KR20220039719A - 양이온성 지질 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I, 및 더 구체적으로 화학식 IV의 신규 양이온성 지질에 관한 것이다. 이들은, 예를 들어, 세포로 핵산을 전달하기 위한 리포솜에 사용된다.

Description

양이온성 지질 및 이의 용도
우선권
본 출원은 2019년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 제62/870,245호, 2019년 7월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/880,435호 및 2020년 5월 12일에 출원된 미국 가출원 제63/023,654호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 부분적으로 핵산을 세포로 전달하기 위한 방법, 조성물, 및 생성물을 포함하는, 다양한 신규 지질에 관한 것이다.
전자 제출된 텍스트 파일에 대한 설명
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2020년 7월 3일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 FAB-012PC_ST25.txt이며 크기는 1,441,597 바이트이다.
리포솜과 같은 지질계 물질은 배양된 세포주에 작용제(agent)를 도입시키는 것과 같이, 약제 및 다른 생물학적 적용예를 위한 생물학적 담체로서 사용된다. 지질은, 예를 들어, 형질감염에서와 같이, 저혈청 또는 무혈청 조건 하에 시험관내에서 핵산을 세포로 전달하는데 일반적으로 사용된다. 그러나, 혈청 성분은 많은 지질의 활성을 저해하여 시험관내 및 생체내 모두에서 혈청 존재 하에 지질의 사용을 제한한다.
개선된 지질 전달 시스템, 예를 들어 시험관내 및 생체내 모두에서 더 높은 수준의 형질감염을 달성하기 위한 것이 바람직하다. 특히, 혈청의 존재 하에서 활성인 지질 전달 시스템이 필요하다. 개선된 형질감염 수준은 현재 지질 전달 시스템에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 높은 수준의 발현이 치료 효과에 필요한 질환 상태의 치료를 허용할 것이다. 대안적으로, 더 높은 형질감염 수준은 비슷한 발현 수준을 달성하기 위해 더 적은 양의 물질이 사용되도록 하여 잠재적 독성을 감소시키고 비용을 절감시킬 것이다.
본 기술분야에는 신규 지질, 지질 유사 물질, 및 지질 기반 전달 시스템이 필요하다.
따라서, 본 발명은 특히 세포로 핵산과 같은 생물학적 페이로드(payload)의 개선된 전달에 사용되는 신규 지질에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00001
여기서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 양하전을 취할 수 있는 원자 또는 기이고;
A1 및 A2는 독립적으로 존재하지 않거나, H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, 또는 전술한 것이 선택적으로 에테르, 에스테르, 무수물, 아미드, 카바메이트, 2차 아민, 3차 아민, 4차 암모늄, 티오에테르, 우레아, 카보닐, 또는 이민 중 하나 이상에 의해 연결된 임의의 조합이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고; x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
측면들에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (II)
Figure pct00002
여기서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (할로)(C1-C6)알킬, (하이드록시)(C1-C6)알킬, (알콕시)(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로이고;
i, j, k, m, s, 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (III)
Figure pct00003
여기서, L4, L5, L6, 및 L7은 독립적으로 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, -(CH2)v1-C(O)-, -((CH2)v1-O)v2-, 또는 -((CH2)v1-C(O)-O)v2-이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이며, 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고;
v, v1 및 v2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IV)
Figure pct00004
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (V)
Figure pct00005
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VI)
Figure pct00006
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VII)
Figure pct00007
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VIII)
Figure pct00008
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IX)
Figure pct00009
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (X)
Figure pct00010
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XI)
Figure pct00011
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XII)
Figure pct00012
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XIII)
Figure pct00013
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XIV)
Figure pct00014
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XV)
Figure pct00015
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XVI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XVI)
Figure pct00016
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 XVI)은 약제학적 조성물, 및/또는 지질 응집체, 및/또는 지질 담체, 및/또는 지질 핵산 복합제, 및/또는 리포솜, 및/또는 지질 나노입자의 성분이다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 XVI)은 추가 또는 헬퍼 지질을 필요로 하지 않는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분이다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 XVI)은 중성 지질(예를 들어, 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 또는 콜레스테롤) 및/또는 추가 양이온성 지질(예를 들어, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), 1,2-비스(올레오일옥시)-3-3-(트리메틸암모늄) 프로판(DOTAP), 또는 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판(DODAP))을 추가로 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분이다
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)은 정의된 입자 크기를 갖는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 포함하는 입자는 평균 입자 크기 및 다분산도를 결정하기 위해 특성화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 입자는 <50 nm, 50-100 nm, 100-150 nm, 150-200 nm, 200-250 nm, 250-500 nm, 또는 >500 nm의 평균 유체역학적 반경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 평균 입자 크기는 입자 형성 과정의 조건(예를 들어, 제한 없이, 온도, 인큐베이션 시간, 용액 pH, 또는 용액 이온 강도)에 의존적이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)은 용액의 이온 강도 또는 용액의 pH에 의존적인 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분이다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)은 DNA(예를 들어, 제한 없이, 플라스미드, 코스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 다른 벡터) 또는 RNA(예를 들어, 제한 없이, siRNA, 마이크로 RNA(miRNA), 긴 비-암호 RNA(lncRNA), 시험관내 전사된 RNA, 합성 RNA, 및/또는 mRNA, 각각의 경우에, 안정성을 부여하고, 하나 이상의 뉴클레아제에 의한 분해를 피하고 및/또는 실질적인 세포 독성을 피하는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드(non-canonical nucleotide)를 포함하거나, 또는 비정규 뉴클레오타이드를 포함하지 않는 것)와 같은 핵산을 포함하는, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분이다. 실시양태에서, RNA는 관심 단백질, 예를 들어, 제한 없이, 하나 이상의 재프로그래밍 인자(reprogramming factor) 또는 유전자-편집 단백질(gene-editing protein)을 암호화한다. 실시양태에서, RNA는 면역 반응을 촉발하는 항원을 암호화한다.
실시양태에서, 본 발명은 암호화된 단백질에 대한 면역관용을 유도할 수 있는 합성 RNA 분자(예를 들어, 제한 없이, 마이크로RNA 결합 부위(예컨대, 예를 들어 miR142 마이크로RNA 결합 부위)를 포함하는 합성 RNA 분자)의 전달에 관한 것이고, 이러한 마이크로RNA 결합 부위는 합성 RNA 분자의 3'-UTR에 선택적으로 존재한다(선택적으로 하나 이상의 카피로). 실시양태에서, 본 발명은 관용을 유도하는 인자(예를 들어, 제한 없이, IL2, IL10, 및/또는 tgf-β)의 공동전달에 의해 암호화된 단백질에 대한 면역관용을 유도할 수 있는 합성 RNA 분자의 전달에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 공동전달된 인자는 합성 RNA 분자에 의해 발현된다. 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 본원에 기재된 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화한다. 일 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 하나 이상의 유전자-편집 단백질의 면역관용을 유도한다. 다른 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 일반적으로 대상체에 존재하지 않는 단백질을 암호화한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이영양성 수포성 표피박리증을 갖는 것이다. 다른 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 유전자 페이로드가 삽입되는 이중 가닥 파손을 생성하는 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화한다. 일부 실시양태에서, 유전자 페이로드는 발현 카세트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 발현 카세트는 세포가 치료 단백질을 발현하도록 유도한다. 또 다른 실시양태에서, 치료 단백질은 면역관용성이다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 유전자-편집 단백질은 세포가 단백질의 기능적 또는 반기능적(semi-functional) 버전을 발현하도록 유도한다. 일 실시양태에서, 단백질은 콜라겐 7이다. 특정 실시양태는 본 발명의 합성 RNA 분자를 포함하는, 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 이영양성 수포성 표피박리증이다.
실시양태에서, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자는 주사, 예를 들어, 제한 없이, 피하(subcutaneous) 주사, 피내 주사, 진피하(subdermal) 주사, 근육내 주사, 및/또는 정맥내, 척수강내, 종양내, 유리체내, 망막하, 뇌실내, 및/또는 국소 투여 및/또는 주입에 의한 투여에 적합하다. 실시양태에서, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 약 10ng 미만의 RNA 또는 약 10ng 내지 약 2000ng의 RNA를 함유하는 1회 이상의 주사제로서 투여하기에 적합하다.
측면에서, 본 발명은 핵산 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포를 핵산으로 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서, 세포와 접촉하기 전에 핵산과 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체가 선택적으로 형성된다.
측면에서, 본 발명은 (a) 분화된 세포를 제공하는 단계; (b) 분화된 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 분화된 세포를 하나 이상의 합성 RNA 분자와 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체로 형질감염시키는 단계로서, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하고, 형질감염은 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 발현하는 세포를 산출하여, 덜 분화된 상태로 재프로그래밍되는 세포를 산출한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 덜 분화된 상태로 분화된 세포의 재프로그래밍을 지지하는 성분을 함유하는 매질의 존재하에 발생한다. 실시양태에서, 단계 (c)를 연속 5일 동안 2회 이상 반복하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 1회 이상의 후속 형질감염에서 형질감염된 하나 이상의 합성 RNA 분자의 양은 하나 이상의 이전 형질감염에서 형질감염된 양보다 더 많다. 실시양태에서, 단계 (a) 내지 (c)는 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 방사선조사된 인간 신생아 섬유아세포 피더 세포(feeder cell)를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질(conditioned medium)의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, l-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로 RNA, miR369 마이크로 RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택되는 하나 이상의 재프로그래밍 인자(들)를 암호화한다.
측면에서, 본 발명은 (a) 비-다능성(non-pluripotent) 세포를 제공하는 단계; (b) 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 하나 이상의 합성 RNA 분자와 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체로 세포를 형질감염시키는 단계를 포함하는, 비-다능성 세포를 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, 여기서, 하나 이상의 합성 RNA 분자는 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하고, 형질감염이 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 발현하는 세포를 산출하여, 재프로그래밍되는 세포를 산출하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 비-다능성 세포의 재프로그래밍을 지지하는 성분을 함유하는 매질의 존재하에 발생한다. 실시양태에서, 단계 (c)를 연속 5일 동안 2회 이상 반복하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 1회 이상의 후속 형질감염에서 형질감염된 하나 이상의 합성 RNA 분자의 양은 하나 이상의 이전 형질감염에서 형질감염된 양보다 더 많다. 실시양태에서, 단계 (a) 내지 (c)는 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 방사선조사된 인간 신생아 섬유아세포 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, l-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로 RNA, miR369 마이크로 RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택되는 하나 이상의 재프로그래밍 인자(들)를 암호화한다.
측면에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 RNA 분자와 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체로 세포를 형질감염시키는 것을 포함하는 세포의 유전자-편집 방법에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(transcription activator-like effector nuclease, TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제(nickase), 본원에 전체가 참고로 포함되는 WO2014/071219A1에 개시되어 있는 유전자-편집 단백질, 클러스터화된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR)-연관 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스(Class) 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질, 및 MAD7, 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체(orthologue), 단편 또는 융합 작제물로부터 선택되는 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함한다.
측면에서, 본 발명은 핵산 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 본원에 전체가 참고로 포함되는 US2009/0143583A1에 개시된 화합물의 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포를 재프로그래밍 및/또는 유전자-편집하는 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 XVI), 및/또는 본원에 전체가 참고로 포함되는 US2009/0143583A1에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
실시양태에서, 신규 지질은 백신의 전달에 유용하다. 측면에서, 본 발명은 감염 인자의 항원을 암호화하는 핵산과 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체를 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 감염 질환(제한 없이, 코로나바이러스 감염, 예를 들어, COVID-19)에 대하여 백신접종하는 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 수소화알루미늄리튬 및 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 반응물을 물로 켄칭하는 단계; (b) 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 알코올(선택적으로, 이소프로필 알코올)로 유기 화합물을 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 수-반응성 화합물 및 제1 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 반응물을 물로 켄칭하는 단계; (b) 제1 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 유기 화합물을 제2 용매로 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 유기 화합물과 프탈이미드 또는 프탈이미드 유도체(선택적으로, 프탈하이드라진)의 혼합물로부터 유기 화합물을 정제하는 방법으로서, (a) 혼합물을 아세톤에 용해시켜 침전물을 형성시키는 단계; (b) 원심분리에 의해 침전물을 제거하는 단계; 및 (c) 아세톤을 제거하는 단계를 포함하여, 정제된 유기화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 세부사항은 이하에 동반되는 상세한 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있을지라도, 이제 예시적인 방법 및 물질이 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부되는 청구범위에서, 단수 형태는 문맥에서 다르게 분명한 지시가 없는 한, 복수를 포함하기도 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다.
본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시양태는 본원에 개시된 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다.
도 1은 24웰 평판에서 배양되고 표시된 지질과 표시된 질량 비율의 지질 대 RNA에 의해 복합체화된, 녹색 형광 단백질(GFP)을 암호화하는 시험관내 전사된 RNA를 웰당 400ng으로 이용하여 형질감염시킨, 일차 인간 표피 각질세포를 도시한 것이다. 복합체화는 DMEM에서 수행했고, 형질감염은 100% 소 태아 혈청(FBS)에서 수행했다. 영상은 형질감염 후 8시간째에 촬영했다.
도 2는 DHDLinS를 사용한 형질감염 후 표시된 시점에서 측정된 형광을 갖는, 도 1의 실험을 도시한 것이다.
도 3은 도 1에서와 같이 수행되지만, 표시된 양의 RNA(나노그램) 및 표시된 지질 대 RNA 질량 비율(RNA 마이크로그램 당 지질 마이크로그램)에 의해 수행된 실험의 결과를 도시한 것이다. 영상은 형질감염 후 16시간째에 촬영되었다. 이 도면에 도시된 바와 같이, 테스트된 모든 RNA 양 및 지질 대 RNA 질량 비율은 형광 신호를 산출했다.
도 4는 도 1에서와 같이 수행되지만, 각질세포 대신에 인간 말초 혈액 단핵 세포(hPBMC)에 의해 수행된 실험의 결과를 도시한 것이다. 영상은 형질감염 후 16시간째에 촬영되었다. "LF3000"은 LIPOFECTAMINE 3000 상업적 형질감염 시약에 의해 형질감염된 세포를 나타낸다. "Neg"는 DHDLinS에 의해 형질감염된 세포와 비교되는 것으로서 비-형질감염된 세포를 나타낸다.
도 5a는 도 4에서와 같이 수행되지만, hPBMC 대신에 일차 인간 표피 각질세포의 융합 층(confluent layer)에 의해 수행된 실험의 결과를 도시한 것이다. 영상은 형질감염 후 24시간째에 촬영되었다.
도 5b는 더 높은 배율에서 관찰된 도 5a의 실험을 도시한 것이다.
도 6은 도 4에서와 같이 수행되지만, hPBMC 대신에 일차 성인 피부 섬유아세포에 의해 수행된 실험의 결과를 도시한 것이다. 영상은 형질감염 후 16시간째 촬영되었다.
도 7은 더 높은 배율에서 관찰된 도 6의 실험을 도시한 것이다.
도 8은 도 3에서와 같이 수행되었지만, 실시예 6에 기재된 바와 같이 아세톤 추출에 의해 정제된 DHDLinS에 의해 수행된 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 9는 일차 인간 표피 각질세포가 DHDLinS와 복합체화된 유전자-편집 단백질을 암호화하는 시험관내 형질감염된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 10은 일차 인간 표피 각질세포가, GFP를 암호화하고 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 도시한 것이다. RNA-DLinDHS 복합체는 무혈청 매질(0% 소 태아 혈청(FBS)) 또는 50% FBS 중 20,000개의 인간 표피 각질세포에 첨가되었다. 영상은 형질감염 후 16시간째에 촬영되었다. "MC3 LNP"는 마이크로유체 장치를 이용하여 30:30:38.5:1.5의 몰 비율의 DLin-MC3-DMA, DOPE, 콜레스테롤, 및 DMPE-PEG로 구성된 지질 나노입자로 제형화된 GFP RNA를 사용하여 형질감염된 세포를 의미한다.
도 11a는 일차 인간 피부 섬유아세포가, GFP를 암호화하고 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 예시한 것이다. GFP-암호화 RNA 중, 20%는 Cy5에 의해 표지화되었다. RNA-DLinDHS 복합체는 10% FBS 중 20,000개의 인간 피부 섬유아세포에 첨가되었다. 영상은 형질감염 후 50분, 100분, 150분, 200분, 250분, 및 300분째에 촬영되었다.
도 11b는 일차 인간 피부 섬유아세포가 GFP를 암호화하고 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 예시한 것이다. DLinDHS 중 10%는 BODIPY 형광 태그에 의해 표지화되었다. RNA-DLinDHS 복합체는 10% FBS 중 20,000 인간 피부 섬유아세포에 첨가되었다. 영상은 형질감염 시("0분"), 및 형질감염 후 20분, 40분, 60분, 80분, 100분, 120분, 및 140분에 BODIPY 채널에서 촬영되었다.
도 12는 DLinDHS의 합성 개략도를 예시한 것이다.
도 13은 일차 인간 표피 각질세포가, GFP를 암호화하고 미리스토일, 올레일, 리놀레일, 및 리놀레닐을 포함하는 상이한 지방산 유래 테일에 접합된 디하이드록시스퍼민 헤드기를 포함하는 본 발명의 화합물과 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 예시한 것이다. 그래프는 형광(a.u.) 대 연구된 복합체 및 LIPOFECTAMINE 2000과 복합체화된 RNA에 대한 형질감염 후 시간(hr)을 예시한 것이다.
도 14은 일차 인간 표피 각질세포가 GFP를 암호화하고 디리놀레일 지방산 유래 테일 구조를 포함하는 본 발명의 화합물과 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의해 형질감염된 실험의 결과를 예시한 것이다. 테스트된 화합물의 구조는 제시된 바와 같은 비스-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-N,N'-디리놀레일-디아민이고, 표지는 헤드기(구조 상의 n)의 중심 아미노 탄소 사슬 간의 길이를 나타낸다. 그래프는 형광(a.u.) 대 연구된 복합체 및 LIPOFECTAMINE 2000과 복합체화된 RNA에 대한 형질감염 후 시간(hr)을 예시한다.
도 15는 여러 DLinDHS/RNA 복합체의 Z-평균 입자 크기(nm) 및 다분산도 지수(PDI) 대 복합체화 매질의 이온 강도([NaCl], mM)를 예시하는 그래프를 도시한 것이다. 복합체는 복합체화 매질인 표시된 이온 강도를 갖는 수성 RNA 용액에 지질을 희석함으로써 형성되었다.
도 16은 표시된 pH로 적정된 20mM 완충액에 희석된 DLinDHS/RNA 복합체의 제타 전위(mV)를 예시한 그래프를 도시한 것이다.
도 17은 RNase A로 처리되지 않은 DLinDHS/RNA 복합체("무처리"), 복합체화 후 RNase A로 처리된 DLinDHS/RNA 복합체("복합체화 후 RNase"), 및 복합체화 전에 RNase A로 처리된 RNA와 복합체화된 DLinDHS("복합체화 전 RNase")의 영상을 예시한 것이다.
도 18은 일차 인간 피부 섬유아세포, 활성화된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 인간 폐 선암 세포, 다능성 줄기 세포(iPS 세포), 및 랫트 배아 피질 뉴런에서, GFP를 암호화하고 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA에 의한 형질감염 결과를 예시한 것이다.
도 19는 시험관내 전사된 RNA가 DLinDHS와 복합체화되고 피내 주사에 의해 랫트에게 투여된 실험의 결과를 도시한 것이다. 주사 부위의 조직이 슬라이드 상에 고정 및 탑재된 후, 헤마톡실린(청색) 및 토끼 항-GFP 항체(갈색)에 의해 염색되었다. 동일 조직이 2가지 다른 배율로 제시된다.
도 20a는 GFP를 암호화하고 DLinDHS와 복합체화된 RNA가 피내 주사에 의해 투여된 후 48시간째 형광 공초점 현미경법에 의해 영상화된 생검 인간 피부를 도시한 것이다.
도 20b는 피내 주사에 의해 인간 대상체에 생체내 mRNA 전달을 실험한 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 부분적으로, 특히, 예를 들어, 형질감염 동안, 세포로 핵산의 전달을 지지하는 우수한 능력을 입증하는 신규 지질의 발견을 기반으로 한다. 본 발명은 이러한 조성물, 이 조성물을 제조하는 방법, 및 질환 치료를 위한 것을 비롯하여, 세포 내로 핵산을 도입시키기 위해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
화합물 및 합성 방법
측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00017
여기서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 양하전을 취할 수 있는 원자 또는 기이고;
A1 및 A2는 독립적으로 존재하지 않거나, H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, 또는 전술한 것이 선택적으로 에테르, 에스테르, 무수물, 아미드, 카바메이트, 2차 아민, 3차 아민, 4차 암모늄, 티오에테르, 우레아, 카보닐, 또는 이민 중 하나 이상에 의해 연결된 임의의 조합이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고;
x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 N, B, P, 또는 Fe이다.
실시양태에서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 N이다.
실시양태에서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 1차 아민, 2차 아민, 또는 3차 아민이다.
실시양태에서, Q1 및 Q4는 1차 아민이고, Q2 및 Q3은 3차 아민이다.
실시양태에서, L1, L2, 및 L3은 독립적으로 (C1-C6)알칸디일 또는 (하이드록시)(C1-C6)알칸디일이다.
실시양태에서, L1 및 L3은 독립적으로 (하이드록시)(C1-C6)알칸디일이고, L2는 (C1-C6)알칸디일이다.
실시양태에서, L1 및 L3은 2-하이드록시프로판디일이고 L2는 (C1-C6)알칸디일이다.
실시양태에서, L1 및 L3은 2-하이드록시프로판디일이고 L2는 부탄디일이다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 하나 이상은 독립적으로 H, 리놀레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 2개 이상은 H, 리놀레오일, 알파-리놀레노일, 감마-리놀레노일, 리노엘라이도일, 아라키도노일, 에이코사펜타에노일, 및 도코사헥사에노일로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 하나 이상은 H, 미리스톨레일, 팔미톨레일, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 박세닐, 에루실, 카프릴일, 카프릴, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴, 및 세로틸로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 2개 이상은 H, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 사피에노일, 올레오일, 엘라이도일, 박세노일, 에루코일, 카프릴로일, 카프로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 아라키도일, 베헤노일, 리그노세로일, 및 세로토일로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8은 H이고, R4 및 R6은 리노레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8은 H이고, R4 및 R6은 알파-리놀레닐이다.
실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8은 H이고, R4 및 R6은 리놀레일이다.
실시양태에서, x 및 z는 독립적으로 0 또는 1이고, y는 1이다.
실시양태에서, Q1 및 Q4는 1차 아민이고; Q2 및 Q3은 3차 아민이며; L1 및 L3은 2-하이드록시프로판디일이고; L2는 부탄디일이고; R1, R2, R3, R5, R7 및 R8은 H이고, R4 및 R6은 리놀레일이고; x, y, 및 z는 1이다.
실시양태에서, L1, L2, 및 L3 중 하나 이상은 적어도 하나의 에스테르 모이어티를 포함한다.
실시양태에서, R2 및 R4 중 하나 이상은 적어도 하나의 에스테르 모이어티를 포함한다.
실시양태에서, A1 및 A2는 H이다.
측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (II)
Figure pct00018
여기서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (할로)(C1-C6)알킬, (하이드록시)(C1-C6)알킬, (알콕시)(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로이고;
i, j, k, m, s, 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; m은 8이고; i는 8이고; s는 1이고; j는 1이고; k는 4이고; t는 4이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R27 및 R28은 메틸이며; m은 8이고; i는 8이고; s는 1이고; j는 1이고; k는 4이고; t는 4이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H이고; R27 및 R28은 메틸이고; m은 8이고; i는 8이고; s는 1이고; j는 1이고; k는 4이고; t는 4이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H이고; R27 및 R28은 메틸이며; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26은 H이고; m은 8이고; i는 8이며; s는 1이고; j는 1이고; k는 4이고; t는 4이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H이고; R27 및 R28은 메틸이고; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26은 H이고; m은 9이고; i는 9이고; s는 1이고; j는 1이고; k는 4이고; t는 4이다.
실시양태에서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20은 H이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H이고; R27 및 R28은 메틸이고; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26은 H이고; m은 9이며; i는 9이고; s는 1이고; j는 1이며; k는 3이고; t는 3이다.
측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (III)
Figure pct00019
여기서, L4, L5, L6, 및 L7은 독립적으로 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, -(CH2)v1-C(O)-, 또는 -((CH2)v1-O)v2-, 또는 -((CH2)v1-C(O)-O)v2-이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이며, 여기서 R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고;
v, v1 및 v2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, L4, L5, L6, 및 L7은 -(CH2)3-이고; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이며; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L5는 -(CH2)3-이고; L6 및 L7은 -(CH2)4-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L6은 -(CH2)3-이고; L5 및 L7은 -(CH2)4-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이며; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 -(CH2)3-이고; L5 및 L6은 -(CH2)4-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L6은 -(CH2)3-이고; L5 및 L7은 -(CH2)5-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6은 -(CH2)3-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6은 -(CH2)3-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6은 -(CH2)4-이고; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6은 -(CH2)5-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, L4 및 L7은 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6은 -(CH2)6-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v는 1이고; 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함한다.
실시양태에서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 2개 이상은 H, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 사피에노일, 올레오일, 엘라이도일, 박세노일, 에루코일, 카프릴로일, 카프로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 아라키도일, 베헤노일, 리그노세로일, 및 세로토일로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 2개 이상은 H, 리놀레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, L4 및 L7은 2-하이드록시프로판디일이고; L2는 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32는 H이고; R33, R34, 및 R35는 리놀레일이고; L5 및 L6은 -(CH2)3-이고; v는 1이다.
실시양태에서, L4 및 L7은 2-하이드록시프로판디일이고; L2는 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32는 H이고; R33, R34, 및 R35는 리놀레일이고; L5 및 L6은 -(CH2)4-이고; v는 1이다.
실시양태에서, L4 및 L7은 2-하이드록시프로판디일이고; L2는 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32는 H이고; R33, R34, 및 R35는 리놀레일이고; L5 및 L6은 -(CH2)5-이고; v는 1이다.
실시양태에서, L4 및 L7은 2-하이드록시프로판디일이고; L2는 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32는 H이고; R33, R34, 및 R35는 리놀레일이고; L5 및 L6은 -(CH2)6-이고; v는 1이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IV)
Figure pct00020
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (V)
Figure pct00021
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VI)
Figure pct00022
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VII)
Figure pct00023
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (VIII)
Figure pct00024
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IX)
Figure pct00025
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (X)
Figure pct00026
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XI)
Figure pct00027
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XII)
Figure pct00028
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XIII)
Figure pct00029
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XIV)
Figure pct00030
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XV)
Figure pct00031
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.
실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XVI)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (XVI)
Figure pct00032
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및 조성물을 제조하기 위한 중간체 및 합성 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI), 및/또는 이 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자는 실온(예를 들어, 약 20 내지 25℃) 및/또는 저온(예를 들어, 약 0℃, 또는 약 -10℃, 또는 약 -20℃, 또는 약 -30℃, 또는 약 -40℃, 또는 약 -50℃, 또는 약 -60℃, 또는 약 -70℃, 또는 약 -80℃)에서 알코올(예를 들어, 에틸 알코올)에 가용성이다.
특정 합성 방법, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 제조에 유용한 방법은 밝혀져 있다. 특정 실시양태는 리튬 및/또는 알루미늄 화합물을 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 환원제를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 환원제는 금속 수소화물이다. 다른 실시양태에서, 환원제는 수소화 알루미늄 리튬이다. 일부 실시양태에서, 반응물은 물로 켄칭되어 켄칭된 반응물을 생성한다. 다른 실시양태에서, 켄칭된 반응물로부터 1종 이상의 용매는, 예를 들어, 증발에 의해 제거된다. 일 실시양태에서, 켄칭된 반응물은, 예를 들어, 열 및/또는 감압 하에 건조된다. 또 다른 실시양태에서, 건조되고 켄칭된 반응물은 용매에 의해 추출된다. 일부 실시양태에서, 용매는 알코올이다. 일 실시양태에서, 알코올은 이소프로필 알코올이다. 또 다른 실시양태에서, 이소프로필 알코올은 약 80℃로 가열된다. 추가 실시양태에서, 유기 화합물을 함유하는 용매는 경사분리(decant) 및/또는 여과된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는, 예를 들어, 증발에 의해 제거되어, 유기 화합물을 산출한다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 정제하는 방법이 또한 발견되어 있다. 따라서, 특정 실시양태는 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 정제하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및 하나 이상의 불순물을 함유하는 샘플은 용매에 현탁된다. 일 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 가열된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 용매에 가용성이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 불순물 중 적어도 하나는 용매에 불용성이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 불순물은 프탈이미드 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 불순물은 프탈하이드라진을 포함한다. 추가 실시양태에서, 샘플은 아세톤에 현탁되고, 화합물은 용해되고, 하나 이상의 불순물 중 적어도 하나는 침전물을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 침전물은 경사분리, 여과 및/또는 원심분리에 의해 제거된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는, 예를 들어, 증발에 의해 제거되어 정제된 화합물을 산출한다.
측면에서, 본 발명은 수소화 알루미늄 리튬 및 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 반응물을 물로 켄칭하는 단계; (b) 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 유기 화합물을 알코올(선택적으로 이소프로필 알코올)로 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 수-반응성 화합물 및 제1 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 반응물을 물로 켄칭하는 단계; (b) 제1 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 유기 화합물을 제2 용매로 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
측면에서, 본 발명은 유기 화합물 및 프탈이미드 또는 프탈이미드 유도체(선택적으로, 프탈하이드라진)의 혼합물로부터 유기 화합물을 정제하는 방법으로서, (a) 혼합물을 아세톤에 용해시켜 침전물을 형성하는 단계; (b) 원심분리에 의해 침전물을 제거하는 단계; 및 (c) 아세톤을 제거하는 단계를 포함하여 정제된 유기화합물을 산출하는 것인, 방법에 관한 것이다.
약제학적 조성물, 지질 응집체, 지질 담체
실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자에 관한 것이다.
실시양태에서, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자는, 예를 들어, 지질 나노입자, 리포솜, 미셀, 인터리브된(interleaved) 이중층 등을 포함하는 임의의 물리적 형태이다.
실시양태에서, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 리포솜이다. 실시양태에서, 리포솜은 큰 단층 소포(LUV), 다층 소포(MLV) 또는 작은 단층 소포(SUV)이다. 실시양태에서, 리포솜은 최대 약 50 내지 80 nm의 직경을 갖는다. 실시양태에서, 리포솜은 약 80 초과 내지 1000 nm 이상의 직경을 갖는다. 실시양태에서, 리포솜은 약 50 내지 1000 nm, 예를 들어 200 nm 이하의 직경을 갖는다. 크기는 형성된 입자의 크기(직경)를 나타낸다. 크기는 형성된 입자의 유체역학적 반경을 대안적으로 나타낼 수 있다. 크기 분포는 Nicomp Model 370 서브마이크론 입자 크기 측정기에서 준탄성 광산란(quasi-elastic light scattering, QELS)을 사용하여 결정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 핵산이 지질 층 내에 캡슐화된 지질-캡슐화된 핵산 입자를 생산하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 제한 없이 혼입 RNA를 포함하는, 상기 핵산-지질 입자는 다양한 생체물리학적 매개변수, 예를 들어, 약물 대 지질 비율; 캡슐화 효율; 입자 크기, 및 다분산도 지수(PDI)를 사용함으로서 특성화된다. 높은 약물 대 지질 비율, 높은 캡슐화 효율, 양호한 뉴클레아제 내성 및 혈청 안정성 및 제어가능한 입자 크기, 일반적으로 200 nm 미만의 직경이 바람직하다(제한 없음).
특정 실시양태에서, 형질감염 효율에 영향을 미칠 수 있는 입자 크기는 복합체화 매질의 이온 강도에 의존적이다. 다른 실시양태에서, 입자 크기는 체액의 이온 강도에 의존적일 수 있다. 실시양태에서, 입자 크기는 복합체화 매질의 pH, 또는 체액의 pH에 의존적이다. 다양한 실시양태에서, 입자 크기는 복합체화 시간 또는 온도, 또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자의 성분의 혼합 속도에 의존적이다. 일부 실시양태에서, 입자 크기는 입자 분포의 평균 크기를 보고하는 Z-평균 입자 크기로서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자의 바람직한 크기는 약 100 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 175 nm, 또는 약 155 내지 약 165 nm이다.
본 발명에 따른 지질 나노입자의 또 다른 물리적 속성은 크기 분포의 지표인 다분산도 지수(PDI)이다. "다분산도"(또는 "분산도")란 용어는 입자의 크기 분포의 비균일성 정도를 표현하는데 사용된다. PDI는 무차원이며, 0.15보다 작은 값이 단분산으로 간주되는 것으로 평가되어 있다. Danaei et al., Pharmaceutics. 2018 May 18;10(2):57. 0.7보다 큰 PDI 값은 샘플이 매우 넓은 입자 크기 분포를 가지며 동적 광산란(DLS) 기술에 의해 분석되기에 적합할 수 있음을 나타낸다. 동일 문헌 참조. 0.3 미만의 PDI 값은 지질 기반 담체를 사용하는 약물 전달 적용예에서 허용 가능한 것으로 간주되고 0.2 미만의 값은 일반적으로 다양한 중합체 기반 나노입자에 대해 실제로 허용가능한 것으로 간주된다. 동일 문헌 참조; 또한 Badran et al., Digest J. Nanomater. Biostruct. 2014, 9, 83-91; Chen et al., Int. J. Pharm. 2011, 408, 223-234; Putri et al., J. Pharm, Sci. Commun. 2017, 14, 79-85 참조.
일부 실시양태에서, 입자 크기의 척도(예를 들어, Z-평균 입자 크기(nm)로 측정됨) 및 PDI의 척도는 형질감염을 위한 지질 나노입자의 적합성을 나타낸다. 실시양태에서, 본 발명에 따른 지질 담체는 직경이 200 nm 미만인 크기 및 0.2 미만의 PDI를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 지질 담체는 pH-의존적 제타 전위를 갖는다. 볼트(V) 또는 밀리볼트(mV)로 측정되는 제타 전위는 나노현탁액의 물리적 안정성을 이해하는데 사용될 수 있는 표면 전하를 추정하기 위해 나노입자를 특성화하는데 결정된다. 제타 전위는 콜로이드 분산액의 안정성에 대한 핵심 지표인자이다. 제타 전위는 이중층(DL) 경계 또는 입자의 전단면에서의 전위이며, 전형적으로 +100 내지 -100 mV 범위의 값을 갖는다. -20mV 미만 또는 +20mV 초과의 제타 전위 값은 전형적으로 정전기적으로 안정화된 현탁액에 바람직하다. 제타 전위는 매질의 pH에 의해 영향을 받는다. 다른 요인으로는 이온 강도, 첨가제(들)의 농도, 및 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 지질 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 제타 전위는 7.0 초과의 pH에서 -20 mV 미만, 또는 7.1 초과의 pH에서 -20 mV 미만, 또는 7.2 초과의 pH에서 -20 mV 미만, 또는 7.3 초과의 pH에서 -20 mV 미만, 또는 7.4 초과의 pH에서 -20 mV 미만, 또는 7.5 초과의 pH에서 -20 mV 미만이다.
실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체는 약 50 nm 내지 약 2000 nm, 또는 약 700 nm 내지 약 1500 nm의 Z-평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, Z-평균 입자 크기는 약 750 nm이다. 일부 실시양태에서, Z-평균 입자 크기는 약 200 nm 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 부위로부터 생체내 투과하는 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체의 능력을 결정하는데에는 적정가능한 입자 크기가 바람직하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 특성은 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 이온 강도는 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용된다.
실시양태에서, 입자 크기는 지질 응집체 형성 매질에서 임의의 하나 이상의 용질(예를 들어, 제한 없이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 또는 인산나트륨)의 농도를 제어함으로써 결정된다. 실시양태에서, 지질 응집체는 용질이 첨가되지 않은 탈이온수에서 형성되며, 이는 입자 크기를 제어하는데 선택적으로 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 이온 강도는 200 nm 이하의 입자 크기를 유지하기 위해 사용된다.
실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 pH는 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체는 입자의 안정한 분산액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정한 분산액은 약 7.0 내지 약 8.0의 pH, 또는 약 7.4의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 핵산(예를 들어, 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 메신저 RNA(mRNA), 긴 비-암호 RNA(lncRNA), 플라스미드 DNA 등)과 지질 나노입자와의 복합체화는 뉴클레아제 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레아제는 RNase, 선택적으로 RNase A이다. 일부 실시양태에서, RNase는 생체내에서 자연적으로 발생한다.
핵산 대 지질 비율은 일정 부피의 제조물 중 핵산의 양을 동일한 부피 중 지질의 양으로 나눈 값이다. 이는 몰당 몰 기준, 또는 중량당 중량 기준, 또는 몰당 중량 기준, 또는 중량당 몰 기준일 수 있다. 최종 투여 준비된 제형의 경우, 핵산:지질 비율은 투석, 크로마토그래피 및/또는 효소(예를 들어, 뉴클레아제) 분해가 가능한 한 많은 외부 핵산을 제거하기 위해 이용된 후 선택적으로 계산될 수 있다.
캡슐화 효율은 출발 혼합물의 약물(핵산 포함) 대 지질 비율을 최종 투여 적격 제형의 약물(핵산 포함) 대 지질 비율로 나눈 값을 지칭한다. 이것은 상대적 효율의 척도이다. 절대 효율을 측정하기 위해서는 최종 투여 적격 제형이 되는 출발 혼합물에 첨가된 핵산의 총량이 또한 계산될 수 있다. 또한, 제형화 과정 동안 손실된 지질의 양이 계산될 수 있다. 효율은 제형화 낭비 및 비용의 척도이다.
형질감염
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 세포 내로 거대분자 및 다른 화합물을 전달하기 위한 지질 응집체에 유용성이 있다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 핵산을 세포 내로 전달하는데 유용성이 있다.
실시양태에서, 세포를 핵산 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 복합체와 접촉시키는 것을 포함하는, 핵산으로 세포를 형질감염시키는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 핵산과 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 복합체는 세포와 접촉하기 전에 형성된다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 핵산을 고효율로 캡슐화하고/하거나, 높은 약물:지질 비율을 갖고/갖거나, 캡슐화된 핵산을 혈청 내 분해 및/또는 제거로부터 보호하고/하거나, 전신 전달에 적합하고/하거나, 캡슐화된 핵산의 세포내 전달을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 내약성이 우수하고 적절한 치료 지수를 제공하여, 핵산의 유효 용량에서의 환자 치료가 환자에게 상당한 독성 및/또는 위험과 연관되지 않게 한다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 다가양이온성(polycationic)이다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 다양한 음이온성 거대분자, 예를 들어 다중음이온, 예컨대, 핵산, 예컨대, RNA 또는 DNA와 안정한 복합체를 형성한다. 이들 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는, 다양한 실시양태에서, 물에 분산될 때 이의 양이온성 부분을 통해 다중음이온과 강력하게 지질 응집체를 형성하는 특성을 갖는다. 음이온성 화합물에 비해 과도한 양하전을 사용함으로써, 다중음이온-지질 복합체는 세포막에 흡착되어 세포가 원하는 화합물의 흡수를 촉진할 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자는 (i) 이론에 얽매임이 없이 전달될 핵산 페이로드를 압축하여, 이를 뉴클레아제 분해로부터 보호하고 수용체 매개 흡수를 강화하는 것, (ii) 이론에 얽매임이 없이, 복합체에 양하전을 제공함으로써, 음하전을 띤 세포막과의 연관성을 개선하는 것, (iii) 이론에 얽매임이 없이 엔도솜 막과의 융합을 촉진하여 엔도솜 구획에서 복합체의 방출을 용이하게 하는 것, 및 (iv) 세포질로부터 핵으로의 수송을 증대시키는 것 중 하나 이상을 매개한다.
실시양태에서, 본 발명은 높은 형질감염 효율을 갖는 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 실시양태에서, 형질감염 효율은 형질감염 프로토콜 동안 전체 집단과 비교되는, 형질감염된 세포의 백분율을 검정함으로써 측정된다. 다양한 실시양태에서, 본 조성물 및 방법의 형질감염 효율은 약 30% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과, 또는 약 60% 초과, 또는 약 70% 초과, 또는 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 형질감염 효율은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))의 형질감염 효율보다 크다. 다양한 실시양태에서, 본 조성물 및 방법의 형질감염 효율은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN , LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000 Life Technologies)의 형질감염 효율보다 약 5배, 또는 10배, 또는 15배, 또는 20배, 또는 30배 더 크다.
실시양태에서, 본 발명은 높은 수준의 엔도솜 탈출을 허용하는 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 엔도솜 탈출은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000 Life Technologies)의 엔도솜 탈출보다 더 크다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 엔도솜 탈출은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))의 형질감염 효율보다 약 5배, 또는 10배, 또는 15배, 또는 20배, 또는 30배 더 크다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 혈청 내성이다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 혈청에서 실질적으로 안정하다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 혈청-내성이다. 실시양태에서, 본 발명의 형질감염 방법은 혈청의 존재 하에 기능할 수 있고/있거나 혈청 불활성화 및/또는 매질 변화를 필요로 하지 않는다. 실시양태에서, 혈청 및/또는 혈청 내성의 안정성은 시험관내 검정을 통해 측정할 수 있다. 다양한 양의 혈청에서의 형질감염 효율은 거대분자(예를 들어, 제한 없이 DNA 또는 RNA)를 형질감염시키는 능력을, 선택적으로 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))과 비교하여 평가하는데 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은 낮은 또는 감소된 독성 효과를 갖는 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어 LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000 (Life Technologies))에 비해 감소된 독성 효과를 갖는 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 형질감염 후 세포가 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 95% 초과의 생존력을 갖도록 한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))에 비해, 형질감염 후 세포가 약 5배, 또는 10배, 또는 15배, 또는 20배, 또는 30배 더 큰 생존력을 갖도록 한다. 실시양태에서, 독성 효과는 세포 형태 및/또는 생존력의 붕괴 또는 하나 이상의 유전자의 탈조절을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명은 형질감염되는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA)으로부터 높은 수준의 단백질 발현을 허용하는 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 단백질 발현은 형질감염되지 않은 것보다 약 30% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과, 또는 약 60% 초과, 또는 약 70% 초과, 또는 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 결과적으로 생성된 단백질 발현은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))의 결과적으로 생성된 단백질 발현보다 더 크다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 결과적으로 생성된 단백질 발현은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000(Life Technologies))의 결과적으로 생성된 단백질 발현보다 약 5배, 또는 10배, 또는 15배, 또는 20배, 또는 30배 더 크다.
