고, 친수성 일부는 수중에서 팽윤되어, 유화 안정성을 제공하기 위해 오일 액적 주변으로 겔 네트워크를 형성한다. 페물렌 중합체는 임의의 부가적인 계면활성제에 대한 요구 없이 안정한 수중유 유화액을 형성할 수 있다. 따라서, 이들은, 예를 들어 자극성이 낮은 로션 및 크림을 개발하는 데 유리할 수 있다. 페물렌 중합체는 점도 구축(building) 및 고수율 값을 제공하여 불용성 물질 및 미립자의 현탁 및 안정화를 가능케 한다. 일부 실시형태에서, 겔화제는 존재하지 않을 수 있거나, 제형의 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.10%, 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 제형 내에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 예를 들어 크림, 연고, 또는 유화액과 같은 오일계 제형은, 예를 들어 하나 이상의 미네랄 오일, 피마자 오일 또는 광유(petrolatum)를 상기 제형의 20% 내지 약 80% 또는 약 30% 내지 약 70%(w/w)로 포함할 수 있다. 제형은 또한 용해를 용이하게 하기 위해 사이클로덱스트린을 담체 분자로서 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 소듐 CMC와 같은 다당류 증점제/유화제를 포함하는 하나 이상의 증점제, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란 70 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 증점제는 제형의 약 0% 내지 약 2%, 약 0.10% 내지 약 1.00%, 약 0.25% 내지 약 1.00%, 또는 약 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.50%, 0.60%, 0.70%, 0.80%, 0.90%, 1.00%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 0.5%로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 눈에서 제형의 체류 시간을 증가시키기 위해 약 50 cP 내지 약 100 cP의 점도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은, 예를 들어 5 cP 초과, 20 cP, 40 cP, 100 cP, 250 cP, 400 cP 또는 1,000 cP 또는 그 이상, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 점도를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 제형은 눈에서 약 90초 내지 약 10분, 또는 약 또는 적어도 약 60초, 90초, 120초, 180초, 240초, 300초, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 체류 시간을 갖도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40 또는 폴리소르베이트 20과 같은 비이온성 계면활성제를 비롯한 하나 이상의 가용화제 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80은 기타 폴리소르베이트보다 이소옥사졸린 구충제의 용해도가 증가된다는 예상치 못한 결과를 초래하는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 불소화 계면활성제와 같은 기타 계면활성제는, 예를 들어 치환될 수 있거나, 비이온성 계면활성제에 더하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제는 SPAN 20(소르비탄 모노라우레이트), SPAN 40(소르비탄 팔미트산 에스테르), SPAN 60(소르비탄 스테아르산 에스테르), SPAN 80(소르비탄 올레산 에스테르), SPAN 65(소르비탄 트리스테아르산 에스테르) 및 SPAN 85(소르비탄 트리올레산 에스테르)와 같은 소르비탄 에스테르 가용화제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 가용화제 및/또는 계면활성제는 제형의 약 0% 내지 약 5%, 약 0.10% 내지 약 4%, 약 0.50% 내지 약 4%, 또는 약 0.50%, 0.75%, 1.00%, 1.25%, 1.50%, 1.75%, 2.00%, 2.25%, 2.50%, 2.75%, 3.00%, 3.25%, 3.50%, 3.75%, 4.00%, 4.25%, 4.50%, 4.75%, 5.00%, 5.25%, 5.50%, 5.75%, 6.00%, 6.25%, 6.50%, 6.75% 또는 7.00%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 존재할 수 있다. 폴리소르베이트-80은 또한 더 높은 약물 농축을 용이하게 하기 위해 폴리옥실 35 피마자 오일(Cremophor EL), 폴리옥실 40 경화 피마자 오일(Cremophor RH 40), 폴리옥실 40 스테아레이트 또는 Cremophor RH 60(폴리옥실 60 경화 피마자 오일)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피마자 오일 가용화제로 최대 5%, 6% 또는 7%, 예를 들어 약 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5%, 또는 약 1% 내재 5%, 약 3% 내재 약 7%, 약 5% 내재 약 7%, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 대체될 수 있다. 일부의 경우, 피마자 오일 가용화제는, 예를 들어 예상치 못하게도 폴리소르베이트와 비교하여 우수한 이소옥사졸린 구충제의 용해도를 나타냈다.
일부 실시형태에서, 제형(점안액, 크림, 연고, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 형태를 포함함)은 피마자 오일(예를 들어, 경화 피마자 오일), 및 HPMC 또는 소듐 CMC와 같은 다당류 증점제/유화제 둘 모두를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 조합은 유리하고 예상치 못하게도 장기 지속형 필름층을 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 피마자 오일 가용화제를 포함하고, 폴리소르베이트 가용화제를 포함하지 않는다. 이론에 결부되지 않지만, 일부 실시형태에서 피마자 오일 가용화제는, 예를 들어 플루랄라너, 사롤라너, 아폭솔라너, 이소사이클로세람, 플룩사메타마이드 또는 로틸라너를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이소옥사졸린 구충제와 같은 비교적 낮은 용해도 분자에 대한 예상치 못하게도 유리한 용해도, 심지어 폴리소르베이트보다 높은 용해도를 제공하는 것으로 밝혀져 있다. 그러나, 피마자 오일 가용화제의 미셀은 비교적 높은 농도, 예를 들어 약 3% 내지 약 7% 또는 약 4% 내지 약 5%에서, 예를 들어 제이인산나트륨 7수화물 또는 제일인산나트륨 1수화물과 같은 포스페이트계 보존제를 격리 및 불활성화시키는 것으로 밝혀져 있다. 이와 같이, 일부 실시형태는 포스페이트 완충액/보존제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 조합된 트로메타민(TRIS)은 놀랍게도 보존제를 불활성화시키는 것으로 밝혀지지 않았으며, 따라서 일부의 경우에 피마자 오일 가용화제와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은, 예를 들어 글리세린 또는 기타 폴리올, 덱스트로스, 만니톨, 염화칼륨 및/또는 염화나트륨과 같은 하나 이상의 등장화제를 포함할 수 있다. 폴리올 중, 5-탄소 자일리톨, 4-탄소 에리트리톨 및 3-탄소 글리세롤/글리세린이 예를 들어 안과 용도용으로 바람직할 수 있다. 6-탄소 형태(만니톨, 소르비톨 및 관련 데옥시 화합물)는 보다 작은 분자와 조합하여 유용할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 적절한 경우, 이성질체, 입체 이성질체 등을 포함하지만 이제 제한되지 않는 3개 내지 6개의 탄소를 갖는 폴리올과 1-탄소 및 2-탄소 데옥시 유도체와의 조합이 이용될 수 있다. 이론에 결부되지 않지만, 폴리올은, 예를 들어 피마자 오일 미셀을 파괴하고 BAK 또는 LAK와 같은 보존제의 불활성화를 방지하기 위해 피마자 오일 가용화제와 조합하여 사용되는 경우에 유리할 수 있으며, 이들 보존제의 살균성은, 예를 들어 다중 복용 바이알 제형에 중요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하전되지 않은 아미노산 또는 양쪽 이온성 아미노산은 본 발명에 따른 유기 상용성 용질 성분으로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 카르니틴 성분, 예를 들어 카르니틴 자체, 이의 이성질체/입체 이성질체, 이의 염, 이의 유도체 등, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 안과 조성물에 사용하기에 유용한 상용성 용질 성분일 수 있다. 카르니틴은 지방산 대사의 다양한 부분에 필수적인 것으로 잘 확립되어 있어서, 이는 간 및 근육 세포의 대사에서 유의한 역할을 한다. 카르니틴은 안구 세포를 비롯한 많은 유형의 세포에 대한 에너지 공급원으로서 작용할 수 있다. 카르니틴 성분은 다수의 역할, 예를 들어 지방산 대사에서 삼투 억제제로서 역할, 상처 치유의 개선에서 산화 방지제로 역할 및 신경보호에서 단백질 샤페론으로서의 역할에서 독특한 특성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 등장화제(들)는 제형의 약 0% 내지 약 5%, 약 0.10% 내지 약 4%, 약 0.50% 내지 약 4%, 또는 약 0.50%, 0.75%, 1.00%, 1.25%, 1.50%, 1.75%, 2.00%, 2.25%, 2.50%, 2.75%, 3.00%, 3.25%, 3.50%, 3.75%, 4.00%, 4.25%, 4.50%, 4.75%, 5.00%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은, 예를 들어 임의의 보존제를 포함하지 않는 제형이 담겨 있는 안과용 다중 복용 병, 예를 들어 보존제가 없는 병을 포함한 단일 복용 또는 다중 복용 분배기에 저장될 수 있다. 일부 실시형태는 일방향 밸브 분배기를 포함하는 병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 병과 같은, 보존제가 없는 다중 복용 압착 분배 용기를 이용한다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은 1개, 2개 또는 그 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는, 예를 들어 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 산 또는 염기는 이들 제형의 pH를 조절하는 데 사용될 수 있다. 