KR20220042155A

KR20220042155A - 다초점성 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220042155A
Application number: KR1020227005608A
Authority: KR
Inventors: 파울 아버백
Original assignee: 니목스 코포레이션
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2022-04-04
Also published as: US20210033613A1; EP4003533A1; JP2022542973A; AU2020321022A1; EP4003533B1; DK4003533T3; ZA202201446B; MX2022001227A; CA3149097A1; WO2021022015A1; BR112022001814A2; CN114599395A; IL290213A; US11231421B2

Abstract

실시양태는 단초점성 암 병소에 단초점성 암 종양의 괴사를 유도할 수 있는 제약 활성 성분의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하고, 투여에 의해 전체 기관 또는 유기체에서 다초점성 암 발생률, 다초점성 암 등급 및 다초점성 암 진행 (악화)을 감소시킴으로써 다초점성 암을 치료하는 (예방하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는) 방법을 포함한다.

Description

다초점성 암을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2019년 7월 31일에 출원된 미국 일련 번호 16/528,390을 우선권 주장하며, 이의 대상 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

1. 실시양태의 분야

실시양태는 다초점성 암을 갖는 포유동물에서 다초점성 암을 치료하는 방법, 보다 구체적으로 단일 (단초점성) 암 종양에 종양의 괴사를 유도할 수 있는 제약 활성 성분 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 직접 투여함으로써 전체 이환 기관 또는 유기체에서 다초점성 암 발생 및 진행을 예방 및/또는 감소시키는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 활성 성분은 펙사포티드 트리플루테이트 ("FT")이고, 다초점성 암은 전립선암이다. 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 조성물을 근육내로, 경구로, 정맥내로, 복강내로, 전립선내로, 뇌내로 (실질내로), 뇌실내로, 병변내로, 안구내로, 동맥내로, 척수강내로, 종양내로, 비강내로, 국소로, 경피로, 피하로 또는 피내로 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 조성물의 단초점성 암 종양에 대한 표적화된 투여는 다초점성 암 발생률, 다초점성 암 등급 및 다초점성 암 진행 (악화)을 감소시키거나 예방한다.

2. 관련 기술의 설명

많은 의학적 치료 및 절차의 본질은 유해하거나 원치않는 조직의 제거 또는 파괴를 포함한다. 이러한 치료의 예는 암성 또는 전암성 성장물의 외과적 제거, 화학요법을 통한 전이성 종양의 파괴 및 선상 (예를 들어 전립선) 증식증의 감소를 포함한다. 다른 예는 원치않는 안면 털의 제거, 사마귀의 제거 및 원치않는 지방 조직의 제거를 포함한다.

유해하거나 원치않는 세포 및 조직을 파괴하여 그의 제거를 용이하게 하거나 그의 추가의 성장을 억제하지만 주로 국부 효과를 갖고 전신 독성은 최소이거나 부재하는 효과적인 조성물이 필요하다. 또한, 침습적 외과적 개입, 방사선 및/또는 화학요법 및 다른 침습적 절차에 대한 필요성을 감소시킬 필요가 있다.

유해하거나 원치않는 세포 및 조직을 파괴하여 그의 제거를 용이하게 하거나 그의 추가의 성장을 억제하는 능력을 갖는 것으로 공지된 일부 작용제는 2015년 7월 24일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/808,713 (발명의 명칭: 양성 전립선 비대증을 앓고 있는 환자에서 수술에 대한 필요를 감소시키는 방법); 2015년 1월 27일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/606,683 (발명의 명칭: 세포의 파괴 또는 제거가 요구되는 장애를 치료하는 방법), 2015년 6월 12일에 출원된 미국 출원 번호 14/738,551 (발명의 명칭: 원치않는 세포 증식의 제거 또는 파괴가 요구되는 장애의 치료를 위한 조합 조성물), 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0237780 (현재 포기됨); 2003/0054990 (현재 미국 특허 번호 7,172,893); 2003/0096350 (현재 미국 특허 번호 6,924,266); 2003/0096756 (현재 미국 특허 번호 7,192,929); 2003/0109437 (현재 미국 특허 번호 7,241,738); 2003/0166569 (현재 미국 특허 번호 7,317,077); 2005/0032704 (현재 미국 특허 번호 7,408,021); 및 2015/0148303 (현재 미국 특허 번호 9,243,035)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

이들 문헌에 개시된 작용제 중 하나는 펙사포티드 트리플루테이트 또는 FT이다. FT는 전립선 비대를 갖는 남성에서 전립선 선상 세포를 감소시키고, LUTS를 호전 또는 감소시키고, BPH를 치료하는 것으로 나타났다. FT는 또한 BPH를 갖는 포유동물에서 FT를 함유하는 조성물을 포유동물의 전이 구역 (중앙) 전립선에 투여하여 BPH를 치료함으로써 전립선암의 발병을 감소시키는데 유용한 것으로 개시되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 10,183,058을 참조하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. FT는 또한 저등급 저위험 국부 (T1c) 전립선암 종양을 치료하는데 있어서의 FT의 효능을 평가하기 위한 임상 시험의 대상이며, 여기서 시험은 치료후 45일 이내에 국부 종양을 제거하는데 있어서의 FT의 효능을 평가하도록 설계된다.

전립선암은 집단에서의 그의 임상 발생률에 비해 극도로 높은 유병률을 갖는 질환으로 공지되어 있다. 전립선암은 높은 무증상 발생률 및 긴 무증상 지속기간을 갖는다. 전립선암은 평균 7 내지 14년의 간격을 가지며, 그 동안 암이 존재하지만 전형적 임상 또는 실험실 검사에 의해 검출되지 않기 때문에 전임상적이다 (문헌 [Etzioni, R et al., Am J Epidemiol. Vol. 148, pp. 775-85 (1998); 및 Gulati, R, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; Vol. 20(5), pp. 740-50 (2011)] 참조).

전립선암은 종종 전립선이 다양한 이질성의 다중 선암종 병소를 포함하는 다초점성 장애로 간주된다. 이로 인해 암은 효과적으로 치료하기 어렵게 되어, 종종 근치적 전립선절제술이 이루어지며, 이는 발기 기능장애 및 요실금을 비롯한 남성에 대한 수많은 삶의 변화 문제를 유발한다. 그러나, 일부 전립선암은 저등급 저위험 국부 (T1c) 전립선암으로 간주되며, 이는 근치적 전립선절제술 시편의 약 20 내지 약 35%에서 보고되었다. 문헌 [Mazzucchelli, et al., "Pathology of Prostate Cancer and Focal Therapy ('Male Lumpectomy')," Anticancer Research, Vol. 29, pp. 5155-5162 (2009); Ibeawuchi, et al., "Genome-Wide Investigation of Multifocal and Unifocal Prostate Cancer - Are They Genetically Different?" Int. J. Mol. Sci., Vol. 14, ppp. 11816-11829 (2013)].

근치적 전립선절제술의 심각성으로 인해, 최근 연구는 전립선의 일부분이 보존되는 국소 요법을, 이러한 전립선암의 국소 요법의 효능 및 암 진행의 예방이 불확실하긴 하지만, 보고하였다. 문헌 [Quann, et al., "Current prostate biopsy protocols cannot reliably identify patients for focal therapy;...", Int. J. Clin. Exp. Pathol., Vol. 3(4), pp. 401-407 (2010)]. 특이적 종양을 확인하고, 표적화하고, 국소적으로 파괴하는 것은 아직 실현되지 않았으며 (Mazzucchelli, 5159), 지금까지 국소 요법은 전립선의 큰 부분의 절제 (예를 들어, 전체 엽 또는 반절제)를 포함한다. 따라서, 단초점성 종양만을 표적화함으로써 저등급 저위험 단초점성 전립선암 종양을 치료하는 것이 전체 전립선 전반에 걸쳐 암 발생률, 암 등급 및 암 진행 (악화)을 감소시키는데 효과적일 것이라는 점은 지금까지 공지되거나 예상되지 않았다. 그 결과, FT를 단초점성 전립선암만의 치료에 대해 평가한 임상 시험은 설계되지 않았고, 그가 전체 전립선을 치료하는데 효과적일 것으로 예상되지 않았다.

