KR20220041133A - 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20220041133A
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디에터 도르슈
안드레아스 블룸
한스-페터 부흐슈탈러
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

식 I 의 화합물:
Figure pct00696

[식 중,
R1, R2, V, X, Y 및 Z 는 청구항 제 1 항에서 나타낸 의미를 가짐]
은 c-Kit 키나아제의 억제제이며, 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

4-(이미다조[1,2-A]피리딘-3-일)-피리미딘 유도체
본 발명은 유용한 특성을 갖는, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 GIST (위장관 간질성 종양) 환자에서 발생할 수 있는 광범위한 c-KIT 돌연변이 및 2 차 돌연변이 (엑손 13 에서의 V654A 2 차 저항성 돌연변이) 에 걸쳐 c-KIT 키나아제를 억제하는 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘 유도체에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 화합물은 암과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 질환의 치료를 위해 사용하기 위한 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물을 활용하는 질환의 치료 방법을 제공한다. 위장관 간질성 종양 (GIST) 은 위장 (GI) 관의 가장 흔한 중간엽 종양이다.
C-KIT 는 III 유형 수용체 티로신 키나아제이며 암의 발생에 중요한 역할을 한다. 수용체 티로신 키나아제 c-KIT 의 돌연변이된 형태는 GIST, SM (전신 비만세포증), 특정 종류의 AML 및 흑색종과 같은 여러 암에서 유발되고, 따라서 치료요법을 위한 매력적인 표적이다. 기능 돌연변이의 KIT 증가는 위장관 종양 (GIST) 의 발병기전에 중요한 역할을 한다.
GIST 는 c-KIT (CD117, 줄기 세포 인자 수용체)-양성 중간엽 방추 세포 또는 상피성 신생물로서 정의된다. GIST 는 통상 KIT 유전자에서 1 차 활성화 돌연변이 (90%) 를 가져, 수용체 티로신 키나아제 c-KIT 의 리간드-독립적 활성화를 초래함으로써 종양이 종양원성 KIT 활성에 의존적이게 한다.
특히 GIST 에서 이마티닙과 같은 KIT 키나아제 활성 억제제 사용으로부터 이득이 얻어졌으나, 1 차 저항성은 특정 종양원성 돌연변이에 의해 발생한다. 또한, 저항성은 2 차 돌연변이로 인해 종종 발생한다 (L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115). 1 차 돌연변이를 갖는 GIST 의 이마티닙 치료는 초기 반응율이 ~70% 이지만 평균 2 년 동안 40-50% 의 경우 획득 저항성이 발생한다고 보고되었다. 엑손 13 에서의 2 차 돌연변이 V654A 는 이마티닙 후 가장 빈번한 저항성 돌연변이이다.
L.L. Chen et al. 은 Cancer res. 2004; 64:5913-5919 에서 "KIT 키나아제 도메인 1 에서의 미스센스 돌연변이가 위장관 간질성 종양에서의 이마티닙 저항성과 상관관계가 있다" 는 것을 기재하고 있다. K.G. Roberts et al. 은 Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166 에서 "c-KIT 키나아제 억제제에 대한 저항성이 V654A 돌연변이에 의해 부여된다" 는 것을 기재하고 있다.
KIT V654A 저항성 돌연변이에 대한 안전하고 특이적인 억제제의 개발에 대한 충족되지 않은 높은 의학적 요구가 존재한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 충분히 용인되면서 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는다는 것이 발견되었다
본 발명은 구체적으로, c-KIT 키나아제, 바람직하게는 c-KIT 키나아제의 돌연변이체 V654A 를 억제하는 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또한, 식 I 의 화합물은 PDGFRα(V651D) 를 억제한다. PDGFRα 의 기능 습득 돌연변이는 KIT 돌연변이 없이 GIST 의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (S.Hirota et al., Gastroenterology 2003;125:660-667).
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적인 조사를 위한 관심 대상의 것이며, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료하기 위한 특정한 세포의 감수성은 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 항 IgM 과 같은 활성제가 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하는데 충분한 시간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주일 동안, 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 시험관내 시험은 혈액으로부터 또는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 발현된 표면 마커의 양은 마커를 인식하는 특정한 항체를 사용하여 유세포 분석법에 의해 평가된다.
용량은 사용한 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상황 등에 따라 가변적이다. 치료적 용량은 전형적으로, 환자의 생존력을 유지시키면서 표적 조직에서 원치 않는 세포 집단을 감소시키는데 상당히 충분하다. 치료는 일반적으로 상당한 감소가 발생할 때까지, 예를 들어 세포 부담에서 적어도 약 50% 감소가 일어날 때까지 계속되며, 본질적으로 원치않는 세포가 체내에서 더 이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
선행 기술
WO 2010/009155 는 히스톤 데아실라아제 및/또는 사이클린 독립적 키나아제의 억제제로서의 다른 융합된 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다. WO 2011/076419 는 JAK 키나아제의 억제제로서의 이미다조피리딘을 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 H, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, O[C(R3)2]nPh 또는 O[C(R3)2]nCyc 를 나타내고,
R2 는 H 또는 CH3 을 나타내고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
V 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
X 는 O 또는 N(R3) 을 나타내고,
Y 는 페닐렌, 피리딘-디일, 티오펜-디일, 1,3-티아졸-디일 또는 피라졸-디일을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Z 는 CON(R3)2, 페닐, Het4 또는 -O-A 를 나타내고,
Het1 은 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있거나,
또는
1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 바이시클릭 또는 스피로시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
Het2 는 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있거나,
또는
1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 바이시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het3 은 1, 2, 3 또는 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het4 는 1, 2, 3 또는 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있거나,
또는
1, 2, 3 또는 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 바이시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
Cyc 는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
R5 는 F, Cl, CN 또는 OH 를 나타내고,
Ph 는 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, OR3 및/또는 Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
한 구현예에서, 본 발명은 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비로의 이의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중,
R1 은 H, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3) 2]nPh 또는 O[C(R3)2]nCyc 를 나타내고,
R2 는 H 또는 CH3 을 나타내고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
V 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
X 는 O 또는 N(R3) 을 나타내고,
Y 는 페닐렌, 피리딘-디일, 티오펜-디일, 1,3-티아졸-디일 또는 피라졸-디일을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Z 는 CON(R3)2, 페닐 또는 Het4 를 나타내고,
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있거나,
또는
1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이시클릭 또는 스피로시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있거나,
또는
1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het3 은 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het4 는 1 내지 4 개의 O 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]Het3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있거나,
또는
1 내지 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 6- 내지 10-원 바이시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]Het3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
R5 는 F, Cl, CN 또는 OH 를 나타내고,
Ph 는 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, OR3 및/또는 Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학적 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체 (라세미 혼합물), 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물 뿐만 아니라 이의 제조 방법을 포함한다. 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 언급은 이의 용매화물을 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 '화합물의 용매화물' 은 상호 인력으로 인해 형성되는, 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 예를 들어 일수화물 또는 이수화물을 포함하는 수화물, 또는 알콕시드이다.
본 발명은 또한 염의 용매화물을 포함해야 한다는 것이 이해된다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 비율 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 로의 혼합물에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
"호변이성질체" 는 서로 평형에 있는 화합물의 이성질체 형태를 나타낸다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 좌우될 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수성 용액인지 여부에 따라 상이할 수 있다.
본 발명은 하기를 특징으로 하는, 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 식 I 의 화합물
(여기서 X 는 N(R3) 을 나타냄)
의 제조를 위해서,
식 II 의 화합물:
Figure pct00003
(여기서 R1 및 V 는 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐)
을 식 III 의 화합물:
H2N-(CHR2)-Y-Z III
(여기서 R2, Y 및 Z 는 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐)
과 반응시키거나,
또는
b) 식 I 의 화합물의 제조를 위해서, 식 IV 의 화합물:
Figure pct00004
(여기서 R1 및 V 는 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐)
을 식 V 의 화합물:
Figure pct00005
(여기서 R2, V, X, Y 및 Z 는 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐)
과 반응시키거나,
또는
c) 식 I 의 화합물의 제조를 위해서, 식 I 의 화합물 (여기서 R1 은 F 를 나타냄) 을 식의 또 다른 화합물 (여기서 R1 은 O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 또는 O[C(R3)2]nHet1 을 나타내고, 이때 R3 및 Het1 은 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐) 로 전환시키거나,
또는
d) 식 I 의 화합물
(여기서 Z 는 Het4 를 나타냄)
의 제조를 위해서,
식 VI 의 화합물:
Figure pct00006
(여기서 R1, R2, V, X 및 Y 는 각각 상기 및 하기, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에서 나타낸 의미를 가짐)
을 식 VII 의 화합물:
H-Z VII
(여기서 Z 는 Het4 를 나타냄)
과 반응시키고/시키거나
식 I 의 염기 또는 산, 즉, 식 I 의 화합물 (염기 또는 산으로서 반응할 수 있음) 을 그의 염 중 하나로 전환시킴.
예를 들어 R3 과 같이, 1 회 초과로 발생하는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, V, X, Y 및 Z 는 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 식 I 에 대해 나타낸 의미를 갖는다. 변수 n 및 m, 및 상기 언급된 것들에 의해 지정될 수 있는 라디칼에 대해 대해서도 동일하다.
본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 개시된 라디칼 및 변수의 예시적인 구현예는 이들을 제조하기 위한 상기 방법에 동일하게 적용가능하다.
"A" 는 알킬을 나타내며, 이는 미분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. 상기 나타낸 바와 같이, 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있으며 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나, "A" 는 (CH2)nCyc 를 나타낸다. "A" 는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있다.
바람직한 구현예에서, "A" 는 미치환되거나 치환될 수 있는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. Cyc 는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다. 다른 바람직한 구현예에서, "A" 는 CH2OCH3, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, CH2CH2OCH3, OCH(CH2OCH3)2 또는 OCH2C(CH3)2OH 를 나타낸다.
예시적인 구현예에서:
R1 은 바람직하게는 H, F, OCH2CH2OCH3, OCH3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 또는 OCH2CH2OCH2CH2OH 를 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 H 또는 A, 가장 바람직하게는 H 또는 CH3 을 나타낸다.
V 는 바람직하게는 H 또는 F, 가장 바람직하게는 H 를 나타낸다.
X 는 바람직하게는 O 또는 NH, 가장 바람직하게는 NH 를 나타낸다.
Y 는 바람직하게는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 피리딘-3,6-디일, 4-메틸-피리딘-3,6-디일, 4-플루오로-피리딘-3,6-디일, 3-플루오로-1,4-페닐렌, 티오펜-2,5-디일 또는 피리딘-2,5-디일을 나타낸다.
바이시클릭 화합물은 또한 스피로 화합물을 포함한다.
추가 치환에 관계없이, Het1 은 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 피롤로피리디닐, 푸리닐, 더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자바이시클로[3.2.1]-옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 추가 치환에 관계없이, 따라서 Het1 은 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.
Het1 은 바람직하게는 모르폴리닐, 테트라히드로-피란-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 피리디닐, 피리다지닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 이미다졸릴, 아제티디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1람다6-티오모르폴리닐, 1l4-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리디닐, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일, [1,4]옥사제파닐, 헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵탄-1-일, 헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일, 헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일, 피라졸릴, 1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴, 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있다.
추가 치환에 관계없이, Het2 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사-디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 피롤로피리디닐, 푸리닐, 더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자바이시클로[3.2.1]-옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낼 수 있다.
Het2 는 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3-벤조디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있다.
Het3 은 바람직하게는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있다.
추가 치환에 관계없이, Het4 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 피롤로피리디닐, 푸리닐, 더 바람직하게는 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자바이시클로[3.2.1]-옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낼 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 추가 치환에 관계없이, Het4 는 따라서 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.
Het4 는 바람직하게는 피롤리디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 트리아졸릴, 4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 옥사디아졸릴, 1,3-벤조디아졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있다.
상기 이미 언급된 바와 같이, 본 발명의 전반에 걸쳐, 1 회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 그러므로 다양한 입체이성질체 형태로 발생할 수 있다. 식 I 은 모든 이러한 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 적어도 하나가 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖는 식 I 의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 군의 화합물은 하기 하위식 Ia ~ Iw 에 의해 표현될 수 있으며, 이는 식 I 을 따르며 상세히 지정되지 않은 라디칼은 식 I 에 대해 나타낸 의미를 갖지만,
Ia 에서 R1 은 H, F, OCH2CH2OCH3, OCH3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 또는 OCH2CH2OCH2CH2OH 를 나타내고,
Ib 에서 R3 은 H 또는 A 를 나타내고;
Ic 에서 R3 은 H 또는 CH3 을 나타내고;
Id 에서 X 는 O 또는 NH 를 나타내고;
Ie 에서 Y 는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 피리딘-3,6-디일, 4-메틸-피리딘-3,6-디일, 4-플루오로-피리딘-3,6-디일, 3-플루오로-1,4-페닐렌, 티오펜-2,5-디일 또는 피리딘-2,5-디일을 나타내고;
If 에서 Het1 은 모르폴리닐, 테트라히드로-피란-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 피리디닐, 피리다지닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 이미다졸릴, 아제티디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1람다6-티오모르폴리닐, 1l4-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리디닐, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일, [1,4]옥사제파닐, 헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵탄-1-일, 헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일, 헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일, 피라졸릴, 1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고;
Ig 에서 Het2 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3-벤조-디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고;
Ih 에서 Het3 은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고;
Ii 에서 Het4 는 피롤리디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 트리아졸릴, 4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 옥사디아졸릴, 1,3-벤조디아졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고;
Ij 에서 R1 은 H, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nPh 또는 O[C(R3)2]nCyc 를 나타내고,
R2 는 H 또는 CH3 을 나타내고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
V 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
X 는 O 또는 N(R3) 을 나타내고,
Y 는 페닐렌, 피리딘-디일, 티오펜-디일, 1,3-티아졸-디일 또는 피라졸-디을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Z 는 CON(R3)2, 페닐, Het4 또는 -OA 를 나타내고,
Het1 은 모르폴리닐, 테트라히드로-피란-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 피리디닐, 피리다지닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 이미다졸릴, 아제티디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1람다6-티오모르폴리닐, 1l4-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리디닐, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일, [1,4]옥사제파닐, 헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵탄-1-일, 헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일, 헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일, 피라졸릴, 1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
Het2 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3-벤조-디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het3 은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het4 는 피롤리디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 트리아졸릴, 4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 옥사디아졸릴, 1,3-벤조디아졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5, 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
R5 는 F, Cl, CN 또는 OH 를 나타내고,
Ph 는 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, OR3 및/또는 Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Ik 에서 R1 은 H, F, OCH2CH2OCH3, OCH3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 또는 OCH2CH2OCH2CH2OH 를 나타내고,
R2, R3, V, X, Y, Z, Het1 , Het2, Het3, Het4, A, Cyc, R5, Ph, Hal, m 및 n 은 하위식 Ij 에서와 같은 의미를 갖고,
Im 에서: R1 은 O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, 또는 [C(R3)2]nHet1 을 나타내고,
In 에서: R2 는 H 를 나타내고,
Io 에서: R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
Ip 에서: V 는 H 를 나타내고,
Iq 에서: X 는 NH 를 나타내고,
Ir 에서: Y 는 페닐렌을 나타내고, 이는 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Is 에서: Z 는 Het4 또는 -OA 를 나타내고,
It 에서: Het1 은 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, 옥세타닐 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
Iu 에서: Het4 는 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고/있거나
Iv 에서: R5 는 F, Cl 또는 OH 를 나타내고,
Iw 에서: Hal 은 F 또는 Cl 를 나타내며,
각각의 하위식에 대해서 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비로의 이의 혼합물이 포함된다.
따라서, 특정 바람직한 구현예에서,
R1 은 O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 또는 [C(R3)2]nHet1 을 나타내고/내거나
R2 는 H 를 나타내고/내거나
R3 은 H 또는 A 를 나타내고/내거나
V 는 H 를 나타내고/내거나
X 는 NH 를 나타내고/내거나
Y 는 페닐렌을 나타내고, 이는 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고/되거나
Z 는 Het4 또는 -OA 를 나타내고/내거나
Het1 은 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, 옥세타닐 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고/있거나
Het4 는 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고/있거나
A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 (CH2)nCyc 를 나타내고/내거나
Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고/내거나
R5 는 F, Cl 또는 OH 를 나타내고/내거나
Hal 은 F 또는 Cl 을 나타내고/내거나
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며,
임의의 추가 라디칼 및 변수는 식 I 또는 임의의 상기 하위식에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 식 I 의 특정 바람직한 구현예에서,
R1 은 O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, [C(R3)2]nHet1 을 나타내고,
R2 는 H 를 나타내고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
V 는 H 를 나타내고,
X 는 NH 를 나타내고,
Y 는 페닐렌을 나타내고, 이는 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Z 는 Het4 또는 -OA 를 나타내고,
Het1 은 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, 옥세타닐 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
Het4 는 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
R5 는 F, Cl 또는 OH 를 나타내고,
Hal 은 F 또는 Cl 을 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며,
이는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체를 동일하게 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 예시적인 구현예를 하기 표에 나타내며, 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 및 라세피 혼합물 뿐만 아니라 용매화물을 포함할 것이다.