완충제는 중탄산나트륨 완충액, 중탄산칼슘 완충액, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris 또는 THAM), MOPS(3-(N-모르폴리노)프로판설폰산) 완충액, HEPES(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산) 완충액, ACES(2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산) 완충액, ADA(N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산) 완충액, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판설폰산) 완충액, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 완충액, 비신(Bicine; N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신) 완충액, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 완충액, CAPS(3-(사이클로헥실아미노)-1-프로판설폰산) 완충액, CAPSO(3-(사이클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판설폰산) 완충액, CHES(2-(N-사이클로헥실아미노)에탄설폰산) 완충액, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판설폰산) 완충액, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판설폰산) 완충액, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판설폰산) 완충액, MES(2-(N-모르폴리노)에탄설폰산) 완충액, 트리에탄올아민 완충액, 이미다졸 완충액, 글리신 완충액, 에탄올아민 완충액, 포스페이트 완충액, MOPSO(3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판설폰산) 완충액, PIPES(피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산) 완충액, POPSO(피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판설폰산) 완충액; TAPS(N-트리스[하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산) 완충액, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판설폰산) 완충액, TES(N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산) 완충액, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 완충액), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 완충액 및 2-아미노-2-메틸-l-프로판올 완충액 및 이들의 조합 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 Tris 및/또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트(Na2HPO4) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 7수화물(NaH2PO47H2O)이다. 일부 실시형태에서, 완충제는 제형의 약 0% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.75%, 또는 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%. 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 1.00%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 존재할 수 있다. 완충제는, 약학 조성물의 pH가 예를 들어 약 pH 7.35 내지 약 pH 7.65, 약 pH 7.45 내지 pH 7.55, 또는 약 pH 7.30, pH 7.35, pH 7.40, pH 7.45, pH 7.50, pH 7.55, pH 7.60, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위일 수 있도록 치료적 유효량으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 국소 제형은 라우랄코늄 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 기타 보존제는, 예를 들어 PHMB, 클로로부탄올, 티메로살(thimerosal), 아세트산페닐수은 및 질산페닐수은을 포함할 수 있다. 또 다른 보존제는, 예를 들어 소르베이트를 포함할 수 있다. 소르베이트는, 예를 들어 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨 및 소르빈산칼슘 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 소르베이트는 폴리소르베이트와는 다르다. 일부 실시형태에서, 제형은 소르베이트를 포함하지만, 폴리소르베이트를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 소르베이트는 제형 내의 유일한 보존제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 라우랄코늄 클로라이드 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 보존제는 제형의 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.3%, 약 0.20% 내지 약 0.50%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.05%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%(w/w), 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 국소 제형 내에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은, 단일 단위 투약 제형, 예를 들어 단일 단위 투약 눈 제형과 같이 보존제가 존재하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 단위 투여량은 약 20 ㎕ 내지 약 300 ㎕, 예를 들어 약 20 ㎕, 25 ㎕, 30 ㎕, 35 ㎕, 40 ㎕, 45 ㎕, 50 ㎕, 55 ㎕, 60 ㎕, 65 ㎕, 70 ㎕, 75 ㎕, 100 ㎕, 150 ㎕, 200 ㎕, 250 ㎕, 300 ㎕, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 부피를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 따른 약학 조성물은 부가적으로 불활성 첨가제 또는 습윤제, 연화제; 풍미 향상제; 보존제; 안정화제; 습도 조절제; pH 조절제; 완충액; 삼투압 변형제; 유화제; 점도 증가제; 및 산화 방지제와 같은 첨가제의 조합을 포함할 수 있다. 안과적으로 허용 가능한 항산화제로는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 안과 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는, 예를 들어 에데테이트 또는 디소듐(EDTA)과 같은 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 또는 유도체이지만, 기타 킬레이트제가 또한 이를 대신하거나 이와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, EDTA는 제형의 약 0.001% 내지 약 0.10%, 제형의 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05% 정도, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위로 존재한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 토코페롤을 포함할 수 있다. 일부의 경우, 토코페롤은 수중에서 이소옥사졸린의 분해를 방지하는 데 효과적일 수 있다. 일부의 경우, 비타민 E는 토코페롤이며; 추가의 실시형태에서, 토코페롤은 알파-토코페롤 또는 감마-토코페롤이고; 알파-토코페롤이 보다 바람직하다. 일부 실시형태에서, 약학 조성은 토코페롤을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 약학적 제형은 임의의 에센셜 오일, 예를 들어 차나무 오일, 알파-테르피네올(Terpineol), 카르디넨(Cardinene), d-카르본(Carvone), l-카르본, 감마-테르피넨(Terpinene), 알파-테르피넨, 1,8-시네올(Cineole), 알파-테르피네올, 파라-시멘(Cimene), 알파-피넨(Pinene), 리모넨(Limonene), 알파-투겐(Thugene), 유칼립톨(Eucalyptol), (+)-레덴(Ledene), 쿠미닉 알데하이드(Cuminic Aldehyde), 테르피넨-4-올, 사비넨(Sabinene) 또는 마이르센(Myrcene)을 포함하지 않는다. 차나무 오일 및 유도체는 눈에 매우 자극적일 수 있으며, 그 결과 환자의 수용 상태가 잠재적으로 낮아질 수 있다. 그러나, 일부 실시형태는 상술한 에센셜 오일 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 제형은 먹구슬 오일(neem oil) 및/또는 코코넛 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 제형은 먹구슬 오일 및/또는 코코넛 오일을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 약학적 제형은 또한 포비돈-요오드(PVP-I) 및/또는 디메틸 설폭시드(DMSO)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 제형은 PVP-I 및/또는 DMSO를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 선택적인 화합물 또는 화합물들은 본 발명의 일부 실시형태와 본질적으로 연관된 유리한 특성이, 예를 들어 안검염에서 바람직한 효과를 나타낼 수 있는 테트라사이클린 또는 오메가-3 지방산의 구상된 첨가에 의해 악영향을 받지 않거나 실질적으로 악영향을 받지 않도록 이들 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제는 안검염, 주사비, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 병태를 갖는 환자에게 경구 투여된다. 하나의 표적 유기체인 데모덱스 폴리쿨로룸(및/또는 데모덱스 브레비스)이 진드기 과의 체외 기생충이기 때문에 일부의 경우에 효과적인 치료는 이 같은 현미경적 곤충의 전체 생활 주기(알, 유충 및 성체 단계를 포함함)를 치료적으로 근절시킨다. 이러한 이유로 인해, 일부 실시형태는 약 3일 내지 약 7일이 투약을 분리하도록 시간 간격을 둔 적어도 2회의 투약으로 안검염 및/또는 주사비 환자를 치료한다. 이 같은 간격은 데모덱스 알이 미성숙 진드기로 부화하는 시간을 허용하며, 여기서 미성숙 진드기는 이들 진드기가 알 생산 성체로 성숙할 수 있기 전에 사멸된다. 일부 실시형태에서, 3일 내지 7일 간격으로 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투약이 이용될 수 있다. 이소옥사졸 구충제 또는 본원에 개시되어 있는 바와 같은 기타 활성제가 피부 데모덱스 폴리쿨로룸 유기체(및/또는 데모덱스 브레비스 유기체)에 대한 이의 살진드기 활성을 발휘한 후, 이들에 대한 염증 반응이 약화하기 시작하지만, 사멸한 진드기의 잔여물이 몸체의 세정 과정에 의해 이들이 제거될 때까지 여전히 어느 정도의 홍조(flushing) 및 병변 형성을 유도하며, 이때 이러한 과정은 일부의 경우에 6주 내지 8주의 시간이 요구된다. 이러한 초기 투여 단계 동안, 경구 테트라사이클린 및 국소 메트로니다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항생제, 및/또는 NSAID 및/또는 스테로이드와 같은 항염증제와 같은 기타 약제는 조기의 급작스런 재발(flareup)을 억제시키고 조기의 임상 반응을 나타내기 위해 이용될 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서 제형 또는 방법은 테트라사이클린 또는 기타 항생제, 스테로이드 및/또는 메트로니다졸을 수반하지 않는다. 증상으로부터의 자유도(freedom)의 장기간 간격 이후, 전형적인 징후가 다시 나타나기 시작해야 하면 치료를 반복할 수 있다