전립선암을 확인하고 모니터링하는데 사용되는 통상의 기술은 생검 평가와 함께 PSA 수준을 평가하는 것이다. 전립선의 전형적 생검은 통상적으로 전립선을 통해 다수의 샘플을 취하고, 글리슨(Gleason) 점수를 사용하여 조직을 평가하는 것을 포함한다. 글리슨 점수는 암 세포가 현미경 하에 얼마나 비정상적으로 보이는지를 측정하고, 세포가 얼마나 빨리 성장 및 확산할 가능성이 있는지에 대한 우수한 지표이다. 글리슨 점수는 생검 조직 샘플의 가장 큰 면적을 차지하는 암의 2개의 등급을 함께 더함으로써 계산되고, 종종 총 점수, 예컨대 6과 함께 2개의 수, 예컨대 3 + 3으로 나타내어진다. 1차 패턴 글리슨 점수가 첫번째로 열거되고, 2차 패턴 글리슨 점수가 두번째로 열거된다. 3+4 (총 7)의 글리슨 등급을 갖는 생검은 4+3 (총 7)의 글리슨 등급을 갖는 생검보다 덜 중증인 것으로 간주되며, 이는 1차 패턴이 3 초과이기 때문이다. 따라서, 임상의는 종양(들)의 중증도를 평가하는 경우에 총 글리슨 점수뿐만 아니라 1차 및 2차 패턴의 값을 검토한다. 하기 표는 전립선암 및 연관된 위험의 군 분류를 제공한다:

글리슨 점수가 ≤ 6인 저등급 저위험 국부 (T1c) 전립선암의 경우, 적극적 감시 (AS)가 통상의 치료 과정이다. 이는, 일부는 근치적 전립선절제술이 요구되는 고위험 암 (예를 들어, 글리슨 점수 ≥8)으로 매우 잘 성숙할 수 있지만 다수는 그렇지 않기 때문이다. 상기 언급된 바와 같이, 외과적으로 제거된 전립선의 최대 약 35%는 저등급 저위험 국부 (T1c) 전립선암만을 갖는다. 따라서, 고위험 암성 종양을 갖지 않았음에도 전립선이 외과적으로 제거된 환자는 불필요하게 근치적 전립선절제술 수술의 유해한 효과를 겪었다. 따라서, 전형적 표준 관리는, 글리슨 점수가 7 이상인 경우, 특히 1차 패턴이 4인 경우에, 전립선의 대부분의 제거, 화학요법 또는 방사선, 또는 근치적 전립선절제술에 의한 교정 조치를 취하는 것이다. 따라서, 단일 병소의 국소 치료에 의해 저위험군 및/또는 저위험군 및 중간 위험군의 전립선암 환자를 치료하는 안전하고 효과적인 방식을 발견하는 것이 바람직할 것이며, 이 경우에 치료는 전체 전립선 전반에 걸쳐 암의 진행을 호전, 감소 및/또는 예방하는데 효과적이다.

전립선암과 같이, 다른 암은 사실상 다초점성인 것으로 공지되어 있으며, 단초점성 종양 또는 치료를 정당화하기에 충분히 유의하지 않은 소형 암성 종양이 이에 선행되고 이와 연관된다. 이러한 다초점성 암은 하기 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 편평 세포 두경부 암종 (HNSCC), 피부 편평 세포 암종 (피부 SCC), 유방암, 폐의 선암종 및 SCC, 식도암, 위암, 결장암, 방광암, 자궁경부암, 흑색종, 뇌암, 췌장암, 난소암, 골수암 및 백혈병.

상기 관련 기술의 설명을 포함한 본 설명 전반에 걸쳐, 임의의 및 모든 미국 특허 공개 특허 출원을 포함한 본원에 기재된 임의의 및 모든 공개적으로 이용가능한 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 상기 관련 기술의 설명은 어떠한 방식으로도 계류 중인 미국 특허 출원을 포함한 본원에 기재된 임의의 문헌이 본 개시내용에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 의도되지 않는다. 더욱이, 기재된 생성물, 방법 및/또는 장치와 연관된 임의의 단점에 대한 본원의 설명은 실시양태를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로, 실시양태의 측면은 기재된 생성물, 방법 및/또는 장치의 특정 특색을 그의 기재된 단점을 겪지 않으면서 포함할 수 있다.

다초점성 암의 진행 또는 발생률을 예방하거나 감소시키기 위한 새롭고, 덜 독성이고, 덜 빈번하고, 본질적으로 비-침습적인 치료에 대한 필요성이 관련 기술분야에 남아있다. 또한, 다초점성 암의 발생률을 감소시키는 이러한 치료에 대한 필요성이 관련 기술분야에 남아있다. 실시양태는 이들 요구를 충족시킨다.

본 개시내용은 부분적으로, 단초점성 암 종양의 괴사를 유도할 수 있는 제약 활성 성분이 종양에 투여될 수 있지만, 전체 이환 기관 또는 유기체에서 다초점성 암 발생률을 감소시키고, 다초점성 암 등급을 감소시키고, 다초점성 진행 (악화)을 감소시키는 예상외의 효과를 갖는다는 발견을 전제로 한다. 이러한 종양의 괴사를 유도할 수 있는 적합한 제약 활성 성분은, 예를 들어 아미노산 서열 Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu로 기재되는 펩티드인 펙사포티드 트리플루테이트 (FT), 자이티가 (아비라테론 아세테이트), 아팔루타미드, 아바지탁셀, 카소덱스 (비칼루타미드), 엘리가드 및 루프론 (류프롤리드 아세테이트), 얼리다 (아팔루타미드), 피르마곤 (데가렐릭스), 플루타미드, 고세렐린 아세테이트, 제브타나 (카바지탁셀), 미톡산트론 히드로클로라이드, 닐란드론 (닐루타미드), 프로벤지 (시푸류셀-T), 시푸류셀-T, 탁소테레 (도세탁셀), 엑소피고 (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 졸라덱스 (고세렐린 아세테이트) 및 그의 혼합물 및 조합을 포함한다. 이러한 투여는 예상외로, 진행중인 추적 수년 후에, 전체 이환 기관 또는 유기체에서 다초점성 암 발생률을 감소시키고, 다초점성 암 등급을 감소시키고, 다초점성 진행 (악화)을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 국부 효능에 제한되지는 않았다. 따라서, 실시양태는 그렇지 않았으면 기관의 대부분의 절제, 화학요법, 방사선 또는 선의 완전한 제거 (예를 들어, 근치적 전립선절제술, 결장절제술, 폐 제거 또는 이식 등)와 같은 보다 공격적인 치료를 받았을 다초점성 암을 앓고 있는 많은 남성의 삶의 질을 크게 개선시킬 수 있다.

일부 실시양태는 저등급 또는 저위험의 다초점성 암을 갖는 (즉, 전립선암의 경우, 글리슨 점수 ≤6을 갖는) 포유동물에게 저등급 저위험 국부 암 종양의 괴사를 유도할 수 있는 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써, 상기 포유동물에서 다초점성 암 발생률을 감소시키고, 다초점성 암 등급을 감소시키고, 다초점성 암 진행 (악화)을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 방법은 단일 암성 병소 (단초점성 종양)에 치료 유효량의 조성물을 투여하고, 전체 기관 또는 유기체에서 ≥ 1개의 새로운 병소를 나타내는 포유동물의 백분율을 감소시키는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 방법은 포유동물의 전립선 내 단일 암성 병소 (단초점성 종양)에 치료 유효량의 FT를 투여하고, 전체 전립선에서 글리슨 등급의 증가를 갖는 ≥ 1개의 새로운 병소 (글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 종양)를 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 30% 내지 약 90%의 양만큼, 또는 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 5% 내지 약 85%의 양만큼 감소시키는 것을 포함한다. 방법은 또한 포유동물의 전립선 내 단일 암성 병소 (단초점성 종양)에 치료 유효량의 조성물을 투여하고, 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 ≥ 1개의 새로운 병소 (글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 새로운 다초점성 종양)를 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 30% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 20% 내지 약 100%의 양만큼 감소시키는 것을 포함한다.

