KR20220047783A - 지혈 하이드로콜로이드의 형성 및 사용 방법 - Google Patents

지혈 하이드로콜로이드의 형성 및 사용 방법 Download PDF

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수잔 나지비
더글라스 베플레이트
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유나이티드 헬스 프로덕츠, 인크.
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Abstract

상처 부위에 분배하기 위한 지혈 하이드로콜로이드를 형성하는 방법 및 시스템은 단량체의 사슬을 포함하는 고체 형태의 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체, 여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3이고; 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3임 및 상처 부위에 분배하기 위한 지혈 겔을 형성하기 위한 중합체와 혼합된 액체를 포함한다.

Description

지혈 하이드로콜로이드의 형성 및 사용 방법
본 발명은 지혈 재료의 형성 및 사용 방법, 보다 구체적으로 다양한 상처의 출혈 및 삼출을 조절하기 위해 사용되는 겔 또는 폼으로 형성된 지혈 하이드로콜로이드의 형성 및 사용 방법에 관한 것이다.
외과적 시술 및 부상은 흔히 실혈을 특징으로 한다. 손으로 누르거나, 소작하거나, 봉합하는 것과 같은 실혈을 처리하기 위한 기존의 접근 방식은 시간이 많이 소요될 수 있으며 출혈을 조절에 항상 효과적인 것은 아니다.
외과적 시술 및 부상으로 인한 출혈을 조절하기 위해 다수의 국소 지혈제가 개발되었다. 콜라겐 기반 분말, 스펀지 및 천과 같은 일부 지혈제는 입자성이다. 이러한 입자성 지혈제는 천연 혈전 형성을 위하 격자를 제공하지만, 응고장애 환자에서 이 과정을 향상시킬 수 없다. 트롬빈과 같은 약리학적 활성제는, 예를 들어, 트롬빈, 콜라겐, 및/또는 칼슘에 침지된 겔-폼 스펀지 또는 분말에서와 같이 특정 담체와 조합으로 사용될 수 있다. 트롬빈은 광범위한 출혈 조직 표면의 출혈을 조절하기 위해 사용되었지만, 혈전이 부착될 수 있는 프레임워크의 부족으로 인해 사용이 제한되었다. 자가 및 동종 피브린 접착제는 혈전 형성을 유발할 수 있지만, 습윤 조직에 잘 부착되지 않고 출혈이 활발한 상처에는 거의 영향을 미치지 않는다.
그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 8,557,874는, 화학적으로 처리된 셀룰로스로 만들어진 지혈 직물 재료를 개시하며, 여기서 지혈 재료가 상처 표면에서 가용성이다. 한 구체예에서, 지혈 재료는 단량체의 사슬을 포함하는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 포함하고, 각 단량체는 다음의 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3이고; 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3이다. 미국 특허 8,557,874는 응고 과정을 향상시키기 위해 사용되는 화학적으로 처리된 식물 재료로 만들어진 지혈 직물 재료 형성 방법을 추가로 개시한다.
그러나, 특정 의료 시술에서 이러한 지혈 직물 재료의 적용은 특히 실용적이지 않을 수 있다. 따라서, 젤라틴 또는 폼 유사 형태의 지혈 하이드로콜로이드를 형성하고 이러한 형태의 지혈 하이드로콜로이드 적용하여 다양한 상처의 출혈을 조절하는 방법이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 다양한 상처로부터의 출혈 조절에서 사용하기 위한 지혈 하이드로콜로이드 형성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 물에 가용성인 화학적으로 처리된 식물 재료로 만들어진 고체 지혈 재료로부터의 지혈 하이드로콜로이드 형성에 관한 것이다. 생성된 지혈 하이드로콜로이드는 활동성 출혈 및 삼출 조절에 적합하다.
일부 경우에, 고체 지혈 재료는 셀룰로스의 베타-(1-4)-D-글루코피라노스 중합체에 기초한 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함할 수 있다. 셀룰로스의 중합체로부터, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스는 중합체 내의 단량체의 탄소 6의 하이드록실 기의 산화 및/또는 (탄소 6이 산화되지 않은 경우) 탄소 2, 탄소 3, 및/또는 탄소 6의 하이드록실 기의 유도체화를 통해 생성되어 하나 이상의 아세트산 에스테르를 형성할 수 있다. 일부 예에서, 단량체의 탄소 2, 3, 및/또는 6으로부터의 하나 이상의 아세트산 에스테르는 이후 에톡실화되어 에틸 에스테르를 형성할 수 있다.
고체 지혈 재료는 과립, 플레이트 또는 분말 형태일 수 있다. 이후 고체 지혈 재료는 인체에 주사하거나 인체에서 사용하기에 안전한 액체와 조합되어, 이하 지혈 하이드로콜로이드로 지칭되는, 젤라틴 또는 폼 유사 형태의 하이드로콜로이드를 형성한다. 예를 들어, 액체는 멸균수, 식염수 및/또는 트롬빈 또는 알부민과 같은 발포제를 포함할 수 있다. 또한, 지혈 하이드로콜로이드는 추가저인 이점을 위해 항생제와 같은 다른 재료 및/또는 물질과 조합될 수 있다. 고체 지혈 재료는 다양한 방법에 의해 액체와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 지혈 하이드로콜로이드는 두 개의 주사기(예컨대 두 개의 10 ML 주사기)를 사이의 쓰리-웨이-스탑콕에 연결하여 형성될 수 있다. 한 주사기에는 고체 지혈 재료가 들어 있고 다른 주사기에는 액체가 들어 있다. 한 주사기의 액체는 스탑콕 또는 암-암 커넥터를 통해 고체 지혈 재료가 들어 있는 주사기로 강제 유입된다. 이후 액체 및 지혈 재료는 균일한 점조도가 달성될 때까지 (예를 들어, 30 초 내지 2 분) 한 주사기에서 다른 주사기로 앞뒤로 통과된다. 고체 지혈 재료와 액체의 혼합은, 혼합 후 겔이 들어 있는 주사기 중 하나로써 원하는 위치에 주입될 수 있는 겔을 형성한다.
지혈 하이드로콜로이드는 체외 및 체내 모두에서 사용될 수 있고 인체에 흡수될 수 있다. 지혈 하이드로콜로이드의 응고 특성 때문에, 지혈이 빠를 수 있다. 상처의 성질 및 사용되는 치료 방법에 따라, 지혈 하이드로콜로이드는 동맥 또는 정맥으로부터의 활동성 출혈을 조절하기 위해, 또는 복강경 수술 동안의 내출혈 또는 정형외과 수술에서 뼈의 표면을 조절하기 위해 다양한 형태로 제작될 수 있다. 지혈 하이드로콜로이드는 조직 내부 또는 주변으로 안전하게 주입되어 지혈을 달성할 수 있다. 또한, 이러한 지혈 하이드로콜로이드는 과도한 팽윤으로 인한 압력에 민감한 기관 또는 조직의 폐홰 또는 압박의 위험을 나타내지 않는다. 이러한 지혈 하이드로콜로이드는 특히 신경/척추, 복강경, 정형외과 및 심혈관 수술에 적용 가능하다.
고체 지혈 재료는 분말 또는 과립 형태의 고체 지혈 재료가 들어 있는 제1 주사기 및 원하는 액체가 들어 있는 제2 주사기가 있는 두 개의 주사기를 포함하는 키트에 제공될 수 있다. 두 주사기 사이에 연결된 암-암 커넥터 또는 스탑콕을 사용하여, 지혈 하이드로콜로이드가 필요한 시점에 고체 지혈 재료가 액체와 혼합되어 겔을 형성할 수 있다. 대안적으로, 지혈 하이드로콜로이드는 단일 주사기에 사전 제조된 젤라틴 형태로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 지혈 하이드로콜로이드는 형성된 지혈 재료가 필요에 따라 분배될 수 있도록 액체 발포제가 들어 있는 가압된 용기 내에 제공된다. 따라서, 지혈 재료가 제공되는 형태에 관계 없이, 휴대 및 보관이 용이하고, 안정하며, 비교적 긴 유통 기한을 갖고, 수술 및 일상 사용 요건을 충종하고, 전투 중 응급 지혈에 적용될 수 있고, 통증을 야기하지 않고, 상처에 정확히 일치하고, 젖어도 상처 부위에 잘 부착되고, 알려진 부작용이 없으며, 혈액 응고 결함이 있는 환자 또는 혈액 희석제를 복용하는 환자에서도 높은 지혈 효능을 나타낸다. 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드는 형성이 간단하고, 안전하고 사용이 간편하고, 경제적이며, 지혈이 필요한 모든 상황에서 활용될 수 있고 산업계에서 경제적으로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 상처 부위에 분배하기 위한 지혈 하이드로콜로이드를 형성하는 방법은 제1 혼합 및 분배 장치에 고체 형태의 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 제공하는 것을 포함하고, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 단량체의 사슬을 포함하고, 여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3이고; 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3이다. 액체가 제2 혼합 및 분배 장치에 제공된다. 제1 혼합 및 분배 장치는 제2 혼합 및 분배 장치에 연결되어 제1 및 제2 분배 및 혼합 장치 사이의 액체의 흐름을 허용한다. 액체는 고체 형태의 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체에 분배된다. 액체 및 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 지혈 겔이 형성될 때까지 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이를 통과함으로써 반복적으로 혼합된다.
또 다른 구체예에서, 어댑터는 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에 연결되고, 어댑터는 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이의 액체의 흐름을 허용하도록 구성된다.
한 구체예에서, 어댑터는 쓰리-웨이 스탑콕을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 어댑터는 암-암 루어 락 어댑터를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 스탑콕은 흐름이 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에서만 통과할 수 있도록 위치하는 밸브를 포함한다.