실시양태에서, 본 발명은 다양한 세포 유형에서, 본원에 기재된 효율적인 형질감염을 포함하는 형질감염을 가능하게 하는, 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명은 확립된 세포주, 형질감염하기 어려운 세포, 일차 세포, 줄기 세포, 및 혈액 세포에서, 본원에 기재된 효율적인 형질감염을 포함하는 형질감염을 가능하게 하는 형질감염, 또는 형질감염 방법을 위한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다. 실시양태에서, 세포 유형은 각질세포, 섬유아세포 또는 PBMC이다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI), 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 시험관내 또는 생체내에서 표적 세포로 화합물을 형질감염 또는 전달하기에 적합하다.
실시양태에서, 본 발명은 형질감염을 위한 추가 시약, 예를 들어, LipofectAMINE PLUS 시약(Life Technologies)을 필요로 하지 않는, 형질감염 또는 형질감염 방법을 위한, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 효율적인 형질감염을 위해, 추가 또는 헬퍼 지질을 필요로 하지 않는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 성분이다. 예를 들어, 실시양태에서, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는, 예를 들어, 효율적인 형질감염을 위해, DOPE, DOPC, 콜레스테롤, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형된 지질 중 하나 이상(제한 없이, 또는 DOPE, DOPC 및/또는 콜레스테롤의 PEG화를 포함하여)을 필요로 하지 않는다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가 또는 헬퍼 지질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 성분이다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 다음 범주 중 하나 이상에서 선택된다: 양이온성 지질; 음이온성 지질; 중성 지질; 다가 하전 지질; 및 양쪽이온성 지질. 일부 경우에, 양이온성 지질은 핵산과 전하-전하 상호작용을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 중성 지질이다. 실시양태에서, 중성 지질은 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 또는 콜레스테롤이다. 실시양태에서, 콜레스테롤은 식물 공급원으로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 콜레스테롤은 동물, 진균, 박테리아 또는 고세균 공급원으로부터 유래된다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 추가 양이온성 지질이다. 실시양태에서, 양이온성 지질은 N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), 1,2-비스(올레오일옥시)-3-3-(트리메틸암모니아) 프로판(DOTAP) 또는 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판(DODAP)이다.
실시양태에서, 인지질 18:0 PC, 18:1 PC, 18:2 PC, 18:2 PE, DSPE, DOPE, 18:2 PE, DMPE 또는 이들의 조합은 헬퍼 지질로서 사용된다. 실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은, 선택적으로 약 1:1의 비율인, DOTMA 및 DOPE이다. 실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 선택적으로 약 1:1의 비율인, DHDOS 및 DOPE이다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 상업적으로 이용가능한 제품(예를 들어, LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000 Life Technologies)이다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 화학식 (A)를 갖는 화합물이다:
화학식 (A)
Figure pct00033
여기서, R1 및 R4는 17개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알케닐이고; R2 및 R5는 -(CH2)p-NH2이고, 여기서 p는 1-4이고; l은 1-10이고; Xa는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
실시양태에서, 추가 또는 헬퍼 지질은 PEG화된 지질이다. 실시양태에서, PEG화된 지질은 이에 공유적으로 부착된 PEG 분자를 가지며, 여기서 PEG는 약 10 kDa 내지 약 400 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 적어도 10,000 달톤 내지 40,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것이다. 실시양태에서, PEG는 20,000 달톤의 평균 분자량, 예컨대, 20,000 내지 700,000 달톤 범위, 예를 들어 20,000 내지 600,000 달톤 범위, 예컨대 35,000 내지 500,000 달톤 범위, 예를 들어 35,000 내지 400,000 달톤 범위, 예컨대 35,000 내지 350,000 달톤 범위, 예를 들어, 50,000 내지 350,000 달톤 범위, 예컨대, 100,000 내지 300,000 달톤 범위, 예를 들어, 150,000 내지 350,000 달톤 범위, 예컨대, 200,000 내지 300,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 대략 10,000달톤, 대략 15,000달톤, 대략 20,000달톤, 대략 25,000달톤, 대략 30,000달톤, 대략 35,000 달톤, 대략 50,000 달톤, 대략 75,000 달톤, 대략 100,000 달톤, 대략 150,000 달톤, 대략 200,000 달톤, 대략 250,000 달톤, 대략 300,000 달톤, 대략 400,000 달톤, 150,000 달톤, 200,000 달톤, 250,000 달톤, 300,000 달톤, 400,000 달톤에서 선택되는 평균분자량을 갖는 것이다. 현재 문맥에서 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량을 지칭하는 경우, "대략"은 +/- 30%를 의미한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 공유적으로 부착된 PEG는 10 kDa, 20 kDa 또는 40 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 실시양태에서, PEG는 분지형 PEG, 별형 PEG, 또는 빗형 PEG이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는, 선택적으로 PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG3000 및 PEG4000으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬을 포함한다. 실시양태에서, PEG는 PEG2000이다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE) 또는 이의 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 PEG화된 지질 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG)를 포함하고; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DMPE-PEG)를 포함하며; 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-메톡시폴리에틸렌 글리콜-2000(DMG-PEG)를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 PEG화 지질 또는 유리 PEG 사슬의 혼합물을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 N-(카보닐-에톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(MPEG2000-DSPE), 완전 수소화된 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, LIPOFECTAMINE 3000, 양이온성 지질, 다가양이온성 지질, 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[엽산(폴리에틸렌 글리콜)-5000](FA-MPEG5000-DSPE) 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 PEG화된 헬퍼 지질은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자에 혼입된다. 일부 실시양태에서, PEG화된 헬퍼 지질의 농도, 또는 임의의 하나 이상의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)에 대한 PEG화된 헬퍼 지질의 비율, 또는 핵산에 대한 PEG화된 헬퍼 지질의 비율은 입자 크기에 영향을 미치는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 입자 크기는 다른 인자에 의해 결정된다(예를 들어, 제한 없이, 입자를 함유하는 용액의 이온 강도, 입자를 함유하는 용액에 대한 염의 첨가, 입자를 포함하는 용액에 대한 다른 소분자의 첨가, 입자를 함유하는 용액의 pH 조정). 일부 실시양태에서, 다른 인자에 의한 입자 크기 제어는 하나 이상의 PEG화된 헬퍼 지질과 함께, 또는 하나 이상의 PEG화된 헬퍼 지질 대신에 사용된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 약 3.2 mg/mL N-(카보닐-에톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(MPEG2000-DSPE), 약 9.6 mg/mL 완전 수소화된 포스파티딜콜린, 약 3.2 mg/mL 콜레스테롤, 약 2 mg/mL 황산암모늄 및 완충제로서의 히스티딘을, 지질 혼합물에 첨가된 약 0.27 mg/mL 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[엽산(폴리에틸렌 글리콜)-5000](FA-MPEG5000-DSPE)와 함께 포함한다. 다른 실시양태에서, 핵산은 약 1 μg의 핵산당 1 μL의 LIPOFECTAMINE 3000을 조합하고 실온에서 적어도 약 5분 동안 인큐베이션함으로써 복합체화된다. 일 실시양태에서, LIPOFECTAMINE 3000은 약 1 mg/mL 농도의 지질을 포함하는 용액이다. 실시양태에서, 핵산은 약 1 μg의 핵산당 약 10 μg의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체를 조합하고 실온에서 약 5분 동안 인큐베이션함으로써 캡슐화된다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 하나 이상의 나노입자를 포함한다. 일 실시양태에서, 나노입자는 중합체성 나노입자이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 이블록 공중합체, 삼블록 공중합체, 사블록 공중합체, 및 다중블록 공중합체 중 하나 이상을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형된 폴리락트산(PLA) 이블록 공중합체(PLA-PEG), PEG-폴리프로필렌 글리콜-PEG-변형된 PLA-사블록 공중합체(PLA-PEG-PPG-PEG), 및 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체를 포함하는 하나 이상의 중합체성 나노입자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 통계적, 또는 교대 또는 주기적 공중합체, 또는 임의의 다른 종류의 중합체를 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 본원에 전체 내용이 참고로 포함되는 WO/2000/027795에 기재된 하나 이상의 지질을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 본원에 전체 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 제5,627,159호에 기재된 바와 같은 Polybrene™(헥사디메트린 브로마이드)을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체의 예는 헥사디메트린 브로마이드(Polybrene™), DEAE-덱스트란, 프로타민, 프로타민 설페이트, 폴리-L-라이신 또는 폴리-D-라이신을 포함한다. 이들 중합체는 양이온성 지질과 조합으로 사용되어 세포에 의한 흡수, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 안정성, 예를 들어 혈청 안정성(예를 들어, 생체내 안정성), 엔도솜 탈출, 세포 생존력 및 단백질 발현에 대한 상승작용적 효과를 초래할 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 1로부터 선택되는 하나 이상의 부가 지질 또는 중합체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 성분이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 핵산은 표 1에서 선택되는 하나 이상의 지질 또는 중합체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 성분이다.
다양한 실시양태에서, 표 1의 지질 중 1개 이상, 또는 2개 이상, 또는 3개 이상, 또는 4개 이상, 또는 5개 이상은 본 발명의 화합물과 함께 제형으로 조합되고, 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 성분이다.
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명의 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 지질 핵산 복합체 및/또는 리포솜 및/또는 지질 나노입자에 존재할 수 있는 부가 성분은 이중층 안정화 성분, 예컨대, 폴리아미드 올리고머(예를 들어, 미국 특허 제6,320,017호 참조), 펩타이드, 단백질, 세제, 지질 유도체, 예컨대, 포스파티딜에탄올아민에 커플링된 PEG 및 세라마이드에 접합된 PEG(미국 특허 제5,885,613호 참조)를 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 지질은 추가 양이온성 지질, 중성 지질, 스테롤, 및 형성 동안 지질 입자의 응집을 감소시키도록 선택된 지질을 포함하며, 이것은 형성 동안 전하-유도된 응집을 방지하는 입자의 입체 안정화로부터 야기될 수 있다. 형성 동안 입자의 응집을 감소시키는 지질의 예로는 폴리엔 글리콜(PEG)-변형된 지질, 모노시알로강글리오사이드 Gm1, 및 폴리아미드 올리고머("PAO")(예컨대, 미국 특허 제6,320,017호에 기재된 것)를 포함한다. PEG, Gm1 또는 ATTA와 같이 제형화 동안 응집을 방지하는 비하전, 친수성, 입체-장벽 모이어티를 갖는 다른 화합물이 또한 본 발명의 방법 및 조성물에서와 같이 사용되는 지질에 커플링될 수 있다. ATTA-지질은, 예를 들어, 미국 특허 제6,320,017호에 기재되어 있고, PEG-지질 접합체는, 예를 들어, 미국 특허 제5,820,873호, 제5,534,499호 및 제5,885,613호에 기재되어 있다. 전형적으로, 응집을 감소시키기 위해 선택된 지질 성분의 농도는 약 0.1 내지 15%(지질의 몰 퍼센트 기준)이다. 입자가 제형화 후 안정한 경우, PEG 또는 ATTA는 대상체에 투여하기 전에 투석될 수 있다.
실시양태에서, 세포 유형 또는 조직에 특이적인 표적화 모이어티를 사용하여 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체를 표적화하는 것이 바람직하다. 리간드, 세포 표면 수용체, 당단백질, 비타민(예를 들어, 리보플라빈) 및 단클론 항체와 같은 다양한 표적화 모이어티를 사용한 지질 입자의 표적화는 이전에 기술된 바 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,957,773호 및 제4,603,044호 참조). 표적화 모이어티는 전체 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 표적화 메카니즘은 일반적으로 표적 모이어티가 세포 표면 수용체와 같은 표적과 상호작용하는데 이용가능한 방식으로 지질 입자의 표면에 표적화제가 위치해야 할 것을 요구한다. 다양한 여러 표적화제 및 방법이 공지되어 있고 본 기술분야에서 이용가능하며, 그 예로는 Sapra and Allen, Prog. Lipid Res. 42(5):439-62(2003); 및 Abra et al., J. Liposome Res. 12:1-3, (2002) 등에 기재된 것을 포함한다. 표적 제제를 커플링하기 위한 표준 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 표적 제제의 부착을 위해 활성화될 수 있는 포스파티딜에탄올아민, 또는 유도체화된 친지성 화합물, 예컨대 지질-유도체화된 블레오마이신이 사용될 수 있다. 항체-표적화된 리포솜은, 예를 들어, 단백질 A가 혼입된 리포솜을 사용하여 작제될 수 있다(Renneisen, et al., J. Bio. Chem., 265:16337-16342(1990) 및 Leonetti, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 87:2448-2451 (1990) 참조. 다른 항체 접합의 예는 미국 특허 제6,027,726호에 개시되어 있으며, 이의 교시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 표적화 모이어티의 예는 또한 신생물 또는 종양과 연관된 항원을 포함하는, 세포 성분에 특이적인 다른 단백질을 포함할 수 있다. 표적 모이어티로 사용되는 단백질은 공유 결합을 통해 리포솜에 부착될 수 있다(Heath, Covalent Attachment of Proteins to Liposomes, 149 Methods in Enzymology 111-119(Academic Press, Inc. 1987) 참조). 다른 표적화 방법은 비오틴-아비딘 시스템을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 복합체화 매질을 사용한다. 일 실시양태에서, 복합체화 매질은 약 7 초과, 또는 약 7.2 초과, 또는 약 7.4 초과, 또는 약 7.6 초과, 또는 약 7.8 초과, 또는 약 8.0 초과, 또는 약 8.2 초과, 또는 약 8.4 초과, 또는 약 8.6 초과, 또는 약 8.8 초과, 또는 약 9.0 초과의 pH를 갖는다. 일 실시양태에서, 복합체화 매질은 트랜스페린을 포함한다. 추가 실시양태에서, 복합체화 매질은 DMEM을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 복합체화 매질은 DMEM/F12를 포함한다.
핵산
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는, 예를 들어, 임의의 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하여, 예를 들어, 포함하는, 핵산과 연관시키기에 적합하다.
실시양태에서, 핵산은 RNA, 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 메신저 RNA(mRNA), 긴 비-암호 RNA(lncRNA), 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, 플라스미드, 면역 자극 핵산, 안티센스, 안타고미르(antagomir), 안티미르(antimir), 마이크로RNA 모방체, 슈퍼미르(supermir), U1 어댑터(adaptor) 또는 앱타머(aptamer)이다.
실시양태에서, 핵산은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 내에 완전히 캡슐화된다. 다른 실시양태에서, 핵산은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI의 화합물) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 내에 부분적으로 캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 둘 다 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 내에 핵산이 캡슐화됨이 없이 존재한다.
완전히 캡슐화됨은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 중 핵산이 유리의 핵산을 유의적으로 분해시킬 뉴클레아제 검정 또는 혈청에 노출된 후 유의하게 분해되지 않는다는 것을 나타낸다. 완전히 캡슐화된 시스템에서, 실시양태로, 일반적으로 유리 핵산의 약 100%를 분해할 처리에서 약 25% 미만의 입자 핵산이 분해된다. 실시양태에서, 약 10% 미만 또는 약 5% 미만의 입자 핵산이 분해된다.
캡슐화 정도는 Oligreen 검정에 의해 결정될 수 있다. Oligreen은 용액 중 올리고뉴클레오타이드 및 단일 가닥 DNA를 정량화하기 위한 초고감도 형광 핵산 염색제이다(Invitrogen Corporation에서 입수 가능, 캘리포니아주 칼스배드 소재).
완전히 캡슐화된은 또한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체가 혈청 안정하다는 것, 즉 이들이 생체내 투여 시에 이들의 성분 일부로 빠르게 분해되지 않는다는 것을 시사한다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 표적 세포 유형에 따라, 일반적으로 약 1:16 내지 약 25:1의 지질 ng : RNA ng 범위의 상이한 비율로 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA)과 복합체화된다. 예시적인 지질:RNA 비율은 약 1:1 내지 약 10:1, 예를 들어, 제한 없이, 약 2.5:1, 또는 약 5:1이다.
핵산 농도, 완충액 유형 및 농도 등과 같은 추가 매개변수는 형질감염 효율에 영향을 미칠 것이며, 본 기술분야의 기술자에 의해 일상적인 실험에 의해 변경될 수 있다.
실시양태에서, 핵산은 RNA 또는 DNA로부터 선택된다.
실시양태에서, DNA는 플라스미드, 코스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 다른 벡터이다. 실시양태에서, 벡터(또는 플라스미드)는, 예를 들어, 이종 핵산을 이의 발현 또는 복제를 위해 세포 내로 도입시키는 데 사용되는 별개의 요소를 지칭한다. 벡터는 에피솜으로 남아 있을 수 있거나, 유전자 또는 이의 일부를 게놈의 염색체 내로 통합시키도록 설계될 수 있다. 효모 인공 염색체 및 포유동물 인공 염색체와 같은 인공 염색체인 벡터가 또한 고려된다. 이러한 비히클의 선택 및 사용은 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 이러한 DNA 단편(예를 들어, 발현 벡터)의 발현에 영향을 미칠 수 있는 프로모터 영역과 같은 조절 서열과 작동가능하게 연결된 DNA를 발현시킬 수 있는 벡터가 포함된다. 따라서, 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 도입시 DNA의 발현을 초래하는, 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 다른 벡터와 같은 재조합 DNA 또는 RNA 작제물을 지칭한다. 적절한 벡터는 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있고 진핵 세포 및/또는 원핵 세포에서 복제가능한 것 및/또는 에피솜으로 남아 있는 것 또는 숙주 세포 게놈에 통합되는 것을 포함한다.
실시양태에서, RNA는 합성 RNA이다. 실시양태에서, RNA는 화학적으로 합성된 RNA이다. 실시양태에서, RNA는 시험관내 전사된 RNA이다.
실시양태에서, RNA는 siRNA, lncRNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 마이크로RNA, 안타고미르, 앱타머, 리보자임 및 mRNA로부터 선택된다.
실시양태에서, 합성 RNA(mRNA를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)는 비정규 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
실시양태에서, 합성 RNA(mRNA를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
실시양태에서, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드는 실질적인 세포 독성을 피한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드는 생체내에서 세포 독성을 실질적으로 피한다. 실시양태에서, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드는 인간 대상체에서 면역 반응을 실질적으로 피한다. 예를 들어, 면역 반응은 선천 면역계에 의해 매개되는 면역 반응일 수 있다. 면역 반응은 본 기술분야에 공지된 마커(예를 들어, 사이토카인, 인터페론, TLR)를 사용하여 모니터링할 수 있다. 실시양태에서, 유효 용량은 잔류 독성을 완화시키는 데 사용되는 면역 억제제(예를 들어, B18R)를 이용한 인간 대상체의 치료 필요성을 제거한다.
실시양태에서, 면역 반응은 상응하는 비변형 핵산에 의해 유도된 면역 반응과 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 99.9%, 또는 약 99.9% 초과만큼 감소된다. 실시양태에서, 하나 이상의 면역 반응 마커의 상향조절은 상응하는 비변형 핵산에 의해 유도된 하나 이상의 면역 반응 마커의 상향조절과 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 99.9%, 또는 약 99.9% 초과만큼 감소된다. 실시양태에서, 면역 반응 마커는 인터페론 알파 유전자, IFNB1, TLR3, RARRES3, EIF2AK2, STAT1, STAT2, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFIT5, OAS1, OAS2, OAS3, OASL, ISG20을 비롯한 인터페론 유전자의 mRNA 또는 단백질 생성물, 또는 이의 단편, 변이체, 유사체 또는 패밀리 구성원을 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응 마커는 TNF 알파 유전자, TNFRSF1A; TNFRSF1B; LTBR; TNFRSF4; CD40; FAS; TNFRSF6B; CD27; TNFRSF8; TNFRSF9; TNFRSF10A; TNFRSF10B; TNFRSF10C; TNFRSF10D; TNFRSF11A; TNFRSF11B; TNFRSF12A; TNFRSF13B; TNFRSF13C; TNFRSF14; NGFR; TNFRSF17; TNFRSF18; TNFRSF19; TNFRSF21; TNFRSF25; 및 EDA2R을 포함하는 TNF 유전자의 mRNA 또는 단백질 생성물, 또는 이의 단편, 변이체, 유사체, 또는 패밀리 구성원을 포함한다. 실시양태에서, 면역 반응 마커는 IL-6 유전자, IL-1; IL-2; IL-3; IL-4; IL-5; IL-6; IL-7; IL-8 또는 CXCL8; IL-9; IL-10; IL-11; IL-12; IL-13; IL-14; IL-15; IL-16; IL-17; IL-18; IL-19; IL-20; IL-21; IL-22; IL-23; IL-24; IL-25; IL-26; IL-27; IL-28; IL-29; IL-30; IL-31; IL-32; IL-33; IL-35; IL-36을 포함하는 인터루킨 유전자의 mRNA 또는 단백질 생성물, 또는 이의 단편, 변이체, 유사체 또는 패밀리 구성원을 포함한다.
실시양태에서, 세포 사멸은 상응하는 비변형 핵산에 의해 관찰되는 세포 사멸보다 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 95% 넘게 더 적다. 더욱이, 세포 사멸은 변형된 핵산과 접촉한 세포의 약 50% 미만, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 약 0.1%, 약 0.01% 또는 약 0.01% 미만에 영향을 미칠 수 있다.
특정 비정규 뉴클레오타이드는 RNA 분자에 혼입된 경우, 이론에 얽매임이 없이, 외인성 핵산, 예를 들어 단백질 키나제 R, Rig-1 및 단백질의 올리고아데닐레이트 합성효소 패밀리를 검출하는 단백질의 결합을 방해함으로써, RNA 분자의 독성을 감소시킬 수 있다. 혼입된 경우, RNA 분자의 독성을 감소시키는 것으로 보고된 비정규 뉴클레오타이드로는 슈도우리딘, 5-메틸우리딘, 2-티오우리딘, 5-메틸시티딘, N6-메틸아데노신 및 이들의 특정 조합을 포함한다. 하지만, RNA 분자의 생체 내 독성을 낮출 수 있는 비정규 뉴클레오타이드의 화학적 특성은 지금까지 알려지지 않았다. 또한, 다량의 최고 비정규 뉴클레오타이드, 예를 들어 5-메틸우리딘, 2-티오우리딘, 5-메틸시티딘 및 N6-메틸아데노신의 혼입은 RNA 분자가 단백질로 해독될 수 있는 효율을 감소시킬 수 있어, 단백질 발현을 필요로 하는 적용예에서 이러한 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA 분자의 유용성을 제한한다. 또한, 슈도우리딘은 합성 RNA 분자가 단백질로 해독될 수 있는 효율을 감소시킴이 없이, RNA 분자 중 우리딘을 완전히 치환시킬 수 있지만, 특정 상황에서, 예를 들어, 빈번한 반복 형질감염을 수행하는 경우, 아데노신, 구아노신, 시티딘, 및 슈도우리딘만을 함유하는 합성 RNA 분자는 과도한 독성을 나타낼 수 있다.
실시양태에서, 비정규 뉴클레오타이드는 피리미딘의 경우 2C, 4C 및 5C 위치로부터 선택되거나, 또는 퓨린의 경우 6C, 7N 및 8C 위치로부터 선택되는 위치에 하나 이상의 치환을 갖는다.
실시양태에서, 비정규 뉴클레오타이드는 5-하이드록시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘 중 하나 이상을, 선택적으로 비정규 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 100%의 양으로 포함한다.
실시양태에서, 시티딘 잔기의 적어도 약 50%는 비정규 뉴클레오타이드이고, 이는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-메톡시시티딘으로부터 선택된다.
실시양태에서, 시티딘 잔기의 적어도 약 75% 또는 적어도 약 90%은 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-메톡시시티딘으로부터 선택된다.
실시양태에서, 우리딘의 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 90%의 우리딘 잔기는 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택된다.
실시양태에서, 우리딘 잔기의 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 90%는 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택된다.
실시양태에서, 구아닌 잔기의 적어도 약 10%는 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 선택적으로 7-데아자구아노신이다.
실시양태에서, 합성 RNA는 구아노신 잔기 대신에 약 50% 이하의 7-데아자구아노신을 포함한다.
실시양태에서, 합성 RNA는 아데노신 잔기 대신에 비정규 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
실시양태에서, 본 발명은 피리미딘의 경우에 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치에 또는 퓨린의 경우에 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA 분자가, 부분적으로 이들 위치에서의 치환이 외인성 핵산을 검출하는 단백질에 의해 합성 RNA 분자가 인식되는 것을 방해하는 능력으로 인해, 정규 뉴클레오타이드만을 함유하는 합성 RNA 분자보다 덜 독성일 수 있고, 이들 위치에서의 치환이 합성 RNA 분자가 단백질로 해독될 수 있는 효율에, 부분적으로 염기 쌍형성 및 염기-적층(stacking) 상호작용에 의해 이들 위치에 치환의 방해 부족으로 인해, 최소의 영향을 미칠 수 있다는 것에 관한 것이다.
Figure pct00036
피리미딘의 경우 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치 또는 퓨린의 경우 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 비정규 뉴클레오타이드의 예로는 2-티오우리딘, 5-아자우리딘, 슈도우리딘, 4-티오우리딘, 5-메틸우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-아미노우리딘, 5-아미노슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-메톡시슈도우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 5-메틸-5-아자우리딘, 5-아미노-5-아자우리딘, 5-하이드록시-5-아자우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-아미노슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 4-티오-5-아자우리딘, 4-티오슈도우리딘, 4-티오-5-메틸우리딘, 4-티오-5-아미노우리딘, 4-티오-5-하이드록시우리딘, 4-티오-5-메틸-5-아자우리딘, 4-티오-5-아미노-5-아자우리딘, 4-티오-5-하이드록시-5-아자우리딘, 4-티오-5-메틸슈도우리딘, 4-티오-5-아미노슈도우리딘, 4-티오-5-하이드록시슈도우리딘, 2-티오시티딘, 5-아자시티딘, 슈도이소시티딘, N4-메틸시티딘, N4-아미노시티딘, N4-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-아미노시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-메톡시시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메틸-5-아자시티딘, 5-아미노-5-아자시티딘, 5-하이드록시-5-아자시티딘, 5-메틸슈도이소시티딘, 5-아미노슈도이소시티딘, 5-하이드록시슈도이소시티딘, N4-메틸-5-아자시티딘, N4-메틸슈도이소시티딘, 2-티오-5-아자시티딘, 2-티오슈도이소시티딘, 2-티오-N4-메틸시티딘, 2-티오-N4-아미노시티딘, 2-티오-N4-하이드록시시티딘, 2-티오-5-메틸시티딘, 2-티오-5-아미노시티딘, 2-티오-5-하이드록시시티딘, 2-티오-5-메틸-5-아자시티딘, 2-티오-5-아미노-5-아자시티딘, 2-티오-5-하이드록시-5-아자시티딘, 2-티오-5-메틸슈도이소시티딘, 2-티오-5-아미노슈도이소시티딘, 2-티오-5-하이드록시슈도이소시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-아자시티딘, 2-티오-N4-메틸슈도이소시티딘, N4-메틸-5-메틸시티딘, N4-메틸-5-아미노시티딘, N4-메틸-5-하이드록시시티딘, N4-메틸-5-메틸-5-아자시티딘, N4-메틸-5-아미노-5-아자시티딘, N4-메틸-5-하이드록시-5-아자시티딘, N4-메틸-5-메틸슈도이소시티딘, N4-메틸-5-아미노슈도이소시티딘, N4-메틸-5-하이드록시슈도이소시티딘, N4-아미노-5-아자시티딘, N4-아미노슈도이소시티딘, N4-아미노-5-메틸시티딘, N4-아미노-5-아미노시티딘, N4-아미노-5-하이드록시시티딘, N4-아미노-5-메틸-5-아자시티딘, N4-아미노-5-아미노-5-아자시티딘, N4-아미노-5-하이드록시-5-아자시티딘, N4-아미노-5-메틸슈도이소시티딘, N4-아미노-5-아미노슈도이소시티딘, N4-아미노-5-하이드록시슈도이소시티딘, N4-하이드록시-5-아자시티딘, N4-하이드록시슈도이소시티딘, N4-하이드록시-5-메틸시티딘, N4-하이드록시-5-아미노시티딘, N4-하이드록시-5-하이드록시시티딘, N4-하이드록시-5-메틸-5-아자시티딘, N4-하이드록시-5-아미노-5-아자시티딘, N4-하이드록시-5-하이드록시-5-아자시티딘, N4-하이드록시-5-메틸슈도이소시티딘, N4-하이드록시-5-아미노슈도이소시티딘, N4-하이드록시-5-하이드록시슈도이소시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-메틸시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-아미노시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-하이드록시시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-메틸-5-아자시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-아미노-5-아자시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-하이드록시-5-아자시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-메틸슈도이소시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-아미노슈도이소시티딘, 2-티오-N4-메틸-5-하이드록시슈도이소시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-아자시티딘, 2-티오-N4-아미노슈도이소시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-메틸시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-아미노시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-하이드록시시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-메틸-5-아자시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-아미노-5-아자시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-하이드록시-5-아자시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-메틸슈도이소시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-아미노슈도이소시티딘, 2-티오-N4-아미노-5-하이드록시슈도이소시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-아자시티딘, 2-티오-N4-하이드록시슈도이소시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-메틸시티딘, N4-하이드록시-5-아미노시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-하이드록시시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-메틸-5-아자시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-아미노-5-아자시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-하이드록시-5-아자시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-메틸슈도이소시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-아미노슈도이소시티딘, 2-티오-N4-하이드록시-5-하이드록시슈도이소시티딘, N6-메틸아데노신, N6-아미노아데노신, N6-하이드록시아데노신, 7-데아자아데노신, 8-아자아데노신, N6-메틸-7-데아자아데노신, N6-메틸-8-아자아데노신, 7-데아자-8-아자아데노신, N6-메틸-7-데아자-8-아자아데노신, N6-아미노-7-데아자아데노신, N6-아미노-8-아자아데노신, N6-아미노-7-데아자-8-아자아데노신, N6-하이드록시아데노신, N6-하이드록시-7-데아자아데노신, N6-하이드록시-8-아자아데노신, N6-하이드록시-7-데아자-8-아자아데노신, 6-티오구아노신, 7-데아자구아노신, 8-아자구아노신, 6-티오-7-데아자구아노신, 6-티오-8-아자구아노신, 7-데아자-8-아자구아노신, 6-티오-7-데아자-8-아자구아노신, 및 5-메톡시우리딘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 본 발명은 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 5-하이드록시우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택되는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드에 관한 것이다. 실시양태에서, 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 100%의 비정규 뉴클레오타이드는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘 중 하나 이상이다.
실시양태에서, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 100%의 시티딘 잔기는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘으로부터 선택되는 비정규 뉴클레오타이드이다.
실시양태에서, 적어도 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 100%의 우리딘 잔기는 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택되는 비정규 뉴클레오타이드이다.
실시양태에서, 적어도 약 10%(예를 들어, 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%)의 구아노신 잔기는 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 선택적으로 7-데아자구아노신이다. 실시양태에서, RNA는 구아노신 잔기 대신에 약 50% 이하의 7-데아자구아노신을 함유한다.
실시양태에서, RNA는 아데노신 잔기 대신에 비정규 뉴클레오타이드를 함유하지 않는다.
특정 비정규 뉴클레오타이드에는 대체 명명 체계가 존재한다는 점에 유의한다. 예를 들어, 특정 상황에서, 5-메틸슈도우리딘은 "3-메틸슈도우리딘" 또는 "N3-메틸슈도우리딘" 또는 "1-메틸슈도우리딘" 또는 "N1-메틸슈도우리딘"으로 지칭될 수 있다.
접두사 "아미노"를 함유하는 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드의 명시된 위치에 있는 원자에 결합된 질소 원자를 함유하는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭할 수 있고, 예를 들어, 5-아미노시티딘은 5-아미노시티딘, 5-메틸아미노시티딘, 및 5-니트로시티딘을 지칭할 수 있다. 이와 유사하게, 접두사 "메틸"을 함유하는 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드의 명시된 위치에 있는 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭할 수 있으며, 예를 들어 5-메틸시티딘은 5-메틸시티딘, 5-에틸시티딘, 및 5-하이드록시메틸시티딘을 지칭할 수 있고, 접두사 "티오"를 함유하는 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드의 주어진 위치에 있는 원자에 결합된 황 원자를 함유하는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭할 수 있고, 접두사 "하이드록시"를 함유하는 뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드의 주어진 위치에 있는 원자에 결합된 산소 원자를 함유하는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭할 수 있고, 예를 들어, 5-하이드록시우리딘은 5-하이드록시우리딘 및 메틸기가 산소 원자에 결합된 우리딘을 지칭할 수 있고, 여기서 산소 원자는 우리딘의 5C 위치에 있는 원자에 결합된 것이다.
따라서, 특정 실시양태는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함하는 RNA에 관한 것이며, 여기서 RNA 분자는 피리미딘의 경우 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치, 또는 퓨린의 경우 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 하나 이상의 뉴클레오타이드를 함유한다.
실시양태에서, 비정규 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4-티오우리딘, 5-아자우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-아미노우리딘, 2-티오슈도우리딘, 4-티오슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-아미노슈도우리딘, 슈도이소시티딘, N4-메틸시티딘, 2-티오시티딘, 5-아자시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-아미노시티딘, 5-메틸시티딘, N4-메틸슈도이소시티딘, 2-티오슈도이소시티딘, 5-하이드록시슈도이소시티딘, 5-아미노슈도이소시티딘, 5-메틸슈도이소시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 6-티오구아노신, 및 6-티오-7-데아자구아노신 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4-티오우리딘, 5-아자우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-아미노우리딘, 2-티오슈도우리딘, 4-티오슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 및 5-아미노슈도우리딘 중 적어도 하나, 및 슈도이소시티딘, N4-메틸시티딘, 2-티오시티딘, 5-아자시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-아미노시티딘, 5-메틸시티딘, N4-메틸슈도이소시티딘, 2-티오슈도이소시티딘, 5-하이드록시슈도이소시티딘, 5-아미노슈도이소시티딘, 및 5-메틸슈도이소시티딘 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 2-티오우리딘, 4-티오우리딘, 5-아자우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-아미노우리딘, 2-티오슈도우리딘, 4-티오슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 및 5-메틸슈도우리딘, 5-아미노슈도우리딘 중 적어도 하나, 및 슈도이소시티딘, N4-메틸시티딘, 2-티오시티딘, 5-아자시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-아미노시티딘, 5-메틸시티딘, N4-메틸슈도이소시티딘, 2-티오슈도이소시티딘, 5-하이드록시슈도이소시티딘, 5-아미노슈도이소시티딘, 및 5-메틸슈도이소시티딘 중 적어도 하나, 및 7-데아자구아노신, 6-티오구아노신, 6-티오-7-데아자구아노신, 및 5-메톡시우리딘 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 5-메틸시티딘 및 7-데아자구아노신을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도우리딘 또는 4-티오우리딘 또는 5-메틸우리딘 또는 5-아미노우리딘 또는 4-티오슈도우리딘 또는 5-메틸슈도우리딘 또는 5-아미노슈도우리딘을 포함한다. 역시 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 또한 7-데아자아데노신을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도이소시티딘 및 7-데아자구아노신 및 4-티오우리딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도이소시티딘 또는 7-데아자구아노신 및 슈도우리딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 5-메틸우리딘 및 5-메틸시티딘 및 7-데아자구아노신을 포함한다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도우리딘 또는 5-메틸슈도우리딘 및 5-메틸시티딘 및 7-데아자구아노신을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 뉴클레오타이드는 슈도이소시티딘 및 7-데아자구아노신 및 슈도우리딘을 포함한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함하는 RNA가 생체내에 존재한다.
특정 비정규 뉴클레오타이드는 다른 비정규 뉴클레오타이드보다 더 효율적으로 시험관내 전사에 일반적으로 사용되는 RNA 중합효소에 의해 RNA 분자 내로 혼입될 수 있는데, 그 이유는 부분적으로 이러한 특정 비정규 뉴클레오타이드가 표준 염기 쌍형성 상호작용 및 염기 적층 상호작용에 참여하고 상응하는 정규 뉴클레오타이드가 RNA 중합효소와 상호작용하는 것과 유사한 방식으로 RNA 중합효소와 상호작용하는 경향이 있기 때문이다. 결과적으로, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는 특정 뉴클레오타이드 혼합물은 부분적으로 이러한 뉴클레오타이드 혼합물을 함유하는 시험관내 전사 반응이 많은 양의 RNA를 생성할 수 있기 때문에 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 피리미딘의 경우에 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치 또는 퓨린의 경우에 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 하나 이상의 뉴클레오타이드를 함유하는 뉴클레오타이드 혼합물에 관한 것이다. 뉴클레오타이드 혼합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다(각 뉴클레오타이드 앞의 숫자는 시험관내 전사 반응에서 비정규 뉴클레오타이드 트리포스페이트의 예시적인 분율을 나타내며, 예를 들어, 0.2 슈도이소시티딘은 아데노신-5'-트리포스페이트, 구아노신-5'-트리포스페이트, 우리딘-5'-트리포스페이트, 시티딘-5'-트리포스페이트 및 슈도이소시티딘-5'-트리포스페이트를 함유하는 반응물을 지칭하며, 여기서 슈도이소시티딘-5'-트리포스페이트는 반응물에 존재하는 슈도이소시티딘-5'-트리포스페이트 + 시티딘-5'-트리포스페이트의 총량의 약 0.2배와 동등한 양으로 반응물에 존재하고, 양은 몰 또는 질량 기준으로 측정되며, 여기서 뉴클레사이드 앞의 하나보다 많은 수는 예시적인 분율의 범위를 나타냄): 1.0 슈도우리딘, 0.1 - 0.8의 2-티오우리딘, 0.1 - 0.8의 5-메틸우리딘, 0.2 - 1.0의 5-하이드록시우리딘, 0.2 - 1.0의 5-메톡시우리딘, 0.1 - 1.0의 5-아미노우리딘, 0.1 - 1.0의 4-티오우리딘, 0.1 - 1.0의 2-티오슈도우리딘, 0.1 - 1.0의 4-티오슈도우리딘, 0.1 - 1.0의 5-하이드록시슈도우리딘, 0.2 - 1의 5-메틸슈도우리딘, 0.2 - 1.0의 5-메톡시슈도우리딘, 0.1 - 1.0의 5-아미노슈도우리딘, 0.2 - 1.0의 2-티오시티딘, 0.1 - 0.8의 슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 5-메틸시티딘, 0.2 - 1.0의 5-하이드록시시티딘, 0.2 - 1.0의 5-하이드록시메틸시티딘, 0.2 - 1.0의 5-메톡시시티딘, 0.1 - 1.0의 5-아미노시티딘, 0.2 - 1.0의 N4-메틸시티딘, 0.2 - 1.0의 5-메틸슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 5-하이드록시슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 5-아미노슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 N4-메틸슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 2-티오슈도이소시티딘, 0.2 - 1.0의 7-데아자구아노신, 0.2 - 1.0의 6-티오구아노신, 0.2 - 1.0의 6-티오-7-데아자구아노신, 0.2 - 1.0의 8-아자구아노신, 0.2 - 1.0의 7-데아자-8-아자구아노신, 0.2 - 1.0의 6-티오-8-아자구아노신, 0.1 - 0.5의 7-데아자아데노신, 및 0.1 - 0.5의 N6-메틸아데노신.
실시양태에서, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드 조성물 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 조성물(예를 들어, 시험관내 전사에 의해 제조될 수 있음)을 포함하는 RNA는 유전자 암호에서 아데닌 또는 "A"를 갖는 위치에 정규 뉴클레오타이드를 실질적으로 또는 전체적으로 함유한다. 이 문맥에서 "실질적으로"라는 용어는 적어도 90%를 지칭한다. 이러한 실시양태에서, RNA 조성물 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 조성물은 유전자 암호에서 "G"를 갖는 위치에 7-데아자구아노신 뿐만 아니라 상응하는 정규 뉴클레오타이드 "G"를 추가로 함유할 수 있고(예를 들어, 이들로 이루어질 수 있고), G를 갖는 위치에 정규 및 비-정규 뉴클레오타이드는 5:1 내지 1:5의 범위, 또는 실시양태에서 2:1 내지 1:2의 범위일 수 있다. 이들 실시양태에서, RNA 조성물 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 조성물은 유전자 암호에서 "C"를 갖는 위치에 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘 중 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개) 뿐만 아니라 정규 뉴클레오타이드 "C"를 추가로 함유할 수 있고(예를 들어, 이들로 이루어질 수 있고), C를 갖는 위치에 정규 및 비정규 뉴클레오타이드는 5:1 내지 1:5 범위, 또는 실시양태에서, 2:1 내지 1:2 범위일 수 있다. 실시양태에서, "C"의 위치에 있는 비정규 뉴클레오타이드의 수준은 이전 문단에 기재된 바와 같다. 이들 실시양태에서, RNA 조성물 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 조성물은 유전자 암호에서 "U"가 있는 위치에 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘 중 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개) 뿐만 아니라 정규 뉴클레오타이드 "U"를 추가로 함유할 수 있고(예를 들어, 이들로 이루어질 수 있고), "U"가 있는 위치의 정규 및 비정규 뉴클레오타이드는 5:1 내지 1:5의 범위, 또는 일부 실시양태에서 2:1 내지 1:2의 범위일 수 있다. 실시양태에서, "U"의 위치에 있는 비정규 뉴클레오타이드의 수준은 이전 문단에 기재된 바와 같다.
특정 비정규 뉴클레오타이드의 조합은, RNA 분자의 독성을 낮추기 위한 비정규 뉴클레오타이드의 기여가 부가적일 수 있기 때문에 부분적으로 유익할 수 있다. 따라서, 실시양태는 뉴클레오타이드 혼합물에 관한 것으로서, 여기서 뉴클레오타이드 혼합물은 상기 열거된 하나보다 많은 비정규 뉴클레오타이드를 함유하고, 예를 들어, 뉴클레오타이드 혼합물은 슈도이소시티딘 및 7-데아자구아노신 둘 모두를 함유하거나, 또는 뉴클레오타이드 혼합물은 N4-메틸시티딘 및 7-데아자구아노신 둘 모두 등을 함유한다. 일 실시양태에서, 뉴클레오타이드 혼합물은 상기 열거된 하나보다 많은 비정규 뉴클레오타이드를 함유하고, 각각의 비정규 뉴클레오타이드는 상기 열거된 분율로 혼합물에 존재하며, 예를 들어, 뉴클레오타이드 혼합물은 0.1 - 0.8의 슈도이소시티딘 및 0.2 - 1.0의 7-데아자구아노신을 함유하거나, 또는 뉴클레오타이드 혼합물은 0.2 - 1.0의 N4-메틸시티딘 및 0.2 - 1.0의 7-데아자구아노신 등을 함유한다.
