KR20220041902A - 바이오마커를 생성하기 위한 방법, 시스템 - Google Patents

Abstract

바이오마커(biomarker)를 생성하기 위한 방법은:
MRI 시스템을 사용하는 이미지 획득하는(ACQ) 단계;
MRI 이미지를 처리하여 폐의 3차원 이미지를 생성하는(GEN 3D) 단계;
상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하는 제1 함수(F₁)를 생성하는(GEN F₁) 단계;
제2 상이한 신호 강도 값 분포 함수(F₂, F_A, F_g1, F_g2)로부터 제1 함수(F₁)의 적어도 하나의 필터링 임계값(S_A, S_1, S₂)을 자동으로 계산하는(DET_S) 단계;
용적(volume)을 세그먼트하는(SEG) 단계로서:
주 용적(V_P);
제1 함수(F₁)에 의해 정량화되고 적어도 계산된 필터링 임계값(S₁)에 의해 필터링된 복셀들의 용적의 필터링된 용적(V_F);을 포함하는, 용적을 세그먼트하는(SEG) 단계;
폐 용적(V_P)의 3차원 이미지의 값들을 표준화하는 단계; 및
표준화된 세그먼트 용적비를 지시하는 바이오마커(B_IND)를 생성하는 단계;를 포함한다.

Description

바이오마커를 생성하기 위한 방법, 시스템

본 발명의 분야는 폐 부위(pulmonary region)의 바이오마커(biomarker)들을 생성하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 주어진 병리학(pathology)과 연관될 수 있는 특성들의 존재를 정량화하기 위하여 이미지를 처리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로 MRI에 의해 획득된 이미지들의 처리에 적용된다.

현재, 염증(inflammatory) 현상의 정량화 및 기도(airways)의 재형성(remodelling)은 주로 스캐너 영상 시스템으로부터 실행된다. 토모데시토메트리(tomodensitometry), TDM, 또는 CT-스캔의 이름으로 더 잘 알려진 이러한 기술은 정교한 정량화 전략에 대해 충분한 대비(contrast) 레벨들과 해상도를 제공하는 3차원 이미지를 얻는 것을 가능하게 한다. 보다 일반적으로, CT-스캔 영상(imaging)은 폐로(pulmonary tract)들의 기형(anomalies)의 3D 확장의 지표(indicators)들를 얻는 것을 가능하게 한다.

그러나, 이러한 기술은 조사해야(irradiating) 하는 단점이 있다. 더욱이, 이 기술은 기도의 재형성으로부터 염증을 식별하는 것을 가능하게 하지 않는다. 비조사(non-irradiating) 영상을 사용하여 바이오마커를 정교화할 필요가 있고, 활성 염증 현상의 신호 대 MRI 영상에 의해 활성화되는 것과 같은 최종 흉터 병변(definitive scar lesions)의 신호를 특성화하는 것을 가능하게 할 필요가 있다.

현재까지, 폐 부위의 조직들과 세포 구조들이 다양하고 데이터 손실 없이 세그먼트(segment)하기가 어려운 사실로 인해 MRI로 폐 부위의 이미지들을 처리할 수 있는 방식을 정의하기가 어려웠다. 더욱이, MRI 신호는 스캐너에 의해 보정되지 않으므로, 주어진 이미지에서 신호 값들의 원시 데이터를 사용할 수 없는 반면에, 폐(lung)에서 T1 및 T2의 실제 값들의 매개변수 매핑(mapping)은 정상 폐의 자화율에 의해 "인공물들을 포함하는(contain artefacts)", 즉 획득(acquisition) 오류들이 있는 것이 자연적이다. CT-스캔 획득을 대체하기 위해 충분히 효율적인 바이오마커들을 생성할 가능성을 제공하는 기도의 적합한 세그먼트(segmentation)를 정의할 수 있게 하는 획득 방식은 현재까지 존재하지 않았다.

따라서, 이러한 문제에 대응할 수 있는 해결책을 정의할 필요가 있다. 본 발명은 상술한 결점을 해결하는 것을 목적으로 한다.

제1 양태에 따르면, 본 발명은 바이오마커를 생성하는 방법에 관한 것으로, 다음의 단계를 포함한다:

MRI 시스템을 사용하는 이미지를 획득하는 단계;

상기 MRI 이미지를 처리하여 폐의 3차원 이미지를 생성하는 단계;

획득된 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀(voxel)의 상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하는 제1 함수를 생성하는 단계;

획득된 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀의 상이한 신호 강도 값들의 적어도 하나의 제2 분포 함수로부터 상기 제1 함수의 적어도 하나의 필터링 임계값을 자동으로 계산하는 단계;

용적(volume)을 세그먼트하는 단계로서:

폐 용적에 대응하는 주 용적;

제1 함수에 의해 정량화되고 적어도 계산된 필터링 임계값에 의해 필터링된 용적의 복셀들의 필터링된 용적;을 포함하는, 상기 용적을 세그먼트하는 단계;

이미지의 복셀들의 신호 강도 값들의 절대값과 적어도 계산된 필터링 임계값으로부터 폐 용적의 3차원 이미지의 값들을 표준화하는 단계;

표준화된 세그먼트 용적비를 지시하는 바이오마커를 생성하는 단계;를 포함한다.

폐 용적은 폐(들)의 벽(wall)들에 의해 구분된 용적에 대응한다.

양호하게는, 본 발명은 환자에 따라 적응 임계값들을 정의하면서 바이오마커 생성의 자동화를 가능하게 한다. 다른 이점은 획득하기를 원하는 사용 사례에 따라 다른 바이오마커들을 생성하도록 획득을 구성하는 것을 가능하게 한다.

획득된 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀의 상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하는 제1 함수를 생성하는 단계는, 다시 말해서, 획득한 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀의 상이한 신호 강도 값들의 분포의 생성을 유도하는 제1 함수의 적용에 대응한다.

실예에 따르면, 방법은 획득된 MRI 이미지를 활용하기 위한 콘솔(console) 내의 기능 또는 MRI 시스템을 활용하기 위해 콘솔과의 물리적 또는 무선 인터페이스(wireless interface)를 포함하는 장비 내의 기능에 의해 실현된다. 본 발명의 방법을 실현하기 위하여, MRI 이미지들을 수신하기 위한 인터페이스 및 이들을 저장하기 위한 메모리가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법을 실현하는 것을 가능하게 하는 장비는 양호하게는 생성하기를 원하는 바이오마커에 따라 매개변수화(parameterization)를 구성하기 위하여 디스플레이 및 그래픽 인터페이스를 포함한다.

일 실시예에 따르면, 상기 방법은 다음을 포함한다:

MRI 시스템을 사용하는 3차원 이미지의 획득은

T₂ 가중치(weighting); 및

미리 정의된 임계값보다 큰 에코 시간 TE;에 의해 구성되고,

하나 이상의 임계값의 자동 계산은

기준 용적을 획득하는 단계;

기준 용적의 각 복셀의 상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하고 제2 분포 함수인 기준 함수를 생성하는 단계;

기준 함수의 표준 편차를 계산하는 단계; 및

기준 함수의 계산된 표준 편차로부터 기준 임계값을 결정하는 단계;를 포함한다.

이 이점은 조사 기술을 실현하지 않고 점액 부하(mucus load) 및/또는 부종(oedema)의 용적을 정량화하는 것을 가능하게 하는 바이오마커를 생성할 수 있는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 획득은 매개변수화되고 다음을 포함한다:

적어도 4개의 에코 시간들의 사이클(들)의 수에 걸쳐 획득된 복수의 이미지들로 구성되고, 에코 시간은 증가하는 지속 시간들에 따라 구성되는, 이미지의 획득;

스핀 에코 시퀀스(spin echo sequence);

획득한 신호를 미리 포화시키거나 포화시키기 위해 신호를 방출하는 것을 목표로 하는 매개변수화;를 포함한다.

이점은 특히 순환 용적들을 이미지 처리로부터 이들을 제거하기 위하여 순환 용적들의 처리를 개선하는 것이다.

이 동일한 실시예의 실예에 따르면, 이미지의 제2 획득은 폐 용적을 설명하기 위한 제1 구성으로 이루어지고, 이미지 처리 단계는 T₂ 가중치(weighting)로 획득한 이미지를 제2 획득에 의해 획득된 이미지와 조합하기 위해 실행된다. 제1 구성은 T₁ 가중된 또는 양성자 밀도 가중된 획득의 매개변수화를 정의한다. 다른 방식에 대해, 제1 획득은 T₁ 유형 가중치 또는 양성자(proton) 밀도 유형 가중치를 구성하는 것을 가능하게 한다.

이점은 T₂ 가중치로 획득한 이미지를 처리하기 위하여 폐 용적 및 심장과 같은 기관(organs)의 윤곽을 그릴 수 있도록 마스크를 구성하는 것이다. 실제로, T₂ 가중치로 획득한 이미지는 일반적으로 기관의 윤곽들을 설명할 수 있는 폐 용적의 세그먼트를 얻을 수 없다.

이 실시예의 실예에 따르면, 초단파(ultra-short) 에코 시간 UTE을 갖는 T₁ 가중치로 획득된 적어도 하나의 이미지와 T₂ 가중치로 획득된 적어도 하나의 이미지 사이의 병합 연산은 획득한 이미지로부터 오는 데이터가 폐 용적을 세그먼트하기 위해 조합되는 이미지를 생성하도록 실현된다.

이점은 이미지를 두 이미지들의 병합으로부터 생성하는 것이고, 생성된 이미지는 폐 용적 내에서 관심 영역들의 최적 격리 용량을 제공한다.

이 실시예의 실예에 따르면, 기준 임계값은 기준 함수(F_A)의 기준 분포 값과 기준 함수(F_A)의 표준 편차(σ_A) 값의 10배 내지 20배 사이에 포함된 값 사이의 조합으로부터 결정된다.

이점은 소음(noise) 레벨을 제거하는 것을 가능하게 한다. 또 다른 이점은 많은 수의 환자들과 호환가능한 임계값을 생성하기 위하여 적응 임계값을 정의하는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 기준 함수(F_A)의 기준 분포 값은 폐 용적(V_P) 내에서 T₂ 가중치로 획득된 이미지의 신호 강도 값들의 분포의 주 모드(M_B)이다. 이점은 기준 값을 사용하여 상이한 프로파일(profile)들이 갖는 다양한 유형의 환자들에게 적용할 수 있는 필터를 실현할 수 있는 것이다. 따라서 필터는 적응형이고 획득 구성 또는 환자들의 프로파일들에서 자유로울 수 있다. 주 모드의 선택은 각 환자를 위한 적응형 임계값을 정의할 수 있다.