일부 실시형태에서, 제형 또는 방법은 염증 증상을 협주적으로 감소시키기 위해 스테로이드와 조합하여 항-기생충제를 포함할 수 있다. 스테로이드는, 예를 들어 크롤베타솔(clobetasol), 베타메타손(betamethasone), 할로베타솔(halobetasol), 디플로라손(diflorasone), 플루오시노나이드(fluocinonide), 할시노나이드(halcinonide), 암시노나이드(amcinonide), 데스옥시메타손(desoximetasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 모메타손(mometasone), 플루티카손(fluticasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 데소나이드(desonide), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone) 또는 알클로메타손(alclometasone) 중 하나 이상일 수 있다. 스테로이드는 별도로 전달되거나, 항-기생충제와 동일한 제형 내에서 전달될 수 있다. 스테로이드는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3% 정도, 또는 상술한 값 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 농도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 임의의 스테로이드를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제형은 염증 증상을 감소시키기 위해 NSAID를 포함할 수 있다. NSAID는, 예를 들어 아미노페나존 암피론(aminophenazone ampyrone), 아자프로파존(azapropazone), 클로페존(clofezone), 디페나미졸(difenamizole), 팜프로파존(famprofazone), 페프라존(feprazone), 케부존(kebuzone), 메타미졸(metamizole), 모페부타존(mofebutazone), 모라존(morazone), 니페나존(nifenazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페나존, 페닐부타존, 프로피페나존, 설핀피라존(sulfinpyrazone) 및 숙시부존(suxibuzone)을 포함하는 피라졸론(pyrazolone)/피라졸리돈(pyrazolidine) NSAID; 아스피린(아세틸살리실산), 알록시프린(aloxiprin), 베노릴레이트(benorylate), 카르바살레이트 칼슘(carbasalate calcium), 디플루니잘(diflunisal), 디피로세틸(dipyrocetyl), 에텐자미드(ethenzamide), 구아세티살(guacetisal), 살리실산마그네슘, 살리실산메틸, 살살레이트(salsalate), 살리신(salicin), 살리실아미드(salicylamide), 살리실산(살리실레이트) 및 살리실산나트륨을 포함하는 살리실레이트 NSAID; 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 알클로페낙(alclofenac), 암페낙(amfenac), 벤다작(bendazac), 브롬페낙(bromfenac), 부마디존(bumadizone), 부펙사막(bufexamac), 디클로페낙(diclofenac), 디펜피라미드(difenpiramide), 에토돌락(etodolac), 펠비낙(felbinac), 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작(fentiazac), 인도메타신(indomethacin), 인도메타신 파메실(indomethacin famesil), 이속세팍(isoxepac), 케토롤락(ketorolac), 로나졸락(lonazolac), 옥사메타신(oxametacin), 프로돌산(prodolic acid), 프로글루메타신(proglumetacin), 술린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin) 및 조메피락(zomepirac)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아세트산 유도체 및 관련 물질 NSAID; 암피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 이속시캄(isoxicam), 로목시캄(lomoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 피록시캄(piroxicam) 및 테녹시캄(tenoxicam)을 포함하는 옥시캄(oxicam) NSAID; 알미노프로펜(alminoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 카프로펜(carprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 수프로펜(suprofen), 타렌플루르빌(tarenflurbil), 테폭살린(tepoxalin), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid) 및 베다프로펜(vedaprofen)을 포함하는 프로피온산 유도체 NSAID; 아자프로파존, 클로닉신(clonixin), 에토페나메이트(etofenamate), 플루페남산(flufenamic acid), 플루닉신(flunixin), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 모르니플루메이트(morniflumate), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid) 및 플루티아진(flutiazin)을 포함하는 N-아릴안트라닐산 NSAID; 및/또는 아프리콕시브(apricoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 시미콕시브(cimicoxib), 데라콕시브(deracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 피로콕시브(firocoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 마바콕시브(mavacoxib), 파레콕시브(parecoxib), 로베나콕시브(robenacoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib)를 포함하는 콕시브(coxib) NSAID 중 하나 이상일 수 있다. NSAID는 별도로 전달되거나, 항-기생충제와 동일한 제형 내에서 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 어떠한 NSAID도 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제형은 1개, 2개 또는 그 이상의 항생제, 예를 들어 항균제를 포함할 수 있다. 항생제는 아목실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카르베니실린 인다닐(carbenicillin indanyl), 메즐로실린(mezlocillin), 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin)을 포함하는 페니실린; 아목실린-클라불란산(clavulanic acid), 암피실린-술박탐(sulbactam), 벤질페니실린, 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 메티실린(methicillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G, 페니실린 VK, 피페라실린+타조박탐(tazobactam), 티카르실린+클라불란산, 나프실린(nafcillin)을 포함하는 페니실린 및 베타-락타마아제 억제제; 1세대, 2세대, 3세대 또는 4세대 세팔로스포린(cephalosporin); 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클린다마이신(clindamycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 린코마이신(lincomycin), 트롤레안도마이신(troleandomycin)을 포함하는 매크롤라이드(macrolide) 및 린코사민(lincosamine); 시녹사신(cinoxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 옥솔리닌산(oxolinic acid), 게미플록사신(gemifloxacin), 퍼플록사신(perfloxacin)을 포함하는 퀴놀론(quinolone) 및 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone); 이미페넴(imipenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem) 및 메로페넴(meropenem)을 포함하는 카르바페넴(carbapenem); 아즈트레오남(aztreonam)을 포함하는 코노박탐(conobactam); 아미카신(amikacin), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 토브라마이신(tobramycin), 파로모마이신(paromomycin)을 포함하는 아미노글리코시드; 테이코플라닌(teicoplanin), 반코마이신(vancomycin)을 포함하는 글리코펩티드; 데메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 메타사이클린(methacycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린을 포함하는 테트라사이클린; 마페나이드(mafenide), 설파다이아진은(silver sulfadiazine), 설파세트아미드, 설파디아진(sulfadiazine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파살라진(sulfasalazine), 설피소옥사졸(sulfisoxazole), 트리메소프림(trimethoprim)-설파메톡사졸, 설파메티졸(sulfamethizole)을 포함하는 설폰아미드; 리파부틴(rifabutin), 리팜핀(rifampin), 리파펜틴(rifapentine)을 포함하는 리팜핀; 리네졸리드(linezolid)를 포함하는 옥사졸리도논; 퀴노프리스틴(quinopristin)+달포프리스틴(dalfopristin)을 포함하는 스트렙토그라민(streptogramin); 및 바시트라신(bacitracin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 콜리스테메테이트(colistemetate), 포스포마이신(fosfomycin), 이소니아지드(isoniazid), 메테나민(methenamine), 메트로니다졸(metronidazol), 무피로신(mupirocin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로푸라존(nitrofurazone), 노보비오신(novobiocin), 폴리믹신 b(polymyxin b), 스펙티노마이신(spectinomycin), 트리메소프림, 콜리스틴(colistin), 사이클로세린, 카프레오마이신(capreomycin), 에티오나미드(ethionamide), 피라지나미드(pyrazinamide), 파라-아미노살리실산, 에리트로마이신 에틸석시네이트(erythromycin ethylsuccinate)+설픽소옥사졸을 포함하는 기타, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus; MRSA를 포함함) 및/또는 스트렙토코커스(Streptococcus; S. 파이로게네스(S. pyogenes)를 포함함)를 치료하는 데 치료학적으로 효과적이다. 일부 실시형태에서, 항생제는 바실러스(Bacillus; B. 세레우스(B. cereus) 및 B. 올레로니우스(B. oleronius)를 포함함)를 치료하는 데 치료학적으로 효과적이다. 항생제는 별도로 전달되거나, 항-기생충제와 동일한 제형 내에서 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 어떠한 항생제, 예를 들어 항균제도 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제형은, 예를 들어 눈 충혈을 감소시키기 위해 혈관 수축제를 포함할 수 있다. 혈관 수축제는, 예를 들어 에피네프린, 페닐에프린, 노르에피네프린 또는 메톡사민(methoxamine), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 혈관 수축제는 별도로 전달되거나, 항-기생충제와 동일한 제형 내에서 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 혈관 수축제를 포함하지 않는다.