표 1
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 A75, A185, A217 및 A258 ~ 268 이 특히 바람직하다. 하기 추가로 기재된 바와 같이 양호한 용해도를 갖는 것으로 발견된 화합물 및 표 3 에서 열거된 것들이 또한 바람직하다.
이들 예시적인 구현예의 제조 및 특성을 하기에서 더 논의할 것이다.
식 I 의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 상기 반응에 대해 공지되어 있으며 적합한 반응 조건 하에서 정확하도록, 문헌 (예를 들어 표준 작업에서, 예컨대 [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 자체 공지된 방법에 의해 제조된다. 또한, 본원에서 보다 상세하게 언급되지 않은 자체 공지된 변형이 사용될 수 있다.
X 가 N(R3) 을 나타내는 식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 또 다른 염, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 존재 하, 또는 유기 염기, 예컨대 디이소프로필아민 (DIPEA) 의 존재 하에 실행된다. 바람직하게는 반응은 K2CO3 및/또는 KI 와 같은 화합물의 존재 하에 실행된다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이며, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 보통 60° 내지 130°, 특히 약 80° 내지 약 110° 이다. 적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다. DMSO 가 특히 바람직하다.
식의 화합물은 바람직하게는 식 IV 의 화합물을 식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 식 IV 및 V 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 반응은 N-브로모숙신이미드 (NBS) 와 같은 화합물의 존재 하에 실행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이며, 반응 온도는 약 -30° 내지 120°, 보통 -10° 내지 80°, 특히 약 -5° 내지 약 70° 이다. 적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다. 1,4-디옥산 및/또는 물이 특히 바람직하다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는, R1 이 F 를 나타내는 식 I 의 화합물을, R1 이 O[C(R3)2]nN(R3)2 또는 O[C(R3)2]nHet1 을 나타내는 식의 또 다른 화합물로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
R1 이 F 를 나타내는 식 I 의 화합물은 알코올 HO[C(R3)2]nN(R3)2 (여기서 R3 및 n 는 상기에서 또는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 주어진 의미를 가짐), 또는 알코올 HO[C(R3)2]nHet1 (여기서 R3, Het1 및 n 은 상기에서 또는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 주어진 의미를 가짐) 과 반응한다.
바람직하게는 반응은 포타슘 tert-부탄올레이트 (KOtBu) 와 같은 화합물의 존재 하에 실행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이며, 반응 온도는 약 -10° 내지 140°, 보통 0° 내지 120°, 특히 약 20° 내지 약 110°이다. 적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다. 1,4-디옥산이 특히 바람직하다.
Z 가 Het4 를 나타내는 식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 VI 의 화합물을 식 VII 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
식 VI 및 VII 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 또 다른 염, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 존재 하에 실행된다. 바람직하게는 반응은 K2CO3 과 같은 화합물의 존재 하에 실행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이며, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 보통 60° 내지 130°, 특히 약 80° 내지 약 110° 이다. 적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
아세토니트릴이 특히 바람직하다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 화합물은 그의 최종 비-염 형태, 즉 유리 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이들 화합물을 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기산 및 무기산 및 염기에서 유래할 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것을 포함한다. 식 I 의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 관례적인 방법에 의해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실 기를 함유하는 경우, 그의 적합한 염 중 하나는, 상응하는 염기-부가염이 제공되도록 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 마찬가지로, 식 I 의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 특정한 식 I 의 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산, 예를 들어 히드로겐 할라이드, 예컨대 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오디드, 기타 무기산 (mineral acid) 및 이의 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴-술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 포르메이트, 갈락터레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하지만, 이것은 제한을 나타내지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄 염; 알칼리 금속 염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래하는 식 I 의 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민 (또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함), 시클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 4 차화될 수 있다. 수용성 및 유용성의 본 발명에 따른 화합물 모두는 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트가 특히 바람직하다.
염기성의 식 I 의 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜, 관례적인 방식으로 염의 형성을 초래함으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 관례적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는, 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 관하여, 이의 상응하는 염 형태와 특정한 측면에서 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 염은 다르게는 이의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은, 관례적인 방식으로, 유리 산 형태를 염의 형성을 야기하는 충분량의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 관례적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는, 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 관하여, 이의 상응하는 염 형태와 특정한 측면에서 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과로 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염 (multiple salt) 을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
상기 언급한 것과 관련하여, 본원에서의 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 이러한 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 임의의 다른 염 형태에 비해서 활성 성분에 개선된 약동학적 특성을 부여하는 경우, 식 I 의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 의도된다는 것을 알 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에는 가지고 있지 않았던 원하는 약동학적 특성을 처음으로 이러한 활성 성분에 제공할 수 있으며, 신체에서의 이의 치료 효능에 대하여, 이러한 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
동위원소
또한, 식 I 의 화합물은 이의 동위원소-표지된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 의 화합물의 동위원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자(들) 에 의해 대체된 사실 외에는, 이러한 화합물과 동일하다. 상업적으로 쉽게 입수가능하고 잘 알려진 방법에 의해 식 I 의 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI 각각을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는, 식 I 의 화합물, 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 식 I 의 동위원소-표지된 화합물은 다양한 유리한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 식 I 의 동위원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성 동위원소, 즉, 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 식 I 의 화합물에 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 를 혼입하는 것은, 이러한 동위원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성은 직접적으로 생체내 반감기의 증가 또는 투약량의 감소로 이어지며, 이는 대부분의 상황 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 식 I 의 동위원소-표지된 화합물은 통상, 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 대체하여, 본원에서의 합성 모식도 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에서 개시된 절차를 실행함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H) 는 또한 1 차 동역학 동위원소 효과에 의한 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로, 식 I 의 화합물에 혼입될 수 있다. 1 차 동역학 동위원소 효과는, 이러한 동위원소 교환 후의 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 유발되는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학 반응에 대한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하며, 따라서 속도-제한 결합 파괴에서의 속도 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 이의 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합하는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 영향을 받기 쉬운 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이러한 화합물의 프로파일은 대폭 변형되어, 개선된 약동학적 특성을 초래할 수 있다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서, 약동학적 매개변수를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화적 대사에 민감한 것으로 추정되는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로좀 어세이는 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 이러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이로써, 식 Ι 의 화합물의 약동학적 프로파일에서 유의한 개선이 수득되며, 이는 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 F 의 증가의 관점에서; 그리고 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기 내용을 설명하는 것으로 의도된다: 산화적 대사를 위한 다수의 잠재적인 공격 위치, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자에 의해 대체되는 일련의 유사체로서 제조되어, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자에 의해 대체되었다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 저항성에 있어서의 개선이 개선되는 정도를 유리하고 정확하게 결정하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모(母) 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 까지 연장될 수 있다고 결정된다.
식 I 의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 또한 바람직하지 않은 독성 대사산물이 감소되거나 제거되도록, 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼의 바람직한 변형을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아니더라도, 중수소화된 유사체가 원치 않는 대사산물의 생성을 크게 감소시키거나 제거할 것이라고 가정하는 것이 합리적일 수 있다. 중수소-수소 교환에 대하여 최신 기술에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994], 및 [Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 발견될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비로의 이의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다. 물론, 이는 화합물 및 염의 용매화물을 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같은, 활성 성분의 1 일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 분율을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 제형은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제형은 임의의 원하는 적합한 방법을 통해, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함) 방법에 의해 투여하기 위해 조정될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 와 조합함으로써, 약학 분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 (foam) 또는 폼 식품; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액과 같은 별도의 단위로서 투여될 수 있다.
따라서 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐을 취한 후, 약제의 유용성을 개선시키기 위해, 예를 들어 아가-아가 (agar-agar), 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕괴제 또는 가용화제를 마찬가지로 첨가할 수 있다.
또한, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-압착시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 산출함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4 차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은, 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 이를 체를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통과시키고, 분쇄된 비-균질 형상의 덩어리를 제공함으로써, 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 캐스팅 몰드에 대한 부착을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식-압착 단계를 수행하지 않고, 바로 압착하여 정제를 수득할 수 있다. 셸락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명한 또는 불투명한 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위가 구별될 수 있도록, 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체는, 소정량의 사전 명시량의 화합물을 포함하도록 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향료와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가제, 예컨대 박하유 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 원하는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를 들어 분체를 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시킴으로써, 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 이의 약학적 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한, 예를 들어 소형 단일 라멜라 소포체, 대형 단일 라멜라 소포체 및 다중 라멜라 소포체와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 이의 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리-오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여를 위해 조정된 약학 제형은 수용자의 표피와의 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같이, 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여를 위해 조정된 약학 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 입에서의 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 조정된 약학 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 담체 물질이 고체인 비강내 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 입자 크기가, 예를 들어 20-500 마이크론 범위인 조분말 (coarse powder) 을 포함하며, 이는 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다. 흡입에 의한 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 에어로졸, 분무기 (nebuliser) 또는 흡입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 발생될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트를 포함한다. 질 투여를 위해 조정된 약학 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 제형이 치료하고자 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요하도록 냉동-건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 처방에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분에 추가로, 제형은 또한 특정한 유형의 제형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음은 물론이며; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 이의 중증도, 제제의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 의존하며, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중의 0.1 내지 100 mg/kg, 특히 전형적으로는 1 일 당 체중의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 개별 용량으로서 또는 통상 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 용량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 기타 병태의 치료에 적합하다고 추정될 수 있다.
이러한 유형의 조합 치료는, 치료의 개별 성분의 동시적, 연속적 또는 개별적 투여를 통해 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 이용한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 식 I 의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비로의 이의 혼합물, 및 적어도 하나의 추가적인 약학적 활성 성분 (약제 활성 성분과 동의어임) 을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비로의 이의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약학적 활성 성분.
키트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 키트는 예를 들어, 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비로의 이의 혼합물을 포함함) 및 유효량의 추가의 약제 활성 성분을 용해된 또는 동결건조된 형태로 각각 함유하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 "치료하는" 은, 장애 또는 질환과 관련된 증상의 전부 또는 일부의 경감, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 지연 또는 중단, 또는 질환 또는 장애의 발병 위험이 있는 대상체에서의 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다.
식 I 의 화합물과 관련한 용어 "유효량" 은, 장애 또는 질환과 관련된 증상의 전부 또는 일부를 경감시킬 수 있거나, 이들 증상의 추가 진행 또는 악화를 지연 또는 중단시킬 수 있거나, 염증성 병상, 면역학적 병상, 암 또는 대사성 병상과 같은 본원에 개시된 질환을 갖거나 발병 위험이 있는 대상체에서의 질환 또는 장애를 방지하거나 또는 예방을 제공할 수 있는 양을 의미할 수 있다.
표현 "유효량" 은, 조직, 계, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는, 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다. 또한, 표현 "치료적 유효량" 은, 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 하기의 결과를 갖게 되는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 병상, 불편함, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 질환, 불편함 또는 또한 장애의 진전의 감소.
표현 "치료적 유효량" 은 또한 보통의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
한 구현예에서, 식 I 의 화합물의 유효량은 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서 세포에서의 c-KIT 키나아제를 억제하는 양이다. 일부 구현예에서, 식 I 의 화합물의 유효량은 미처리된 세포에서의 c-KIT 키나아제의 활성과 비교하여 세포에서의 c-Kit 를 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99% 억제한다. 예를 들어 약학 조성물에서의 식 I 의 화합물의 유효량은, 원하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어 경구 및 비경구 투여 모두에 대해 단위 투약량으로, 약 0.005 mg/kg (대상체의 체중) 내지 약 10 mg/kg (대상체의 체중) 일 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에 대한, 암, 예컨대 위장관 간질성 종양의 치료에서의 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한, 바람직하게는 위장관 간질성 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 용도를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 암, 바람직하게는 위장관 간질성 종양인 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 본 발명은, 투여가 적어도 하나의 다른 활성 약제의 투여와 동시, 순차 또는 교대인, 질환이 암인 방법에 관한 것이다.
식 I 의 개시된 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일요법으로서 적용될 수 있거나, 본원에 개시된 식 I 의 화합물에 추가로, 관례적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 이러한 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법은 하기 항종양제 중 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하기 항종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제
예컨대, 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 디카르바진, 이포스파미드, 임프로술판, 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 메클로레타민, 카르보쿠온;
아파지쿠온, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로포스파미드, 우라무스틴, TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물
예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 히드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제
예컨대, 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈;
암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴1 ,3;
토포이소머라아제 억제제
예컨대, 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 테니포시드, 토포테칸;
아모나피드, 벨로테칸, 엘립티늄 아세테이트, 보렐록신;
미세소관 개질제
예컨대, 카바지탁셀, 도세탁셀, 에리불린, 익사베필론, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌;
포스브레타불린, 테세탁셀;
항대사산물
예컨대, 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르;
독시플루리딘, 엘라시타라빈, 랄티트렉세드, 사파시타빈, 테가푸르2,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제
예컨대, 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신, 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우누로비신, 플리카마이신;
아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
호르몬/길항제
예컨대, 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드1 ,3;
아로마타아제 억제제
예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 테스토락톤;
포르메스탄;
소분자 키나아제 억제제
예컨대, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 보수티닙, 게피티닙, 악시티닙;
아파티닙, 알리세르팁, 다브라페닙, 다코미티닙, 디나시클립, 도비티닙, 엔자스타우린, 닌테다닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 미도스타우린, 모테사닙, 네라티닙, 오란티닙, 페리포신, 포나티닙, 라도티닙, 리고세르팁, 티피파르닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 브리바닙 알라니네이트, 세디라닙, 아파티닙4, 카보잔티닙 S-말레이트1,3, 이브루티닙1,3, 이코티닙4, 부파리십2, 시파티닙4, 코비메티닙1,3, 이델랄리십1,3, 페드라티닙1, XL-6474;
감광제
예컨대, 메톡살렌3;
포르피메르 소듐, 탈라포르핀, 테모포르핀;
항체
예컨대, 알렘투주맙, 베실레소맙, 블렌툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 데노수맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙2,3;
카투막소맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 파를레투주맙, 모가물리주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오레고보맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 실툭시맙, 토실리주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 마투주맙, 달로투주맙1,2,3, 오나르투주맙1,3, 라코투모맙1,
타발루맙1,3, EMD-5257974, 니볼루맙1,3;
사이토카인
예컨대, 알데스류킨, 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2,3; 셀모류킨, 타소네르민, 테세류킨, 오프렐베킨1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 컨쥬게이트