이 실시예의 실예에 따르면, 이 방법은 표준화(normalization) 단계를 포함하고, 표준화는 필터링된 용적(V_F)의 신호 절대값들로부터 신호의 용적 강도 곱(product)(VIP)의 계산을 포함하고, 용적은 필터링된 용적(V_F) 및 폐 용적(V_P)으로부터 초래된다. 이점은 예를 들어 폐 영역(zone)의 염증(inflammation) 레벨들을 정량화하는 것이다. 다른 이점은 시간이 지남에 따라 염증 전파의 정량화를 가능하게 할 수 있다.

다른 실시예에 따르면, 바이오마커를 생성하는 방법은 다음을 특징으로 한다:

MRI 시스템을 사용하는 3차원 이미지 획득은

에코 시간의 양성자 밀도 또는 T₁ 가중치;

미리 정의된 임계값보다 작은 에코 시간;으로 구성되고,

적어도 하나의 임계값의 자동 계산은

제1 함수의 조절에 의해 적어도 2개의 가우스 함수들을 모델링하는 단계;

제1 가우스 함수와 제2 가우스 함수의 교차점(intersection)의 계산에 의해 제1 필터링 임계값을 결정하는 단계;

제1 가우스 함수의 최소값 및 복셀의 신호 강도 값의 최소값에 대응하는 제2 임계값을 결정하는 단계;를 포함하고,

필터링된 용적은 제1 임계값과 제2 임계값 사이에 포함된 제1 가우스 함수에 의해 정량화된 복셀들에 대응하는 제1 용적이고, 상기 복셀은 공기 매체(medium)에 대응하며,

계산된 제1 임계값 및 제2 임계값으로부터 폐 용적의 3차원 이미지의 값들을 표준화하는 단계,

표준화된 세그먼트 용적의 용적 특성의 비율을 나타내는 제1 바이오마커를 생성하는 단계로서, 상기 비율은 특성 용적과 폐 용적 사이에서 계산된다.

이러한 구성의 이점은 폐기종(emphysema)과 관련된 현상을 나타낼 수 있는 바이오마커로 인한 특성 용적들을 분리하면서 폐의 양호한 세그먼트를 얻는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 에코 시간은 1ms 미만이다. 비교적 짧은 TE를 갖는 획득 구성의 이점은 푸코 전류(Foucault currents)에 둔감하다. 이러한 구성은 폐실질(pulmonary parenchyma)에서 신호를 최대화할 수 있다.

이 실시예의 실예에 따르면, 세그먼트는 제1 임계값보다 큰 제2 가우스 함수에 의해 정량화된 복셀들에 대응하는 제2 용적의 정의를 포함하고, 상기 복셀들은 지방 또는 중간 매체에 대응한다. 이점은 폐의 상이한 용적들의 세그먼트를 향상시키는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 세그먼트는 신호 강도 값이 제3 미리 정의된 임계값미만인 필터링된 용적의 복셀들을 포함하는 특성 용적을 추출하는 단계를 포함하고, 상기 미리 정의된 임계값은 [0; 1]의 표준화된 스케일(scale)로 결정된다. 이점은 폐기종 현상을 나타내는 바이오마커를 얻는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 세그먼트는 동일한 정량화의 이웃하는 복셀들로부터 분리된 복셀들의 제외(exclusion)/삭제(deletion) 단계를 포함한다. 이점은 획득 인공물들을 감소시키고 병리학의 특성 용적에 실제로 대응하는 용적들을 선택하는 것이다.

이 실시예의 실예에 따르면, 가우스 함수들의 모델링은 다음을 포함한다:

일회성(one-off) 인코딩 시간의 감소와 소음 제거를 위한 방사형 획득으로 획득한 이미지에 적용되는 가우스 평활화;

로컬 필터의 적용에 의한 윤곽들을 설명;

복셀 분포 빈도를 나타내는 곡선 조절 방법을 사용.

이점은 이미지에서 신호 값들의 강도 분포의 사실적이고 충실한 모델링을 얻는 것이다. 가우스 함수들로부터 처리의 함수화는 각 환자를 위해 동일한 처리를 생성하는 것을 가능하게 하고, 이 처리는 대표성이고 동일 시간 적응적이다.

일 실시예에 따르면, 이 방법은 제1 함수에 의해 정량화된 각 복셀의 신호 강도 값들의 획득을 포함하고, 강도 값들은 이미지 대비 데이텀(contrast datum)에 대응한다.

일 실시예에 따르면, 획득은 호흡기와 동기화 방식으로 이루어진다. 일 예에 따르면, 호흡기는 내비게이터(navigator) 또는 호흡 벨트이다. 이점은 이미지의 획득 동안 폐의 움직임들이 자유로운 것이다.

일 실시예에 따르면, 용적 이미지를 추출하는 단계는 MRI에 의해 획득된 이미지들로부터 실행되고, 상기 추출된 이미지는 시퀀스의 결정된 순간에 실현된다.

다른 실시예에 따르면, 3차원 이미지의 획득은 획득된 2D 이미지들의 적층(stack)에 의해 이루어지고, 단면의 두께는 적어도 복셀의 폭과 동일하다.

다른 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 계산기, 메모리, 및 MRI 시스템에 의해 획득된 이미지를 수신하기 위한 인터페이스를 포함하는 시스템에 관한 것으로, 상기 시스템은 본 발명의 방법의 단계들을 실현하도록 구성된다. 양호하게는, 디스플레이는 획득된 MRI 이미지들 및 처리된 이미지들을 시각화하는 것을 가능하게 한다. 바이오마커들은 생성된 이미지 내에서 그래픽으로 표시될 수 있다. 일 예에 따르면, 그래픽 인터페이스는 획득 매개변수들을 조절하고 관심 영역들 또는 검색된 병리학을 정의하는 것을 가능하게 한다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 제1 획득 및 제2 획득은 호흡 주기 내에서 연속적으로 실행되고, 각 획득은 흡기(inspiration) 및 각각의 호기(expiration)의 데이텀 특성과 동기화되고, 상기 방법 다음을 추가로 포함한다:

동일한 호흡 주기의 각 획득을 위한 제1 바이오마커를 생성하는 단계;

동일한 호흡 주기의 각 획득을 위한 주 용적의 정량화를 추출하는 단계;

획들들 각각에서 생성된 2개의 바이오마커들 사이에서 수정된 차이를 나타내는 복셀들을 선택하기 위해 이들 2개의 호흡 시간들 사이에서 탄성적 재설정하는 단계;를 포함한다.

일 실시예에 따르면, 이 방법은 2개의 획득들 사이에서 상기 선택된 복셀들의 표준화된 정량화를 포함한다.

일 실시예에 따르면, 획득은 미리 정의된 기간에 걸쳐 단위 시간 당 제1 바이오마커에서의 변화를 획득하도록 구성된 4D 획득이다.

일 실시예에 따르면, 4D 획득은 호흡 주기의 지속 기간에 대응하는 단위 시간에 걸쳐 복셀들의 용적을 획득하도록 구성되고, 상기 획득은 흡기 및/또는 호기의 데이텀 특성과 동기화된다.

본 발명의 다른 특징들 및 이점들은 첨부 도면을 참조한 다음의 상세한 설명에 명확하게 기재될 것이다.
도 1: 본 발명의 방법의 실시예의 단계들을 도시한 도면.
도 2: 제1 바이오마커를 생성하기 위하여 폐 공기량을 정량화하기 위해 적용된 본 발명의 방법의 제1 실시예를 도시한 도면.
도 3: 제2 바이오마커를 생성하기 위하여 기도의 변위 용적을 정량화하기 위해 적용된 본 발명의 방법의 제2 실시예를 도시한 도면.
도 4: 폐의 3차원 이미지의 2D 단면을 도시한 도면으로, 상기 단면 또는 3차원 이미지는 MRI 시스템에 의해 획득되는 것을 도시한 도면.
도 5: 제1 실시예에 따라 표준화된 제1 바이오마커를 생성하기 위하여 제1 임계값을 결정하기 위한 2가지 기능의 예시적인 사용을 도시한 도면.
도 6a: 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 폐기종의 정량화를 나타내는 지표를 생성하는 것을 가능하게 하는 임계값 및 스캐너를 사용하여 얻은 다양한 2D 이미지 대비들을 정량화하는 곡선의 실예를 도시한 도면.
도 6b: 건강한 환자의 폐기종의 정량화를 나타내는 지표를 생성하는 것을 가능하게 하는 임계값 및 스캐너를 사용하여 얻은 2D 이미지의 다양한 대비들을 정량화하는 곡선의 실예를 도시한 도면.
도 7a: MRI에 의해 획득되고 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 폐기종의 정량화를 나타내는 지표를 생성하는 것을 가능하게 하는 임계값을 자동으로 계산하기 위한 본 발명의 방법에 따라 처리된 2D 이미지의 다양한 대비들을 정량화하는 곡선의 실예를 도시한 도면.
도 7b: MRI를 사용하여 획득되고 건강한 환자의 폐기종의 정량화를 나타내는 지표를 생성하는 것을 가능하게 하는 임계값을 자동으로 계산하기 위한 본 발명의 방법에 따라 처리된 2D 이미지의 다양한 대비들을 정량화하는 곡선의 실예를 도시한 도면.
도 8: MRI의 단면에서 환자의 폐 용적의 충혈된 용적(예를 들어: 점액의 분비)의 정량화를 도시한 도면.
도 9: 마스크를 생성하기 위하여 고강도 복셀들을 필터링할 수 있게 하는 기준 임계값을 도시한 도면.

정의(Definitions)

본 발명의 설명에서, 3차원 이미지는 복셀들이라고도 불리는 복수의 용적(volume) 픽셀들을 포함한다. 용어 이미지 픽셀(pixel) 또는 복셀(voxel)은 무차별적으로 사용된다.

본 발명의 설명에서, "하이포시그널(hyposignal)"은 MRI 이미지에서 검은색 또는 짙은 회색 패치로 나타나는 저강도의 신호를 지칭한다. 이것은 양성자들(공기), 짧은 T₂ 물질(석회화된 조직들(피질골, 법랑질, 석회화)), 콜라겐이 풍부한 조직들(힘줄, 인대, 근막 등), 단백질이 풍부한 체액들, 정체된 체액들(소변, LCS, 삼출액, 부종, 염증 등), 상자성 영향 물질들(농축된 가돌리늄), 고농도의 철(혈색소증), 특정 혈종 등이 없는 경우이다.