대안적인 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제는 화장용으로 허용 가능한 국소 로션, 크림 또는 겔로 제형화될 수 있으며, 피부, 눈꺼풀, 속눈썹, 마이봄샘, 또는 본원의 다른 부분에 언급된 기타 해부학적 위치에 도포될 수 있다. 일부의 경우, 이 같은 치료 경로는 충분한 모낭 침투 및 효과적인 진드기 살충 활성을 달성하기 위해 4주 정도의 기간 동안 1일 1회 또는 2회 도포가 요구될 수 있다. 이러한 효과를 달성할 수 있는 국소 제형은, 일부의 경우, 예를 들어 약 0.01% 내지 5%의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 활성제가 마이크로 리포솜 내부에 캡슐화되면 침투가 향상될 수 있다. 이 같은 국소 치료는 바람직한 경구 실시형태보다 빈번하게 반복될 필요가 있을 것 같지만, 무질병 기간은 각각의 요법 과정에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 또는 약제의 조합이 겔 제형에 혼입될 수 있다. 겔 제형은 겔화제를 포함할 수 있다. 겔화제는 카보머 겔화제 또는 셀롤로오스성 겔화제일 수 있다. 하나의 겔화제는 하이드록시에틸셀룰로오스(Natrosol; 델라웨어주의 윌밍턴 허큘리스 인코포레이티드(Hercules Inc.))일 수 있다. 기타 적합한 겔화제의 예로는 Carbopol® 934, 940, 또는 941(오하이오주의 애크런 소재의 노베온인코포레이티드(Noveon, Inc.))과 같은 카르복시비닐 중합체를 들 수 있다. 폴리아크릴산 겔화제는, 예를 들어 카보머 940, 974P 또는 TR1과 같은 카보머 겔화제일 수 있다. 카보머 겔화제는, 예를 들어 약 0.2 중량% 내지 1 중량%, 예를 들어 약 0.25 중량% 또는 약 0.5 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴산 겔 조성물은 약 2.5 중량% 내지 3.5 중량%의 벤질 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 3 중량%의 벤질 알코올을 포함한다. 카보머 조성물의 점도는, 예를 들어 제형에 사용되는 카보머의 양에 따라 약 500 cP 내지 약 32,000 cP, 약 500 cP 내지 약 15,000 cP, 약 10,000 cP 내지 약 15,000 cP, 또는 약 26,000 cP 내지 약 32,000 cP일 수 있다. 셀롤로오스성 겔화제는, 예를 들어 하이드록시알킬 셀룰로오스 겔화제, 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC) 또는 하이드록시메틸 셀룰로오스(HMC)일 수 있다. 셀롤로오스성 겔화제는, 예를 들어 약 1 중량% 내지 3 중량%, 예를 들어 약 1 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.5 중량% 또는 약 2 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 셀롤로오스성 겔 조성물은 약 2 중량% 내지 3 중량%의 벤질 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 2.5 중량%의 벤질 알코올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 또는 약제의 조합은 안구 삽입물 내에 혼입될 수 있다. 안구 삽입물은 멸균되고, 얇고, 다층이고, 약물 함침된 고체 또는 반고체 농도 장치(consistency device)일 수 있으며, 이때 상기 농도 장치는 크기 및 형태가 안과 적용을 위해 특별히 설계된 낭 또는 결막 낭에 배치되어 있다. 이들은 1개, 2개 또는 그 이상의 치료제(예를 들어, 이소옥사졸린 구충제) 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 치료제를 포함하는 중합체성 지지체를 포함할 수 있다. 치료제는 추후에 중합체성 지지체 내의 분산액 또는 용액으로서 혼입될 수 있다. 이들은 안구 체류의 증가, 눈 내로의 약의 지속적 방출과 같은 몇몇 이점을 제공할 수 있다. 삽입물은 눈꺼풀의 눈물 소관(lacrimal canaliculus) 내에 위치하도록 크기를 갖는 몸체 부분을 포함할 수 있다. 삽입물은 불용성, 가용성, 생체 부식성 또는 비부식성 삽입물로서 이들의 용해도에 따라 분류된다. 일부 실시형태에서, 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 또는 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 약제 또는 약제의 조합은 눈물점 또는 소관, 콘택트 렌즈 또는 기타 장치 내에 배치된 눈물점 마개 내에 혼입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 임의의 것을 포함하는 약학적 제형은 (예를 들어, 피부 세포, 피지, 및 전신 흡수를 통해 소정량의 활성제를 포함할 수 있는 기타 요소를 섭취함으로써) 진드기에 의한 약학적 제형의 섭취가 아닌 외골격(예를 들어, 복부 또는 후체구(opisthsoma))을 통한 약학적 제형의 우선적인 흡수를 통해 속눈썹에 인접한 진드기의 박멸을 유리하게 가능하도록 구성될 수 있다. 이론에 결부되지 않지만, 데모덱스 진드기는 소수성 키틴 외부 표면, 및 복부/후체구 영역(약 0.5 ㎛: 두흉부 부분의 경우에 약 2.0 ㎛와 대비)에서의 상대적으로 얇은 외골격을 갖는데, 이는 놀랍게도 이소옥사졸 구충제의 이전 수의학적 제형에서와 같이 주로 섭취 대신에 복부를 통한 제형의 보다 신속한 흡수를 가능케 하였다. 도 1a 및 도 1b는 홍채/동공(142)을 갖는 눈(140) 상으로 제형(120)을 도포한 것을 개략적으로 보여준다. 눈(140) 주변의 눈꺼풀은 속눈썹(186)을 위한 모낭(180)을 포함할 수 있고, 모낭(180)은 피지 기름(182)을 포함할 수 있다. 눈꺼풀은 마이봄 기름(162)을 갖는 마이봄샘(160)을 포함할 수 있다. 도 1a 내지 도 1b에 나타나 있는 바와 같이, 모낭(180) 또는 마이봄샘(160)에 대한 진드기(예를 들어, 데모덱스 폴리쿨로룸(164), 데모덱스 브레비스(184))의 "안면 하향(face down)" 배향(이때, 진드기 몸체는 모낭(180) 또는 샘(160)의 개구부를 향함)은 복부/후체구 영역(190)을 통한 제제(120)의 우선적인 복부 흡수를 용이하게 할 수 있다. 생체 외 연구에서, 놀랍게도, 본원에 개시되어 있는 바와 같은 특정 약학적 제형의 전달 이후 데모덱스 진드기의 복부 및 꼬리 부분이 도 2에서와 같이 두흉부보다 더 신속하게 이동하는 것을 중단하는 것으로 관찰되었으며, 이는 데모덱스 진드기가 본원에 개시되어 있는 바와 같은 국소 안과 제형에 특히 취약하다는 것을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 바와 같은 조성물 및 방법은 임의의 개수의 하기 약제를 국소 또는 기타 형태로 포함할 수 있으며, 이때 이들 형태는 농도, 부형제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 특징부, 및 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 기타 특징부 또는 특징부의 부재를 비롯한 매개변수를 갖는 제형으로 만들어 수 있다: 알벤다졸(albendazole), 캄벤다졸(cambendazole), 펜벤다졸(fenbendazole), 플루베이이다졸(flubeiidazole), 메벤다졸(mebendazole), 옥스펜다졸(oxfendazole), 파라벤다졸(parabendazole), 티아벤다졸(tiabendazole), 트리클라벤다졸(triclabendazole), 아미트라즈, 데미디트라즈(demiditraz), 클로르술론(clorsulon), 클로산텔(closantel), 옥시클로나지드(oxyclonazide), 라폭사니드(rafoxanide), 시페노트린(cyphenothrin), 플루메트린(flumethrin), 페르메트린, 프로마진(promazine), 데르쿠안텔(derquantel), 디암페네티드(diamphenetide), 디사이시아닐(dicycianil), 디노테푸란(dinotefuran), 이미다클로프리드(imidacloprid), 니텐피람(nitenpyram), 티아메톡삼(thiamethoxam), 아바멕틴(abamectin), 도라멕틴(doramectin), 에마멕틴(emamectin), 에프노멕틴(epnnomectin), 이베르멕틴, 목시덱틴(moxidectin), 셀라멕틴(selamectin), 밀베마이신 옥심(milbemycin oxime), 에모뎁시드(emodepside), 에프시프란텔(epsiprantel), 피프로닐(fipronil), 플루아주론(fluazuron), 플루헥사폰(fluhexafon), 인독사카르브(indoxacarb), 레바미솔(levamisol), 루페누론(lufenuron), 메타플루미존(metaflumizone), 메토프렌(methoprene), 모네판텔(monepantel), 모란텔(morantel), 니클로사미드(niclosamide), 니트로스카네이트(nitroscanate), 니트록시니이(nitroxynii), 노발루론(novaluron), 옥산텔(oxantel), 프라지쿠안텔(praziquantel), 피란텔(pyrantel), 파인프롤(pynprole), 프브리프록시펜(pvriproxyfen), 시사프롬(sisaproml), 스피노신(spinosyn) 및 시피노소이드(spinosoid)(예를 들어, 스피노신 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, Y 및/또는 스피노사드(spinosad)), 스피네토람(spinetoram), 린단, 피크로톡신(picrotoxin), 디엘드린(dieldrin), 알파-엔도설판 및/또는 트리플루메조피림(triflumezopyrim). 