특정 상황에서, 예를 들어, 시험관내 전사 반응의 수율을 최대화하는 것이 필수적이거나 바람직한 것이 아닌 경우, 상기 주어진 것과 다른 뉴클레오타이드 분율이 사용될 수 있다. 상기 열거된 예시적인 분율 및 분율의 범위는 전형적인 순도(90% 초과 순도)의 뉴클레오타이드-트리포스페이트 용액에 관한 것이다. 이러한 뉴클레오타이드 및 다른 뉴클레오타이드의 더 큰 분율은 더 큰 순도, 예를 들어, 약 95% 초과 순도 또는 약 98% 초과 순도 또는 약 99% 초과 순도 또는 약 99.5% 초과 순도의 뉴클레오타이드-트리포스페이트 용액을 통해 사용될 수 있으며, 이러한 순도는 예를 들어, 고압 액체크로마토그래피(HPLC) 또는 다른 수단과 같은 기존의 화학 정제 기술을 사용하여 뉴클레오타이드 트리포스페이트 용액을 정제함으로써 달성될 수 있다. 일 실시양태에서, 다수의 이성질체를 갖는 뉴클레오타이드는 원하는 이성질체를 농축하기 위해 정제된다.
다른 실시양태는 세포를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체, 및 피리미딘의 경우 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치에, 또는 퓨린의 경우 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA 분자와 접촉시킴으로써 관심 단백질을 발현하도록 생체내에서 세포를 유도하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 세포를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체, 및 피리미딘의 경우 2C 및/또는 4C 및/또는 5C 위치에, 또는 퓨린의 경우 6C 및/또는 7N 및/또는 8C 위치에 하나 이상의 치환을 포함하는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA 분자와 접촉시킴으로써 생체내에서 세포를 형질감염, 재프로그래밍 및/또는 유전자-편집하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, RNA 분자는 시험관내 전사에 의해 생성된다. 일 실시양태에서, RNA 분자는 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 재프로그래밍 인자는 Oct4 단백질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 또한 Sox2 단백질을 암호화하는 RNA 분자와 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 또한 Klf4 단백질을 암호화하는 RNA 분자와 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 또한 c-Myc 단백질을 암호화하는 RNA 분자와 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 또한 Lin28 단백질을 암호화하는 RNA 분자와 접촉된다.
T7 RNA 중합효소와 같은 효소는 정규 및 비정규 뉴클레오타이드를 모두 함유하는 시험관내 전사 반응물에서 정규 뉴클레오타이드를 우선적으로 혼입시킬 수 있다. 결과적으로, 비정규 뉴클레오타이드의 특정 분율을 함유하는 시험관내 전사 반응물은 비정규 뉴클레오타이드가 반응물에 존재했던 분율보다 상이한, 종종 더 낮은 분율의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA를 산출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오타이드 혼입 분율에 대한 언급(예를 들어, "50% 슈도이소시티딘을 함유하는 합성 RNA 분자" 또는 "0.1 - 0.8의 슈도이소시티딘")은, 따라서, 명시된 분율의 뉴클레오타이드를 함유하는 RNA 분자, 및 명시된 분율의 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오타이드 유도체, 예를 들어, 뉴클레오타이드-트리포스페이트)를 함유하는 반응물에서 합성된 RNA 분자를 모두 지칭할 수 있으며, 비록 이러한 반응물에서는 비정규 뉴클레오타이드가 반응물에 존재했던 분율과 상이한 뉴클레오타이드 분율을 함유하는 RNA가 산출될 수도 있다.
상이한 뉴클레오타이드 서열은 대체 코돈을 사용하여 동일한 단백질을 암호화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오타이드 혼입 분율에 대한 언급은, 따라서, 뉴클레오타이드의 명시된 분율을 함유하는 RNA 분자, 및 명시된 분율의 뉴클레오타이드를 함유하는 상이한 RNA 분자와 동일한 단백질을 암호화하는 RNA 분자를 모두 지칭할 수 있다.
합성 RNA에 혼입된 경우, 5-메틸시티딘 탈메틸화 경로의 비정규 뉴클레오타이드 구성원은 합성 RNA가 생체내에서 단백질로 해독될 수 있는 효율을 증가시킬 수 있고, 생체내 합성 RNA의 독성을 감소시킬 수 있다. 이들 비정규 뉴클레오타이드는, 예를 들어, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-카복시시티딘("시티딘-5-카복실산"으로 알려진)을 포함한다. 특정 실시양태는, 따라서, 핵산에 관한 것이다. 실시양태에서, 핵산은 생체내에 존재한다. 일 실시양태에서, 핵산은 합성 RNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 핵산은 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 핵산은 5-메틸시티딘 탈메틸화 경로의 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드 구성원을 포함한다. 다른 실시양태에서, 핵산은 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-카복시시티딘 중 적어도 하나 또는 이의 유도체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 핵산은 슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, N4-메틸시티딘, N4-아세틸시티딘, 및 7-데아자구아노신 중 적어도 하나 또는 이의 유도체를 포함한다.
5-메틸시티딘 탈메틸화 경로
Figure pct00037
비정규 뉴클레오타이드의 특정 조합은 합성 RNA가 생체내에서 단백질로 해독될 수 있는 효율을 증가시키고, 생체내 합성 RNA의 독성을 감소시키는 데 특히 효과적일 수 있으며, 예를 들어, 조합은 다음과 같다: 5-메틸우리딘 및 5-메틸시티딘, 5-하이드록시우리딘 및 5-메틸시티딘, 5-하이드록시우리딘 및 5-하이드록시메틸시티딘, 5-메틸우리딘 및 7-데아자구아노신, 5-메틸시티딘 및 7-데아자구아노신, 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 및 7-데아자구아노신, 및 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 및 7-데아자구아노신. 따라서, 특정 조합은 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 및 7-데아자구아노신 중 적어도 2개 또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 다른 실시양태는 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 및 7-데아자구아노신 중 적어도 3개 또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 다른 실시양태는 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 및 7-데아자구아노신 모두 또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 핵산은 하나 이상의 5-메틸우리딘 잔기, 하나 이상의 5-메틸시티딘 잔기, 및 하나 이상의 7-데아자구아노신 잔기 또는 하나 이상의 5-메틸우리딘 잔기, 하나 이상의 5-하이드록시메틸시티딘 잔기, 및 하나 이상의 7-데아자구아노신 잔기를 포함한다.
특정 분율의 특정 비정규 뉴클레오타이드 및 이의 조합을 함유하는 합성 RNA 분자는 특히 높은 해독 효율 및 생체내 낮은 독성을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 하나 이상의 우리딘 잔기, 하나 이상의 시티딘 잔기, 및 하나 이상의 구아노신 잔기 중 적어도 하나를 포함하고, 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 20% 내지 약 80% 사이는 5-메틸우리딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 30% 내지 약 50% 사이는 5-메틸우리딘 잔기이다. 추가 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이다. 일 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 60% 내지 약 80% 사이는 5-메틸시티딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 80% 내지 약 100% 사이는 5-메틸시티딘 잔기이다. 추가 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 20% 내지 약 100% 사이는 5-하이드록시메틸시티딘 잔기이다. 일 실시양태에서, 구아노신 잔기의 약 20% 내지 약 80% 사이는 7-데아자구아노신 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 구아노신 잔기의 약 40% 내지 약 60% 사이는 7-데아자구아노신 잔기이다. 추가 실시양태에서, 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 일 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 20% 내지 약 80% 사이, 또는 약 30% 내지 약 60% 사이, 또는 약 40%는 N4-메틸시티딘 및/또는 N4-아세틸시티딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 각 시티딘 잔기는 5-메틸시티딘 잔기이다. 추가 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기 및/또는 5-하이드록시메틸시티딘 잔기 및/또는 N4-메틸시티딘 잔기 및/또는 N4-아세틸시티딘 잔기 및/또는 이의 하나 이상의 유도체이다. 또 다른 추가 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이고, 시티딘 잔기의 약 20% 내지 약 100% 사이는 N4-메틸시티딘 및/또는 N4-아세틸시티딘 잔기이며, 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 일 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이고 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이고 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 추가 실시양태에서, 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기이고 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 추가 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 100%는 5-하이드록시우리딘 잔기이다. 일 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이고, 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기이며, 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 40%는 5-메틸우리딘 잔기이고, 시티딘 잔기의 약 20% 내지 약 100%는 5-하이드록시메틸시티딘 잔기이며, 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다. 실시양태에서, 시티딘 잔기의 100% 미만은 5-메틸시티딘 잔기이다. 다른 실시양태에서, 시티딘 잔기의 100% 미만은 5-하이드록시메틸시티딘 잔기이다. 일 실시양태에서, 합성 RNA 분자에서 각 우리딘 잔기는 슈도우리딘 잔기 또는 5-메틸슈도우리딘 잔기이다. 또 다른 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 100%는 슈도우리딘 잔기 및/또는 5-메틸슈도우리딘 잔기이다. 추가 실시양태에서, 우리딘 잔기의 약 100%는 슈도우리딘 잔기 및/또는 5-메틸슈도우리딘 잔기이고, 시티딘 잔기의 약 100%는 5-메틸시티딘 잔기이며, 구아노신 잔기의 약 50%는 7-데아자구아노신 잔기이다.
5-메틸우리딘 대신에 또는 5-메틸우리딘과 조합으로 사용될 수 있는 다른 비정규 뉴클레오타이드로는 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-메톡시슈도우리딘, 5-카복시우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 및 5-메틸슈도우리딘("1-메틸슈도우리딘", "N1-메틸슈도우리딘") 또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 5-메틸시티딘 및/또는 5-하이드록시메틸시티딘 대신에 또는 5-메틸시티딘 및/또는 5-하이드록시메틸시티딘과 조합으로 사용될 수 있는 다른 비정규 뉴클레오타이드로는 슈도이소시티딘, 5-메틸슈도이소시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-카복시시티딘, 5-메톡시시티딘, N4-메틸시티딘, N4-아세틸시티딘 또는 이의 하나 이상의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 단일 형질감염, 주사 또는 전달만을 수행하는 경우, 또는 형질감염, 주사 또는 전달되는 세포, 조직, 기관 또는 환자가 형질감염-연관 독성 또는 선천 면역 신호전달에 특별하게 민감하지 않은 경우에는 비정규 뉴클레오타이드의 분율이 감소될 수 있다. 비정규 뉴클레오타이드 분율의 감소는, 부분적으로 이러한 비정규 뉴클레오타이드 분율을 감소시키면 핵산 비용을 감소시킬 수 있기 때문에 유리할 수 있다. 특정 상황에서, 예를 들어, 핵산의 최소 면역원성이 바람직한 경우, 비정규 뉴클레오타이드의 분율은 증가될 수 있다.
T7 RNA 중합효소와 같은 효소는 정규 및 비정규 뉴클레오타이드를 모두 함유하는 시험관내 전사 반응물에서 정규 뉴클레오타이드를 우선적으로 혼입시킬 수 있다. 결과적으로, 비정규 뉴클레오타이드의 특정 분율을 함유하는 시험관내 전사 반응물은 비정규 뉴클레오타이드가 반응물에 존재했던 분율보다 상이한, 종종 더 낮은 비정규 뉴클레오타이드 분율을 함유하는 RNA를 산출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오타이드 혼입 분율에 대한 언급(예를 들어, "50% 5-메틸우리딘")은 따라서 명시된 분율의 뉴클레오타이드를 함유하는 핵산, 및 명시된 분율의 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오타이드 유도체, 예를 들어, 뉴클레오타이드-트리포스페이트)를 함유하는 반응물에서 합성된 핵산을 모두 지칭할 수 있으며, 비록 이러한 반응물에서는 비정규 뉴클레오타이드가 반응물에 존재했던 분율과 상이한 뉴클레오타이드 분율을 함유하는 핵산이 산출될 수도 있다. 또한, 상이한 뉴클레오타이드 서열은 대체 코돈을 이용함으로써 동일한 단백질을 암호화할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 뉴클레오타이드 혼입 분율에 대한 언급은 명시된 분율의 뉴클레오타이드를 함유하는 핵산, 및 명시된 분율의 뉴클레오타이드를 함유하는 상이한 핵산과 동일한 단백질을 암호화하는 핵산을 모두 지칭할 수 있다.
특정 실시양태는 캡(Cap) 0, 캡 1, 캡 2, 및 캡 3으로부터 선택되는 5'-캡 구조 또는 이의 유도체를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 핵산은 하나 이상의 UTR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 UTR은 핵산의 안정성을 증가시킨다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 UTR은 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 5'-UTR을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 하나 이상의 UTR은 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 3'-UTR을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 5'-UTR 및 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 3'-UTR을 포함한다. 특정 실시양태는 전사후 조절 요소를 포함하는 핵산에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 전사후 조절 요소는 우드척 간염 바이러스(Woodchuck Hepatitis Virus, WHP) 전사후 조절 요소(WPRE), B형 간염 바이러스 전사후 조절 요소(HPRE), 닭 리소자임 바탕질 부착 영역(cMAR), 및 5'-DNase I-과민성 부위 4(cHS4)로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 UTR은 WPRE를 포함한다. 추가 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 WPRE를 포함하는 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 5'-UTR 및 3'-UTR을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 5'-UTR 및 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 3'-UTR 외에 WPRE의 하나 이상의 카피를 포함한다. 본 발명의 예시적인 WPRE 요소는 서열번호 813, 서열번호 814, 서열번호 815, 서열번호 816, 서열번호 817, 및 서열번호 818이다.
일 실시양태에서, 5'-UTR은 Kozak 콘센서스(consensus) 서열과 실질적으로 유사한 Kozak 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 3'-폴리(A) 테일을 포함한다. 추가 실시양태에서, 3'-폴리(A) 테일은 약 20 nt 내지 약 250 nt 또는 약 120 nt 내지 약 150 nt 길이이다. 추가 실시양태에서, 3'-폴리(A) 테일은 약 20nt, 또는 약 30nt, 또는 약 40nt, 또는 약 50nt, 또는 약 60nt, 또는 약 70nt, 또는 약 80nt, 또는 약 90nt, 또는 약 100nt, 또는 약 110nt, 또는 약 120nt, 또는 약 130nt, 또는 약 140nt, 또는 약 150nt, 또는 약 160nt, 또는 약 170nt, 또는 약 180nt, 또는 약 190nt, 또는 약 200nt, 또는 약 210nt, 또는 약 220nt, 또는 약 230nt, 또는 약 240nt, 또는 약 250nt 길이이다.
폴리(A) 중합효소에 의해 생성된 폴리(A) 테일은 반응 시간 및 효소 활성을 포함한 반응 조건에 따라 길이가 달라질 수 있으며, 효소 테일링 반응은 다양한 길이의 폴리(A) 테일을 갖는 RNA 분자의 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 실시양태는 약 10개, 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개, 약 75개, 약 100개, 약 125개, 약 150개, 약 175개, 약 200개, 약 225개, 약 250개, 약 275개, 약 300개, 약 325개, 약 350개, 또는 약 400개, 또는 약 400개 초과의 뉴클레오타이드의 테일을 함유하는 합성 RNA 분자에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 테일은 폴리(A) 테일이다. 다른 실시양태는 약 10개 미만의 뉴클레오타이드를 함유하는 테일에 관한 것이다.
테일을 암호화하는 주형을 사용하여 RNA를 합성하면 테일 길이에 대한 증가된 제어를 가능하게 하고 반응 내 또는 반응 간의 가변성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 테일을 암호화하는 주형에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 테일은 약 10개, 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개, 약 75개, 약 100개, 약 125개, 약 150개, 약 175개, 약 200개, 약 225개, 약 250개, 약 275개, 약 300개, 약 325개, 약 350개, 또는 약 400개 뉴클레오타이드를 함유한다. 다른 실시양태는 테일을 암호화하는 주형을 사용하여 합성한 합성 RNA 분자에 관한 것이다.
테일 내에 아데노신 외에 다른 뉴클레오타이드의 포함은 합성 RNA 분자의 안정성 및/또는 해독 효율을 향상시키고, 박테리아에서 주형 DNA 생산의 충실도(fidelity)를 개선시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 테일을 포함하는 합성 RNA 분자에 관한 것으로서, 여기서 테일은 아데노신 뉴클레오타이드 및 하나 이상의 다른 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 실시양태는 테일을 암호화하는 주형에 관한 것으로서, 여기서 테일은 데옥시아데노신 뉴클레오타이드 및 하나 이상의 다른 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 테일은 구아노신 뉴클레오타이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 테일은 사이토신 뉴클레오타이드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 테일은 우리딘 뉴클레오타이드를 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 테일은 하나 이상의 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드 및/또는 비정규 뉴클레오타이드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 다른 뉴클레오타이드는 규칙적으로 이격된 간격으로, 또는 불규칙적인 간격으로, 또는 하나 이상의 아데노신 뉴클레오타이드에 의해 분리된 인접 뉴클레오타이드의 쌍 또는 그룹으로 혼입된다. 일 실시양태에서, 테일은 데옥시구아노신 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 테일은 데옥시사이토신 뉴클레오타이드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 테일은 데옥시우리딘 뉴클레오타이드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 다른 뉴클레오타이드는 규칙적으로 이격된 간격으로, 또는 불규칙적인 간격으로, 또는 하나 이상의 데옥시아데노신 뉴클레오타이드에 의해 분리된 인접 뉴클레오타이드의 쌍 또는 그룹으로 혼입된다. 실시양태에서, 테일 영역은 약 2%-10% 비-우리딘 뉴클레오타이드, 약 10%-20% 비-우리딘 뉴클레오타이드, 약 20%-35% 비-우리딘 뉴클레오타이드를 포함한다.
테일 전후에 줄기-루프 구조의 포함은 합성 RNA 분자의 안정성 및/또는 해독 효율을 향상시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 테일 및 줄기-루프 구조를 포함하는 합성 RNA 분자에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 줄기-루프 구조는 테일 앞, 테일 뒤, 또는 테일 앞이나 뒤에 나타난다. 특정 실시양태에서, 줄기-루프 구조는 히스톤 3' UTR 줄기-루프이다. 특정 실시양태에서, 줄기-루프 구조의 서열은 A(G(Y(Y(Y(UUYUNA)R)R)R)C)A 또는 M(G(G(C(Y(C(UUUUMA)G)R)G)C)C)A 또는 A(G(G(Y(Y(Y(UHHUHA)R)R)R)C)C)A이다.
본 발명의 일 측면은 (a) 단백질을 암호화하는 서열, (b) 데옥시아데노신 뉴클레오타이드 및 하나 이상의 다른 뉴클레오타이드를 포함하는 테일 영역, 및 (c) 제한 효소 결합 부위를 포함하는 DNA 주형을 포함하는 조성물이다.
실시양태에서, 테일 영역의 길이는 약 80개 염기쌍 내지 약 120개 염기쌍, 약 120개 염기쌍 내지 약 160개 염기쌍, 약 160개 염기쌍 내지 약 200개 염기쌍, 약 200개 염기쌍 내지 약 240개 염기쌍, 약 240개 염기쌍 내지 약 280개 염기쌍, 또는 약 280개 염기쌍 내지 약 320개 염기쌍이다.
실시양태에서, 테일 영역의 길이는 320개 초과 염기쌍이다.
실시양태에서, 테일 영역은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 구아노신 잔기를 포함한다.
실시양태에서, 테일 영역은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 시티딘 잔기를 포함한다.
실시양태에서, 테일 영역은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 우리딘 잔기를 포함한다.
임의의 선행하는 실시형태 및 측면에서, 테일 영역은 약 99%, 약 98%, 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 또는 약 50% 아데노신 잔기를 포함한다.
실시양태에서, 합성 RNA는 약 200개 뉴클레오타이드 내지 약 5000개 뉴클레오타이드를 포함한다.
실시양태에서, 합성 RNA는 약 500 내지 약 2000개의 뉴클레오타이드, 또는 약 500 내지 약 1500개의 뉴클레오타이드, 또는 약 500 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드를 포함한다.
관심 단백질
실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어 mRNA)과 복합체화되거나 연관되고, 핵산은 관심 재조합 단백질을 암호화한다.
실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 가용성 단백질이다.
실시양태에서, 관심 단백질은 표 2B로부터 선택된다.
실시양태에서, 가용성 단백질은 하나 이상의 재프로그래밍 인자이다. 실시양태에서, 하나 이상의 재프로그래밍 인자는 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, l-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로-RNA, miR369 마이크로-RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택된다.
실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 유전자-편집 단백질이다. 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질 및 MAD7, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물로부터 선택된다.
실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 복수의 반복 서열을 포함하는 DNA-결합 도메인을 포함하고, 반복 서열 중 적어도 하나는 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzα(서열번호 819)을 포함하며, 여기서 각각 "v", " w", "x" 및 "y"는 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 존재하지 않는 것으로부터 독립적으로 선택되고; "z"는 GGRPALE(서열번호 820), GGKQALE(서열번호 821), GGKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 630), GGKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 631)(서열번호 631), GKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 824), 및 GKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 825)로부터 선택되고, "α"는 임의의 4개의 연속 아미노산이거나 존재하지 않는다. 실시양태에서, "v"는 Q, D 또는 E이고, "w"는 S 또는 N이고, "x"는 I, H, N 또는 I이고, "y"는 D, A, I, N, H, K, S, G이거나 또는 존재하지 않거나, 실시양태에서, 반복 서열은 36 내지 39개의 아미노산 길이(예를 들어, 36, 또는 37, 또는 38, 또는 39개의 아미노산 길이)이다.
실시양태에서, α는 적어도 하나의 글리신(G) 잔기를 포함한다. 실시양태에서, α는 적어도 하나의 히스티딘(H) 잔기를 포함한다. 실시양태에서, α는 위치 33, 34, 또는 35 중 어느 하나에 적어도 하나의 히스티딘(H) 잔기를 포함한다. 실시양태에서, α는 적어도 하나의 아스파르트산(D) 잔기를 포함한다. 실시양태에서, α는 글리신(G) 잔기, 히스티딘(H) 잔기, 및 아스파르트산(D) 잔기 중 적어도 1개, 또는 2개 또는 3개를 포함한다.
실시양태에서, α는 하나 이상의 친수성 잔기를 포함하며, 선택적으로 이것은 선택적으로 아르기닌(R) 및 리신(K)으로부터 선택되는 극성 및 양하전된 친수성 아미노산; 선택적으로 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 프롤린(P), 및 시스테인(C)으로부터 선택되는 극성 및 중성 하전의 친수성 아미노산; 선택적으로 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)로부터 선택되는 극성 및 음하전된 친수성 아미노산, 및 선택적으로 히스티딘(H)으로부터 선택되는 방향족, 극성 및 양하전된 친수성 아미노산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, α는 아르기닌(R) 및 리신(K)으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 및 양하전된 친수성 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, α는 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 프롤린(P) 및 시스테인(C)으로부터 선택되는 하나 이상의 극성 및 중성 하전된 친수성 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, α는 아스파테이트(D) 및 글루타메이트(E)로부터 선택되는 하나 이상의 극성 및 음하전된 친수성 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, α는 히스티딘(H)으로부터 선택되는 하나 이상의 방향족, 극성 및 양하전된 친수성 아미노산을 포함한다.
실시양태에서, α는 선택적으로 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 이소류신(I), 메티오닌(M), 및 발린(V)으로부터 선택되는 소수성 지방족 아미노산, 및 선택적으로 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 및 티로신(Y)으로부터 선택되는 소수성 방향족 아미노산으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 소수성 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, α는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성, 지방족 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, α는 페닐알라닌(F), 트립토판(W) 및 티로신(Y)으로부터 선택되는 하나 이상의 방향족 아미노산을 포함한다.
실시양태에서, α는 GabG에 의해 정의되고, 여기서 "a" 및 "b"는 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 존재하지 않는 것으로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태에서, α는 GHGG(서열번호 828), HGSG(서열번호 829), HGGG(서열번호 830), GGHD(서열번호 831), GAHD(서열번호 832), AHDG(서열번호 833), PHDG(서열번호 834), GPHD(서열번호 835), GHGP(서열번호 836), PHGG(서열번호 837), PHGP(서열번호 838), AHGA(서열번호 839), LHGA(서열번호 840), VHGA(서열번호 841), IVHG(서열번호 842), IHGM(서열번호 843), RDHG(서열번호 845), RHGE(서열번호 846), HRGE(서열번호 847), RHGD(서열번호 848), HRGD(서열 849), GPYE(서열번호 850), NHGG(서열번호 851), THGG(서열번호 852), GTHG(서열번호 853), GSGS(서열번호 854), GSGG(서열번호 855), GGGG(서열번호 856), GRGG(서열번호 857), 및 GKGG(서열번호 858)로부터 선택된다.
실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 복수의 반복 서열을 포함하는 DNA-결합 도메인을 포함하고, 반복 서열 중 적어도 하나는 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzGHGG(서열번호 629)를 포함하고, 36 내지 39개의 아미노산 길이이고, 여기서, "v"는 Q, D 또는 E이고, "w"는 S 또는 N이고, "x"는 H, N 또는 I이고, "y"는 D, A, I, N, G, H, K, S이거나, 또는 존재하지 않고, "z"는 GGKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 630) 또는 GGKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 631)이다.
실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 뉴클레아제의 촉매 도메인을 포함하는 뉴클레아제 도메인을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 유전자에서 단일 가닥 또는 이중 가닥 파손을 생성할 수 있다.
실시양태에서, 단일 가닥 또는 이중 가닥 파손은 유전자의 지속적인 변경된 스플라이싱을 유발한다.
현재, 합성 RNA 분자의 서열에 마이크로RNA 결합 부위를 혼입하면 암호화된 단백질이 면역관용화(immunotolerated)될 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, 특정 실시양태는 마이크로RNA 결합 부위를 포함하는 합성 RNA 분자에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 마이크로RNA 결합 부위는 miR223 마이크로-RNA 결합 부위이다. 다른 실시양태에서, 마이크로RNA 결합 부위는 miR142 마이크로 RNA 결합 부위이다(mIR-142는 서열번호 810의 서열을 가짐). 일부 실시양태에서, 마이크로RNA 결합 부위는 합성 RNA 분자의 3'-UTR에 존재한다. 다른 실시양태에서, 합성 RNA 분자의 3'-UTR은 다중 마이크로RNA 결합 부위를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 합성 RNA 분자의 3'-UTR은 다중 miR142 마이크로-RNA 결합 부위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 합성 RNA 분자의 3'-UTR은 다중 miR223 마이크로-RNA 결합 부위를 포함한다. 일 실시양태에서, miR142 마이크로-RNA 결합 부위는 TCCATAAAGTAGGAAACACTACA(서열번호 811)이다. 다른 실시양태에서, 합성 RNA 분자의 3'-UTR은 miR142 마이크로-RNA 결합 부위의 4개의 카피(서열번호 812)를 포함한다. 추가 실시양태에서, 마이크로RNA 결합 부위는 2개 이상의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 일 실시양태에서, 암호화된 단백질은 유전자-편집 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 암호화된 단백질은 비-조혈 세포에서 우선적으로 발현된다. 특정 실시양태에서, 암호화된 단백질은 면역관용성이 된다. 다른 실시양태에서, 암호화된 단백질은 대상체에서 존재하지 않거나 정상보다 낮은 수준으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 암호화된 단백질은 유전자-편집 단백질이고, 유전자를 수선 또는 삽입하기 위한 벡터가 세포로 전달된다. 일부 실시양태에서, 유전자 생성물은 면역관용성이 된다.
일부 실시양태는 면역 반응의 촉발 및/또는 자극 및/또는 전파에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 항원이다. 일부 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 하나 이상의 질환, 선택적으로 감염 질환에 대한 후천성 면역을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역계는 관심 재조합 단백질에 대한 반응을 시작한다. 일부 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 병원체 또는 독소로부터 유래되고; 일부 다른 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 병원체 또는 독소의 합성 모방체이다. 일부 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 선택적으로, 병원체 또는 독소로부터 유래되거나 이를 모방하는 서열, 및/또는 면역 반응을 자극하는 것으로 공지된 서열을 독립적으로 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 관심 항원을 암호화하는 합성 RNA의 투여 후 특정 병원체 또는 독소에 대해 면역 또는 관용성이 된다.
다양한 실시양태에서, 병원체는 코로나바이러스이다. 코로나바이러스(CoV)는 베타코로나바이러스 및 알파코로나바이러스-호흡기 병원체를 포함하는 코로나바이러스과(Coronaviridae)의 구성원이다.
실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은 베타코로나바이러스 단백질 또는 알파코로나바이러스 단백질이다. 일부 실시양태에서, 베타코로나바이러스 단백질은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, 및 HCoV-OC43 단백질, 또는 이의 항원성 단편으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알파코로나바이러스 단백질은 HCoV-NL63 및 HCoV-229E 단백질로부터 선택되거나, 또는 이의 항원성 단편이다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 베타코로나바이러스 또는 알파코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, 및 HCoV-OC43으로부터 선택된다. 실시양태에서, 알파코로나바이러스는 HCoV-NL63 및 HCoV-229E로부터 선택된다. 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다.
일부 실시양태에서, 관심 재조합 단백질은 코로나바이러스 단백질이다. 다양한 실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은, 예를 들어, SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 같은 SARS-CoV-2로부터의 단백질이다. 실시양태에서, SARS-CoV-2 단백질은 스파이크 표면 당단백질, 막 당단백질 M, 외피 단백질 E, 및 뉴클레오캡시드 인단백질 N, 또는 이의 항원성 단편으로부터 선택된다. 실시양태에서, 스파이크 표면 당단백질로부터 선택된 SARS-CoV-2 단백질은 S1, S2 및 S2'를 포함한다.
일부 실시양태에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
일부 실시양태에서, 엔벨로프 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00040
(서열번호 101)
일부 실시양태에서, 막 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00041
일부 실시양태에서, 뉴클레오캡시드 인단백질 N은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00042
실시양태에서, 스파이크 표면 당단백질은 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하고, 막 당단백질 전구체 M은 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하며, 엔벨로프 단백질 E는 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 뉴클레오캡시드 인단백질 N은 서열번호 103의 아미노산 서열, 또는 임의의 전술한 것과 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성인 아미노산 서열, 또는 임의의 전술한 것의 항원성 단편을 포함한다.
다양한 실시양태에서, SARS-CoV-2 단백질은 SARS-CoV-2 단백질의 임의의 공지된 야생형 아미노산 서열 또는 본원에 개시된 SARS-CoV-2 아미노산 서열과 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99% 서열 동일성)을 갖는, 예를 들어, 서열번호 100, 101, 102, 103, 또는 이의 항원성 단편 중 어느 하나에 상대적으로 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 코로나바이러스 단백질, 또는 이의 항원성 단편을 암호화하는 핵산이 제공된다. 코로나바이러스 단백질은 베타코로나바이러스 단백질 또는 알파코로나바이러스 단백질을 비롯한 임의의 코로나바이러스 단백질일 수 있다. 핵산은 제한 없이, RNA, 예컨대, 제한 없이, mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은, 제한 없이 DNA를 포함한다. DNA는 코로나바이러스 단백질, 또는 이의 항원성 단편을 암호화하는 AAV와 연관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 핵산은 임의의 유형의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 비제한적으로 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있거나, 합성되거나 천연 근원에서 부분적으로 수득될 수 있고, 예시적 측면에서 천연, 비-천연, 또는 변경된 뉴클레오타이드를 함유하는 DNA 및 RNA를 포함할 수 있는 벡터를 포함한다.
실시양태에서, 하나 이상의 질환, 병원체, 또는 독소에 대한 백신이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 실시양태에 따른 백신은 암호화된 항원에 대한 방어 항체 및/또는 T 세포 반응을 생성한다. 암호화된 항원은, 예를 들어, 감염 인자 항원, 예를 들어 SARS-CoV-S 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 실시양태에 따른 백신은 감염 인자 항원, 예를 들어 SARS-CoV-2 항원일 수 있는 암호화된 항원에 특이적인 항원-특이적 항체 역가(예를 들어, IgG, IgM 및/또는 IgA)를 생성한다.
현재, 단백질과 함께 특정 인자의 발현이 암호화된 단백질을 면역관용성이 되게 할 수 있다는 것이 발견되었다. 실시양태에서, 본 발명은 관용성을 유도하는 인자의 공동전달에 의해, 암호화된 단백질에 면역관용을 유도할 수 있는 합성 RNA 분자의 전달에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 공동전달된 인자는 합성 RNA 분자에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 공동전달된 인자는 IL2(서열번호 548)이다. 일부 실시양태에서, 공동전달된 인자는 IL10(서열번호 272 또는 서열번호 273)(예를 들어, 제한 없이, IL2, IL10, 및/또는 tgf-β)이다. 일부 실시양태에서, 공동전달된 인자는 TGFβ-1(서열번호 190)이다. 일부 실시양태에서, 공동전달된 인자는 IGFβ-2(서열번호 191)이다.
유전자 편집
측면에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 RNA 분자와 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질 및 MAD7, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물로부터 선택되는 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함한다.
측면에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 RNA 분자와 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체로 세포를 형질감염시키는 것을 포함하는 세포의 유전자-편집 방법에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질 및 MAD7, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물로부터 선택되는 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함한다.
여러 자연 발생 단백질은 특정 DNA 서열을 인식할 수 있는 DNA 결합 도메인, 예를 들어, 아연 핑거(ZF) 및 전사 활성인자-유사 이펙터(TALE)를 함유한다. 이들 DNA-결합 도메인 중 하나 이상 및 FokI 엔도뉴클레아제의 절단 도메인을 함유하는 융합 단백질은 세포에서 DNA의 원하는 영역에 이중 가닥 파손을 생성하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2012/0064620, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0239315, 미국 특허 제8,470,973호, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2013/0217119, 미국 특허 제8,420,782호, 미국 특허 출원 번호 US 2011/0301073, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0145940, 미국 특허 제8,450,471호, 미국 특허 제8,440,431호, US 특허 제8,440,432호, 및 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0122581 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨). 다른 유전자 편집 단백질은 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질을 포함한다. 하지만, 세포를 유전자 편집하기 위한 현행 방법은 비효율적이고 제어되지 않는 돌연변이유발의 위험을 안고 있어 연구, 치료 또는 미용 용도에 바람직하지 않게 한다.
일부 실시양태는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체를 사용하는 유전자 편집 및/또는 유전자 교정 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 실시양태에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 유전자-편집 단백질을 암호화하는 합성 RNA와 연관되고 생성된 조성물은 세포를, 예를 들어, 생체외 또는 생체내에서, 유전자-편집 및/또는 유전자 교정하는데 사용된다.
일부 실시양태는 예를 들어, 비정규 뉴클레오타이드를 포함하는 RNA, 예를 들어, 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질, DNA 수선 단백질, DNA 변형 단백질, 염기 변형 단백질, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 탈메틸화를 유발하는 단백질, DNA가 기질인 효소 중 하나 이상을 암호화하는 RNA, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물을 이용한, 합성 RNA 기반의 유전자-편집 및/또는 유전자 교정을 포함한다. 실시양태에서, 유전자 편집 및/또는 유전자 교정의 효율은 높고, 예를 들어 DNA 기반 유전자 편집 및/또는 유전자 교정보다 높다. 실시양태에서, 본 발명의 유전자 편집 및/또는 유전자 교정 방법은 생체내 적용예에 충분히 효율적이다. 실시양태에서, 본 발명의 유전자 편집 및/또는 유전자 교정 방법은 세포 선택(예를 들어, 편집된 세포의 선택)을 필요로 하지 않을 만큼 충분히 효율적이다.
실시양태에서, 본 발명의 방법의 유전자 편집 효율은 약 1%, 또는 약 2%, 또는 약 3%, 또는 약 4%, 또는 약 5%, 또는 약 6%, 또는 약 7%, 또는 약 8%, 또는 약 9%, 또는 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90% 또는 약 100%이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 유전자 교정 효율은 약 1%, 또는 약 2%, 또는 약 3%, 또는 약 4%, 또는 약 5%, 또는 약 6%, 또는 약 7%, 또는 약 8%, 또는 약 9%, 또는 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90% 또는 약 100%이다.
일부 실시양태는 조작된 뉴클레아제 절단 또는 DNA 변형 도메인을 포함하는 고효율 유전자-편집 단백질에 관한 것이다. 다른 실시양태는 조작된 뉴클레아제 절단 또는 DNA-변형 도메인을 포함하는 고충실도 유전자 편집 단백질에 관한 것이다. 다양한 실시양태는 조작된 DNA-결합 도메인을 포함하는 고효율 유전자-편집 단백질에 관한 것이다. 다른 실시양태는 조작된 DNA-결합 도메인을 포함하는 고충실도 유전자-편집 단백질에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 조작된 반복 서열을 포함하는 유전자-편집 단백질에 관한 것이다. 일부 실시양태는 하나 이상의 CRISPR 연관 패밀리 구성원을 포함하는 유전자-편집 단백질에 관한 것이다. 일부 실시양태는 세포를 유전자-편집 단백질로 형질감염시키거나, 세포가 유전자-편집 단백질을 발현하도록 유도함으로써 세포의 DNA 서열을 변경하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 시험관내 배양물에 존재하는 세포의 DNA 서열을 변경하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 생체내 존재하는 세포의 DNA 서열을 변경하는 방법에 관한 것이다.
StsI 엔도뉴클레아제 절단 도메인(서열번호 1)을 포함하는 유전자 편집 단백질은 생체 내에서 높은 수준의 표적상(on-target) 활성을 유지하면서 종래 개시된 유전자-편집 단백질보다 실질적으로 낮은 표적외(off-target) 활성을 나타낼 수 있다. 또한, 유전자 편집 단백질의 뉴클레아제 도메인으로 사용되는 경우, 생체내 높은 표적상 활성, 생체내 낮은 표적외 활성, 작은 크기, 용해도 및 다른 바람직한 특성을 나타낼 수 있는 다른 신규 조작된 단백질도 발견되었다: StsI-HA(서열번호 2), StsI-HA2(서열번호 3), StsI-UHA(서열번호 4), StsI-UHA2(서열번호 5), StsI-HF(서열번호 6), 및 StsI-UHF(서열번호 7). StsI-HA, StsI-HA2(고활성), StsI-UHA 및 StsI-UHA2(초고활성)는 부분적으로 N-말단 영역 내 34번 및 61번 위치에서 특정 아미노산 치환으로 인해, 야생형 StsI 및 야생형 FokI보다 더 높은 생체내 표적상 활성을 나타낼 수 있는 반면, StsI-HF(고충실도) 및 StsI-UHF(초고충실도)는, 부분적으로 C-말단 영역내 141번 및 152번 위치에서 특정 아미노산 치환으로 인해, 야생형 StsI 및 야생형 FokI 둘 모두보다 생체내 더 낮은 표적외 활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 특정 실시양태는 단백질에 관한 것이다. 실시양태에서, 단백질은 생체내에 존재한다. 다른 실시양태에서, 단백질은 뉴클레아제 도메인을 포함한다. 일 실시양태에서, 뉴클레아제 도메인은 FokI 엔도뉴클레아제의 절단 도메인(서열번호 53), StsI 엔도뉴클레아제의 절단 도메인(서열번호 1), StsI-HA(서열번호 2), StsI-HA2(서열번호 3), StsI-UHA(서열번호 4), StsI-UHA2(서열번호 5), StsI-HF(서열번호 6), 및 StsI-UHF(서열번호 7) 중 하나 이상 또는 이들의 생물학적 활성 단편 또는 변이체를 포함한다.
특정 신규 반복 서열을 포함하는 DNA-결합 도메인을 포함하는 조작된 유전자-편집 단백질은 생체내에서 높은 수준의 표적상 활성을 유지하면서 이전에 개시된 유전자-편집 단백질보다 더 낮은 생체내 표적외 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 조작된 유전자-편집 단백질 중 특정 단백질은, 예를 들어, 증가된 결합 효율을 초래할 수 있는 반복 서열을 연결하는 링커 영역의 증가된 유연성을 비롯한, 이전에 개시된 유전자-편집 단백질에 비해 여러 가지 장점을 제공할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 복수의 반복 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 반복 서열은 아미노산 서열 GabG를 함유하며, 여기서 "a" 및 "b"는 각각 임의의 아미노산을 나타낸다. 일 실시양태에서, 단백질은 유전자-편집 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 반복 서열은 DNA-결합 도메인에 존재한다. 추가 실시양태에서, "a" 및 "b"는 그룹 H 및 G로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, "a" 및 "b"는 각각 H 및 G이다. 일 실시양태에서, 아미노산 서열은 반복 서열의 C-말단 중 약 5개 아미노산 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노산 서열은 반복 서열의 C-말단에 존재한다. 실시양태에서, 아미노산 서열 GabG 중 하나 이상의 G는 G 외에 다른 하나 이상의 아미노산, 예를 들어 A, H 또는 GG로 대체된다. 일 실시양태에서, 반복 서열은 약 32개 내지 약 40개 아미노산 또는 약 33개 내지 약 39개 아미노산 또는 약 34개 내지 38개 아미노산 또는 약 35 내지 약 37개 아미노산 또는 약 36개 아미노산 또는 약 32개 초과 아미노산 또는 약 33개 초과 아미노산 또는 약 34개 초과 아미노산 또는 약 35개 초과 아미노산의 길이를 갖는다. 다른 실시양태는 하나 이상의 전사 활성인자-유사 이펙터 도메인을 포함하는 단백질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 전사 활성인자-유사 이펙터 도메인 중 적어도 하나는 반복 서열을 포함한다. 다른 실시양태는 전사 활성인자-유사 이펙터 도메인의 적어도 2개의 반복 서열 사이에 하나 이상의 아미노산을 삽입함으로써 생성된 복수의 반복 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산은 적어도 하나의 반복 서열의 C-말단으로부터 약 1개 또는 약 2개 또는 약 3개 또는 약 4개 또는 약 5개 아미노산에 삽입된다. 또 다른 실시양태는 복수의 반복 서열을 포함하는 단백질에 관한 것으로서, 여기서 대략 하나 걸러 반복 서열은 이 반복 서열 바로 앞 또는 뒤에 오는 반복 서열과 상이한 길이를 갖는다. 일 실시양태에서, 하나 걸러 반복 서열은 약 36개 아미노산 길이이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 걸러 반복 서열은 36개 아미노산 길이이다. 또 다른 실시양태는 복수의 반복 서열을 포함하는 단백질에 관한 것으로서, 여기서 복수의 반복 서열은 각각 적어도 36개 아미노산 길이인 적어도 2개의 반복 서열을 포함하고, 여기서 적어도 36개 아미노산 길이인 적어도 2개의 반복 서열은 36개 미만의 아미노산 길이인 적어도 하나의 반복 서열에 의해 분리된다. 일부 실시양태는, 예를 들어, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 및 서열번호 60으로부터 선택되는 하나 이상의 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이다.