액체는 멸균수 또는 식염수를 포함할 수 있다.
산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 과립, 입자, 조각 형태 또는 과립 또는 분말 형태일 수 있다.
한 구체예에서, 제1 분배 및 혼합 장치는 제1 주사기를 포함하고 제2 분배 및 혼합 장치는 제2 주사기를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 제2 주사기의 제2 플런저를 누르면 제2 주사기의 액체가 제1 주사기로 들어가고, 이에 의해 제1 주사기의 제1 주사기 플런저가 연장되고 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체가 습윤되어 지혈 재료/액체 혼합물을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 제2 주사기 플런저를 누르면 제2 주사기의 지혈 재료/액체 혼합물이 제1 주사기로 들어가고 제1 주사기의 제1 주사기 플런저를 연장시킨다.
또 다른 구체예에서, 제1 주사기 플런저를 누르면 제1 주사기의 지혈 재료/액체 혼합물이 제2 주사기로 들어가고 제2 주사기의 제2 주사기 플런저를 연장시키고, 지혈 재료/액체의 가시적으로 균질한 혼합물이 형성될 때까지 제2 주사기 플런저 및 제1 주사기 플런저를 반복적으로 교대로 누르면 지혈 겔이 형성된다.
또 다른 구체예에서, 지혈 겔이 들어 있는 제1 또는 제2 주사기는 어댑터로부터 제거되고 선택된 주사기는 출혈을 억제하기 위해 상처 부위에 지혈 겔을 주입하기 위해 사용된다.
한 구체예에서, 지혈 하이드로콜로이드를 형성하기 위한 시스템은, 단량체의 사슬을 포함하는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체, 여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3; 및 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3; 및 지혈 겔을 형성하는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체와 혼합된 수성 액체를 포함한다.
본 발명의 이들 및 기타 특징 및 이점은 다음의 설명 및 첨부된 청구범위에서 설명되거나 보다 완전히 명백해질 것이다. 특징 및 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 기기 및 조합에 의해 실현되고 획득될 수 있다. 또한, 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있거나 이하에 설명되는 바와 같은 설명으로부터 명백할 것이다.
본 발명의 상기 언급된 방식 및 다른 특징 및 이점을 획득하기 위해, 본 발명의 보다 구체적인 설명은 첨부된 도면에 도시된 본 발명의 특정 구체예를 참조하여 제공될 것이다. 도면은 본 발명의 전형적인 구체예만을 도시하고 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해하고, 본 발명은 첨부 도면의 사용을 통해 추가로 구체적이고 상세하게 기술되고 설명될 것이고 여기서:
도 1은 셀룰로스 중합체의 화학식의 일부 구체예를 도시한다;
도 2는 본 발명의 지혈 재료의 중합체를 형성하기 위해 사용될 수 있는 단량체의 화학식의 일부 구체예를 도시한다;
도 3은 본 발명의 지혈 재료에서 사용될 수 있는 중합체의 일부의 화학식의 일부 구체예를 도시한다;
도 4는 본 발명의 지혈 재료에서 사용될 수 있는 중합체의 일부의 화학식의 일부 구체예를 도시한다;
도 5는 본 발명의 지혈 재료의 중합체를 형성하기 위해 사용될 수 있는 단량체의 화학식의 일부 구체예를 도시한다;
도 6은 본 발명의 원리에 따라 지혈 재료를 액체와 혼합하기 위한 시스템의 제1 구체예를 도시한다;
도 7A는 본 발명의 원리에 따라 지혈 재료를 액체와 혼합하기 위한 시스템의 제2 구체예를 도시한다;
도 7B는 도 7A에 나타난 지혈 재료를 액체와 혼합하기 위한 시스템의 어댑터를 도시한다.
도 8은 본 발명의 원리에 따라 액체 지혈 재료를 분배하기 위한 시스템을 도시한다;
도 9는 본 발명의 원리에 따라 폼 형태의 지혈 재료를 분배하기 위한 용기를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 생체 흡수성이며 다양한 상처로부터의 출혈 조절에서 사용하기 위해 현장에서 형성될 수 있는 젤라틴 또는 발포 형태의 지혈 하이드로콜로이드 형성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 셀룰로스와 같은 화학적으로 처리된 식물 재료로 만들어지고, 수용성이 되도록 만들어진 지혈 하이드로콜로이드에 관한 것이다. 지혈 하이드로콜로이드는 조직으로부터의 활동성 출혈 및 삼출 조절에 적합하다.
1. 지혈
본 발명의 지혈 하이드로콜로이드를 더 잘 설명하기 위해, 지혈의 비구속적 설명이 본원에 제공된다. 용어 지혈은 혈관계 손상 후 출혈을 억제하는 메커니즘(예를 들어, 정상 혈관수축, 비정상적 폐쇄, 응고, 또는 외과적 수단)을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 생물학적 지혈은 세포 성분 및 가용성 혈장 단백질 모두에 의존한다. 특히, 응고에 의한 지혈은 혈장 응고 및 피브린용해 단백질, 혈소판 및 혈관계의 복잡한 상호작용에 의존할 수 있다. 지혈 과정은 개념적으로 1차 지혈, 2차 지혈 및 3차 지혈의 세 단계로 구분될 수 있다.
1차 지혈은 주로 1차 혈소판 마개의 형성을 특징으로 할 수 있다. 마개는 혈관 손상 부위에서 순환하는 혈소판이 부착하고 응집하면서 형성될 수 있다. 높은 전단 속도의 영역(예를 들어, 미소혈관계)에서 응집은 혈소판 막에서 당단백질 Ib-IX에 결합할 수 있는 폰 빌레브란트 인자(vWf)에 의해 매개될 수 있다. 낮은 전단 속도의 영역(예를 들어, 동맥)에서 피브리노겐은 혈소판 수용체에 부착하여 내피하층에 대한 혈소판의 결합을 매개한다. 응집은 노출된 내피세포에 부착하는 혈소판에서 시작한다. 혈소판이 혈관벽에 부착되면, 모양이 바뀌고 표면의 콜라겐 수용체를 활성화시켜 알파 및 조밀한 과립 성분을 방출한다. 혈관벽 손상은 추가적으로 혈관수축으로 이어진다. 혈관수축은 혈관외 실혈을 지연시킬 뿐만 아니라, 국소 혈류를 지체시켜, 노출된 내피하 표면에 대한 혈소판의 부착 및 응고 과정의 활성화를 향상시킨다.
마개의 형성에 응집 응답이 이어질 수 있다. 혈소판의 활성화는 혈액 응고 효소 복합체의 조립을 위한 플랫폼 역할을 하는 음이온성 인지질의 노출을 야기한다. 혈소판 응집은 활성화, 모집 및 부착된 혈소판에 대한 추가 혈소판의 결합을 포함한다. 응집은 트롬복산 2, PAF, ADP 및 세로토닌과 같은 혈소판 작용제에 의해 촉진된다. 활성화된 혈소판은 강력한 혈소판 응집 작용제 및 혈관수축제인 트롬복산 및 혈소판 활성화 인자를 합성하고 방출한다. 활성화는 응고 캐스케이드를 통해 또 다른 혈소판 작용제인 트롬빈의 생성에 의해 향상된다. 혈소판 응집은 인접한 혈소판의 당단백질 llb/llla에 결합하는 피브리노겐에 의해 주로 매개된다. 이 응집은 1차 혈소판 마개의 형성을 유발하고, 피브린의 형성에 의해 안정화된다.
2차 지혈은 순환하는 응고 인자, 칼슘, 및 혈소판을 포함하는 응고 캐스케이드를 통한 피브린 형성을 특징으로 할 수 있다. 응고 캐스케이드는 내인성; 외인성; 및 공통의 세 가지 경로를 포함한다. 응고 개시를 위한 주요 경로는 외인성 경로인 한편, 내인성 경로는 응고 캐스케이드를 증폭시키는 역할을 한다.
외인성 경로는 조직 인자 및 인자 X를 활성화시키는 인자 VII 복합체를 포함할 수 있다. 혈액 응고의 외인성 경로는 조직 인자에 노출될 때 개시된다. 막횡단 단백질인 조직 인자는 내피 세포, 내피하 조직 및 단핵구에 의해 발현되며, 발현은 사이토카인에 의해 상향조절된다. 조직 인자는 활성화된 인자 VII(인자 Vila)에 결합하고 생성된 복합체는 인자 X 및 IX를 활성화한다. 인자 V의 존재에서 인자 X, 칼슘 및 혈소판 인지질은 이후 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화한다. 이 경로는 조직 인자 경로 억제제로 지칭되는 지단백질-관련 분자에 의해 빠르게 억제된다. 그러나, 이 경로에 의해 생성된 소량의 트롬빈은 내인성 경로의 인자 XI를 활성화하고, 이는 응고 캐스케이드를 증폭시킨다.
트롬빈은 인자 XI 및 VIII의 활성화에 의해 내인성 경로를 활성화한다. 내인성 경로에서 활성화된 인자 IX(인자 IXa)는 인자 Villa와 결합하여 인자 X를 활성화하는 두 번째 수단을 제공한다. 내인성 경로는 고분자량 키니노겐, 프레칼리크레인, 및 인자 XII, XI, IX 및 VIII을 포함한다. 인자 VIII는 인자 X의 인자 IX 매개 활성화를 위한 보조인자로서 (칼슘 및 혈소판 인지질과 함께) 작용한다. 활성화된 인자 IX는 활성화된 인자 VIII, 칼슘 및 인지질과 함께 테네이스 복합체로 지칭되며, 인자 X의 활성화를 증폭시켜, 다량의 트롬빈을 생성한다.