본 발명의 설명에서, "하이퍼시그널(hypersignal)"은 MRI 이미지에서 흰색 또는 밝은 회색 패치로 나타나는 고강도의 신호를 지칭한다. T₁에서는 짧은 T₁: 지질들(지방, 지방 종양, 지방 골수 등), 단백질이 풍부한 체액들(점액, 종양 낭종 등), 상자성 영향 물질들(가돌리늄 등), 철(아급성 혈종), 자유라디칼(멜라닌), 뇌하수체후옆(posterior pituitary gland) 등에서의 물질의 신호이다. T₂에서는 자유수(소변, LCS, 삼출액, 활액 등), 간질수(부종, 염증 등), 고인 혈액, 저단백 액체 등의 경우이다.

도 1은 본 발명의 방법의 예시적인 실시예의 주요 단계들을 도시한다. 단계들은 MRI 시스템을 사용하여 이미지 또는 시퀀스 이미지들의 획득(acquisition)을 포함한다. 예를 들어, 획득은 3차원 이미지를 형성하기 위해 적층된 다음에 2D 단면들의 획득에 의해 이루어진다. 다른 실예에 따르면, 획득은 3D 이미지를 얻는 것을 가능하게 하는 직접적인 3차원 획득이다. 본 발명은 또한 이미지 처리 알고리즘을 사용하여 이미지를 생성 및 재구성함에 따라 시간적 스케일이 고려되는 소위 "4D" 획득과 호환될 수 있다.

일 실시예에 따르면, 호흡수 측정 장치는 호흡 동조 신호를 획득하기 위해 사용된다. 호흡기가 사용되거나 또는 호흡수를 이미지 획득과 동기화하는 것이 가능한 임의의 다른 장치가 사용될 수 있다. 이 특징은 이동에 덜 민감한 획득을 얻을 수 있다.

본 발명의 방법은 신호 강도의 함수로서 이미지의 복셀들의 분포의 제1 분포 함수(F₁)를 생성하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다. 매개변수의 해상도는 MRI 이미지의 획득 모드에 따라 구성된다. 다른 실시예에 따르면, 고려되는 신호 강도는 톤(tone), 채도(saturation) 또는 광도(luminosity) 레벨 또는 이들 3가지 인자들의 조합으로 나타난다. 일 실시예에 따르면, 신호 강도는 획득된 영상에 따른 절대 스케일(absolute scale)에 따라 인코딩된 파라미터이다. 다른 실예에 따르면, 파라미터는 획득된 이미지의 복셀들 모두에서 파라미터의 변동 진폭의 함수로서 상대적인 스케일에 따라 인코딩된다.

따라서 제1 함수(F₁)는 이미지에서 신호 강도의 분포를 고려하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 방법은 얻은 분포 값들을 표준화하기 위하여 함수(F₁)에 적용된 임계값을 자동으로 계산하는 것을 가능하게 하는 제2 함수(F₂)를 생성하는 단계를 포함한다.

제2 함수(F₂)는 양호하게는 이미지의 신호 강도의 분포를 설명하는 함수이다. 다른 실시예들에 따르면, 이 함수는 임계값의 계산을 최적화하여 최적화된 표준화를 가능하게 하는 임계값을 생성하는 방식으로 실행되고 정의될 수 있거나 또는 이미지에서 패턴의 식별 목적 또는 함수(F₁)의 분포로 연결된 특이성(singularity)의 함수로서 실행되고 정의될 수 있다.

본 발명의 방법은 적어도 하나의 임계값을 자동으로 결정하는 것을 가능하게 하는 단계 DET_S를 포함한다. 결정된 적어도 하나의 임계값은 특히 제1 함수(F₁) 또는 제2 함수(F₂)로 표시되는 신호 강도의 분포를 필터링하기 위해 사용된다.

다른 실시예들에 따르면, 복수의 임계값들이 결정될 수 있다. 임계값들은 적어도 제2 함수(F₂)에서 연산 또는 연산들의 조합을 사용하여 결정될 수 있다. 연산들은 곡선 교차점 계산들, 표준 편차 계산들 또는 특성 값의 결정들을 포함할 수 있고, 또는 대신에 임의의 다른 형태의 계산은 디지털 함수로 실행될 수 있다.

이 방법은 적어도 하나의 이전에 결정된 임계값으로 필터링된 함수(F₁)에 대한 픽셀들을 선택함으로써 획득된 이미지의 용적을 세그먼트하는 것을 목표로 하는 단계 SEG를 포함한다.

세그먼트는 폐 용적(V_P) 및 하나 이상의 필터링된 용적(V_F)의 세그먼트를 포함한다. 필터링된 용적(V_F)은 함수(F₁ 또는 F₂)의 필터링 후에 얻은 용적에 대응할 수 있다. 이 세그먼트는 여러 단계들로 실행될 수 있다. 제1 단계는 폐 용적(V_P)의 세그먼트, 즉 폐의 라이닝(lining)에 대응할 수 있다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 특히 폐 용적(V_P)에 걸쳐 세그먼트된 필터링된 용적(V_F)의 비율을 표준화하는 것을 가능하게 하는 표준화 단계를 포함한다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 생리학적 징후를 나타내는 필터링된 용적의 특성 용적을 추출하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다. 병리학의 존재를 정량화 또는 자격을 부여하는 것을 가능하게 하는 바이오마커일 수 있다.

따라서 이 방법은 바이오마커(B_IND)를 생성하는 것을 가능하게 하여 특성 용적(V_C)의 비율을 평가하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 제1 실시예에 따르면, 이 방법의 실행은 제1 바이오마커(B_IND1)를 생성하는 것을 가능하게 한다. 다른 실시예, 즉 제2 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 제2 바이오마커(B_IND2)를 생성하는 것을 가능하게 한다.

제1 바이오마커(First Biomarker)

도 2는 본 발명의 제1 실시예의 주요 단계들을 도시한다. 이 실시예에서, MRI 영상 시스템의 제1 구성(CONF₁)이 실현된다. 제1 구성(CONF₁)은 T₁ 또는 양성자 밀도형 가중치(weighting)를 구성하는 것을 가능하게 한다. 양 가중치 경우들에서, TE로 언급된 에코 시간은 미리 정의된 임계값 미만을 정의한다. TR로 언급된 반복 시간은 사용된 가중치에 따른 짧은 또는 긴 것으로 고려되는 값들의 범위에 따라 자체적으로 구성된다. 통상의 기술자는 TE, TR 구성 및 선택된 가중치 사이의 관련성을 설정하는 방법을 알 것이다.

- 획득(Acquisition)

이 MRI 획득은 용적 획득, 즉 획득된 이미지가 직접적으로 3차원 이미지일 수 있다. 이 구성(CONF₁)은 "UTE"로 지정된 초단파 에코 시간 또는 대신에 ZTE라고 하는 Zero TE 시퀀스를 정의하는 것을 가능하게 한다.

UTE 시퀀스는 등방성 3차원 이미지를 획득하기 위해 사용될 수 있다. 3D 이미지들은 예를 들어 적층된 방사 평면들을 갖는 원통형 획득에 의해 또는 3 방향들로 방사 투영들을 사용하는 구형 획득에 의해 얻을 수 있다. 가능한 선택은 나선형들로 분포된 구형 표면에서 광선의 단부들를 취하는 것이다. 이러한 획득 모드들은 예를 들어 조셉 야즈벡(Joseph Yazbek)의 공보 "k-스페이스의 나선형 또는 구형 획득에 의한 초단파 에코 시간을 사용한 폐 3D MRI(Pulmonary 3D MRI with ultrashort echo time by spiral or spherical acquisition of the k-space)"에 예시로 설명되어 있다. 용적의 충전은 판독 경사도(gradient)에 의해 실행된다. 이것은 구면 좌표에서 실질적으로 균일한 방식으로 불연속(discretized) 표면에서 종료된다.

ZTE 시퀀스는 또한 3D 획득 기술이다. 이 기술은 안정적인 진폭 경사도의 적용 및 매우 짧은 지속 시간과 작은 플립(flip) 각도를 갖는 RF 펄스의 전송을 포함한다. 획득은 방출과 수신 사이에서 플립에 대응하는 주어진 지속 시간 후에 시작된다. 두 TR들 사이에서, 판독 경사도의 진폭은 점진적으로 증가한다. 이 구성은 획득 시간 동안 경사도 강도의 변화 속도에 구속되지 않는 사실로 인해 푸코 전류에 둔감하다는 이점을 갖는다.

UTE 또는 ZTE 시퀀스의 관심은 폐실질에서 이용 가능한 신호를 최대화하는 것이다.

획득된 이미지는 소음을 감소시키고, 인공물을 제거하고, 또는 대비 스케일을 조절하기 위해 이미지 처리 알고리즘에 의해 처리될 수 있다.

일 실시예에 따르면, 획득이 3D가 아닌 2D로 이루어지면, 3D 이미지 재구성 단계는 2D 층들의 적층 당으로 실행될 수 있다. 그런 다음, 획득되고 선택적으로 처리된 3차원 이미지는 복수의 복셀들을 포함한다.

- 이미지 처리(Image processing)

도 4는 폐 용적(V_P)을 갖는 각 폐의 3차원 이미지의 단면을 나타낸다. 흉곽(thoracic cage)의 용적은 예를 들어 본 명세서에서 용적(V_T)으로 표시된다. 이 이미지에서는 특히 흉곽의 용적으로 각 폐의 용적을 구분하는 복셀들의 신호 강도의 불연속성으로 각 폐 라이닝의 윤곽을 도시하고 있다.

일 실시예에 따르면, MRI 영상 시스템은 PETRA 시퀀스로 구성된다. 예시적인 실시예에 따르면, 윤곽 부스터 필터는 획득된 이미지에 적용될 수 있다. 관심은 이미지의 대비들의 양호한 정의를 얻는 것이다. 윤곽들의 개요는 로컬 필터의 적용으로부터 얻을 수 있다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 일회성 인코딩 시간의 감소 및 소음 제거를 위한 방사형 획득으로 획득된 이미지에 적용되는 가우스 평활화의 단계를 포함한다. 이 처리의 관심은 획득된 곡선의 가정된 규칙성의 처리 방법으로 획득 중에 얻은 소음을 감소시키는 것이다.