예컨대, 데니류킨 디프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 이오벤구안 I123, 프레드니무스틴, 트라스투주맙 엠탄신, 에스트라무스틴, 겜투주맙, 오조가미신, 아플리베르셉트; 신트레데킨 베수도톡스, 에도트레오티드, 이노투주맙 오조가미신, 납투모맙 에스타페나톡스, 오포르투주맙 모나톡스, 테크네티움 (99mTc) 아르시투모맙1,3, 빈타폴리드1,3;
백신
예컨대, 시풀류셀3; 비테스펜3, 에메페피무트-S3, 온코박스4, 린도페피무트3, 트로박스4, MGN-16014, MGN-17034;
기타
알리트레티노인, 벡사로텐, 보르테조밉, 에베롤리무스, 이반드론산, 이미퀴모드, 레날리도미드, 레티난, 메티로신, 미파무르티드, 파미드론산, 페가스파가제, 펜토스타틴, 시푸류셀3, 시조피란, 타미바로텐, 템시롤리무스, 탈리도미드, 트레티노인, 비스모데깁, 졸렌드론산, 보리노스타트;
셀콕십, 실렌지타이드, 엔티노스타트, 에타니다졸, 가네테스핍, 이드로녹실, 이니파립, 익사조밉, 로니다민, 니모라졸, 파노비노스타트, 페레티노인, 플리티뎁신, 포말리도미드, 프로코다졸, 리다포롤리무스, 타스퀴니모드, 텔로트리스타트, 티말파신, 티라파자민, 토세도스타트, 트라베데르센, 우베니멕스, 발스포다르, 겐디신4,
피시바닐4, 레올리신4, 레타스피마이신 히드로클로라이드1,3, 트레바나닙2,3, 비룰리진4, 카르필조밉1,3, 엔도스타틴4, 이뮤코텔4, 벨리노스타트3, MGN-17034;
1 Prop. INN (제안된 국제 일반명 (Proposed International Nonproprietary Name))
2 Rec . INN (추천된 국제 일반명 (Recommended International Nonproprietary Names))
3 USAN (미국 의약품 성분명 (United States Adopted Name))
4 무 INN.
더욱이, 본 발명은 하기에서 선택되는 중간체에 관한 것이다:
6-클로로-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-메틸}-피리미딘-4-아민
Figure pct00027
,
6-[I-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민
Figure pct00028
,
4-클로로-6-[(E)-2-에톡시에테닐]피리미딘
Figure pct00029
,
4-클로로-6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘
Figure pct00030
.
본원 전체에서 하기 약어를 사용한다:
aq (수성), h (시간), g (그램), l (리터), mg (밀리그램), MHz (메가헤르츠), min. (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰라), m.p. (용융점), eq (등가), ml (밀리리터), μl (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIPEA (디이소프로필에틸아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전자분무 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (포타슘 카르보네이트), LC (액체 크로마토그래피), MeOH (메탄올), MgSO4 (마그네슘 술페이트), MS (질량 분석법), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), NaHCO3 (소듐 바이카르보네이트), NaBH4 (소듐 보로히드라이드), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (체류 시간), SPE (고체상 추출), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테르라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박막 크로마토그래피), UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피), UV (자외선).
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 나타낸다.
1H NMR 은 내부 기준으로서 중수소화된 용매의 잔류 신호를 사용하여, Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 상에서 또는 500 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 은 잔류 용매 신호에 대해 ppm 으로서 보고된다 (DMSO-d6 중 1H NMR 에 대해 δ = 2.49 ppm). 1H NMR 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소의 수). 다중도는 다음과 같이 축약된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br (브로드), bs (브로드 단일항), p (오중항).
HPLC/MS 조건 A:
HPLC/MS: Agilent 1200 / 6100
용리제 A: 물 + 0.05% 포름산
용리제 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
컬럼: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 mm
유량: 3.3 ml/분
구배: 0% -> 100% B: 0.0 -> 2.0 분 | 100% B: 2.0 -> 2.5 분
UV 검출: 220 nm
MS 검출: 65-800 amu 양성
HPLC/MS 조건 B:
HPLC/MS: Agilent 1200 / 6100
용리제 A: 물 + 0.05% 포름산
용리제 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산 + 1% H2O
컬럼: Kinetex XB-C18; 2.6 μm; 50-4.6 mm
유량: 3.3 ml/분
컬럼 온도: 40℃
구배: 1% -> 99% B: 0.0 -> 0.8 분 | 99% B: 0.8 -> 1.1 분
UV 검출: 220 nm
MS 검출: 65-800 amu 양성
UPLC/MS 조건:
UPLC/MS: Waters Acquity/SQD
용리제 A: 물 + 0.05% 포름산
용리제 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산 + 1% H2O
컬럼: Kinetex XB-C18; 1.7 μm; 50-2.1 mm
유량: 0.9 ml/분
구배: 1% -> 99% B: 0.0 -> 1.0 분 | 99% B: 1.0 -> 1.3 분
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 220 nm
MS 검출: 61-800 amu 양성 + 46-1000 amu 음성
어세이 및 측정
c-Kit(V654A) 어세이:
c-Kit(V654A) (N-말단 GST-태깅된, 재조합 인간 c-Kit, V654A 돌연변이를 함유하는 아미노산 544-말단) 를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM GGMEDIYEFMGGKKK, 10 mM Mg아세테이트 및 [감마-33P-ATP] (특이적 활성 약 500 cpm/pmol, 농도 200 μM) 와 함께 인큐베이션한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 그런 다음, 10 μL 의 용액을 P30 filtermat 에 스포팅하고, 75 mM 인산 중 5 분 동안 3 회 세척하고, 메탄올 중 1 회 세척한 후, 건조시키고 섬광 계수한다.
cKIT 돌연변이체 억제제의 세포 시험을 위한 어세이 원리
구성적 활성 cKIT 수용체 티로신 키나아제 (560-576 결실) 를 발현하는 GIST430 세포주 및 돌연변이된 구성적 활성 cKIT 수용체 티로신 키나아제 (560-576 결실 및 V654A 점 돌연변이) 를 발현하는 이마티닙 저항성 GIST430/654 세포주를 사용하여, 화합물의 세포 효능을 평가하였다. 돌연변이체 cKIT 의 세포 활성을, Luminex-기반 비드 어세이를 사용하여 티로신 307 에서 cKIT 자가인산화 정도에 의해 결정하였다. GIST430 세포를 100 μl 배지 (85% IMDM / 15% FCS) 에서 96-웰 플레이트의 웰 당 22,000 개 세포와 함께 플레이팅하고, GIST430/654 세포를 100 μl 배지 (85% IMDM / 15% FCS, 100 nM 이마티닙이 보충됨) 에서 96-웰 플레이트의 웰 당 25,000 개 세포와 함께 플레이팅하였다. 다음 날, 화합물을 45 분 동안 연속 희석하여 첨가하였다. 이후, 세포를 90 μl 용해 완충제 (20 mM Hepes pH 7.5, 200 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2x6H2O, 0.4 mM EDTA, 1% Triton-X-100, 1% 포스파타아제-억제제 II, 20 mM β-글리세롤포스페이트, 0.1% 프로테아제-억제제 칵테일 III, 0.01% 벤조나아제) 로 용해하고, 용해물을 96-웰 필터 플레이트 (0.65 μm) 를 통해 원심분리에 의해 제거하였다. 샘플을 항-총 cKIT 항체와 커플링된 Luminex-비드와 함께, 부드럽게 진탕하면서 4℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다. 포스포-Y307-cKIT 의 검출을 위해, 포스포특이적 항체 및 종-특이적 PE-표지된 2 차 항체를 첨가하였다. 60 초 내에 웰 당 100 개 이벤트를 측정하는 Luminex 200 기기에서 포스포-Y307-cKIT 의 양을 결정하였다.
화합물로 처리한 샘플로부터의 계수를, 용매 처리한 (0.3% DMSO) 샘플로부터의 대조군 퍼센트로서 계산하였다. 용량-반응 곡선을 피팅하고, Genedata Screener 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
Caco-2 세포에서의 유출비 (ER) 의 결정
겉보기 투과도 (Papp) 의 계산을 사용하여 Caco-2 인간 상피 결장직장 선암종 세포주 (TC7 클론) 에서 시험 화합물의 유출비를 결정하였다. 실험 전에 14 일 동안 세포 단일층을 시험관내 분화시켰다. 이후, HBSS 완충제 (pH 7.4) 를 수신체 웰에 첨가하면서 시험 화합물 (1 μM 최종 농도에서 HBSS pH 7.4 중) 을 공여체 측에 적용하였다. 인큐베이션에서의 최종 DMSO 농도는 1% 를 초과하지 않았다. 그런 다음, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 (37℃, 100% 습도) 에서 인큐베이션하였다. 2 시간 인큐베이션 기간의 마지막에, 50 μL 샘플을 공여체 및 수용체 웰 둘 모두로부터 제거하고, LC-MS/MS 분석을 위해 동일 부피의 아세토니트릴로 1:1 로 희석하였다. LC-MS/MS 분석은 동일 부피의 아세토니트릴로 1:1 로 희석한 1 μM 표준 용액으로부터 1 점 교정 방법을 사용하였다 (시험 샘플과 일관적임).
데이터를 사용하여 이반복으로 1 μM 농도에서 정단에서 기저 (Papp,AB) 및 기저에서 정단 (Papp,BA) 방향 모두에서 화합물의 겉보기 투과도를 계산하였다. Papp 값을 하기 식을 사용하여 공여체 및 수신체 구획에서의 농도로부터 계산하였다:
Figure pct00031
하기 식에 따라 유출비를 계산하였다:
Figure pct00032
Papp = 세포 단일층을 통한 겉보기 투과도 (10-6 cm/s)
△crec/△t = 시간에 따른 수용체 웰에서의 농도 변화 (nM/s)
Vdon, Vrec = 공여체/수신체 웰의 부피 = 0.25 mL (정단) 또는 0.75 mL (기저)
cdon, cacc = 실험 마지막에서 공여체/수신체 웰의 농도 (nM)
ct0,don = 실험 시작시에 공여체 웰에서의 농도 (nM)
A = 웰 멤브레인의 표면적 = 0.33 cm²
용해도의 결정
96 웰 여과 플레이트에서, DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 용액 2 μL 을 pH 7.4 의 20 mM 소렌센 (Sorensen) 포스페이트 완충제 98 μL 에 첨가한다. 250 rpm 에서 교반하면서 혼합물을 실온에서 120 분 동안 인큐베이션한 후, 2500 rpm 에서 3 분 동안 원심분리한다. 2 의 인자로 희석한 후, 적합한 파장에서 검출하는 HPLC/UPLC 를 사용하고 상응하는 화합물 표준과 비교하여, 시험 화합물의 농도를 결정한다.
실시예
하기 실시예에서 나타내고 기재되는 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물, 및 이러한 화합물의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
상기 기재되고 하기 표 2 및 3 에 나타낸 어세이에 의해 결정된 다음의 데이터는, cKit (V654A) 각각 GIST 430/654 억제의 관점에서 본 발명의 구현예의 효능을 예시한다. 표에서 명백한 바와 같이, 화합물은 다수의 낮은 나노몰 범위에서 우수한 IC50 값을 갖는다. 또한, 화합물은 특히 밀접하게 관련된 키나아제 FLT3 ("fms 유사 티로신 키나아제 3 (fms like tyrosine kinase 3)") 과 비교하여, 선택적이다. JAK 를 포함하여 광범위한 패널의 키나아제에 대해 시험한 구현예는 이들 키나아제에 대해서도 매우 양호한 선택성을 나타내는 것으로 발견되었다.
우수한 억제 효능에 추가로, 본 발명의 특정 바람직한 구현예는 용해도 및 유출에 의해 실험적으로 결정되는 바와 같이, 생체이용률을 포함하여 유망한 약동학적 특성의 균형을 가지며 hERG 포타슘 채널의 원치않는 차단에 관한 우수한 값으로 허용가능한 것으로 발견되었다. 실험적 유출 측정의 결과가 하기 표 4 에서 제공된다.
예시적 구현예 A8, A12, A15, A60, A73, A75, A83, A84, A99, A100, A102, A120, A149, A153, A154, A156, A168, A170, A212, A242 및 A252 는 적어도 25 μM 의 유리한 용해도를 갖는 것으로 결정되었다.
약리학적 데이터
표 2 식 I 의 화합물의 c-KIT (V654A) 및 GIST 430/654 의 억제 (IC50)
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
표 3 식 I 의 화합물의 GIST 430 의 억제 (IC50)
Figure pct00039
설명: 1,4E-06 은 1.4 x 10- 6 을 의미한다. 따라서 "E" 는 "~의 거듭제곱으로 10 배 증가함" 을 나타낸다.
표 4
Figure pct00040
Figure pct00041
A: ≤ 15; B: > 15 - 50; C > 50
중간체의 합성
아릴메틸아민
1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-메탄아민 (D1) 의 합성
Figure pct00042
1,2-디메톡시에탄 (275 ml) 중 N-Boc-4-브로모벤질아민 (29.4 g, 103 mmol) 의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (25.5 g, 122.6 mmol), 물 (105 ml) 및 소듐 카르보네이트 (16.3 g, 154 mmol) 를 첨가하고, 생성 현탁액을 아르곤으로 플러싱한다. 아르곤 하에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (2.9 g, 4.13 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고 이 온도에서 2 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 물 및 에틸 아세테이트로 처리한다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}카르바메이트를 연황색 결정질 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.709 분, [M+H]+ 288.
Figure pct00043
1,4-디옥산 (170 ml) 중 tert-부틸 N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}카르바메이트 (24.7 g, 85.6 mmol) 의 용액에 디옥산 중 히드로겐 클로라이드의 4 N 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성 침전물을 여과해내고, tert-부틸-메틸에테르로 세척하고 진공 하 건조시켜, 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-메탄아민 디히드로클로라이드를 연황색 분말로서 수득한다; UPLC/MS 0.286 분, [M-NH2]+ 171.
물 (500 ml) 중 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-메탄아민 디히드로클로라이드 (22.4 g, 86.0 mmol) 의 용액에 2 N 수성 소듐 히드록시드 (129 ml) 를 교반하면서 적가한다. 생성 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 진공 하 3 일 동안 50℃ 에서 건조시켜, 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민을 연갈색 분말로서 수득한다; UPLC/MS 0.286 분, [M-NH2]+ 171.
Figure pct00044
1-[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메탄아민 (D2) 의 합성
Figure pct00045
1,4-디옥산 (40 ml) 중 4-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (3.23 g, 19.9 mmol) 의 용액에 4-N-(Boc)아미노메틸페닐보론산 (5.24 g, 20.9 mmol), 물 (4.0 ml) 및 포타슘 히드로겐 카르보네이트 (4.0 g, 40.0 mmol) 를 첨가하고, 생성 현탁액을 아르곤으로 플러싱한다. 아르곤 하에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (710 mg, 1.01 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 물 및 디클로로메탄으로 처리한다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}카르바메이트를 백색 결정질 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.739 분, [M-BocNH2]+ 172.
Figure pct00046
tert-부틸 N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}카르바메이트 (3.2 g, 11.1 mmol) 를 디옥산 (75 ml) 중 히드로겐 클로라이드의 4 N 용액에 용해하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성 침전물을 여과해내고, 디클로로메탄으로 세척한다. 잔류물을 염기성 pH 값 14 에 도달할 때까지 1 N 수성 소듐 히드록시드로 처리한다. 고체를 여과해내고 물로 세척한다. 잔류물을 아세토니트릴 중 취하고 여과한다. 여과물을 증발시키고 진공 하 건조시켜, 1-[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메탄아민을 백색 결정질 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.302 분, [M-NH2]+ 172.
Figure pct00047
NH2 피크는 보이지 않음.
4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-벤질아민 (D3)
Figure pct00048
이 화합물을 D1 과 유사하게 제조한다; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 0.93 분, [M+H]+ 214.
1-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄아민 (D4)
Figure pct00049
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 215.
1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메탄아민 (D5)
Figure pct00050
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 188.
1-{4-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄아민 (D6)
Figure pct00051
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 228.
1-(4-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)메탄아민 (D7)
Figure pct00052
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 287.
1-(4-{1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)메탄아민 (D8)
Figure pct00053
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 271.
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D9)
Figure pct00054
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 188.
1-[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D10)
Figure pct00055
이 화합물을 D1 과 유사하게 제조한다; 황백색 고체; UPLC/MS 0.315 분, [M-NH2]+ 189.
2-{4-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}에탄-1-올 (D11)
Figure pct00056
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M-NH2]+ 201.
1-[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메탄아민 (D12)
Figure pct00057
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 189.
1-{4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄아민 (D13) 의 합성
Figure pct00058
디클로로메탄 (5 ml) 중 tert-부틸 N-({4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}메틸)카르바메이트 (168 mg, 0.51 mmol) (중간체 D1 에 대한 제 1 반응 단계와 유사하게 제조됨) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (393 μl, 5.1 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 소듐 카르보네이트 수용액으로 처리한다. 유기상을 분리하고 증발시켜, 1-{4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄아민을 연황색 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.307 분, [M-NH2]+ 213.
1-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐]메탄아민 (D14)
Figure pct00059
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황백색 결정질 고체; HPLC/MS (A) 0.89 분, [M+H]+ 216.
Figure pct00060
4-[4-(아미노메틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (D15)
Figure pct00061
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 203.
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일]메틸}피리미딘-4-아민 (D16)
Figure pct00062
이 화합물을 D1 과 유사하게 제조한다; 황백색 고체; HPLC/MS(A) 0.84 분, [M-NH2]+ 177.
Figure pct00063
1-[4-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]메탄아민 (D17)
Figure pct00064
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; UPLC/MS 0.294 분, [M-NH2 -N2]+ 145.
1-(4-{8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일}페닐)메탄아민 (D18) 의 합성
Figure pct00065
DMF (8 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (474 mg, 3.92 mmol) 및 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 (443 mg, 3.92 mmol) 의 교반된 용액에 세슘 카르보네이트 (2.55 g, 7.84 mmol) 를 첨가한다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 80℃ 에서 교반한다. 생성 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 PE/EtOAc (1:1) 로 용리하여, 4-[8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]벤조니트릴을 백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 215.
THF (8 mL) 중 4-[8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]벤조니트릴 (165 mg, 0.77 mmol) 의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (116 mg, 3.06 mmol) 를 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가한다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 25℃ 에서 질소 분위기 하에 교반한다. 0℃ 에서 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL) 로 추출한다. 유기상을 감압 하에 증발시켜, 1-(4-[8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]페닐)메탄아민을 백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M-NH2]+ 202.
1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]메탄아민 (D19)
Figure pct00066
이 화합물을 D1 과 유사하게 제조한다; 오렌지-레드 수지; UPLC/MS 0.113 분, [M+H]+ 188.
Figure pct00067
NH2 피크는 보이지 않음.
1-[4-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]메탄아민 (D20)
Figure pct00068
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황백색 고체; UPLC/MS 0.288 분, [M+H]+ 200.
1-[4-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]메탄아민 (D21)
Figure pct00069
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황백색 분말; UPLC/MS 0.299 분, [M-NH2]+ 183.
1-[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메탄아민 (D22) 의 합성
Figure pct00070
메탄올 (15 ml) 중 4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)벤조니트릴 (369 mg, 2.00 mmol) 의 용액에 습윤 라니-니켈 (300 mg) 및 메탄올 (15 ml) 중 암모니아의 20% 용액을 첨가한다. 혼합물을 5 bar 의 압력 및 60℃ 에서 수소화한다. 촉매를 여과해내고 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 연마하여, 1-[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메탄아민을 황백색 분말로서 수득한다; UPLC/MS 0.319 분, [M-NH2]+ 202.
5-[4-(아미노메틸)페닐]-2-메틸피리미딘-4-아민 (D23)
Figure pct00071
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 황백색 고체; UPLC/MS 0.118 분, [M+H]+ 215.
1-[5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-일]메탄아민 (D24) 의 합성
Figure pct00072
황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 186.
1-[6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일]메탄아민 (D25)
Figure pct00073
이 화합물을 D24 와 유사하게 제조한다; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 190.
1-{4-[2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐}메탄아민 (D26)
Figure pct00074
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 백색 고체; UPLC/MS 0.311 분, [M+H]+ 233.
1-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D27) 의 합성
Figure pct00075
옅은 황색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 214.
1-[4-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D28)
Figure pct00076
이 화합물을 D2 와 유사하게 제조한다; 연황색 오일; HPLC/MS(B) 0.601 분, [M+H]+ 218.
Figure pct00077
1-[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]메탄아민 (D29) 의 합성
Figure pct00078
황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 171.
1-[4-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]메탄아민 (D30) 의 합성
Figure pct00079
황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 189.
1-[4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (D31) 의 합성
Figure pct00080
황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 189.
1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에탄-1-아민 (D32) 의 합성
Figure pct00081
갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 185.
알콕시- 피리딜아민
4-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아민 (E1) 의 합성
Figure pct00082
질소 하에, 반응 플라스크를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 ml) 및 소듐 히드라이드 (파라핀 오일 중 60% 현탁액, 915 mg, 23.0 mmol) 로 충전한다. 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ml) 중 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (1.16 g, 15.3 mmol) 의 용액을 실온에서 천천히 첨가한다. 혼합물을 40℃ 로 가열하고 이 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 2-아미노-4-클로로피리딘 (980 mg, 7.62 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 160℃ 로 가열하고 이 온도에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 감압 하에 부피를 감소시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 처리한다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 수 회 추출한다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아민을 갈색 고체로서 수득한다; HPLC/MS (A) 0.79 분, [M+H]+ 261.