외인성 및 내인성 경로는 인자 X의 활성화에서 수렴한다. 공통 경로는 프로트롬빈으로부터의 트롬빈의 인자 X 매개 생성(인자 V, 칼슘 및 혈소판 인지질에 의해 촉진됨)과, 피브리노겐으로부터의 피브린의 생성을 포함한다. 인자 Xa는 인자 Va 및 프로트롬빈과 복합하여 프로트롬비네이스를 형성하고, 이는 프로트롬빈을 절단하여 지혈의 핵심 효소인 트롬빈을 생성한다. 응고 캐스케이드의 최종 단계에서, 트롬빈은 피브리노겐을 절단하여 피브린 단량체를 생성하고, 이는 이후 중합된다. 이 중합체는 인자 Xllla(트롬빈에 의해 인자 XII I로부터 자체적으로 생성됨)에 의해 공유적으로 가교 결합되어 화학적으로 안정한 혈병을 형성한다. 트롬빈은 또한 보조인자 V 및 VIII를 활성화하기 위해 피드백을 제공하여, 응고 시스템을 추가로 증폭시킨다.
3차 지혈은 피브린용해를 담당하는 주요 효소인 플라스민의 형성을 특징으로 한다. 응고 캐스케이드가 활성화됨과 동시에, 조직 플라스미노겐 활성화제가 내피 세포로부터 방출된다. 조직 플라스미노겐 활성화제는 혈병 내 플라스미노겐과 결합하여, 이를 플라스민으로 전환한다. 플라스민은 혈병에서 피브리노겐 및 피브린을 모두 용해시켜, 피브린 및 피브리노겐 분해 생성물을 방출한다.
마지막으로, 피브린은 피브린용해 시스템에 의해 소화되고, 이의 주요 구성요소는 플라스미노겐 및 조직형 플라스미노겐 활성화제(tPA)이다. 이들 단백질은 모두 중합 피브린에 혼입되고, 여기서 이들이 상호작용하여 플라스민을 생성하고, 이는 결국, 피브린에 작용하여 미리 형성된 혈병을 용해시킨다.
피브린용해 시스템은, 차례로, 세 가지 세린 프로테네이스 억제제, 즉 안티플라스민, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1) 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-2(PAI-2)에 의해 조절된다. 내인성 피브린용해 시스템이 피브린을 분해할 때 혈장 D-이합체가 생성된다. 이들은 두 개의 피브린 분자로부터 유도된 두 가지의 동일한 하위단위로 구성된다. 피브리노겐 및 피브린으로부터 유도된 피브리노겐 분해 생성물과 달리, D-이합체는 특이적인 가교된 피브린 유도체이다.
피브린 침착 과정은 천연 항응고제 시스템의 메커니즘에 의해 제한된다. 적절한 혈류의 유지 및 세포 표면 활성의 조절은 활성화된 혈액 응고 효소 및 복합체의 국소 축적을 제한한다. 안티트롬빈(AT)은 모든 활성화된 응고 효소의 활성을 억제하는 세르핀(세린 프로테이스 억제제) 계열의 혈장 단백질 구성원이다. AT의 억제 효과는 헤파린에 대한 결합에 의해 수천 배 증가된다. 단백질 C는 인자 Va 및 인자 Villa를 비활성 단편으로 단백질 가수분해하는 비타민 K 의존성 단백질이다. 단백질 C는 내피 세포 단백질 C 수용체(EPCR)에 결합하고, 보조인자인 단백질 S에 의해 조절되는 반응에서 또 다른 내피 세포막 기반 단백질인 트롬보모듈린에 결합된 트롬빈에 의해 활성화된다. 조직 인자 경로 억제제는 조직 인자, 인자 Vila 및 인자 X와 4차 복합체를 형성하여, 외인성 응고 경로를 억제하는 지단백질 관련 혈장 단백질이다.
2. 지혈 메커니즘
다음은 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드가 지혈 달성에 기여할 수 있는 방식에 대한 설명이다:
a) 물리적 경로를 통한 지혈
지혈 하이드로콜로이드가 혈액과 접촉하면, 지혈 재료가 혈액 응고 캐스케이드를 자극할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 물, 식염수 또는 트롬빈)을 흡수되어 고체에서 젤라틴 물질로 변화된 지혈 재료는 혈액의 흐름을 느리게 할 수 있다. 용해성 지혈 겔은 상처 표면을 덮을 수 있으며 액체를 흡수한 후 더 확장될 수 있다. 지혈 겔이 혈액 내의 체액과 접촉함에 따라 지혈 재료의 일부가 점성체를 형성하여 모세혈관의 말단이 막힐 수 있다.
b) 화학적 경로를 통한 지혈
용어 "화학적 경로를 통한 지혈"은 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드가 혈소판과 접촉할 때, 흡수 및 응고가 증가된 속도로 일어날 수 있음을 의미한다.
c) 생리학적 경로를 통한 지혈
용어 "생리학적 경로를 통한 지혈"은 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드가 인체에서 응고 인자를 활성화시키고 트롬빈의 형성을 촉진하여 지혈 효능을 발생시킬 수 있음을 의미한다. 응고 인자는 내인성 응고 시스템과 외부 응고 시스템을 활성화시키는 핵심 인자일 수 있다. 일부 응고 인자가 양전기를 가져올 수 있음이 이미 알려져 있다; 따라서 이들은 일반적으로 음전기를 가진 물질에 의해 활성화될 수 있다. 지혈 하이드로콜로이드는 수용성일 수 있기 때문에, 응고 인자를 활성화하기 위해 많은 양의 음전기를 생성할 수 있다.
3. 지혈 하이드로콜로이드
다양한 구체예는 출혈을 치료하거나 방지하기 위한 지혈 시스템과 반응하는 조성물 및 재료를 제공한다. 구체예의 조성물 및 재료는 혈액의 응고를 야기할 수 있다. 특히, 조성물 및 재료는 조합되어 지혈 하이드로콜로이드를 형성한다. 하이드로콜로이드는 물의 존재에서 겔을 형성하는 물질이다. 본 발명에서, 지혈 하이드로콜로이드는 화학적으로 처리된 셀룰로스 기반 재료와 같은 고체 지혈제를 물, 식염수 또는 트롬빈과 같은 액체와 조합함으로써 형성된다.
지혈제를 상처에 효과적으로 전달하는 것은 출혈을 특징으로 하는 부상의 치료 및 출혈 조절이 문제가 될 수 있는 외과적 시술(예를 들어, 넓은 표면적, 심한 동맥 또는 정맥 출혈, 삼출성 상처, 장기 열상/절제술 등을 포함하는 외과적 시술)에서 바람직하다. 본 발명의 조성물 및 재료는 상처에 지혈제를 전달하는 것에서, 적용 및 제거의 용이성, 생체흡착 가능성, 항원성 및 조직 반응성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 이점을 가질 수 있다.
상처의 성질 및 사용된 치료 방법에 따라, 지혈 하이드로콜로이드의 구체예는 다양한 형태로 제작될 수 있다. 예를 들어, 겔 또는 폼은 상처에 도포 시 동맥 또는 정맥으로부터의 활동성 출혈을 조절할 수 있거나, 복강경 시술 중 내부 출혈을 조절할 수 있다. 삼출성 뇌 상처가 흔히 발생하는 신경외과에서, 다른 고체 형태의 지혈 재료가 적용되기 어려울 수 있는 곳에 겔 또는 폼이 적용될 수 있다. 다양한 형태의 전달 및 취급 특징의 차이에도 불구하고, 지혈 하이드로콜로이드는 지혈제를 환부에 배치하고 혈소판 부착, 혈소판 활성화, 및/또는 혈액 응고를 통해 지혈 플러그 형성을 신속하게 개시하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 지혈 하이드로콜로이드는 임의의 적절한 재료로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 지혈 하이드로콜로이드를 생성하기 위해 사용될 수 있는 고체 물질의 일부 비제한적 예는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 (예를 들어 알킬 셀룰로스 (예를 들어, 메틸 셀룰로스), 하이드록시알킬 셀룰로스, 알킬하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 설페이트, 카르복시메틸 셀룰로스의 염, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 카르복시에틸 셀룰로스), 키틴, 카르복시메틸 키틴, 하이알루론산, 하이알루론산의 염, 알지네이트, 알긴산, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 글리코겐, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 커들란, 펙틴, 풀룰란, 잔탄, 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시메틸 키토산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 헤파란, 헤파란 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 카라기난, 키토산, 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 폴리-N-글루코사민, 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산, 폴리굴루론산 및 전술한 것의 유도체를 포함할 수 있다. 고체 재료는 멸균수, 식염수 및/또는 트롬빈과 같은 인간 사용에 안전한 액체와 조합되어 젤라틴 지혈 재료를 형성한다.
그러나 일부 구체예에 따르면, 기재된 지혈 하이드로콜로이드는 도 1에 도시된 바와 같이 셀룰로스의 베타-(1-4)-D-글루코피라노스 중합체를 기반으로 할 수 있다. 특히, 도 1은 4Ci 의자 배열에서 둘의 다른 글루코피라노스 잔기(예를 들어, 잔기(105 및 110))에 연결된 베타 연결된 글루코피라노스 잔기(100)가 탄소 2, 탄소 3 및 탄소 6에 결합된 하이드록실 기를 포함할 수 있음을 도시한다.
일부 구체예에서, 지혈 하이드로콜로이드는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 하이드로콜로이드는 탄소 6에서 하이드록실 기의 산화 및/또는 탄소 2, 탄소 3, 및/또는 탄소 6(탄소 6이 산화되지 않는 경우)에서 하이드록실 기의 유도체화를 통해 베타-(1-4)-D-글루코피라노스 중합체로부터 생성되어 하나 이상의 아세트산 에스테르를 형성할 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 탄소 2, 3, 및/또는 6으로부터의 하나 이상의 아세트산 에스테르는 이후 에톡실화되어 에틸 에스테르를 형성할 수 있다.