- 폐 용적의 추출(Extraction of the lung volume)

본 발명의 방법은 신호 강도 값 또는 비색(colorimetric) 매개변수에 따라 복셀들의 분산 또는 분포를 나타내는 곡선(C₁)을 생성하는 것을 가능하게 한다. 이 분포는 폐의 3D 라이닝의 추출을 미리 실행함으로써 폐 용적(VP)에 제한될 수 있다. 이 추출은 신호 강도 값 또는 복셀들과 그 이웃의 비색 매개변수의 분석에 기초하여 윤곽들을 처리하기 위한 알고리즘을 사용하여 자동으로 실행될 수 있다.

복셀들의 분포를 실현하는 것을 가능하게 하는 신호 강도 값 또는 비색 매개변수는 양호하게는 대비 데이텀이다. 임의의 다른 유형의 매개변수는 획득한 이미지의 함수로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 광도, 톤 또는 채도 데이텀은 조합으로 또는 대안적인 대비 데이텀으로 사용될 수 있다.

따라서, 제1 함수(F₁)는 주어진 해상도(resolution)에 따른 폐 용적(V_P)의 복셀 분포 곡선을 나타낸다. 주어진 해상도는 이미지 획득의 해상도에 대응한다. 따라서 해상도는 이미지 획득 구성에 따른다.

함수(F₁)는 연속 함수 또는 이산 함수일 수 있다. 후자의 경우에, 복셀들은 대비 단위를 정의하는 스케일에 따라 함께 모일 수 있다. 이 스케일은 예를 들어 최소값 및 최대값 및 폐 용적의 함수로서 및/또는 고려되는 복셀들의 수의 함수로서 미리 정의되거나 또는 자동으로 계산될 수 있다. 함수(F₁)의 그래픽 표현인 곡선(C₁)은 도 5에 도시되어 있다.

일 실시예에 따르면, 필터링된 용적(V_F) 또는 특성 용적(V_C)과 같은 폐 용적(V_P) 내의 용적들의 추출은 이웃하는 복셀들로부터 분리되는 동일한 대비 범위의 복셀들을 제외하거나 또는 심지어 제거하는 것을 가능하게 하는 이미지 처리를 포함한다. 관심은 생리학적 또는 병리학적 징후를 나타내는 관심 영역들의 외부의 가긍정적판단(false positives)들, 획득 오류들 또는 복셀들을 제거하는 것이다.

본 발명의 방법은 함수(F₁)에 의해 표현되는 분포의 복셀들 또는 함수(F₁)를을 모델링하는 함수의 복셀들을 필터링하는 것을 가능하게 하는 적어도 하나의 임계값(S1)을 자동으로 계산하는 단계를 포함한다.

이 제1 실시예에서, 2개의 임계값들(S₁, S₂)이 계산된다. 임계값(S₁)은 최대값을 정의하고 제2 임계값은 복셀들의 분포를 생성하기 위해 고려되는 신호 강도 값 또는 비색 매개변수의 최소값을 정의한다.

- 제2 함수의 정의(Definition of the second function)

이 제1 실시예에 따르면, 최적의 임계값들을 결정하기 위하여, 이 방법은 제1 함수(F₁)의 조절에 의해 적어도 2개의 가우스 함수들(Fg₁, Fg₂)를 모델링하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다.

이 2개의 가우스 함수들(Fg₁, Fg₂)은 이들 각각이 폐 용적(V_P)의 신호 분포, 즉 폐 용적(V_P) 내에 복셀들의 분포를 모델링하도록 얻어진다.

제1 가우스 함수(Fg₁)는 기본적으로 공기 매체에 대응하는 폐 용적(V_P)의 신호들를 모델링한다. 제2 가우스 함수(Fg₂)는 기본적으로 심장, 근육, 혈관 또는 골수와 같은 중간 매체에 대응하는 폐 용적(V_P)의 신호들을 모델링한다.

곡선(C₁)의 조절에 의한 모델링은 2개의 가우스 분포들을 나타내는 2개의 함수들(Fg₁, Fg₂)을 얻을 수 있다. 도 5는 함수들(Fg₁, Fg₂)과 관련된 곡선들을 도시한다. 또한, 도 5에 도시된 제3 곡선(Fg₃)은 곡선(C₁)의 조절에 의해 얻을 수 있다. 함수(Fg₃)는 기본적으로 지방 매체에 대응하는 폐 용적(V_P)의 신호들을 모델링한다.

- 임계값들의 생성(Generation of thresholds)

제1 임계값(S1)은 곡선들(Fg₁, Fg₂)의 교차점의 계산에 의해 자동으로 생성된다. 제1 임계값(S₁)는 폐 용적(V_P)에서 신호의 정량화의 최대값을 정의한다. 도 5의 경우에, 대비 파라미터의 최대값이다. 최대값(S₁)은 제1 임계값(S₁) 값 아래로 C₁ 분포의 복셀들을 필터링하는 것을 가능하게 한다.

제1 임계값(S1)의 정의의 관심은 폐실질 조직의 값들과 유연한 부분들 사이에서 최상의 세그먼트를 얻는 것이다.

제2 임계값(S₂)은 제1 대비 레벨을 갖는 제1 복셀들을 정의하는 최소 대비 값을 고려하여 자동으로 생성된다. 도 5는 제2 임계값(S₂)를 나타낸다.

관심은 한 환자에서 다른 환자로 또는 하나의 주어진 구성에서 다른 구성을 따를 수 있는 이미지 신호의 절대값들의 변동성이 없는 것이다. 본 발명의 방법은 이미지 신호의 최소값을 0으로 표준화된 값으로 고려하는 것을 가능하게 한다.

그런 다음 폐 용적의 세그먼트 SEG의 단계는 곡선(C₁)의 복셀들을 정의하는 필터링된 용적(V_F)를 추출하기 위한 목적으로 실행되는 것이고, 신호 강도 값 또는 비색 매개변수는 제2 임계값(S₂)(최소값)과 제1 임계값(S₁)(최대값) 사이에 포함된다.

각 폐의 라이닝을 형성하는 폐의 용적(V_P)은 이전에 실행되지 않았다면 이 단계에서 또한 추출된다.

- 표준화(Normalization)

이 방법은 2개의 임계값들(S₂ 및 S₁) 사이에 포함된 신호 값들을 표준화하는 것을 가능하게 하는 표준화 NORM 단계를 포함한다. 임계값(S₂)에 대응하는 최소값은 값 0으로 정의되고 임계값(S₁)에 대응하는 최대값은 값 1로 정의된다. 0에서의 값들은 폐내 공기 매체에 대응하는 복셀 값들에 근접한다. 1에서의 값들은 부드러운 흉부 부분에 대응하는 복셀의 값들에 근접한다.

따라서, 본 발명의 방법은 값이 제1 임계값(S₁) 미만인 신호들의 용적을 정량화하는 것을 가능하게 하는 제1 적응 임계값(S₁)을 선택하는 것을 가능하게 한다.

양호하게는, 이 방법은 환자에 따른 임계값 레벨에서 가능한 변동을 고려하는 것을 가능하게 한다.

- 바이오마커를 모니터링하기 위한 4D 획득(4D acquisition for monitoring the biomarker)

본 발명의 방법은 부가적인 시간 성분을 갖는 동적 3차원 MRI 이미지로부터 또는 정적 3차원 MRI 이미지로부터 적용될 수 있다. 이는 4D 획득이라고 지칭한다. 4D 획득의 관심은 주어진 지속 시간 동안 제1 바이오마커(BIO_IND1)의 시간적 변화를 평가할 수 있게 하는 동적 마커를 생성하는 것이다. 이 획득은 지표의 변동이 환자의 흡기와 호기 사이에서 측정될 때 특히 흥미로웠다. 그런 다음, 제1 바이오마커(BIO_IND1)는 작은 기도들의 기능적 손상을 정량화하는 것을 가능하게 한다.

실제로, 시간 경과에 따른 폐 신호에서의 변화의 전반적인 측정은 소기도들의 잠재적으로 가역적 손상으로부터 고정된 파괴 병변들, 지정된 폐기종, 또는 폐포 트랩핑(alveolar trapping)을 체계적으로 구별하는 것을 가능하게 하지 않는다. 따라서 본 발명의 관심은 작은 기도들의 가역적 손상으로부터 폐기종을 구별하는 것을 가능하게 할 수 있는 복셀들의 정량화를 얻는 것을 가능하게 하는 동적 바이오마커를 정의하는 것이다.

본 발명의 4D 획득 방법은 폐 저신호(hypo-signal)들의 처리를 위해 특히 적합하고 효율적이다.

폐의 4D 획득은 두 가지 실시예들에 따라 달성될 수 있다.

제1 실시예에서, 2개의 정적 획득들이 실행된다. 제1 획득은 흡기 중에 이루어지고, 제2 획득은 호기 중이거나 또기 환자가 숨을 참을 때 이루어진다. 각 획득은 목표로 하는 예상 호흡의 동기화와 함께 트리거될 수 있다. 동기화는 예를 들어 환자에 의해 호기한 또는 흡기한 공기를 측정하는 것을 목표로 하는 장치로부터 실행될 수 있다.

제2 모드에서는 자유로운 호흡시 획득이 이루어지고 후향적 호흡 동기화는 호흡 주기의 전체로서 분석하는 것을 가능하게 한다.

제1 실시예에 따르면, 폐기종의 대표적인 것으로 표적화된 신호들의 추출 및 폐실질의 전체 신호들의 추출은 이들 2개의 호흡 시간들 사이에서 탄성 재설정을 실행하여 폐포 트랩핑의 정확하고 객관적인 측정을 가지기 위하여 폐실질의 전반적인 변화에 대해 이들로부터 폐기종으로 식별되는 복셀들을 빼내는 것을 가능하게 한다. 이러한 구별은 폐 신호의 변화의 간단한 전체 측정으로는 쉽게 가능하지 않다. 따라서 이러한 획득 모드는 이러한 차별을 정량화할 때 관심 복셀들을 대표하는 동적 바이오마커를 생성하기 위해 특히 양호하다.

일 실시예에 따르면, 제1 획득이 흡기시에 이루어지고 제2 획득이 호기시에 이루어질때, 이 획득들은 주기의 순간에 각 호흡 주기에서 트리거하도록 구성된다. 이 실시예에서, 2개의 획득들은 호흡 주기에서 실행된다.