4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]피리딘-2-아민 (E2)
Figure pct00083
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 213
4-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-아민 (E3)
Figure pct00084
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 195
4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E4)
Figure pct00085
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 황백색 결정; HPLC/MS (A) 0.273 분, [M+H]+ 224.
Figure pct00086
4-(옥솔란-3-일옥시)피리딘-2-아민 (E5)
Figure pct00087
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 181
4-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-아민 (E6)
Figure pct00088
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 165
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-아민 (E7)
Figure pct00089
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 182
4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E8)
Figure pct00090
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 연한 오렌지색 고체; UPLC/MS 0.113 분, [M+H]+ 208.
Figure pct00091
4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E9)
Figure pct00092
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 연갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 237.
4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-2-아민 (E10)
Figure pct00093
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 222.
4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-2-아민 (E11)
Figure pct00094
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 208.
1-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올 (E12) 의 합성
Figure pct00095
DMF (5 ml) 중 2-아미노피리딘-4-올 (200 mg, 1.73 mmol) 의 용액에 2,2-디메틸옥시란 (393 mg, 5.18 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.13 g, 3.46 mmol) 를 첨가하고, 생성 슬러리를 18 시간 동안 40℃ 에서 교반한다. 고체를 여과해내고 디클로로메탄으로 세척한다. 여과물을 증발시키고, 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 1-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올을 백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 183.
2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]에탄-1-올 (E13) 의 합성
Figure pct00096
에탄올 (5 ml) 중 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (284 mg, 1.73 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (554 mg, 3.98 mmol) 및 2-브로모에탄-1-올 (524 mg, 3.98 mmol) 을 첨가하고, 생성 슬러리를 18 시간 동안 40℃ 에서 교반한다. 고체를 여과해내고 디클로로메탄으로 세척한다. 여과물을 증발시켜, 2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]에탄-1-올을 백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 187.
후속 합성 단계를 E1 의 합성과 유사하게 수행하여, 4-{2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]에톡시}피리딘-2-아민을 황색 오일로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 279.
4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]피리딘-2-아민 (E14)
Figure pct00097
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 238.
4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민 (E15) 의 합성
Figure pct00098
질소 하에, 반응 플라스크를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (75 ml) 및 소듐 히드라이드 (파라핀 오일 중 60% 현탁액, 6.15 g, 154 mmol) 로 충전한다. 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올 (10.2 g, 79.1 mmol) 을 천천히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (60 ml) 중 2-아미노-4-플루오로피리딘 (8.87 g, 79.1 mmol) 의 용액을 적가한다. 혼합물을 100℃ 로 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 부피를 감소시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중 취한다. 고체를 여과해내고 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 취하고 소듐 술페이트로 건조시킨다. 소듐 술페이트를 여과해내고 여과물을 0℃ 로 냉각시킨다. 이후 형성되는 결정질 고체를 여과해내고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 하 건조시켜, 4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민을 베이지색 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.116 분, [M+H]+ 222.
Figure pct00099
tert-부틸 4-{[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (E16)
Figure pct00100
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 연황색 고체; HPLC/MS(A) 1.24 분, [M+H]+ 308.
Figure pct00101
4-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-2-아민 (E17) 의 합성
Figure pct00102
tert-부틸 4-{[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (E16) (1.80 g, 4.98 mmol) 를 디옥산 (15 ml) 중 히드로겐 클로라이드의 4 N 용액에 용해하고, 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 물 및 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액을 첨가하여 중성 pH 값에 도달하게 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시켜, 4-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 208.
1,2-디클로로에탄 (5 ml) 중 4-[(피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-2-아민 (1.00 g, 4.68 mmol) 및 옥세탄-3-온 (355 mg, 4.68 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 3.96 g (18.7 mmol) 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고 생성 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 처리한다. 유기상을 분리하고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 264.
4-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E18)
Figure pct00103
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 오렌지색 수지; UPLC/MS 0.164 분, [M+H]+ 244.
Figure pct00104
4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]피리딘-2-아민 (E19)
Figure pct00105
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 222.
4-{3-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]프로필}모르폴린-3-온 (E20)
Figure pct00106
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 무색 수지; UPLC/MS 0.288 분, [M+H]+ 252.
Figure pct00107
4-[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E21)
Figure pct00108
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 무색 수지; UPLC/MS 0.112 분, [M+H]+ 226.
Figure pct00109
4-[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E22)
Figure pct00110
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 250.
tert-부틸 4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (E23)
Figure pct00111
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황백색 고체; HPLC/MS(A) 1.17 분, [M+H]+ 294.
Figure pct00112
4-{2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]에틸}모르폴린-3-온 (E24)
Figure pct00113
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황백색 고체; HPLC/MS(A) 0.76 분, [M+H]+ 238.
Figure pct00114
4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-아민 (E25)
Figure pct00115
화합물을 E1 과 유사하게 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS(A) 1.82 분, [M+H]+ 239.
Figure pct00116
4-{2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]에틸}-1-메틸피페라진-2-온 (E26)
Figure pct00117
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 갈색 수지; UPLC/MS 0.196 분, [M+H]+ 251.
4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민 (E27)
Figure pct00118
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 백색 고체; UPLC/MS 0.115 분, [M+H]+ 251.
1-{2-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]에틸}-4-(옥세탄-3-일)피페라진-2-온 (E28) 의 합성
Figure pct00119
연한 오렌지색 왁스; HPLC/MS(A) 0.772 분, [M+H]+ 293.
Figure pct00120
tert-부틸 3-{[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (E29)
Figure pct00121
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황백색 분말; UPLC/MS 0.407 분, [M+H]+ 280.
4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E30)
Figure pct00122
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 219.
4-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]피리딘-2-아민 (E31)
Figure pct00123
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 황색 분말; UPLC/S 0.109 분, [M+2H]++/2 97.5.
Figure pct00124
4-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]피리딘-2-아민 (E32)
Figure pct00125
화합물을 E15 와 유사하게 제조한다; 베이지색 고체; HPLC/MS(B) 0.165 분, [M+H]+ 258.
Figure pct00126
클로로 - 이미다조피리디닐 -피리미딘
3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (F1) 의 합성
Figure pct00127
1,4-디옥산 (34 ml) 및 에탄올 (17 ml) 의 혼합물 중 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (3.70 g, 25 mmol) 및 4-클로로-6-메틸티오피리미딘 (6.02 g, 37.5 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (6.91 g, 50.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.1 g, 8.0 mmol) 을 첨가한다. 현탁액을 아르곤으로 플러싱하고 팔라듐(II)아세테이트 (898 mg, 4.00 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 100℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 150 ml 물을 첨가한다. 생성 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시킨다. 잔류물을 용리제로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 7-메톡시-3-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 연갈색 고체로서 수득한다; HPLC/MS (A) 1.17 분, [M+H]+ 273.
아세토니트릴 (31 ml) 중 7-메톡시-3-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.23 g, 11.9 mmol) 의 현탁액에 37% 염산을 첨가하고, 그 직후에 술푸릴 클로라이드 (4.33 ml, 53.4 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 다음, 빙수 (150 ml) 에 붓는다. 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한다. 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액을 pH 값 10-11 에 도달할 때까지 첨가한다. 생성 침전물을 여과해내고 물로 세척한다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, 3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘을 황백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS (A) 1.13 분, [M+H]+ 261.
Figure pct00128
3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (F2) 의 합성
Figure pct00129
에탄올 (20 ml) 중 4-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아민 (879 mg, 5.23 mmol) 의 용액에 클로로아세트알데히드 (물 중 약 50% 용액, 903 mg, 5.75 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 부피를 감소시키고, 잔류물을 물 및 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액으로 처리한다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 7-(2-메톡시-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘을 갈색 고체로서 수득한다;
UPLC-MS 시스템:
Waters Acquity H Class-SQD
방법: 극성 MS 양성; 극성 MS 음성
컬럼: 컬럼: BEH C-18 2,1-50 1,7μm; 컬럼 온도: 40℃
용리제 A: 물 + 0,1% HCOOH
용리제 B: 아세토니트릴 + 0,08% HCOOH
유량: 0,9 ml/분
구배: 0 분 4% B, 1 분 → 100% B 까지
1.3 분까지 100% B
1.4 분까지 4% B
2 분까지 4% B
Rt = 0.556 분, [M+H]+ 193.
남아 있는 단계를 3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (F1) 의 합성과 유사하게 수행한다; 연갈색 고체; HPLC/MS (A) 1.14 분, [M+H]+ 305.
Figure pct00130
4-클로로-6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 (F3) 의 합성
Figure pct00131
질소 하에, DMF (25 ml) 중 3-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (11.0 g, 20.3 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (4.80 g, 30.6 mmol) 의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐 (1.64 g, 1.42 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 진공 하 농축시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마노그래피하여, 4-클로로-6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘을 황백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS [M+H]+ 231.
3-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (F4)
Figure pct00132
이 화합물을 F1 과 유사하게 제조한다; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 1.66 분, [M+H]+ 299.
에톡시 - 에테닐 -피리미딘
6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G1)
Figure pct00133
DMF (80 ml) 중 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (10.8 g, 54.6 mmol) (D1) 및 4,6-디클로로피리미딘 (8.95 g, 60.1 mmol) 의 현탁액에 트리메틸아민 (9.09 ml, 65.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 30℃ 에서 교반한다. 고체를 여과해내고 DMF 로 세척한다. 여과물을 진공 하 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고 15 분 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 10 분 동안 교반한다. 고체를 여과해내고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 진공 하 건조시켜, 6-클로로-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-메틸}-피리미딘-4-아민을 베이지색 고체로서 수득한다; HPLC/MS (B) 0.682 분, [M+H]+ 300.
Figure pct00134
DMF 중 6-클로로-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-메틸}-피리미딘-4-아민 (5.15 g, 17.2 mmol), (E)-1-에톡시에텐-2-보론산 피나콜 에스테르 (5.11 g, 25.8 mmol) 및 트리포타슘 트리포스페이트 (7.30 g, 34.4 mmol) 의 현탁액을 아르곤으로 플러싱한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (994 mg, 0.86 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃ 로 가열하고 이 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 물로 처리한다. 침전물을 여과해내고 건조시킨다. 여과물을 디클로로메탄으로 수 회 추출한다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 앞서 수득한 침전물과 조합하고 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 분획물을 함유하는 생성물을 조합하고 증발시킨다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 연마하여, 6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민을 베이지색 결정질 고체로서 수득한다; HPLC/MS (B) 0.696 분, [M+H]+ 336.
Figure pct00135
6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G2)
Figure pct00136
화합물을 G1 과 유사하게 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 323.
6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G3)
Figure pct00137
화합물을 G1 과 유사하게 제조한다; 황백색 결정질 고체; HPLC/MS (B) 0.708 분, [M+H]+ 337.
Figure pct00138
4-[(E)-2-에톡시에테닐]-6-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메톡시}피리미딘 (G4)
Figure pct00139
갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 337.
6-[(E)-2-에톡시에테닐]-5-플루오로-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G5)
Figure pct00140
화합물을 G1 과 유사하게 제조한다; 황백색 분말; UPLC/MS 0.635 분, [M+H]+ 354.
6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}피리미딘-4-아민 (G6)
Figure pct00141
화합물을 G1 과 유사하게 D32 로부터 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 350.
플루오로이미다조피리딘
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H1)
Figure pct00142
1,4-디옥산 (4.5 ml) 및 물 (1.5 ml) 의 혼합물 중 6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G1) (335 mg, 1.00 mmol) 의 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (196 mg, 1.10 mmol) 를 15 분의 기간에 걸쳐 부분씩 첨가한다. 마지막 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃ 에서 교반한다. 2-아미노-4-플루오로피리딘 (118 mg, 1.00 mmol) 을 첨가한다. 반응 용액을 60℃ 로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 온도에 도달하게 하고 1 N NaOH 수용액 (25 ml) 에 붓는다. 생성 혼합물을 수 시간 동안 교반한다. 생성 고체 물질을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민을 연황색 결정질 고체로서 수득한다; HPLC/MS(B) 0.794 분, [M+H]+ 400.
Figure pct00143
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H2)
Figure pct00144
화합물을 H1 과 유사하게 제조한다; 황백색 분말; UPLC/MS 0.574 분, [M+H]+ 401.
Figure pct00145
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H3)
Figure pct00146
화합물을 H1 과 유사하게 제조한다; 갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 401.
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H4)
Figure pct00147
화합물을 H1 의 대안적 합성과 유사하게 중간체 D22 로부터 제조한다; 황색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 401.
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}피리미딘-4-아민 (H5)
Figure pct00148
화합물을 H1 과 유사하게 G6 으로부터 제조한다; 갈색 오일; HPLC/MS [M+H]+ 414.
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H6)
Figure pct00149
화합물을 H1 의 대안적 합성과 유사하게 중간체 D29 로부터 제조한다; 갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 387.
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H7)
Figure pct00150
화합물을 H1 의 대안적 합성과 유사하게 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민으로부터 제조한다; 갈색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 404.
플루오로이미다조피리딘의 대안적 합성
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("H1")
Figure pct00151
디옥산 (90 ml) 중 4,6-디클로로피리미딘 (9.87 g, 66.3 mmol) 및 2-[(E)-2-에톡시에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (12.5 g, 63.1 mmol) 의 용액에 물 (10 ml) 및 트리포타슘 포스페이트 (26.8 g, 126 mmol) 를 첨가한다. 아르곤을 혼합물을 통해 버블링하고 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (3.65 g, 3.16 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고 이 온도에서 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 진공 하 농축한다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분리시킨다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-클로로-6-[(E)-2-에톡시에테닐]피리미딘을 황백색 결정질 고체로서 수득한다; UPLC/MS 0.645 분, [M+H]+ 185.
Figure pct00152
디옥산 (375 ml) 중 4-클로로-6-[(E)-2-에톡시에테닐]피리미딘 (9.70 g, 52.5 mmol) 의 용액에 물 (125 ml) 및 N-브로모숙신이미드 (8.88 g, 49.9 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 그런 다음, 4-플루오로피리딘-2-아민 (7.07 g, 63.1 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃ 로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 포화 소듐 카르보네이트 용액을 첨가하여 pH 값 9 에 도달하게 한다. 혼합물을 진공 하 농축한다. 고체를 여과해내고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴 및 소량의 tert-부틸 메틸 에테르로 연마하여, 4-클로로-6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘을 갈색 분말로서 수득한다; UPLC/MS 0.577 분, [M+H]+ 249.
Figure pct00153
N,N-디메틸아세트아미드 (4 ml) 중 4-클로로-6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 (497 mg, 2.00 mmol) 및 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D1, 497 mg, 2.00 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (553 mg, 4.00 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 16 시간 동안 80℃ 에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 물을 첨가한다. 생성 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 진공 하 건조시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민을 연황색 결정질 고체로서 수득한다; HPLC/MS(B) 0.794 분, [M+H]+ 400.
실시예 1
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A1") 의 합성
Figure pct00154
디메틸술폭시드 (1.3 ml) 중 4-클로로-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘 (F1) (75.6 mg, 0.29 mmol) 및 1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄아민 (D1) (56 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (81 mg, 0.59 mmol) 및 포타슘 요오디드 (5.0 mg, 30 μmol) 를 첨가한다. 혼합물을 100℃ 로 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 과량의 물로 처리한다. 생성 침전물을 여과해내고 물로 세척한다. 잔류물을 용리제로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, [6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민을 연황색 분말로서 수득한다; HPLC/MS(A) 1.23 분, [M+H]+ 412.
Figure pct00155
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
N-({[1,1'-바이페닐]-4-일}메틸)-6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A2")
Figure pct00156