조성물은 근육내로, 경구로, 정맥내로, 복강내로, 뇌내로 (실질내로), 뇌실내로, 종양내로, 병변내로, 피내로, 척수강내로, 비강내로, 안구내로, 동맥내로, 국소로, 경피로, 에어로졸, 주입, 볼루스 주사, 이식 장치, 지속 방출 시스템 등을 통해 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 2.0 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 투여되는 치료 유효량의 FT를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 방법은 포유동물의 전립선 내 단일 암성 병소 (단초점성 종양)에 치료 유효량의 FT를 투여하고, 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 글리슨 등급의 증가를 갖는 ≥ 1개의 새로운 병소 (글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 종양)를 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 50% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 90%의 양만큼, 또는 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 35% 내지 약 85%의 양만큼 감소시키는 것을 포함한다. 방법은 또한 포유동물의 전립선 내 단일 암성 병소 (단초점성 종양)에 치료 유효량의 FT를 투여하고, 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 ≥ 1개의 새로운 병소 (글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 새로운 다초점성 종양)를 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 70% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 60% 내지 약 100%의 양만큼, 또는 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 50% 내지 약 100%의 양만큼 감소시키는 것을 포함한다.

상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 실시양태의 추가의 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 다른 목적, 이점 및 특색은 하기 실시양태의 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

본 발명의 단백질, 뉴클레오티드 서열, 펩티드, 조성물, 활성제 등 및 방법을 기재하기에 앞서, 본 발명은 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 세포주, 벡터 및 시약으로 제한되지 않으며, 이들은 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하려는 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 실시양태의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 및 어구는 달리 명시되지 않는 한 하기 제시된 바와 같이 정의된다. 본 설명 전반에 걸쳐, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "숙주 세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 숙주 세포를 포함하고, "항체"에 대한 언급은 하나 이상의 항체 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급이다.

본원에 기재된 아미노산 및 아미노산 잔기는 하기 표에 제공된 허용되는 1문자 또는 3문자 코드에 따라 지칭될 수 있다.

표 1

표현 "이러한 종양의 괴사를 유도할 수 있는 제약 활성 성분"은, 예를 들어 아미노산 서열 Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu로 기재되는 펩티드인 펙사포티드 트리플루테이트 (FT), 자이티가 (아비라테론 아세테이트), 아팔루타미드, 아바지탁셀, 카소덱스 (비칼루타미드), 엘리가드 및 루프론 (류프롤리드 아세테이트), 얼리다 (아팔루타미드), 피르마곤 (데가렐릭스), 플루타미드, 고세렐린 아세테이트, 제브타나 (카바지탁셀), 미톡산트론 히드로클로라이드, 닐란드론 (닐루타미드), 프로벤지 (시푸류셀-T), 시푸류셀-T, 탁소테레 (도세탁셀), 엑소피고 (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 졸라덱스 (고세렐린 아세테이트) 및 그의 혼합물 및 조합을 나타낸다. 본원에 사용된 펙사포티드 트리플루테이트 ("FT")는 아미노산 서열: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu (서열식별번호: 1)를 갖는 17량체 펩티드를 나타낸다. FT는 미국 특허 번호 6,924,266; 7,241,738; 7,317,077; 7,408,021; 7,745,572; 8,067,378; 8,293,703; 8,569,446; 및 8,716,247 및 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; 및 2016/0215031에 개시되어 있다. 이들 특허 및 공개된 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

FT는 하기로 나타내어진다:

서열식별번호: 1: IDQQVLSRIKLEIKRCL 또는 Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu.

용어 "단편"은 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열의 연속 하위서열로 이루어진 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭하고, 자연 발생 단편, 예컨대 스플라이스 변이체 및 자연 발생 생체내 프로테아제 활성으로부터 생성된 단편을 포함한다. 이러한 단편은 아미노 말단, 카르복시 말단에서 및/또는 내부적으로 (예컨대 자연 스플라이싱에 의해) 말단절단될 수 있다. 이러한 단편은 아미노 말단 메티오닌의 존재 또는 부재 하에 제조될 수 있다. 용어 "단편"은, 동일하든 또는 상이하든, 직접적으로 또는 링커를 통해 함께 연결된 공통의 또는 그렇지 않은 인접 아미노산 서열을 갖는 동일한 단백질 또는 펩티드로부터의 단편을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 약술된 가이드라인 및 절차를 사용하여 과도한 실험 없이 실시양태에 사용하기 위한 적합한 단편을 선택할 수 있을 것이다.

용어 "변이체"는 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입이 존재하는 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭하고, 단백질 또는 펩티드의 자연 발생 대립유전자 변이체 또는 대안적 스플라이스 변이체를 포함한다. 용어 "변이체"는 펩티드 서열 내의 1개 이상의 아미노산이 유사하거나 상동인 아미노산(들) 또는 유사하지 않은 아미노산(들)으로 대체된 것을 포함한다. 아미노산을 유사하거나 상동인 것으로 순위화할 수 있는 많은 척도가 존재한다. (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987.) 바람직한 변이체는 아미노산 위치 중 1개 이상에서의 알라닌 치환을 포함한다. 다른 바람직한 치환은 단백질의 전체 알짜 전하, 극성 또는 소수성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 보존적 치환을 포함한다. 보존적 치환이 하기 표 2에 제시된다.

표 2

보존적 아미노산 치환

표 3은 아미노산 치환의 또 다른 스킴을 제시한다:

표 3

다른 변이체는 (a) 예를 들어 시트 또는 나선 입체형태로서의 치환 영역 내 폴리펩티드 백본의 구조, (b) 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는 것에 대한 그의 효과가 보다 유의하게 상이한 잔기를 선택하는 것과 같이, 덜 보존적인 아미노산 치환으로 이루어질 수 있다. 일반적으로 기능에 대해 보다 유의한 효과를 가질 것으로 예상되는 치환은 (a) 글리신 및/또는 프롤린이 또 다른 아미노산에 의해 치환되거나, 결실 또는 삽입되거나; (b) 친수성 잔기, 예를 들어 세릴 또는 트레오닐이 소수성 잔기, 예를 들어 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐을 치환시키거나 (또는 이에 의해 치환되거나); (c) 시스테인 잔기가 임의의 다른 잔기를 치환시키나 (또는 이에 의해 치환되거나); (d) 양전기 측쇄를 갖는 잔기, 예를 들어 리실, 아르기닐 또는 히스티딜이 음전기 전하를 갖는 잔기, 예를 들어 글루타밀 또는 아스파르틸을 치환시키거나 (또는 이에 의해 치환되거나); 또는 (e) 벌키 측쇄를 갖는 잔기, 예를 들어 페닐알라닌이 이러한 측쇄를 갖지 않는 잔기, 예를 들어 글리신을 치환시키는 (또는 이에 의해 치환되는) 것이다. 다른 변이체는 신규 글리코실화 및/또는 인산화 부위(들)를 생성하도록 설계된 것 또는 기존 글리코실화 및/또는 인산화 부위(들)를 결실시키도록 설계된 것을 포함한다. 변이체는 글리코실화 부위, 단백질분해적 절단 부위 및/또는 시스테인 잔기에서의 적어도 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 변이체는 또한 링커 펩티드 상의 단백질 또는 펩티드 아미노산 서열 전 또는 후에 추가의 아미노산 잔기를 갖는 단백질 및 펩티드를 포함한다. 예를 들어, 시스테인 잔기는 디-술피드 결합의 형성에 의한 펩티드의 고리화를 가능하게 하기 위해 펩티드의 아미노 및 카르복시 말단 둘 다에 부가될 수 있다. 용어 "변이체"는 또한 펩티드의 3' 또는 5' 말단에 적어도 1개 및 최대 25개 또는 그 초과의 추가의 아미노산이 플랭킹되어 있는 펩티드의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포괄한다.