다른 실시양태는 DNA-결합 도메인을 포함하는 단백질에 관한 것이다. 실시양태에서, DNA-결합 도메인은 복수의 반복 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, 복수의 반복 서열은 표적 DNA 분자에서 결합 부위의 고-특이성 인식을 가능하게 한다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 2개의 반복 서열은 서로 적어도 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98%, 또는 약 99% 상동성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 적어도 하나의 반복 서열은 표적 DNA 분자에서 결합 부위에 결합할 수 있는 하나 이상의 영역을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 결합 부위는 약 1개 내지 약 5개 염기 길이의 한정된 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, DNA-결합 도메인은 아연 핑거를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, DNA-결합 도메인은 전사 활성인자-유사 이펙터(TALE)를 포함한다. 추가 실시양태에서, 복수의 반복 서열은 TALE에 대해 적어도 약 50% 또는 약 60% 또는 약 70% 또는 약 80% 또는 약 90% 또는 약 95% 또는 약 98%, 또는 약 99% 상동성을 갖는 적어도 하나의 반복 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질을 포함한다. 일 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 핵-국재화 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵-국재화 서열은 아미노산 서열 PKKKRKV(서열 471)를 포함한다. 일 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 미토콘드리아-국재화 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 미토콘드리아-국재화 서열은 아미노산 서열 LGRVIPRKIASRASLM(서열번호 472)을 포함한다. 일 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 링커를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 링커는 DNA-결합 도메인을 뉴클레아제 도메인에 연결한다. 추가 실시양태에서, 링커는 약 1 내지 약 10개의 아미노산 길이이다. 실시양태에서, 링커는 약 1개, 약 2개, 또는 약 3개, 또는 약 4개, 또는 약 5개, 또는 약 6개, 또는 약 7개, 또는 약 8개, 또는 약 9개, 또는 약 10개의 아미노산 길이이다. 일 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 표적 DNA 분자에 틈(nick) 또는 이중 가닥 파손을 생성할 수 있다.
실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 (a) 복수의 반복 서열을 포함하고 적어도 하나의 반복 서열이 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzGHGG(서열번호 629)를 포함하는 DNA 결합 도메인, 여기서 "v"는 Q, D 또는 E이고, "w"는 S 또는 N, "x"는 H, N 또는 I, "y"는 D, A, I, N, G, H, K, S이거나 또는 존재하지 않고, 및 "z"는 GGKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 630) 또는 GGKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 631)임; 및 선택적으로 (b) 뉴클레아제의 촉매 도메인을 포함하는 뉴클레아제 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 뉴클레아제 도메인은 다른 뉴클레아제 도메인과 이량체를 형성할 수 있다. 실시양태에서, 뉴클레아제 도메인은 서열번호 632의 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 촉매 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzGHGG(서열번호 629)를 포함하는 적어도 하나의 반복 서열은 36개 내지 39개 아미노산 길이다.
특정 실시양태는 생체내에서 세포의 게놈을 변형시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 36개 아미노산 길이의 하나 이상의 반복 단위 및 엔도뉴클레아제 도메인을 포함하는 인공 전사 활성인자-유사(TAL) 이펙터 반복체 도메인을 포함하는 비-천연 발생의 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 생체내에서 세포 내로 도입시키는 것을 포함하며, 반복 도메인은 소정의 뉴클레오타이드 서열의 인식을 위해 조작되고, 융합 단백질은 소정의 뉴클레오타이드 서열을 인식한다. 일 실시양태에서, 세포는 진핵 세포이다. 다른 실시양태에서, 세포는 동물 세포이다. 추가 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일 실시양태에서, 세포는 식물 세포이다. 다른 실시양태에서, 세포는 원핵 세포이다. 실시양태에서, 융합 단백질은 세포의 핵산에 엔도뉴클레아제성 절단을 도입하여 세포의 게놈이 변형된다.
특정 실시양태는 핵산을 포함하는 세포의 DNA 서열을 생체내에서 변경시키기 위한 조성물에 관한 것으로서, 여기서 핵산은 유전자-편집 단백질을 암호화한다. 다른 실시양태는 핵산 혼합물을 포함하는 세포의 DNA 서열을 생체내에서 변경시키기 위한 조성물에 관한 것으로서, 여기서 핵산 혼합물은 제1 유전자-편집 단백질을 암호화하는 제1 핵산, 및 제2 유전자-편집 단백질을 암호화하는 제2 핵산을 포함한다. 일 실시양태에서, 제1 유전자-편집 단백질의 결합 부위 및 제2 유전자-편집 단백질의 결합 부위는 동일한 표적 DNA 분자에 존재한다. 다른 실시양태에서, 제1 유전자-편집 단백질의 결합 부위와 제2 유전자-편집 단백질의 결합 부위는 약 50개 미만의 염기, 또는 약 40개 미만의 염기, 또는 약 30개 미만의 염기 또는 약 20개 염기, 또는 약 10개 미만의 염기, 또는 약 10개 염기와 약 25개 염기 또는 약 15개 염기에 의해 분리된다. 일 실시양태에서, 제1 유전자-편집 단백질의 뉴클레아제 도메인 및 제2 유전자-편집 단백질의 뉴클레아제 도메인은 이량체를 형성할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이량체는 표적 DNA 분자에서 틈 또는 이중 가닥 파손을 생성할 수 있다.
특정 실시양태는 치료 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태는 미용 조성물에 관한 것이다. 실시양태에서, 조성물은 수선 주형을 포함한다. 추가 실시양태에서, 수선 주형은 단일 가닥 DNA 분자 또는 이중 가닥 DNA 분자이다.
다른 실시양태는 단백질 또는 단백질을 암호화하는 핵산을 합성하기 위한 제조 물품에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 물품은 핵산이다. 또 다른 실시양태에서, 단백질은 DNA-결합 도메인을 포함한다. 추가 실시양태에서, 핵산은 DNA-결합 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, 단백질은 뉴클레아제 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, 단백질은 복수의 반복 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 복수의 반복 서열을 암호화한다. 추가 실시양태에서, 뉴클레아제 도메인은 FokI, StsI, StsI-HA, StsI-HA2, StsI-UHA, StsI-UHA2, StsI-HF, 및 StsI-UHF 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체 또는 생물학적 활성 단편으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 핵산은 RNA-중합효소 프로모터를 포함한다. 다른 실시양태에서, RNA-중합효소 프로모터는 T7 프로모터 또는 SP6 프로모터이다. 추가 실시양태에서, 핵산은 바이러스 프로모터를 포함한다. 일 실시양태에서, 핵산은 비해독 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 핵산은 시험관내-전사 주형이다.
특정 실시양태는 생체내에서 단백질을 발현하도록 세포를 유도하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 생체내에서 세포를 유전자-편집 단백질로 형질감염시키거나, 생체내에서 유전자-편집 단백질을 발현하도록 세포를 유도하는 것을 포함하는 생체내에서 세포의 DNA 서열을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 생체내 세포에서 관심 단백질의 발현을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 세포는 유전자-편집 단백질을 발현하도록 유도되며, 여기서 유전자-편집 단백질은 표적 DNA 분자에 틈 또는 이중 가닥 파손을 생성할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 틈 또는 이중 가닥 파손은 유전자의 불활성화를 초래한다. 또 다른 실시양태는 생체내에서 단백질의 불활성, 감소된 활성 또는 우성-음성(dominant-negative) 형태를 생성하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 단백질은 서바이빈(survivin)이다. 또 다른 실시양태는 생체내 세포에서 하나 이상의 돌연변이를 수선하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 세포는 수선 주형과 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 수선 주형은 DNA 분자이다. 추가 실시양태에서, 수선 주형은 유전자-편집 단백질의 결합 부위를 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 수선 주형은 유전자-편집 단백질의 결합 부위를 포함하는 DNA 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 암호화하다.
다양한 실시양태에서, 수선 주형은 약 20개의 뉴클레오타이드, 또는 약 30개의 뉴클레오타이드, 또는 약 40개의 뉴클레오타이드, 또는 약 50개의 뉴클레오타이드, 또는 약 60개의 뉴클레오타이드, 또는 약 70개의 뉴클레오타이드, 또는 약 80개의 뉴클레오타이드, 또는 약 90개의 뉴클레오타이드, 또는 약 100개의 뉴클레오타이드, 또는 약 150개의 뉴클레오타이드, 또는 약 200개의 뉴클레오타이드, 또는 약 300개의 뉴클레오타이드, 또는 약 400개의 뉴클레오타이드, 또는 약 500개의 뉴클레오타이드, 또는 약 750개의 뉴클레오타이드, 또는 약 1000개의 뉴클레오타이드이다. 다양한 실시양태에서, 수선 주형은 약 20-1000개 뉴클레오타이드, 또는 약 20-500개 뉴클레오타이드, 또는 약 20-400개 뉴클레오타이드, 또는 약 20-200개 뉴클레오타이드, 또는 약 20-100개 뉴클레오타이드, 또는 약 80-100개 뉴클레오타이드, 또는 약 50-100개 뉴클레오타이드이다.
다양한 실시양태에서, RNA(예를 들어, 유전자-편집 단백질을 암호화하는 합성 RNA) 대 수선 주형의 질량비는 약 1:10, 또는 약 1:9, 또는 약 1:8, 또는 약 1:7, 또는 약 1:6, 또는 약 1:5, 또는 약 1:4, 또는 약 1:3, 또는 약 1:2, 또는 약 1:1, 또는 약 2:1, 또는 약 3:1, 또는 약 4:1, 또는 약 5:1, 또는 약 6:1, 또는 약 7:1, 또는 약 8:1, 또는 약 9:1, 또는 약 10:1이다.
다양한 실시양태에서, RNA(예를 들어, 유전자-편집 단백질을 암호화하는 합성 RNA) 대 수선 주형의 몰비는 약 1:10, 또는 약 1:9, 또는 약 1:8, 또는 약 1:7, 또는 약 1:6, 또는 약 1:5, 또는 약 1:4, 또는 약 1:3, 또는 약 1:2, 또는 약 1:1, 또는 약 2:1, 또는 약 3:1, 또는 약 4:1, 또는 약 5:1, 또는 약 6:1, 또는 약 7:1, 또는 약 8:1, 또는 약 9:1, 또는 약 10:1이다.
다양한 실시양태에서, 수선 주형은 이중 기능을 갖고, 유전자-편집된 표적 서열에 대한 수선을 유발하고 유전자-편집 단백질의 추가 결합을 방지함으로써, 추가의 유전자-편집을 감소시키거나 제거한다(예를 들어, 유전자-편집 단백질 결합 부위였던 것을 더 이상 유전자-편집 단백질 결합에 적합하지 않게 하는 수선을 유발하는 수선 주형을 통해). 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 유전자-편집 방법은 표적 부위 당 단일 유전자-편집을 도모하도록 조정될 수 있다.
재프로그래밍
측면에서, 본 발명은 분화된 세포를 덜 분화된 상태로 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, (a) 분화 또는 비-다능성 세포를 제공하는 단계; (b) 분화된 세포 또는 비-다능성 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 분화된 세포 또는 비-다능성 세포를 하나 이상의 합성 RNA 분자 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI)의 복합체로 형질감염시키는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하고, 형질감염이 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 발현하는 세포를 초래하여, 덜 분화된 상태로 재프로그래밍되는 세포를 초래한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 덜 분화된 상태로 분화된 세포의 재프로그래밍을 지지하는 성분을 함유하는 매질의 존재하에 발생한다. 실시양태에서, 추가로 연속 5일 동안 단계 (c)를 적어도 2회 반복하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 1회 이상의 후속 형질감염에서 형질감염된 하나 이상의 합성 RNA 분자의 양은 1회 이상의 이전 형질감염에서 형질감염된 양보다 더 많다. 실시양태에서, 단계 (a)-(c)는 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고, 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 방사선조사된 인간 신생아 섬유아세포 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생한다. 실시양태에서, 합성 RNA 분자는 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, l-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로-RNA, miR369 마이크로-RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택되는 하나 이상의 재프로그래밍 인자(들)를 암호화한다.
실시양태에서, 분화 또는 비-다능성 세포는 생검으로부터 유래된다. 실시양태에서, 분화된 또는 비-다능성 세포는 인간 대상체로부터 유래된다. 실시양태에서, 분화 또는 비-다능성 세포는 진피 펀치 생검 샘플로부터 유래된다. 실시양태에서, 분화된 또는 비-다능성 세포는 각질세포, 섬유아세포 또는 PBMC이다.
실시양태에서, 재프로그래밍 방법은 세포를 다음 그룹의 적어도 하나의 구성원과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다: 폴리-L-리신, 폴리-L-오르니틴, RGD 펩타이드, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 및 라미닌.
실시양태에서, 재프로그래밍 방법은 면역억제제가 실질적으로 없는 매질을 사용한다.
세포는 특정 세포외 신호에 세포를 노출시킴으로써, 및/또는 특정 단백질, 마이크로RNA 등의 이소성 발현에 의해 재프로그래밍될 수 있다. 여러 재프로그래밍 방법은 이전에 설명되었지만, 이소성 발현에 의존하는 대부분은 돌연변이 위험을 운반할 수 있는 외인성 DNA의 도입을 필요로 한다. 재프로그래밍 단백질의 직접 전달을 기반으로 하는 무-DNA(DNA-free) 재프로그래밍 방법이 보고되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 상업적으로 사용하기에는 너무 비효율적이고 신뢰할 수 없다. 또한, RNA 기반 재프로그래밍 방법이 기재되어 있다(예를 들어, Angel. MIT Thesis. 2008. 1-56; Angel et al. PLoS ONE. 2010. 5,107; Warren et al. Cell Stem Cell. 2010. 7,618-630; Angel. MIT Thesis. 2011. 1-89; 및 Lee et al., Cell. 2012. 151,547-558; 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨). 그러나 기존의 RNA 기반 재프로그래밍 방법은 성체 세포에서 수행될 때 느리고 신뢰할 수 없으며 비효율적이고 많은 형질감염을 필요로 하며(상당한 비용과 오류 기회를 초래함), 제한된 수의 세포 유형만 재프로그래밍할 수 있으며, 세포를 제한된 수의 세포 유형으로만 재프로그래밍할 수 있으며, 면역억제제의 사용을 필요로 하며, 혈액 유래 HSA 및 인간 섬유아세포 피더를 비롯한 다수의 인간 유래 성분의 사용을 필요로 한다. 이전에 개시된 RNA 기반 재프로그래밍 방법의 많은 단점은 연구, 치료 또는 미용 용도에 바람직하지 않게 한다.
재프로그래밍은 세포를 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 하나 이상의 핵산으로 형질감염시켜 수행할 수 있다. 재프로그래밍 인자의 예로는 Oct4 단백질, Sox2 단백질, Klf4 단백질, c-Myc 단백질, l-Myc 단백질, TERT 단백질, Nanog 단백질, Lin28 단백질, Utf1 단백질, Aicda 단백질, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로-RNA, miR369 마이크로-RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 특정 실시양태는 세포를 생체내에서 재프로그래밍하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 생체내 세포는 세포를 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 하나 이상의 핵산으로 형질감염시킴으로써 재프로그래밍된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 핵산은 Oct4 단백질을 암호화하는 RNA 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 핵산은 또한 Sox2 단백질, Klf4 단백질, 및 c-Myc 단백질을 암호화하는 하나 이상의 RNA 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 핵산은 또한 Lin28 단백질을 암호화하는 RNA 분자를 포함한다. 일 실시양태에서, 세포는 인간 피부 세포이고, 인간 피부 세포는 다능성 줄기 세포로 재프로그래밍된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 인간 피부 세포이고, 인간 피부 세포는 포도당 반응성 인슐린 생산 세포로 재프로그래밍된다. 재프로그래밍될 수 있는 다른 세포 및 세포가 재프로그래밍될 수 있는 다른 세포의 예로는, 피부 세포, 다능성 줄기 세포, 간엽줄기세포, β-세포, 망막색소상피세포, 조혈세포, 심장세포, 기도상피세포, 신경줄기세포, 뉴런, 신경교세포, 골세포, 혈액세포, 및 치수줄기세포를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일 실시양태에서, 세포는 재프로그래밍된 세포를 지지하는 매질과 접촉된다. 일 실시양태에서, 매질은 또한 세포를 지지한다.
중요한 것은, 심근세포의 성장을 지지하는 매질에서 세포를 배양하는 것과 조합하여, Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc를 암호화하는 바이러스로 피부 세포를 감염시키면, 피부 세포를 다능성 줄기 세포로 먼저 재프로그래밍함이 없이 심근세포로 피부 세포의 재프로그래밍을 유발하는 것으로 보고되어 있다(Efs et al., Nat Cell Biol. 2011;13:215-22, 이의 내용은 본원에 참고로 포함됨). 특정 상황에서, 직접 재프로그래밍("직접 교차분화"라고도 하는, 체세포를 먼저 다능성 줄기 세포로 재프로그래밍하지 않고 하나의 체세포를 다른 체세포로 재프로그래밍함)이 바람직할 수 있는데, 그 이유는 부분적으로 다능성 줄기 세포의 배양이 시간 소모적이고 비용이 많이 들 수 있고, 안정한 다능성 줄기 세포주를 확립하고 특성화하는데 관여하는 부가적인 취급이 오염의 위험을 증가시킬 수 있고, 다능성 줄기 세포를 먼저 생산하는 것과 연관된 부가적인 배양 시간이 게놈 불안정성의 위험 증가 및 점 돌연변이, 카피수 변이, 핵형 이상을 비롯한 돌연변이 획득을 수반할 수 있기 때문이다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 체세포를 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 세포는 체세포로 재프로그래밍되고, 특성화된 다능성 줄기 세포주는 생산되지 않는다.
특정 상황에서, 다른 방법에 따른 것보다 본 발명의 방법에 따라 세포를 재프로그래밍하기 위해 더 적은 수의 총 형질감염을 필요로 할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 약 1회 내지 약 12회의 형질감염이 연속 약 20일 동안 수행되거나, 약 4회 내지 약 10회의 형질감염이 연속 약 15일 동안 수행되거나, 또는 약 4회 내지 약 8회의 형질감염이 연속 약 10일 동안 수행된다. 세포가 핵산 분자를 함유하는 매질과 접촉할 때, 세포는 동시에 또는 상이한 시간에 하나 보다 많은 핵산 분자와 접촉하게 되고 및/또는 내재화할 가능성이 있다는 것이 인정되어 있다. 따라서, 심지어 세포가 핵산을 함유하는 매질과 한 번만 접촉하더라도, 세포는 핵산과 1회 넘게, 예를 들어 반복적으로 접촉될 수 있다.
특히, 핵산은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 비정규 또는 "변형된" 잔기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 비정규 뉴클레오타이드는 본 발명의 재프로그래밍 방법에 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 슈도우리딘-5'-트리포스페이트는 시험관내 전사 반응에서 우리딘-5'-트리포스페이트 대신에 치환되어 합성 RNA를 생성할 수 있으며, 여기서 합성 RNA의 최대 100%의 우리딘 잔기가 슈도우리딘 잔기로 대체될 수 있다. 시험관내 전사는 심지어 슈도우리딘 및 5-메틸시티딘이 각각 우리딘 및 시티딘 대신에 완전히 치환되는 경우라도, 잔류 면역원성을 갖는 RNA를 초래할 수 있다(예를 들어, Angel. Reprogramming Human Somatic Cells to Pluripotency Using RNA[Doctoral Thesis]. Cambridge, MA: MIT, 2011 참조, 그 내용은 본원에 참고로 포함됨). 이러한 이유로 세포를 RNA로 형질감염시킬 때 형질감염 매질에 면역억제제를 첨가하는 것이 일반적이다. 특정 상황에서, 형질감염 매질에 면역억제제를 첨가하는 것은 바람직하지 않을 수 있는데, 그 이유는 부분적으로 이 목적에 가장 일반적으로 사용되는 재조합 면역억제제인 B18R이 비싸고 제조하기 어려울 수 있기 때문이다. 생체내에서 세포는 B18R 또는 임의의 다른 면역억제제를 사용함이 없이, 본 발명의 방법에 따라 형질감염 및/또는 재프로그래밍될 수 있다. 면역억제제를 사용함이 없이 본 발명의 방법에 따라 생체내에서 세포를 재프로그래밍하는 것은 빠르고 효율적이며 신뢰할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 형질감염 매질은 면역억제제를 함유하지 않는다. 다른 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍하기 위한 방법에 관한 것으로서, 여기서 형질감염 매질은 면역억제제를 함유하지 않는다. 특정 상황에서, 예를 들어 높은 세포 밀도를 사용할 때에는, 형질감염 매질에 면역억제제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 형질감염 매질은 면역억제제를 함유한다. 다른 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍하기 위한 방법에 관한 것으로서, 여기서 형질감염 매질은 면역억제제를 함유한다. 일 실시양태에서, 면역억제제는 B18R 또는 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 또는 패밀리 구성원, 또는 덱사메타손 또는 이의 유도체이다. 일 실시양태에서, 형질감염 매질은 면역억제제를 함유하지 않으며, 핵산 용량은 과도한 독성을 방지하도록 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 용량은 약 1 mg/cm2 조직 미만 또는 약 1 mg/100,000개 세포 미만 또는 약 10 mg/kg 미만이다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라 생산된 재프로그래밍된 세포는 바람직하지 않은 외인성 DNA 서열을 함유하지 않고, 정의되지 않을 수 있으며, 독성 및/또는 병원성 오염물을 함유할 수 있는 동물 유래 또는 인간 유래 생성물에 노출되지 않기 때문에, 치료 및/또는 미용 적용예에 적합하다. 또한, 본 발명의 특정 실시양태의 높은 속도, 효율 및 신뢰성은 돌연변이 및 다른 염색체 이상의 획득 및 축적의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 치료 및/또는 미용 적용예에 사용하기에 적절한 안전성 프로파일을 갖는 세포를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, RNA 및 동물 또는 인간 유래 성분을 함유하지 않는 본 발명의 매질을 사용하여 세포를 재프로그래밍하면, 동종이계 물질에 노출된 적이 없는 세포를 초래할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 바람직한 안전성 프로파일을 갖는 재프로그래밍된 세포에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 재프로그래밍된 세포는 정상 핵형을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 재프로그래밍된 세포는 환자 게놈에 비해 약 5개 미만의 카피-수 변이(CNV), 예컨대, 환자 게놈에 비해 약 3개 미만의 카피-수 변이를 갖거나 환자 게놈에 대해 카피수 변이가 없는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 재프로그래밍된 세포는 정상 핵형을 갖고 환자 게놈에 비해 암호 영역에서 약 100개 미만의 단일 뉴클레오타이드 변이체, 또는 환자 게놈에 비해 암호 영역에서 약 50개 미만의 단일 뉴클레오타이드 변이체, 또는 환자 게놈에 비해 암호 영역에서 약 10개 미만의 단일 뉴클레오타이드 변이체를 갖는다.
내독소 및 뉴클레아제는 혈청 알부민과 같은 다른 단백질과 동시-정제 및/또는 연관될 수 있다. 특히, 재조합 단백질은, 부분적으로 생산 중에 일어날 수 있는 세포의 용해로 인해, 종종 높은 수준의 연관된 내독소 및 뉴클레아제를 가질 수 있다. 내독소 및 뉴클레아제는, 예를 들어, 아세틸화, 소듐 옥타노에이트와 같은 안정화제의 첨가, 이어서 열처리, 알부민 용액 및/또는 매질에 뉴클레아제 억제제의 첨가, 결정화, 하나 이상의 이온 교환 수지와의 접촉, 차콜과의 접촉, 정제용 전기영동 또는 친화성 크로마토그래피를 비롯한 본 발명의 많은 방법들에 의해 감소, 제거, 대체 또는 달리 불활성화될 수 있다. 매질로부터 및/또는 매질의 하나 이상의 성분으로부터 내독소 및/또는 뉴클레아제를 부분적으로 또는 완전히 감소, 제거, 대체, 또는 달리 불활성화시키면, 세포가 형질감염되어 재프로그래밍될 수 있는 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 하나 이상의 핵산을 이용하여 생체내에서 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 하나 이상의 내독소 및/또는 뉴클레아제를 부분적으로 또는 완전히 감소, 제거, 대체 또는 달리 불활성화시키기 위해 형질감염 매질이 처리된다. 다른 실시양태는 핵산의 최소 분해를 유발하는 매질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 매질은 약 1 EU/mL 미만, 또는 약 0.1 EU/mL 미만, 또는 약 0.01 EU/mL 미만을 함유한다.
특정 상황에서, 혈청 알부민과 같은 단백질 기반 지질 담체는 메틸-베타-사이클로덱스트린과 같은 비단백질 기반 지질 담체로 대체될 수 있다. 본 발명의 매질은, 또한, 예를 들어, 형질감염이 지질 담체의 존재를 필요로 하지 않거나 그 존재로부터 이익을 얻을 수 없는 방법, 예를 들어 하나 이상의 지질 기반 형질감염 시약, 중합체 기반 형질감염 시약, 또는 펩타이드 기반 형질감염 시약을 사용하거나, 또는 전기천공을 사용하여 수행되는 경우, 지질 담체없이 사용될 수도 있다. 많은 단백질 연관 분자, 예컨대 금속은 생체내 세포에 고 독성일 수 있다. 이 독성은 생존력 저하, 뿐만 아니라 돌연변이 획득을 유발할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 독성 분자가 없는 세포를 생산하는 추가 이점을 갖는다.
단백질의 연관 분자 성분은 단백질을 용액에 현탁시키고 용액의 전도도를 측정함으로서 측정될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 단백질을 함유하는 매질에 관한 것으로서, 여기서 물 중 단백질의 약 10% 용액은 약 500 μmho/cm 미만의 전도도를 갖는다. 일 실시양태에서, 용액은 약 50 μmho/cm 미만의 전도도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 단백질의 건조 중량의 약 0.65% 미만은 지질을 포함하고/하거나 단백질의 건조 중량의 약 0.35% 미만은 유리 지방산을 포함한다.
핵산의 원하는 효과를 증가시키기 위해 생체내에서 세포로 전달되는 핵산의 양은 증가시킬 수 있다. 하지만, 생체 내에서 세포로 전달되는 핵산의 양을 특정 지점 이상으로 증가시키면, 부분적으로는 형질감염 시약의 독성으로 인해, 세포의 생존력의 감소를 유발할 수 있다. 핵산이 고정된 부피의 생체내 세포 집단(예를 들어, 조직 영역의 세포)으로 전달되는 경우, 각 세포로 전달된 핵산의 양은 세포 집단으로 전달된 핵산의 총량 및 세포 밀도에 따라 달라질 수 있고, 세포 밀도가 높을수록 각 세포로 전달되는 핵산은 줄게 된다. 특정 실시양태에서, 생체내 세포는 하나 이상의 핵산에 의해 1회 초과로 형질감염된다. 특정 상태 하에서, 예를 들어 세포가 증식하는 경우, 세포 밀도는 한 번의 형질감염에서부터 다음 형질감염까지 변할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 핵산으로 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 세포는 1회 초과로 형질감염되고, 2회의 형질감염 동안 세포로 전달되는 핵산의 양은 상이하다. 일 실시양태에서, 세포는 2회의 형질감염 사이에 증식하고, 세포로 전달되는 핵산의 양은 2회의 형질감염 중 1차에서보다 2회의 형질감염 중 2차에서 더 많다. 다른 실시형태에서, 세포는 2회 초과로 형질감염되고, 세포로 전달되는 핵산의 양은 동일한 3회의 형질감염 중 1차동안 보다 3회의 형질감염 중 2차 동안 더 많고, 세포로 전달되는 핵산의 양은 동일한 3회의 형질감염 중 2차 동안보다 동일한 3회의 형질감염 중 3차 동안 더 많다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 1회 초과로 형질감염되고, 각 형질감염 동안 세포로 전달되는 핵산의 최대량은 적어도 2회의 연속 형질감염 동안 적어도 약 80% 생존력을 산출하기에 충분히 낮다.
일련의 형질감염에서 생체내 증식성 세포 집단으로 전달되는 핵산의 양을 조절하면, 핵산의 증가된 효과 및 세포의 증가된 생존력을 초래할 수 있다. 특정 상황에서, 생체내 세포가 일련의 형질감염에서 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 하나 이상의 핵산과 접촉하는 경우, 일련의 형질감염 중 적어도 일부분 동안 이전 형질감염에서 전달된 핵산의 양보다 후속 형질감염에서 전달되는 핵산의 양이 많을 때 재프로그래밍의 효율이 증가할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 하나 이상의 핵산은 일련의 형질감염에서 세포로 반복적으로 전달되고, 세포로 전달된 핵산의 양은 적어도 1회의 이전 형질감염 동안보다 적어도 1회의 후속 형질감염 동안 더 많다. 일 실시양태에서, 세포는 약 2회 내지 약 10회, 또는 약 3회 내지 약 8회, 또는 약 4회 내지 약 6회 형질감염된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 핵산은 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하고, 세포는 약 2회 내지 약 10회 형질감염되고, 각각의 형질감염에서 세포로 전달되는 핵산의 양은 가장 최근의 이전 형질감염에서 세포로 전달된 핵산의 양과 같거나 더 많다. 또 다른 실시양태에서, 제1 형질감염에서 세포로 전달되는 핵산의 양은 약 20 ng/cm2 내지 약 250 ng/cm2, 또는 100 ng/cm2 내지 600 ng/cm2이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 약 12 내지 약 48시간의 간격으로 약 5회 형질감염되고, 세포로 전달된 핵산의 양은 1차 형질감염 동안 약 25 ng/cm2, 2차 형질감염 동안 약 50 ng/cm2, 3차 형질감염 동안 약 100 ng/cm2, 4차 형질감염 동안 약 200 ng/cm2, 5차 형질감염 동안 약 400 ng/cm2이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 5차 형질감염 후 적어도 1회 추가로 형질감염되고, 세포로 전달된 핵산의 양은 약 400 ng/cm2이다.
특정 실시양태는 생체내에서 세포를 핵산으로 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 핵산의 양은 세포 밀도를 측정하고 세포 밀도의 측정에 기초하여 형질감염할 핵산의 양을 선택함으로써 결정된다. 일 실시양태에서, 세포 밀도는 광학 수단에 의해 측정된다. 또 다른 실시형태에서, 세포는 반복적으로 형질감염되고, 세포 밀도는 2회의 형질감염 사이에 증가하고, 형질감염된 핵산의 양은 2회의 형질감염 중 1차 동안 보다 2회의 형질감염 중 2차 동안 더 많다.
환자에서 생산되는 순환 단백질의 양은 환자에게 복수의 투여 부위에서 핵산을 투여함으로써 증가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 순환 단백질의 양은 단일 주사 부위에서 환자에게 핵산을 투여함으로써 환자에서 생산되는 순환 단백질의 양에 비해 증가된다. 일 실시양태에서, 투여는 주사에 의한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 주사는 피내 주사이다. 또 다른 실시양태에서, 주사는 피하 또는 근육내 주사이다. 실시양태에서, 복수의 투여 부위는 피부의 투여 부위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 복수의 투여 부위는 약 1개 또는 약 2개 또는 약 5개 또는 약 10개 또는 약 20개 또는 약 50개 또는 약 100개의 투여 부위이다. 일 실시양태에서, 투여는 적어도 약 5분 또는 적어도 약 10분 또는 적어도 약 30분 또는 적어도 약 1시간 또는 적어도 약 2시간 또는 적어도 약 5시간 또는 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 1일 이내에 수행된다. 특정 실시양태에서, 순환 단백질의 양은 적어도 약 10% 또는 적어도 약 20% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 100% 또는 적어도 약 3배 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 또는 적어도 약 20배 또는 적어도 약 50배 또는 적어도 약 100배 또는 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배 또는 1000배 초과로 증가한다.
특정 상황에서, 본 발명의 매질과 접촉된 세포의 생체내 형질감염 효율 및 생존력은 매질을 조정함으로써 개선될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 매질을 조정하기 위한 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 조정되는 매질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 피더는 섬유아세포이고, 매질은 대략 24시간 동안 조정된다. 다른 실시양태는 생체내에서 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 형질감염 매질은 조정된다. 다른 실시양태는 매질이 조정되는, 생체내에서 세포를 재프로그래밍 및/또는 유전자 편집하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 피더는, 예를 들어, 미토마이신-C와 같은 화학물질에 대한 노출 또는 감마선에 대한 노출에 의해 유사분열적으로 불활성화된다. 특정 실시양태에서, 부분적으로 예를 들지만 이론적으로 얽매려 함이 없이, 피더로부터 세포 또는 환자로 질환 전파의 위험을 피하기 위해, 자가유래 물질만을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 형질감염 매질은 조정되고, 피더는 형질감염되는 세포와 동일한 개체로부터 유래된다. 다른 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍 및/또는 유전자-편집하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 매질은 조정되고, 피더는 재프로그래밍 및/또는 유전자-편집되는 세포와 동일한 개체에서 유래된다.
조정에 의해 여러 분자가 매질에 첨가될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 조정 매질에 존재하는 하나 이상의 분자가 보충된 매질에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 매질은 Wnt1, Wnt2, Wnt3, Wnt3a 또는 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체, 작동제(agonist), 또는 이의 패밀리 구성원에 의해 보충된다. 다른 실시양태에서, 매질은 TGF-β 또는 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체, 작동제 또는 패밀리 구성원에 의해 보충된다. 또 다른 실시양태에서, 생체내 세포는 본 발명의 방법에 따라 재프로그래밍되고, 여기서 매질은 약 1일 내지 약 5일 동안 TGF-β에 의해 보충되지 않고, 이후 적어도 약 2일 동안 TGF-β에 의해 보충된다. 또 다른 실시양태에서, 매질은 IL-6, IL-6R 또는 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체, 작동제, 또는 패밀리 구성원에 의해 보충된다. 또 다른 실시양태에서, 매질은 스핑고리피드 또는 지방산에 의해 보충된다. 또 다른 실시양태에서, 스핑고리피드는 리소포스파티딘산, 리소스핑고미엘린, 스핑고신-1-포스페이트 또는 이의 생물학적 활성 유사체, 변이체 또는 유도체이다. 세포를 유사분열적으로 불활성화시키는 것 외에도 특정 상태 하에서 방사선조사는 세포의 유전자 발현을 변화시켜, 세포가 비-방사선조사된 세포보다 특정 단백질은 더 적게, 다른 특정 단백질은 더 많이 생산되게 하며, 그 예로는 Wnt 패밀리의 단백질 구성원이 있다. 또한, Wnt 패밀리 단백질의 특정 구성원은 세포의 성장과 형질전환을 촉진할 수 있다. 특정 상황에서, 재프로그래밍의 효율은 미토마이신-c 처리된 피더 대신에 방사선조사된 피더를 사용하여 조정된 매질과 생체내 세포를 접촉시킴으로써 크게 증가될 수 있다. 방사선조사된 피더를 사용할 때 관찰되는 재프로그래밍 효율의 증가는 피더에서 분비되는 Wnt 단백질에 의해 부분적으로 유발된다. 따라서, 특정 실시양태는 생체내에서 세포를 재프로그래밍하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 세포는 Wnt1, Wnt2, Wnt3, Wnt3a 또는 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체, 패밀리 구성원 또는 작동제, 예를 들어, Wnt 단백질의 하류 표적의 작동제, 및/또는 Wnt 단백질의 하나 이상의 생물학적 효과를 모방하는 작용제(agent), 예를 들어, 2-아미노-4-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질아미노]-6-(3-메톡시페닐)피리미딘과 접촉된다.
많은 DNA 기반 재프로그래밍 방법의 낮은 효율로 인해, 이 방법은 소수의 세포만을 함유할 수 있는 환자 샘플에서 유래된 세포에는 사용하기가 어렵거나 불가능할 수 있다. 이와 대조적으로, 본 발명의 특정 실시양태의 높은 효율은 단일 세포를 비롯한 소수의 세포를 신뢰성 있게 재프로그래밍할 수 있도록 한다. 특정 실시양태는 소수의 세포를 재프로그래밍하기 위한 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 단일 세포를 재프로그래밍하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 세포는 하나 이상의 효소와 접촉된다. 다른 실시양태에서, 효소는 콜라게나제이다. 또 다른 실시양태에서, 콜라게나제는 동물 성분이 없는 것이다. 일 실시양태에서, 콜라게나제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 혈액 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 환자의 혈액으로부터 유래된 하나 이상의 단백질을 함유하는 매질과 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 DMEM/F12 + 2mM L-알라닐-L-글루타민 + 약 5% 내지 약 25% 환자 유래 혈청, 또는 약 10% 내지 약 20% 환자 유래 혈청, 또는 약 20% 환자 유래 혈청을 포함하는 매질과 접촉된다.
특정 상황에서, 본 발명의 매질을 사용하여 Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc를 암호화하는 RNA의 혼합물로 생체내 세포를 형질감염시키면, 세포의 증식 속도를 증가시킬 수 있다. 세포로 전달된 RNA의 양이 모든 세포가 형질감염되도록 하기에 너무 낮은 경우, 세포의 일부만이 증가된 증식 속도를 보일 수 있다. 개인화된 치료제를 생성할 때와 같은 특정 상황에서, 세포의 증식 속도를 증가시키면, 부분적으로 그렇게 하면 치료제를 생성하는데 필요한 시간을 줄일 수 있어 치료제 비용을 줄일 수 있기 때문에 바람직하다. 따라서, 특정 실시양태는 Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc를 암호화하는 RNA의 혼합물로 생체내 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 세포는 증가된 증식 속도를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 재프로그래밍된다. 본원에 기재된 바와 같이 체세포를 동시적 또는 순차적으로 유전자 편집 및 재프로그래밍하기 위한 방법이 또한 제공된다.
치료 방법
실시양태에서, 본 발명은 치료제를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 핵산 치료제를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 RNA, 예를 들어, 합성 RNA 치료제를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 치료 효과가 있는 관심 단백질을 발현하는 방법에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 치료제, 예를 들어, 핵산, 예를 들어, RNA, 예를 들어, 합성 RNA 치료제를 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 치료 효과(예를 들어, 유전자-편집 또는 유전자 교정, 예를 들어, 생체내 및/또는 생체외에서)가 있는 유전자-편집 단백질을 발현하는 방법에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 치료제, 예를 들어, 핵산, 예를 들어, RNA, 예를 들어, 합성 RNA 치료제를 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 치료 효과(예를 들어, 생체외에서)가 있는 재프로그래밍 인자를 발현하는 방법에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 치료제, 예를 들어, 핵산, 예를 들어, RNA, 예를 들어, 합성 RNA 치료제를 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 치료 효과(예를 들어, 유전자-편집 또는 유전자 교정, 예를 들어, 생체내 및/또는 생체외에서)가 있는 유전자-편집 단백질을 발현하고 치료 효과(예를 들어, 생체외에서)가 있는 재프로그래밍 인자를 발현하는 방법에서 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체와 함께 치료제, 예를 들어, 핵산, 예를 들어, RNA, 예를 들어, 합성 RNA 치료제를 전달함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태는 하기를 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다: a. 관심 단백질을 암호화하는 핵산으로 생체내 세포를 형질감염시켜 세포가 관심 단백질을 발현하도록 유도하는 것; 및/또는 b. 생체내 세포를 재프로그래밍하는 것. 일 실시양태에서, 세포는 덜 분화된 상태로 재프로그래밍된다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 하나 이상의 재프로그래밍 단백질을 암호화하는 하나 이상의 합성 RNA 분자로 세포를 형질감염시킴으로써 재프로그래밍된다. 추가 실시양태에서, 세포는 분화된다. 또 다른 추가 실시양태에서, 세포는 피부 세포, 포도당-반응성 인슐린-생산 세포, 조혈 세포, 심장 세포, 망막 세포, 신장 세포, 신경 세포, 간질 세포, 지방 세포, 골세포, 근육 세포, 난모세포 및 정자 세포 중 하나로 분화된다. 다른 실시양태는 a. 유전자-편집 단백질을 암호화하는 핵산으로 생체내 세포를 형질감염시킴으로써 세포가 유전자-편집 단백질을 발현하도록 유도하는 것 및/또는 b. 생체내 세포를 재프로그래밍하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 치료는 환자의 증상 중 하나 이상이 호전되게 한다.
특정 실시양태는 희귀 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 실시양태에서, 희귀 질환은 희귀 대사 질환, 희귀 심혈관 질환, 희귀 피부 질환, 희귀 신경 질환, 희귀 발달 질환, 희귀 유전 질환, 희귀 폐 질환, 희귀 간 질환, 희귀 신장 질환, 희귀 정신병, 희귀 생식 질환, 희귀 근골격 질환, 희귀 정형외과 질환, 선천성 대사이상, 리소좀 저장 질환, 희귀 안과 질환 중 하나 이상이다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 질환의 예로는 알츠하이머병, 척수 손상, 근위축성 측삭 경화증, 낭포성 섬유증, 허혈성 및 확장성 심근병증을 포함한 심장병, 황반 변성, 파킨슨병, 헌팅턴병, 당뇨병, 겸상 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 색소성 건피증, 근이영양증, 중증 복합 면역결핍증, 유전성 감각 신경병증, 암 및 HIV/AIDS를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 질환의 추가 예로는 제1형 당뇨병, 허혈성 및 확장성 심근병증을 포함하는 심장 질환, 황반 변성, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 겸상 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 중증 복합 면역결핍증, 유전성 감각 신경병증, 색소성 건피증, 헌팅턴병, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 암, 및 간염 및 HIV/AIDS를 포함한 감염 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 질환의 예는 감염 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감염 질환은 선택적으로 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충으로부터 선택되는 병원체에 의한 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 (a) 선택적으로, A형, B형, C형 및 D형 인플루엔자 바이러스로부터 선택되는 인플루엔자 바이러스, 또는 (b) 선택적으로, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), SARS-CoV, 중동 호흡기 증후군-코로나 바이러스(MERS-CoV), HCoV-HKU1 및 HCoV-OC43에서 선택되는 베타코로나바이러스, 또는 선택적으로 HCoV-NL63 및 HCoV-229E로부터 선택되는 알파코로나바이러스로부터 선택적으로 선택되는, 코로나바이러스과 패밀리의 구성원이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 관심 단백질은 항원, 예컨대, 2019-nCoV 단백질, 이의 항원성 단편, 또는 이를 암호화하는 핵산이고, 이는 선택적으로 스파이크 표면 당단백질, 막 당단백질 M, 엔벨로프 단백질 E, 및 뉴클레오캡시드 인단백질 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 관심 단백질은 항원, 예컨대 스파이크 표면 당단백질의 S1 또는 S2 서브유닛, 또는 이의 항원성 단편이다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 앓고 있다. 추가 실시양태에서, 대상체는 노인이고/거나 고혈압 및/또는 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 동반질환을 앓고 있다. 코로나바이러스 감염에 걸린 대상체는 열, 피로, 마른 기침, 아픔 및 통증, 숨가쁨 및 다른 호흡 곤란, 설사, 상기도 증상(예를 들어, 재채기, 콧물, 코막힘, 기침, 인후통), 폐렴, 폐렴 호흡기 부전, 간 및 신부전, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 사이토카인 불균형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 증상을 획득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 관심 단백질은 항원, 예컨대, 선택적으로 헤마글루티닌(HA) 단백질, 바탕질 2(M2) 단백질, 및 뉴라미니다제로부터 선택되는 인플루엔자 바이러스 항원, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이를 암호화하는 핵산이다.