F2 로부터; 연갈색 분말; HPLC/MS (A) 1.99 분, [M+H]+ 452.
Figure pct00157
N-({[1,1'-바이페닐]-4-일}메틸)-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A3")
Figure pct00158
F1 로부터; 황백색 결정; HPLC/MS (A) 1.55 분, [M+H]+ 408.
Figure pct00159
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A4")
Figure pct00160
D1 및 F2 로부터; 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.30 분, [M+H]+ 456.
Figure pct00161
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(피리딘-3-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A5")
Figure pct00162
F2 로부터; 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.15 분, ([M+2H]2+)/2 227.
Figure pct00163
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(피리딘-3-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A6")
Figure pct00164
F1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 1.06 분, [M+H]+ 409.
Figure pct00165
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A7")
Figure pct00166
(F2 로부터); 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.06 분, [M+H]+ 456.
Figure pct00167
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아민 ("A8")
Figure pct00168
F3 으로부터; 황백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 368.
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-(4-피라졸-1-일-벤질)-아민 ("A9")
Figure pct00169
F3 으로부터; 황백색 고체; m.p. 217-219℃; HPLC/MS [M+H]+ 368.
Figure pct00170
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A10")
Figure pct00171
F4 및 D1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS (A) 1.64 분, [M+H]+ 450.
Figure pct00172
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-4-아민 ("A11")
Figure pct00173
F2 로부터; 황백색 분말; HPLC/MS (A) 1.02 분, [M+H]+ 457.
Figure pct00174
1-(4-{[(6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)아미노]메틸}페닐)피페리딘-2-온 ("A12")
Figure pct00175
F1 로부터; 연갈색 분말; HPLC/MS (A) 1.18 분, [M+H]+ 429.
Figure pct00176
4-{[(6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)아미노]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드 ("A13")
Figure pct00177
F1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 1.19 분, [M+H]+ 403.
Figure pct00178
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤질]-아민 ("A14")
Figure pct00179
F3 으로부터; 백색 고체; m.p. 165-166℃; HPLC/MS [M+H]+ 382.
Figure pct00180
[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A15")
Figure pct00181
F3 으로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 370.
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A16")
Figure pct00182
F2 로부터; 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.17 분, [M+H]+ 443.
Figure pct00183
6-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(4-{4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일}페닐)메틸]피리미딘-4-아민 ("A17")
Figure pct00184
F2 및 D3 으로부터; 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.29 분, [M+H]+ 482.
Figure pct00185
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A18")
Figure pct00186
F1 로부터; 연갈색 고체; HPLC/MS (A) 1.18 분, [M+H]+ 399.
Figure pct00187
{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-벤질}-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A19")
Figure pct00188
F1 및 D4 로부터; 황백색 고체; m.p. 212-213℃; HPLC/MS [M+H]+ 456.
Figure pct00189
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤질]-아민 ("A20")
Figure pct00190
F1 및 D5 로부터; 연황색 고체; m.p. 234-235℃; HPLC/MS [M+H]+ 412.
Figure pct00191
[4-(1-시클로프로필메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A21")
Figure pct00192
F1 및 D6 으로부터; 백색 고체; m.p. 248-249℃; HPLC/MS [M+H]+ 452.
Figure pct00193
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-벤질}-아민 ("A22")
Figure pct00194
F1 및 D7 로부터; 백색 고체; m.p. 217-218℃; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00195
[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A23")
Figure pct00196
F1 로부터; 연황색 고체; m.p. 251-252℃; HPLC/MS [M+H]+ 426.
Figure pct00197
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-{4-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-벤질}-아민 ("A24")
Figure pct00198
F1 및 D8 로부터; 백색 고체; m.p. 203-205℃; HPLC/MS [M+H]+ 495.
Figure pct00199
[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A25")
Figure pct00200
F1 로부터; 백색 고체; m.p. 264-265℃; HPLC/MS [M+H]+ 426.
Figure pct00201
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A26")
Figure pct00202
F1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 1.28 분, [M+H]+ 414.
Figure pct00203
N-{[4-(1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]메틸}-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A27")
Figure pct00204
F1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS (A) 1.21 분, [M+H]+ 448.
Figure pct00205
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A28")
Figure pct00206
F1 및 D9 로부터; 연황색 고체; m.p. 258-259℃; HPLC/MS [M+H]+ 412.
Figure pct00207
N-{[3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A29")
Figure pct00208
F1 및 D10 으로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.799 분, [M+H]+ 430.
Figure pct00209
2-[4-(4-{[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-피라졸-1-일]-에탄올 ("A30")
Figure pct00210
F1 및 D11 로부터; 황백색 고체; m.p. 257-258℃; HPLC/MS [M+H]+ 442.
Figure pct00211
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A31")
Figure pct00212
F1 및 D12 로부터; 백색 고체; m.p. 254-255℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00213
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A32")
Figure pct00214
(F1 및 D2 로부터); 백색 고체; m.p. 253-254℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00215
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-({4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}메틸)피리미딘-4-아민 ("A33")
Figure pct00216
F1 및 D13 으로부터; 연황색 분말; UPLC/MS 0.478 분, [M+H]+ 454.
Figure pct00217
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A34")
Figure pct00218
F1 및 D14 로부터; 연황색 고체; UPLC/MS 0.500 분, [M+H]+ 441.
Figure pct00219
[4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A35")
Figure pct00220
F1 및 D15 로부터; 백색 고체; m.p. 271-272℃; HPLC/MS [M+H]+ 427.
Figure pct00221
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일]메틸}피리미딘-4-아민 ("A36")
Figure pct00222
F1 및 D16 으로부터; 연황색 고체; HPLC/MS (A) 1.24 분, [M+H]+ 418.
Figure pct00223
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A37")
Figure pct00224
F1 및 D17 로부터; 황색 분말; UPLC/MS 0.476 분, [M+H]+ 414.
Figure pct00225
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤질]-아민 ("A38")
Figure pct00226
F1 및 D18 로부터; 황색 고체; m.p. 201-202℃; HPLC/MS [M+H]+ 443.
Figure pct00227
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A39")
Figure pct00228
F1 및 D19 로부터; 황색 분말; UPLC/MS 0.342 분, ([M+2H]2+)/2 206.5.
Figure pct00229
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(6-메틸피리다진-3-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A40")
Figure pct00230
F1 및 D20 으로부터; 황백색 수지; UPLC/MS 0.452 분, [M+H]+ 424.
Figure pct00231
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A41")
Figure pct00232
F1 및 D21 로부터; 연황색 분말; UPLC/MS 0.456 분, [M+H]+ 424.
Figure pct00233
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A42")
Figure pct00234
F1 및 D22 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.495 분, [M+H]+ 495.
Figure pct00235
5-(4-{[(6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-2-메틸피리미딘-4-아민 ("A43")
Figure pct00236
F1 및 D23 으로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(A) 0.95 분, [M+H]+ 439.
Figure pct00237
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[5-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-아민 ("A44")
Figure pct00238
F1 및 D24 로부터; 백색 고체; m.p. 254-256℃; HPLC/MS [M+H]+ 414.
Figure pct00239
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[6-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 ("A45")
Figure pct00240
F1 및 D25 로부터; 황색 고체; m.p. 260-261℃; HPLC/MS [M+H]+ 414.
Figure pct00241
N-({4-[2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐}메틸)-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A46")
Figure pct00242
F1 및 D26 으로부터; 연갈색 고체; UPLC/MS 0.491 분, [M+H]+ 457.
Figure pct00243
6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A47")
Figure pct00244
F1 로부터; 베이지색 분말; UPLC/MS 0.488 분, [M+H]+ 414.
Figure pct00245
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-벤질]-아민 ("A48")
Figure pct00246
F1 로부터; 백색 고체; m.p. 225-226℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00247
[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A49")
Figure pct00248
F1 및 D27 로부터; 백색 고체; m.p. 261-262℃; HPLC/MS [M+H]+ 438.
Figure pct00249
N-{[4-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A50")
Figure pct00250
F1 및 D28 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(B) 0.753 분, [M+H]+ 442.
Figure pct00251
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-(4-옥사졸-4-일-벤질)-아민 ("A51")
Figure pct00252
F1 및 D29 로부터; 연황색 고체; m.p. 268-269℃; HPLC/MS [M+H]+ 399.
Figure pct00253
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤질]-아민 ("A52")
Figure pct00254
F1 및 D30 으로부터; 연황색 고체; m.p. 198 - 199℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00255
[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-벤질]-아민 ("A53")
Figure pct00256
F1 및 D31 로부터; 황색 고체; m.p. 281 - 282℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00257
실시예 2
6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("H1") 의 합성
Figure pct00258
1,4-디옥산 (4.5 ml) 및 물 (1.5 ml) 의 혼합물 중 6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G1) (335 mg, 1.00 mmol) 의 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (196 mg, 1.10 mmol) 를 15 분의 기간에 걸쳐 부분씩 첨가한다. 마지막 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃ 에서 교반한다. 2-아미노-4-플루오로피리딘 (118 mg, 1.00 mmol) 을 첨가한다. 반응 용액을 60℃ 로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 온도에 도달하게 하고, 1 N NaOH 수용액 (25 ml) 에 붓는다. 생성 혼합물을 수 시간 동안 교반한다. 생성 고체 물질을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민을 연황색 결정질 고체로서 수득한다; HPLC/MS(B) 0.794 분, [M+H]+ 400.
Figure pct00259
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
{6-[7-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A54")
Figure pct00260
G1 및 E2 로부터; 황색 고체; m.p. 52 - 53℃; HPLC/MS [M+H]+ 452.
Figure pct00261
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A55")
Figure pct00262
G1 및 E3 으로부터; 백색 고체; m.p. 215 - 216℃; HPLC/MS [M+H]+ 482.
Figure pct00263
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A56")
Figure pct00264
G1 및 E4 로부터; 황백색 고체; m.p. 220 - 221℃; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00265
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A57")
Figure pct00266
G1 및 E5 로부터; 황백색 고체; m.p. 283 - 294℃; HPLC/MS [M+H]+ 468.
Figure pct00267
6-[7-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A58")
Figure pct00268
G1 및 E6 으로부터; 연황색 고체; m.p. 236 - 237℃; HPLC/MS [M+H]+ 452.
Figure pct00269
6-{7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A59")
Figure pct00270
G1 및 E7 로부터; 황백색 고체; m.p. 235 - 236℃; HPLC/MS [M+H]+ 469.
Figure pct00271
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A60")
Figure pct00272
G1 및 E8 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.376 분, [M+H]+ 495.
Figure pct00273
(6-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A61")
Figure pct00274
G1 및 E9 로부터; 백색 고체; m.p. 200 - 201℃; HPLC/MS [M+H]+ 524.
Figure pct00275
{6-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A62")
Figure pct00276
G1 및 E10 으로부터; 백색 고체; m.p. 238 - 239℃; HPLC/MS [M+H]+ 509.
Figure pct00277
{6-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A63")
Figure pct00278
G1 및 E11 로부터; 황백색 고체; m.p. 224 - 225℃; HPLC/MS [M+H]+ 495.
Figure pct00279
2-메틸-1-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-프로판-2-올 ("A64")
Figure pct00280
G1 및 E12 로부터; 황백색 고체; m.p. 229 - 230℃; HPLC/MS [M+H]+ 480.
Figure pct00281
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A65")
Figure pct00282
G1 및 E13 으로부터; 황색 고체; m.p. 209 - 210℃; HPLC/MS [M+H]+ 566.
Figure pct00283
[6-(7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A66")
Figure pct00284
G1 로부터; 황백색 고체; m.p. 229 - 230℃; HPLC/MS [M+H]+ 396.
Figure pct00285
(6-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-아민 ("A67")
Figure pct00286
G2 및 E9 로부터; 백색 고체; m.p. 233 - 234℃; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00287
{6-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-아민 ("A68")
Figure pct00288
G2 및 E4 로부터; 백색 고체; m.p. 234 - 235℃; HPLC/MS [M+H]+ 498.
Figure pct00289
[6-(6-플루오로-7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A69")
Figure pct00290
G1 로부터; 황색 고체; m.p. 299 - 300℃; HPLC/MS [M+H]+ 430.
Figure pct00291
{6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-아민 ("A70")
Figure pct00292
G2 및 E8 로부터; 백색 고체; m.p. 250 - 251℃; HPLC/MS [M+H]+ 482.
Figure pct00293
{6-[7-(2-메톡시-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A71")
Figure pct00294
G3 및 E1 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 457.
Figure pct00295
6-[7-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A72")
Figure pct00296
G1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS (A) 1.43 분, [M+H]+ 488.
Figure pct00297
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A73")
Figure pct00298
G3 및 E8 로부터; 백색 고체; m.p. 235 - 236℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00299
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A74")
Figure pct00300
G1 및 E14 로부터; 백색 고체; m.p. 213 - 214℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00301
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A75")
Figure pct00302
G1 및 E15 로부터: 황백색 고체; m.p. 213℃; UPLC/MS 0.377 분 [M+H]+ 509.
Figure pct00303
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A76")
Figure pct00304
G3 및 E17 로부터; 황색 고체; m.p. 181 - 182℃; HPLC/MS [M+H]+ 552.
Figure pct00305
6-{7-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A77")
Figure pct00306
G1 및 E18 로부터; 연한 오렌지색 고체; UPLC/MS 0.439 분, [M+H]+ 531.
Figure pct00307
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A78")
Figure pct00308
G1 및 E17 로부터; 백색 고체; m.p. 241 - 242℃; HPLC/MS [M+H]+ 551.
Figure pct00309
{6-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A79")
Figure pct00310
G3 및 E19 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 510.
Figure pct00311
{6-[7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-아민 ("A80")
Figure pct00312
G2 및 E19 로부터; 백색 고체; m.p. 221 - 222℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00313
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A81")
Figure pct00314
G1 로부터; 황색 분말; UPLC/MS 0.740 분, [M+H]+ 427.
Figure pct00315
6-{7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A82")
Figure pct00316
G1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.645 분, [M+H]+ 416.
Figure pct00317
{6-[7-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-아민 ("A83")
Figure pct00318
G2 및 E17 로부터; 황백색 고체; m.p. 272 - 273℃; HPLC/MS [M+H]+ 538.
Figure pct00319
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A84")
Figure pct00320
G3 및 E15 로부터; 황색 고체; m.p. 251 - 242℃; HPLC/MS [M+H]+ 510.
Figure pct00321
2-메틸-1-(3-{6-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-프로판-2-올 ("A85")
Figure pct00322
G3 및 E12 로부터; 백색 고체; m.p. 195 - 196℃; HPLC/MS [M+H]+ 471.
Figure pct00323
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘 ("A86")
Figure pct00324
G4 및 E9 로부터; 연갈색 고체; m.p. 210-211℃; HPLC/MS [M+H]+ 525.
Figure pct00325
3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 ("A87")
Figure pct00326
G4 및 E8 로부터; 백색 고체; m.p. 177-178℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00327
4-[3-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)프로필]모르폴린-3-온 ("A88")
Figure pct00328
G1 및 E20 으로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.478 분, [M+H]+ 539.
Figure pct00329
6-{7-[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A89")
Figure pct00330
G1 및 E21 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.382 분, [M+H]+ 513.
Figure pct00331
7-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘 ("A90")
Figure pct00332
G4 및 E18 로부터; 백색 고체; m.p. 178-179℃; HPLC/MS [M+H]+ 532.
Figure pct00333
{6-[7-(2,2-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A91")
Figure pct00334
G1 및 E22 로부터; 백색 고체; m.p. 251-252℃; HPLC/MS [M+H]+ 537.
Figure pct00335
4-[2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]모르폴린-3-온 ("A92")
Figure pct00336
G1 및 E24 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(A) 1.19 분, [M+H]+ 525.
Figure pct00337
1-메틸-4-[2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]피페라진-2-온 ("A93")
Figure pct00338
G1 및 E26 로부터; 연황색 수지; UPLC/MS 0.424 분, [M+H]+ 538.
Figure pct00339
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A94")
Figure pct00340
G1 및 E27 로부터; 황색 수지; UPLC/MS 0.376 분, [M+H]+ 538.
1-[2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]-4-(옥세탄-3-일)피페라진-2-온 ("A95")
Figure pct00341
G1 및 E28 로부터; 황백색 니들; HPLC/MS(A) 1.16 분, [M+H]+ 580.
Figure pct00342
N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A96")
Figure pct00343
G3 및 E27 로부터; 연황색 고체; UPLC/MS 0.367 분, [M+H]+ 539.
5-플루오로-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A97")
Figure pct00344
G5 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.519 분, [M+H]+ 430.
Figure pct00345
(6-{7-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A98")
Figure pct00346
G3 및 E30 으로부터; 백색 고체 m.p. 240-241℃; HPLC/MS [M+H]+ 507.