용어 "유도체"는 천연 과정, 예컨대 프로세싱 및 다른 번역후 변형에 의해, 뿐만 아니라 화학적 변형 기술에 의해, 예를 들어 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자, 당, 포스페이트 및/또는 다른 이러한 분자의 첨가에 의해 (여기서 분자 또는 분자들은 야생형 단백질 또는 펩티드에 자연적으로 부착되지 않음) 화학적으로 변형된, 화학적으로 변형된 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 유도체는 염을 포함한다. 이러한 화학적 변형은 기초 교재 및 보다 상세한 연구논문, 뿐만 아니라 방대한 연구 문헌에 널리 기재되어 있고, 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 동일한 유형의 변형이 주어진 단백질 또는 폴리펩티드 내의 여러 부위에서 동일하거나 다양한 정도로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한, 주어진 단백질 또는 폴리펩티드는 많은 유형의 변형을 함유할 수 있다. 변형은 펩티드 백본, 아미노산 측쇄 및 아미노 또는 카르복실 말단을 비롯한, 단백질 또는 폴리펩티드 내의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 변형은, 예를 들어 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스포티딜이노시톨의 공유 부착, 가교, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스테인의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질분해 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 히드록실화 및 ADP-리보실화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에 대한 아미노산의 트랜스퍼-RNA 매개 부가, 예컨대 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) 및 Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) 및 Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992)]을 참조한다. 용어 "유도체"는 단백질 또는 폴리펩티드가 분지화되도록 하거나 또는 분지화의 존재 또는 부재 하에 고리화되도록 하는 화학적 변형을 포함한다. 고리형, 분지형 및 분지형 원형 단백질 또는 폴리펩티드는 번역후 천연 과정으로부터 생성될 수 있고, 또한 완전 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

용어 "상동체"는 2개의 폴리펩티드의 아미노산 위치에서의 유사성을 비교하는데 통상적으로 사용되는 표준 방법에 의해 결정시 펩티드의 아미노산 서열에 있어서 적어도 60 퍼센트 동일한 단백질을 지칭한다. 2개의 단백질 사이의 유사성 또는 동일성의 정도는 문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; 및 Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988)]에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험된 서열들 사이에 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에서 코드화된다.

2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는데 유용한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN 및 FASTA (Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215:403-410 (1990))를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급처로부터 공개적으로 이용가능하다 (문헌 [BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990)]). 예로서, 컴퓨터 알고리즘, 예컨대 GAP (제네틱 컴퓨터 그룹(Genetic Computer Group), 위스콘신주 매디슨 소재 위스콘신 대학교)를 사용하여, 퍼센트 서열 동일성이 결정될 2개의 단백질 또는 폴리펩티드가 그의 각각의 아미노산의 최적 매칭으로 정렬된다 (알고리즘에 의해 결정시 "매칭된 범위").

갭 개방 페널티 (이는 평균 대각선의 3배로 계산됨; "평균 대각선"은 사용되는 비교 행렬의 대각선의 평균임; "대각선"은 특정한 비교 행렬에 의해 각각의 완벽한 아미노산 매치에 배정된 점수 또는 수임) 및 갭 연장 페널티 (이는 통상적으로 갭 개방 페널티의 {분율 (1/10)}배임), 뿐만 아니라 비교 행렬, 예컨대 PAM 250 또는 BLOSUM 62가 알고리즘과 함께 사용된다. 표준 비교 행렬 (PAM250 비교 행렬에 대해 문헌 [Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3] 참조; BLOSUM 62 비교 행렬에 대해 문헌 [Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919] 참조)이 또한 알고리즘에 의해 사용될 수 있다. 이어서 퍼센트 동일성이 알고리즘에 의해 계산된다. 상동체는 전형적으로, 경우에 따라 비교 단백질 또는 펩티드와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 가질 것이다.

용어 "융합 단백질"은 1개 이상의 펩티드가 단백질, 예컨대 (비제한적으로) 항체 또는 항체 단편, 예컨대 Fab 단편 또는 단쇄 Fv에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 접합된 (공유 및 비-공유 포함) 단백질을 지칭한다. 용어 "융합 단백질"은 또한 펩티드의 다량체 (즉, 이량체, 삼량체, 사량체 및 보다 높은 다량체)를 지칭한다. 이러한 다량체는 1종의 펩티드를 포함하는 동종체 다량체, 1종 초과의 펩티드를 포함하는 이종체 다량체 및 적어도 1종의 펩티드 및 적어도 1종의 다른 단백질을 포함하는 이종체 다량체를 포함한다. 이러한 다량체는 소수성, 친수성, 이온성 및/또는 공유 회합, 결합 또는 연결의 결과일 수 있거나, 링커 분자를 사용한 가교에 의해 형성될 수 있거나, 또는 예를 들어 리포솜 형성에 의해 간접적으로 연결될 수 있다.

용어 "펩티드 모방체" 또는 "모방체"는 펩티드 또는 단백질의 생물학적 활성을 모방하지만 화학적 성질에 있어서 더 이상 펩티드성이 아닌, 즉 더 이상 임의의 펩티드 결합 (즉, 아미노산들 사이의 아미드 결합)을 함유하지 않는 생물학적 활성 화합물을 지칭한다. 여기서 용어 펩티드 모방체는 성질에 있어서 더 이상 완전히 펩티드성이 아닌 분자, 예컨대 슈도-펩티드, 세미-펩티드 및 펩토이드를 포함하도록 보다 넓은 의미로 사용된다. 이러한 보다 넓은 의미의 펩티드 모방체의 예 (펩티드의 일부가 펩티드 결합이 결여된 구조에 의해 대체된 경우)는 하기에 기재된다. 완전히 비-펩티드이든 또는 부분적으로 비-펩티드이든, 실시양태에 따른 펩티드 모방체는 펩티드 모방체가 기초로 하는 펩티드 내의 활성 기의 3차원 배열과 밀접하게 닮은 반응성 화학적 모이어티의 공간적 배열을 제공한다. 이러한 유사한 활성-부위 기하구조의 결과로서, 펩티드 모방체는 펩티드의 생물학적 활성과 유사한 생물학적 시스템에 대한 효과를 갖는다.

실시양태의 펩티드 모방체는 바람직하게는 3차원 형상 및 생물학적 활성 둘 다에서 본원에 기재된 펩티드와 실질적으로 유사하다. 펩티드 모방체를 생성하기 위해 관련 기술분야에 공지된 펩티드를 구조적으로 변형시키는 방법의 예는, 특히 N-말단에서, 활성에 불리하게 영향을 미치지 않으면서 단백질분해적 분해에 대한 증진된 안정성으로 이어질 수 있는 D-아미노산 잔기 구조를 유도하는 백본 키랄 중심의 역위를 포함한다. 예는 논문 ["Tritriated D-ala₁-Peptide T Binding", Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp. 371-379 (1988)]에 제공되어 있다. 제2 방법은 안정성을 위해 시클릭 구조, 예컨대 N 대 C 쇄간 이미드 및 락탐을 변경시키는 것이다 (Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). 이의 예는 입체형태적으로 제한된 티모펜틴-유사 화합물, 예컨대 미국 특허 번호 4,457,489 (1985) (Goldstein, G. et al.)에 개시된 것으로 제공되며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 제3 방법은 펩티드 내의 펩티드 결합을 단백질분해에 대한 저항성을 부여하는 슈도펩티드 결합으로 치환시키는 것이다.

일반적으로 펩티드 구조 및 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는 다수의 슈도펩티드 결합이 기재되었다. 이러한 접근법의 한 예는 레트로-인버소 슈도펩티드 결합을 치환시키는 것이다 (문헌 ["Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al. in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp. 722-773) 및 Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566], 본원에 참조로 포함됨). 이러한 변형에 따르면, 펩티드의 아미노산 서열은, 펩티드 결합 중 1개 이상이 레트로-인버소 슈도펩티드 결합에 의해 대체된 것을 제외하고는, 상기 기재된 펩티드의 서열과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 가장 N-말단인 펩티드 결합이 치환되며, 이는 이러한 치환이 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백질분해에 대한 저항성을 부여할 것이기 때문이다. 추가의 변형은 또한 아미노산의 화학적 기를 유사한 구조의 다른 화학적 기로 대체함으로써 이루어질 수 있다. 생물학적 활성의 상실이 없거나 거의 없이 효소적 절단에 대한 안정성을 증진시키는 것으로 공지된 또 다른 적합한 슈도펩티드 결합은 환원된 동배체 슈도펩티드 결합이다 (문헌 [Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184], 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).