일부 실시형태에서, 조성물 및 방법은 메타-디아미드(예를 들어, 브로플라닐리드(broflanilide), 테트라닐리프롤(tetraniliprole) 또는 사이클라닐리프롤(cyclaniliprole)), 사이클로디엔, 및/또는 포스포디에스테라아제-4 억제제(아프렘리아스트(apremliast), 실로밀라스트(cilomilast), 크리사보롤(crisaborole), 디아제팜(diazepam), 이부딜라스트(ibudilast), 루테올린(luteolin), 메셈브레논(mesembrenone), 피클라밀라스트(piclamilast), 로플루밀라스트(roflumilast) 또는 로플리프람(roplipram)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및/또는 PDE4D 억제제를 포함함) 및/또는 마크로사이클릭 락톤(아베르멕틴 및 밀베마이신을 포함함)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 및 방법은 면역 조절제(예를 들어, 면역 자극제 또는 면역 억제제)를 포함할 수 있다. 면역 억제제는, 예를 들어 스테로이드성 및/또는 비스테로이드성 항염증제를 포함할 수 있다. 비스테로이드성 항염증제는, 예를 들어 칼시뉴린(calcineurin) 억제제(예를 들어, 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus) 또는 피멕크롤리무스(pimecrolimus)), 사이클로스포린, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 피록시캄 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 알츠하이머병 약물은 활성제, 예를 들어 갈란타민, 도네페질(donepezil) 및 기타 피페리딘 유사체, 리바스티그민(rivastigmine) 및 기타 카르바메이트 유사체, 타크린(tacrine), 7-메톡시타크린, 다른 피리딘 유사체, 후페라진 A 및 기타 알칼로이드 유사체일 수 있으며, 이들은 또한 항-데모덱스 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 갈란타민은 음이온성 기질 및 방향족 고지(gorge)와의 선택적이고 경쟁적인 신속 가역성 아세틸콜린에스테라제 억제제, 및 니코틴성 콜린성 수용체에서 다른 자리 입체성 리간드/활성제이며, 따라서 GABA 활성을 증가시킨다. 일부의 경우, 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제가 또한 이용될 수 있다. 본 단락에서 상술한 것들 중 임의의 것의 거울상 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이의 유도체, 유사체 및 L- 및 D-이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 및 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 본 단락에 나열되어 있는 임의의 개수의 약제 또는 이들 모두를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 피부과 및/또는 안과 제형은 상기 개시되어 있는 바와 같은 이소옥사졸린 구충제 대신에 또는 이에 더하여 포름아미딘 구충제의 활성 치료제를 포함할 수 있다. 포름아미딘 구충제는, 예를 들어 아미트라즈일 수 있으며, 이는 옥토파민(octopamine) 수용체 조정제로서 기능을 할 수 있다. 아미트라즈의 대사산물인 N-(2,4-디메틸페닐)-N-메틸포름아미딘(DPMF)은 옥토파민 수용체에 대해 작용제로서 작용함으로써 살비(acaricidal) 및 살충 효과를 발휘하는 활성제인 것으로 생각되고, 단독 또는 이에 더하여 다른 활성 치료제일 수 있다. 2,4-디메틸아날린은 DPMF의 가수분해 대사산물이며, 기타 실시형태에서는 또한 활성 치료제일 수 있다. 거울상 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이의 유도체, 유사체 및 L- 및 D-이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 및 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 피부과 및/또는 안과 제형은 상기 개시되어 있는 바와 같은 이소옥사졸린 또는 포름아미딘 구충제 대신에 또는 이에 더하여 페닐피라졸 구충제의 활성 치료제를 포함할 수 있다. 이들 살충제의 화학 구조는 피라졸의 질소 원자 중 하나에 부착된 페닐기와 함께 중심 피라졸 고리를 특징으로 한다. 페닐 피라졸 구충제의 일부 비제한적인 예로는, 예를 들어 아세토프롤, 에티프롤, 피프로닐, 플루피프롤(flufiprole), 피라클로포스(pyraclofos), 피라플프롤(pyraflprole), 피리프롤(pyriprole), 피롤란(pyrolan) 및 바닐리프롤(vaniliprole)을 들 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 이소옥사졸린 구충제, 포름아미딘 구충제, 페닐피라졸 구충제, 아버멕틴 또는 이들의 조합 대신에 또는 이에 더하여 항-데모덱스 활성을 가질 수 있는 유기 포스페이트를 포함할 수 있다. 유기 포스페이트는, 예를 들어 아세페이트(acephate), 아자메티포스(azamethiphos), 아진포스 에틸(azinphos ethyl), 아진포스 메틸, 브로모포스(bromophos), 브로모포스 에틸, 카두소포스(cadusofos), 카르보페니티온(carbophenythion), 클로르메포스(chlormephos), 클로르폭심(chlorphoxim), 클로르피리포스(chlorpyrifos), 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스(chlorthiophos), 클로르비노포스(chlorvinophos), 크로우마포스(croumaphos), 크로톡시포스(crotoxyphos), 크루포메이트(crufomate), 시아노펜포스(cyanofenphos), 사이노포스(cyanophos), 데메프론-O(demephron-O), 데메프론-S, 데메톤-O(demeton-O), 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디알리포스(dialifos), 디아지논(diazinon), 디클로펜티온(dichlofenthion), 디클로르보스(dichlorvos), 디크로토포스(dicrotophos), 디메프폭스(dimefphox), 디메토에이트(dimethoate), 디옥사벤조포스(dioxabenzophos), 디옥사티온(dioxathion), 디술포톤(disulfoton), 디탈미포스(ditalmifos), 에디펜포스(edifenphos), EPBP, EPN, ESP, 에티온(ethion), 에토프로포스(ethopropos), 에트림포스(etrimfos), 팜푸르(famphur), 페나미포스(fenamiphos), 펜클로르포스(fenchlorphos), 페니트로티온(fenitrothion), 펜술포티온(fensulfothion), 펜티온(fenthion), 페노포스(fenofos), 포르모티온(formothion), 포스메틸란(fosmethilan), 헵테노포스(heptenophos), 이사조포스(isazofos), 이소펜포스(isofenphos), 이소티오에이트(isothioate), 이속사티온(isoxathion), 조드펜포스(jodfenphos), 렙토포스(leptophos), 메트리포네이트(metrifonate), 말라티온(malathion), 메나존(menazon), 메포스폴란(mephosfolan), 메타크리포스(methacrifos), 메타미도포스(methamidophos), 메티다티온(methidathion), 메빈포스(mevinphos), 모노크로토포스(monocrotophos), 날레드(naled), 오메토에이트(omethoate), 옥시데메톤(oxydemeton)-메틸, 파라티온(parathion), 파라티온-메틸, 펜토에이트(phenthoate), 포레이트(phorate), 포살론(phosalone), 포스멧(phosmet), 포스파미돈(phosphamidon), 포스파미돈 아미드, 포스폴란(phospholan), 폭심(phoxim), 피리미포스(pirimiphos)-에틸, 피리미포스-메틸, 프로페노포스(profenofos), 프로파포스(propaphos), 프로페탐포스(propetamphos), 프로티오포스(prothiofos), 프로토에이트(prothoate), 피락클로포스(pyraclofos), 피리다펜티온(pyridaphenthion), 퀸늘포스(quinlphos), 시라단(schradan), 술포텝(sulfotep), 술프로포스(sulprofos), 테메포스(temephos), TEPP, 테르부포스(terbufos), 테트라클로르빈포스(tetrachlorvinphos), 티오메톤(thiometon), 티오나진(thionazin), 트리아조포스(triazophos), 트리클로르폰(trichlorfon), 바미도티온(vamidothion), 이들의 전구약물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 포스페이트는 디클로르보스 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 포스페이트는 메트리포네이트 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 방법은 어떠한 유기 포스페이트도 포함하지 않는다.
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 1에는 예시를 목적으로만 국소 이소옥사졸린 구충제 제형의 몇몇 비제한적인 구체적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있으며, 도 3a 및 도 3b는 아미트라즈 및 플루랄라너를 갖는 제제의 예를 보여준다.
성분 용액 1 용액 2 현탁액
플루랄라너 0.0100 0.0250 0.500
페물렌 TR1 0 0 0.050
HPMC 0.50 0.50 0
폴리소르베이트 80 2.0 2.0 2.0
글리세린 2.5 2.5 2.5
TRIS 0 0 0.050
NaH2P047H20 0.44 0.44 0
Na2HP04 0.045 0.045 0
pH 7.5 7.5 7.5
라우랄코늄 클로라이드 0.0050 0.0050 0.0050
물 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양
아미트라즈 용액의 하나의 예시적인 실시형태는 99.9%의 경질 미네랄 오일 중에 0.100%(w/w)의 아미트라즈를 포함한다. 아미트라즈 연고의 다른 예는 0.100%(w/w)의 아미트라즈 및 29.9%의 미네랄 오일 및 70.0%의 광유를 포함할 수 있다.