실시양태에서, 질환 또는 장애는 디프테리아, 파상풍, 백일해, 인플루엔자, 폐렴, A형 간염, B형 간염, 소아마비, 황열병, 인유두종바이러스(HPV) 감염, 탄저병, 광견병, 일본 뇌염, 수막염, 홍역, 볼거리, 풍진, 위장염, 천연두, 장티푸스, 수두(치킨폭스), 로타바이러스, 및 대상포진으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간염의 치료에 관한 것이다. 치료될 수 있는 예시적인 간염은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 자가면역 간염, 알코올성 간염, 급성 간염 및 만성 간염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 실시양태에서, 대사 장애는 탄수화물 대사 장애, 아미노산 대사 장애, 요소 회로 장애, 지방산 대사 장애, 포르피린 대사 장애, 리소좀 저장 장애, 퍼옥시솜 생물발생 장애, 및 퓨린 또는 피리미딘 대사 장애로부터 선택된다.
실시양태에서, 대사 장애는 탄수화물 대사 장애이고, 여기서 질환은 갈락토스혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 GALT, GALK1 또는 GALE이며; 질환은 본태성 과당뇨이고 결함 유전자는 선택적으로 KHK이며; 질환은 유전성 과당 불내증이고 결함 유전자는 선택적으로 ALDOB이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 I형이고 결함 유전자는 선택적으로 G6PC, SLC37A4 또는 SLC17A3이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 II형이고 결함 유전자는 선택적으로 GAA이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 III형이고 결함 유전자는 선택적으로 AGL이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 IV형이고 결함 유전자는 선택적으로 GBE1이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 V형이고 결함 유전자는 선택적으로 PYGM이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 VI형이고 결함 유전자는 선택적으로 PYGL이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 VII형이고 결함 유전자는 선택적으로 PYGM이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 IX형이고 결함 유전자는 선택적으로 PHKA1, PHKA2, PHKB, PHKG1 또는 PHKG2이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 XI형이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC2A2이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 XII형이고 결함 유전자는 선택적으로 ALDOA이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 XIII형이고 결함 유전자는 선택적으로 ENO1, ENO2 또는 ENO3이며; 질환은 글리코겐 저장 질환 0형이고 결함 유전자는 선택적으로 GYS1 또는 GYS2이며; 질환은 피루브산 카복실라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 PC이며; 질환은 피루베이트 키나제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 PKLR이며; 질환은 트랜스알돌라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 TALDO1이며; 질환은 트리오스포스페이트 이성질화효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 TPI1이며; 질환은 프럭토스 비스포스파타제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 FBP1이며; 질환은 고옥살산뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 AGXT 또는 GRHPR이며; 질환은 헥소키나제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 HK1이며; 질환은 포도당-갈락토스 흡수장애이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC5A1이며; 또는 질환은 포도당-6-인산염 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 G6PD이다.
실시양태에서, 대사 장애는 아미노산 대사 장애이고, 여기서, 질환은 알캅톤뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 HGD이며; 질환은 아스파르틸글루코사민뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 AGA이며; 질환은 메틸말론산혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 MUT, MCEE, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC 또는 LMBRD1이며; 질환은 메이플시럽뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 BCKDHA, BCKDHB, DBT 또는 DLD이며; 질환은 호모시스틴뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 CBS이며; 질환은 티로신혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 FAH, TAT 또는 HPD이며; 질환은 트리메틸아민뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 FMO3이며; 질환은 하트눕(Hartnup)병이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC6A19이며; 질환은 비오티니다제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 BTD이며; 질환은 오르니틴 카바모일트랜스퍼라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 OTC이고; 질환은 카바모일-포스페이트 신타제 I 결핍 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 CPS1이며; 질환은 시트룰린혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 ASS 또는 SLC25A13이고; 여기서 질환은 고아르기닌혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 ARG1이며; 질환은 고호모시스테인혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 MTHFR이며; 질환은 고메티오닌혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 MAT1A, GNMT 또는 AHCY이며; 여기서 질환은 고리신혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 AASS이며; 질환은 비케톤성 고글리신혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 GLDC, AMT 또는 GCSH이며; 질환은 프로피온산혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 PCCA 또는 PCCB이며; 질환은 고프롤린혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 ALDH4A1 또는 PRODH이며; 질환은 시스틴뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC3A1 또는 SLC7A9이고; 질환은 디카복실계 아미노산뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC1A1이며; 질환은 글루타르산혈증 2형이고 결함 유전자는 선택적으로 ETFA, ETFB 또는 ETFDH이며; 질환은 이소발레르산혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 IVD이며; 질환은 2-하이드록시글루타르산뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 L2HGDH 또는 D2HGDH이다.
실시양태에서, 대사 장애는 요소 회로 장애이고, 여기서 질환은 N-아세틸글루타메이트 신타제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 NAGS이며; 질환은 아르기닌숙신산뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 ASL이며; 또는 질환은 아르기닌혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 ARG1이다.
실시양태에서, 대사 장애는 지방산 대사 장애이고, 여기서 질환은 매우 장쇄 아실-조효소 A 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ACADVL이며; 질환은 장쇄 3-하이드록시아실-조효소 A 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 HADHA이며; 질환은 중쇄 아실-조효소 A 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ACADM이며; 질환은 단쇄 아실-조효소 A 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ACADS이고; 질환은 3-하이드록시아실-조효소 A 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 HADH이며; 질환은 2,4 디에노일-CoA 환원효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 NADK2이며; 질환은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리아제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 HMGCL이며; 질환은 말로닐-CoA 탈카복실라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 MLYCD이며; 질환은 전신 일차 카르니틴 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC22A5이며; 질환은 카르니틴-아실카르니틴 전위효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC25A20이며; 질환은 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 CPT1A이며; 질환은 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 CPT2이며; 질환은 리소좀 산 리파제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 LIPA이며; 또는 질환은 고셔병이고 결함 유전자는 선택적으로 GBA이다.
실시양태에서, 대사 장애는 포르피린 대사 장애이고, 여기서 질환은 급성 간헐적 포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 HMBS이며; 질환은 군터(Gunther)병이고 결함 유전자는 선택적으로 UROS이며; 질환은 만발성피부포르피린증(porphyria cutanea tarda)이고 결함 유전자는 선택적으로 UROD이며; 질환은 간적혈구조혈포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 UROD이며; 질환은 유전성 코프로포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 CPOX이며; 질환은 잡색 포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 PPOX이며; 질환은 적혈구생성 프로토포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 FECH이며; 또는 질환은 아미노레불린산 탈수효소 결핍 포르피린증이고 결함 유전자는 선택적으로 ALAD이다.
실시양태에서, 대사 장애는 리소좀 저장 장애이고, 여기서 질환은 파베르(Farber) 병이고 결함 유전자는 선택적으로 ASAH1이며; 질환은 크라베(Krabbe)병이고 결함 유전자는 선택적으로 GALC이며; 질환은 갈락토시알리도시드증이고 결함 유전자는 선택적으로 CTSA이며; 질환은 파브리병이고 결함 유전자는 선택적으로 GLA이며; 질환은 쉰들러(Schindler) 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 NAGA이며; 질환은 GM1 강글리오시드증이고 결함 유전자는 선택적으로 GLB1이며; 질환은 테이-삭스(Tay-Sachs) 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 HEXA이며; 질환은 샌드호프(Sandhoff)병이고 결함 유전자는 선택적으로 HEXB이며; 질환은 GM2-강글리오시드증, AB 변이체이고, 결함 유전자는 선택적으로 GM2A이며; 질환은 니만-픽(Niemann-Pick) 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 SMPD1, NPC1 또는 NPC2이며; 질환은 이염색성 백질이영양증이고 결함 유전자는 선택적으로 ARSA 또는 PSAP이며; 질환은 다중 설파타제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 SUMF1이며; 질환은 헐러(Hurler) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 IDUA이며; 질환은 헌터(Hunter) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 IDS이며; 질환은 산필리포(Sanfilippo) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 SGSH, NAGLU, HGSNAT 또는 GNS이며; 질환은 모르퀴오(Morquio) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 GALNS 또는 GLB1이며; 질환은 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 ARSB이며; 질환은 슬라이(Sly) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 GUSB이며; 질환은 시알산증이고 결함 유전자는 선택적으로 NEU1, NEU2, NEU3 또는 NEU4이며; 질환은 I-세포 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 GNPTAB 또는 GNPTG이며; 여기서 질환은 점액지질증 IV형이고 결함 유전자는 선택적으로 MCOLN1이며; 질환은 영아 뉴런 세로이드 리포푸신증이고 결함 유전자는 선택적으로 PPT1 또는 PPT2이며; 질환은 얀스키-비엘쇼프스키(Jansky-Bielschowsky) 병이고 결함 유전자는 선택적으로 TPP1이며; 질환은 바텐(Batten) 병이고 결함 유전자는 선택적으로 CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8 또는 CTSD이며; 질환은 쿠프스(Kufs) 질환 A형이고 결함 유전자는 선택적으로 CLN6 또는 PPT1이며; 질환은 쿠프스 질환 B형이고 결함 유전자는 선택적으로 DNAJC5 또는 CTSF이며; 질환은 알파-만노시드증이고 결함 유전자는 선택적으로 MAN2B1, MAN2B2 또는 MAN2C1이며; 질환은 베타-만노시드증이고 결함 유전자는 선택적으로 MANBA이며; 질환은 후코시드증이고 결함 유전자는 선택적으로 FUCA1이며; 질환은 시스틴증이고 결함 유전자는 선택적으로 CTNS이며; 질환은 피크노디소스토시스(pycnodysostosis)이고 결함 유전자는 선택적으로 CTSK이며; 질환은 살라(Salla) 병이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC17A5이며; 질환은 영아 유리 시알산 저장 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 SLC17A5이고; 또는 질환은 다농(Danon)병이고 결함 유전자는 선택적으로 LAMP2이다.
실시양태에서, 대사 장애는 퍼옥시솜 생물발생 장애이고, 여기서 질환은 젤위거(Zellweger) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX12, PEX14 또는 PEX26이며; 질환은 영아 레프숨(Refsum) 질환이고 결함 유전자는 선택적으로 PEX1, PEX2 또는 PEX26이며; 질환은 신생아 부신백질이영양증이고 결함 유전자는 선택적으로 PEX5, PEX1, PEX10, PEX13 또는 PEX26이며; 질환은 RCDP 1형이고 결함 유전자는 선택적으로 PEX7이며; 질환은 피페콜산혈증이고 결함 유전자는 선택적으로 PAHX이며; 질환은 무카탈라제증이고 결함 유전자는 선택적으로 CAT이며; 질환은 1형 고옥살산뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 AGXT이며; 질환은 아실-CoA 산화효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ACOX1이며; 질환은 D-이작용기성 단백질 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 HSD17B4이며; 질환은 디하이드록시아세톤포스페이트 아실트랜스퍼라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 GNPAT이며; 질환은 X-연관 부신백질이영양증이고 결함 유전자는 선택적으로 ABCD1이고; 질환은 α-메틸아실-CoA 라세마제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 AMACR이며; 질환은 RCDP 2형이고 결함 유전자는 선택적으로 DHAPAT이며; 질환은 RCDP 3형이고 결함 유전자는 선택적으로 AGPS이며; 질환은 성인 레프숨 질환-1이고 결함 유전자는 선택적으로 PHYH이며; 또는 질환은 멀리브레이 왜소증(mulibrey nanism)이고 결함 유전자는 선택적으로 TRIM37이다.
실시양태에서, 대사 장애는 퓨린 또는 피리미딘 대사 장애이고, 여기서 질환은 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 HPRT이며; 질환은 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 APRT이고; 질환은 아데노신 탈아미노효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ADA이며; 질환은 아데노신 모노포스페이트 탈아미노효소 결핍 1형이고 결함 유전자는 선택적으로 AMPD1이며; 질환은 아데닐로숙시네이트 리아제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 ADSL이며; 질환은 디하이드로피리미딘 탈수소효소 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 DPYD이며; 질환은 밀러 증후군이고 결함 유전자는 선택적으로 DHODH이며; 질환은 오로틴산 산성뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 UMPS이며; 질환은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 결핍이고 결함 유전자는 선택적으로 PNP이며; 또는 질환은 크산틴뇨증이고 결함 유전자는 선택적으로 XDH, MOCS1, 또는 MOCS2, GEPH이다.
실시양태에서, 본 발명은 트랜스티레틴(TTR)을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에게 TTR을 암호화하는 합성 RNA의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 합성 RNA는 실질적인 세포 독성을 피하는 하나 이상의 비정규 뉴클레오타이드를 포함한다.
실시양태에서, 조절은 대상체에서 TTR 양의 증가를 초래한다.
실시양태에서, 조절은 대상체에서 TTR 양의 감소를 초래한다.
실시양태에서, 조절은 아밀로이드 질환, 노인성 전신 아밀로이드증(SSA), 가족성 아밀로이드 다발신경병증(FAP), 및 가족성 아밀로이드 심근병증(FAC) 중 하나 이상의 치료를 초래한다.
실시양태에서, 비정규 뉴클레오타이드는 피리미딘의 경우 2C, 4C 및 5C 위치에서 선택되는 위치, 또는 퓨린의 경우 6C, 7N 및 8C 위치에서 선택되는 위치에 하나 이상의 치환을 갖는다.
실시양태에서, 본 발명은 전압 게이트성 나트륨 채널 1형(NaV1) 유전자, 예를 들어 NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 및/또는 NaV1.9에서, 이중 가닥 파손을 생성할 수 있는 유전자-편집 단백질을 암호화하는 합성 RNA의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 통증, 예를 들어, 수술 후 통증 및/또는 만성 통증을 치료하거나 감소시킨다.
실시양태에서, 투여는 중추 신경계(CNS) 또는 말초 신경계(PNS), 예를 들어 CNS 또는 PNS의 뉴런 및 신경교 세포에 대한 것이다.
실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐 질환 또는 장애이다. 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐 질환 또는 장애와 연관된 염증이다. 실시양태에서, 폐 질환 또는 장애는 석면증, 천식, 기관지확장증, 기관지염, 만성 기침, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감기, 크룹(Croup), 낭포성 섬유증, 한타바이러스, 특발성 폐 섬유증, 인플루엔자, 폐암, 범유행성 독감, 백일해, 흉막염, 폐렴, 폐색전증, 폐 고혈압, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 사르코이드증, 수면 무호흡증, 폐활량 측정, 영아 돌연사 증후군(SIDS) 및 결핵으로부터 선택된다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 질환, 장애 및/또는 병태의 치료, 제어 또는 예방에 사용될 수 있고/있거나, 다음과 같은 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있는 대상체의 외피계 구성원의 외양을 변경, 변형 또는 변화시킬 수 있다: 예컨대, 심상성 여드름, 여드름 흉터, 응괴성 여드름, 화장성 여드름, 전격성 여드름, 목덜미 켈로이드 여드름, 기계적 여드름, 약물성 여드름, 좁쌀 괴사 여드름, 괴사 여드름, 주사성 여드름, 광선 각화증, 심상성 여드름, 하계 여드름, 응괴성 여드름, 화장성 여드름, 전격성 여드름, 목덜미 켈로이드 여드름, 기계적 여드름, 약물성 여드름, 좁쌀 괴사 여드름, 괴사 여드름, 주사성 여드름, 급성 두드러기, 알레르기성 접촉 피부염, 원형 탈모증, 혈관성부종, 무좀, 아토피 피부염, 자가습진화, 아기여드름, 탈모증, 분아균증, 흑두병, 출생점 및 다른 피부 착색 문제, 종기, 타박상, 벌레 물림 및 쏘임, 화상, 봉와직염, 털진드기유충, 염소여드름, 콜린성 또는 스트레스성 두드러기, 만성 두드러기, 냉형 두드러기, 융합성 망상 유두종증, 티눈, 낭종, 비듬, 포진성 피부염, 피부묘기증, 한포진, 기저귀 발진, 피부 건조증, 다한증, 외배엽 이형성증, 예컨대, 저한성 외배엽 이형성증 및 X-연관 저한성 외배엽 이형성증, 습진, 사마귀양 표피이형성증, 결절성 홍반, 찰과상 여드름, 운동 유발 아나필라시스 모낭염, 과도 피부 오일, 모낭염, 주근깨, 동상, 진균 손발톱, 모발 밀도, 모발 성장 속도, 할로겐 여드름, 탈모, 열 발진, 혈종, 단순 포진 감염(예를 들어, 비생식기), 화농성한선염, 두드러기, 다한증, 과색소침착, 저한성 외배엽 이형성증, 저색소침착, 농가진, 내향성 모발, 열형 두드러기, 내향성 발톱, 유아 여드름 또는 신생아 여드름, 가려움증, 자극성 접촉 피부염, 완선, 켈로이드, 모공 각화증, 편평 태선, 경화 위축 태선, 안면 파종상 속립성 낭창, 기미, 점, 물사마귀, 손발톱 성장 속도, 손발톱 건강, 신경피부염, 동전모양 습진, 직업성 여드름, 기름성 여드름, 손발톱진균증, 물리적 두드러기, 모소낭, 장미색 비강진, 어루러기, 포이즌 아이비, 포마드 여드름, 거짓모낭염 또는 목덜미 켈로이드 여드름, 건선, 건선성 관절염, 압박성 또는 지연성 압박성 두드러기, 베인 상처와 찰과상 같은 찔린 상처, 발진, 희귀 또는 수성 두드러기, 코성형술, 백선, 주사비, 로스문트-톰슨(rothmund-thomson) 증후군, 피부 처짐, 옴, 흉터, 지루, 지루성 피부염, 대상 포진, 피부암, 쥐젖, 태양형 두드러기, 거미 물림, 튼살, 일광 화상, 타르 여드름, 열대성 여드름, 피부 박막증, 아구창, 전풍, 일과성 극세포분리성 피부병, 타이쿤 캡 또는 좁쌀괴사성여드름, 고르지 않은 피부 색조, 하지정맥류, 정맥습진, 진동성 혈관부종, 백반증, 사마귀, 웨버-크리스티안(Weber-Christian) 질환, 주름, x-연관 저한성 외배엽 이형성증, 건성 습진, 효모 감염 및 노화의 일반적인 징후, 그러나 이에 제한되지는 않음.
본 발명의 예시적인 암 및/또는 종양은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추신경계 암; 유방암; 복막암; 자궁 경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합 조직 암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암(위장암 포함); 교모세포종; 간암종; 간암; 상피내 신생물; 신장암 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간 암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 및 폐 편평상피암); 흑색종; 골수종; 신경모세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소 암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기계 암; 침샘 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선 암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계 암; 외음부암; 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종, 뿐만 아니라 B세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 소림프구성(SL) NHL; 중급/여포성 NHL; 중급 미만성 NHL; 고급 면역모세포 NHL; 고급 림프모구 NHL; 고등급 소형 비절단 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프모구 백혈병(ALL); 털세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식후 림프증식성 장애(PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예컨대, 뇌종양과 연관된 것) 및 메이그스 증후군(Meigs' syndrome)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 예를 들어 적혈구형성프로토포르피린증, 헤일리(Hailey)-헤일리 질환, 수포성 표피박리증(EB), 색소성 건피증, 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군, 피부이완증, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 알포트 증후군(Alport Syndrome), 선상 수장족저 각피증, 치명적인 극세포분리성 EB, 탄력섬유성가황색종(PXE), 심상성 어린선, 심상 천포창 및 기저 세포 모반 증후군을 포함한, 하나 이상의 희귀 질환이 본 발명의 조성물에 의해 치료, 제어 또는 예방된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 염증, 급성 염증, 만성 염증, 호흡기 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증, 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 패혈성 쇼크, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 염증성 골반 질환, 통증, 안구 염증성 질환, 셀리악병, 리 증후군(Leigh Syndrome), 글리세롤 키나제 결핍증, 가족성 호산구증가증(FE), 상염색체 열성 강직성 운동실조증, 후두 염증성 질환; 결핵, 만성 담낭염, 기관지확장증, 규폐증 및 다른 진폐증과 같은 하나 이상의 염증 질환 또는 병태를 치료, 제어, 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 다발성 경화증, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 대장염, 길랭-바레 증후군, 경피증, 굿파스쳐 증후군, 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센 뇌염, 원발성 담즙 경화증, 경화성 담관염, 자가면역 간염, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식거부(예를 들어, 동종이식 거부 방지) 악성빈혈, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 피부근염, 쇼그렌증후군, 홍반루푸스, 다발성경화증, 중증근무력증, 라이터증후군, 그레이브스병 및 다른 자가면역질환과 같은 하나 이상의 자가면역 질환 또는 병태를 치료, 제어 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 ADHD, AIDS - 신경학적 합병증, 투명 중격의 부재, 후천성 간질성 실어증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 뇌량 무형성증, 실어증, 아이카디 증후군, 알렉산더병, 알퍼스병, 교대 편마비, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 무뇌증, 동맥류, 엔젤만 증후군, 혈관종증, 무산소증, 실어증, 실행증, 거미막 낭종, 거미막염, 아놀드-키아리 기형, 뇌동정맥기형, 아스파탐, 아스퍼거 증후군, 모세혈관확장성 실조증, 실조증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 자율신경계 장애, 요통, 바르트 증후군(Barth Syndrome), 배튼병(Batten Disease), 베체트병, 벨마비(Bell's Palsy), 양성 본태성 안검경련, 양성 국소성 근위축증, 양성 두개내 고혈압, 베른하르트-로트 증후군, 빈스방거병(Binswanger's Disease), 안검경련, 블로흐-술츠버거 증후군(Bloch-Sulzberger Syndrome), 상완 신경총 출생 손상, 상완 신경총 손상, 브래드버리-에글스턴 증후군(Bradbury-Eggleston Syndrome), 뇌 동맥류, 뇌 손상, 뇌 및 척수 종양, 브라운-세콰드 증후군(Brown-Sequard Syndrome), 구척수 근육 위축, 카나반병, 수근관 증후군, 작열통, 해면종, 해면상 혈관종, 해면체 기형, 중심경수증후군, 중추척수증후군, 중추 통증 증후군, 두부 장애, 소뇌 변성, 소뇌형성부전, 뇌동맥류, 뇌동맥경화증, 뇌위축, 뇌 각기병, 뇌성거인증, 뇌성 저산소증, 뇌성마비, 뇌-안구-안면-골격 증후군, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 장애, 키아리 기형, 무도병, 가시세포증가무도증, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP), 만성 기립성 불내증, 만성 통증, 코카인 증후군 II형, 코핀 로리 증후군, 영구 식물 상태를 비롯한 코마, 복합부위통증증후군, 선천성 안면마비, 선천성 근무력증, 선천성 근육병증, 선천성 혈관 해면 기형, 피질기저 변성, 두개 동맥염, 두개유합증, 크로이츠펠트-야콥병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 세포비대 봉입체 질환(CIBD), 거대세포바이러스 감염, 댄싱 아이-댄싱 피트 증후군(Dancing Eyes-Dancing Feet Syndrome), 댄디-워커 증후군, 도슨병, 드 모르시에 증후군, 데제린-클룸프케 마비(Dejerine-Klumpke Palsy), 치매-다발성 경색, 피질하 치매, 루이소체 동반 치매, 피부근염, 발달적 실행장애, 데빅 증후군, 당뇨병성 신경병증, 미만성 경화증, 드라베 증후군(Dravet's Syndrome), 자율신경실조증, 난필증, 난독증, 연하곤란, 행동곤란증, 긴장이상, 조기 영아 간질성 뇌병증, 엠프티셀라 증후군, 뇌염 무기력증, 뇌염 및 수막염, 뇌류, 뇌병증, 뇌삼차신경혈관종증, 간질, 에르브 뒤시엔느 마비 및 데제린 클룸프케 마비, 파브리 질환, 파르 증후군, 기절, 가족성 자율신경실조증, 가족성 혈관종, 가족성 특발성 기저핵 석회화, 가족성 경련 마비, 열성 경련(예를 들어, GEFS 및 GEFS 플러스), 피셔 증후군, 플로피 영아 증후군, 프리드라이히 운동실조증, 고셔병, 게르스트만 증후군, 게르스트만-스트라우스슬러-샤인커 질환, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입 질환, 구상 세포 백질이영양증, 설인두 신경통, 길랑-바레 증후군, HTLV-1 관련 골수병, 할러보르덴-스파츠병, 두부 손상, 두통, 연속성 편두개, 반쪽 안면 경련, 교대성 편마비, 유전성 신경병증, 유전경직하반신마비, 유전성 다발신경염성 실조, 대상 포진, 히라야마 증후군, 전전뇌증, 헌팅턴병, 수무뇌증, 수두증-정상압, 수두증, 물척수증, 코르티솔 과다증, 수면과다증, 고긴장증, 저긴장증, 저산소증, 면역 매개 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소실조증, 영아 저긴장증, 영아 피탄산 저장 질환, 영아 레프섬병, 영아 경련, 염증성 근병증, 장 지방이영양증, 두개내 낭종, 두개내 고혈압, 아이작 증후군, 주베르 증후군, 컨스-세이어 증후군, 케네디병, 킨스본 증후군, 클라인-레빈 증후군, 클리펠 필 증후군, 클리펠-트레노네이 증후군(Klippel-Trenaunay Syndrome, KTS), 클뤼바-뷰시(Kluver-Bucy) 증후군, 코르사코프(Korsakoffs) 기억상실 증후군, 크라베병, 쿠겔베르그-웰란더(Kugelberg-Welander) 병, 쿠루병(Kuru), 람버트-이튼(Lambert-Eaton) 근무력 증후군, 란다우-클레프너(Landau-Kleffner) 증후군, 외측 대퇴 피부 신경 포착, 외측 수질 증후군, 학습 장애, 리병, 레녹스-가스토 증후군, 레쉬-니한 증후군, 백질이영양증, 레바인-크리츨리 증후군, 루이소체 치매, 활택뇌증, 락트인 증후군, 루게릭병, 루푸스-신경학적 후유증, 라임병-신경학적 합병증, 마차도-호세병, 대뇌증, 거대뇌증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 수막염, 멘케스병, 대퇴감각이상증, 이염성 백질이영양증, 소두증, 편두통, 밀러 피셔 증후군, 소형 뇌졸중, 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단발성 근위축증, 운동 신경 질환, 모야모야병, 점액 지질증, 점액 다당증, 다발성 경색 치매, 다초점 운동 위축증, 기립 저혈압을 갖는 다발계 위축증, 다발계 위축증, 근이영양증, 선천성 근무력증, 중증 근무력증, 수초탈락성 미만성 경화증, 유아 근간대성 뇌병증, 간대성 근경련, 선천성 근병증, 갑상선 독성 근병증, 근병증, 선천성 근긴장증, 근긴장증, 기면증, 유극적혈구신경증, 뇌철축적으로 인한 신경퇴행, 신경섬유종증, 신경이완 악성 증후군, AIDS의 신경학적 합병증, 폼페병의 신경학적 징후, 시신경척수염, 신경근긴장증, 신경원성세로이드 리포푸신증, 신경원 이동 장애, 신경병증-유전성, 신경유육종증, 신경독성, 해면성 모반(Nevus Cavernosus), 니만-픽 병, 오설리반-맥레오드 증후군, 후두신경통, 초자연적 척추 이형성 속발(occult spinal dysraphism sequence), 오타하라 증후군, 올리브교소뇌 위축증, 안구간대경련 근간대경련, 기립성 저혈압, 과사용증후군, 통증-만성, 부종양성 증후군, 감각이상, 파킨슨병, 선천 이상근긴장증, 발작성 무도무위증, 발작성 편두통, 페리-롬버그(Parry-Romberg), 펠리제우스-메르츠바하(Pelizaeus-Merzbacher) 병, 페나 쇼카이어(Pena Shokeir) II 증후군, 신경주위 낭종, 주기성 마비, 말초 신경병증, 뇌실주위 백질연화증, 지속 식물 상태, 전반적인 발달 장애, 피탄산 저장병, 픽병, 이상근증후군, 뇌하수체 종양, 다발성근염, 폼페병, 뇌전증, 소아마비후 증후군, 대상포진후 신경통, 감염후뇌척수염, 자세저혈압, 자세기립성빈맥증후군, 자세성빈맥증후군, 원발성측삭경화증, 프리온병, 진행성 편측안면위축, 진행성 운동 실조증, 진행성 다초점 백질뇌병증, 진행성 경화성 회백질위축증, 진행성 핵상 마비, 가성뇌종양, 피리독신 의존성 및 피리독신 반응성 발작 장애, 램지 헌트 증후군 I형, 램지 헌트 증후군 II형, 라스무센 뇌염 및 다른 자가면역 간질, 반사교감신경이영양증, 레프섬병-영아, 레프섬병, 반복 운동 장애, 반복적 스트레스 부상, 하지 불안 증후군, 레트로바이러스 연관 골수병증, 레트(Rett) 증후군, 라이(Reye) 증후군, 라일리-데이(Riley-Day) 증후군, SUNCT 두통, 천골 신경근 낭종, 무도병, 침샘병, 샌드호프 질병, 쉴더병, 정신분열증, 발작 장애, 중격시신경형성이상, 중증 유아기의 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI), 흔들린 아이 증후군, 대상포진, 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡증, 수면병, 소토(Soto) 증후군, 경직, 이분척추, 척수 경색, 척수 손상, 척수 종양, 척수성 근위축, 척수소뇌 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski) 증후군, 강직-인간 증후군, 선조체흑질 변성, 뇌졸중, 스터지-베버(Sturge-Weber) 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하 동맥경화성 뇌병증, 척수성 동맥경화성 뇌병증, 삼킴 장애, 시데남 무도병, 실신, 매독성 척추 경화증, 척수공동증, 전신성 홍반성 루푸스, 척수매독, 지연성 운동장애, 타르로프 낭종, 테이-삭스병, 측두동맥염, 척수견인증후군, 톰슨병, 흉곽출구증후군, 갑상선중독근질환, 동통성 틱(Tic Touroureux), 토드마비(Todd's Paralysis), 투렛 증후군, 일과성 허혈성 발작, 전염성해면상뇌증, 횡단 척수염, 외상성 뇌 손상, 떨림, 삼차 신경통, 열대성 경직 마비, 결절성 경화증, 혈관 발기 종양, 측두 동맥염을 포함한 혈관염, 폰 이코노모병, 폰 히펠-린다우병(Von Hippel-Lindau disease, VHL), 폰렉클링하우젠병(Von Recklinghausen's disease), 발렌베르그(Wallenberg) 증후군, 베르드니그-호프만(Werdnig-Hoffman) 질환, 베르니케-코사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 웨스트 증후군, 휘플병, 윌리엄스 증후군, 윌슨병, X-연관 척수 및 구근 위축, 젤위거 증후군을 포함하는 하나 이상의 신경계 질환을 치료, 제어 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 통증, 예를 들어 수술 후 통증 또는 만성 통증을 치료 및 감소시키는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 헌팅턴병을 치료하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 겸상 적혈구 빈혈 또는 지중해빈혈을 치료하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 질병 또는 장애와 연관된 엑손의 RNA 스플라이싱을 변경시킨다. 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알포트 증후군, 알츠하이머병, 베들렘 근병증 및 울리히 경화긴장성 근이영양증, 뒤셴 근이영양증, 수포성 표피박리증, 프리드라이히 운동실조, 헌팅턴 병, 연접부수포성표피박리증, 레버 선천 흑암증(LCA), 및 다양한 근병증 및 영양실조로부터 선택된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 확장증, 알레르기성 비염, 부비동염, 폐 혈관수축, 염증, 알레르기, 호흡 장애, 호흡 곤란 증후군, 낭포성 섬유증, 폐고혈압, 폐혈관수축, 폐기종, 한타바이러스 폐증후군(HPS), 뢰플러(Loeffler) 증후군, 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 흉막염, 폐렴, 폐부종, 폐섬유증, 사르코이드증, 호흡기 합포체 바이러스 감염과 연관된 합병증 및 다른 호흡기 질환과 같은 하나 이상의 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 관상동맥 심장병(CHD), 뇌혈관 질환(CVD), 대동맥 협착, 말초혈관질환, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심근경색증(심장마비), 뇌혈관질환(뇌졸중), 일과성 허혈발작(TIA), 협심증(안정 및 불안정), 심방세동, 부정맥, 판막 질환 및/또는 울혈성 심부전을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 심장 및 혈관구조에 영향을 미치는 질환 또는 병태와 같은 심혈관 질환을 치료, 제어 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 대사-관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하는데 사용된다. 실시양태에서, 본 발명은 제1형 및 제2형 당뇨병 및 비만과 관련된 당뇨병을 포함하는, 당뇨병의 치료, 제어 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당뇨병성 신장병증, 고혈당증, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 비만, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 동맥경화 및 그 후유증, 혈관 재협착, 과민성 대장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다른 염증 병태, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막병증, 신생물 병태, 지방 세포 종양, 지방세포 암종, 예컨대, 지방육종, 전립선암, 및 위암, 유방암, 방광암 및 결장암을 포함한 다른 암, 혈관신생, 알츠하이머병, 건선, 고혈압, 대사 증후군(예를 들어, 다음 장애 중 3가지 이상을 가진 사람: 복부비만, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 높은 공복 혈당), 난소 안드로겐과다증(다낭성 난소 증후군) 및 수면 무호흡증과 같이 인슐린 저항성이 구성 요소인 다른 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는 당뇨병-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 조성물 및 방법은 유전적 또는 환경적 비만을 비롯한 비만, 및 비만 관련 장애의 치료, 제어 또는 예방에 유용하다. 본원에서 비만 관련 장애는 비만과 연관되거나, 비만에 의해 야기되거나, 비만으로부터 초래된다. 비만 관련 장애의 예로는 비만, 당뇨병, 과식, 폭식, 및 식욕이상항진증, 고혈압, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 신장암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증, 담석, 심장 질환, 이상 심장 박동 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 돌연사, 뇌졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군, 프롤리히(Frohlich) 증후군, GH 결핍 대상체, 정상적 저신장 장애, 터너(Turner) 증후군, 및 총 무지방 질량의 백분율로서 휴식 에너지 소비 감소 또는 대사 활동 감소를 나타내는 다른 병리학적 상태, 예를 들어 급성 림프모구성 백혈병이 있는 아동을 포함한다. 비만 관련 장애의 추가 예는 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 생식 호르몬 이상, 성기능 및 생식기능 장애, 예컨대, 난임, 불임, 남성의 생식선기능저하증 및 여성의 다모증, 산모 비만과 연관된 태아 결함, 위장 운동 장애, 예컨대, 비만 관련 위-식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대, 비만-호흡저하 증후군(픽위키안 증후군), 호흡곤란, 심혈관 장애, 염증, 예컨대, 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 요통, 담낭 질환, 고요산혈증, 통풍 및 신장암, 및 증가된 마취 위험이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 알츠하이머병을 치료하는데 유용하다.
핵산을 함유하는 리포솜 제형을 비롯한 핵산은 생체내에서 전달되는 경우, 간 및/또는 비장에 축적될 수 있다. 현재 단백질을 암호화하는 핵산이 간 및 비장에서 단백질 발현을 조절할 수 있고, 이러한 방식으로 사용되는 핵산은 간 및 비장 질환의 치료에 강력한 치료제를 구성할 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 특정 실시양태는 관심 단백질을 암호화하는 핵산을 환자에게 전달함으로써 간 및/또는 비장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 간 및/또는 비장 질환의 치료를 위한, 관심 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 치료할 수 있는 간 및/또는 비장의 질환 및 병태로는 간염, 알코올 유발 간 질환, 약물 유발 간 질환, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스 감염, 아데노바이러스 감염, 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 감염, 톡소플라스마증, 로키 마운틴 반점 열(Rocky Mountain spotted fever), 비알코올성 지방간 질환, 혈색소침착증, 윌슨병, 길버트병, 간 및/또는 비장의 암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 제1형 당뇨병, 허혈성 및 확장성 심근병증을 비롯한 심장 질환, 황반 변성, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 겸상 적혈구 빈혈증, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 중증 복합 면역결핍증, 유전성 감각 신경병증, 색소성 건조증, 헌팅턴병, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 암, 및 간염 및 HIV/AIDS를 포함한 감염성 질환의 치료에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 하나 이상의 대사 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 탄수화물 대사의 질환 또는 장애, 아미노산 대사의 질환 또는 장애, 요소 회로의 질환 또는 장애, 지방산 대사의 질환 또는 장애, 포르피린 대사의 질환 또는 장애, 리소좀 저장 장애, 퍼옥시솜 생물발생 장애, 및 퓨린 또는 피리미딘 대사의 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 백내장, 망막 정맥 폐쇄, 황반 부종, 황반 변성(습성 및 건성), 굴절 및 조절장애, 원추각막, 약시, 녹내장, 스타가르트병, 안구내염, 결막염, 포도막염, 망막박리, 각막궤양, 누낭염, 듀안 후퇴 증후군(Duane retraction syndrome), 및 시신경염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 안과적 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 중심 장액 망막병증(CSR), 성인 난황체 질환, 포도막염, 전신 질환에 대한 1차 및 2차 질환(예를 들어, 비제한적 예로서 유육종, 류마티스 질환, 관절염 등), 흰점 증후군(MEWDS(다중 소실 흰점 증후군), 구불구불한 맥락막병증, AMPPE(급성 다초점 후편원상 상피병증), POHS(추정성 안구 히스토플라스마증), 또는 구불구불한 맥락망막병증 포함)이다. 일부 실시양태에서, 질환은 황반병증 또는 원추형 이영양증, 예컨대, 예시적으로서, 또는 비제한적인 예로서, 스타가르트병일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 색소성 망막염(RP)과 같은 유전성 퇴행성 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안구 질환은 안구 흑색종, 안구 종양 또는 침윤성 종양일 수 있다.
실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 푸흐 각막 이상증(Fuch's corenal dystrophy)이다. 실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 레버 선천성 흑암시(Leber congenital amaurosis)이다.
실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 임의의 단백질을 표적화하거나 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C의 임의의 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물을 본원에 기재된 질환, 장애 및/또는 병태의 진단, 치료, 예방 또는 호전에 사용하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물을 조직의 변경, 변형 및/또는 변화(예를 들어, 미용적으로)에 사용하는 것을 포함한다.
일반적으로 말하면, 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 합성 RNA는 본원에 기재된 특정 용량으로 인간에게 투여되고, 합성 RNA는 때로 치료 단백질일 수 있는 관심 단백질을 암호화하는 표적 서열로 지칭되는 서열을 포함한다.
정규 뉴클레오타이드(canonical nucleotide)만을 포함하는 합성 RNA는 패턴 인식 수용체에 결합할 수 있고, 병원체-연관 분자 패턴으로서 인식될 수 있으며, 세포에서 강력한 면역 반응을 유발할 수 있으며, 이는 해독 차단, 염증성 사이토카인의 분비, 및 세포 사멸을 초래할 수 있다. 특정 비정규 뉴클레오타이드를 포함하는 합성 RNA는 선천적 면역계에 의한 탐지를 피할 수 있고 인간 등에서 단백질로 고효율로 해독될 수 있다. 예를 들어, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시도슈도우리딘, 5-메톡시슈도우리딘, 및 5-포르밀슈도우리딘 그룹의 구성원을 포함하는 본원에 기재된 비정규 뉴클레오타이드 중 적어도 하나를 포함하는 합성 RNA는 선천성 면역계에 의한 탐지를 피할 수 있고 인간 등에서 단백질로 고효율로 해독될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 세포를 합성 RNA와 접촉시키는 것을 포함하는 관심 단백질을 발현하도록 세포를 유도하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태는 세포를 하나 이상의 합성 RNA 분자를 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하는 합성 RNA에 의해 세포를 형질감염시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 환자에게 합성 RNA를 투여하는 것을 포함하는 환자 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 합성 RNA는, 예를 들어, 하기 그룹의 구성원을 포함하는 본원에 기재된 비정규 뉴클레오타이드 중 적어도 하나를 포함한다: 5-메틸시티딘, 5-하이드록시시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-메톡시슈도우리딘, 및 5-포르밀슈도우리딘. 또 다른 실시양태에서, 합성 RNA는 관심 단백질을 암호화한다. 예시적인 RNA는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은 비정규 및 비정규 뉴클레오타이드의 조합 및 수준을 함유할 수 있다. 실시양태에서, 본 방법은 관심 단백질의 발현을 초래한다. 실시양태에서, 본 방법은 환자의 피부에서 관심 단백질의 발현을 초래한다.
다른 실시양태는 생체내에서 세포로 핵산을 전달하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 생체내에서 세포가 관심 단백질을 발현하도록 유도하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 방법은 각질층을 파괴하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 세포를 핵산과 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 세포가 핵산을 내재화하도록 한다. 추가 실시양태에서, 본 방법은 관심 단백질을 발현하는 세포를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 환자에서 관심 단백질의 발현을 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 환자의 증상 중 하나 이상의 호전을 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 관심 단백질을 필요로 한다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 관심 단백질이 결핍성이다.