따라서, 이들 펩티드의 아미노산 서열은, 펩티드 결합 중 1개 이상이 동배체 슈도펩티드 결합에 의해 대체된 것을 제외하고는, 펩티드의 서열과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 가장 N-말단인 펩티드 결합이 치환되며, 이는 이러한 치환이 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백질분해에 대한 저항성을 부여할 것이기 때문이다. 1개 이상의 환원된 동배체 슈도펩티드 결합을 갖는 펩티드의 합성은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (상기 인용된 문헌 [Couder, et al. (1993)]). 다른 예는 펩티드 결합을 대체하는 케토메틸렌 또는 메틸술피드 결합의 도입을 포함한다.

펩티드의 펩토이드 유도체는 생물학적 활성에 대한 중요한 구조적 결정인자를 보유하지만 펩티드 결합을 제거함으로써 단백질분해에 대한 저항성을 부여하는 또 다른 부류의 펩티드 모방체를 나타낸다 (문헌 [Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371], 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 펩토이드는 N-치환된 글리신의 올리고머이다. 각각 천연 아미노산의 측쇄에 상응하는 다수의 N-알킬 기가 기재되었다 (상기 인용된 문헌 [Simon, et al. (1992)]). 펩티드의 아미노산의 일부 또는 전부는 대체되는 아미노산에 상응하는 N-치환된 글리신으로 대체될 수 있다.

용어 "펩티드 모방체" 또는 "모방체"는 또한 하기 정의된 바와 같은 역-D 펩티드 및 거울상이성질체를 포함한다.

용어 "역-D 펩티드"는 펩티드의 L-아미노산 서열과 비교하여 역순으로 배열된 D-아미노산으로 이루어진 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드를 지칭한다. 따라서, L-아미노산 펩티드의 카르복시 말단 잔기는 D-아미노산 펩티드의 아미노 말단이 되는 것 등이다. 예를 들어, 펩티드 ETESH는 H_dS_dE_dT_dE_d가 되며, 여기서 E_d, H_d, S_d 및 T_d는 각각 L-아미노산 E, H, S 및 T에 상응하는 D-아미노산이다.

용어 "거울상이성질체"는 펩티드의 아미노산 서열 내의 1개 이상의 L-아미노산 잔기가 상응하는 D-아미노산 잔기(들)로 대체된 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드를 지칭한다.

본원에 사용된 "조성물"은 언급된 펩티드 또는 아미노산 서열 및 임의로 추가의 활성제를 함유하는 임의의 조성물을 넓게 지칭한다. 조성물은 건조 제제, 수용액 또는 멸균 조성물을 포함할 수 있다. 펩티드를 포함하는 조성물은 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다. 프로브는 동결-건조된 형태로 저장될 수 있고, 안정화제, 예컨대 탄수화물과 회합될 수 있다. 혼성화에서, 프로브는 염, 예를 들어 NaCl, 세제, 예를 들어 소듐 도데실 술페이트 (SDS) 및 다른 성분, 예를 들어 덴하르트 용액, 분유, 연어 정자 DNA 등을 함유하는 수용액 중에 배치될 수 있다.

표현 "저등급 전립선암"은 생검에 의해 검출된 최고 글리슨 등급 ≤6 또는 3+3을 갖는 전립선 조직의 생검, 즉 단일 병소 또는 다중 병소를 나타내는 전립선암을 나타낸다. 종종 전립선으로부터 다수의 샘플을 취하는 생검 절차는 전체 전립선을 샘플링하지 않고, 따라서 검출되지 않은 다른 병소가 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 표현 "저등급 단초점성 전립선암"은 글리슨 등급 ≤6 또는 3+3을 갖는 단일 암성 병소를 나타낸다. 표현 "전립선암의 진행"은 전형적으로 임의의 단일 병소에서의 보다 높은 글리슨 등급을 나타내지만 (함께 취해진 모든 생검에서의 최고 등급이 그 등급임), 또한 생검에서의 보다 많은 양의 암을 나타내기도 한다 (즉, 주어진 생검 병소에서의 보다 높은 백분율의 암, 예를 들어 50%를 넘은 경우; 또는 암에 대해 양성인 보다 많은 병소). 예를 들어, 환자가 한 시점에서 5% 종양을 갖는 1개의 양성 코어 샘플을 갖는 것으로부터, 더 나중의 시점에서 각각 40% 종양을 갖는 5개의 코어 (모두 동일한 글리슨 등급)를 갖는 것까지 진행되는 경우에, 이는 "글리슨 등급 진행"이 아닐지라도 진행으로 간주될 것이다. 다른 한편으로, "글리슨 등급 진행"은 환자가 각각 40% 종양을 갖는 등급 6의 4개의 코어로부터 진행되어, 이어서 후속적으로 5% 종양을 갖는 1개의 양성 코어만을 가졌지만 글리슨 등급 7인 경우에 존재할 것이고, 이때 그 진행은 "글리슨 등급 진행"으로 간주될 것이다.

"생검"을 언급하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 전형적 생검이 다수의, 일반적으로 적어도 10 또는 12개의 "4분면" 샘플로 이루어지며, 이는 전립선의 모든 영역 (좌측 및 우측; 각각에 대해 정점, 중간 및 기저부; 및 각각에 대해 내측 및 외측, 및 전이 L 및 R, 따라서 14개의 구역과 동일함)을 샘플링한 것임을 인지할 것이다. 따라서, "생검"에 대한 언급 또는 "생검"은 동시에 10-15개의 생검을 나타내며, 각각은 개별적으로 보고된다.

본 설명 전반에 걸쳐, 표현 "다초점성 암"은 전립선암, 편평 세포 두경부 암종 (HNSCC), 피부 편평 세포 암종 (피부 SCC), 유방암, 폐의 선암종 및 SCC, 식도암, 위암, 결장암, 방광암, 자궁경부암, 흑색종, 뇌암, 췌장암, 난소암, 골수암 및 백혈병으로부터 선택된 1종 이상의 암을 나타낸다. 본 설명 전반에 걸쳐, 용어 "예방" 또는 그의 변형은 모든 경우에 반드시 완전한 예방을 의미하지는 않지만, 대신에 대조군, 예컨대 적극적 감시와 비교할 때 다초점성 암의 발생 또는 발생률의 예방을 지칭한다. 예를 들어, 단초점성 암 또는 저등급 저위험 암을 갖는 환자 군의 60%에서 치료 부재 (또는 대조군에 의한 치료) 하에 36개월의 기간에 걸쳐 다초점성 암이 발생하였지만, 실시양태에 따라 치료된 경우에는 36개월의 기간에 걸쳐 20%에서만 다초점성 암이 발생한 것으로 가정한다. 따라서, 본원에 기재된 치료는 다수의 환자에서 다초점성 암이 발생하는 것을 예방하는데 효과적일 것이며, 그렇지 않고 실시양태에 따라 치료되지 않는 경우 다초점성 암이 발생할 것이다.

추가의 활성제가 조성물과 함께 사용되는 한 실시양태에서, 표현 "활성제"는 원치않는 세포 증식 및/또는 조직 성장을 제거할 수 있는 임의의 작용제를 나타내기 위해 사용된다. 적합한 활성제는 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: (i) 항암 활성제 (예컨대 알킬화제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, RNA/DNA 항대사물 및 항유사분열제); (ii) 양성 성장물을 치료하기 위한 활성제, 예컨대 항여드름 및 항사마귀 활성제; (iii) 항안드로겐 화합물 (시프로테론 아세테이트 (1α,2β-메틸렌-6-클로로-17α-아세톡시-6-데히드로프로게스테론), 타목시펜, 아로마타제 억제제); (iv) 알파1-아드레날린성 수용체 차단제 (탐술로신, 테라조신, 독사조신, 프라조신, 부나조신, 인도라민, 알푸조신, 실로도신); (v) 5α-리덕타제 억제제 (피나스테리드, 두타스테리드); (vi) 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제 (타달라필) 및 그의 조합.