Figure pct00347
6-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A99")
Figure pct00348
G1 및 E31 로부터; 백색 분말; UPLC/MS 0.362 분, [M+H]+ 481.
Figure pct00349
6-{7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A100")
Figure pct00350
G3 및 E31 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.364 분, [M+H]+ 482.
Figure pct00351
6-{7-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A101") 트리플루오로아세테이트
Figure pct00352
G1 및 E32 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.408 분, [M+H]+ 545.
Figure pct00353
실시예 3
6-{7-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 l}피리미딘-4-아민 ("A102") 의 합성
Figure pct00354
디옥산 (48 ml) 중 6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H1) 의 현탁액에 3-(아제티딘-1-일)프로판-1-올 (415 mg, 3.60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 플러싱한다. 포타슘 tert-부탄올레이트 (1.01 g, 9.01 mmol) 를 부분씩 첨가한다. 혼합물을 100℃ 로 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 메탄올로 처리하고 증발시킨다. 잔류물을 물 중 취한다. 고체를 여과해내고, 물로 세척하고 건조시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-{7-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 l}피리미딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득한다; HPLC/MS(B) 0.639 분, [M+H]+ 495.
Figure pct00355
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵트-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A103")
Figure pct00356
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 185 - 187℃; HPLC/MS [M+H]+ 523.
Figure pct00357
{6-[7-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A104")
Figure pct00358
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 224 - 225℃; HPLC/MS [M+H]+ 469.
Figure pct00359
(6-{7-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A105")
Figure pct00360
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 257 - 258℃; HPLC/MS [M+H]+ 532.
Figure pct00361
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(피리딘-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A106")
Figure pct00362
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 490.
Figure pct00363
{6-[7-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A107")
Figure pct00364
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 233 - 234℃; HPLC/MS [M+H]+ 539.
Figure pct00365
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A108")
Figure pct00366
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 245 - 246℃; HPLC/MS [M+H]+ 524.
Figure pct00367
{6-[7-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A109")
Figure pct00368
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 220 - 221℃; HPLC/MS [M+H]+ 540.
Figure pct00369
{6-[7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A110")
Figure pct00370
H3 으로부터; 백색 고체; m.p. 255 - 256℃; HPLC/MS [M+H]+ 493.
Figure pct00371
(6-{7-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A111")
Figure pct00372
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 215 - 216℃; HPLC/MS [M+H]+ 506.
Figure pct00373
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(피리딘-3-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A112")
Figure pct00374
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 280 - 281℃; HPLC/MS [M+H]+ 490.
Figure pct00375
{6-[7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A113")
Figure pct00376
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 271 - 272℃; HPLC/MS [M+H]+ 492.
Figure pct00377
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A114")
Figure pct00378
H1 로부터; 황색 고체; m.p. 234 - 235℃; HPLC/MS [M+H]+ 523.
Figure pct00379
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A115")
Figure pct00380
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 219 - 220℃; HPLC/MS [M+H]+ 509.
Figure pct00381
(6-{7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A116")
Figure pct00382
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 220 - 221℃; HPLC/MS [M+H]+ 510.
Figure pct00383
{6-[7-((R)-4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A117")
Figure pct00384
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 221 - 222℃; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00385
{6-[7-((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A118")
Figure pct00386
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 224 - 225℃; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00387
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A119")
Figure pct00388
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 224 - 225℃; HPLC/MS [M+H]+ 552.
Figure pct00389
{6-[7-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A120")
Figure pct00390
H2 로부터; 백색 고체; UPLC/MS 0.372 분, [M+H]+ 496.
Figure pct00391
{6-[7-((R)-4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A121")
Figure pct00392
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 225 - 226℃; HPLC/MS [M+H]+ 512.
Figure pct00393
{6-[7-((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A122")
Figure pct00394
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 200 - 201℃; HPLC/MS [M+H]+ 512.
Figure pct00395
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A123")
Figure pct00396
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 231 - 232℃; HPLC/MS [M+H]+ 551.
Figure pct00397
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A124")
Figure pct00398
H1 로부터; 황백색 분말; HPLC/MS(A) 1.034 분, [M+H]+ 511.
Figure pct00399
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A125")
Figure pct00400
(H1 로부터); 황백색 분말; HPLC/MS(A) 1.034 분, [M+H]+ 511.
Figure pct00401
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피리딘-3-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A126")
Figure pct00402
H2 로부터; HPLC/MS [M+H]+ 504.
(6-{7-[2-(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A127")
Figure pct00403
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 219 - 220℃; HPLC/MS [M+H]+ 507.
Figure pct00404
(6-{7-[2-(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A128")
Figure pct00405
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 220 - 221℃; HPLC/MS [M+H]+ 508.
Figure pct00406
(6-{7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A129")
Figure pct00407
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 261 - 262℃; HPLC/MS [M+H]+ 523.
(6-{7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A130")
Figure pct00408
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 230 - 231℃; HPLC/MS [M+H]+ 524.
Figure pct00409
3-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-프로판-1-올 ("A131")
Figure pct00410
H1 로부터; 황색 고체; m.p. 216 - 217℃; HPLC/MS [M+H]+ 456.
Figure pct00411
{6-[7-(3-디메틸아미노-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A132")
Figure pct00412
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 232 - 233℃; HPLC/MS [M+H]+ 483.
Figure pct00413
(6-{7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A133")
Figure pct00414
H2 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 526.
3-(3-{6-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-프로판-1-올 ("A134")
Figure pct00415
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 457.
Figure pct00416
{6-[7-(3-디메틸아미노-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A135")
Figure pct00417
H2 로부터; 연황색 고체; m.p. 250 - 251℃; HPLC/MS [M+H]+ 484.
Figure pct00418
6-{7-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A136")
Figure pct00419
H1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(B) 0.695 분, [M+H]+ 545.
Figure pct00420
6-{7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A137")
Figure pct00421
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.395 분, [M+H]+ 511.
Figure pct00422
4-[2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온 ("A138")
Figure pct00423
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.467 분, [M+H]+ 559.
Figure pct00424
6-{7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A139")
Figure pct00425
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.443 분, [M+H]+ 517.
Figure pct00426
6-{7-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A140")
Figure pct00427
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.372 분, [M+H]+ 499.
Figure pct00428
4-메틸-1-[2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]피페라진-2-온 ("A141")
Figure pct00429
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.380 분, [M+H]+ 538.
Figure pct00430
6-{7-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A142")
Figure pct00431
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.413 분, [M+2H]/2 266.
Figure pct00432
{6-[7-(3-메탄술포닐-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A143")
Figure pct00433
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 300℃; HPLC/MS [M+H]+ 518.
Figure pct00434
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A144")
Figure pct00435
H1 로부터; 황백색 고체; UPLC/MS 0.365 분, [M+2H]/2 241.
Figure pct00436
1-[3-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-온 ("A145")
Figure pct00437
H1 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(B) 0.734 분, [M+H]+ 518.
Figure pct00438
{6-[7-(3-아미노-3-메틸-부톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A223")
Figure pct00439
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 252 - 253℃; HPLC/MS [M+H]+ 483.
Figure pct00440
{6-[7-(2-메탄술포닐-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A224")
Figure pct00441
H1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 504.
Figure pct00442
{6-[7-(3-메탄술포닐-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A231")
Figure pct00443
H2 로부터; 백색 고체; m.p. 300℃; HPLC/MS [M+H]+ 519.
Figure pct00444
(6-{7-[2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A233")
Figure pct00445
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃;HPLC/MS [M+H]+ 497.
Figure pct00446
2-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에톡시]-에탄올 ("A234")
Figure pct00447
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 240 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 486.
Figure pct00448
2-(3-{6-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에탄올 ("A236")
Figure pct00449
H4 로부터; 백색 고체; m.p. 266 - 267℃; HPLC/MS [M+H]+ 443.
Figure pct00450
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A237")
Figure pct00451
H1 로부터; 백색 고체; UPLC/MS 0.396 분, [M+H]+ 523.
Figure pct00452
2-{3-[6-(4-옥사졸-4-일-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시}-에탄올 ("A251")
Figure pct00453
H6 으로부터; 황백색 고체; m.p. 244 - 245℃; HPLC/MS [M+H]+ 429.
Figure pct00454
(4-옥사졸-4-일-벤질)-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A252")
Figure pct00455
백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 496.
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A254")
Figure pct00456
H1 로부터) 백색 결정질 고체; HPLC/MS(B) 0.717 분, [M+H]+ 549.
Figure pct00457
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A255")
Figure pct00458
H1 로부터) 백색 결정질 고체; HPLC/MS(B) 1.345 분, [M+H]+ 492.
Figure pct00459
6-{7-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A256")
Figure pct00460
(H1 로부터); 황백색 분말; UPLC/MS 0.379 분, [M+H]+ 499.
Figure pct00461
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A257")
Figure pct00462
H1 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.511 분, [M+H]+ 506.
Figure pct00463
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{3-[(옥세탄-3-일)아미노]프로폭시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A258")
Figure pct00464
H1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 511.
Figure pct00465
화합물은 또한 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(옥세탄-3-일아미노)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민으로도 지칭될 수 있다.
N-{[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{3-[(옥세탄-3-일)아미노]프로폭시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A259")
Figure pct00466
H2 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 512.
Figure pct00467
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(3-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A260")
Figure pct00468
H1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 524.
Figure pct00469
화합물은 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-{3-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)아미노]-프로폭시}-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민으로도 지칭될 수 있다.
4-메틸-1-[2-({3-[6-({[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에틸]-1,4-디아제판-5-온 ("A261")
Figure pct00470
H4 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 553.
Figure pct00471
6-{7-[3-(4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A262")
Figure pct00472
H1 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 555.
Figure pct00473
화합물은 (6-{7-[3-(4-플루오로-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민으로도 지칭될 수 있다.
6-{7-[3-(4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A263")
Figure pct00474
H6 으로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 543.
Figure pct00475
N-{[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(2-{4H,5H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일}에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A264")
Figure pct00476
H4 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 543.
Figure pct00477
6-[7-(2-{4H,5H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일}에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A265")
Figure pct00478
H7 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 552.
Figure pct00479
실시예 4
6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-({6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}메틸)피리미딘-4-아민 ("A146") 의 합성
Figure pct00480
황백색 고체; m.p. 161 - 163℃; HPLC/MS [M+H]+ 402.
Figure pct00481
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일메틸)-아민 ("A147")
Figure pct00482
황색 고체; m.p. 176 - 177℃; HPLC/MS [M+H]+ 372.
Figure pct00483
N-({6-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}메틸)-6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A148")
Figure pct00484
황백색 고체; m.p. 190 - 192℃; HPLC/MS [M+H]+ 390.
Figure pct00485
[6-(3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-피리딘-3-일메틸]-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A149")
Figure pct00486
백색 고체; m.p. 185 - 187℃; HPLC/MS [M+H]+ 384.
Figure pct00487
[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일메틸]-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A150")
Figure pct00488
백색 고체; m.p. 192 - 194℃; HPLC/MS [M+H]+ 408.
Figure pct00489
6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-({6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}메틸)피리미딘-4-아민 ("A151")
Figure pct00490
백색 고체; m.p. 159 - 161℃; HPLC/MS [M+H]+ 402.
Figure pct00491
(4-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일메틸)-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A152")
Figure pct00492
황백색 고체; m.p. 239 - 241℃; HPLC/MS [M+H]+ 390.
Figure pct00493
N-({6-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}메틸)-6-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A153")
Figure pct00494
백색 고체; m.p. 188 - 190℃; HPLC/MS [M+H]+ 390.
Figure pct00495
실시예 5
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-(4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일메틸)-아민 ("A154") 의 합성
Figure pct00496
황백색 고체; m.p. 195 - 197℃.
Figure pct00497
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-4-메틸-피리딘-3-일메틸]-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A155")
Figure pct00498
백색 고체; m.p. 187 - 190℃; HPLC/MS [M+H]+ 404.
Figure pct00499
[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-4-메틸-피리딘-3-일메틸]-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-아민 ("A156")
백색 고체; m.p. 184 - 197℃; HPLC/MS [M+H]+ 404.
Figure pct00500
실시예 6
(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤질]-아민 ("A157") 의 합성
Figure pct00501
백색 고체; m.p. 300℃; HPLC/MS [M+H]+ 368.
Figure pct00502
실시예 7
7-메톡시-3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘 ("A158") 의 합성
Figure pct00503
백색 고체; m.p. 216 - 218℃; HPLC/MS [M+H]+ 413.
Figure pct00504
실시예 8
N-[(4-{1-[(아제티딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)메틸]-6-{7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A159") 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00505
황색 수지; HPLC/MS(B) 1.017 분, [M+H]+ 467.
실시예 9
3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-올 ("A160") 의 합성
Figure pct00506
"A72" 로부터; 연갈색 분말; UPLC/MS 0.450 분, [M+H]+ 398.
Figure pct00507
실시예 10
[4-(4-{[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올 ("A161") 의 합성
Figure pct00508
황백색 고체; m.p. 263 - 264℃; HPLC/MS [M+H]+ 442.
Figure pct00509
실시예 11
6-{7-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A162") 의 합성
Figure pct00510
"A81" 로부터; 연갈색 분말; UPLC/MS 0.446 분, [M+H]+ 397.
Figure pct00511
실시예 12
2-메틸-2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아미노)-프로판-1-올 ("A163") 의 합성
Figure pct00512
백색 고체; m.p. 228 - 229℃; HPLC/MS [M+H]+ 469.
Figure pct00513
실시예 13
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A164") 의 합성
Figure pct00514
1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 의 혼합물 중 6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (G1) (168 mg, 0.50 mmol) 의 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (98 mg, 0.55 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃ 에서 교반한다. tert-부틸 4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (E23) (147 mg, 0.50 mmol) 를 첨가한다. 반응 용액을 60℃ 로 가열하고 이 온도에서 5 시간 동안 교반한다.반응 혼합물을 온도에 도달하게 하고 1 N NaOH 수용액 (13 ml) 에 붓는다. 생성 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시키고 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 4-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 연한 베이지색 고체로서 수득한다; HPLC/MS(A) 1.50 분, [M+H]+ 581.