또 다른 실시양태는 환자에게 조성물을 전달하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 핵산 분자 중 적어도 하나는 관심 단백질을 암호화한다. 실시양태에서, 핵산은 합성 RNA이다. 다른 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 환자 증상의 호전을 초래한다. 다른 실시양태는 단백질 또는 펩타이드를 암호화하는 핵산을 세포 또는 환자에게 전달함으로써 적응증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 단백질 또는 펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물, 및 본 발명의 조성물에 의해 암호화될 수 있는 단백질 및 펩타이드를 사용하여 치료할 수 있는 적응증은 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C에 제시되어 있으며, 예시적으로, 제한함이 없이 제공된다. 일 실시양태에서, 적응증은 표 2A, 표 2B, 및/또는 표 2C로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 또는 펩타이드는 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 적응증 및 단백질 또는 펩타이드는 표 2A, 표 2B, 및/또는 표 2C의 동일한 열로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 단백질은 유전자-편집 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 질환 표현형에 적어도 부분적으로 책임이 있는 유전자를 표적으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C로부터 선택된 단백질을 암호화하는 유전자를 표적으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 유전자-편집 단백질은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 분자 또는 유전자-편집 단백질과 조합하여, 질환 표현형에 적어도 부분적으로 책임이 있는 돌연변이를 교정하거나 제거한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 표 2A, 표 2B, 및/또는 표 2C에 개시된 임의의 단백질의 전구체 형태 및/또는 성숙 형태 및/또는 동형체(isoform) 및/또는 돌연변이체, 및 이러한 단백질의 표적화를 고려한다. 실시양태에서, 임의의 전구체 형태 및/또는 성숙 형태 및/또는 동형체 및/또는 돌연변이체는 상응하는 야생형 단백질에 비해 향상된 분비를 갖는다. 실시양태에서, 임의의 전구체 형태 및/또는 성숙 형태 및/또는 동형체 및/또는 돌연변이체는 변경된 반감기(예를 들어, 혈청, 혈장, 세포내) - 예를 들어 더 길거나 더 짧은 반감기를 갖는다. 실시양태에서, 이는 야생형에 상대적인 것이다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
표 2B에서, 모든 예시적 식별자(예를 들어, 유전자 서열 번호 및 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
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Figure pct00074
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 하기 표에 제시된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 예를 들어 하기 표의 질환과 연관된 유전자를 조절함으로써, 하기 표의 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 본 발명의 조성물을 사용하여 하기 표 2C에 기재된 유전자를 유전자-편집하는데 사용된다.
표 2c
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
상기 표에 나열된 Entrez 항목은 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 추가 예시적인 표적은 전체내용이 본원에 참고로 포함되는 국제 특허 공개 번호 WO 2013/151671의 표 6에 열거된 미용상의 표적을 포함한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 임의의 단백질을 표적화하거나, 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C의 임의의 질환 또는 장애의 치료에 사용된다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 표 2B에 개시된 임의의 단백질의 전체 길이 및/또는 절두된 형태의 표적화를 고려한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C에 개시된 임의의 단백질의 전구체 형태 및/또는 성숙 형태 및/또는 동형체의 표적화를 고려한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 단백질 서열(예를 들어, 표 2A, 표 2B, 및/또는 표 2C)과 약 60%(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%) 서열 동일성을 갖는 단백질의 표적화를 고려한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 단백질 서열(예를 들어, 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C)에 비해 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 표적화를 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 단백질 서열(예를 들어, 표 2A, 표 2B 및/또는 표 2C)에 비해 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 5개, 또는 6개, 또는 7개, 또는 8개, 또는 9개, 또는 10개, 또는 11개, 또는 12개 아미노산 서열 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질의 표적화를 고려한다. 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두(truncation)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
실시양태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이고, 보존적 및/또는 비보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은, 예를 들어, 관여하는 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양쪽친매성 성질의 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음 6가지 표준 아미노산 그룹으로 분류될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본원에 사용된 "보존적 치환"은 상기 제시된 6가지 표준 아미노산 그룹 중 동일한 그룹 내에 나열된 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로서 정의된다. 예를 들어, Glu에 의한 Asp의 교환은 이와 같이 변형된 폴리펩타이드에 하나의 음하전을 유지한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 파괴하는 능력에 기초하여, 서로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "비보존적 치환"은 상기 제시된 6가지 표준 아미노산 그룹 (1) 내지 (6) 중 다른 그룹에 나열된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로서 정의된다.
다양한 실시양태에서, 치환은 또한 비고전적 아미노산(예를 들어, 셀레노시스테인, 피롤리신, N-포르밀메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반 아미노산의 D-이성질체, 2,4-디아미노부티르산, α-아미노이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노헥산산, Aib, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산 및 일반적으로 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체의 화학적 합성 방법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 본원의 다른 곳 및 첨부된 실시예에 기재되는, 특정 양이온성 지질, 이의 합성, 제조 및 특성화를 이용한다. 또한, 본 발명은 핵산과 같은 치료제와 연관된 것을 포함하는, 지질 응집체 및/또는 지질 담체를 제조하는 방법을 제공한다.
실시양태에서, 본 발명의 지질 응집체 및/또는 지질 담체, 예를 들어, 리포솜은 미세유체공학을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 본 발명의 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 Nanoassemblr 기기(Precision Nanosystems)를 사용하여 제조된다. 실시양태에서, 주사기 펌프는 지정된 유속으로 유기 용액과 수성 용액을 혼합하는데 사용된다. 선택적으로, 수성 용액의 유속 대 유기 용액의 유속의 비율은 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 8:1 또는 약 10:1로부터 선택될 수 있다. 실시양태에서, 유기 용액은 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 톨루엔, 및 클로로포름 중 하나 이상, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 다른 용매가 사용된다.
실시양태에서, 본 발명의 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 한 용액을 다른 용액에 적가한 혼합물에 의해 제조된다. 실시양태에서, 본 발명의 지질 응집체 및/또는 지질 담체는 분무 메커니즘, 또는 용매 증발, 또는 초음파 처리, 또는 하나 이상의 막을 통한 압출, 자가 조립 공정을 통해, 또는 조합 방법에 의해 제조된다.
본원에 기재된 방법에서, 지질 혼합물은 핵산의 완충 수용액과 조합되어 지질 입자에 캡슐화된 핵산을 함유하는 중간 혼합물을 생성하며, 여기서 캡슐화된 핵산은 약 3 wt% 내지 약 25 wt%, 예를 들어 5 내지 15 wt%의 핵산/지질 비율로 존재한다. 중간 혼합물은 선택적으로 사이징(sizing)되어, 지질 부분이 단층 소포인 지질-캡슐화된 핵산 입자를, 예를 들어, 30 내지 150 nm, 예를 들어 약 40 내지 90 nm의 직경을 갖는 것으로 수득할 수 있다. 그 다음, pH를 상승시켜 지질-핵산 입자 상의 표면 전하의 적어도 일부를 중화시킴으로써, 적어도 부분적으로 표면-중화된 지질-캡슐화된 핵산 조성물을 제공한다.
몇몇 양이온성 지질은 아미노기의 pKa 미만의 pH에서 하전되고 pKa 초과의 pH에서 실질적으로 중성인 아미노 지질이다. 이러한 양이온성 지질은 적정가능한 양이온성 지질이라 하며, 2단계 공정을 사용하여 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체에 사용될 수 있다. 첫째, 지질 소포는 핵산의 존재 하에 적정가능한 양이온성 지질 및 다른 소포 성분에 의해 더 낮은 pH에서 형성될 수 있다. 이러한 방식으로 소포는 핵산을 캡슐화하고 포획한다. 둘째, 새로 형성된 소포의 표면 전하는 존재하는 적정가능한 양이온성 지질의 pKa 초과 수준, 즉 생리학적 pH 이상으로 매질의 pH를 증가시킴으로써 중화될 수 있다. 이 공정의 특히 유리한 측면은 표면에 흡착된 임의의 핵산의 손쉬운 제거 및 중성 표면을 갖는 결과적으로 생성된 핵산 전달 비히클 모두를 포함한다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI의) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 및/또는 리포솜 및/또는 중성 표면을 갖는 지질 입자는 순환으로부터의 신속한 제거를 피하고 양이온성 리포솜 제조물과 연관된 특정 독성을 피할 것으로 예상된다. 핵산-지질 입자의 제형화에서 이러한 적정가능한 양이온성 지질의 사용에 관한 추가 세부사항은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,287,591호 및 미국 특허 제6,858,225호에 제공되어 있다.
이러한 방식으로 형성된 소포는 높은 핵산 함량을 갖는 균일한 소포 크기의 제형을 제공한다. 추가로, 소포는 약 30 내지 약 150 nm, 예를 들어, 약 30 내지 약 90 nm의 크기 범위를 갖는다.
특정 이론에 얽매이게 하려는 것은 아니지만, 핵산 캡슐화의 매우 높은 효율은 낮은 pH에서 정전기적 상호작용의 결과인 것으로 여겨진다. 산성 pH(예를 들어, pH 4.0)에서 소포 표면은 하전되고 정전기 상호작용을 통해 핵산의 일부에 결합한다. 외부 산성 완충액이 보다 중성인 완충액(예를 들어, pH 7.5)으로 교환되면, 지질 입자 또는 리포솜의 표면은 중화되어 임의의 외부 핵산이 제거되도록 한다. 제형화 과정에 대한 보다 상세한 정보는 다양한 간행물(예를 들어, 미국 특허 제6,287,591호 및 미국 특허 제6,858,225호)에 제공되어 있다.
본 발명은 실시양태에서 지질/핵산 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법에서, 지질 혼합물은 핵산의 완충 수용액과 조합되어 지질 입자에 캡슐화된 핵산을 함유하는 중간 혼합물을 생성하고, 예를 들어, 여기서 캡슐화된 핵산은 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 핵산/지질 비율로 존재한다. 중간 혼합물은 선택적으로 사이징되어, 지질 부분이 단층 소포인 지질 캡슐화된 핵산 입자를, 예를 들어, 30 내지 150 nm, 또는 약 40 내지 90 nm의 직경을 갖는 것으로 수득할 수 있다. 그 다음, pH를 상승시켜 지질-핵산 입자 상의 표면 전하의 적어도 일부를 중화시킴으로써, 적어도 부분적으로 표면-중화된 지질-캡슐화된 핵산 조성물을 제공한다.
실시양태에서, 지질의 혼합물은 적어도 2개의 지질 성분, 즉 지질이 pKa 미만의 pH에서 양이온성이고 pKa 초과 pH에서 중성이도록 pKa를 갖는 지질 중에서 선택되는 본 발명의 제1 지질 성분 및 지질-핵산 입자 형성 동안 입자 응집을 방지하는 지질 중에서 선택되는 제2 지질 성분을 포함한다. 실시양태에서, 아미노 지질은 본 발명의 신규 양이온성 지질이다.
본 발명의 핵산-지질 입자를 제조함에 있어서, 지질 혼합물은 전형적으로 유기 용매 중의 지질 용액이다. 이러한 지질 혼합물은 그 다음 건조하여 박막을 형성시키거나, 또는 동결건조하여 분말을 형성시킨 후, 수성 완충액으로 수화하여 리포솜을 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 방법에서, 지질 혼합물은 에탄올과 같은 수혼화성 알코올에 가용화될 수 있고, 이 에탄올 용액은 수성 완충액에 첨가되어 자발적 리포솜 형성을 초래한다. 실시양태에서, 알코올은 상업적으로 이용가능한 형태로 사용된다. 예를 들어, 에탄올은 무수 에탄올(100%) 또는 95% 에탄올이고 나머지는 물로서 사용될 수 있다. 이 방법은 본원에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 제5,976,567호에 더 상세하게 기술되어 있다.
실시양태에서, 지질의 혼합물은 알코올 용매 중 양이온성 지질, 중성 지질(양이온성 지질 이외), 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤) 및 PEG-변형된 지질(예를 들어, PEG-DMG 또는 PEG-DMA)의 혼합물이다. 실시양태에서, 지질 혼합물은 에탄올과 같은 알코올에 양이온성 지질, 중성 지질, 콜레스테롤 및 PEG-변형된 지질로 본질적으로 구성된다. 실시양태에서, 제1 용액은 약 20-70% 양이온성 지질 : 5-45% 중성 지질 : 20-55% 콜레스테롤 : 0.5-15% PEG-변형된 지질 몰비의 상기 지질 혼합물로 구성된다. 실시양태에서, 제1 용액은 본질적으로 표 1에서 선택되는 지질, DSPC, Chol 및 PEG-DMG 또는 PEG-DMA로, 예를 들어, 약 20-60% 양이온성 지질 : 5-25% DSPC : 25-55% Chol : 0.5-15% PEG-DMG 또는 PEG-DMA의 몰비로 본질적으로 구성된다. 실시양태에서, 지질 몰비는 대략 40/10/40/10(양이온성 지질/DSPC/Chol/PEG-DMG 또는 PEG-DMA mol%), 35/15/40/10(양이온성 지질/DSPC/ Chol/PEG-DMG 또는 PEG-DMA mol%) 또는 52/13/30/5(양이온성 지질/DSPC/Chol/PEG-DMG 또는 PEG-DMA mol%)이다. 실시양태에서, 이러한 조성물의 중성 지질은 POPC, DPPC, DOPE 또는 SM으로 대체된다.
실시양태에서, 지질 혼합물은 핵산을 함유할 수 있는 완충 수용액과 조합된다. 완충 수용액은 전형적으로 완충액이 지질 혼합물 중 양성자화가능한 지질의 pKa 미만인 pH를 갖는 용액이다. 적합한 완충액의 예로는 시트르산염, 인산염, 아세트산염 및 MES를 포함한다. 완충액은 캡슐화되는 핵산의 화학에 따라 음이온이 1-1000mM 범위일 것이며, 완충액 농도의 최적화는 높은 로딩 수준을 달성하는데 중요할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,287,591호 및 미국 특허 제6,858,225호 참조). 대안적으로, 염화물, 황산염 등에 의해 pH 5-6으로 산성화된 순수한 물이 유용할 수 있다. 이 경우에는, 에탄올을 제거하기 위해 입자가 투석되거나, pH를 증가시키거나, 또는 일반 식염수와 같은 약제학적 허용성 담체와 혼합될 때 입자 막을 가로질러 삼투압의 균형을 유지할 5% 글루코스 또는 다른 비이온성 용질을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 완충액 중 핵산의 양은 다양할 수 있지만, 전형적으로 약 0.01 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 예를 들어 약 0.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL일 것이다.
지질과 치료용 핵산의 완충 수용액의 혼합물은 조합되어 중간 혼합물을 제공한다. 중간 혼합물은 전형적으로 캡슐화된 핵산을 갖는 지질 입자의 혼합물이다. 또한, 중간 혼합물은 음하전된 핵산과 지질 입자표면 상의 양하전된 지질(양성자화가능한 제1 지질 성분을 구성하는 아미노 지질 또는 다른 지질은 지질 상의 양성자화가능한 기의 pKa보다 낮은 pH를 갖는 완충액에서 양하전됨)의 이온 인력으로 인해, 지질 입자(리포솜 또는 지질 소포)의 표면에 부착된 핵산의 일부를 함유할 수도 있다. 실시양태에서, 지질의 혼합물은 지질의 알코올 용액이고, 각 용액의 부피는 조합 시 생성되는 알코올 함량이 부피 단위로 약 20% 내지 약 45%가 되도록 조정된다. 혼합물을 조합하는 방법은 종종 생산되는 제형의 규모에 따라 임의의 다양한 공정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 총 부피가 약 10-20 mL 이하인 경우, 용액은 시험관에서 합쳐져 볼텍스 믹서를 사용하여 함께 교반될 수 있다. 대규모 공정은 적절한 생산 규모의 유리제품에서 수행될 수 있다.
선택적으로, 지질 혼합물과 치료제(예를 들어, 핵산)의 완충 수용액을 조합함으로써 생성되는 지질-캡슐화된 치료제(예를 들어, 핵산) 복합체는 사이징되어, 원하는 크기 범위 및 비교적 좁은 분포의 지질 입자 크기를 달성할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 70 내지 약 200 nm, 예를 들어, 약 90 내지 약 130 nm의 평균 직경으로 사이징될 것이다. 리포솜을 원하는 크기로 사이징하는데에는 여러 기술이 이용가능하다. 한가지 사이징 방법은 미국 특허 제4,737,323호에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 참고로 본원에 포함된다. 배쓰(bath) 또는 프로브 초음파 처리에 의해 리포솜 현탁액을 초음파 처리하면 크기가 약 0.05 미크론 미만인 작은 단층 소포(small unilamellar vesicle, SUV)까지 점진적인 크기 감소가 생성된다. 균질화는 큰 리포솜을 작은 리포솜으로 단편화하기 위해 전단 에너지에 의존하는 또 다른 방법이다. 전형적인 균질화 절차에서, 다중층 소포는 선택된 리포솜 크기, 전형적으로 약 0.1 내지 0.5 미크론이 관찰될 때까지 표준 에멀젼 균질화기를 통해 재순환된다. 두 방법 모두에서 입자 크기 분포는 기존의 레이저 빔 입자 크기 결정에 의해 모니터링될 수 있다. 본원의 특정 방법의 경우, 균일한 소포 크기를 얻기 위해 압출이 사용된다.
소공 폴리카보네이트 막 또는 비대칭 세라믹 막을 통한 리포솜 조성물의 압출은 비교적 잘 정의된 크기 분포를 초래한다. 전형적으로, 현탁액은 원하는 리포솜 복합체 크기 분포가 달성될 때까지 막을 통해 1회 이상 순환된다. 리포솜은 리포솜 크기의 점진적인 감소를 달성하기 위해 연속적으로 더 작은 기공 막을 통해 압출될 수 있다. 일부 경우에, 형성된 지질-핵산 조성물은 임의의 사이징 없이 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 방법은 지질-핵산 조성물의 지질 부분에 있는 표면 전하의 적어도 일부를 중화하는 단계를 추가로 포함한다. 표면 전하를 적어도 부분적으로 중화함으로써, 캡슐화되지 않은 핵산이 지질 입자 표면으로부터 유리되고 통상적인 기술을 사용하여 조성물로부터 제거될 수 있다. 실시양태에서, 캡슐화되지 않고 표면에 흡착된 핵산은 완충 용액의 교환을 통해 생성된 조성물로부터 제거된다. 예를 들어, 시트르산염 완충액(조성물 형성에 사용된 pH 약 4.0)을 HEPES 완충 식염수(HBS pH 약 7.5) 용액으로 교체하면 리포솜 표면이 중화되고 표면으로부터 핵산이 방출된다. 그 다음, 방출된 핵산은 표준 방법을 사용하여 크로마토그래피를 통해 제거될 수 있으며, 그 다음 사용된 지질의 pKa 이상의 pH를 갖는 완충액으로 전환될 수 있다.
선택적으로, 지질 소포(즉, 지질 입자)는 수성 완충액에서 수화에 의해 형성될 수 있고 핵산을 첨가하기 전에 전술한 임의의 방법을 사용하여 사이징할 수 있다. 위에서 설명한 바와 같이, 수성 완충액은 아미노 지질의 pKa 미만의 pH여야 한다. 그 다음, 사이징되고 예형된 이들 소포에 핵산 용액을 첨가할 수 있다. 이러한 예형된 소포 내로 핵산이 캡슐화되도록 하기 위해, 혼합물은 에탄올과 같은 알코올을 함유해야 한다. 에탄올의 경우에는 약 20%(w/w) 내지 약 45%(w/w)의 농도로 존재해야 한다. 또한, 수성 완충액-에탄올 혼합물 중 예형된 소포와 핵산의 혼합물은 지질 소포의 조성 및 핵산의 성질에 따라, 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도로 가온할 필요가 있을 수 있다. 지질 소포에 원하는 수준의 핵산을 달성하기 위한 캡슐화 과정의 최적화는 에탄올 농도 및 온도와 같은 변수의 조작을 필요로 할 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 핵산이 예형된 소포 내에 캡슐화되면 외부 pH를 증가시켜 표면 전하를 적어도 부분적으로 중화시킬 수 있다. 캡슐화되지 않고 표면 흡착된 핵산은 그 다음 제거될 수 있다.
백신 및 보조제
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단백질 또는 핵산 항원 조성물과 연관된다. 예를 들어, 본 발명의 지질(예를 들어, 화학식 I-XVI 중 어느 하나)은 단백질 또는 핵산 백신 항원(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 관심 단백질)과 연관될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 단백질 또는 핵산 항원 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 관심 단백질)과 연관된 본 발명의 지질(예를 들어, 화학식 I-XVI 중 어느 하나)을 투여함으로써 본원에 기재된 임의의 감염성 질환을 비롯한 질환에 대해 백신접종하는 방법에 관한 것일 수 있다.
실시양태에서, 단백질 또는 핵산 항원은 베타코로나바이러스 단백질 또는 알파코로나바이러스 단백질, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이를 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)이다. 일부 실시양태에서, 베타코로나바이러스 단백질은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, 및 HCoV-OC43 단백질, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이들을 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알파코로나바이러스 단백질은 HCoV-NL63 및 HCoV-229E 단백질, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이들을 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 단백질 또는 핵산 항원은 코로나바이러스 단백질, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이들을 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)이다. 다양한 실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은, 예를 들어, SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 같은 SARS-CoV-2 유래의 단백질이다. 실시양태에서, SARS-CoV-2 단백질은 스파이크 표면 당단백질, 막 당단백질 M, 외피 단백질 E, 및 뉴클레오캡시드 인단백질 N, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이들을 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)으로부터 선택된다. 실시양태에서, 스파이크 표면 당단백질로부터 선택되는 SARS-CoV-2 단백질은 S1, S2 및 S2'를 포함한다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 베타코로나바이러스 또는 알파코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, 및 HCoV-OC43으로부터 선택된다. 실시양태에서, 알파코로나바이러스는 HCoV-NL63 및 HCoV-229E로부터 선택된다. 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다.
실시양태에서, 단백질 또는 핵산 항원은 선택적으로 혈구응집소(HA) 단백질, 바탕질 2(M2) 단백질, 및 뉴라미니다제로부터 선택되는 인플루엔자 바이러스 항원, 또는 이의 항원성 단편, 또는 이들을 암호화하는 핵산(예를 들어, RNA(예를 들어, mRNA) 또는 DNA)이다.
실시양태에서, 백신접종을 해야 하는 질환 또는 장애는 디프테리아, 파상풍, 백일해, 인플루엔자, 폐렴, A형 간염, B형 간염, 소아마비, 황열병, 인유두종바이러스(HPV) 감염, 탄저병, 광견병, 일본 뇌염, 수막염, 홍역, 볼거리, 풍진, 위장염, 천연두, 장티푸스, 수두(치킨폭스), 로타바이러스, 및 대상포진으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간염 치료에 관한 것이다. 치료될 수 있는 예시적인 간염은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 자가면역 간염, 알코올성 간염, 급성 간염 및 만성 간염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 또는 백신은 선택적으로 알루미늄 겔 또는 염으로부터 선택되는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 알루미늄 겔 또는 염은 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 및 황산알루미늄으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보조제는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 단백질 또는 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산이다.
일부 실시양태에서, 추가 보조제는 수중유 에멀젼 제형, 사포닌 보조제, 오브알부민, 프로인트 보조제, 사이토카인 및 키토산으로부터 선택된다. 예시적인 추가 보조제는 (1) 생화학적 연구에 종종 사용되는 오브알부민(예를 들어, ENDOFIT); (2) 수중유 에멀젼 제형(뮤라밀 펩타이드 또는 박테리아 세포벽 성분과 같은 다른 특정 면역자극제의 존재 또는 부재 하에), 예를 들어 (a) 마이크로유동화기, 예를 들어 Model HOy 마이크로유동화기(Microfluidics, 매사츄세츠주 뉴턴 소재)를 사용하여 서브미크론 입자로 제형화된, 5% 스쿠알렌, 0.5% Tween 80, 및 0.5% Span 85(선택적으로 다양한 양의 MTP-PE 함유)를 함유하는 MF59(PCT 공개 번호 WO 90/14837), (b) 서브미크론 에멀젼으로 마이크로유동화되거나 더 큰 입자 크기 에멀젼을 생성하도록 볼텍싱되는, 10% 스쿠알란, 0.4% Tween 80, 5% 플루로닉-차단된 중합체 L121, 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, (c) 2% 스쿠알렌, 0.2% Tween 80, 및 선택적으로, MPL+CWS(DETOX™)을 비롯하여, 단일인지질 A(MPL), 트레할로스 디마이콜레이트(TDM), 및 세포벽 골격(CWS)의 그룹으로부터의 하나 이상의 박테리아 세포벽 성분을 함유하는 RIBI 보조제 시스템(RAS),(RIBI IMMUNOCHEM, 미주리주 해밀톤 소재); 및 (d) ADDAVAX(Invitrogen); (3) 사용될 수 있는 STIMULON(Cambridge Bioscience, 매사츄세츠주 워세스터 소재)과 같은 사포닌 보조제 또는 이로부터 생성된 입자, 예컨대 ISCOM(면역자극 복합체); (4) 완전 프로인트 보조제(CFA) 및 불완전 프로인트 보조제(IFA); (5) 사이토카인, 예컨대 인터루킨(비제한적인 예로서, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 등), 인터페론(예를 들어, 감마 인터페론), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF) 등; (6) 키토산 및 가수분해를 통해 더 많은 비율의 N-아세틸기가 제거된 키틴 또는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민의 다른 유도체(예를 들어, 점막 흡수 증강제로서 키토산을 포함하는 약제학적 제형을 개시하는, 본원에 전체가 참고로 포함되는 유럽 특허 출원 EP0460020); 및 (7) 조성물의 유효성을 향상시키기 위해 면역자극제로서 작용하는 다른 물질, 예를 들어 모노포스포릴 지질 A를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, 추가 보조제는 알루미늄 염 또는 겔, 패턴 인식 수용체(PRR) 작동제, CpG ODN 및 이미다조퀴놀린 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 추가 보조제는 사이클릭 [G(3',5')pA(3',5')p] (예를 들어, 3'3'-cGAMP VACCIGRADE); 사이클릭[G(2',5')pA(3',5')p]2'3'(예를 들어, 2'3' cGAMP VACCIGRADE); 사이클릭 [G(2',5')pA(2',5')p](예를 들어, 2'2'-cGAMP VACCIGRADE), 사이클릭 디아데닐레이트 모노포스페이트(예를 들어, c-디-AMP VACCIGRADE); 사이클릭 디구아닐레이트 모노포스페이트(예를 들어, c-디-GMP VACCIGRADE); TLR7 작동제-이미다조퀴놀린 화합물(예를 들어, TLR7 작동제, 예를 들어 Gardiquimod VACCIGRADE, Imiquimod VACCIGRADE, R848 VACCIGRADE); E. 콜라이(E. coli) 0111:B4 균주의 것(예를 들어, LPS-EB VACCIGRADE)과 같은 지질다당류(예를 들어, TLR4 작동제); 모노포스포릴 지질 A(예를 들어, MPLA-SM VACCIGRADE 및 MPLA 합성 VACCIGRADE); N-글리콜화된 뮤라밀디펩타이드(예를 들어, N-글리콜릴-MDP VACCIGRADE); CpG ODN, 클래스 A 및/또는 CpG ODN, 클래스 B 및/또는 CpG ODN, 클래스 C(예를 들어, ODN 1585 VACCIGRADE, ODN 1826 VACCIGRADE, ODN 2006 VACCIGRADE, ODN 2395 VACCIGRADE), 트리아실화된 지단백질(예를 들어, Pam3CSK4 VACCIGRADE); 폴리이노신-폴리시티딜산(예를 들어, 폴리(I:C)(HMW) VACCIGRADE); 및 제대(cord) 인자(즉, 마이코박테리아 세포벽 성분 트레할로스 6,6' 디미콜레이트(TDM,)) 또는 이의 유사체(예를 들어, TDB VACCIGRADE, TDB-HS15 VACCIGRADE) 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 추가 보조제는 TLR 작동제(예를 들어, TLR1, 및/또는 TLR2, 및/또는 TLR3, 및/또는 TLR4, 및/또는 TLR5, 및/또는 TLR6, 및/또는 TLR7, 및/또는 TLR8, 및/또는 TLR9, 및/또는 TLR10, 및/또는 TLR11, 및/또는 TLR12, 및/또는 TLR13), 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인(NOD) 작동제, 인터페론 유전자의 자극제(STING) 리간드, 또는 관련 작용제이다.
일부 실시양태에서, 추가 보조제는 무기 보조제, 겔계 보조제, 텐소액티브제(tensoactive agent), 박테리아 생성물, 오일 에멀젼, 미립자 보조제, 융합 단백질, 및 리포펩타이드 중 하나 이상이다. 다른 곳에 기재된 알루미늄 보조제 외에도 다른 무기염 보조제는 칼슘 염(예를 들어, 인산칼슘), 철 및 지르코늄을 포함한다. 다른 곳에 기재된 알루미늄 겔 기반 보조제 외에도 다른 겔 기반 보조제는 Acemannan을 포함한다. 텐소액티브제로는 퀼라야 사포나리아(Quillaja saponaria)의 껍질로부터의 수성 추출물에서 유래된 사포닌인 Quil A; 핵에 연결된 탄수화물 사슬을 갖는 트리테르페노이드 구조의 소수성 핵을 함유하는 텐소액티브 글리코사이드인 사포닌, 및 QS-21을 포함한다. 박테리아 생성물은 세포벽 펩티도글리칸 또는 그람 음성 박테리아의 지질다당류(예를 들어, 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.), 코리네박테리움 파르범(Corynebacterium parvum), C. 그래뉼로섬(C. granulosum), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis) 및 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 유래), N-아세틸 뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(MDP), MDP 유래의 다른 화합물(예를 들어, 트레오닐-MDP), 지질다당류(LPS)(예를 들어, 그람 음성 박테리아의 세포벽 유래), 트레할로스 디마이콜레이트(TDM) 및 CpG 모티프를 함유하는 DNA를 포함한다. 오일 에멀젼으로는 FIA, 몬타나이드(Montanide), Adjuvant 65, 리포반트(Lipovant), 몬타나이드 계열의 오일계 보조제, 및 다양한 리포솜을 포함한다. 미립자 및 중합체계 중에서는 폴리(DL-락타이드-코글리콜라이드) 미소구가 광범위하게 연구되어 본원에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 추가 보조제는 Jennings et al. Adjuvants and Delivery Systems for Viral Vaccines-Mechanisms and Potential. In: Brown F, Haaheim LR, (eds); Modulation of the Immune Response to Vaccine Antigens. Dev. Biol. Stand, Vol. 92. Basel: Karger 1998; 19-28 및/또는 Sayers et al. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 831486, 및/또는 Petrovsky and Aguilar, Immunology and Cell Biology (2004) 82, 488-496에 기술되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
투여/투여량/부형제
본 발명에 따른 이들 조성물의 투여는 표적 조직이 그 경로를 통해 이용가능하다면 임의의 일반 경로를 통해 이루어질 수 있다. 이것으로는 구강, 비강 또는 협측이 포함된다. 대안적으로, 투여는 피내, 피하, 근육내, 복강내, 문맥내 또는 정맥내 주사에 의해, 또는 암과 같은 질환 조직에 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 개시된 작용제는 또한 카테터 시스템에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 허용성 조성물로서 투여될 것이다.
실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비경구적으로, 예를 들어 관절내, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여된다. 실시양태에서, 약제학적 조성물은 볼러스 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여된다.
일부 실시양태에서, 지질-핵산 조성물은, 선택적으로 진동-메쉬 분무기(예를 들어, 제한 없이 AEROGEN SOLO(아일랜드 골웨이))의 사용에 의해, 폐 내로 흡입된 에어로졸로 투여될 수 있다(Brigham, et al., Am. J. Sci. 298(4):278-281 (1989) 참조). 일부 실시양태에서, 지질-핵산 조성물은 질환 부위에 직접 주사에 의해 투여될 수 있다(Culver, Human Gene Therapy, MaryAnn Liebert, Inc., Publishers, New York. pp.70-71(1994)).
본원에 기재된 조성물의 투여는, 예를 들어, 주사, 국소 투여, 안과 투여 및 비강내 투여에 의해 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사는 전기력(예를 들어, 전기화학요법에서 사용되는 장치(예를 들어, CLINIPORATOR, IGEA Srl, Carpi[MO], Italy)에 사용되는 장치를 포함하는 전기천공)에 연결될 수 있다. 국소 투여는 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 등일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 국소 투여는 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이트화제, 비-킬레이트화 비계면활성제, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르, 담즙산 및/또는 염과 조합된 지방산 및/또는 염, 라우르산, 카프르산 및 UDCA와 조합된 나트륨 염 등과 같은 투과 향상제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 투여는 또한 방향제, 착색제, 자외선 차단제, 항균제, 및/또는 보습제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 이마, 두피, 모낭, 모발, 위 눈꺼풀, 아래 눈꺼풀, 눈썹, 속눈썹, 안와 아래 영역, 눈 주위 영역, 관자놀이, 코, 코등, 뺨, 혀, 팔자 주름, 입술, 안구주위 부위, 턱선, 귀, 목, 유방, 전완, 상완, 손바닥, 손, 손가락, 손톱, 등, 복부, 측면, 엉덩이, 대퇴골, 종아리, 발, 발가락 등과 같은 적어도 하나의 부위에 투여될 수 있고, 이에 제한되지는 않는다.
투여 경로는 예를 들어 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 구강, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 문맥내, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부를 포함한다. 실시양태에서, 투여는 경구로 또는 비경구 주사에 의해 수행된다.
제형화 시, 용액은 투여 제형과 화합성인 방식으로, 그리고 본원에 기재된 바와 같이 치료학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 제형은 주사용 용액, 약물 방출 캡슐 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 수용액에서의 비경구 투여의 경우, 용액은 일반적으로 적절하게 완충되고 액체 희석제는 먼저, 예를 들어, 충분한 염수 또는 포도당에 의해, 등장성이 된다. 이러한 수성 용액은, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 특히 본 개시내용에 비추어, 본 기술분야의 기술자에게 공지된 바와 같이 멸균 수성 매질이 사용된다.
실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해 국소적으로 투여되고, 유효 용량은 약 4 mm2 내지 약 150 mm2의 표면적에 투여된다(예를 들어, 약 4 mm2, 또는 약 5 mm2, 또는 약 6 mm2, 또는 약 7 mm2, 또는 약 8 mm2, 또는 약 10 mm2, 또는 약 20 mm2, 또는 약 50 mm2, 또는 약 100 mm2, 또는 약 150 mm2 또는 그 이하). 다양한 실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해 국소적으로 투여되고, 유효 용량은 약 4 mm2, 약 5 mm2, 또는 약 6 mm2, 또는 약 7 mm2, 또는 약 8 mm2, 또는 약 10 mm2, 또는 약 20 mm2, 또는 약 50 mm2, 또는 약 100 mm2, 또는 약 150 mm2 이하의 표면적에 투여된다. 다양한 실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해 국소적으로 투여되고, 유효 용량은 약 4 mm2, 또는 약 5 mm2, 또는 약 6 mm2, 또는 약 7 mm2, 또는 약 8 mm2, 또는 약 10 mm2, 또는 약 20 mm2, 또는 약 50 mm2, 또는 약 100 mm2, 또는 약 150 mm2의 표면적에 투여된다.
다양한 실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해, 국소적으로 투여되고, 유효 용량(RNA 중량/주사 표면적)은 약 35 ng/cm2 내지 약 7000 ng/cm2이다. 다양한 실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해, 국소적으로 투여되고, 유효 용량(RNA 중량/주사 표면적)은 약 35 ng/cm2, 또는 약 50 ng/cm2, 또는 약 75 ng/cm2, 또는 약 100 ng/cm2, 또는 약 125 ng/cm2, 또는 약 150 ng/cm2, 또는 약 175 ng/cm2, 또는 약 200 ng/cm2, 또는 약 225 ng/cm2, 또는 약 250 ng/cm2, 또는 약 500 ng/cm2, 또는 약 1000 ng/cm2, 또는 약 2000 ng/cm2, 또는 약 5000 ng/cm2, 또는 약 7000 ng/cm2 이하이다. 다양한 실시양태에서, 핵산 및 존재하는 지질은, 선택적으로 피하 주사, 피내 주사, 진피하 주사 및 근육내 주사 중 하나 이상에 의해, 국소적으로 투여되고, 유효 용량(RNA 중량/주사 표면적)은 약 35 ng/cm2, 또는 약 50 ng/cm2, 또는 약 75 ng/cm2, 또는 약 100 ng/cm2, 또는 약 125 ng/cm2, 또는 약 150 ng/cm2, 또는 약 175 ng/cm2, 또는 약 200 ng/cm2, 또는 약 225 ng/cm2, 또는 약 250 ng/cm2, 또는 약 500 ng/cm2, 또는 약 1000 ng/cm2, 또는 약 2000 ng/cm2, 또는 약 5000 ng/cm2, 또는 약 7000 ng/cm2이다.
일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 100 ng 내지 약 5000 ng(예를 들어, 약 100ng, 또는 200ng, 또는 300ng, 또는 400ng, 또는 500ng, 또는 600ng, 또는 700ng, 또는 800ng, 또는 900ng, 또는 1000ng, 또는 1100ng, 또는 1200ng, 또는 1300ng, 또는 1400ng, 또는 1500ng, 또는 1600ng, 또는 1700ng, 또는 1800ng, 또는 1900ng, 또는 2000ng, 또는 3000ng, 또는 4000ng, 또는 5000ng, 또는 그 이하)이다. 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 100ng 미만이다. 특정 실시양태에서, 유효 용량은 약 10ng 내지 약 100ng(예를 들어, 약 10ng, 또는 20ng, 또는 30ng, 또는 40ng, 또는 50ng, 또는 60ng, 또는 70ng, 또는 80ng, 또는 90ng, 또는 100ng 또는 그 이하)이다.
일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 1.4 ng/kg 내지 약 30 ng/kg(예를 들어, 약 1.4 ng/kg, 또는 2.5 ng/kg, 또는 5 ng/kg, 또는 10 ng/kg, 또는 15 ng/kg, 또는 20 ng/kg, 또는 25 ng/kg, 또는 30 ng/kg, 또는 그 이하)이다. 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 1.5 ng/kg 미만이다. 특정 실시양태에서, 유효 용량은 약 0.14 ng/kg 내지 약 1.4 ng/kg(예를 들어, 약 0.14 ng/kg, 또는 0.25 ng/kg, 또는 0.5 ng/kg, 또는 0.75 ng/kg, 또는 1 ng/kg, 또는 1.25 ng/kg, 또는 1.4 ng/kg, 또는 그 이하)이다.
일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 350 ng/cm2 내지 약 7000 ng/cm2(예를 들어, 약 350 ng/cm2, 또는 500 ng/cm2, 또는 750 ng/cm2, 또는 1000 ng/cm2, 또는 2000 ng/cm2, 또는 3000 ng/cm2, 또는 4000 ng/cm2, 또는 5000 ng/cm2, 또는 6000 ng/cm2, 또는 7000 ng/cm2, 또는 그 이하)이다. 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 350 ng/cm2 미만이다. 특정 실시양태에서, 유효 용량은 약 35 ng/cm2 내지 약 350 ng/cm2(예를 들어, 약 35 ng/cm2, 또는 50 ng/cm2, 또는 75 ng/cm2, 또는 100 ng/cm2, 150 ng/cm2, 200 ng/cm2, 250 ng/cm2, 300 ng/cm2, 350 ng/cm2 또는 그 이하)이다.
일부 실시양태에서, 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물의 유효 용량은 약 1ng 내지 약 2000ng, 또는 약 10ng 내지 약 2000ng, 또는 약 100ng 내지 약 2000ng, 또는 약 200ng 내지 약 1900ng, 또는 약 300ng 내지 약 1800ng, 또는 약 400ng 내지 약 1700ng, 또는 약 500ng 내지 약 1600ng, 또는 약 600ng 내지 약 1500ng, 또는 약 700ng 내지 약 1400ng, 약 800ng 내지 약 1300ng, 또는 약 900ng 내지 약 1200ng, 또는 약 1000ng 내지 약 1100ng, 또는 약 500ng 내지 약 2000ng, 또는 약 500ng 내지 약 1500ng, 또는 약 500ng 내지 약 1000ng, 또는 약 1000ng 내지 약 1500ng, 또는 약 1000ng 내지 약 2000ng, 또는 약 1500ng 내지 약 2000ng, 또는 약 100ng 내지 약 500ng, 또는 약 200ng 내지 약 400ng, 또는 약 10ng 내지 약 100ng, 또는 약 20ng 내지 약 90ng, 또는 약 30ng 내지 약 80ng, 또는 약 40ng 내지 약 70ng, 또는 약 50ng 내지 약 60ng이다.
일부 실시양태에서, 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물의 유효 용량은 약 1ng 이하, 약 10ng 이하, 약 30ng 이하, 약 50ng 이하, 또는 약 100ng, 또는 약 200ng, 또는 약 300ng, 또는 약 400ng, 또는 약 500ng, 또는 약 600ng, 또는 약 700ng, 또는 약 800ng, 또는 약 900ng, 또는 약 1000ng, 또는 약 1100ng, 또는 약 1200ng, 또는 약 1300ng, 또는 약 1400ng, 또는 약 1500ng, 또는 약 1600ng, 또는 약 1700ng, 또는 약 1800ng, 또는 약 1900ng, 또는 약 2000ng, 또는 약 3000ng, 또는 약 4000ng, 또는 약 5000ng이다.
일부 실시양태에서, 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물의 유효 용량은 약 1ng, 또는 약 10ng, 또는 약 30ng, 또는 약 50ng, 또는 약 100ng, 또는 약 200ng, 또는 약 300ng, 또는 약 400ng, 또는 약 500ng, 또는 약 600ng, 또는 약 700ng, 또는 약 800ng, 또는 약 900ng, 또는 약 1000ng, 또는 약 1100ng, 또는 약 1200ng, 또는 약 1300ng, 또는 약 1400ng, 또는 약 1500ng, 또는 약 1600ng, 또는 약 1700ng, 또는 약 1800ng, 또는 약 1900ng, 또는 약 2000ng, 또는 약 3000ng, 또는 약 4000ng, 또는 약 5000ng이다.