일부 실시양태는 저등급 저위험 국부 전립선암 종양에 저등급 저위험 국부 전립선암 종양의 괴사를 유도할 수 있는 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하는 조성물을 투여하고, 초기 단초점성 종양이 위치하여 치료된 전체 전립선에서 전립선암 발생률을 감소시키고, 전립선암 등급을 감소시키고, 전립선암 진행 (악화)을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 종양의 괴사를 유도할 수 있는 적합한 제약 활성 성분은, 예를 들어 아미노산 서열 Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu로 기재되는 펩티드인 펙사포티드 트리플루테이트 (FT), 자이티가 (아비라테론 아세테이트), 아팔루타미드, 아바지탁셀, 카소덱스 (비칼루타미드), 엘리가드 및 루프론 (류프롤리드 아세테이트), 얼리다 (아팔루타미드), 피르마곤 (데가렐릭스), 플루타미드, 고세렐린 아세테이트, 제브타나 (카바지탁셀), 미톡산트론 히드로클로라이드, 닐란드론 (닐루타미드), 프로벤지 (시푸류셀-T), 시푸류셀-T, 탁소테레 (도세탁셀), 엑소피고 (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 졸라덱스 (고세렐린 아세테이트) 및 그의 혼합물 및 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 1회 초과로 투여된다. 따라서, 실시양태는 전형적으로는 치료되지 않을 포유동물에게 조성물을 투여함으로써 전립선암 발생률, 등급 및 진행을 비-침습적 방식으로 감소시키는 방법을 제공한다. 글리슨 등급 ≤6을 갖는 저등급 단초점성 또는 다초점성 전립선암을 갖는 포유동물은 적극적 감시 (AS)를 받거나 또는 치료를 받지 않는 것으로 일반적으로 받아들여진다. 예를 들어, 문헌 [Ahmed, et al., "Do Low-Grade and Low-Volume Prostate Cancers Bear the Hallmarks of Malignancy," www.thelancet.com/oncology, Vol. 13, pp e509-e517 (2012)]을 참조한다.

본 발명자는 예상외로, 이러한 조성물을 다초점성 암의 단일 병소에 투여하는 것이 전체 기관 또는 유기체에서 다초점성 암 발생률, 암 등급 및 암 진행을 유의하게 감소시켰다는 것을 발견하였다. 따라서, 실시양태의 방법은 기관 제거 또는 이식 또는 심지어 국소 절제, 절개, 화학요법 또는 방사선과 비교할 때 다초점성 암을 감소시키는 비-침습적 방법을 제공한다. 심지어 적극적 감시도 다중 및 반복 전립선 생검 및 평가를 요구하여, 건강 관리 시스템에 큰 부담을 준다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 다초점성 암의 발생률, 발생 및 진행을 비-침습적 방식으로 지체시키는데 유용하다.

전립선암과 관련하여, 그리고 공개된 문헌과 대조적으로, 본 발명의 조성물로 치료된 포유동물은 전체 전립선에서 다초점성 전립선암의 발생률의 극적인 감소, 다초점성 글리슨 등급 증가의 극적인 감소 및 다초점성 전립선암 진행의 극적인 감소를 나타냈다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선 다초점성 암 (전체 전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 30% 내지 약 90%, 또는 약 45% 내지 약 90%, 또는 약 47% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 5% 내지 약 85%, 또는 약 10% 내지 약 70%, 또는 약 12% 내지 약 65%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴 ≥4를 갖는 전체 전립선 다초점성 암 (전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴 ≥4를 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 30% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴 ≥4를 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 20% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 60% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 승급을 갖는 다초점성 전립선암 (치료된 엽 또는 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 15% 내지 약 80%, 또는 약 15% 내지 약 75%, 또는 약 16% 내지 약 72%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 다초점성 전립선암 (글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 치료된 엽 또는 반-전립선에서 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 반-전립선 다초점성 암을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 45% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암 (전체 전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 45% 내지 약 100%, 또는 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 글리슨 등급의 증가를 갖는 ≥ 1개의 새로운 병소 (글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료)를 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 45% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 35% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 85%, 또는 약 48% 내지 약 84%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴 ≥4를 갖는 다초점성 암 (글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료)을 나타내는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 50% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 승급을 갖는 다초점성 전립선암 (반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료)을 갖는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 75%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 15% 내지 약 80%, 또는 약 35% 내지 약 75%, 또는 약 40% 내지 약 75%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태의 방법은 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 다초점성 전립선암 (반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료)을 갖는 포유동물의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 60% 내지 약 100%, 또는 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시양태는 포유동물의 전립선에 존재하는 단일 저등급 저위험 전립선암 병소에 FT를 포함하는 조성물을 단독으로 또는 추가의 활성제의 투여와 조합하여 1회 또는 1회 초과로 투여하는 것을 포함하는, 저등급 단초점성 전립선암을 갖는 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 조성물을 단독으로 또는 담체와 접합시켜 근육내로, 경구로, 정맥내로, 복강내로, 뇌내로 (실질내로), 뇌실내로, 병변내로, 안구내로, 동맥내로, 척수강내로, 종양내로, 비강내로, 국소로, 경피로, 피하로 또는 피내로 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

인간, 마우스, 토끼, 개, 양 및 다른 가축, 수의사, 동물원-사육사 또는 야생동물 보존 종사자에 의해 치료되거나 치료가능한 임의의 포유동물을 포함한 임의의 포유동물은 본 발명의 사용으로부터 이익을 얻을 수 있다. 바람직한 포유동물은 인간, 양 및 개이다. 본 설명 전반에 걸쳐 포유동물 및 환자는 상호교환가능하게 사용된다.

FT의 다른 보다 작은 단편은 이들 펩티드가 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 보유하도록 선택될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. FT의 다른 단편은 이들 펩티드가 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 보유하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 따라서, 실시양태에 사용된 용어 "FT"는 이들 다른 단편을 포괄한다. 일반적으로, 실시양태의 펩티드는 적어도 4개의 아미노산, 바람직하게는 적어도 5개의 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 6개의 아미노산을 갖는다.

실시양태는 또한 함께 연결된 2개 이상의 FT 서열을 포함하는 FT를 추가의 활성제와 함께 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포괄한다. FT가 목적하는 생물학적 활성을 갖는 정도로, 2개 이상의 FT 서열이 또한 목적하는 생물학적 활성을 보유하게 된다.

이러한 실시양태에 포괄되는 FT 및 그의 단편, 변이체, 유도체, 상동체, 융합 단백질 및 모방체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 재조합 DNA 기술, 단백질 합성 및 자연 발생 펩티드, 단백질, 변이체, 유도체 및 그의 상동체의 단리를 사용하여 제조될 수 있다. FT 및 그의 단편, 변이체, 유도체, 상동체, 융합 단백질 및 모방체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 다른 펩티드, 단백질 및 그의 단편, 변이체, 유도체 및 상동체로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법은 펩티드 또는 단백질을 FT로 절단하기 위한 프로테아제의 사용을 포함한다 (이에 제한되지는 않음). 예를 들어, 미국 특허 번호 6,924,266; 7,241,738; 7,317,077; 7,408,021; 7,745,572; 8,067,378; 8,293,703; 8,569,446; 및 8,716,247 및 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; 및 2016/0215031에 개시된 임의의 방법이 본원에 기재된 FT 펩티드를 제조하는데 사용될 수 있다. 이들 특허 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

추가의 활성제는, 1종 이상의 제약 활성 성분에 추가로 사용되는 경우에, (i) 항암 활성제 (예컨대 알킬화제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, RNA/DNA 항대사물 및 항유사분열제); (ii) 양성 성장물을 치료하기 위한 활성제, 예컨대 항여드름 및 항사마귀 활성제 (살리실산); (iii) 항안드로겐 화합물 (시프로테론 아세테이트 (1α,2β-메틸렌-6-클로로-17α-아세톡시-6-데히드로프로게스테론)), 타목시펜, 아로마타제 억제제); (iv) 알파1-아드레날린성 수용체 차단제 (탐술로신, 테라조신, 독사조신, 프라조신, 부나조신, 인도라민, 알푸조신, 실로도신); (v) 5α-리덕타제 억제제 (피나스테리드, 두타스테리드); (vi) 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제 (타달라필) 및 그의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 활성제일 수 있다. 바람직하게는, 추가의 작용제는 항암제, 구체적으로 전립선암을 치료하는데 유용한 작용제이다.