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 2에는 예시를 목적으로만 국소 이소옥사졸린 구충제 제형의 몇몇 비제한적인 구체적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있다.
성분 용액 1 용액 2 용액 3 용액 4
로틸라너 0.250 0.250 0.250 0.250
벤즈알코늄 클로라이드 0.0050 0.0050 0.10 0.10
HPMC 0 0.20 0 0.20
폴리옥실 35 피마자 오일 5.0 5.0 5.0 5.0
글리세린 1.6 1.6 1.6 1.6
트로메타민(TRIS) 0.364 0.364 0.364 0.364
염산 0.0765 0.0765 0.0765 0.0765
pH 7.7 7.7 7.7 7.7
정제수(또는 보다 순수) 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 2A에는 예시를 목적으로만 국소 이소옥사졸린 구충제 제형의 추가의 비제한적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있다.
[표 2A]
Figure pct00001
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 2B에는 예시를 목적으로만 국소 이소옥사졸린 구충제 제형의 추가의 비제한적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있다.
[표 2B]
Figure pct00002
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 3에는 예시를 목적으로만 국소 겔 이소옥사졸린 구충제 제형의 몇몇 비제한적인 구체적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있다.
성분 제형 1 제형 2 제형 3 제형 4
로틸라너 0.250 0.250 0.250 0.250
Cremophor EL 5.0 5.0 5.0 5.0
HPMC 0.20 0.20 0.20 0.20
카보머 974P 0.50 0.80 0 0
카보머 TR 1 0 0 0.50 0.80
글리세린 1.7 1.7 1.7 1.7
TRIS pH 조절됨 pH 조절됨 pH 조절됨 pH 조절됨
라우랄코늄 클로라이드 0.0075 0.0075 0.0075 0.0075
NaH2P047H20 0.429 0.429 0.429 0.429
Na2HP04 0.0456 0.0456 0.0456 0.0456
pH 7.25 7.25 7.25 7.25
정제수(또는 보다 순수) 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양
일부 실시형태 및 이의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 표 4에는 예시를 목적으로만 국소 겔 이소옥사졸린 구충제 제형의 몇몇 비제한적인 구체적인 예가 나열되어 있다. 모든 성분은 %(w/w) 또는 그램/100 그램의 제제로서 나열되어 있다.
성분 제형 5 제형 6 제형 7 제형 8
로틸라너 0.250 0.250 0.250 0.250
Cremophor EL 5.0 5.0 5.0 5.0
HPMC 0.20 0.20 0.20 0.20
카보머 974P 0.50 0.80 0 0
카보머 TR 1 0 0 0.50 0.80
글리세린 1.7 1.7 1.7 1.7
TRIS pH 조절됨 pH 조절됨 pH 조절됨 pH 조절됨
라우랄코늄 클로라이드 0.0075 0.0075 0.0075 0.0075
NaH2P047H20 0 0 0 0
Na2HP04 0 0 0 0
pH 7.25 7.25 7.25 7.25
정제수(또는 보다 순수) 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양 100%가 되는 충분한 양
일부 실시형태에서, 국소 안과 제형은 하기 사용 설명서를 포함할 수 있다. 환자는 연구용 약을 도포하기 전에 먼저 샤워 또는 목욕을 하고, 연구용 약을 도포하기 전에 자신의 손을 씻도록 지시를 받을 수 있다. 제형의 단일 점적액과 같은 단일 투약은 각각의 눈에 1일 1회 또는 2회, 예를 들어 아침에 1회 및 저녁에 1회 직접 도포될 수 있다. 눈의 결막 및/또는 각막에 점적액을 전달한 후, 환자는 자신의 눈을 감고 윗 눈꺼풀에 가벼운 압력을 가하여 환자의 윗 눈꺼풀 및 아래 눈꺼풀 가장자리를 가로질러 약을 짜서 바를 수 있다. 이어서, 제형은 조직을 만지지 않고 건조하도록 방치할 수 있다. 그 후, 제형은 온도 제어된 환경에서의 실온(15℃ 내지 30℃)에서 저장되어, 과도한 열 또는 냉기를 피할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 명시된 기간 이내에, 예를 들어 연구용 약을 투여하기 전 1시간 및 투여한 후 1시간 이내에 임의의 기타 국소 안과용 약을 도포하지 않도록 지시를 받는다.
일부 실시형태에서, 시스템 및 방법은, 예를 들어 환자의 해부학적 위치 상에, 예를 들어 속눈썹 상에 및/또는 샘 내부의 데모덱스의 정성적 및/또는 정량적 평가를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자의 해부학적 구조 상의 데모덱스 진드기의 양의 제1 평가를 받게 하는 단계, 및 데모덱스 진드기의 양이 소정의 값보다 크면, 예를 들어 피부 제곱 센티미터 당 약 1 마리, 1.5 마리, 2 마리, 2.5 마리, 3 마리, 4 마리, 5 마리 또는 그 이상의 진드기(또는 속눈썹 당 진드기)보다 크면 피부과 및/또는 안과 조성물의 국소 투여를 개시하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 요법 이후 데모덱스 진드기의 양의 제2 평가를 받게 하여 향상을 정량적으로 평가하는 단계, 및 제2 평가에 기초하여 요법을 계속하거나, (투약, 빈도, 제형 등의 증가 또는 저하를 통해) 변형시키거나, 중단시키는 단계를 포함할 수 있으며, 이때 제2 평가는 제1 평가 후 약 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일, 30일 이하 또는 적어도 이 정도일 수 있다. 일부 실시형태에서, 요법에 의해 해부학적 위치에서 데모덱스의 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 박멸의 감소가 나타난다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 방법에 의해 놀라울 정도의 영속된 효과가 나타날 수 있으며, 환자에 마지막 투약 이후에는 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상, 또는 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상 동안 데모덱스 진드기의 존재 하에 어떠한 재발 또는 증가 또는 실질적으로 어떠한 재발 또는 증가도 없다.
원통형 허물(cast)로도 알려진 원통형 비듬의 존재는 속눈썹의 기부에서 속눈썹 뿌리를 붙잡고 있는 투명한 커프(cuff)를 형성하는 비늘(scale)이다. 속눈썹 상의 원통형 비듬은 일반적으로, 데모덱스 침입에 질병 특징을 나타내는 것으로 여겨지고, 제모를 통해 진단되며, 세극등 현미경 하에 관찰된 후, 자동적 수동적으로 카운팅될 수 있다. 시아노아크릴 접착을 이용한 피부 표면 생검(SSB) 기법은 데모덱스의 밀도를 측정하기 위해 흔히 사용되는 방법이다. 상기 기법은 모발-피지샘 모낭의 각질층의 표재부 및 내용물의 수집을 가능케 한다. 현미경법에 의해 데모덱스의 존재를 평가하는 데 사용되는 기타 샘플링 방법은 접착 밴드, 피부 스크레이핑(skin scraping), 피부 임프레션(skin impression), 발현된 소낭 함량, 코메돈(comedone) 추출, 제모 및 펀치 생검(punch biopsy)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제모가 본질적으로 요구되지 않는, 개체에서 데모덱스를 검출하기 위한 시스템 및 방법이 개시되어 있다. 데모덱스, 특히 데모덱스 브레비스가 제모를 통해 검출하고 정량화하는 것이 어려울 수 있기 때문에 이 같은 데모덱스의 진단 척도가 유리할 수 있다. 더욱이, 많은 환자는 불편함으로 인해 제모하는 것을 반대한다. 더욱이, 치료의 개시가 보다 빠를 수 있으며, 객관적인 기준에 기초할 수 있다.
예를 들어, 1회용 하이드로겔 콘택트 렌즈와 같은 장치는 개체로부터 눈물을 수집하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 장치, 예를 들어 렌즈는 PCR 또는 기타 수단에 의해 데모덱스 DNA를 검출하고 잠재적으로는 정량화하기 위해 실험실로 보내진다. 데모덱스 폴리쿨로룸 및 데모덱스 브레비스 둘 모두에 대한 게놈이 시퀀싱되었다. "진단용" 렌즈는 눈에 배치하고, 예를 들어 약 30분 이하, 20분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하와 같은 짧은 고정 기간 이후에 제거할 수 있다. 이 같은 렌즈는 DNA를 포함하는 데모덱스 바이오마커에 대해 상대적으로 높은 친화도를 갖는 하이드로겔로 만들어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 눈물 샘플링은, 도 4a에 나타나 있는 바와 같이, 모세관 유리 튜브를 포함한 장치를 이용하여 아래 눈꺼풀 눈물 반월상(meniscus)으로부터 눈물을 채취할 수 있다. 이러한 방법은 소량의 정량적 부피가 요구되는 경우 특히 유용할 수 있다. 또한, 증발은, 이를 수행하는 것이 유리하면 단순히 튜브의 양쪽 말단을 밀봉함으로써 제거될 수 있다.