Figure pct00515
디옥산 중 염산의 4 N 용액 중 tert-부틸 4-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 연마하여, N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다; HPLC/MS(A) 1.06 분, [M+H]+ 481.
Figure pct00516
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A165")
Figure pct00517
황색 고체; m.p. 224 - 225℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00518
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A166")
Figure pct00519
(G1 및 E16 으로부터); 백색 고체; m.p. 211 - 212℃; HPLC/MS [M+H]+ 495.
Figure pct00520
6-{7-[(아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A167")
Figure pct00521
(G1 및 E29 로부터); 황백색 분말; UPLC/MS 0.358 분, [M+H]+ 467.
Figure pct00522
실시예 14
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A168") 의 합성
Figure pct00523
백색 고체; m.p. 214 - 215℃; HPLC/MS [M+H]+ 479.
Figure pct00524
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
(6-{7-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A169")
Figure pct00525
황색 고체; m.p. 205 - 206℃; HPLC/MS [M+H]+ 515.
Figure pct00526
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A170")
Figure pct00527
백색 고체; m.p. 220 - 221℃; HPLC/MS [M+H]+ 550.
Figure pct00528
실시예 15
7-메톡시-3-(6-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 ("A171") 의 합성
Figure pct00529
백색 고체; m.p. 195 - 196℃; HPLC/MS [M+H]+ 427.
Figure pct00530
실시예 16
2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에탄-1-올 ("A172") 의 합성
Figure pct00531
G1 및 E25 로부터. 합성을 실시예 2 와 유사하게 실행한다. 워크업 전에, 반응 혼합물을 수성 1 N 염산으로 처리하고 3 시간 동안 실온에서 교반한다; 백색 고체; HPLC/MS(B) 0.686 분, [M+H]+ 442.
Figure pct00532
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
2-({3-[6-({[4-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에탄-1-올 ("A173")
Figure pct00533
G3 및 E25 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.443 분, [M+H]+ 443.
Figure pct00534
실시예 17
[5-(4-{[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-메탄올 ("A174") 의 합성
Figure pct00535
황색 고체; m.p. 255 - 256℃; HPLC/MS [M+H]+ 442.
Figure pct00536
실시예 18
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피롤리딘-3-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A175") 의 합성
Figure pct00537
백색 고체; m.p. 278 - 279℃; HPLC/MS [M+H]+ 495.
Figure pct00538
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-피롤리딘-3-일-에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A176")
Figure pct00539
H2 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00540
실시예 19
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-피롤리딘-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A177") 의 합성
Figure pct00541
톨루엔 (3 ml) 중 6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (H1) (79.9 mg, 0.20 mmol) 의 현탁액에 피롤리딘 (21.3 mg, 0.30 mmol) 및 1,3-디메틸-1,3-디아지난-2-온 (디메틸 프로필렌 우레아, DMPU, 77 mg, 0.60 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 110℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 진공 하 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 수득한다; m.p. 241 - 242℃; HPLC/MS [M+H]+ 451.
Figure pct00542
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
2-[1-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 ("A178")
Figure pct00543
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 251 - 252℃; HPLC/MS(B) 0.720 분, [M+H]+ 495.
Figure pct00544
2-[1-(3-{6-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 ("A179")
Figure pct00545
H2 로부터; 연갈색 고체; m.p. 200 - 201℃; HPLC/MS [M+H]+ 496.
Figure pct00546
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A180")
Figure pct00547
H1 로부터; 황색 고체; m.p. 241 - 242℃; HPLC/MS [M+H]+ 467.
Figure pct00548
{6-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A181")
Figure pct00549
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 252 - 253℃; HPLC/MS [M+H]+ 480.
Figure pct00550
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A230")
Figure pct00551
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-[6-(7-피롤리딘-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A232")
Figure pct00552
실시예 20
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A182") 의 합성
Figure pct00553
"A164" 로부터; 황백색 고체; HPLC/MS(B) 0.635 분, [M+H]+ 537.
Figure pct00554
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-(7-{[1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 ("A183")
Figure pct00555
"A167" 로부터; 황백색 분말; UPLC/MS 0.367 분, [M+H]+ 523.
Figure pct00556
실시예 21
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A184") 의 합성
Figure pct00557
"A131" 로부터; 황색 고체; m.p. 300 - 301℃; HPLC/MS [M+H]+ 580.
Figure pct00558
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A185")
Figure pct00559
"A134" 로부터; 백색 고체; m.p. 225 - 226℃; HPLC/MS [M+H]+ 581.
Figure pct00560
실시예 22
{6-[7-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A186") 의 합성
Figure pct00561
"A165" 로부터; 백색 고체; m.p. 238 - 240℃; HPLC/MS [M+H]+ 536.
Figure pct00562
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
{6-[7-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A187")
Figure pct00563
"A166" 으로부터; 백색 고체; m.p. 236 - 238℃; HPLC/MS [M+H]+ 535.
Figure pct00564
실시예 23
[4-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-아세토니트릴 ("A188") 의 합성
Figure pct00565
"A166" 으로부터; 백색 고체; m.p. 211 - 212℃; HPLC/MS [M+H]+ 534.
Figure pct00566
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(3-{6-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-아세토니트릴 ("A189")
Figure pct00567
"A165" 로부터; 백색 고체; m.p. 265 - 266℃; HPLC/MS [M+H]+ 535.
Figure pct00568
[4-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-아세토니트릴 ("A190")
Figure pct00569
"A166" 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터; 백색 고체; m. p. 255 - 256℃; HPLC/MS [M+H]+ 553.
Figure pct00570
(6-{7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A191")
Figure pct00571
"A165" 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터; 백색 고체; m. p. 270 - 271℃; HPLC/MS [M+H]+ 554.
Figure pct00572
(6-{7-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-4-일메톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A192")
Figure pct00573
"A166" 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로부터; 백색 고체; m. p. 215 - 216℃; HPLC/MS [M+H]+ 559.
Figure pct00574
(6-{7-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-피페리딘-4-일메톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A193")
Figure pct00575
"A165" 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로부터; 백색 고체; m. p. 255 - 256℃; HPLC/MS [M+H]+ 560.
Figure pct00576
실시예 24
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(1-옥소-1l4-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A194") 의 합성
Figure pct00577
"A172" 로부터; DMF (150 ml) 중 2-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)에탄-1-올 (10.0 g, 22.6 mmol) 의 현탁액에 트리페닐포스핀 (8.91 g, 34.0 mmol) 을 첨가한다. 그런 다음, 혼합물을 냉수 배쓰에서 냉각시키면서, 카본 테트라브로마이드 (11.27 g, 34.0 mmol) 를 20 분 동안 교반하면서 부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마한다. 생성 고체를 용리제로서 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-[7-(2-브로모에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다.
반응 바이알을 6-[7-(2-브로모에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 (50.0 mg, 0.1 mmol), 상응하는 아민 (0.2 mmol) 및 DMF (0.3 ml) 로 충전하고, 혼합물을 18 시간 동안 90℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 메탄올/수성 암모니아를 사용하여 분취용 HPLC 에 의해 정제한다.
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
(6-{7-[2-(1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A195")
Figure pct00578
;
(6-{7-[2-(4-플루오로-4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A196")
Figure pct00579
;
(6-{7-[2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A197")
Figure pct00580
;
(6-{7-[2-(3-메틸-3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A198")
Figure pct00581
;
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(2-옥소-2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A199")
Figure pct00582
;
(6-{7-[2-(6,6-디플루오로-[1,4]옥사제판-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A200")
Figure pct00583
;
(6-{7-[2-(헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A201")
Figure pct00584
;
(6-{7-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A202")
Figure pct00585
;
(6-{7-[2-(5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A203")
Figure pct00586
;
(6-{7-[2-(2-메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A204")
Figure pct00587
;
{메틸-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에틸]-아미노}-아세토니트릴 ("A205")
Figure pct00588
;
[3-메틸-1-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에틸]-아제티딘-3-카르보니트릴 ("A206")
Figure pct00589
;
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[2-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A207")
Figure pct00590
;
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-{2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-에톡시}-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민 ("A208")
Figure pct00591
;
(6-{7-[2-((3S,4R)-3,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A209")
Figure pct00592
;
(6-{7-[(3aS,7aS)-2-(헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A210")
Figure pct00593
;
(6-{7-[(4aS,8aS)-2-(헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A211")
Figure pct00594
;
(6-{7-[2-(1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥트-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A212")
Figure pct00595
;
[6-(7-{2-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-에톡시}-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A213")
Figure pct00596
;
(6-{7-[2-(2,2-디플루오로-모르폴린-4-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A214")
Figure pct00597
;
(6-{7-[2-(3-메탄술포닐-아제티딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A215")
Figure pct00598
;
(6-{7-[2-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A216")
Figure pct00599
;
(6-{7-[2-(6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A217")
Figure pct00600
;
옅은 갈색 고체; HPLC/MS(B): 1.18 분 [M+H]+ = 548.
Figure pct00601
(6-{7-[2-(3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A218")
Figure pct00602
;
4-메틸-1-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에틸]-[1,4]디아제판-5-온 ("A219")
Figure pct00603
;
(6-{7-[2-(4-메톡시-4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A220")
Figure pct00604
;
(6-{7-[2-(3-메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에톡시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A221")
Figure pct00605
;
4-메틸-1-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르보니트릴 ("A222")
Figure pct00606
;
7-메틸-2-[2-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-에틸]-5-옥사-2,7-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-온 ("A248")
Figure pct00607
.
실시예 25
{6-[7-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A225") 의 합성
Figure pct00608
백색 고체; m.p. 187 - 195℃; HPLC/MS [M+H]+ 509.
Figure pct00609
실시예 26
6-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A226") 의 합성
Figure pct00610
황색 고체; HPLC/MS(B) 0.741 분, [M+H]+ 462.
Figure pct00611
실시예 27
{6-[7-(2-메틸-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A227") 의 합성
Figure pct00612
백색 고체; m.p. 230 - 231℃; HPLC/MS [M+H]+ 524.
Figure pct00613
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-메틸-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A235")
Figure pct00614
백색 고체; m.p. 217 - 220℃; HPLC/MS [M+H]+ 523.
Figure pct00615
실시예 28
1-[3-({3-[6-({[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-1-이움-1-올레이트 ("A228") 의 합성
Figure pct00616
"A75" 로부터
Figure pct00617
황백색 고체; HPLC/MS(B) 0.651 분, [M+2H]2+/2 263.
Figure pct00618
실시예 29
1-[3-아미노-4-(4-{[6-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올 ("A229") 의 합성
Figure pct00619
백색 고체; m.p. 298 - 299℃; HPLC/MS [M+H]+ 485.
Figure pct00620
실시예 30
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A238") 의 합성
Figure pct00621
백색 고체; m.p. 175 - 180℃; HPLC/MS [M+H]+ 537.
Figure pct00622
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A239")
Figure pct00623
백색 고체; m.p. 230 - 231℃; HPLC/MS [M+H]+ 538.
Figure pct00624
(6-{7-[3-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A240")
Figure pct00625
백색 고체; m.p. 190 - 195℃; HPLC/MS [M+H]+ 513.
Figure pct00626
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-(6-{7-[3-(1-옥소-1l4-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-아민 ("A241")
Figure pct00627
백색 고체; m.p. 211 - 215℃; HPLC/MS [M+H]+ 557.
Figure pct00628
[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A242")
Figure pct00629
중간체 H4 로부터; 백색 고체; m.p. 288 - 289℃; HPLC/MS [M+H]+ 510.
Figure pct00630
(6-{7-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민 ("A243")
Figure pct00631
연황색 고체; m.p. 215 - 219℃; HPLC/MS [M+H]+ 564.
Figure pct00632
{6-[7-(3-아제티딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에틸}-아민 ("A249")
Figure pct00633
H5 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 509.
{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에틸}-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A250")
Figure pct00634
H5 로부터; 백색 고체; HPLC/MS [M+H]+ 523.
(6-{7-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-피리미딘-4-일)-[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-아민 ("A253")
Figure pct00635
H2 로부터; 연황색 고체; m.p. 225 - 226℃; HPLC/MS [M+H]+ 565.
Figure pct00636
실시예 31
[4-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A244") 의 합성
Figure pct00637
백색 고체; m.p. 300℃; HPLC/MS [M+H]+ 523.
Figure pct00638
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
1-(3-{6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질아미노]-피리미딘-4-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-올 ("A245")
Figure pct00639
백색 고체; m.p. 282 - 283℃; HPLC/MS [M+H]+ 467.
Figure pct00640
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A246")
Figure pct00641
백색 고체; m.p. 292 - 293℃; HPLC/MS [M+H]+ 479.
Figure pct00642
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 ("A247")
Figure pct00643
백색 고체; m.p. 284 - 285℃; HPLC/MS [M+H]+ 493.
Figure pct00644
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-[7-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-4-아민 ("A266")
Figure pct00645
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 272 - 273℃; HPLC/MS [M+H]+ 449.
Figure pct00646
화합물은 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-[6-(7-[1,2,4]트리아졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민으로도 지칭될 수 있다.
6-[7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민 ("A267")
Figure pct00647
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 268 - 269℃; HPLC/MS [M+H]+ 462.
Figure pct00648
화합물은 {6-[7-(4-메틸-이미다졸-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민으로도 지칭될 수 있다.
N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}-6-{7-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘-4-아민 ("A268")
Figure pct00649
H1 로부터; 백색 고체; m.p. 243 - 244℃; HPLC/MS [M+H]+ 466.
Figure pct00650
화합물은 {6-[7-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-아민으로도 지칭될 수 있다.
실시예 32
"A75" 의 염:
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 말레에이트
2-프로판올 (2.5 ml) 을 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 (25 mg, 49 μmol) 에 첨가하고, 현탁액을 50℃ 로 가열한다. 말레산 (6.0 mg, 52 μmol) 을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 50℃ 에서 교반한다. 혼합물을 5℃ 로 천천히 냉각시킨다. 원심분리 (5 분, 14000 rpm) 에 의해 고체/액체 분리를 수행하고 생성 염을 실온에서 1 일 동안 건조시켜, [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 말레에이트를 백색 분말로서 수득한다.
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 히드로클로라이드
THF (2 ml) 를 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 (25 mg, 49 μmol) 에 첨가하고, 현탁액을 50℃ 로 가열한다. 염산 수용액 (53 μl 의 1 M 용액, 53 μmol) 을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 50℃ 에서 교반한다. 혼합물을 5℃ 로 천천히 냉각시킨다. 원심분리 (5 분, 14000 rpm) 에 의해 고체/액체 분리를 수행하고 생성 염을 실온에서 1 일 동안 건조시켜, [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득한다.
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 포스페이트
THF (2 ml) 를 [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 (25 mg, 49 μmol) 에 첨가하고, 현탁액을 50℃ 로 가열한다. 인산 수용액 (37 μl 의 1.4 M 용액, 53 μmol) 을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 50℃ 에서 교반한다. 혼합물을 5℃ 로 천천히 냉각시킨다. 원심분리 (5 분, 14000 rpm) 에 의해 고체/액체 분리를 수행하고 생성 염을 실온에서 1 일 동안 건조시켜, [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-{6-[7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-4-일}-아민 포스페이트를 백색 분말로서 수득한다.
A75 히드로클로라이드:
IC50 [M] c-Kit (V654A) = 5.8E-09
IC50 [M] GIST = 2.1E-09.
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3 l 의 2 차 증류수 중 100 g 의 식 I 의 활성 성분 및 5 g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌제
20 g 의 식 I 의 활성 성분과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4 · 12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 최대 1 l 로 만들고, 방사선조사에 의해 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탤크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로, 관례적인 방식으로 압착하여 정제를 수득한다.
실시예 F: 드라제
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탤크, 트래거캔쓰 및 염료의 코팅을 이용하여 관례적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로, 관례적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.