본원에 기재된 치료 조성물은 제약상 허용되는 담체와 혼합된 소정량의 제약 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 대안적 실시양태에서, 추가의 활성제는 제약 활성 성분과 동일한 조성물로 투여될 수 있고, 다른 실시양태에서, 제약 활성 성분을 포함하는 조성물은 주사로서 투여되는 반면, 추가의 활성제는 경구 의약 (겔, 캡슐, 정제, 액체 등)으로 제제화된다. 담체 물질은 주사용수일 수 있으며, 바람직하게는 포유동물에게 투여하기 위한 용액에 공통적인 다른 물질로 보충될 수 있다. 전형적으로, 제약 활성 성분이 FT인 경우에, 이는 정제된 FT 펩티드 (또는 화학적으로 합성된 FT 펩티드)를 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물의 형태로 투여될 것이다. 중성 완충 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수가 예시적인 적절한 담체이다. 바람직하게는, 생성물은 적절한 부형제 (예를 들어, 수크로스)를 사용하여 동결건조물로서 제제화된다. 다른 표준 담체, 희석제 및 부형제가 원하는 바에 따라 포함될 수 있다. 실시양태의 조성물은 또한 적절한 범위의 pH 값을 갖는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 완충제, 예컨대 약 pH 7.0-8.5의 트리스 완충제 또는 약 pH 4.0-5.5의 아세테이트 완충제를 포함할 수 있으며, 이는 소르비톨 또는 그에 대한 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 고체 투여 형태에서, 추가의 활성제 및/또는 제약 활성 성분은 하기 중 적어도 1종과 혼합될 수 있다: (a) 1종 이상의 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (d) 함습제, 예컨대 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨; (f) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (g) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다. 예시적인 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예컨대 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.

이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.

실시양태의 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정한 조성물에 대해 목적하는 치료 반응을 수득하는데 효과적인 제약 활성 성분 및 추가의 활성제의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 수준은 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 목적하는 치료 지속기간 및 다른 인자에 좌우된다.

인간을 포함한 포유동물의 경우, 유효량은 체표면적에 기초하여 투여될 수 있다. 다양한 크기, 종 및 인간 동물에 대한 투여량 (mg/M² 체표면에 기초함)의 상호관계는 문헌 [E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 개체의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)] 참조).

임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 투여된 약물의 효력, 흡수 및 배출 속도, 다른 약물과의 조합 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것임이 이해될 것이다.

실시양태에 따른 제약 활성 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 방법은 조성물을 근육내로, 경구로, 정맥내로, 복강내로, 뇌내로 (실질내로), 뇌실내로, 종양내로, 병변내로, 피내로, 척수강내로, 비강내로, 안구내로, 동맥내로, 국소로, 경직장으로, 경복막으로, 경피로, 에어로졸, 주입, 볼루스 주사, 이식 장치, 지속 방출 시스템 등을 통해 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,924,266; 7,241,738; 7,317,077; 7,408,021; 7,745,572; 8,067,378; 8,293,703; 8,569,446; 및 8,716,247 및 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; 및 2016/0215031에 개시된 임의의 투여 방법이 사용될 수 있다.

FT의 사용이 바람직한 실시양태이다. FT는 조직 배양 유전자 어레이 데이터에 기초하여, 전립선 선상 상피 세포에서 카스파제 경로 (카스파제 7, 8 및 10, 카스파제 동원 도메인 6, 11 및 14, 및 DIABLO의 활성화), 종양 괴사 인자 경로 (TNF1, TNFSF6, TNFSF8, TNFSF9, CD70 리간드 및 TNFRSF19L, TNFRSF25, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF6 수용체의 활성화) 및 BCL 경로 (BIK, HRK, BCL2L10 및 BCL3의 활성화)를 시험관내 자극하는 새로운 분자 물질이다. FT는 선택적으로 세포 막 완전성의 상실, 미토콘드리아 대사 정지, RNA의 고갈, DNA 용해 및 응집, 및 세포 단편화 및 세포 상실을 유발한다. 아폽토시스 과정은 막 파괴 및 팽윤의 전형적인 초미세구조적 진행성 변화로 이어져, 점진적으로 핵 함입이 심화되고 결국 막성 수포 형성 및 세포 사멸 및 아폽토시스체로의 단편화가 일어난다. 조직학적으로, 아폽토시스에 대한 마커의 면역조직화학적 염색이 양성인 전형적 아폽토시스 변화는 치료 후 최대 수주 동안 주사된 영역 전반에 걸쳐 발견된다.

FT는 BPH를 갖는 환자에서 광범위하게 시험되었다. 화합물 및 위약 대조군은 9회의 인간 임상 시험에서 1700회 초과의 절차로 경직장 경로에 의해 투여되었다. BPH를 갖는 남성에 대한 이들 대규모 장기간 임상 시험에서, FT를 0.25 mg/ml의 농도로 투여하였다 (2.5 mg의 FT - 부피 기준으로 전립선의 약 15-20%에 대한 투여에 이르는 양). 예를 들어, 문헌 [Shore, et al., "The potential for NX-1207 in benign prostatic hyperplasia: an update for clinicians," Ther Adv. Chronic Dis., 2(6), pp. 377-383 (2011)]을 참조한다. 따라서, FT를 포함하는 조성물은 적어도 2.5 mg의 FT를 포함하고, 단일 투여로 최대 25 mg의 FT의 양으로 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, FT는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 약 15 mg 범위 내의 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, FT는 15 mg의 양으로 투여된다.

하기 실시예는 본 실시양태를 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 실시양태는 이들 실시예에 기재된 구체적 조건 또는 세부사항에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 명세서 전반에 걸쳐, 미국 특허를 포함한 공개적으로 이용가능한 문헌에 대한 임의의 및 모든 참고문헌은 구체적으로 참조로 포함된다. 특히, 실시양태는 미국 특허 번호 6,924,266; 7,241,738; 7,317,077; 7,408,021; 7,745,572; 8,067,378; 8,293,703; 8,569,446; 및 8,716,247 및 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0360885; 2017/0020957; 2016/0361380; 및 2016/0215031에 담긴 예를 명백하게 참조로 포함하며, 이들 각각은 그에 명시된 특정 펩티드가 정상 설치류 근육 조직, 피하 결합 조직, 진피 및 다른 조직에서 생체내 세포 사멸을 유발하는데 효과적인 작용제라는 것을 밝히고 있다.

실시예

일련의 임상 연구에서, 저등급 전립선암 (글리슨 등급 ≤6)을 갖는 총 146명의 남성을 하기 방식으로 치료하였다. 환자를 무작위화하고, 2.5 mg FT를 포함하는 조성물 (n=49) 또는 15 mg FT를 포함하는 조성물 (n=48)의 경직장 전립선내 단일 주사로 치료하거나 또는 대조군 적극적 감시 (n=49)에 적용하였다. 무작위화 45일 후 제1 추적 생검 후에, 대조군 적극적 감시 군의 18명의 환자를 10명의 환자는 2.5 mg FT를 받고 8명의 환자는 15 mg FT를 받는 조성물의 단일 투여로 교차시켰다. 기준선, 45일, 18, 36 및 48개월에서의 생검 및 6개월마다 PSA를 사용한 비뇨기 평가를 비롯하여 5년 동안 환자를 추적하였다. 글리슨 등급 증가를 갖거나 또는 외과적 또는 방사선요법적 개입을 선택한 환자는 연구에서 나갔지만 데이터 분석에 여전히 포함되었다. 기준선 병소 4분면 및 중앙 종양 등급 및 부피에 있어서 정상 생검의 백분율을 평가하였으며; 샘플링된 전체 전립선에서뿐만 아니라 치료된 전립선 엽에 대한 글리슨 등급 및 글리슨 등급 1차 패턴을 포함한 임상 및 병리학적 결과에 의해 진행을 측정하였다. 글리슨 등급 증가와 연관된 개입뿐만 아니라 임의의 통상적인 외과적 개입 (예를 들어, 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법)에 대한 총 발생률을 평가하였다.