대안적인 실시예에 따르면, 획득은 각 흡기에서 이루어지고, 차별 용적은 2개의 흡기들 사이에서 측정된다. 다른 대안적인 실시예에 따르면, 획득은 각 호기 시에 이루어지며, 차별 용적은 2개의 호기들 사이에서 측정된다. 이 경우, 단일 획득은 호흡 주기에서 이루어진다.

제2 실시예에 따르면, 흡기 중에 또는 호기 중에 시간 경과에 따른 폐기종의 용적 변화는 단위 시간 당 이러한 폐기종의 용적 변화를 얻는 것을 가능하게 한다. 따라서 이러한 동적 바이오마커는 폐 순응도를 반영한다.

2개의 실시예들 중 하나 또는 다른 하나에 따르면, 복셀 강도들의 임계값은 흡기 단계의 과정에서의 획득 중에 및/또는 호기 단계 중에 구성될 수 있다. 본 발명의 방법은 각각 구성된 임계값에서 변화들의 측정을 실행하는 것을 가능하게 한다. 이러한 변화는 2개의 정적 획득들 사이에서 또는 4D 획득 중에 측정할 수 있다.

이점은 동적 호흡 동안 판별 능력을 갖는 동적 마커를 얻는 것이다. 관심은 다른 병리들에 대응하는 복셀들의 용적들을 더 양호한 효율성으로 구별하는 것이다.

하나의 사용 모드에 따르면, 동적 바이오마커는 획득된 이미지 및 병리학적 상황의 제1 특징을 확인하거나 또는 확증하기 위해 본 발명의 정적 바이오마커에 대한 보완물로서 사용될 수 있다.

- 바이오마커를 생성하기 위한 제3 임계값의 정의(Definition of a third threshold for generating the biomarker)

도 6a 및 도 6b는 스캐너를 사용하여 얻은 이미지로부터 세그먼트된 용적의 신호 분포 곡선을 나타낸다. 이 실예에서, 주어진 스케일에서 미리 정의된 임계값(S₃)은 도 6b에 도시된 경우에서 얻어진 특징적 용적(V_C)보다 더 중요한 도 6a에 도시된 특징적 용적(V_C)을 포함하는 폐를 구별하는 것을 가능하게 한다. 용적(V_C)은 주어진 생리학적 징후를 확증하는 중간 매체에 해당할 수 있다. 도 6a 및 도 6b에서 얻은 곡선들은 두 환자들의 곡선들에 해당할 수 있다. 도 6a는 폐기종 존재의 특징이다. 도 6b는 건강한 피험자의 특징이다.

도 7a 및 7b는 본 발명의 방법의 실현에 의해 얻어진 특성 세그먼트 용적(VC)의 2개의 임계값들(S₁, S2) 사이에 포함된 신호들의 분포 곡선들을 도시한다. 도 7a는 예를 들어, 도 6a와 동일한 환자에 대응하고, 도 6b는 도 7b와 동일한 환자에 대응한다. 도 7a 및 7b는 본 발명의 방법에 따른 MRI 영상 시스템으로부터 얻어진다.

도 7a는 0에서 1까지 표준화된 스케일로 미리 정의된 임계값 미만의 값을 갖는 복셀들에 의해 얻어진은 특성 용적(V_C)를 도시한다. 도 7a 및 7b의 경우에, 미리 정의된 임계값은 0.2의 값에 해당한다. 이 임계값은 저신호들이 이러한 제3 임계값(S₃) 아래로 충분하게 나타날 때 환자의 폐기종의 양호한 대표성을 얻는 것을 가능하게 한다.

임계값들(S2 및 S1) 사이에 포함된 임계값(S₃)이 낮을 때, 즉 0에 가까우며, 예를 들어 0과 0.30 사이인 경우, 제1 바이오마커(BIO_IND1)는 폐기종 현상으로 특정된 징후들의 검출에 사용될 수 있다.

임계값들(S2 및 S1) 사이에 포함된 임계값(S₃)이 중간 값을 갖는 임계값, 즉 스케일의 중간값 또는 평균값 주위로 정의된 값들의 범위[0; 1], 예를 들어 0.35와 0.65 사이인 경우에, 바이오마커(BIO_IND1)는 기도들의 트랩핑의 마커로서 사용될 수 있다.

따라서 이러한 제1 임계값 레벨은 생리학적 데이텀에 따라 특정 환자를 분류하는 것을 가능하게 하는 바이오마커(BIO_IND1)를 생성하는 것을 가능하게 한다.

도 6a와 비교하여 도 7a의 관심은 얻어진 특성 용적(VC)의 부분이 선행 기술의 방법보다 본 발명의 방법에서 더 중요하다는 것이다. 또한, 도 7b에 도시된 건강한 피험자와 폐기종을 갖는 피험자의 차이는 도 6a와 도 6b 사이에서 보다 도 7a와 도 7b 사이에서 더 중요하다.

표준화된 스케일에서 0.2로 정의된 임계값(S3)은 실무자가 만족할 만한 결과를 얻을 수 있게 하여 폐에서 중간 매체의 특성 용적의 존재를 식별하는 것을 가능하게 한다.

제2 바이오마커(Second Biomarker)

도 3은 본 발명의 제2 실시예의 주요 단계들을 도시한다. 이 실시예에서, MRI 영상 시스템의 제2 구성(CONF₂)이 실현된다. 제2 구성(CONF₂)은 T₂ 유형 가중치를 구성하는 것을 가능하게 한다.

이 실시예의 목적은 점액 부하의 용적 및/또는 폐 용적 내의 부종을 나타내는 바이오마커를 생성하는 것이다. T₂ 유형 가중치의 이점은 물, 점액, 순환하지 않는 혈액과 같은 정체된 액체에 대해 특정 이미지의 신호를 나타내는 것이다. 이를 위해, 본 발명의 방법은 점액 부하를 나타내는 용적을 분리하기 위해 특성 용적들을 필터링하는 단계를 포함한다.

획득(ACQ₂)의 제2 구성(CONF₂)은 T1 가중치 또는 양성자 밀도 가중치를 갖는 이미지의 보완적 획득(ACQ₁)에 의해 양호하게 완료될 수 있다. 이 보완적 획득(ACQ₁)은 특히 폐 용적(V_P)의 세그먼트를 개선하는 것을 가능하게 하며, 우선적으로 도 2에 도시된 제1 실시예의 획득으로 구성된다.

- 획득(Acquisition)

제2 실시예에 따르면, T₂ 가중치는 긴 에코 시간(TE) 및 고려되는 너무 긴 반복 시간(TR)으로 양호하게 실현된다. 긴 TE, 짧은 TE, 긴 TR, 짧은 TR이라는 용어는 T₂ 가중치를 갖는 MRI 시스템의 적합한 구성을 결정하는 방법을 알 수 있는 통상의 기술자에게 공지되어 있음을 상기할 것이다. 가능한 구성은 에코 시간: TE > 80ms 및 반복 시간: TR > 2000ms에 대응한다.

이 획득(ACQ₂)은 예를 들어 2D 또는 3D로 이루어진다. 제1 경우에, 3차원 이미지의 재구성 단계는 2D 층들의 적층에 의해 실행될 수 있다. 그런다음 얻어지고 선택적으로 처리된 3차원 이미지는 복수의 복셀들을 포함한다. 이러한 단계는 GEN 3D 단계로 도 3에 도시되어 있다. 이러한 단계는 2D 획득으로부터 3차원 이미지를 생성하는 것을 목표로 한다.

- RTSE 획득(RTSE acquisition)

일 실시예에 따르면, T₂ 가중치를 갖는 획득은 "터보 스핀 에코(urbo spin　echo)"로 지정된 방사상 획득 시퀀스이다. 더 일반적으로는 T2-RTSE로 표시된다.

이러한 T2-RTSE 시퀀스는 k-스페이스에서 방사상 궤적을 갖는 2D 스핀 에코 기반 시퀀스이다. 방사상 데이터를 획득하는 동안, k-스페이스의 중심은 획득 구성으로 최래하는 평균화 효과를 사용하여 자연스럽게 얻어진다. 이 특징은 움직임에 연결된 인공물을 개선하는 것을 가능하게 한다. 방사상 움직임에 대한 내성은 소위 PACE(Prospective Acquisition and CorrEction) 획득 기술을 사용함으로써 보강된다.

이 획득 기술은 RTSE 시퀀스를 비롯한 다양한 시퀀스들과 호환가능하다. 특히 신호 대 소음 비를 증가시키기 위해 운동 움직임들 중 일부를 제거할 수 있다.

T2-RTSE 획득은 증가하는 반경들의 링들에 따른 샘플링 밀도를 포함하고, 그런 다음 이웃하는 에코 시간들(TEs)의 반사 투영들은 선형 보간을 사용하여 얻어진다. 이 프로세스는 최대 반경들이 예를 들어 공보: "k-스페이스 가중된 이미지 대비를 사용하여 높은 공간 및 시간 해상도로 별들의 온도계의 다중 에코 의사 황금 각도 적층(Multi-Echo Pseudo-Golden Angle Stack of Stars Thermometry with High Spatial and Temporal Resolution Using k-Space Weighted Image Contrast)"에 설명된 유사 황금 각도 비율을 갖는 알고리즘을 사용하여 도달할 때까지 반복된다.

여러 에코들이 획득되고 각 TE에서 획득된 이미지들의 대비들을 유지하는 k-스페이스 계층화 방법을 사용하여 재구성된다. 다음에 이 기술은 복수의 연속적인 TE에 걸쳐 획득된 모든 이미지로부터 구성된 합성 이미지의 생성 및 다중 에코 획득들로부터 T₂ 가중치를 갖는 이미지의 재구성을 포함한다.

실예에 따르면, 연속적인 에코 시간들(TE)은 증가하는 지속 시간으로 서로 성공한다. 실예에 따르면, 신호는 예를 들어 20ms, 50ms, 85ms, 100ms 및 150ms의 각각의 값들을 갖는 5 TE에 걸쳐 획득된다.