Claims (16)

  1. 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00651

    [식 중,
    R1 은 H, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, O[C(R3)2]nPh 또는 O[C(R3)2]nCyc 를 나타내고,
    R2 는 H 또는 CH3 을 나타내고,
    R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
    V 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    X 는 O 또는 N(R3) 을 나타내고,
    Y 는 페닐렌, 피리딘-디일, 티오펜-디일, 1,3-티아졸-디일 또는 피라졸-디일을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Z 는 CON(R3)2, 페닐, Het4 또는 -O-A 를 나타내고,
    Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있거나,
    또는
    1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 6- 내지 10-원 바이시클릭 또는 스피로시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
    Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있거나,
    또는
    1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이시클릭 방향족 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    Het3 은 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    Het4 는 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있거나,
    또는
    1 내지 4 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 6- 내지 10-원 바이시클릭 방향족, 불포화 또는 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    A 는 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
    Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    R5 는 F, Cl, CN 또는 OH 를 나타내고,
    Ph 는 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, OR3 및/또는 Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Het1 이 모르폴리닐, 테트라히드로-피란-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 피리디닐, 피리다지닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 이미다졸릴, 아제티디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1람다6-티오모르폴리닐, 1l4-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리디닐, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일, [1,4]옥사제파닐, 헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵탄-1-일, 헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일, 헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일, 피라졸릴, 1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있음.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3-벤조디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있음.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Het3 이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있음.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Het4 가 피롤리디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 트리아졸릴, 4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 옥사디아졸릴, 1,3-벤조디아졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있음.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    R1 이 H, F, OCH2CH2OCH3, OCH3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 또는 OCH2CH2OCH2CH2OH 를 나타냄.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    R1 이 H, F, OCH2CH2OCH3, OCH3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 또는 OCH2CH2OCH2CH2OH 를 나타내고,
    R2 가 H 또는 CH3 을 나타내고,
    R3 이 H 또는 A 를 나타내고,
    V 가 H 또는 Hal 을 나타내고,
    X 가 O 또는 N(R3) 을 나타내고,
    Y 가 페닐렌, 피리딘-디일, 티오펜-디일, 1,3-티아졸-디일 또는 피라졸-디일을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Z 가 CON(R3)2, 페닐, Het4 또는 -O-A 를 나타내고,
    Het1 이 모르폴리닐, 테트라히드로-피란-4-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 피리디닐, 피리다지닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 이미다졸릴, 아제티디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1람다6-티오모르폴리닐, 1l4-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로-피롤로[3,4-c]피리디닐, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2l4-티아-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일, [1,4]옥사제파닐, 헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일, 6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵탄-1-일, 헥사히드로-푸로[3,2-b]피리딘-4-일, 헥사히드로-피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1-일, 피라졸릴, 1,4-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-일, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, 옥세타닐, =NR3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
    Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3-벤조디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 및/또는 Hal 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    Het3 이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3 및/또는 =O 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    Het4 가 피롤리디닐, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 트리아졸릴, 4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 옥사디아졸릴, 1,3-벤조디아졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    A 가 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
    Cyc 가 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    R5 가 F, Cl, CN 또는 OH 를 나타내고,
    Ph 가 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나 A, OR3 및/또는 Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 이 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    R1 이 O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 또는 [C(R3)2]nHet1 을 나타내고,
    R2 가 H 를 나타내고,
    R3 이 H 또는 A 를 나타내고,
    V 가 H 를 나타내고,
    X 가 NH 를 나타내고,
    Y 가 페닐렌을 나타내고, 이는 미치환되거나 Hal 및/또는 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Z 가 Het4 또는 -O-A 를 나타내고,
    Het1 이 테트라히드로-푸란-3-일, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일, 1,4-디아제파닐, 트리아졸릴 또는 옥세타닐을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A, Hal, 옥세타닐 및/또는 =O 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기서 N 원자는 산화될 수 있고,
    Het4 가 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴을 나타내고, 이의 각각은 미치환되거나 A 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    A 가 1-10 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-3 개의 비인접 CH- 및/또는 CH2-기는 O-원자 또는 NH 에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 R5 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 (CH2)nCyc 를 나타내고,
    Cyc 가 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    R5 가 F, Cl 또는 OH 를 나타내고,
    Hal 이 F 또는 Cl 을 나타내고,
    n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 군에서 선택되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00652

    Figure pct00653

    Figure pct00654

    Figure pct00655

    Figure pct00656

    Figure pct00657

    Figure pct00658

    Figure pct00659

    Figure pct00660

    Figure pct00661

    Figure pct00662

    Figure pct00663

    Figure pct00664

    Figure pct00665

    Figure pct00666

    Figure pct00667

    Figure pct00668

    Figure pct00669

    Figure pct00670

    Figure pct00671

    Figure pct00672

    Figure pct00673

    Figure pct00674

    Figure pct00675

    Figure pct00676

    Figure pct00677

    Figure pct00678

    Figure pct00679

    Figure pct00680

    Figure pct00681

    Figure pct00682

    Figure pct00683

    Figure pct00684

    Figure pct00685

    Figure pct00686

    Figure pct00687
  10. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 식 I 의 화합물
    (여기서 X 는 N(R3) 을 나타냄)
    의 제조를 위해서,
    식 II 의 화합물:
    Figure pct00688

    (여기서 R1 및 V 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    을 식 III 의 화합물:
    H2N-(CHR2)-Y-Z III
    (여기서 R2, Y 및 Z 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    과 반응시키거나,
    또는
    b) 식 I 의 화합물의 제조를 위해서,
    식 IV 의 화합물:
    Figure pct00689

    (여기서 R1 및 V 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    을 식 V 의 화합물:
    Figure pct00690

    (여기서 R2, V, X, Y 및 Z 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    과 반응시키거나,
    또는
    c) 식 I 의 화합물의 제조를 위해서,
    식 I 의 화합물 (여기서 R1 은 F 를 나타냄) 을 또 다른 식 I 의 화합물 (여기서 R1 은 O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 또는 O[C(R3)2]nHet1 을 나타냄) 로 전환시키거나,
    또는
    d) 식 I 의 화합물
    (여기서 Z 는 Het4 를 나타냄)
    의 제조를 위해서,
    식 VI 의 화합물:
    Figure pct00691

    (여기서 R1, R2, V, X 및 Y 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 가짐)
    을 식 VII 의 화합물:
    H-Z VII
    (여기서 Z 는 Het4 를 나타냄)
    과 반응시키고/시키거나
    식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체.
  13. 제 12 항에 있어서, 암이 위장관 간질성 종양인 암의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 적어도 하나 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체, 및 적어도 하나의 추가 약학적 활성 성분을 포함하는 약제.
  15. 하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체,
    및
    (b) 유효량의 추가 약학적 활성 성분.
  16. 하기 군에서 선택되는 중간체:
    6-클로로-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-메틸}-피리미딘-4-아민
    Figure pct00692
    ,
    6-[(E)-2-에톡시에테닐]-N-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-4-아민
    Figure pct00693
    ,
    4-클로로-6-[(E)-2-에톡시에테닐]피리미딘
    Figure pct00694
    ,
    4-클로로-6-{7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피리미딘
    Figure pct00695
    .
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