실시예 1

본 실시예는 전체 전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 등급 총 점수의 증가를 가졌다 ("글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 종양"). 추적 시간에 대한 하기 표의 데이터는 진행 또는 악화를 나타낸 환자의 백분율을 나타낸다. 결과가 하기 표 3에 제시된다:

표 3

실시예 1로부터의 결과에서, 실시양태는 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선의 새로운 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선의 새로운 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 30% 내지 약 90%, 또는 약 45% 내지 약 90%, 또는 약 47% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 전체 전립선의 새로운 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 5% 내지 약 85%, 또는 약 10% 내지 약 70%, 또는 약 12% 내지 약 65%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 2

본 실시예는 전체 전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 1차 패턴 ≥4의 증가를 가졌다 ("글리슨 1차 패턴이 증가된 새로운 다초점성 종양"). 결과가 하기 표 4에 제시된다:

표 4

실시예 2로부터의 결과에서, 실시양태는 글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 전체 전립선의 새로운 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 30% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 전체 전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 20% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 60% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 3

본 실시예는 초기 단초점성 종양이 치료된 반-전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 등급 총 점수의 증가를 가졌다 ("글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암"). 결과가 하기 표 5에 제시된다:

표 5

실시예 3으로부터의 결과에서, 실시양태는 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 승급을 갖는 다초점성 전립선암을 갖는 환자 (치료된 엽 또는 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 >=1개의 새로운 병소를 갖는 환자)의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 승급을 갖는 반-전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 15% 내지 약 80%, 또는 약 15% 내지 약 75%, 또는 약 16% 내지 약 72%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 4

본 실시예는 초기 단초점성 종양이 치료된 반-전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 등급 1차 패턴 ≥ 4의 증가를 가졌다 ("글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 반-전립선 다초점성 암"). 결과가 하기 표 6에 제시된다:

표 6

실시예 4로부터의 결과에서, 실시양태는 글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 반-전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 반-전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 45% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 글리슨 1차 패턴의 증가를 갖는 반-전립선 다초점성 암을 갖는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 45% 내지 약 100%, 또는 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 5

본 실시예는 통상적인 암 치료 (예를 들어, 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 등급 총 점수의 증가를 가졌다 ("글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료"). 결과가 하기 표 7에 제시된다:

표 7

실시예 5로부터의 결과에서, 실시양태는 전체 전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 45% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 35% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 85%, 또는 약 48% 내지 약 84%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 6

본 실시예는 통상적인 암 치료 (예를 들어, 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법)를 받는 및 전체 전립선에서 1개 초과의 새로운 병소를 나타낸 (즉, 단초점성에서 다초점성으로 진행된) 환자의 백분율을 평가하였으며, 여기서 새로운 병소는 글리슨 등급 1차 패턴 ≥ 4의 증가를 가졌다 ("글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료"). 결과가 하기 표 8에 제시된다:

표 8

실시예 6으로부터의 결과에서, 실시양태는 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 50% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 7

본 실시예는 통상적인 암 치료 (예를 들어, 수술, 방사선요법 및/또는 화학요법)를 받는 및 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 승급을 갖는 다초점성 전립선암 (반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료)을 갖는 환자의 백분율을 평가하였다. 결과가 하기 표 9에 제시된다:

표 9

실시예 7로부터의 결과에서, 실시양태는 반-전립선에서 글리슨 승급을 갖는 새로운 다초점성 암의 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 40% 내지 약 100%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 75%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 증가된 글리슨 등급을 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 15% 내지 약 80%, 또는 약 35% 내지 약 75%, 또는 약 40% 내지 약 75%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

실시예 8

본 실시예는 통상적인 암 치료 (수술, 방사선요법 또는 화학요법)를 받는 및 병소가 초기에 치료된 엽 (또는 반-전립선)에서 글리슨 1차 패턴 ≥4를 갖는 다초점성 전립선암 (반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료)을 갖는 환자의 백분율을 평가하였다. 결과가 하기 표 10에 제시된다:

표 10

실시예 8로부터의 결과에서, 실시양태는 반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암의 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 70% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다. 실시양태의 방법은 반-전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 암 치료를 받는 환자의 백분율을 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시 대조군과 비교할 때 60% 내지 약 100%, 또는 약 65% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, 또는 그 사이의 임의의 값의 양만큼 감소시킬 수 있다.

상기 실시예로부터의 결과는 초기 저등급 종양이 위치하여 치료된 전체 전립선 또는 반-전립선에서 다초점성 암 발생률을 감소시키고, 다초점성 암 등급을 감소시키고, 다초점성 암 진행 (악화)을 감소시키는데 있어서 제약 활성 성분, 구체적으로 FT의 예상외로 우수한 효과를 예시한다. 실시양태의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 실시양태의 방법 및 조성물에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> NYMOX CORPORATION AVERBACK, Paul <120> METHODS OF TREATING MULTIFOCAL CANCER <130> 063307-0505482 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys 1 5 10 15 Leu

Claims

단초점성 암 종양을 갖는 포유동물을 확인하고;
포유동물에게 치료 유효량의 펙사포티드 트리플루테이트 (FT)를 포함하는 조성물을 단초점성 암 종양에의 직접 주사에 의해 투여하고;
단초점성 암이 위치한 전체 기관에서 다초점성 암 발생률을 감소시키고, 다초점성 암 등급을 감소시키고, 다초점성 암 진행 (악화)을 감소시키는 것
을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 단초점성 암 종양이 전립선암, 편평 세포 두경부 암종 (HNSCC), 피부 편평 세포 암종 (피부 SCC), 유방암, 폐의 선암종 및 SCC, 식도암, 위암, 결장암, 방광암, 자궁경부암, 흑색종, 뇌암, 췌장암, 난소암, 골수암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 다초점성 암의 암성 종양인 방법.
제2항에 있어서, 단초점성 암 종양이 전립선암의 암성 종양인 방법.
제3항에 있어서, 전체 전립선에서 글리슨 등급 증가를 갖는 새로운 다초점성 전립선암을
a) 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 100%의 양만큼;
b) 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 30% 내지 약 90%의 양만큼; 및
c) 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 5% 내지 약 85%의 양만큼
감소시키는 방법.
제3항에 있어서, 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 전립선암을
a) 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 100%의 양만큼;
b) 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 30% 내지 약 100%의 양만큼; 및
c) 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 20% 내지 약 100%의 양만큼
감소시키는 방법.
제5항에 있어서, 통상적인 암 치료 및 전체 전립선에서 글리슨 등급 증가를 갖는 새로운 다초점성 전립선암을
a) 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 50% 내지 약 100%의 양만큼;
b) 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 40% 내지 약 90%의 양만큼; 및
c) 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 35% 내지 약 85%의 양만큼
감소시키는 방법.
제3항에 있어서, 통상적인 암 치료 및 전체 전립선에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 전립선암을
a) 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 70% 내지 약 100%의 양만큼;
b) 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 60% 내지 약 100%의 양만큼; 및
c) 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 50% 내지 약 100%의 양만큼
감소시키는 방법.
제3항에 있어서, 통상적인 암 치료 및 저등급 단초점성 전립선암 병소가 위치한 전립선 엽에서 글리슨 등급 1차 패턴의 증가를 갖는 새로운 다초점성 전립선암을
a) 치료 적어도 18개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 65% 내지 약 100%의 양만큼;
b) 치료 적어도 36개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 65% 내지 약 100%의 양만큼; 및
c) 치료 적어도 48개월 후에 측정시 적극적 감시와 비교할 때 약 60% 내지 약 100%의 양만큼
감소시키는 방법.
제1항에 있어서, FT의 치료 유효량이 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 범위 내인 방법.
제1항에 있어서, FT의 치료 유효량이 약 2.5 mg 내지 약 15 mg의 범위 내인 방법.
제1항에 있어서, FT의 치료 유효량이 15 mg인 방법.