일부 실시양태에서, 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물의 유효 용량은 약 0.028 pmol, 또는 약 0.05 pmol, 또는 약 0.1 pmol, 또는 약 0.2 pmol, 또는 약 0.3 pmol, 또는 약 0.4 pmol, 또는 약 0.5 pmol, 또는 약 0.6 pmol, 또는 약 0.7 pmol, 또는 약 0.8 pmol, 또는 약 0.9 pmol, 또는 약 1.0 pmol, 또는 약 1.2 pmol, 또는 약 1.4 pmol, 또는 약 1.6 pmol, 또는 약 1.8 pmol, 또는 약 2.0 pmol, 또는 약 2.2 pmol, 또는 약 2.4 pmol, 또는 약 2.6 pmol, 또는 약 2.8 pmol, 또는 약 3.0 pmol, 또는 약 3.2 pmol, 또는 약 3.4 pmol, 또는 약 3.6 pmol, 또는 약 3.8 pmol, 또는 약 4.0 pmol, 또는 약 4.2 pmol, 또는 약 4.4 pmol, 또는 약 4.6 pmol, 또는 약 4.8 pmol, 또는 약 5.0 pmol, 또는 약 5.5 pmol, 또는 약 5.7 pmol이다.
일부 실시양태에서, 합성 RNA를 포함하는 핵산 약물은 약 0.1 nM, 또는 약 0.25 nM, 또는 약 0.5 nM, 또는 약 0.75 nM, 또는 약 1 nM, 또는 약 2.5 nM, 또는 약 5 nM, 또는 약 7.5 nM, 또는 약 10 nM, 또는 약 20 nM, 또는 약 30 nM, 또는 약 40 nM, 또는 약 50 nM, 또는 약 60 nM, 또는 약 70 nM, 또는 약 80 nM, 또는 약 90 nM, 또는 약 100 nM, 또는 약 110 nM, 또는 약 120 nM, 또는 약 150 nM, 또는 약 175 nM, 또는 약 200 nM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 핵산 약물의 유효 용량은 약 350 ng/cm2, 또는 약 500 ng/cm2, 또는 약 750 ng/cm2, 또는 약 1000 ng/cm2, 또는 약 2000 ng/cm2, 또는 약 3000 ng/cm2, 또는 약 4000 ng/cm2, 또는 약 5000 ng/cm2, 또는 약 6000 ng/cm2, 또는 약 7000 ng/cm2이다. 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 350 ng/cm2 미만이다. 특정 실시양태에서, 유효 용량은 약 35 ng/cm2, 또는 약 50 ng/cm2, 또는 약 75 ng/cm2, 또는 약 100 ng/cm2, 또는 약 150 ng/cm2, 또는 약 200 ng/cm2, 또는 약 250 ng/cm2, 또는 약 300 ng/cm2, 또는 약 350 ng/cm2이다.
일부 실시양태에서, 핵산 약물의 유효 용량은 약 35 ng/cm2 내지 약 7000 ng/cm2, 또는 약 50 ng/cm2 내지 약 5000 ng/cm2, 또는 약 100 ng/cm2 내지 약 3000 ng/cm2, 또는 약 500 ng/cm2 내지 약 2000 ng/cm2, 또는 약 750 ng/cm2 내지 약 1500 ng/cm2, 또는 약 800 ng/cm2 내지 약 1200 ng/cm2, 또는 약 900 ng/cm2 내지 약 1100 ng/cm2이다.
일부 실시양태에서, 핵산 약물의 유효 용량은 약 1 피코몰/cm2, 또는 약 2 피코몰/cm2, 또는 약 3 피코몰/cm2, 또는 약 4 피코몰/cm2, 또는 약 5 피코몰/cm2, 또는 약 6 피코몰/cm2, 또는 약 7 피코몰/cm2, 또는 약 8 피코몰/cm2, 또는 약 9 피코몰/cm2, 또는 약 10 피코몰/cm2, 또는 약 12 피코몰/cm2, 또는 약 14 피코몰/cm2, 또는 약 16 피코몰/cm2, 또는 약 18 피코몰/cm2, 또는 약 20 피코몰/cm이다. 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 1 피코몰/cm2 미만이다. 특정 실시양태에서, 유효 용량은 약 0.1 피코몰/cm2, 또는 약 0.2 피코몰/cm2, 또는 약 0.3 피코몰/cm2, 또는 약 0.4 피코몰/cm2, 또는 약 0.5 피코몰/cm2, 또는 약 0.6 피코몰/cm2, 또는 약 0.7 피코몰/cm2, 또는 약 0.8 피코몰/cm2, 또는 약 0.9 피코몰/cm2, 또는 약 1 피코몰/cm2이다.
일부 실시양태에서, 핵산 약물의 유효 용량은 약 0.1 피코몰/cm2 내지 약 20 피코몰/cm2, 또는 약 0.2 피코몰/cm2 내지 약 15 피코몰/cm2, 또는 약 0.5 피코몰/cm2 내지 약 10 피코몰/cm2, 또는 약 0.8 피코몰/cm2 내지 약 8 피코몰/cm2, 또는 약 1 피코몰/cm2 내지 약 5 피코몰/cm2, 또는 약 2 피코몰/cm2 내지 약 4 피코몰/cm2이다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 약제학적 허용성 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 전체가 본원에 참고로 포함되는 J. Pharma. Sci. 66, 2-19 (1977) 및 The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth(eds.), Verlag, Zurich(Switzerland) 2002에 기재된 것을 포함한다. 약제학적 허용성 염의 비제한적인 예로는 설페이트, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산성 시트르산염, 타르트산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중타르트산염, 아스코르브산, 숙신산염, 말레산염, 젠티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포설폰산염, 파모에이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-하이드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카복실레이트, 헥신-1,4-디카복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 말레이트, 하이드록시말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 세바케이트, 수베레이트, p-브로모벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-하이드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, 자일렌술포네이트, 타르타레이트 염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대, 비치환 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예컨대, 모노-; 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)-아민, 예컨대, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 물 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 액체를 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 부형제는, 예를 들어, 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 약제학적 허용성 부형제는 대상체에게 투여될 때 멸균성이다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 제제는, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수 있다.
대상체/환자/숙주
예시적인 대상체 또는 환자 또는 숙주는 인간 및 다른 영장류(예를 들어, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소 및 말), 가축(예를 들어, 개 및 고양이), 실험 동물(예를 들어, 마우스, 랫트 및 기니피그와 같은 설치류), 및 조류(예를 들어, 사육, 야생 및 엽조, 예컨대, 닭, 칠면조 및 다른 꿩류, 오리, 거위 등)를 포함하는 임의의 척추동물을 지칭하나, 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 무척추동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 식물이다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 핵산의 형질감염을 간단하게 할 수 있는 키트를 제공한다. 본 발명의 예시적인 키트는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-XVI) 및/또는 약제학적 조성물 및/또는 지질 응집체 및/또는 지질 담체 중 하나 이상을 포함한다. 키트는 또한 형질감염 매질, 형질감염 시약 및/또는 세포 배양을 위한 다양한 용기를 포함할 수 있다.
정의
본원에 사용되는 용어 "a", "an" 및 "the"는 일반적으로 단수 및 복수 형태를 모두 포함하는 것으로 해석된다.
용어 "H"는 단일 수소 원자를 의미한다. 이 라디칼은, 예를 들어, 산소 원자에 부착되어 하이드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬"이 단독으로 또는 "할로알킬" 또는 "알킬아미노"와 같이 다른 용어 내에 사용되는 경우, 이는 C1-C20 알킬로 표시되는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 용어 "알킬레닐", "알킬렌" 또는 "알칸디일"은 메틸레닐 또는 에틸레닐과 같은 가교성 2가 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 약 60개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 일부 경우에, "알케닐" 라디칼은 접합되거나 접합되지 않을 수 있는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 일부 경우에, "알케닐" 라디칼은 독립적으로 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있는 2개보다 많은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 일부 경우에, "알케닐" 라디칼은 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2개 내지 약 60개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 이러한 라디칼의 예로는 프로파길, 및 부티닐 등을 포함한다.
알킬, 알킬레닐, 알케닐, 및 알키닐 라디칼은 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 등과 같은 하나 이상의 작용기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로에 의해 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 하이드록실 라디칼에 의해 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 각각 1개 내지 약 20개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 알콕시 라디칼은 "할로알콕시" 라디칼을 제공하기 위해 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 이상의 할로 원자에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로서, 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 융합된 방식으로 함께 부착될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아릴은 페닐이다. "아릴" 기는 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 알킬아미노 등과 같은 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다. 용어 "아릴렌"은 벤질렌, 페닐렌 등과 같은 가교 2가 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"(또는 "헤테로사이클로")은 포화, 부분 포화 및 불포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. "헤테로사이클릴" 기는 하이드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1개 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다.
포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기[예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기[예를 들어, 모르폴리닐]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기[예를 들어, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴" 라디칼로도 지칭되는 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릴 기, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴[예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴[예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함한다.
헤테로사이클릴(또는 헤테로사이클로)이라는 용어는 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합되는 라디칼을 포함한다: 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐[예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐]; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 기 [예를 들어, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 기[예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1개 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 및 불포화 축합 헤테로사이클릭 기[예를 들어, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디하이드로벤조푸릴]. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 5원 내지 10원 융합 또는 비융합 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 보다 바람직한 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐을 포함한다. 다른 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐 및 피라지닐로부터 선택되는, 황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
비-질소 함유 헤테로아릴의 특정 예는 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 및 벤조티에닐 등을 포함한다.
부분 포화 및 포화 헤테로사이클릴의 특정 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리하이드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1 ,4]디옥사닐, 2,3-디하이드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴 등을 포함한다.
따라서, 용어 "헤테로사이클로"는 하기 고리 시스템을 포함한다:
Figure pct00080
Figure pct00081
용어 "카보닐"은 단독으로 사용되든지 또는 "아미노카보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든지 간에 -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴알킬레닐" 및 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 부분 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5원 또는 6원 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬레닐 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 예로는 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 카보사이클릭 기를 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물은, 예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 "사이클로알킬디에닐" 화합물을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카보사이클릭 기를 포함한다. 바람직한 사이클로알케닐 기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물은, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵타디에닐을 포함한다.
용어 "지질"은 제한 없이, 물에 불용성이지만 유기 용매에 가용성이고, 천연 공급원으로부터 유래되고/되거나 합성적으로 생성되는 생체분자, 및 이러한 생체분자의 비천연 유사체 및 유도체를 포함한다. 지질의 예로는 제한 없이, "지질-유사" 또는 "지질성"으로 달리 기재된 화합물, 및 화학식 I-XVI의 화합물을 포함한다. 지질의 다른 예로는 제한 없이 천연 지질, 이의 유도체, 및 이의 유사체를 포함하는 합성 분자를 포함하지만, 상기 합성 분자 자체가 수용성인 경우에도 마찬가지이다. 지질의 다른 예는 제한 없이 하나 이상의 C5-C20 알킬 기, 스테롤, 지방산, 및 이들의 유사체 및 유도체를 포함하는 분자를 포함한다.
"분자"는 분자 실체(분자, 이온, 착물 등)를 의미한다.
"RNA 분자"는 RNA를 포함하는 분자를 의미한다.
"합성 RNA 분자"는 세포 외부에서 생성되거나 생물공학을 사용하여 세포 내부에서 생성되는 RNA 분자를 의미하며, 비제한적인 예로서 시험관내 전사 반응에서 생성되는 RNA 분자, 직접적인 화학적 합성에 의해 생성되는 RNA 분자 또는 유전자 조작된 E.콜라이 세포에서 생성되는 RNA 분자가 있다.
"형질감염"은 세포를 분자와 접촉시키는 것을 의미하며, 여기서 분자는 세포에 의해 내재화된다.
"형질감염 시"는 형질감염 동안 또는 이후를 의미한다.
"매질"은 용매 또는 용매와 용질을 포함하는 용액을 의미하며, 비제한적인 예는 둘베코 변형 이글 매질(DMEM), DMEM + 10% 소태아혈청(FBS), 식염수 또는 물이다.
"복합체화 매질"은 형질감염 시약 및 형질감염될 분자가 첨가되고 형질감염 시약이 형질감염될 분자와 연관되는 매질을 의미한다.
"형질감염 매질"은 비제한적인 예로서 둘베코 변형 이글 매질(DMEM), DMEM/F12, 식염수 또는 물과 같은 형질감염에 사용될 수 있는 매질을 의미한다.
"재조합 단백질"은 동물 또는 인간에서 생성되지 않는 단백질 또는 펩타이드를 의미한다. 비제한적인 예로는 박테리아에서 생산되는 인간 트랜스페린, 마우스 세포의 시험관내 배양물에서 생산되는 인간 피브로넥틴, 및 벼 식물에서 생산되는 인간 혈청 알부민을 포함한다.
"Oct4 단백질"은 POU5F1 유전자에 의해 암호화된 단백질, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편, 또는 융합 작제물을 의미하며, 비제한적인 예는 인간 Oct4 단백질(서열번호 8), 마우스 Oct4 단백질, Oct1 단백질, POU5F1 의사유전자 2에 의해 암호화된 단백질, Oct4 단백질의 DNA-결합 도메인 또는 Oct4-GFP 융합 단백질이다. 실시양태에서 Oct4 단백질은 서열번호 8과 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 다른 실시양태에서, 서열번호 8과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, Oct4 단백질은 서열번호 8에 대해 1 내지 20개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또는 다른 실시양태에서, Oct4 단백질은 서열번호 8에 대해 1 내지 15개 또는 1 내지 10개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
"Sox2 단백질"은 SOX2 유전자에 의해 암호화된 단백질, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물을 의미하며, 비제한적인 예는 인간 Sox2 단백질(서열번호 9), 마우스 Sox2 단백질, Sox2 단백질의 DNA 결합 도메인 또는 Sox2-GFP 융합 단백질이다. 실시양태에서 Sox2 단백질은 서열번호 9와 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 다른 실시양태에서 서열번호 9와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, Sox2 단백질은 서열번호 9에 대해 1 내지 20개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또는 다른 실시양태에서, Sox2 단백질은 서열번호 9에 대해 1 내지 15개 또는 1 내지 10개의 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
"Klf4 단백질"은 KLF4 유전자에 의해 암호화된 단백질, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물을 의미하며, 비제한적인 예는 Klf4 단백질(서열번호 10), 마우스 Klf4 단백질, Klf4 단백질의 DNA 결합 도메인 또는 Klf4-GFP 융합 단백질이다. 실시양태에서 Klf4 단백질은 서열번호 10과 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 다른 실시양태에서, 서열번호 10과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, Klf4 단백질은 서열번호 10에 대해 1 내지 20개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또는 다른 실시양태에서, Klf4 단백질은 서열번호 10에 대해 1 내지 15개 또는 1 내지 10개의 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
"c-Myc 단백질"은 MYC 유전자에 의해 암호화된 단백질, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 단편 또는 융합 작제물을 의미하며, 비제한적인 예는 인간 c-Myc 단백질(서열번호 11), 마우스 c-Myc 단백질, l-Myc 단백질, c-Myc(T58A) 단백질, c-Myc 단백질의 DNA 결합 도메인 또는 c-Myc-GFP 융합 단백질이다. 실시양태에서 c-Myc 단백질은 서열번호 11과 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 다른 실시양태에서, 서열번호 11과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, c-Myc 단백질은 서열번호 11에 대해 1 내지 20개의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산을 포함한다. 또는 다른 실시양태에서, c-Myc 단백질은 서열번호 11에 대해 1 내지 15개 또는 1 내지 10개 아미노산 삽입, 결실 또는 치환(종합적으로)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
"재프로그래밍"은 세포의 표현형의 변화를 유발하는 것, 비제한적인 예로서, β-세포 전구체가 성숙한 β-세포로 분화되도록 하고, 섬유아세포가 다능성 줄기 세포로 역분화되도록 하고, 각질세포를 심장 줄기 세포로 교차분화하도록 하고, 세포의 텔로미어를 연장시키거나 뉴런의 축삭을 성장시키는 것을 의미한다.
"재프로그래밍 인자"는 세포가 분자와 접촉하고/거나 세포가 분자를 발현할 때, 단독으로 또는 다른 분자와 조합하여 재프로그래밍을 유발할 수 있는 분자를 의미하며, 비제한적인 예는 Oct4 단백질, Tert 단백질 또는 에리트로포이에틴이다.
"생식 세포"는 정자 세포 또는 난자 세포를 의미한다.
"다능성 줄기 세포"는 생체 내에서 3개의 모든 배엽(내배엽, 중배엽 및 외배엽)의 세포로 분화할 수 있는 세포를 의미한다.
"체세포"는 다능성 줄기 세포 또는 생식 세포가 아닌 세포를 의미하며, 비제한적인 예는 피부 세포이다.
"조혈 세포"는 혈액 세포 또는 혈액 세포로 분화할 수 있는 세포를 의미하며, 비제한적인 예는 조혈 줄기 세포 또는 백혈구이다.
"심장 세포"는 심장 세포 또는 심장 세포로 분화할 수 있는 세포를 의미하며, 비제한적인 예는 심장 줄기 세포 또는 심근세포이다.
"망막 세포"는 망막 세포 또는 망막 세포로 분화할 수 있는 세포를 의미하며, 비제한적인 예는 망막 착색 상피 세포이다.
"피부 세포"는 피부에서 정상적으로 발견되는 세포를 의미하며, 비제한적인 예는 섬유아세포, 각질세포, 멜라닌세포, 지방세포, 중간엽 줄기세포, 지방 줄기 세포 또는 혈액 세포이다.
"면역억제제"는 면역계의 하나 이상의 측면을 억제할 수 있고 포유동물에는 정상적으로 존재하지 않는 물질을 의미하며, 비제한적인 예는 B18R 또는 덱사메타손이다.
"단일 가닥 파손"은 뉴클레오타이드를 연결하는 공유 결합 중 하나 이상이 한 가닥 또는 두 가닥 중 하나에서 파손된 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA의 영역을 의미한다.
"이중 가닥 파손"은 뉴클레오타이드를 연결하는 하나 이상의 공유 결합이 두 가닥 각각에서 파손된 이중 가닥 DNA 영역을 의미한다.
"뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드 또는 이의 단편 또는 유도체를 의미하며, 비제한적인 예는 핵염기, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드-트리포스페이트 등이다.
"뉴클레오사이드"는 뉴클레오타이드 또는 이의 단편 또는 유도체를 의미하며, 비제한적인 예는 핵염기, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드-트리포스페이트 등이다.
"유전자 편집"은 비제한적 예로서, 세포의 DNA에 돌연변이를 유발하는 단백질로 세포를 형질감염시키거나, 또는 세포의 DNA에 화학적 변화를 유발하는 단백질로 세포를 형질감염시킴으로써, 세포의 DNA 서열을 변경하는 것을 의미한다.
"유전자 편집 단백질"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 분자와 조합하여 세포의 DNA 서열을 변경할 수 있는 단백질을 의미하며, 비제한적인 예는 뉴클레아제, 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 본원에 전체가 참고로 포함되는 WO2014/071219A1에 개시된 유전자-편집 단백질, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-연관 단백질, DNA 수선 단백질, DNA 변형 단백질, 염기 변형 단백질, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 탈메틸화를 유발하는 단백질, DNA가 기질인 효소, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체, 도메인, 단편 또는 융합 작제물이다.
"수선 주형"은 유전자-편집 단백질의 표적 부위의 10kb 이내인 서열과 적어도 약 70%의 상동성 영역을 함유하는 핵산을 의미한다.
"반복 서열"은 적어도 약 10% 상동성 내로, 단백질에 하나보다 많은 카피로 존재하는 아미노산 서열을 의미하며, 비제한적인 예는 전사 활성자-유사 이펙터의 단량체 반복체이다.
"DNA-결합 도메인"은 DNA 분자에 결합할 수 있는 분자의 영역을 의미하며, 비제한적인 예는 하나 이상의 아연 핑거를 포함하는 단백질 도메인, 하나 이상의 전사 활성인자-유사(TAL) 이펙터 반복 서열을 포함하는 단백질 도메인, 또는 DNA 분자에 결합할 수 있는 소분자의 결합 포켓이다.
"결합 부위"는 유전자-편집 단백질, DNA-결합 단백질, DNA-결합 도메인 또는 이의 생물학적 활성 단편 또는 변이체에 의해 인식될 수 있는 핵산 서열, 또는 유전자-편집 단백질, DNA-결합 단백질, DNA-결합 도메인 또는 이의 생물학적 활성 단편 또는 변이체가 높은 친화도를 갖는 핵산 서열을 의미하며, 비제한적인 예는 인간 BIRC5 유전자의 엑손 1 중 DNA의 약 20개 염기쌍 서열이다.
"표적"은 결합 부위를 함유하는 핵산을 의미한다.
"리포솜"은 수성 환경에서 적어도 일시적으로 안정한 양쪽친매성 분자, 소수성 분자 또는 이의 혼합물을 함유하는 실체를 의미하며, 비제한적인 예는 미셀, 수성 내부를 갖는 단층 이중층, 다층 이중층, 지질 나노입자, 하나 이상의 핵산과 복합체화된 임의의 전술한 것, 또는 안정한 핵산 지질 입자이다.
"PEG화된"은 임의의 길이 또는 임의의 분자량의 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬에 공유적으로 또는 달리 안정하게 결합된 것을 의미한다.
LIPOFECTIN은 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)와 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE)의 1:1(w/w) 혼합물이다.
LIPOFECTAMINE은 다가양이온성 지질인 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카복스아미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 트리플루오로아세테이트(DOSPA)와 DOPE의 3:1(w/w) 혼합물이다.
LIPOFECTAMINE 2000은 다가양이온 지질 N1,N4-디미리스틸-N1,N4-디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄(DHDMS)과 콜레스테롤의 2:3 혼합물이다.
LIPOFECTAMINE 3000은 다가양이온 지질(DHDMS)과 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE)의 1:1 혼합물이다.
"DLinDHS" 또는 "DHDLinS"는 N1,N4-디리놀레일-N1,N4-디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄을 의미한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더 상세히 예시된다.
번호매긴 실시양태
실시양태 1: 화학식 (I)의 화합물
화학식 (I)
Figure pct00082
여기서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 독립적으로 양하전을 취할 수 있는 원자 또는 기이고;
A1 및 A2는 독립적으로 존재하지 않거나, H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, 또는 전술한 것이 선택적으로 에테르, 에스테르, 무수물, 아미드, 카바메이트, 2차 아민, 3차 아민, 4차 암모늄, 티오에테르, 우레아, 카보닐, 또는 이민 중 하나 이상에 의해 연결된 임의의 조합이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고;
x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
실시양태 2: 실시양태 1의 화합물로서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4가 독립적으로 N, B, P, 또는 Fe인 화합물.
실시양태 3: 실시양태 2의 화합물로서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4가 N인 화합물.
실시양태 4: 실시양태 3의 화합물로서, Q1, Q2, Q3, 및 Q4가 독립적으로 1차 아민, 2차 아민, 또는 3차 아민인 화합물.
실시양태 5: 실시양태 4의 화합물로서, Q1 및 Q4가 1차 아민이고, Q2 및 Q3이 3차 아민인 화합물.
실시양태 6: 실시양태 1의 화합물로서, L1, L2, 및 L3이 독립적으로 (C1-C6)알칸디일 또는 (하이드록시)(C1-C6)알칸디일인 화합물.
실시양태 7: 실시양태 6의 화합물로서, L1 및 L3이 독립적으로 (하이드록시)(C1-C6)알칸디일이고, L2가 (C1-C6)알칸디일인 화합물.
실시양태 8: 실시양태 7의 화합물로서, L1 및 L3이 2-하이드록시프로판디일이고, L2가 (C1-C6)알칸디일인 화합물.
실시양태 9: 실시양태 8의 화합물로서, L1 및 L3이 2-하이드록시프로판디일이고, L2가 부탄디일인 화합물.
실시양태 10: 실시양태 1의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 하나 이상이 H, 리놀레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 2개 이상이 H, 리놀레오일, 알파-리놀레노일, 감마-리놀레노일, 리노엘라이도일, 아라키도노일, 에이코사펜타에노일, 및 도코사헥사에노일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 12: 실시양태 1의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 하나 이상이 H, 미리스톨레일, 팔미톨레일, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 박세닐, 에루실, 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴, 및 세로틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 13: 실시양태 1의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 2개 이상이 H, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 사피에노일, 올레오일, 엘라이도일, 박세노일, 에루코일, 카프릴로일, 카프로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 아라키도일, 베헤노일, 리그노세로일, 및 세로토일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 14: 실시양태 10의 화합물로서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8이 H이고, R4 및 R6이 리놀레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타데닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 15: 실시양태 14의 화합물로서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8이 H이고 R4 및 R6이 알파-리놀레닐인 화합물.
실시양태 16: 실시양태 14의 화합물로서, R1, R2, R3, R5, R7 및 R8이 H이고 R4 및 R6이 리놀레일인 화합물.
실시양태 17: 실시양태 1의 화합물로서, x 및 z가 독립적으로 0 또는 1이고, y가 1인 화합물.
실시양태 18: 실시양태 1의 화합물로서, Q1 및 Q4가 1차 아민이고; Q2 및 Q3이 3차 아민이며; L1 및 L3이 2-하이드록시프로판디일이고; L2가 부탄디일이고; R1, R2, R3, R5, R7 및 R8이 H이고 R4 및 R6이 리놀레일이고; x, y, 및 z가 1인 화합물.
실시양태 19: 실시양태 1의 화합물로서, L1, L2, 및 L3 중 하나 이상이 적어도 하나의 에스테르 모이어티를 포함하는 화합물.
실시양태 20: 실시양태 1의 화합물로서, R2 및 R4 중 하나 이상이 적어도 하나의 에스테르 모이어티를 포함하는 화합물.
실시양태 21: 실시양태 1의 화합물로서, A1 및 A2가 H인 화합물.
실시양태 22: 화학식 (II)의 화합물:
화학식 (II)
Figure pct00083
여기서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 H, 할로, OH, (C1-C6)알킬, (할로)(C1-C6)알킬, (하이드록시)(C1-C6)알킬, (알콕시)(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로이고;
i, j, k, m, s, 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
실시양태 23: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬; m이 8; i가 8; s가 1; j가 1; k가 4; 및 t가 4인 화합물.
실시양태 24: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬; R27 및 R28이 메틸; m이 8; i가 8; s가 1; j가 1; k가 4; 및 t가 4인 화합물.
실시양태 25: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H; R27 및 R28이 메틸; m이 8; i가 8; s가 1; j가 1; k가 4; 및 t가 4인 화합물.
실시양태 26: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H; R27 및 R28이 메틸; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26이 H; m이 8; i가 8; s가 1; j가 1; k가 4; 및 t가 4인 화합물.
실시양태 27: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H; R27 및 R28이 메틸; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26이 H; m이 9; i가 9; s가 1; j가 1; k가 4; 및 t가 4인 화합물.
실시양태 28: 실시양태 22의 화합물로서, R15, R16, R17, R18 R19, 및 R20이 H; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 독립적으로 H; R27 및 R28이 메틸; R21, R22, R23, R24, R25, 및 R26이 H; m이 9; i가 9; s가 1; j가 1; k가 3; 및 t가 3인 화합물.
실시양태 29: 화학식 (III)의 화합물:
화학식 (III)
Figure pct00084
여기서, L4, L5, L6, 및 L7은 독립적으로 결합, (C1-C20)알칸디일, (할로)(C1-C20)알칸디일, (하이드록시)(C1-C20)알칸디일, (알콕시)(C1-C20)알칸디일, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알칸디일, 헤테로사이클-디일, -(CH2)v1-C(O)-, -((CH2)v1-O)v2-, 또는 -((CH2)v1-C(O)-O)v2-이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 H, (C1-C60)알킬, (할로)(C1-C60)알킬, (하이드록시)(C1-C60)알킬, (알콕시)(C1-C60)알킬, (C2-C60)알케닐, (할로)(C2-C60)알케닐, (하이드록시)(C2-C60)알케닐, (알콕시)(C2-C60)알케닐, (C2-C60)알키닐, (할로)(C2-C60)알키닐, (하이드록시)(C2-C60)알키닐, (알콕시)(C2-C60)알키닐이며, 여기서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 하나는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하고;
v, v1 및 v2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
실시양태 30: 실시양태 29의 화합물로서, L4, L5, L6, 및 L7이 -(CH2)3-; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐; v가 1이고; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 31: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L5가 -(CH2)3-; L6 및 L7이 -(CH2)4-; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐; v가 1이고; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 32: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L6이 -(CH2)3-; L5 및 L7이 -(CH2)4-; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 33: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 -(CH2)3-; L5 및 L6이 -(CH2)4-; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 34: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L6이 -(CH2)3-; L5 및 L7이 -(CH2)5-; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 35: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6이 -(CH2)3-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 2개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 36: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6이 -(CH2)3-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이고; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 37: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6이 -(CH2)4-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 38: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6이 -(CH2)5-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 39: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 (하이드록시)(C1-C20)알칸디일이고; L5 및 L6이 -(CH2)6-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35가 독립적으로 H 또는 (C2-C60)알케닐이고; v가 1이며; R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 적어도 3개는 적어도 2개의 불포화 결합을 포함하는 화합물.
실시양태 40: 실시양태 29의 화합물로서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 2개 이상이 독립적으로 H, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 사피에노일, 올레오일, 엘라이도일, 박세노일, 에루코일, 카프릴로일, 카프로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 아라키도일, 베헤노일, 리그노세로일, 및 세로토일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 41: 실시양태 29의 화합물로서, R29, R30, R31, R32, R33, R34, 및 R35 중 2개 이상이 독립적으로 H, 리놀레일, 알파-리놀레닐, 감마-리놀레닐, 리노엘라이딜, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 및 도코사헥사에닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
실시양태 42: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 2-하이드록시프로판디일이고; L2가 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32가 H이고; R33, R34, 및 R35가 리놀레일이고; L5 및 L6이 -(CH2)3-이고; v가 1인 화합물.
실시양태 43: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 2-하이드록시프로판디일이고; L2가 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32가 H이고; R33, R34, 및 R35가 리놀레일이고; L5 및 L6이 -(CH2)4-이고; v가 1인 화합물.
실시양태 44: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 2-하이드록시프로판디일이고; L2가 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32가 H이고; R33, R34, 및 R35가 리놀레일이고; L5 및 L6이 -(CH2)5-이고; v가 1인 화합물.
실시양태 45: 실시양태 29의 화합물로서, L4 및 L7이 2-하이드록시프로판디일이고; L2가 부탄디일이며; R29, R30, R31, 및 R32가 H이고; R33, R34, 및 R35가 리놀레일이고; L5 및 L6이 -(CH2)6-이고; v가 1인 화합물.
실시양태 46: 화학식 (IV)의 화합물:
화학식 (IV)
Figure pct00085
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
실시양태 47: 화학식 (V)의 화합물:
화학식 (V)
Figure pct00086
실시양태 48: 화학식 (VI)의 화합물:
화학식 (VI)
Figure pct00087
실시양태 49: 화학식 (VII)의 화합물:
화학식 (VII)
Figure pct00088
실시양태 50: 화학식 (VIII)의 화합물:
화학식 (VIII)
Figure pct00089
실시양태 51: 화학식 (IX)의 화합물:
화학식 (IX)
Figure pct00090
실시양태 52: 화학식 (X)의 화합물:
화학식 (X)
Figure pct00091
실시양태 53: 화학식 (XI)의 화합물:
화학식 (XI)
Figure pct00092
실시양태 54: 화학식 (XII)의 화합물:
화학식 (XII)
Figure pct00093
실시양태 55: 화학식 (XIII)의 화합물:
화학식 (XIII)
Figure pct00094
실시양태 56: 화학식 (XIV)의 화합물:
화학식 (XIV)
Figure pct00095
실시양태 57: 화학식 (XV)의 화합물:
화학식 (XV)
Figure pct00096
여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
실시양태 58: 화학식 (XVI)의 화합물:
화학식 (XVI)
Figure pct00097
실시양태 59: 실시양태 1 내지 58 중 어느 하나의 화합물, 및 약제학적 허용성 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 60: 실시양태 1 내지 58 중 어느 하나의 화합물, 또는 실시양태 59의 약제학적 조성물을 포함하는 지질 응집체.
실시양태 61: 실시양태 60의 지질 응집체로서, 하나 이상의 추가 지질 또는 중합체를 포함하지 않는 지질 응집체.
실시양태 62: 실시양태 60의 지질 응집체로서, 표 1에서 선택되는 하나 이상의 추가 지질 또는 중합체를 추가로 포함하는 지질 응집체.
실시양태 63: 실시양태 60 또는 61의 지질 응집체로서, 하나 이상의 추가 지질이 중성 지질인 지질 응집체.
실시양태 64: 실시양태 63의 지질 응집체로서, 중성 지질이 디올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 또는 콜레스테롤인 지질 응집체.
실시양태 65: 실시양태 63의 지질 응집체로서, 중성 지질이 DOPE 또는 콜레스테롤을 포함하는 지질 응집체.
실시양태 66: 실시양태 63의 지질 응집체로서, 중성 지질이 DOPE 및 콜레스테롤을 포함하는 지질 응집체.
실시양태 67: 실시양태 63의 지질 응집체로서, 화합물이 화학식 (IV)를 포함하는 지질 응집체.
실시양태 68: 실시양태 60 내지 67 중 어느 하나의 지질 응집체로서, 하나 이상의 추가 지질이 양이온성 지질인 지질 응집체.
실시양태 69: 실시양태 68의 지질 응집체로서, 양이온성 지질이 N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), 1,2-비스(올레오일옥시)-3-3-(트리메틸암모니아)프로판(DOTAP), 또는 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판(DODAP)인 지질 응집체.
실시양태 70: 실시양태 60 내지 69 중 어느 하나의 지질 응집체로서, DOTMA 및 DOPE를 약 1:1의 비율로 및/또는 N1,N4-디올레일-N1,N4-디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄(DHDOS) 및 DOPE를 약 1:1의 비율로 추가로 포함하는 지질 응집체.
실시양태 71: 실시양태 60의 지질 응집체로서, 화학식 (A)를 갖는 화합물을 추가로 포함하는 지질 응집체:
화학식 (A)
Figure pct00098
여기서,
R1 및 R4는 17개 탄소 원자를 갖는 직쇄 알케닐이고;
R2 및 R5는 ―(CH2)p―NH2이며, 여기서 p는 1-4이고;
l은 1-10이고;
Xa는 생리학적 허용성 음이온임.
실시양태 72: PEG화된 지질을 추가로 포함하는, 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 73: Z-평균 입자 크기가 약 50 nm 내지 약 2000 nm인, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 74: Z-평균 입자 크기가 약 700 nm 내지 약 1500 nm인, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 75: Z-평균 입자 크기가 약 750 nm인, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 76: Z-평균 입자 크기가 약 200 nm 미만인, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 77: 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 매개변수가 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용되는, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 78: 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 이온 강도가 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용되는, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 79: 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 pH가 Z-평균 입자 크기를 제어하는데 사용되는, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 80: 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체가 형성되는 매질의 이온강도가 입자 크기를 200 nm 이하로 유지하는데 사용되는, 실시양태 1 내지 71 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 81: 입자의 안정한 분산액을 추가로 포함하는, 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 82: 안정한 분산액이 약 7.0 내지 약 8.0의 pH, 또는 약 7.4의 pH를 갖는 실시양태 81의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 83: 인슐린, 트랜스페린, 및/또는 알부민을 추가로 포함하는, 실시양태 1 내지 82 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 지질 응집체.
실시양태 84: 핵산을 추가로 포함하는, 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 85: 핵산이 DNA 또는 RNA인, 실시양태 4의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 86: RNA가 합성 RNA인, 실시양태 85의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 87: 합성 RNA가 비정규 뉴클레오타이드를 포함하지 않는, 실시양태 86의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 88: 합성 RNA가 실질적인 세포 독성을 선택적으로 피하는 비정규 뉴클레오타이드의 조합을 포함하는, 실시양태 86의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 89: 비정규 뉴클레오타이드가 피리미딘의 경우 2C, 4C 및 5C 위치로부터 선택되는 위치, 또는 퓨린의 경우 6C, 7N 및 8C 위치로부터 선택되는 위치에 하나 이상의 치환을 갖는, 실시양태 88의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 90: 비정규 뉴클레오타이드가 5-하이드록시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 5-메톡시시티딘, 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘 중 하나 이상을, 선택적으로 비정규 뉴클레오타이드의 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 100%의 양으로 포함하는, 실시양태 89의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 91: 시티딘 잔기의 적어도 약 50%는 비정규 뉴클레오타이드이고, 이는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-메톡시시티딘으로부터 선택되는, 실시양태 88 내지 90 중 어느 하나의 실시양태의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 92: 시티딘 잔기의 적어도 약 75% 또는 적어도 약 90%가 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 5-하이드록시시티딘, 5-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 5-카복시시티딘, 5-포르밀시티딘, 및 5-메톡시시티딘으로부터 선택되는, 실시양태 88 내지 91 중 어느 하나의 실시양태의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 93: 적어도 약 20%의 우리딘, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 90%의 우리딘 잔기가 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸슈도우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택되는 것인, 실시양태 88 내지 92 중 어느 하나의 실시양태의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 94: 우리딘 잔기의 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 90%는 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 5-메틸우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시우리딘, 5-포르밀우리딘, 5-메톡시우리딘, 5-하이드록시슈도우리딘, 5-메틸슈도우리딘, 5-하이드록시메틸우리딘, 5-카복시슈도우리딘, 5-포르밀슈도우리딘, 및 5-메톡시슈도우리딘으로부터 선택되는 것인, 실시양태 88 내지 93 중 어느 하나의 실시양태의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 95: 구아닌 잔기의 적어도 약 10%가 비정규 뉴클레오타이드이고, 비정규 뉴클레오타이드는 선택적으로 7-데아자구아노신인, 실시양태 88 내지 94 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 96: RNA가 구아노신 잔기 대신에 약 50% 이하의 7-데아자구아노신을 함유하는, 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 97: RNA가 아데노신 잔기 대신에 비정규 뉴클레오타이드를 함유하지 않는, 실시양태 88 내지 96 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 98: RNA가 5' 캡 구조를 포함하는, 실시양태 88 내지 97 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 99: RNA 5'-UTR이 코작 콘센서스(Kozak consensus) 서열을 포함하는, 실시양태 88 내지 98 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 100: RNA 5'-UTR이 생체내 RNA 안정성을 증가시키는 서열을 포함하고, 5'-UTR이 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 5'-UTR을 포함할 수 있는, 실시양태 88 내지 99 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 101: RNA 3'-UTR이 생체내 RNA 안정성을 증가시키는 서열을 포함하고, 3'-UTR이 알파-글로빈 또는 베타-글로빈 3'-UTR을 포함할 수 있는, 실시양태 88 내지 100 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 102: 합성 RNA 분자가 마이크로RNA 결합 부위를 포함하고, 상기 마이크로-RNA 결합 부위는 선택적으로, miR142 마이크로-RNA 결합 부위(선택적으로, 서열번호 811 및 서열번호 812 중 하나임) 또는 이의 변이체이고, 및/또는 합성 RNA 분자의 3'-UTR에 하나 이상의 카피로 존재하는, 실시양태 88 내지 101 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 103: RNA가 3' 폴리(A) 테일을 포함하고, 선택적으로, RNA 3' 폴리(A) 테일이 약 20개의 뉴클레오타이드 내지 약 250개의 뉴클레오타이드 길이인, 실시양태 88 내지 102 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 104: RNA가 약 200개 뉴클레오타이드 내지 약 5000개 뉴클레오타이드 길이인, 실시양태 88 내지 103 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 105: RNA가 약 500개 내지 약 2000개 뉴클레오타이드 길이, 또는 약 500개 내지 약 1500개 뉴클레오타이드 길이, 또는 약 500개 내지 약 1000개 뉴클레오타이드 길이인, 실시양태 88 내지 104 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 106: RNA가 시험관내 전사에 의해 제조되는, 실시양태 88 내지 105 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 107: 조성물이 피하(subcutaneous) 주사, 피내 주사, 진피하(subdermal) 주사, 근육내 주사, 및/또는 정맥내, 척수강내, 종양내, 및 국소 투여에 의해 투여하기에 적합한, 실시양태 1 내지 106 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 108: 조성물이 약 1ng 내지 약 2000ng의 RNA를 함유하는 1회 이상의 주사제로서 투여하기에 적합한, 실시양태 1 내지 107 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 109: 합성 RNA가 mRNA인, 실시양태 88 내지 108 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 110: mRNA가 관심 단백질을 암호화하는, 실시양태 109의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 111: 관심 단백질이, 선택적으로 표 2B에서 선택되는, 가용성 단백질인, 실시양태 110의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 112: 가용성 단백질이 하나 이상의 재프로그래밍 인자(reprogramming factor)인, 실시양태 111의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 113: 하나 이상의 재프로그래밍 인자가 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, l-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로 RNA, miR369 마이크로 RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택되는, 실시양태 112의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 114: 관심 단백질이 유전자-편집 단백질인, 실시양태 110의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 115: 유전자-편집 단백질이 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터화된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR)-연관 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질, 및 MAD7, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체(orthologue), 단편 또는 융합 작제물로부터 선택되는, 실시양태 114의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 116: 유전자-편집 단백질이 복수의 반복 서열을 포함하는 DNA-결합 도메인을 포함하고, 반복 서열 중 적어도 하나는 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzGHGG(서열번호 629)를 포함하고, 36 내지 39개의 아미노산 길이이고, 여기서, "v"는 Q, D 또는 E이고, "w"는 S 또는 N이고, "x"는 H, N 또는 I이고, "y"는 D, A, I, N, G, H, K, S이거나, 또는 존재하지 않고, "z"는 GGKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 630) 또는 GGKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 631)인, 실시양태 115의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 117: 유전자-편집 단백질이 뉴클레아제의 촉매 도메인을 포함하는 뉴클레아제 도메인을 추가로 포함하는, 실시양태 116의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 118: 유전자-편집 단백질이 유전자에서 단일 가닥 또는 이중 가닥 파손을 생성할 수 있는, 실시양태 114 내지 117 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 119: 단일 가닥 또는 이중 가닥 파손이 유전자의 지속적인 변경된 스플라이싱을 유발하는, 실시양태 118의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 120: 유전자의 기능적 카피를 추가로 포함하는, 실시양태 114 내지 119 중 어느 하나의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체.
실시양태 121: 임의의 상기 실시양태들의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체와 핵산의 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 핵산에 의해 세포를 형질감염시키는 방법.
실시양태 122: 세포와 접촉하기 전에 복합체가 형성되는, 실시양태 121의 방법.
실시양태 123: 다음 특징 중 하나를 제공하는 실시양태 121 또는 122의 방법: (a) 높은 형질감염 효율; (b) 높은 수준의 엔도솜 탈출, (c) 혈청-저항성, 저 독성 효과, (d) 높은 수준의 단백질 발현, (e) 다양한 세포 유형에서의 형질감염능, 및 (f) 추가 지질 또는 형질감염 시약 부재하의 형질감염능.