도 2는 지혈 하이드로콜로이드의 중합체를 생성하기 위해 사용될 수 있는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 기본 단위체 또는 단량체의 구조식의 일부 구체예를 도시한다. 구체적으로, 도 2는 지혈 하이드로콜로이드의 단량체 역할을 하는 6-원 글루코피라노실 고리(115)가 다양한 작용기를 포함할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 도 2는 제1 작용기 R이 탄소 2를 통해 고리(115)에 결합될 수 있고, 제2 작용기 R1이 탄소 3을 통해 고리(115)에 결합될 수 있고 및/또는 제3 작용기 R2가 탄소 5를 통해 고리(115)에 결합될 수 있음을 도시한다.
R, R1, 및 R2를 포함하는 다양한 작용기는 지혈 재료가 생체 흡수성이도록 하고 상처의 출혈을 감소시키는 임의의 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, R, R1, 및/또는 R2는 각각 개별적으로 -CH2OCH (COO)CHXCHX, -(COO)CHXCHX, -OCH (COO)CHXCHX,-OH, -CH2OH, 또는 COOH를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 바람직한 구체예에 따르면, R은 -OH 또는 에틸 카르복시메틸 기, 예컨대 -OCH2(COO)CH2CH3를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, R1은 -OH 또는 에틸 카르복시메틸 기, 예컨대 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있다. 더욱이, 일부 구체예에서, R2는 에틸 카르복시메틸 기, 예컨대 -CH2OCH2(COO)CH2CH3, 또는 카르복시에틸 기, 예컨대 -(COO)CH2CH3을 포함할 수 있다.
지혈 하이드로콜로이드의 중합체를 형성하기 위해 사용된 단량체는 지혈 재료가 미반응 셀룰로스만이 아니라 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 포함하도록 하는 작용기의 임의의 적합한 조합을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 3은 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체 부분의 일부 구체예를 도시한다. 즉, 도 3은 서로 연결된 단량체의 여러 비제한적 예를 도시하고, 여기서 각각의 단량체는 작용기의 상이한 조합을 포함한다. 예를 들어, 도 3은 제1 단량체(120)에서, R이 -OH를 포함할 수 있고, R1이 -OH를 포함할 수 있고, R2가 -CH2OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 도시한다. 도 3은 또한 제2 단량체(125)에서, R이 -OH를 포함할 수 있고, R1이 -OH를 포함할 수 있고, R2가 -(COO)CH2CH3를 포함할 수 있음을 보여준다. 또한, 도 3은 제3 단량체(130)에서, R이 -OCH2(COO)CH2CH3를 포함할 수 있고, R1이 -OH를 포함할 수 있고, R2는 -(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 나타낸다. 마지막으로, 도 3은 제4 단량체(135)에서, R이 -OH를 포함할 수 있고, R1이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R2는 -(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 보여준다.
일부 구체예에 따르면, 도 4 및 5는 지혈 하이드로콜로이드를 형성하기 위해 사용되는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체에서 가능할 수 있는 작용기 조합의 다른 비제한적 예를 나타내는 여러 추가 단량체를 도시한다. 구체적으로, 도 4는 단량체(140)의 제5 예에서, R이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R1이 -OH를 포함할 수 있고, R2가 -CH2OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 보여준다. 도 4는 단량체(145)의 제6 예에서, R이 -OH를 포함할 수 있고, R1이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R2가 -CH2OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 도시한다. 또한, 도 4는 R이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R1이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R2가 -CH2OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 보여주는 단량체(150)의 제7 예를 나타낸다. 더욱이, 도 5는 단량체(150)의 제8 비제한적 예를 도시하고, 여기서 단량체(150)는 의자 배열로 나타난다. 도 5는 일부 구체예에서, R이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R1이 -OCH2(COO)CH2CH3을 포함할 수 있고, R2가 -(COO)CH2CH3을 포함할 수 있음을 보여준다.
산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 전술한 작용기의 임의의 적합한 조합을 포함하는 단량체의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 작용기의 임의의 조합을 갖는 단량체는 동일한 및/또는 상이한 탄소에 위치한 동일하거나 상이한 작용기를 갖는 둘 이상의 다른 단량체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 도 3은 지혈 하이드로콜로이드의 중합체 부분에서 단량체(즉 단량체(120, 125, 130, 및 135))의 하나의 가능한 조합을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 다른 구체예에서, 작용기의 상이하거나 유사한 조합을 갖는 단량체는 화학적으로 실행 가능한 임의의 다른 순서로 지혈 하이드로콜로이드의 중합체를 전체에 걸쳐 연결될 수 있다.
산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 출혈을 조절하기 위해 사용될 수 있도록 하는 임의의 적합한 길이일 수 있다. 예를 들어, 도 2는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체가 임의의 적합한 수의 단량체를 포함할 수 있음을 도시하고, 여기서 단량체의 수는 n으로 지칭된다. 실제로, 일부 구체예에서, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 약 2 내지 약 150,000 개의 단량체를 포함할 수 있다. 그러나 다른 구체예에서, 중합체는 약 2 내지 약 20,000 개의 단량체를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 중합체는 약 500 내지 약 2,000 개의 단량체를 포함할 수 있다. 실제로, 또 다른 구체예에서, 중합체는 약 1000 개의 단량체를 포함할 수 있다.
일부 구체예에 따르면, 단량체 및 기타 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 기재된 단량체의 모든 카이랄, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태 및 기재된 단량체의 모든 기하 이성질체 형태가 본 발명에 포함될 수 있다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 더욱이, 본 발명은 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 형성에서 존재할 수 있는 임의의 또는 모든 중간 생성물 및 부산물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 중합체는 약 99.99% 에톡실화일 수 있고, 본 발명은 더 높거나 더 낮은 정도로 에톡실화되는 중합체를 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명은 또한 베타 및/또는 알파 결합을 포함할 수 있는 다양한 형태의 에테르 결합을 통해 다른 단량체에 연결된 단량체를 포함할 수 있다.
언급한 바와 같이, 지혈 하이드로콜로이드는 수용성이고 셀룰로스와 같이 화학적으로 처리된 식물 섬유를 기반으로 할 수 있다. 미처리 식물 섬유는 물을 흡수할 수 있지만, 불용성일 수 있다. 본 발명의 공정에 의해 처리된 후, 이의 물리적 및 화학적 특성은 생성된 지혈 하이드로콜로이드가 물 및 체액에 용해성이도록 크게 변화된다. 언급한 바와 같이, 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드는 출혈을 멈추기 위해 신체 내부 및 외부 모두에서 사용될 수 있다. 생물학적 시스템에서 이용될 때 본 발명의 가용성 지혈 재료는 물을 흡수하고 추가로 팽창할 수 있다.
지혈 하이드로콜로이드는 멸균수, 식염수 또는 트롬빈과 같은 액체로 미리 습윤된 겔 또는 폼 형태로 제공된다. 지혈 하이드로콜로이드는 액체와 조합되고 고체 지혈 재료가 액체를 흡수하고 겔을 형성할 때까지 일정 시간 동안 혼합되는 고체 지혈 재료로부터 형성된다. 고체 지혈 재료는 미리 선택된 크기의 입자, 조각, 과립 또는 분말 형태로 제공될 수 있다. 생성된 지혈 겔은, 주사기를 통해 흐를 수 있을 만큼 충분한 액체가 제공되지만, 혈액 응고를 활성화하기 위해 상처에 적용될 때 혈액과 같은 다른 액체를 추가로 흡수하는 능력을 갖는다. 본 발명의 지혈 하이드로콜로이드는 물리적, 화학적 및 생리학적인 적어도 세 가지의 메커니즘에 의해 지혈 효능을 증가시킬 수 있고; 이들 각각은 아래에서 더 자세히 설명된다. 특히, 지혈 하이드로콜로이드는 혈액 응고 인자를 활성화하여 트롬빈 형성을 촉진할 수 있으며, 이 물질은 혈액으로부터 체액을 흡수하여 더 팽창할 수 있다. 지혈 하이드로콜로이드의 적용은 혈액의 점도를 증가시킬 수 있고, 혈류 속도가 감소될 수 있으며, 콜로이드는 출혈이 일어나는 혈관의 입구를 막을 수 있다. 가용성 지혈 재료가 혈액 응고 인자를 활성화하고 트롬빈의 형성을 촉진할 수 있기 때문에, 혈액 응고 방해 또는 결함이 있는 환자에게 특히 효과적일 수 있다.
지혈 하이드로콜로이드는 임상 및 응급 처치를 포함한 광범위한 용도로 사용될 수 있다. 이는 혈액 또는 체액의 흐름을 중지시키기 위한 간단하고 효과적인 수단이 바람직한 적대적인 환경(예를 들어, 전장 상황)에서 유리하고 용이하게 사용될 수 있다. 지혈 하이드로콜로이드는 용해성일 수 있고 압력을 받는 상처 표면에 사용될 수 있다. 재료는 원하는 경우 약물 없이 제공되거나 특정 목적을 위해 원하는 약물을 포함할 수 있다.