150ms까지 이르는 긴 에코 시간들(TE)의 사용은 혈관들에서 순환하는 혈액량들로부터 오는 신호들의 제거를 개선할 수 있다. 순환하는 혈액량들에서 오는 신호들 제거 함수는 공간 포화 및/또는 이중 잔전 회복 및/또는 확산 모듈을 갖는 획득에 의해 향상될 수 있다. 이중 반전 회복은 DIR로 언급되고 통상의 기술자에게 공지된 MRI 시퀀스이다. 반대로, 중간 지속 시간에 대한 짧은 지속 시간의 TE를 갖는 비순환 유체들은 긴 TE에 걸쳐 소거될 수 있다. 따라서 TE 전체에 걸쳐 재구성된 합성 이미지에서 짧은 TE의 가용성은 짧은 TE의 정보를 손실할 가능성이 없는 것이 자연스럽다. 따라서, 다중 TE 획득은 비순환 유체들의 효율적인 시각화와 부드러운 부분들 또는 순환하는 혈관들의 소거 사이에서 최적의 절충안을 가능하게 한다.

양호하게는, MRI 영상 시스템의 제2 구성(CONF₂)은 TR 및 TE 시간들의 매개변수화를 포함한다. 적합한 매개변수화는 순환하는 용적들, 예를 들어 혈관 용적들을 제거하기 위한 획득에 기여할 수 있다. 실제로 매개변수 TR은 양성자 유입 현상을 제어할 수 있고 TE는 양성자 유출 현상을 제어할 수 있다. 스핀 에코 획득 구성에서, 획득한 신호는 순환 속도들이 증가할때 빠르게 떨어진다. 실제로, 순환하는 양성자들은 바뀌지 않는다.

신호가 수집될 때 여기된 양성자의 준-전체(quasi-totality)가 유출되기 때문에, 긴 TE 시간들이 매개변수화될 때 현상은 훨씬 더 두드러진다. 스핀 에코 시퀀스의 사용에 따라, 혈관들의 신호 강도는 약해진다. 특히, 최대 150ms에 이르는 긴 TE의 사용과 각 에코 트레인의 공간 포화 업스트림은 순환 중인 혈관들의 신호 강도를 더욱 제거할 수 있다.

제2 구성(CONF₂)은 양호하게는 사전 포화 또는 포화를 추가로 포함한다. 이 기술은 예를 들어 무선 주파수 펄스의 방출에 의해 실현될 수 있는 방출된 주파수의 선택에 기초한다. 이러한 펄스는 양성자들의 길이방향 자화를 취소하는 것을 가능하게 한다. 펄스는 양호하게는 각 TE 사이클 전에 사전-펄스의 형태로 방출된다. 무선 주파수 펄스는 위상 변경 경사도가 뒤따르지 않고 잔류 자화를 제거하는 스포일러(spoiler)를 갖는 스핀 위상들을 분산시킨다. 예를 들어, 적층 단면들의 상류에 배치된 사전 포화 스트립은 단면에 진입하기 쉬운 양성자들의 자화를 흐리게 할 수 있다. 따라서 이러한 양성자들의 신호는 감소되거나 ,또는 심지어 0이 될 것이며, 이들 없이 사전 포화가 없을 시에 감지할 수 있는 신호를 갖기 쉬울 것이다. 이 구성은 순환하는 유동을 줄이거나 없앨 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 방법은 이동하는 양성자들의 신호를 취소하고 이동하지 않는 양성자들의 신호를 보호하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다. 따라서 이 연산은 신호의 포화 구성으로 실행될 수 있다.

예시적인 실시예에 따르면, 하기 매개변수들은 제2 구성(CONF₂)을 설정하기 위해 다음과 같이 정의될 수 있다: 재구성된 TE = 20, 50, 85, 100 및 150ms, TR = 2350ms, 플립 각도 = 145˚, 픽셀 크기 = 1.6 x 1.6 mm2, 단면 두께 = 1.6 mm, 인터레이싱 없음, 평균 획득 시간 = 12분.

이 실예에 따르면, 3D 이미지는 2D 이미지의 적층에 의해 2차로 구성될 수 있다. 그런 다음 등방성 복셀들로 구성된 용적, 예를 들어 치수: {1.6mm}³이 얻어질 수 있다.

- T1 또는 양성자 밀도 가중치로 보완적인 획득(Complementary acquisition with T ₁ or proton density weighting)

제2 MRI 획득이 폐 용적(V_P)의 라이닝을 세그먼트하기 위하여 T₁ 가중치 또는 양성자 가중치로 이루어질 때, T₁ 가중치를 갖는 구성은 예를 들어 에코 시간: TE = 10 내지 20ms 및 반복 시간: TR = 400 내지 600ms를 포함할 수 있다. 이 제2 MRI 획득은 용적 획득, 즉 획득된 이미지가 직접 3차원 이미지일 수 있다. 그런 다음 이 구성은 제1 실시예의 구성(CONF₁)에 실질적으로 가깝다. 이 최종 구성은 초단파 에코 시간 UTE 또는 대신 Zero TE 시퀀스를 정의함으로써 실현될 수 있다.

이미지의 T₁ 가중된 또는 양성자 가중된 획득은 T₂ 가중치로 획득된 이미지로 재설정된다. T₁ 가중된 획득으로부터 추출된 폐 용적(V_P)의 윤곽들은 T₂ 가중된 획득의 이미지의 폐 용적(V_P)을 세그먼트하기 위해 T₂ 가중된 획득의 이미지로 재설정될 수 있다.

이 재설정의 이점은 순환하는 혈액량의 처리로 인해 대비가 감소되는 폐 용적의 윤곽을 복구할 수 있다.

다른 실예에 따르면, TR = 4.1ms, TE = 0.05ms, 및 경사각 = 5˚인 시퀀스가 정의될 수 있다.

동일하게, 이 제2 T₁ 가중된 MRI 획득에 의해 획득된 이미지는 소음을 감소시키거나, 인공물을 제거하거나, 또는 대비 스케일을 조정하기 위하여 이미지 처리 알고리즘에 의해 처리될 수 있다.

- 폐 용적 추출(Extraction of the lung volume)

제1 T₂ 가중된 획득 및 제2 T₁ 가중된 획득으로부터 얻은 3차원 이미지들은 폐 용적(V_P) 내측의 이미지의 복셀들을 필터링하는 방식으로 중첩될 수 있다. 마지막으로, 이러한 T₁ 가중된 획득은 심장의 용적을 설명하고 관심 용적으로부터 빼내는 것도 가능한다.

T₁ 가중된 또는 양성자 밀도 가중된 획득의 목적은 폐 라이닝의 마스크를 실현하는 것이다. 이 3D 마스크를 실현하기 위해, 3D UTE 획득은 T2-RTSE 획득의 공간 해상도에 대응하도록 보간된다. 일 실예에 따르면, 이미지들은 강도에 기반한 최적화된 다중 모드 알고리즘을 사용하여 기록된다. 최적 강도 임계값을 선택하기 위한 반복 알고리즘이 실현될 수 있다. 이 알고리즘은 배경 이미지와 전경 이미지를 구분하는 두 클래스의 평균을 계산한다. 또한, 최상의 분리 임계값을 반복적인 방식으로 계산하고 이 계산이 변경되지 않는 각 시기마다 중지한다. 이 알고리즘은 폐 마스크를 생성하기 위하여 2개의 복셀 강도 클래스들에 따라 히스토그램(histogram)을 2개의 이미지들로 세그먼트하는 것을 기반으로 할 수 있다. 다음으로, 폐 마스크는 폐 용적(V_P)에 포함된 복셀들을 분리하기 위하여, 예를 들어 기록된 T2-RTSE 이미지들에 적용된다. 다른 기술들은 폐 용적의 마스크를 획득하는 것이 가능하다. 예를 들어, 마스크는 다른 영상 시스템 또는 이전에 획득하여 메모리에 기록된 이미지로부터 얻을 수 있다.

- 제1 함수 F ₁ (First function F ₁ )

본 발명의 방법은 신호 강도의 함수로서 T₂ 가중된 획득에 의해 획득된 이미지의 복셀들의 분포의 제1 분포 함수(F₁)를 생성하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다. 폐 용적 내의 점액 부하를 나타내는 함수(F₁)를 얻기 위하여, 폐 용적(V_P)을 설명하는 단계는 예를 들어 전술한 바와 같이 제2 T₁ 가중된 획득으로부터 실행된다. 또한, 혈관들 내에서 순환하는 혈액에 대응하는 복셀들을 필터링하는 단계는 또한 전술한 바와 같이 T₂ 가중된 이미지 획득 모드를 고려하여 실행된다.

따라서 제1 함수(F₁)는 물과 같은 유체의 용적들을 나타내는 이미지에서 신호 강도와 같은 비색 매개변수의 분포를 고려하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 함수(F₁)는 실질적으로 95%의 물로 형성된 점액의 용적들, 또는 실질적으로 90%의 물로 형성된 정체된 부종의 용적들을 폐 용적에서 구별하는 것을 가능하게 한다. 신호 강도는 우선적으로 대비 매개변수이다.

함수(F₁)가 생성되면, 폐 용적에서 복셀들의 분포를 나타내는 곡선(C₁)이 얻어진다. 복셀들의 분포는 해상도가 이미지 획득 구성에 따르는 복셀들의 절대 스케일을 위해 얻어진다.

- 제2 함수 F ₂ (Second function F ₂ )

자동 임계값을 정의하는 것을 가능하게 하는 함수(F₂)는 필터링된 용적(V_F) 및 특성 용적(V_C)을 추출하는 것을 가능하게 한다. 필터링된 용적은 관심 영역에 대응하는 세그먼트된 이미지에서 추출된 용적이다. 특성 용적(V_C)은 바이오마커를 생성하는 방식으로 필터링된 용적으로부터 얻어지는 용적이다.

이를 위해, 기준 용적(V_A)은 획득한 이미지에서 식별된다. 기준 용적(V_A)은 공기 영역의 레벨, 즉 공기 용적에 대응하는 용적에서 우선적으로 선택된다. 기준 용적(V_A)는 이미지의 인공물 또는 단일 영역이 아닌 공기의 용적에 대응하는 영역을 충분히 대표할 수 있게 하는 최소 치수의 영역에 해당한다. 즉, 충분히 큰 영역은 공기 대비 레벨의 대표적인 값을 얻기 위해 선택된다. 이 기준 용적(V_A)은 폐 라이닝(V_P) 내부에 주어진 위치 또는 폐 라이닝(V_P) 외부에 주어진 위치에서 자동적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 흉곽 표면의 제한으로부터 미리 정해진 거리에 있는 위치는 높은 확률로 공기 영역을 얻을 수 있다. 거리는 예를 들어 1cm 내지 4cm 사이, 바람직하게는 1.5cm 내지 3cm 사이에 포함될 수 있다. 2cm의 거리는 많은 수의 피험자들과 호환 가능한다. 기준 용적(V_A)은 대비 레벨의 분포 값들과 같은 기준 용적(V_A)의 비색 매개변수의 분포, 즉 예를 들어 신호 강도 값들의 분포를 선택하는 것을 가능하게 한다. 이 기준 용적(V_A)의 복셀들의 분포를 나타내는 함수는 이 실시예에서 제2 함수(F₂)이며, 이 제2 실시예(F_A)에서도 언급된다.