또한, 일부 실시형태는 비-콘택트 렌즈 스킨 및 눈물 샘플링 방법, 예를 들어, "리트머스 종이" 또는 쉬르머(Schirmer) 검사와 유사한 위킹 종이(wicking paper)(도 4b에 나타나 있음), 또는 속눈썹 브러시 채취 기법(도 4c에 나타나 있음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출되고 정량화될 수 있을 키틴, 키토산 또는 기타 데모덱스-특이적 바이오마커는 진드기 개수와 상관관계가 있다.
데모덱스 DNA는, 예를 들어 특정 데모덱스 표적 서열(예를 들어, 하나의 비제한적인 예로서 18S rRNA)을 암호화하는 DNA 복사체의 밀도로서 정량화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 데모덱스의 인간 gDNA(x10-6) ng 당 데모덱스의 표적 영역을 암호화하는 DNA 복사체의 개수로서 정의되는 밀도는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상보다 크면 요법을 개시하기 위한 역치일 수 있다.
침입은 데모덱스의 원인 종(causative species)(예를 들어, 데모덱스 폴리쿨로룸 대 데모덱스 브레비스)에 관해 추가로 분류될 수 있다. 데모덱스 브레비스는 주로 마이봄샘 및 피지샘 내에서 서식한다. 치료는 우점종(dominant species)에 기초하여 개질되거나, 향상되거나, 표적화될 수 있으며, 예를 들어 선택된 샘으로의 치료용 제형의 전달을 증가시킬 수 있다.
도 5a 내지 도 5c는 데모덱스 안검염을 갖는 환자에서 비히클과 비교하여 이소옥사졸린 구충제 점안액 제형의 무작위 임상 시험에 관한 인간 연구 데이터를 보여준다. 도 5a에 나타나 있는 바와 같이, 이소옥사졸린 구충제 제형을 투여 받은 환자의 잔고리 점수(collarette score)는 1일 2회 투여 28일 후에 비히클과 비교하여 극적으로, 그리고 통계적으로 유의하게 감소하였다. 도 5b에 나타나 있는 바와 같이, 잔고리 치유율, 예를 들어 10개 이하의 잔고리 점수는 이소옥사졸린 구충제 제형의 경우에 80% 초과이었으며, 1일 2회 투여 28일 후에 비히클에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 도 5c에 나타나 있는 바와 같이, 28일 후 이소옥사졸린 구충제 제형의 중단 이후에 영속적 효과가 있었으며, 속눈썹 당 진드기의 개수 또는 60일째 또는 90일째 날의 잔고리 점수에서의 반등은 없었으며, 이는 통계적으로 유의하였다. 예상치 못하게도, 상술한 데이터에는 본원에서 개시되어 있는 바와 같은, 안검염에서는 관측된 적이 없는 빠르고 완전한 장기 지속 반응이 나타나 있다.
다양한 기타 변형, 적응 및 대안적인 설계는 상기 교시의 측면에서 물론 가능하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위 내에서 본 발명은 본원에서 구체적으로 기재되어 있는 것과는 달리 실시될 수 있음이 이 시점에 이해되어야 한다. 상기에 개시되어 있는 실시형태의 구체적인 특징 및 양태의 다양한 조합 또는 하위조합이 이루어질 수 있으며, 여전히 상기 발명 중 하나 이상에 속할 수 있는 것으로 고려된다. 나아가, 일 실시형태와 관련하여 임의의 특정 특색, 양태, 방법, 특성, 특징, 품질, 소인, 요소 등의 본 개시내용은 본원에 개시된 모든 기타 실시형태에서 사용될 수 있다. 따라서, 개시된 실시형태의 다양한 특색 및 양태는 개시된 발명의 다양한 방식을 형성하기 위해 서로 조합되거나 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 개시되어 있는 본 발명의 범위는 상기에 기술되어 있는 특정 개시된 실시형태에 의해 제한되지 않아야 하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 발명이 다양한 변형 및 대안적인 형태로 될 수 있지만, 이의 구체적인 예는 도면에 나타나 있으며, 본원에 상세히 기술되어 있다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태 또는 방법에 제한되지 않지만, 대조적으로 본 발명은 기재된 다양한 실시형태 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 변형, 등가물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 개시되어 있는 임의의 방법은 언급된 순서로 수행될 필요는 없다. 본원에 개시되어 있는 방법은 실시자에 의해 이루어지는 특정 작용을 포함하지만; 이들은 또한 명백하거나 함축적으로 이들 작용에 대한 임의의 제3자 설명서(third-party instruction)를 포함할 수 있다. 예를 들어, "눈에 이소옥사졸린 구충제를 도포하기"와 같은 작용은 "눈에 대한 이소옥사졸린 구충제의 도포를 지시하기"를 포함한다. 본원에 개시되어 있는 범위는 또한 거의 모든 중복, 하위범위 및 이들의 조합을 포함한다. "이하", "적어도", "초과", "미만", "사이" 등과 같은 용어는 언급된 개수를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 숫자에 선행하는 "대략", "약" 및 "실질적으로" 등과 같은 용어는 언급된 숫자(예를 들어, 약 10% = 10%)를 포함하고, 또한 여전히 목적하는 기능을 수행하거나 목적하는 결과를 구현하는 언급된 양에 근접한 양을 나타낸다. 예를 들어, "대략", "약" 및 "실질적으로"란 용어는 언급된 양의 10% 미만 이내, 5% 미만 이내, 1% 미만 이내, 0.1% 미만 이내 및 0.01% 미만 이내의 양을 지칭할 수 있다.

Claims (90)

  1. 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법으로서,
    안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle)을 추가로 포함하는, 국소 투여 단계를 포함하며,
    이때 상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분이고,
    상기 조성물은 소르베이트(sorbate)를 포함하는 것인, 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소르베이트는 상기 조성물의 유일한 보존제인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소르베이트는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.50 중량% 를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소르베이트는 킬레이트제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트제는 EDTA 또는 에데테이트 이나트륨을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 점안액을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일(essential oil)도 포함하지 않는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너(fluralaner), 사롤라너(sarolaner), 로틸라너(lotilaner), 아폭솔라너(afoxolaner), 이소사이클로세람(isocycloseram) 및 플룩사메타마이드(fluxametamide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 표면은 상기 환자의 하나 이상의 눈의 결막 또는 각막 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소르베이트는 소르빈산칼륨을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 피마자 오일을 포함하지만, 폴리소르베이트를 포함하지 않는 것인 방법.
  12. 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법으로서,
    약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없는 단계를 포함하며,
    이때 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분이고,
    상기 조성물은 소르베이트를 포함하며, 상기 조성물은 피마자 오일을 추가로 포함하는 것인, 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 상기 환자의 마이봄샘(Meibomian gland)의 구멍들(orifices)과 접촉하고, 상기 환자의 눈꺼풀 가장자리 외부와 접촉하도록 상기 안과 조성물을 국소 투여할 때 상기 환자의 눈이 감기는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물을 상기 속눈썹 및 상기 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 도포기를 이용하여 상기 조성물을 상기 속눈썹 및 상기 속눈썹의 모낭 상에 바르는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 약 0.001% 내지 약 1%로 투여되는 것인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물을 적어도 약 2주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물을 적어도 약 4주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 환자에서 안구 데모덱스 침입(ocular Demodex infestation)을 치료하는 방법으로서,
    약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈, 눈꺼풀 또는 속눈썹 중 하나 이상에 직접 국소 투여하는 단계를 포함하며,
    이때, 상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분이고,
    상기 안과 조성물은 소르베이트를 포함하며, 이때 상기 전달된 조성물의 부피는 약 100 마이크로리터 미만인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 환자의 해부학적 구조 상의 데모덱스 진드기(Demodex mite)의 양의 제1 평가를 받는 단계 및 상기 데모덱스 진드기의 양이 소정의 값보다 크면 상기 안과 조성물을 국소 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 환자의 해부학적 구조 상의 잔고리(collarette; 속눈썹 비듬(cylindrical dandruff))의 양의 제1 평가를 받는 단계 및 상기 잔고리 양이 소정의 값보다 크면 상기 안과 조성물을 국소 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 제형은 상기 환자 상의 데모덱스 진드기의 복부 및 꼬리가 상기 데모덱스 진드기의 두흉부(cephalothorax)에 비해 더 빠르게 이동하는 것을 중단하도록 유발하는 것인 방법.