지혈 하이드로콜로이드는 외상성 부상의 현장 치료뿐만 아니라 외과적 적용 모두에 사용하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 재료는 출혈이 특히 문제가 될 수 있는 혈관 수술에 사용하기에 적합할 수 있다. 지혈 재료는, 체외 우회에 의해 유도될 수 있는 응고병증에 의해 합병증이 생기는, 다중 혈관 문합 및 관삽입술 부위가 국소 지혈에 의해서만 제어될 수 있는 출혈을 야기할 수 있는, 심장 수술에서 사용하기에 적합할 수 있다. 지혈 재료는 골, 경막외, 및/또는 경막하 출혈 또는 척수 출혈의 제어가 봉합 또는 소작으로 처리될 수 없는 척추 수술 동안 신속하고 효과적인 지혈을 발생시키기 위해 적합할 수 있다. 이러한 경우, 지혈 재료는 신경근 손상 가능성을 최소화하고 시술 시간을 단축할 수 있다. 또 다른 예에서, 지혈 재료는 또한 살아 있는 간 기증자 간 이식 절차, 또는 암 종양의 제거에서 간 수술에 사용하기에 적합할 수 있으며; 여기서 대량 출혈의 상당한 위험이 있다. 재료는 효과적인 지혈 재료로서 사용하기에 적합할 수 있으며, 이는 그러한 시술에서 환자의 결과를 크게 향상시킬 수 있다. 대량 출혈이 문제가 되지 않는 상황에서도, 지혈을 달성하기 위해 지혈 하이드로콜로이드를 사용하는 것이 적합할 수 있다. 예를 들어, 재료는 발치와 같은 치과 시술에서; 찰과상; 화상; 운동 관련 부상 등을 위해 사용될 수 있다. 재료는 또한 삼출 상처가 일반적이고 치료하기 어려운 신경외과에서 사용하기에 적합할 수 있다.
본 발명의 지혈 재료의 성질은 다음 속성의 임의의 조합을 포함할 수 있다:
a) 수용성
공지된 종래 기술 셀룰로스 섬유 재료는 친수성 하이드록시아미노를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 셀룰로스 섬유 재료에서 많은 양의 수소 결합이 분자 사이에 존재할 수 있고 결정화도가 높을 수 있다. 따라서, 공지된 종래 기술 셀룰로스 섬유 재료는 물에 용해되지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 처리 동안, 셀룰로스는 다음과 같이 화학적으로 변화될 수 있다:
i) 중합도, 그뿐만 아니라 분산력 및 유도 용량이 감소될 수 있다.
ii) 친수성 라디칼 기가 유도되어 분자 사이의 공간을 넓히고 일부 분자 내부 및/또는 사이의 수소 결합을 파괴할 수 있다.
iii) 결정화도가 감소될 수 있고, 비정질 영역이 확대될 수 있고, 분자 사이의 배향력이 감소될 수 있으며, 물 분자가 작은 팩에서 분자 화합물을 형성할 수 있다.
열역학의 관점에서, 지혈 재료의 분자와 물 분자 사이의 혼합의 자유 에너지는 0 미만일 수 있다. 더욱이, 용해도 차이가 또한 약 1.7 내지 약 2.0 미만일 수 있으므로, 용해가 일어날 수 있다. 언급한 바와 같이, 물에 의한 기재된 지혈 재료의 용해 과정은: 지혈 재료가 유체를 흡수하고 팽창하는 단계, 재료가 겔로 변형될 수 있도록 구조를 결합 해제하는 단계 및 재료를 완전히 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
b) 물 및 분극성 매질에 대한 흡수성
물 및 분극성 매질에 대한 지혈 재료의 흡수 속도가 빠른 경우, 흡수량이 클 수 있다. 이는 지혈에 도움이 될 수 있다.
4. 지혈 겔로서 사용하기 위핸 가용성 지혈 재료 제조 방법
산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스로 구성된 가용성 지혈 재료의 형성은 임의의 적합한 방식으로 달성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 가용성 지혈 재료 및 이의 제조 방법에 대한 더 나은 이해를 제공하기 위해, 전형적인 지혈 재료 제조 방법의 비제한적 예가 아래에 제공되고, 여기서 방법은 다음을 포함할 수 있다:
a) 소듐 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이포클로라이트를 반응 용기의 내부 블래더에 넣은 다음, 적절한 양의 순수한 물을 첨가하고 성분이 용해될 때까지 교반한다. 내부 블래더에서 에틸 알코올(바람직하게는 약 95% 에틸 알코올)을 용액에 붓고 혼합한다. 히터를 켜고 내부 블래더의 온도를 20℃ 이상(바람직하게는 약 25℃ 내지 약 28℃)으로 유지하고 원하는 온도에서 일정 기간 동안, 바람직하게는 약 10 시간 동안 유지한다.
b) 화학적으로 처리될 원료(예를 들어, 셀룰로스), 바람직하게는 탈지 및 표백된 거즈 형태의 식물 섬유를 반응 용기 중의 혼합된 용액에 넣는다. 외부 몸체의 온도를 20℃ 이상, 바람직하게는 약 30℃±3℃ 근처로 유지한다. 더욱이, 방법은 내부 블래더의 온도를 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 26℃±1℃로 유지하는 것을 포함할 수 있다.
c) 내부 블래더의 온도를 약 20℃±3℃로 낮추고, 반응 용기를 일정 시간, 바람직하게는 약 다섯 시간 동안 회전시키기 시작한다.
d) 일정 시간 후, 온도가 20℃ 미만, 바람직하게는 약 5℃±3℃로 강하할 수 있도록 냉수가 내부 블래더로 이동하도록 한다. 용액이 이 감소된 온도에서 일정 시간, 바람직하게는 약 한 시간 동안 반응하도록 한다.
e) 적절한 양의 알코올, 바람직하게는 95% 에틸 알코올 및 적절한 양의 클로로아세트산을 반응 용기에 첨가한다. 30 분 후, 내부 블래더의 온도는 20℃ 이상의 온도까지 상승할 수 있으며, 바람직하게는 온도는 약 5℃±3℃로부터 약 41 ℃±3℃로 이동할 것이다. 적절한 양의 과산화수소를 첨가한다. 온도를 40℃ 미만, 바람직하게는 약 32℃±3℃로 낮추고, 반응이 일정 기간, 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 계속되도록 한다.
f) 반응 용기의 재료를 용기, 바람직하게는 스테인리스 스틸 통에 넣는다. 적절한 양의 알코올, 바람직하게는 70% 에틸 알코올을 첨가하고, 교반하고 상승시킨다. 그 시점에서, 바람직하게는 원심 탈수에 의해 건조시킨다.
g) 상기한 바와 같이 수득한 재료를 적절한 양의 선택된 알코올, 바람직하게는 70% 에틸 알코올과 함께 바람직하게는 스테인리스 스틸로 만들어진 다른 용기에 넣은 다음, 산, 바람직하게는 염산을 용액에 첨가하여 중화시켜 원하는 pH 값, 바람직하게는 약 7±0.5의 pH 값을 달성한다.
h) 재료를 꺼내어 건조시킨다. 바람직하게는 용액이 투명해질 때까지 또 다른 용기에서 위에 기재한 바와 같이 재료를 한 번 이상 또는 여러 번 처리한다. 재료를 건조시킨다. 선택적으로 재료를 다림질하여 평평하게 만들 수 있다.
I) 건조된 지혈 재료를 기계에 넣어 재료의 시트를 과립 또는 분말로 변형시킨다. 기계는 재료의 시트를 분쇄하여 분말을 형성하고, 재료의 시트를 과립으로 분쇄하고, 재료의 재료를 플레이크 등을 형성할 수 있다.
5. 지혈 겔의 형성
산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 전술한 건조된 (고체) 지혈 재료로부터 지혈 겔을 형성하기 위해, 고체 지혈 재료는 액체와 조합되고 균질한 겔이 형성될 때까지 혼합된다. 액체는 멸균수, 식염수 및/또는 트롬빈 형태일 수 있다. 고체 지혈 재료의 양에 대한 액체의 양은 흡수 특성이 완전히 고갈되지 않고 주사기를 통해 분산될 수 있는 유동성 겔이 형성되도록 하는 양이다.
예로서, 고체 지혈 재료 대 액체의 비율은 약 1 그램의 고체 지혈 재료 대 약 4 mL의 액체의 비율이다. 따라서, 본 발명에 따른 지혈 겔을 형성하기 위해, 1 그램의 고체 지혈 재료가 4 mL의 식염수와 혼합되어 식염수-기반 지혈 하이드로콜로이드를 생성한다. 유사하게, 트롬빈-기반 하이드로콜로이드를 형성하기 위해, 1 그램의 고체 지혈 재료는 4 mL의 트롬빈과 혼합된다. 어느 경우든, Ancef와 같은 항생제가 처방된 용량에 따라 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 1 그램의 Ancef가 1 mL의 식염수와 혼합되고 1 그램의 고체 지혈 재료와 혼합되어 지혈 하이드로콜로이드를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 전술한 트롬빈-기반 하이드로콜로이드는 적절한 양의 항생제, 예컨대 1 그램의 Ancef를 포함하는 1 mL의 식염수와 혼합될 수 있다. 고체 지혈 재료 대 액체의 이러한 비율은 지혈 재료가 액체로 완전히 포화되지 않고 유동성 하이드로겔이 형성되도록 한다. 이는 추가로 생성된 지혈 겔이 상처에 적용될 수 있게 하고 지혈 하이드로겔이 상처 부위에서 체액과 추가로 반응하여 혈액 응고를 돕도록 한다.