본 발명의 방법은 제2 함수(FA)의 표준 편차(σ_A)를 측정하는 것을 목표로 하는 단계를 포함한다. 표준 편차(σ_A)는 기준 용적(VA)에서 계산된다. 다음에 본 발명의 방법은 계산된 표준 편차(σ_A)로부터 계산되는 기준 임계값(S_A)의 계산을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 기준 임계값(S_A)는 표준 편차(σ_A)의 배수이다. 일 예에 따르면, 기준 임계값(S_A)의 값은 표준 편차(σ_A)의 값의 8배 내지 16배 사이에 포함되며, 여기에 폐실질의 복셀들의 주요 분포 모드의 값이 추가된다. 이를 위해, 복셀들의 기본 용적(V_B)은 폐의 영역에서 자동으로 선택된다. 이 기본 용적(V_B)은 예를 들어 폐의 라이닝으로부터 최소 거리에서 미리 정의되거나 또는 관심 영역 주위에서 결정될 수 있다. 관심 영역은 호흡 세기관지, 폐포관, 및 폐포의 근처 또는 부근으로 정의될 수 있다. 예시적인 경우에 따르면, 각 폐의 전체 용적이 고려된다. 다른 실예에 따르면, 다양한 기본 용적들(V_B)은 서로 다른 위치에서 계산되고 그 다음에 평균값이 생성된다. 다른 실예에 따르면, 방법은 다양한 기본 용적들(V_B)에 대해 반복된다. 그런 다음 기본 용적(V_B)의 주 모드는 M_B로 언급된다.

주 모드는 비색 매개변수 또는 신호 강도 값들의 가장 큰 분포의 값을 나타내며, 이것은 M_B로 표시된다. 이 주 모드는 환자와 그의 자신의 생리학적 데이터에 따르는 적응 임계값을 생성하는 것을 가능하게 한다. 이것은 개인에 대한 점액의 양을 측정하고 정량화하기 위한 본 발명의 실질적인 이점을 구성한다. 점액 부하량을 구별하는 필터링된 용적을 얻기 위하여, 기준 임계값(S_A)의 값은 주 모드(M_B)가 추가되는 표준 편차(σ_A)의 값의 10배 내지 14배로 구성된다. 바람직한 실예에 따르면, 기준 임계값(S_A)의 값은 주 모드(M_B)가 추가되는 표준 편차(σ_A)의 값의 11배 내지 13배 사이에서 정의된다. 특히 기준 임계값(S_A)의 값은 12 · σ_A + M_B이다.

도 9는 폐 용적(V_P)의 신호의 가장 대표적인 분포에서 얻은 주 모드로부터 계산된 임계값(S_A)의 예를 도시한다. Y축 CI는 T₂로 획득한 신호 강도를 나타내고 X축은 단면에 표시된 이미지로 특정된 거리 메트릭을 도시한다. 거리 "거리(Distance)(VP)"는 밀리미터로 표시되고 폐의 라이닝으로부터 폐의 다른 단부까지의 거리에 대응한다.

제1 실예에 따르면, 거리 함수(VP)는 벽에 수직한 폐 용적의 벽에 위치한 제1 지점과 제1 지점의 반대편 폐 벽의 교차점에서 정의된 제2 지점으로부터 정의된 직선 세그먼트에 의해 정의된다.

다른 실예에 따르면, 거리 함수(VP)는 폐 용적의 벽에 위치하고 폐 용적의 중심을 통과하는 제1 지점으로부터 정의된 직선 세그먼트로부터 정의된다. 폐 용적의 중심은 폐 용적(V_P)의 라이닝에 적용되는 무게 중심(barycenter)을 결정하는 함수와 같은 기하학적 함수로부터 정의될 수 있는 가상 중심이다.

다른 실예에 따르면, 거리 함수(VP)는 폐 용적의 벽에서 고려되는 두 지점들 사이에 포함된 세그먼트를 고려하여 정의된다.

주 모드(M_B)는 또한 폐 용적(V_P)의 부분 용적 내에서 계산될 수 있다.

신호(S_N)는 단면 이미지(2D)의 신호 강도에 대응한다. 따라서 폐의 라이닝의 거리로부터 측정된다. 임계값(S_A)은 주 모드(M_B)의 계산을 사용하여 얻어지며, 여기서는 단면의 신호 강도들의 분포에 대한 표시 목적으로 표시된다. 임계값(S_A)을 얻기 위하여, 주 모드에 폐 용적의 외부에서 가져온 공기의 기준 용적에서 측정한 신호의 표준 편차의 배수, 일반적으로 12배 내지 16배가 추가된다.

- 세그먼트(Segmentation)

이 방법은 임계값(S_A)보다 큰 복셀들의 용적을 세그먼트하는 단계를 포함한다. 얻어진 용적은 필터링된 용적(V_F)이다. 이러한 필터링된 용적은 고강도 복셀들을 보호하고 소음에 대응하는 신호의 일부를 제거하는 것을 가능하게 한다.

일 실시예에 따르면, 함수(F_A), 즉 제2 함수(F₂)는 함수(F₁)의 필터를 정의한다. 필터는 함수(F_A)에 의해 필터링된 복셀들, 즉 복셀들이 임계값(S_A)보다 큰 대비 레벨을 갖는 복셀들을 추출하도록 적용된다. 이 경우 함수(F_A)는 함수(F₁)에 적용되는 마스크를 정의한다.

필터링된 용적(V_F)은 기준 임계값(S_A)에 의해 필터링된 함수(F₁) 분포의 복셀들로 구성된 용적으로 정의된다. 따라서 필터링된 용적의 복셀들은 기준 임계값(S_A)보다 큰 대비 강도를 갖는다. 관심은 폐 용적에 존재하는 점액 영역들의 T₂ 가중치를 갖는 강도 값을 얻는 것이다. 함수(F₂)는 획득된 높은 신호 강도들을 필터링하는 용적 마스크 작용을 한다.

도 8은 임계값(S_A)보다 큰 강도의 영역 용적 부분들에 대응하는 2D에서 영역 10으로 표시되는 2개의 폐엽들(pulmonary lobes)(P_A, P_B)의 단면의 예를 도시한다. 따라서 도 8은 함수(F₂)에 의해 필터링된 용적의 실예를 도시한다.

이 방법은 필터링된 용적(V_F)의 복셀 값들을 표준화하는 단계를 포함한다. 제1 대안적인 실시예에 따르면, 대비 강도 값들은 예를 들어 0과 1 사이에 포함되는 스케일에 걸쳐 표준화된다.

제1 대안적인 실시예에 대해 대안적으로서 조합되거나 또는 실현될 수 있는 다른 대안적인 실시예에 따르면, 표준화는 VIP로 언급된 용적 강도 곱의 계산을 포함한다. 이 VIP는 신호의 용적과 강도(T₂) 사이의 곱으로 얻어진다. 이것은 하이퍼 시그널들의 용적 강도를 정량화하여 염증의 레벨들을 정량화하는 것을 가능하게 한다. 또한, 염증 영역의 용적에서의 증가 또는 감소와 신호 강도에서의 증가 또는 감소 사이의 상관 관계에 의해 영역의 진화(evolution)를 정량화하는 것을 가능하게 한다.

따라서 표준화는 비색 매개변수의 절대값들 또는 복셀들의 신호 강도의 표준화를 포함하고, 여기서 예를 들어 ms로 표현되는 신호(T₂)의 정량화로 표현되고, 적용된 필터링된 용적의 마스크에 대응하는 필터링된 임계값은 임계값(S_A)이다.

예시에 따르면, VIP는 밀리초로 표현될 수 있고, 다음 방정식으로 초래될 수 있다.

VIP =

i는 T₂의 값에 대응하며, 이를 위해 T₂ 신호의 값들의 분포가 실현되고;

max는 T₂ 신호의 최대값에 대응하고;

T2_i는 3차원 이미지 레벨(i)의 신호를 나타내고;

HSV_i는 분포의 T₂ 값 레벨과 관련된 용적에 대응하며, 상기 용적은 T₂ 신호들의 높은 강도의 필터링된 용적(V_F)에 대응하는 3차원 이미지의 마스크에 포함되고;

V_P는 폐 용적에 해당한다.

단위 용적 당 강도를 반영하는 인덱스(index)를 사용하여 표준화된 값을 얻을 수 있는 이점이 있다. 임계값(S_A)으로 얻어진 적응 임계값이 주어지면, 본 발명의 방법은 한 개인에서 다른 개인으로의 이미지들의 활용(exploitation) 및 해석의 가변성을 제한하면서 활용 가능한 바이오마커를 생성하는 것을 가능하게 한다. 또한, 이 바이오마커는 점액들의 발달의 시간 경과에 따른 진화를 측정하기 위한 일시적 기준점을 얻는 것을 가능하게 한다.

일 실시예에 따르면, UTE 및 RTSE 이미지들의 병합을 포함하는 단계가 실행된다. 초단파 에코 시간(UTE)과 세그먼트된 T₂ 하이퍼시그널들의 용적 마스크를 갖는 시퀀스를 사용하여 얻은 고해상도 형태학적 이미지들의 병합은 이 경우 두 정보 항목들을 조합하기 위해 실행된다. 이 기술은 PET-TDM에서 통상의 기술자에 의해 적용될 수 있다.