  23. 안검염 및/또는 주사비(rosacea)를 치료하는 방법으로서,
    이소옥사졸린 구충제를 포함하는 조성물을 하나 이상의 속눈썹에 인접하게 국소 도포하는 단계를 포함하며, 이때 상기 국소 도포는 상기 데모덱스 진드기의 머리에 비해 상기 데모덱스 진드기의 몸체의 움직임 감소를 유발하기에 충분한 상기 데모덱스 진드기에 의한 섭취에 비해 상기 데모덱스 진드기의 몸체에 의해 우선적으로 흡수되기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 방법은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 충분하고,
    상기 조성물은 소르베이트 및 피마자 오일을 추가로 포함하며, 이때 상기 소르베이트는 상기 조성물의 단일 보존제인 것인 방법.
  24. 환자에서 안검염을 치료하기 위한 국소 안과 제형으로서,
    유효량의 이소옥사졸린 구충제 및 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하며,
    이때 상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분이고,
    상기 안과 조성물은 소르베이트 및 피마자 오일을 추가로 포함하며, 이때 상기 소르베이트는 상기 조성물의 단일 보존제인 것인, 환자에서 안검염을 치료하기 위한 국소 안과 제형.
  25. 제24항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여되는 것인 국소 안과 제형.
  26. 제24항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여되는 것인 국소 안과 제형.
  27. 제24항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량%로 투여되는 것인 국소 안과 제형.
  28. 제24항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.30 중량%로 투여되는 것인 국소 안과 제형.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 점안액을 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는 것인 국소 안과 제형.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 이소사이클로세람, 아폭솔라너 및 플룩사메타마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 안과 제형.
  32. 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형으로서,
    이소옥사졸린 구충제;
    페물렌(Pemulen) 및 HPMC 중 적어도 하나;
    피마자 오일;
    글리세린;
    완충제; 및
    소르빈산칼륨을 포함하며,
    이때 상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적인 것인, 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  33. 제32항에 있어서, 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  34. 제32항에 있어서, 전방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  35. 제32항에 있어서, 후방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 주사비를 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  37. 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법으로서,
    안과 조성물로 제형화된 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 단계를 포함하며,
    상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며,
    상기 포름아미딘 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분인 것인, 환자에서 안검염을 치료하기 위한 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 포름아미딘 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1%로 투여되는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 포름아미딘 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.03 중량%로 투여되는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 포름아미딘 구충제는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.10 중량%로 투여되는 것인 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 점안액을 포함하는 것인 방법.
  42. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 연고 또는 크림을 포함하는 것인 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는 것인 방법.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포름아미딘 구충제는 아미트라즈(amitraz), N-(2,4-디메틸페닐)-N-메틸포름아미딘(DPMF) 및 2,4-디메틸아날린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 표면은 상기 환자의 하나 이상의 눈의 결막 또는 각막 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 폴리소르베이트를 포함하는 것인 방법.
  47. 환자에서 이(louse), 옴(scabies) 및/또는 빈대(bed bugs)를 치료하기 위한 방법으로서,
    조성물로 제형화된 이소옥사졸린 또는 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 피부 표면에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 단계를 포함하며,
    상기 조성물은 피부에 자극이 없고,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 단독 활성 성분인 것인, 환자에서 이, 옴 및/또는 빈대를 치료하기 위한 방법.
  48. 환자에서 벡터 매개 질병을 예방하기 위한 방법으로서,
    조성물로 제형화된 이소옥사졸린 또는 포름아미딘 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 피부 표면에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 단계를 포함하며,
    상기 조성물은 피부에 자극이 없고,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 조성물의 단독 활성 성분인 것인, 환자에서 벡터 매개 질병을 예방하기 위한 방법.
  49. 환자에서 속눈썹 건강을 개선시키기 위한 방법으로서,
    안과 조성물로 제형화된 이소옥사졸린 구충제를 유효량으로 이의 치료를 필요로 하는 환자의 하나 이상의 눈의 안구 표면에 직접 국소 투여하는 단계로서, 상기 안과 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함하는 단계를 포함하며,
    상기 안과 조성물은 살균되고, 눈에 자극이 없으며,
    상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 안과 조성물의 단독 활성 성분이고,
    상기 속눈썹 건강의 개선은 상기 환자의 속눈썹의 개수, 성장률, 두께 및/또는 외관을 증가시키는 것인, 환자에서 속눈썹 건강을 개선시키기 위한 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 조성물은 치료학적 전신 효과를 유발하기에 충분하게 전신적으로 흡수되지 않는 것인 방법.
  51. 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 제형으로서,
    이소옥사졸린 구충제;
    피마자 오일 가용화제;
    폴리올;
    산;
    트로메타민(TRIS); 및
    라우랄코늄 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며,
    이때 상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적인 것인, 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 제형.
  52. 제51항에 있어서, 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  53. 제51항에 있어서, 전방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  54. 제51항에 있어서, 후방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  55. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 주사비를 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 제형의 약 0.01% 내지 약 0.50%(w/w)를 포함하는 것인 국소 제형.
  57. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 제형의 약 0.10%(w/w)를 함유하는 것인 국소 제형.
  58. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 제형의 약 0.30%(w/w)를 포함하는 것인 국소 제형.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는 것인 국소 제형.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 이소사이클로세람 및 플룩사메타마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제형.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피마자 오일 가용화제는 상기 제형의 약 3% 내지 약 7%(w/w)를 포함하는 것인 국소 제형.
  62. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피마자 오일 가용화제는 상기 제형의 약 5%(w/w)를 포함하는 것인 국소 제형.
  63. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제형.
  64. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 HPMC 또는 CMC를 추가로 포함하는 것인 국소 제형.
  65. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 포스페이트 완충액을 포함하지 않는 것인 국소 제형.
  66. 제51항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 폴리소르베이트를 포함하지 않는 것인 국소 제형.
  67. 제51항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 어떠한 전신 효과 없이 국부 치료 효과만을 초래하는 것인 국소 제형.
  68. 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 단일 복용 안과 제형으로서,
    이소옥사졸린 구충제;
    피마자 오일 가용화제;
    폴리올; 및
    트로메타민(TRIS)을 포함하며,
    이때 상기 제형은 보존제를 포함하지 않고,
    상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적인 것인, 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 단일 복용 안과 제형.
  69. 제68항에 있어서, 상기 제형은 어떠한 전신 효과 없이 국부 치료 효과만을 초래하는 것인 국소 안과 제형.
  70. 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 제형으로서,
    이소옥사졸린 구충제;
    피마자 오일 가용화제;
    점도 증강제;
    완충제;
    소르베이트; 및
    킬레이트제(chelating agent)를 포함하며,
    이때 상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적인 것인, 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 다중 복용 안과 제형.
  71. 제70항에 있어서, 상기 소르베이트는 소르빈산칼륨을 포함하고, 상기 킬레이트제는 EDTA 또는 EDTA의 염을 포함하고, 상기 점도 증강제는 HPMC를 포함하는 것인 제형.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 제형의 pH는 약 pH 7과 약 pH 7.5 사이인 것인 제형.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 pH는 약 pH 7.2인 것인 제형.
  74. 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 안과 제형으로서,
    이소옥사졸린 구충제;
    피마자 오일 가용화제; 및
    폴리올을 포함하며;
    이때 상기 제형은 속눈썹에 인접한 데모덱스 진드기를 감소 또는 제거하며, 그 결과 안검염 및/또는 주사비의 징후를 개선시키기에 치료학적으로 효과적인 것인, 안구 표면 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 안과 제형.
  75. 제74항에 있어서, 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  76. 제74항에 있어서, 전방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  77. 제74항에 있어서, 후방 안검염을 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 주사비를 치료하는 데 사용하기 위한 국소 제형.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 제형의 약 0.01% 내지 약 0.50%(w/w)를 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  80. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 점안액 제형인 국소 안과 제형.
  81. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 상기 제형의 약 0.30%(w/w)를 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과 조성물은 어떠한 에센셜 오일도 포함하지 않는 것인 국소 안과 제형.
  83. 제74항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이소옥사졸린 구충제는 플루랄라너, 사롤라너, 로틸라너, 아폭솔라너, 이소사이클로세람 및 플룩사메타마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 안과 제형.
  84. 제74항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피마자 오일 가용화제는 상기 제형의 약 3% 내지 약 7%(w/w)를 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  85. 제74항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피마자 오일 가용화제는 상기 제형의 약 5%(w/w)를 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  86. 제74항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 안과 제형.
  87. 제74항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 HPMC 또는 CMC를 추가로 포함하는 것인 국소 안과 제형.
  88. 제74항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 포스페이트 완충액을 포함하지 않는 것인 국소 안과 제형.
  89. 제74항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 폴리소르베이트를 포함하지 않는 것인 국소 안과 제형.
  90. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 어떠한 전신 효과 없이 국부 치료 효과만을 초래하는 것인 국소 안과 제형.
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