도 6에 나타난 바와 같이, 일반적으로 200으로 표시된 (하이드로겔 형태의) 지혈 겔 형성을 위한 시스템은 지혈 겔이 필요한 시점에 액체(202)를 고체 지혈 재료(204)와 혼합함으로써 형성된다. 도 6에서, 주사기(206 및 208) 형태의 둘의 혼합 및 분배 장치가 쓰리-웨이 스탑콕(210)과 상호 연결된다. 스탑콕(210)은 흐름이 두 주사기(202 및 204) 사이에서만 통과할 수 있도록 위치된 밸브(212)를 포함한다. 제1 주사기(206)는 멸균수 또는 식염수와 같은 액체(202)를 포함한다. 제2 주사기(208)는 과립화 또는 분말화 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스와 같은 고체 형태로 지혈 재료(204)를 포함한다. 제1 주사기 플런저를 누름으로써, 액체(202)는 제1 주사기(206)로부터 제2 주사기(208)로 강제 유입되어, 지혈 재료(204)를 적신다. 이는 제2 주사기 플런저(209)를 연장시킨다. 제2 주사기 플런저(209)를 누르면 지혈 재료/액체 혼합물이 제2 주사기(208)로부터 제1 주사기(206)로 강제 유입되어, 제1 주사기(206)의 플런저(207)를 연장시킨다. 이후 제1 주사기(206)의 플런저(207)를 눌러 지혈 재료/액체 혼합물이 스탑콕(210)을 통해 제2 주사기(208)로 되돌아간다. 이 과정은 지혈 재료/액체의 가시적으로 균질한 혼합물이 형성되어, 지혈 겔의 형성을 야기할 때까지 반복된다. 생성된 지혈 겔을 포함하는 주사기(206 또는 208)는 스탑콕(210)으로부터 제거되고 상처에서 출혈 억제를 돕기 위해 지혈 겔을 상처 부위에 주사하기 위해 직접 사용된다. 더욱이, 주사기에 지혈 겔을 제공함으로써, 지혈 겔은 상처로 용이하게 유도될 수 있고 도포되는 지혈 겔의 양이 주사기로 용이하게 조절 가능하다.
도 7A 및 7B에 나타난 바와 같이, 일반적으로 230으로 표시된 (하이드로겔 형태의) 지혈 겔 형성을 위한 시스템은 지혈 겔이 필요한 시점에 액체(232)를 고체 지혈 재료(234)와 혼합함으로써 형성된다. 도 7A에서, 두 주사기(236 및 238)는 암-암 루어 락 어댑터(240)와 상호 연결된다. 도 7B에 나타난 바와 같이, 루어 락 어댑터(240)는 제1 단부에서 제1 루어 락 단부(242) 및 제2 단부에서 제2 루어 락 단부(244)를 포함한다. 튜브 부분(246)은 제1 및 제2 루어 락 단부(242 및 244)와 유체 연통하고 이들을 상호 연결한다. 한 쌍의 반대 방향으로 연장되는 핑거 탭(248 및 250)은 주사기(236 및 238)를 연결하거나 제거할 때 루어 락 어댑터(240)를 파지하기 위해 튜브 부분(246)에 부착되고 이에 의존한다. 루어 락 어댑터(240)는 주사기(236 및 238)와 그 사이에 연결되어 흐름이 루어 락 어댑터(240)를 통해서만 따라서 두 주사기(236 및 238) 사이를 통과할 수 있다. 제1 주사기(236)는 멸균수 또는 식염수와 같은 액체(232)를 포함한다. 제2 주사기(238)는 과립화 또는 분말화 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스와 같은 고체 형태의 지혈 재료(234)를 포함한다. 제1 주사기 플런저(237)를 누름으로써, 액체(232)는 제1 주사기(236)로부터 제2 주사기(238)로 강제 유입되어, 지혈 재료(234)를 적신다. 이는 제2 주사기 플런저(239)를 연장시킨다. 제2 주사기 플런저(239)를 누르면 지혈 재료/액체 혼합물이 제2 주사기(238)로부터 제1 주사기(236)로 강제 유입되어, 제1 주사기(236)의 플런저(237)를 연장시킨다. 이후 제1 주사기(236)의 플런저(237)를 눌러 지혈 재료/액체 혼합물이 루어 락 어댑터(240)를 통해 제2 주사기(238)로 되돌아간다. 이 과정은 지혈 재료/액체의 가시적으로 균질한 혼합물이 형성되어, 도 8에 나타나는 바와 같은 지혈 겔(260)의 형성을 야기할 때까지 반복된다. 지혈 겔(260)이 형성될 때까지 지혈 재료/액체의 상태를 보기 위해, 주사기(236 및 238)는 충분히 투명한 플라스틱 재료로부터 형성되어 혼합이 진행됨에 따라 각각의 내용물과 그 상태를 가시적으로 볼 수 있다.
도 8에 나타나는 바와 같이, 어댑터(240)(도 7A 참조)로부터 제거된 생성된 지혈 겔(260)을 포함하는 주사기(236)는 분배 어댑터(270)와 맞춰진다. 분배 어댑터는 제1 단부(272)에서 루어 락 커넥터 및 제2 반대편 단부에서 분배 팁(274)을 갖는다. 제1 단부(272)는 주사기(236)의 원위 단부와 결합되고 루어 락 연결부와 함께 고정된다. 분배 어탭터(240)는 상처 부위의 출혈을 억제하기 위해, 플런저(237)가 화살표로 표시된 바와 같이 주사기의 본체에 대해 눌러짐에 따라 지혈 겔의 흐름을 허용하고 따라서 이를 통해 지혈 겔을 상처 부위에 분배하도록 구성된 중공 튜브를 포함한다. 더욱이, 주사기에 지혈 겔을 제공함으로써, 지혈 겔은 상처로 용이하게 유도될 수 있고 도포되는 지혈 겔의 양이 주사기로 용이하게 조절 가능하다.
다양한 구체예의 지혈 겔은 상처에 대한 양호한 접착력을 나타내므로 지혈 겔의 접착 특성을 향상시키기 위한 접착제 또는 다른 재료가 일반적으로 필요하지 않다.
6. 지혈 폼의 형성
도 9에 나타난 바와 같이, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 겔(304)로부터 지혈 폼(302)을 형성하기 위해, 도 7에 나타난 바와 같이, 지혈 겔(304)은 액체 발포제(305)와 조합되고 추진제(310)를 포함하는 가압 용기(308)에 넣어진다. 지혈 겔(304) 및 액체 발포제(305)는 출혈을 억제하기 위해 지혈 폼(302)이 필요한 원하는 부위로 용기(310)로부터 추진된다.
7. 추가 지혈제의 사용
다양한 구체예에서 사용될 수 있는 다른 적합한 지혈제는 응고 인자 농축물, 재조합 인자 Vila, 알파네이트 FVIII 농축물, 바이오클레이트 FVIII 농축물, 모노클레이트-P FVIII 농축물, 헤메이트 P FVIII, 폰 빌레브란트 인자 농축물, 헬릭세이트 FVIII 농축물, 헤모필-M FVIII 농축물, 휴메이트-P FVIII 농축물, 히에이트-C®, 돼지 FVIII 농축물, 코에이트 HP FVIII 농축물, 코게네이트 FVIII 농축물, 재조합 FVIII 농축물, 모노닌 FIX 농축물, 및 피브로감민 P FXIII 농축물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 지혈제는 임의의 적합한 형태(예를 들어, 분말, 액체, 순수한 형태, 적합한 부형제, 적합한 지지체 또는 담체 등)로 본 발명의 지혈 재료에 적용될 수 있다.
단일 지혈제 또는 지혈제의 조합이 사용될 수 있다. 지혈 재료에 대한 지혈제의 부하 수준은 예를 들어 선택된 재료 및 지혈제의 성질, 재료의 형태 및 치료될 상처의 성질에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 지혈 거즈의 경우, 지혈제 대 지혈 거즈의 일반적으로 바람직한 중량비는 약 0.001:1 이하 내지 약 2:1 이상일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 추가 지혈제 대 지혈 재료의 중량비는 약 0.05:1 이하 내지 약 2:1 이상일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약 0.06:1, 0.07:1, 0.08: 1, 0.09:1, 0.10:1, 0.15:1, 0.20:1, 0.25:1, 0.30: 1, 0.35, 0.40:1, 0.45:1, 0.50: 1, 0.55:1, 0.60: 1, 0.65:1, 0.70:1, 0.75:1, 0.80:1, 0.85: 1, 0.90: 1, 또는 0.95:1 내지 약 1 :1, 1.1 :1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 또는 1.5:1의 중량비가 사용될 수 있지만, 특정 구체예에서 더 높거나 낮은 비율이 바람직할 수 있다.
8. 지혈 재료 준비에서 보조 물질의 사용
특정 구체예에서, 지혈 재료로서 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 단독으로 포함하는 지혈 겔을 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 다른 구체예에서, 다른 재료, 예컨대 콜라겐 또는 다른 재료가 지혈 재료로서 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스와 함께 사용될 수 있다. 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스와 함께 사용될 수 있는 다른 물질은 트롬빈, 피브리노겐, 하이드로겔, 및 산화 셀룰로스를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 이해될 것과 같이 다른 보조 물질이 또한 사용될 수 있다.
9. 다기능성 지혈 물
지혈제를 상처에 효과적으로 전달하는 것 이외에도, 일부 구체예에서, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 재료가 다른 물질도 전달할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 물질은 약제, 항생제, 약제학적 조성물, 치료제, 및/또는 생리학적 효과를 생성하는 기타 물질을 포함할 수 있다. 물질은 재료를 또 다른 재료에 침착시키거나 제제를 재료에 혼입시키기 위해 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 지혈 재료 상에 침착될 수 있다.