Claims (23)

1. 바이오마커(biomarker)를 생성하기 위한 방법으로서:
   MRI 시스템을 사용하여 이미지를 획득하는(ACQ) 단계;
   상기 MRI 이미지를 처리하여 폐의 3차원 이미지를 생성하는(GEN 3D) 단계;
   상기 획득된 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀(voxel)의 상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하는 제1 함수(F₁)를 생성하는(GEN F₁) 단계;
   상기 획득된 3차원 이미지의 일 부분의 각 복셀의 적어도 하나의 제2 상이한 신호 강도 값 분포 함수(F₂, F_A, F_g1, F_g2)로부터 상기 제1 함수(F₁)의 적어도 하나의 필터링 임계값(S_A, S_1, S₂)을 자동으로 계산하는(DET_S) 단계;
   용적(volume)을 세그먼트하는(SEG) 단계로서:
   상기 폐 용적에 대응하는 주 용적(V_P);
   상기 제1 함수(F₁)에 의해 정량화되고 적어도 상기 계산된 필터링 임계값(S_A, S₁)에 의해 필터링된 용적의 복셀들의 필터링된 용적(V_F);을 포함하는, 상기 용적을 세그먼트하는(SEG) 단계;
   상기 이미지의 상기 복셀들의 상기 신호 강도 값들의 절대값들과 적어도 상기 계산된 필터링 임계값(S_A, S₁)으로부터 상기 폐 용적(V_P)의 상기 3차원 이미지의 값들을 표준화하는 단계; 및
   표준화된 세그먼트 용적비를 지시하는 바이오마커(B_IND)를 생성하는 단계;를 포함하는 바이오마커 생성 방법.
2. 제1 항에 있어서, MRI 시스템에 의한 3차원 이미지의 상기 획득(ACQ)은:
   T₂ 가중치(weighting); 및
   미리 정의된 임계값보다 큰 에코 시간(echo time)(TE);에 의해 구성되고,
   적어도 하나의 필터링 임계값(S_A)의 상기 자동 계산은;
   기준 용적을 획득하는 단계;
   상기 기준 용적(V_AIR)의 각 복셀의 상기 상이한 신호 강도 값들의 분포에 대응하는 기준 함수(F_A)를 생성하는 단계로서, 상기 기준 함수(F_A)는 제2 분포 함수(F_A)인, 상기 기준 함수(F_A)를 생성하는 단계;
   상기 기준 함수(F_A)의 표준 편차(σ_A)를 계산하는 단계; 및
   상기 기준 함수(F_A)의 상기 계산된 표준 편차로부터 기준 임계값(S_A)으로 지정된 필터링 임계값을 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
3. 제2 항에 있어서, 상기 획득(acquisition)은 매개변수화되고 그리고:
   적어도 4개의 에코 시간들(TE)의 사이클(들)의 수에 걸쳐 획득된 복수의 이미지들로 재구성되는 이미지의 획득으로서, 상기 에코 시간들은 증가하는 지속 시간들에 따라 구성되는, 상기 이미지의 획득;
   스핀 에코 시퀀스(spin echo sequence); 및
   상기 획득한 신호를 미리 포화시키거나 또는 포화시키기 위해 신호를 방출하는 것을 목표로 하는 매개변수화;를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
4. 제2 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미지의 제2 획득(ACQ₂)은 상기 폐 용적(V_P)을 설명하기 위해 제1 구성(CONF₁)으로 이루어지고, 상기 제1 구성(CONF₁)은 T₁ 또는 양성자 밀도 가중된 획득의 매개변수화를 정의하고, 이미지 처리 단계는 T₂ 가중치(weighting)로 획득한 이미지를 상기 제2 획득(ACQ₂)에 의해 획득된 이미지와 조합하기 위해 실행되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
5. 제4 항에 있어서, 초단파(ultra-short) 에코 시간(UTE)을 갖는 T₁ 가중치로 획득된 적어도 하나의 이미지와 T₂ 가중치으로 획득된 적어도 하나의 이미지 사이의 병합 연산은 상기 획득된 이미지들 각각으로부터 오는 데이터가 상기 폐 용적을 세그먼트하도록 조합되는 이미지를 생성하기 위해 이루어지는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
6. 제2 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 임계값(S_A)은 상기 기준 함수(F_A)의 기준 분포 값과 상기 기준 함수(F_A)의 표준 편차(σ_A) 값의 10배 내지 20배 사이에 포함된 값 사이의 조합으로부터 설정되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
7. 제6 항에 있어서, 상기 기준 함수(F_A)의 상기 기준 분포 값은 상기 폐 용적(V_P) 내에서 T₂ 가중치로 획득된 상기 이미지의 상기 신호 강도 값들의 분포의 주 모드(M_B)인, 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
8. 제2 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 방법은 표준화(normalization) 단계를 포함하고, 상기 표준화는 상기 필터링된 용적(V_F)의 상기 신호의 절대값들로부터 상기 신호의 용적 강도 곱(product)(VIP)의 계산을 포함하고, 상기 용적은 상기 필터링된 용적(V_F)과 상기 폐 용적(V_P)으로부터 초래되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
9. 제1 항에 있어서, MRI 시스템을 사용하는 3차원 이미지의 상기 획득(ACQ)은:
   상기 에코 시간(TE)(짧은 TR, 짧은 TE )의 양성자 밀도(긴 TR 또는 긴 TE) 또는 T1 가중치;
   미리 정의된 임계값보다 작은 에코 시간;으로 구성되고,
   적어도 하나의 필터링 임계값(S₁, S₂)의 상기 자동 계산은:
   상기 제1 함수(F₁)의 조절에 의해 적어도 2개의 가우스 함수들(Fg₁, Fg₂)을 모델링하는(MODEL) 단계;
   상기 제1 가우스 함수(Fg₁)와 상기 제2 가우스 함수(Fg₂)의 교차점(intersection)의 계산에 의해 제1 임계값인 상기 필터링 임계값을 결정하는 단계;
   상기 제1 가우스 함수(Fg₁)의 최소값 및 복셀의 신호 강도 값의 최소값에 대응하는 제2 임계값(S₂)을 결정하는 단계;를 포함하고,
   상기 필터링된 용적(V_F)은 상기 제1 임계값(S₁)과 상기 제2 임계값(S₂) 사이에 포함된 상기 제1 가우스 함수(Fg₁)에 의해 정량화된(Q₁) 상기 복셀들에 대응하는 제1 용적(V₁)이고, 상기 복셀들은 공기 매체(medium)에 대응하고,
   계산된(S₁, S₂) 상기 제1 임계값(S₁) 및 상기 제2 임계값(S₂)으로부터 상기 폐 용적(V_P)의 상기 3차원 이미지의 값들을 표준화하는 단계; 및
   상기 표준화된 세그먼트 용적의 특성 용적(V_C)의 비율을 나타내는 제1 바이오마커(B_IND1)를 생성하는 단계로서, 상기 비율은 상기 특성 용적(V_C)과 상기 폐 용적(V_F) 사이에서 계산되는, 상기 제1 바이오마커(B_IND1)를 생성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
10. 제9 항에 있어서, 상기 에코 시간은 1ms 미만인 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
11. 제9 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세그먼트(SEG)는 상기 제1 임계값(S₁)보다 큰 상기 제2 가우스 함수(Fg₂)에 의해 정량화된(Q₂) 상기 복셀들에 대응하는 제2 용적(V₂)의 정의를 포함하고, 상기 복셀들은 지방(fatty) 또는 중간 매체(intermediate medium)에 대응하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
12. 제9 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세그먼트(SEG)는 상기 신호 강도 값이 제3 미리 정의된 임계값(S₃) 미만인 상기 필터링된 용적(V_F)의 복셀들을 포함하는 특성 용적(V_C)을 추출하는 단계를 포함하고, 상기 제3 미리 정의된 임계값(S₃)은 [0; 1]의 표준화된 스케일(scale)로 결정되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
13. 제11 항에 있어서, 상기 세그먼트(SEG)는 동일한 정량화(Q₁, Q₂, Q₃)의 복셀들의 이웃들로부터 분리된 복셀들의 제외(exclusion)/삭제(deletion) 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
14. 제9 항에 있어서, 상기 가우스 함수들(Fg₁, Fg₂)의 상기 모델링은:
    일회성(one-off) 인코딩 시간의 감소 및 소음 제거를 위한 방사형 획득으로 상기 획득한 이미지에 적용되는 가우스 평활화 단계;
    로컬 필터의 적용에 의해 윤곽들을 설명하는 단계; 및
    복셀들의 분포의 빈도를 나타내는 곡선 조절 방법을 사용하는 단계:를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 제1 함수(F₁)에 의해 정량화된 각 복셀의 상기 신호 강도 값들의 획득(ACQ)을 포함하고, 상기 강도 값들은 이미지 대비 데이텀(datum)에 대응하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
16. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 획득(ACQ)은 호흡기와 동기화 방식으로 실행되고, 상기 호흡기는 내비게이터(navigator) 또는 호흡 벨트인 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
17. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 용적 이미지를 추출하는 단계는 MRI에 의해 획득된 상기 이미지들로부터 실행되고, 상기 추출된 이미지는 시퀀스의 결정된 순간에 실현되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
18. 제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차원 이미지의 상기 획득(ACQ)은 획득된 2D 이미지들의 적층에 의해 이루어지고, 상기 단면의 두께는 적어도 복셀의 폭과 동일한 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
19. 바이오마커를 생성하기 위한 방법으로서,
    제1 획득, 및 제9항에 따른 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제2 획득은 호흡 주기 내에서 연속적으로 실행되고, 각 획득은 흡기(inspiration) 및 각각 호기(expiration)의 데이텀 특성과 동기화되고, 상기 방법은 더욱이:
    동일한 호흡 주기의 각 획득을 위한 상기 제1 바이오마커(B_IND1)를 생성하는 단계;
    동일한 호흡 주기의 각 획득을 위한 주 용적(Vp)의 정량화를 추출하는 단계; 및
    상기 제1 획득과 상기 제2 획득 중에 생성된 2개의 바이오마커들 사이에서 수정된 차이를 나타내는 복셀들을 선택하기 위해 2개의 호흡 시간들 사이에서 탄성적 재설정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
20. 제19 항에 있어서, 상기 방법은 상기 2개의 획득들 사이에서 선택된 상기 복셀들의 표준화된 정량화를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
21. 제9 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 획득은 미리 정의된 지속 기간에 걸쳐 단위 시간 당 상기 제1 바이오마커의 변화를 획득하도록 구성된 4D 획득인 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
22. 제21 항에 있어서, 상기 4D 획득은 호흡 주기의 지속 기간에 대응하는 단위 시간에 걸쳐 복셀들의 용적을 획득하도록 구성되고, 상기 획득은 흡기 및/또는 호기의 데이텀 특성과 동기화되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 생성 방법.
23. 적어도 계산기, 메모리, 및 MRI 시스템에 의해 획득된 이미지를 수신하기 위한 인터페이스를 포함하는 시스템으로서,
    상기 시스템은 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 단계들을 실행하도록 구성되는 시스템.

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