일부 구체예에서, 임의의 적합한 약제, 약제학적 조성물, 치료제, 항생제 또는 기타 바람직할 물질 이 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 재료에 혼입될 수 있다. 약제는 항염증제, 항감염제, 항생제, 마취제, 면역억제제 및 화학요법제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 항염증제의 일부 비제한적 예는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 아스피린, 세레콕시브, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 소듐, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜레남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피록시캄, 로페콕시브, 살살레이트, 설린닥 및 톨메틴; 및 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메테손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 플루오시노니드, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 클로베타솔 프로피노네이트 및 덱사메타손을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
항감염제는 구충제(메벤다졸), 아미노클리코사이드(젠타마이신, 네오마이신, 토브라마이신)를 포함한 항생제, 항진균 항생제(암포테리신 b, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 니스타틴, 미카틴, 톨나프테이트), 세팔로스포린(세파클로르, 세파졸린, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신), 베타-락탐 항생제(세포테탄, 메로페넴), 클로람페니콜, 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신), 페니실린(페니실린 G 소듐 염, 아목시실린, 암피실린, 디클록사실린, 나프실린, 피페라실린, 티카르실린), 테트라사이클린(독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린), 바시트라신, 클린다마이신, 콜리스티메테이트 소듐, 폴리믹신 b 설페이트, 반코마이신, 사이클로비르를 포함한 항바이러스제, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카네트, 간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라사이클로비르, 발간시클로비르, 지도부딘, 퀴놀론(시프로플록사신, 레보플록사신), 설폰아미드(설파디아진, 설피속사졸), 설폰(다프손), 푸라졸리돈, 메트로이다졸, 펜타미딘, 설파닐아미둠 클리스탈리눔, 가티플록사신 및 설파메톡사졸/트리메토프림을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
마취제는 에탄올, 부피바카인, 클로로프로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 로피바카인, 테트라카인, 데스플루란, 이소플루란, 케타민, 프로포폴, 세보플루란, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 마르카인, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 레미펜타닐, 수펜타닐, 부토르파놀, 날부핀, 트라마돌, 벤조카인, 디부카인, 에틸 클로라이드, 실로카인 및 페나조피리딘을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
화학요법제는 아드리아마이신, 알케란, Ara-C, BiCNU, 부설판, CCNU, 카르보플라티눔, 시스플라티눔, 시스플라티눔, 다우노루비신, DTIC, 5-FU, 플루다라빈, 하이드레아, 이다루비신, 이포스파미드, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 질소 머스타드, 탁솔, 벨반, 빈크리스틴, VP-16, 젬시타빈(젬자), 헤르셉틴, 이리노테칸(캠프토사, CPT-11, 류스타틴, 나벨빈, 리툭산, STI-571, 탁소테레, 토포테칸(하이캄틴), 젤로다(카페시타빈), 및 제벨린을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 다른 약제 및 약제학적 조성물이 또한 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 재료의 다양한 구체예에서 사용하기에 적합할 수 있다. 이들은 세포 증식제, 예컨대 트레티노인; 응고촉진제, 예컨대 덴시친(2-아미노-3-(옥살릴아미노)-프로피온산); 및 선스크린, 예컨대 옥시벤존 및 옥토크릴렌을 포함할 수 있다.
인간 표피 성장 인자(hEGF)가 또한 특정 구체예에서 사용될 수 있다. 이 저분자량 펩타이드는 유사분열촉진 단백질이고 피부 및 표피 재생에 중요할 수 있다. 이는 3 개의 디설파이드 다리를 갖는 작은 53 개 아미노산 잔기 길이 단백질일 수 있다. 표피 성장 인자는 생성된 그대로 사용될 수 있거나, 바람직한 구체예에서 사용 전에 중합될 수 있다. hEGF의 존재는 피부 치유 및 재생에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
다양한 구체예에서 사용될 수 있는 다른 물질은 공지된 방부, 상처 치유 및 통증 완화 특성을 갖는 전통적 약제, 제제 및 치료제를 포함하거나 이로부터 유도될 수 있다. 이러한 제제는 전칠삼(Sanqi) (라딕스 노토진생(Radix Notoginsent))을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 이러한 제제는 대황(Dahuang) (라딕스 에스 리조마 레이(Radix Et Rhizoma Rhei))일 수 있다. 그 화합물 중 하나인 에모딘(Emodin)은 항염증 효과를 일으킬 수 있고 연조직 부종을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또 다른 제제는 항생제로 사용되어 온 자화지정(Zihuaddng) (허바 비올라이(Herba Violae))을 포함할 수 있다.
백지(Baiji) (리조마 블레틸라이(Rhizoma Bletillae))는 지혈제로서 또한 상처 치유를 촉진하기 위해 수년 동안 사용되어 왔다. 이는 다음 물질을 포함할 수 있다: (3,3'-디-하이드록시-2',6'-비스(p-하이드록시벤질)-5-메톡시비벤지-1; 2,6-비스(p-하이드록시벤질)-3',5-디메톡시-3-하이드록시-비벤질); (3,3'-디하이드록시-5-메톡시-2,5',6-트리스(p-하이드록시-벤질) 비벤질; 7-디하이드록시-1-p-하이드록시벤질-2-메톡시-9, 10-디하이드로-페난트렌); (4,7-디하이드록시-2-메톡시-9,10-디하이드록시페난트렌); 블레스트리아렌 A (4,4'-디메톡시-9,9',10,10'-테트라하이드로[1,1'-비페난트렌]-2,2',7,7'-테트롤); 블레스트리아렌 B (4,4'-디메톡시-9, 10-디하이드로[1,1'-비페난트렌]-2-,2',7,7'-테트롤); 바타타신; 3'-O-메틸 바타타신; 블레스트린 A(1); 블레스트린 B(2); 블레스트리아놀 A (4,4'-디메톡시-9,9',10,10'-테트라하이드로]-1',3-1-비페난트렌]-2,2',7,7'-테트라올); 블레스트라놀 B (4',5-디메톡시-8-(4-하이드록시벤질)-9,9',10,10'-테트라하이드로-[1',3-비페난트렌]-2,2',7,7'-테트라올-블레스트라놀 C (4',5'-디메톡시-8-(4-하이드록시벤질)-9,10-디하이드로-[1',3-비페난트렌]-2,2',7,7'-테트라올); (1,8-비(4-하이드록시벤질)-4-메톡시-페난트렌-2,7-디올); 3-(4-하이드록시벤질)-4-메톡시-9,10-디하이드로-페난트렌-2,7-디올; (1,6-비(4-하이드록시벤질)-4-메톡시-9,10-디하이드로-페난트렌-2,-7-디올; (1-p-하이드록시벤질-4-메톡시페난트렌-2,7-디올); 2,4,7-트리메톡시-페난트렌; 2,4,7-트리메톡시-9,10-디하이드로페난트렌; 2, 3,4,7-테트라메톡시페난트렌; 3,3',5-트리메톡시-비벤질; 3,5-디메톡시비벤질; 및 피시온.
계피(Rougui) (코르텍스 시나모니(Cortex Cinnamoni))는 통증 완화 효과를 갖는다. 이는 다음 물질 중 일부 또는 전부를 포함할 수 있다: 안하이드로신제일라닌; 안하이드로신제일라놀; 신나카시올 A; 신나카시올 A 모노아세테이트; 신나카시올 A 글루코사이드; 신제일라닌; 신제일라놀; 신나카시올 B 글루코사이드; 신나카시올 C1; 신나카시올 C1 글루코사이드; 신나카시올 C2; 신나카시올 C2; 신나카시올 D1; 신나카시올 D1 글루코사이드; 신나카시올 D2; 신나카시올 D2 글루코사이드; 신나카시올 D3; 신나카시올 D4; 신나카시올 D4 글루코사이드; 신나카시올 E; 리오니레시놀; 3α-O-B-D-글루코피라노사이드; 3,4,5-트리메톡시페닐 1-O-
Figure pct00002
-D-아피오푸라노실-(1*?*
Figure pct00003
-D-글루코피라노사이드; (±)-시린가레시놀; 신나믹 알데하이드 사이클릭 글리세롤 1,3 아세탈; 에피카테킨; 3'-O-메틸-(-)-에피카테킨; 5,3'-디-O-메틸-(-)-에피카테킨-; 5,7,3'-트리-O-메틸-(-)-에피카테킨, 5'-O-메틸-(+)-카테킨; 7,4'-디-O-메틸-(+)-카테킨; 5,7,4'-트리-O-메틸-(+)-카테킨; (-)-에피카테킨-3-O-P-D-글루코피라노사이드; (-)-에피카테킨-8-C-
Figure pct00004
-D-글루코피라노사이드; (-)-에피카테킨-6-C-
Figure pct00005
-D-글루코피라노사이드; 프로시아니딘; 신남탄닌 A2, A3, A4; (-)-에피카테킨; 프로시아니딘 B-1, B-2, B-5, B-7, C-1; 프로안토시아니딘; 프로안토시아니딘 A-2; 8-C-
Figure pct00006
-D-글루코피라노사이드; 프로시아니딘 B-2 8-C-
Figure pct00007
-D-글리코피라노사이드; 카시오사이드 [(4s)-2,4-디메틸-3-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-1-부테닐)-4-(
Figure pct00008
-D-글루코피라노실)메틸-2-사이클로헥센-1-온]; 3,4,5-트리메톡시페닐-
Figure pct00009
-D-아피오푸라노실-[(1.f-wdarw.6)-
Figure pct00010
-D-글루코피라노사이드; 쿠마린; 신남산; 프로시아니딘; 프로시아니딘 B2; 신나모사이드[(3R)-4-{(2'R,4'S)-2'-하이드록시-4'-(β-1-D-아피오푸라녹시-(1→6)-β-D-글루코피라노실)-2',6',6'-트리메틸-사이클로헥실리덴}-3-부텐-2-온]; 신남알데하이드; 3-2(하이드록시페닐)-프로판산; O-글루코사이드; 신나만 A2; P, S, Cl, K, Ca, Ti, Mn, Fe, Cu, Zn, Br, Rb, Sr, 및 Ba.
다양한 구체예의 지혈 재료에 혼입될 수 있는 다른 물질은 다양한 약리학적 제제, 부형제, 및 제약 제형화 분야에서 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다. 다른 약리학적 제제는 항혈소판제, 항응고제, ACE 억제제 및 세포독성 제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 다른 물질은 이온성 및 비이온성 계면활성제 (예를 들어, Pluronic??, Triton??), 세제(예를 들어, 폴리옥실 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트), 유화제, 해유화제, 안정화제, 수성 및 유지성 담체(예를 들어, 백색 페트롤라툼, 이소프로필 미리스테이트, 라놀린, 라놀린 알코올, 미네랄 오일, 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올), 연화제, 용매, 방부제(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 염), 증점제(예를 들어, 풀룰린, 잔탄, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스), 가소제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜), 항산화제(예를 들어, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 C, 칼슘), 완충제, 유연제(예를 들어, 실리콘), 항생제, 저급 항생제(예를 들어, 은, 테트라사이클린 등) 등을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명할 수 있지만, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
언급한 바와 같이, 기재된 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스를 포함하는 지혈 재료는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 지혈 재료를 제조하는 방법의 한 비제한적 예는 다음을 포함할 수 있다:
1) 활성화 처리:
a) 2 리터의 소듐 하이드록사이드, 2 리터의 소듐 카르보네이트, 및 1 리터의 소듐 하이포클로라이트를 용기의 내부 블래더에 넣은 다음, 적절한 양의 순수한 물을 첨가하고 성분이 완전히 용해되고 약 8 내지 9.5의 pH 값이 달성될 때까지 교반한다. 이후, 60 리터의 95% 에틸 알코올을 내부 블래더에 붓고 혼합한다. 이후 스테인리스 스틸 히터를 켜고 내부 블래더의 온도를 약 25℃ 내지 약 28℃로 유지하고 10 시간 동안 유지한다.
b) 셀룰로스로 만들어진 약 80 미터의 임상용 거즈를 반응 용기에서 혼합된 용액에 넣는다. 이 시점에서, 외부체의 온도는 30℃±3℃이어야 한다. 또한, 내부 블래더의 온도는 26℃±1 ℃이어야 한다.
c) 내부 블래더의 온도를 20℃±3℃로 낮추고, 약 세 시간 내지 약 다섯 시간 동안 반응 용기를 회전시키기 시작한다.
d) 냉장고의 냉수를 20℃±3℃의 온도의 내부 블래더로 이동시키고, 30 분 후 온도가 5℃±3℃로 떨어질 것이다. 이 반응이 한 시간 동안 일어나도록 한다.
2) 산화 처리
a) 약 60 리터의 95% 에틸 알코올 및 12 병의 클로로아세트산을 반응 용기에 첨가한다. 이후 약 45℃의 온도에서 물에 담근다. 30 분 후 the 내부 블래더의 온도는 5℃±3℃ 내지 41℃±3℃로 올라갈 수 있다. 한 병의 과산화수소를 첨가하고, 온도를 32℃±3℃로 낮추고, 반응이 약 1.5 시간 동안 계속되게 한다.
3) 헹굼 및 건조
a) 반응 용기의 거즈를 스테인리스 스틸 통에 넣고, 60 kg 70% 에틸 알코올을 첨가하고, 교반하고 상승시킨다. 이후 원심 탈수에 의해 거즈를 건조시킨다.
b) 상기와 같이 얻은 거즈를 60 kg 70% 에틸 알코올이 있는 다른 스테인리스 스틸 통에 넣고; 염산 첨가에 의해 중화시켜 7±0.5의 pH 값을 달성한다.
c) 거즈를 꺼내고, 건조시키고, 용액이 맑아질 때까지 다른 스테인리스 스틸 통에서 거즈를 상기 기재된 바와 같이 한 번 또는 여러 번 처리한다. 이후 거즈를 꺼내고, 건조시키고, 다름질하여 평평하게 만든다.
d) 헹군 거즈를 건조기에서 건조시킨다. 전원 스위치를 켜고, 건조 버튼을 누르고, 건조기가 작동하기 시작하고 거즈로부터 원하지 않는 에틸 알코올을 제거한다.
4) 멸균 및 다림질
건조와 다림질을 위해. 롤러를 굴리면 거즈가 통과할 수 있게 할 뿐만 아니라 계속해서 거즈를 건조시키고 거즈를 다림질하여 거즈가 두루마리로 말리기 전에 평평해질 수 있다.
5) 분쇄
a) 한 장의 거즈를 분쇄기에 넣고 거즈를 분말로 분쇄한다.
6) 키트
a) 1 그램의 지혈 분말을 제1 주사기에 넣는다.
b) 제2 주사기로 4 ml의 식염수를 뽑는다.
c) 필요 시 식염수를 지혈 분말과 혼합하기 위한 두 주사기를 결합하기 위해 사용될 수 있는 제1 및 제2 주사기와 함께 혼합 스탑콕을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태가 기재되었지만, 본 발명은 새로운 종류의 가용성 지혈 재료를 제공하고 업계에서 간단하고 경제적으로 제조될 수 있음이 이해된다. 또한 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명은 많은 명백한 변형이 그 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 가능하기 때문에 상기 설명에 제시된 특정 세부사항에 의해 제한되지 않음이 이해된다.
본 발명은 그 사상 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 구체적인 형태로 구체화될 수 있다. 기재된 구체예는 모든 면에서 단지 예시적이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시된다. 청구범위의 균등성의 의미 및 범위 내에서 일어나는 모든 변경은 그 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (20)

  1. 다음 단계를 포함하는, 상처 부위에 분배하기 위한 지혈 하이드로콜로이드 형성 방법:
    제1 혼합 및 분배 장치에 고체 형태의 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 제공하는 단계, 상기 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 단량체의 사슬을 포함하고, 여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3이고; 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3임;
    액체를 제2 혼합 및 분배 장치에 제공하는 단계;
    제1 혼합 및 분배 장치를 제2 혼합 및 분배 장치에 연결하여 제1 및 제2 분배 및 혼합 장치 사이의 액체의 흐름을 허용하는 단계; 및
    액체를 고체 형태의 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체에 분배하는 단계;
    지혈 겔이 형성될 때까지 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이의 액체 및 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 반복적으로 혼합하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에 어댑터를 연결하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 어댑터는 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이의 액체의 흐름을 허용하도록 구성되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 어댑터는 쓰리-웨이 스탑콕을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 스탑콕은 흐름이 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에서만 통과할 수 있도록 위치하는 밸브를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 액체는 멸균수 또는 식염수를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 과립, 입자, 조각 또는 과립화 또는 분말화 형태인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제1 분배 및 혼합 장치는 제1 주사기를 포함하고 제2 분배 및 혼합 장치는 제2 주사기를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 제2 주사기의 제2 플런저를 눌러 제2 주사기의 액체가 제1 주사기로 들어가고, 이에 의해 제1 주사기의 제1 주사기 플런저가 연장되고 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체가 습윤되어 지혈 재료/액체 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 제2 주사기 플런저를 눌러 제2 주사기의 지혈 재료/액체 혼합물이 제1 주사기로 들어가고 제1 주사기의 제1 주사기 플런저를 연장시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1 주사기 플런저를 눌러 제1 주사기의 지혈 재료/액체 혼합물이 제2 주사기로 들어가고 제2 주사기의 제2 주사기 플런저를 연장시키고, 지혈 재료/액체의 가시적으로 균질한 혼합물이 형성될 때까지 제2 주사기 플런저 및 제1 주사기 플런저를 반복적으로 교대로 누르면 지혈 겔이 형성되는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 지혈 겔을 포함하는 제1 또는 제2 주사기를 어댑터로부터 제거하고 선택된 주사기를 사용하여 출혈을 억제하기 위해 상처 부위에 지혈 겔을 주입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 어댑터는 암-암 루어 락 어댑터를 포함하는 방법.
  13. 다음을 포함하는, 지혈 하이드로콜로이드 형성을 위한 시스템:
    단량체의 사슬을 포함하는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체, 여기서, 사슬의 제1 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -CH2OCH2(COO)CH2CH3이고; 여기서, 사슬의 제2 복수의 단량체에 대해: R은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R1은 -OCH2(COO)CH2CH3이고, R2는 -(COO)CH2CH3임; 및
    지혈 겔을 형성하는 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체와 혼합된 수성 액체.
  14. 제13항에 있어서, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체를 포함하는 제1 혼합 및 분배 장치 및 수성 액체를 포함하는 제2 혼합 및 분배 장치를 추가로 포함하는 시스템.
  15. 제12항에 있어서, 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에 연결된 어탭터를 추가로 포함하고, 상기 어댑터는 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이의 액체의 흐름을 허용하도록 구성되는 시스템.
  16. 제14항에 있어서, 어댑터는 쓰리-웨이 스탑콕을 포함하는 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 스탑콕은 지혈 겔이 형성될 때까지 흐름이 제1 및 제2 혼합 및 분배 장치 사이에서만 통과할 수 있도록 위치하고 이후 쓰리-웨이 스탑콕으로부터 나오는 지혈 겔의 흐름을 허용하도록 위치하는 밸브를 포함하는 시스템.
  18. 제13항에 있어서, 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체는 과립, 입자, 조각 형태 또는 과립화 또는 분말화 형태인 시스템.
  19. 제14항에 있어서, 제1 분배 및 혼합 장치는 제1 주사기를 포함하고 제2 분배 및 혼합 장치는 제2 주사기를 포함하여, 제2 주사기의 제2 플런저를 누르면 제2 주사기의 액체가 제1 주사기로 강제 유입되고, 이에 의해 제1 주사기의 제1 주사기 플런저가 연장되고 산화 유도체화 에스테르화 셀룰로스의 중합체가 습윤되어 지혈 겔을 형성하고, 제2 주사기 플런저를 누르면 제2 주사기의 지혈 겔이 제1 주사기로 강제로 유입되고 제1 주사기의 제1 주사기 플런저가 연장되는 시스템.
  20. 제14항에 있어서, 어댑터는 암-암 루어 락 어댑터를 포함하는 시스템.
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