실시양태 124: 특징이 핵산과 DOTMA, DOTMA, DODAP, 및 DOPE의 복합체, 및 콜레스테롤, 및 이의 조합을 이용하여 세포를 형질감염시키는 방법에 관련된 것인, 실시양태 121 내지 123 중 어느 하나의 방법.
실시양태 125: 특징이 핵산과 LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE, LIPOFECTAMINE 2000, LIPOFECTAMINE 3000과의 복합체를 이용하여 세포를 형질감염시키는 방법에 관련된 것인, 실시양태 121 내지 124 중 어느 하나의 방법.
실시양태 126: 분화된 또는 비-다능성 세포를 덜 분화된 상태로 재프로그래밍하는 방법으로서, (a) 분화 또는 비-다능성 세포를 제공하는 단계; (b) 분화된 세포 또는 비-다능성 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 분화된 세포 또는 비-다능성 세포를 하나 이상의 합성 RNA 분자와 임의의 상기 실시양태에 기재된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체의 복합체로 형질감염시키는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하고, 형질감염이 하나 이상의 재프로그래밍 인자를 발현하는 세포를 초래하여, 덜 분화된 상태로 재프로그래밍된 세포를 초래하는 방법.
실시양태 127: 단계 (c)가 덜 분화된 상태로 분화된 또는 비-다능성 세포의 재프로그래밍을 지지하는 성분을 함유하는 매질의 존재하에 발생하는, 실시양태 126의 방법.
실시양태 128: 연속 5일 동안 단계 (c)를 적어도 2회 반복하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 126 또는 127의 방법.
실시양태 129: 1회 이상의 후속 형질감염에서 형질감염된 하나 이상의 합성 RNA 분자의 양이 1회 이상의 이전 형질감염에서 형질감염된 양보다 더 많은, 실시양태 128의 방법.
실시양태 130: 단계 (a)-(c)가 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고, 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생하는, 실시양태 126 내지 129 중 어느 하나의 방법.
실시양태 131: 단계 (c)가 방사선조사된 인간 신생아 섬유아세포 피더 세포를 사용함이 없이 수행되고 피더 세포 조정 매질의 존재 하에 발생하는, 실시양태 126 내지 130 중 어느 하나의 방법.
실시양태 132: 합성 RNA 분자가 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, 1-Myc, Tert, Nanog, Lin28, Utf1, Aicda, miR200 마이크로-RNA, miR302 마이크로-RNA, miR367 마이크로-RNA, miR369 마이크로-RNA 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체, 변이체 및 패밀리 구성원으로부터 선택되는 하나 이상의 재프로그래밍 인자(들)를 암호화하는, 실시양태 126 내지 131 중 어느 하나의 방법.
실시양태 133: 분화된 또는 비-다능성 세포가 생검으로부터 유래되는 것인, 실시양태 126의 방법.
실시양태 134: 분화된 또는 비-다능성 세포가 인간 대상체로부터 유래되는 것인, 실시양태 126의 방법.
실시양태 135: 분화된 또는 비-다능성 세포가 진피 펀치 생검 샘플로부터 유래되는 것인, 실시양태 126의 방법.
실시양태 136: 분화된 또는 비-다능성 세포가 피부 세포인, 실시양태 126의 방법.
실시양태 137: 세포를 폴리-L-리신, 폴리-L-오르니틴, RGD 펩타이드, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 및 라미닌 그룹의 적어도 하나의 구성원과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 실시양태 126의 방법.
실시양태 138: 합성 RNA 분자가 적어도 하나의 비정규 뉴클레오타이드를 함유하는, 실시양태 126의 방법.
실시양태 139: 합성 RNA 분자에 임의의 비정규 뉴클레오타이드가 없는, 실시양태 126의 방법.
실시양태 140: 매질에 면역억제제가 실질적으로 없는, 실시양태 126의 방법.
실시양태 141: 하나 이상의 합성 RNA 분자와 임의의 상기 실시양태에 기재된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 지질 응집체의 복합체로 세포를 형질감염시키는 것을 포함하는 세포의 유전자-편집 방법으로서, 여기서 하나 이상의 합성 RNA 분자는 뉴클레아제, 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 아연-핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 닉카아제, 클러스터화된 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복체(CRISPR)-관련 단백질, CRISPR/Cas9, Cas9, xCas9, Cas12a(Cpf1), Cas13a, Cas14, CasX, CasY, 클래스 1 Cas 단백질, 클래스 2 Cas 단백질, 및 MAD7, 또는 이의 천연 또는 조작된 변이체, 패밀리 구성원, 이종상동체(orthologue), 단편 또는 융합 작제물로부터 선택되는 하나 이상의 유전자-편집 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 RNA 분자를 포함하는, 방법.
실시양태 142: 유전자-편집 단백질이 복수의 반복 서열을 포함하는 DNA-결합 도메인을 포함하고, 반복 서열 중 적어도 하나가 아미노산 서열 LTPvQVVAIAwxyzGHGG(서열번호 629)를 포함하고, 여기서, "v"는 Q, D 또는 E이고, "w"는 S 또는 N이고, "x"는 H, N 또는 I이고, "y"는 D, A, I, N, G, H, K, S이거나, 또는 존재하지 않고, "z"는 GGKQALETVQRLLPVLCQD(서열번호 630) 또는 GGKQALETVQRLLPVLCQA(서열번호 631)인, 실시양태 141의 방법.
실시양태 143: 유전자-편집 단백질이 36개 내지 39개 아미노산 길이인, 실시양태 141 또는 142의 방법.
실시양태 144: 유전자-편집 단백질이 뉴클레아제의 촉매성 도메인을 포함하는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, 실시양태 141 내지 143 중 어느 하나의 방법.
실시양태 145: 뉴클레아제가 StsI 및 FokI로부터 선택되는, 실시양태 141 내지 144 중 어느 하나의 방법.
실시양태 146: 수소화알루미늄리튬 및 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 반응물을 물로 켄칭하는 단계; (b) 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 유기 화합물을 알코올로 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법.
실시양태 147: 알코올이 이소프로필 알코올인, 실시양태 146의 방법.
실시양태 148: 수-반응성 화합물 및 제1 용매를 함유하는 반응물로부터 유기 화합물을 추출하는 방법으로서, (a) 물을 이용하여 반응물을 켄칭하는 단계; (b) 제1 용매를 제거하는 단계; (c) 과도한 물을 제거하는 단계; 및 (d) 제2 용매를 이용하여 유기 화합물을 추출하는 단계를 포함하여, 추출된 유기 화합물을 산출하는 것인, 방법.
실시양태 149: 유기 화합물과 프탈이미드 또는 프탈이미드 유도체의 혼합물로부터 유기 화합물을 정제하는 방법으로서, (a) 혼합물을 아세톤에 용해시켜 침전물을 형성시키는 단계; (b) 원심분리에 의해 침전물을 제거하는 단계; 및 (c) 아세톤을 제거하는 단계를 포함하여, 정제된 유기화합물을 산출하는 것인, 방법
실시양태 150: 프탈이미드 또는 프탈이미드 유도체가 프탈하이드라진인, 실시양태 149의 방법.
실시예
실시예 1: 리놀레오일 클로라이드(1)의 합성
Figure pct00099
옥살릴 클로라이드(47.0mL, 555mmol)를 N2 대기 하에 0℃에서 580mL 무수 메틸렌 클로라이드 중 리놀레산(70.0g, 250mmol)의 용액에 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 격렬하게 교반했다. 용매 및 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하여 갈색 오일의 리놀레오일 클로라이드를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
실시예 2: α-리놀레노일 클로라이드(2)의 합성
Figure pct00100
실시예 1의 프로토콜에 따라 35mL 무수 메틸렌 클로라이드 중 α-리놀렌산(5.00g, 18.0mmol)에 옥살릴 클로라이드(3.36mL, 50.4mmol)를 첨가했다. 24시간 후, 용매 및 옥살릴 클로라이드를 제거하여 4.1g의 α-리놀레노일 클로라이드를 황갈색 오일로서 얻었다.
실시예 3: N 1 ,N 4 -디리놀레오일-디아미노부탄(3)의 합성
무수 메틸렌 클로라이드 1mL 중 1,4-디아미노부탄(0.428g, 4.86mmol)과 트리에틸아민(2.03mL, 14.6mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 30mL 중 리놀레오일 클로라이드(2.98g, 10.0mmol)의 용액에 0℃의 얼음조에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물은 자기 교반 막대로 격렬하게 교반했다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반했다. 반응물을 4℃로 냉각하고 용액으로부터 백색 고체를 침전시켰다. 과잉의 리놀레오일 클로라이드를 진공 여과에 의해 제거했다. 침전물은 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 2회 세척했다. 모액을 농축했고 더 많은 생성물이 침전되었다. 이 침전물을 여과하고 이전 침전물과 합하였다. 생성된 고체를 4시간 동안 진공 건조했다. 목적 생성물인 N1,N4-디리놀레오일-디아미노부탄의 백색 고체를 총 1.9g 얻었다.
실시예 4: N 1 ,N 4 -디리놀레일-디아미노부탄(4)의 합성
수소화 알루미늄 리튬(0.6g, 95%, 16mmol)을 0℃에서 50mL 무수 디에틸 에테르 중 N1,N4-디리놀레오일-디아미노부탄(1.8g, 2.9mmol)의 현탁액에 조심스럽게 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 다음, 적절한 응축 장치를 사용하여 천천히 가열하여 환류시키고 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고 5mL의 물로 0℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 디에틸 에테르를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 진공 하에 건조했다. 건조된 반응 혼합물을 80℃에서 이소프로필 알코올 25mL로 3회 추출했다. 이소프로필 알코올을 제거하여 오일인 무색 N1,N4-디리놀레일-디아미노부탄 1.6g을 얻었다.
실시예 5: N 1 ,N 4 -디리놀레일-N 1 ,N 4 -디-[2-하이드록시-3-(N-프탈아미도)프로필]-디아미노부탄(5)의 합성
디이소프로필에틸아민(1.15mL, 12.0mmol)을 12mL 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 N1,N4-디리놀레일-디아미노부탄(1.6g, 2.7mmol) 및 N-(2,3-에폭시프로필)-프탈이미드(1.6g, 7.9mmol)의 현탁액에 첨가했다. 질소로 퍼징한 후, 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 밀봉하고 24시간 동안 약 90℃로 가열했다. N,N-디메틸포름아미드 및 디이소프로필에틸아민을 제거하여 황색 오일을 얻었다. 추가 정제 없이 합성을 계속하였다.
실시예 6: N 1 ,N 4 -디리놀레일-N 1 ,N 4 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄(6)의 합성
N1,N4-디리놀레일-N1,N4-디-[2-하이드록시-3-(N-프탈아미도)프로필]-디아미노부탄의 전체 미정제 오일을 무수 에탄올 25mL에 용해했다. 하이드라진(0.5mL, 64-65% aq., 10.3mmol)을 실온에서 첨가했다. 적절한 응축 장치를 사용하여 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 오일조를 85℃로 설정했다. 15분 후, 용액에서 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 교반한 후 -20℃로 냉각시켰다. 중력 여과에 의해 백색 고체를 제거했다. 잔류물을 차가운 에탄올로 2회 세척했다. 합한 에탄올 용액을 농축하고 진공 하에 밤새 건조했다. 미정제 생성물을 아세톤으로 추출했다. 합한 아세톤 용액을 농축하고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 1.0g의 오일인 N1,N4-디리놀레일-N1,N4-디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄(이하, DHDLinS 또는 DLinDHS라 함)을 얻었다. DLinDHS의 합성 과정을 도 12에 개략적으로 나타내었다.
실시예 7: 지질 합성
하기 화합물은 상응하는 아민 및 아실 클로라이드를 사용하여 실시예 1 내지 6의 방법에 의해 합성된다:
N 1 ,N 4 -디리놀레닐-N 1 ,N 4 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노부탄 (7);
N 1 ,N 2 -디리놀레일-N 1 ,N 2 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노에탄 (8);
N 1 ,N 3 -디리놀레일-N 1 ,N 3 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노프로판 (9);
N 1 ,N 5 -디리놀레일-N 1 ,N 5 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노펜탄 (10);
N 1 ,N 6 -디리놀레일-N 1 ,N 6 -디-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-디아미노헥산 (11);
리놀레일-비스(N-리놀레일-N-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-2-아미노에틸)아민 (12);
N 1 ,N 3 -디리놀레일-N 1 -(N-리놀레일-N-[2-하이드록시-3-아미노프로필]-2-아미노에틸)-N 3 -[2-하이드록시-3-아미노프로필]-1,3-디아미노프로판 (13);
리놀레일-비스(N-리놀레일-N-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-2-아미노프로필)아민 (14);
N 1 ,N 4 -디리놀레일-N 1 -(N-리놀레일-N-[2-하이드록시-3-아미노프로필]-3-아미노프로필)-N 4 -[2-하이드록시-3-아미노프로필]-1,4-디아미노부탄 (15);
N 1 ,N 4 -비스(N-리놀레일-N-[2-하이드록시-3-아미노프로필]-아미노프로필)-1,4-디아미노부탄 (16).
실시예 8: 본 발명의 지질에 의한 형질감염
에탄올 중의 지질 스톡 용액은 20 mg/mL 및 5 mg/mL로 제조하고 -20℃에서 보관했다. 형질감염을 수행하기 위해 먼저 핵산을 DMEM(50 μL의 DMEM 중 1 μg의 핵산)에 희석한 다음, 원하는 양의 지질 스톡 용액을 첨가했다. 지질을 첨가한 후, 용액을 완전히 혼합하고, 세포에 첨가하기 전에 약 5분 내지 25분 동안 복합체가 형성되도록 하였다. 도 1 내지 6에 도시된 실험을 위해, 지질은 실시예 6에 기재된 아세톤 정제 없이 사용했다.
도 1은 다양한 지질과 복합체화된 녹색 형광 단백질(GFP)을 암호화하는 시험관내 전사된 RNA에 의한 일차 인간 표피 각질세포의 형질감염을 도시한 것이다. 이 도면에서와 같이, DHDLinS에 의해 세포는 고효율로 형질감염되었다.
도 2는 도 1의 실험의 시간 경과, 즉 DHDLinS를 사용하여 형질감염한 후 표시된 시점에서의 형광을 도시한 것이다. 형질감염 1시간 후에 형광 신호가 검출되었고, 형질감염 후 수 시간 동안 신호 강도와 형광 세포 수가 모두 증가했다.
도 3은 표시된 다양한 양의 RNA(나노그램 단위) 및 지질 대 RNA 질량 비율(RNA 마이크로그램당 지질 마이크로그램 단위)에 의한 형질감염을 도시한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이, 테스트된 모든 RNA 양과 지질 대 RNA 질량 비율은 형광 신호를 생성했다. 일반적으로 더 많은 양의 RNA는 더 강한 신호 및/또는 더 많은 수의 형광 세포를 생성한 반면, 5 μg/μg 초과의 지질 대 RNA 질량 비율에서는 형광 신호의 최소 증가가 관찰되었다.
도 4는 각질세포 대신 인간 말초혈액 단핵세포(hPBMC)를 사용한 형질감염 실험을 도시한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이 DHDLinS는 테스트된 지질 대 RNA 질량 비율 둘 모두에서 hPBMC를 효과적으로 형질감염시켰지만, 상업용 형질감염 시약인 LIPOFECTAMINE 3000("LF3000")에 의해서는 어떠한 형질감염도 관찰되지 않았다.
도 5a는 hPBMC 대신 일차 인간 표피 각질세포의 융합층에 대한 형질감염 결과를 확대한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이 DHDLinS는 테스트된 지질 대 RNA 질량 비율 모두에서 융합성 일차 인간 표피 각질세포를 효과적으로 형질감염시켰지만, LIPOFECTAMINE 3000에 의해 처리된 세포는 효율적으로 형질감염되지 않았다. 도 5b는 이것을 더 높은 배율로 도시한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이, DHDLinS는 테스트된 지질 대 RNA 질량 비율 둘 모두에서 융합성 일차 인간 표피 각질세포를 효과적으로 형질감염시켰지만, LIPOFECTAMINE 3000으로 처리된 세포는 효율적으로 형질감염시키지 않았다.
도 6은 도 4에서와 같이 수행하되, hPBMC 대신 일차 인간 성인 피부 섬유아세포를 사용하여 수행한 실험 결과를 도시한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이, DHDLinS는 테스트된 지질 대 RNA 질량 비율 둘 모두에서 일차 인간 성인 피부 섬유아세포를 효과적으로 형질감염시켰지만, LIPOFECTAMINE 3000으로 처리된 세포는 효율적으로 형질감염시키지 않았다. 도 7은 이 실험을 더 높은 배율에서 도시한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이, DHDLinS는 테스트된 지질 대 RNA 질량 비율 둘 모두에서 일차 인간 성인 피부 섬유아세포를 효과적으로 형질감염시켰지만, LIPOFECTAMINE 3000으로 처리된 세포는 효율적으로 형질감염되지 않았다.
도 8은 도 3에서와 같이 수행하되, 실시예 6에 기재된 바와 같이 아세톤으로 추출하여 정제된 DHDLinS를 사용한 실험 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서 볼 수 있듯이, 형광 신호의 최소 증가는 2 μg/μg 초과의 지질 대 RNA 질량 비율에서 관찰되었다.
도 9는 DHDLinS와 복합체화된 유전자 편집 단백질을 암호화하는 시험관내 전사된 RNA에 의해 일차 인간 표피 각질세포를 형질감염시킨 실험 결과를 도시한 것이다. 유전자 편집 효율은 표적 서열을 함유하고 형질감염된 세포의 게놈 DNA로부터 생성된 앰플리콘을 미처리된 세포에서 생성된 동일하게 제조된 앰플리콘과 혼성화한 뒤, T7E1 엔도뉴클레아제로 분해하여 측정했다. 도면에서 볼 수 있듯이, 세포는 고효율로 유전자 편집되었다. 각 레인 위의 숫자는 형질감염된 세포의 수 및 형질감염된 RNA의 양을 나타낸다.
도 10은 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화된 GFP를 암호화하는 시험관내 전사된 RNA를 이용하여 일차 인간 표피 각질세포를 형질감염시킨 실험 결과를 도시한 것이다. mRNA-DLinDHS 복합체는 무혈청 배지(0% FBS) 또는 50% FBS 중 20,000개의 인간 표피 각질세포에 첨가했다. 형질감염 16시간 후에 영상을 촬영했다. 측정된 형광 결과는 오른쪽 패널에 도시했고, 이는 DLinDHS가 50% 혈청에서 mRNA를 효율적으로 전달한다는 것을 예시한다. 왼쪽 패널은 비교를 위한 것으로, 혈청이 LNP를 사용하여 mRNA 전달을 억제한다는 것을 예시한다. 구체적으로, GFP-암호화 mRNA는 DLin-MC3-DMA, DOPE, 콜레스테롤, DMPE-PEG(몰비 30:30:38.5:1.5)로 구성된 LNP로 제형화했다. mRNA-LNP(300ng 최종 mRNA)는 무혈청 배지(0% FBS) 또는 50% FBS 중 20,000개의 인간 표피 각질세포에 첨가했다. 형질감염 후 16시간째에 영상을 촬영했다.
도 11a는 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화된 GFP를 암호화하는 시험관내 전사된 RNA를 이용하여 일차 인간 피부 섬유아세포를 형질감염시킨 실험 결과를 예시한 것이다. 20%를 Cy5로 표지화한 GFP-암호 mRNA 100 ng을 10% FBS 중 20,000개의 인간 피부 섬유아세포에 첨가했다. 형질감염 후 10시간 동안 10분 간격으로 형광 영상을 촬영했고, Cy5-표지된 RNA 및 GFP는 별도의 채널에서 분할되었다. 도 11a의 영상은 DLinDHS 리포플렉스와 접촉한 지 50분 이내에 세포질에서 mRNA가 검출되었고, 형질감염 후 2.5 시간 내에 단백질 발현이 시작된다는 것을 보여준다.
도 11b는 일차 인간 피부 섬유아세포를, GFP를 암호화하고 표지된 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA로 형질감염시킨 실험의 결과를 예시한 것이다. DLinDHS는 BODIPY-NHS 에스테르 형광단(Molecular Probes, Eugene, OR)과 DLinDHS 대 형광단의 몰비 10:1로 접합시키고, 실시예 8에 기술된 바와 같이 RNA와 복합체화했다. 200ng의 GFP-암호화 mRNA를 세포에 첨가했다. 복합체의 투여 직후("0분")를 비롯하여 형질감염 후 4시간 동안 20분 간격으로 형광 영상을 촬영했고, BODIPY 표지된 DLinDHS 및 GFP는 별도의 채널에서 분할되었다. 도 11b는 DLinDHS가 형질감염 후 수분 이내에 세포에 접촉하고, 대부분의 세포가 다중 리포플렉스에 의해 접촉되어 있음을 보여준다.
실시예 9: DLinDHS의 지방산 테일의 불포화도 및 헤드기 크기의 효과 조사
부분적으로 DLinDHS의 디하이드록시스퍼민(DHS) 헤드기의 크기, 및 DLinDHS의 지방산 테일의 불포화도의 효과를 평가하기 위해 연구를 수행했다.
도 13은 미리스틸, 올레일, 리놀레일, 및 리놀레닐을 비롯한 여러 지방산 유래 테일에 접합된 디하이드록시스퍼민 헤드기를 포함하는 본 발명의 화합물과 복합체화되고 GFP를 암호화하는 시험관내 전사된 RNA에 의해 일차 인간 표피 각질세포를 형질감염시킨 실험의 결과를 예시한 것이다. 이 실험에서, 상기 지질 및 LIPOFECTAMINE 2000(대조군으로서)과 복합체화된, 100 ng GFP-암호화 RNA를 50% FBS 중 20,000개 각질세포에 첨가했다. 결과는 도 13의 그래프에, 형광(a.u.) 대 형질감염 후 시간(hr)으로서 제시된다.
도 14는 디리놀레일 지방산 유래 테일 구조를 포함하는 본 발명의 화합물과 복합체화되고 GFP를 암호화하는 시험관내 전사된 RNA에 의해 일차 인간 표피 각질세포를 형질감염시킨 실험의 결과를 예시한 것이다. 테스트된 화합물의 구조는 도면에 도시된 바와 같이, 비스-(2-하이드록시-3-아미노프로필)-N,N'-디리놀레일-디아민이며, 표지는 헤드기의 중심 아미노 탄소 사슬간의 길이를 나타낸다(C2, C4, C5, C6, C8, C10 및 C12). LIPOFECTAMINE 2000은 대조군으로 사용했다. 이 실험에서, 본 발명의 지질 또는 LIPOFECTAMINE 2000과 복합체화된 100ng GFP-암호화 mRNA는 50% FBS 중 20,000개의 각질세포에 첨가했다. 그 결과는 형광(a.u.) 대 형질감염 후 시간(hr)을 보여주는 도 14의 그래프에 예시된다.
실시예 10: 이온 강도-의존적 입자 크기 및 pH-의존적 제타 전위를 나타내는 DLinDHS/mRNA 리포플렉스의 능력 조사
도 15는 DLinDHS 리포플렉스의 입자 크기가 이온 강도 의존적임을 예시한다. DLinDHS/RNA 복합체는 에탄올 스톡의 지질을 다양한 농도의 염화나트륨을 가진 수성 mRNA 용액으로 희석하여 형성시켰다. 입자 크기는 동적 광산란(DLS)에 의해 측정했다. 도 15의 그래프는 9개의 상이한 복합체화 매질에서 형성된 DLinDHS/RNA 복합체의 Z-평균 입자 크기(nm) 및 다분산 지수(PDI)를 예시한 것이다.
도 16은 DLinDHS 리포플렉스가 pH 의존적 제타 전위를 갖는다는 것을 예시한다. GFP를 암호화하는 시험관내 전사된 RNA는 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량비로 DLinDHS와 복합체화한 뒤, 20 mM 시트르산염 pH 3.0-6.0, 또는 20 mM 인산염 pH 7.4에 희석했다. 그래프는 희석 완충액 pH의 함수로서 제타 전위(mV)를 도시한 것이다. 이 연구 중, pH 7.4에서 -22.1 mV 제타 전위는 안정한 분산액을 암시한다.
실시예 11: RNase A 분해로부터 mRNA를 보호하는 DLinDHS의 능력 조사
본 연구는 DLinDHS가 RNase A 분해로부터 mRNA를 보호하는지 여부를 평가하기 위해 수행했다. 일차 인간 표피 각질세포는, GFP를 암호화하고 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화한 시험관내 전사된 RNA로 형질감염시켰다. 실험을 위해 GFP 암호화 mRNA는 DLinDHS와 복합체화하기 전 또는 후에 RNase A와 인큐베이션했다. 복합체는 무혈청 배지 중 20,000개의 각질세포에 첨가했다. 도 17은 RNase A 로 처리하지 않은 DLinDHS/RNA 복합체("무처리"), 복합체화 후 RNase A로 처리된 DLinDHS/RNA 복합체("복합체화 후 RNase"), 및 복합체화 전 RNase A로 처리된 RNA와 복합체화된 DLinDHS("복합체화 전 RNase)로 형질감염된 세포의 형광 현미경 영상을 도시한 것이다. 제시된 바와 같이, 복합체화 후 RNase로 처리된 DLinDHS/mRNA 복합체의 경우, GFP 발현이 RNase로 처리되지 않은 DLinDHS/mRNA 복합체의 GFP 발현과 유사할 정도로 RNA가 분해로부터 보호되었다.
실시예 12: 다양한 유형의 세포로의 mRNA 전달 조사
본 연구는 리포터 단백질을 사용하여 다양한 세포 유형에서 DLinDHS와 복합체화된 mRNA의 전달 효율을 평가하기 위해 수행했다. 일차 인간 피부 섬유아세포, 활성화된 인간 말초 혈액 단핵구(PBMC), 인간 폐 선암종 세포, 유도 다능성 줄기 세포(iPS 세포) 및 랫트 배아 피질 뉴런을, GFP를 암호화하고 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA로 형질감염시켰다. 도 18은 DLinDHS 리포플렉스와 복합체화된 시험관내 전사된 GFP-암호화 RNA로 형질감염된 5가지 세포 유형의 결과를 도시한 것이다(상부 패널, "GFP"). 도 18의 하부 패널("Neg.")은 RNA가 전달되지 않은 음성 대조군 실험을 도시한 것이다.
실시예 13: 랫트의 다중 조직으로의 mRNA 전달 조사
부분적으로, 랫트에서 다중 경로에 의한 전달 후 본 발명의 지질과 복합체화된 mRNA의 흡수를 평가하기 위한 연구를 수행했다. GFP를 암호화하고 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화된 시험관내 전사된 RNA를 연구 매개변수에 따라 랫트에게 투여한다:
Figure pct00101
Figure pct00102
수집된 슬라이드를 헤마톡실린 및 토끼 항-GFP 항체로 염색하여 수집된 관심 조직에서 리포터 단백질 발현의 국재화 및 정도를 결정했다.
도 19는 80μm 스케일에서의 랫트 조직 영상(왼쪽 패널)을 보여주며, 20μm 스케일에서의 랫트 조직 영상(오른쪽 패널)을 보여준다. 도 19에 도시된 바와 같이, 리포터 단백질(GFP)을 암호화하는 mRNA와 복합체화된 DLinDHS의 피내 주사는 진피층에서의 국재적 발현을 초래했다.
실시예 14: 피내 주사에 의한 인간 대상체로 생체내 mRNA 전달 조사
본 연구는 인간 대상체에 피내 주사 후 본 발명의 지질과 복합체화된 mRNA의 흡수를 평가하기 위해 수행했다. 실시예 8에 기재된 바와 같이 2.5 μg/μg의 지질 대 RNA 질량 비율로 DLinDHS와 복합체화된 적색 형광 단백질(RFP)을 암호화하는 시험관내 전사된 RNA를 피내 주사(총 부피 20 μL 중 RNA 400ng)를 통해 인간 남성의 복측 전완에 투여했다. 48시간 후, 주사 부위의 피부를 생검하고 공초점 형광 현미경으로 영상화했다. 도 20a는 DLinDHS/mRNA 복합체가 주입된 피부 영상(상단 패널) 및 음성 대조군(하단 패널)을 보여준다. 도 20b는 화살표가 섬유아세포와 일치하는 형태를 갖는 RFP 양성 세포를 나타내고 있는 확대된 영상을 보여준다.
등가물
본 기술분야의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 구체적으로 기재된 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
참조에 의한 통합
본원에 참조된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Factor Bioscience, Inc. ANGEL, Matthew KOSTAS, Franklin ROHDE, Christopher <120> CATIONIC LIPIDS AND USES THEREOF <130> FAB-012PC/107541-5012 <150> US 62/870,245 <151> 2019-07-03 <150> US 62/880,435 <151> 2019-07-30 <150> US 63/023,654 <151> 2020-05-12 <160> 859 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 195 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Val Leu Glu Lys Ser Asp Ile Glu Lys Phe Lys Asn Gln Leu Arg Thr 1 5 10 15 Glu Leu Thr Asn Ile Asp His Ser Tyr Leu Lys Gly Ile Asp Ile Ala 20 25 30 Ser Lys Lys Lys Thr Ser Asn Val Glu Asn Thr Glu Phe Glu Ala Ile 35 40 45 Ser Thr Lys Ile Phe Thr Asp Glu Leu Gly Phe Ser Gly Lys His Leu 50 55 60 Gly Gly Ser Asn Lys Pro Asp Gly Leu Leu Trp Asp Asp Asp Cys Ala 65 70 75 80 Ile Ile Leu Asp Ser Lys Ala Tyr Ser Glu Gly Phe Pro Leu Thr Ala 85 90 95 Ser His Thr Asp Ala Met Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Phe Thr Glu Arg 100 105 110 Lys Glu Glu Ile Lys Pro Thr Trp Trp Asp Ile Ala Pro Glu His Leu 115 120 125 Asp Asn Thr Tyr Phe Ala Tyr Val Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asn Tyr 130 135 140 Lys Glu Gln Leu Gln Lys Phe Arg Gln Asp Thr Asn His Leu Gly Gly 145 150 155 160 Ala Leu Glu Phe Val Lys Leu Leu Leu Leu Ala Asn Asn Tyr Lys Thr 165 170 175 Gln Lys Met Ser Lys Lys Glu Val Lys Lys Ser Ile Leu Asp Tyr Asn 180 185 190 Ile Ser Tyr 195 <210> 2 <211> 195 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Val Leu Glu Lys Ser Asp Ile Glu Lys Phe Lys Asn Gln Leu Arg Thr 1 5 10 15 Glu Leu Thr Asn Ile Asp His Ser Tyr Leu Lys Gly Ile Asp Ile Ala 20 25 30 Ser Lys Lys Lys Thr Ser Asn Val Glu Asn Thr Glu Phe Glu Ala Ile 35 40 45 Ser Thr Lys Ile Phe Thr Asp Glu Leu Gly Phe Ser Gly Glu His Leu 50 55 60 Gly Gly Ser Asn Lys Pro Asp Gly Leu Leu Trp Asp Asp Asp Cys Ala 65 70 75 80 Ile Ile Leu Asp Ser Lys Ala Tyr Ser Glu Gly Phe Pro Leu Thr Ala 85 90 95 Ser His Thr Asp Ala Met Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Phe Thr Glu Arg 100 105 110 Lys Glu Glu Ile Lys Pro Thr Trp Trp Asp Ile Ala Pro Glu His Leu 115 120 125 Asp Asn Thr Tyr Phe Ala Tyr Val Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asn Tyr 130 135 140 Lys Glu Gln Leu Gln Lys Phe Arg Gln Asp Thr Asn His Leu Gly Gly 145 150 155 160 Ala Leu Glu Phe Val Lys Leu Leu Leu Leu Ala Asn Asn Tyr Lys Thr 165 170 175 Gln Lys Met Ser Lys Lys Glu Val Lys Lys Ser Ile Leu Asp Tyr Asn 180 185 190 Ile Ser Tyr 195 <210> 3 <211> 195 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Val Leu Glu Lys Ser Asp Ile Glu Lys Phe Lys Asn Gln Leu Arg Thr 1 5 10 15 Glu Leu Thr Asn Ile Asp His Ser Tyr Leu Lys Gly Ile Asp Ile Ala 20 25 30 Ser Lys Pro Lys Thr Ser Asn Val Glu Asn Thr Glu Phe Glu Ala Ile 35 40 45 Ser Thr Lys Ile Phe Thr Asp Glu Leu Gly Phe Ser Gly Lys His Leu 50 55 60 Gly Gly Ser Asn Lys Pro Asp Gly Leu Leu Trp Asp Asp Asp Cys Ala 65 70 75 80 Ile Ile Leu Asp Ser Lys Ala Tyr Ser Glu Gly Phe Pro Leu Thr Ala 85 90 95 Ser His Thr Asp Ala Met Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Phe Thr Glu Arg 100 105 110 Lys Glu Glu Ile Lys Pro Thr Trp Trp Asp Ile Ala Pro Glu His Leu 115 120 125 Asp Asn Thr Tyr Phe Ala Tyr Val Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asn Tyr 130 135 140 Lys Glu Gln Leu Gln Lys Phe Arg Gln Asp Thr Asn His Leu Gly Gly 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Phe Val Lys Leu Leu Leu Leu Ala Asn Asn Tyr Lys Thr 165 170 175 Gln Lys Met Ser Lys Lys Glu Val Lys Lys Ser Ile Leu Asp Tyr Asn 180 185 190 Ile Ser Tyr 195 <210> 5 <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Val Leu Glu Lys Ser Asp Ile Glu Lys Phe Lys Asn Gln Leu Arg Thr 1 5 10 15 Glu Leu Thr Asn Ile Asp His Ser Tyr Leu Lys Gly Ile Asp Ile Ala 20 25 30 Ser Lys Pro Val Glu Asn Thr Glu Phe Glu Ala Ile Ser Thr Lys Ile 35 40 45 Phe Thr Asp Glu Leu Gly Phe Ser Gly Glu His Leu Gly Gly Ser Asn 50 55 60 Lys Pro Asp Gly Leu Leu Trp Asp Asp Asp Cys Ala Ile Ile Leu Asp 65 70 75 80 Ser Lys Ala Tyr Ser Glu Gly Phe Pro Leu Thr Ala Ser His Thr Asp 85 90 95 Ala Met Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Phe Thr Glu Arg Lys Glu Glu Ile 100 105 110 Lys Pro Thr Trp Trp Asp Ile Ala Pro Glu His Leu Asp Asn Thr Tyr 115 120 125 Phe Ala Tyr Val Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asn Tyr Lys Glu Gln Leu 130 135 140 Gln Lys Phe Arg Gln Asp Thr Asn His Leu Gly Gly Ala Leu Glu Phe 145 150 155 160 Val Lys Leu Leu Leu Leu Ala Asn Asn Tyr 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Ser Lys Lys Glu Val Lys Lys Ser Ile Leu Asp Tyr Asn 180 185 190 Ile Ser Tyr 195 <210> 7 <211> 195 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Val Leu Glu Lys Ser Asp Ile Glu Lys Phe Lys Asn Gln Leu Arg Thr 1 5 10 15 Glu Leu Thr Asn Ile Asp His Ser Tyr Leu Lys Gly Ile Asp Ile Ala 20 25 30 Ser Lys Lys Lys Thr Ser Asn Val Glu Asn Thr Glu Phe Glu Ala Ile 35 40 45 Ser Thr Lys Ile Phe Thr Asp Glu Leu Gly Phe Ser Gly Lys His Leu 50 55 60 Gly Gly Ser Asn Lys Pro Asp Gly Leu Leu Trp Asp Asp Asp Cys Ala 65 70 75 80 Ile Ile Leu Asp Ser Lys Ala Tyr Ser Glu Gly Phe Pro Leu Thr Ala 85 90 95 Ser His Thr Asp Ala Met Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Phe Thr Glu Arg 100 105 110 Lys Glu Glu Ile Lys Pro Thr Trp Trp Asp Ile Ala Pro Glu His Leu 115 120 125 Asp Asn Thr Tyr Phe Ala Tyr Val Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asp Tyr 130 135 140 Lys Glu Gln Leu Gln Lys Phe Arg Gln Asn Thr Asn His Leu Gly Gly 145 150 155 160 Ala Leu Glu Phe Val Lys Leu Leu Leu Leu Ala Asn Asn Tyr Lys Thr 165 170 175 Gln Lys Met Ser Lys Lys Glu Val Lys Lys 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cccagtgagc 240 atcgctacag cctttgcaat gctctccctg gggaccaagg ctgacactca cgatgaaatc 300 ctggagggcc tgaatttcaa cctcacggag attccggagg ctcagatcca tgaaggcttc 360 caggaactcc tccgtaccct caaccagcca gacagccagc tccagctgac caccggcaat 420 ggcctgttcc tcagcgaggg cctgaagcta gtggataagt ttttggagga tgttaaaaag 480 ttgtaccact cagaagcctt cactgtcaac ttcggggaca ccgaagaggc caagaaacag 540 atcaacgatt acgtggagaa gggtactcaa gggaaaattg tggatttggt caaggagctt 600 gacagagaca cagtttttgc tctggtgaat tacatcttct ttaaag 646 <210> 585 <211> 815 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 585 gagagagccc tggaggcaga cgtggagtga cgatgctctt ccctgttctg agttgtgggt 60 gcacctgagc agggggagag gcgcttgtca ggaagatgga cagaggggag ccagccccat 120 cagccaaagc cttgaggagg agcaaggcct atgtgacagg gagggagagg atgtgcaggg 180 ccagggccgt ccagggggag tgagcgcttc ctgggaggtg tccacgtgag ccttgctcga 240 ggcctgggat cagccttaca acgtgtctct gcttctctcc cctccaggcc gtgcataagg 300 ctgtgctgac catcgacgag aaagggactg aagctgctgg ggccatgttt ttagaggcca 360 tacccatgtc tatccccccc gaggtcaagt tcaacaaacc ctttgtcttc ttaatgattg 420 aacaaaatac caagtctccc ctcttcatgg gaaaagtggt gaatcccacc caaaaataac 480 tgcctctcgc tcctcaaccc ctcccctcca tccctggccc cctccctgga tgacattaaa 540 gaagggttga gctggtccct gcctgcatgt gactgtaaat ccctcccatg ttttctctga 600 gtctcccttt gcctgctgag gctgtatgtg ggctccaggt aacagtgctg tcttcgggcc 660 ccctgaactg tgttcatgga gcatctggct gggtaggcac atgctgggct tgaatccagg 720 ggggactgaa tcctcagctt acggacctgg gcccatctgt ttctggaggg ctccagtctt 780 ccttgtcctg tcttggagtc cccaagaagg aatca 815 <210> 586 <400> 586 000 <210> 587 <400> 587 000 <210> 588 <400> 588 000 <210> 589 <400> 589 000 <210> 590 <400> 590 000 <210> 591 <400> 591 000 <210> 592 <400> 592 000 <210> 593 <400> 593 000 <210> 594 <400> 594 000 <210> 595 <400> 595 000 <210> 596 <400> 596 000 <210> 597 <400> 597 000 <210> 598 <400> 598 000 <210> 599 <400> 599 000 <210> 600 <400> 600 000 <210> 601 <400> 601 000 <210> 602 <400> 602 000 <210> 603 <400> 603 000 <210> 604 <400> 604 000 <210> 605 <400> 605 000 <210> 606 <400> 606 000 <210> 607 <400> 607 000 <210> 608 <400> 608 000 <210> 609 <400> 609 000 <210> 610 <400> 610 000 <210> 611 <400> 611 000 <210> 612 <400> 612 000 <210> 613 <400> 613 000 <210> 614 <400> 614 000 <210> 615 <400> 615 000 <210> 616 <400> 616 000 <210> 617 <400> 617 000 <210> 618 <400> 618 000 <210> 619 <400> 619 000 <210> 620 <400> 620 000 <210> 621 <400> 621 000 <210> 622 <400> 622 000 <210> 623 <400> 623 000 <210> 624 <400> 624 000 <210> 625 <400> 625 000 <210> 626 <400> 626 000 <210> 627 <400> 627 000 <210> 628 <400> 628 000 <210> 629 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> X at this position appears as "v" for SEQ ID NO: 629 in the Specification filed herewith. This position is selected from Q, D or E. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X at this position appears as "w" for SEQ ID NO: 629 in the Specification filed herewith. This position is selected from S or N. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> X at this position appears as "x" for SEQ ID NO: 629 in the Specification filed herewith. This position is selected from H, N, or I. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> X at this position appears as "y" for SEQ ID NO: 629 in the Specification filed herewith. This position is selected from D, A, I, N, G, H, K, S, or null. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> X at this position appears as "z" for SEQ ID NO: 629 in the Specification filed herewith. This position is selected from GGKQALETVQRLLPVLCQD (SEQ ID NO: 630) or GGKQALETVQRLLPVLCQA (SEQ ID NO: 631). <400> 629 Leu Thr Pro Xaa Gln Val Val Ala Ile Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Gly His 1 5 10 15 Gly Gly <210> 630 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 630 Gly Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu 1 5 10 15 Cys Gln Asp <210> 631 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 631 Gly Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu 1 5 10 15 Cys Gln Ala <210> 632 <211> 196 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 632 Gln Leu Val Lys Ser Glu Leu Glu Glu Lys Lys Ser Glu Leu Arg His 1 5 10 15 Lys Leu Lys Tyr Val Pro His Glu Tyr Ile Glu Leu Ile Glu Ile Ala 20 25 30 Arg Asn Ser Thr Gln Asp Arg Ile Leu Glu Met Lys Val Met Glu Phe 35 40 45 Phe Met Lys Val Tyr Gly Tyr Arg Gly Lys His Leu Gly Gly Ser Arg 50 55 60 Lys Pro Asp Gly Ala Ile Tyr Thr Val Gly Ser Pro Ile Asp Tyr Gly 65 70 75 80 Val Ile Val Asp Thr Lys Ala Tyr Ser Gly Gly Tyr Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Gly Gln Ala Asp Glu Met Gln Arg Tyr Val Glu Glu Asn Gln Thr Arg 100 105 110 Asn Lys His Ile Asn Pro Asn Glu Trp Trp Lys Val Tyr Pro Ser Ser 115 120 125 Val Thr Glu Phe Lys Phe Leu Phe Val Ser Gly His Phe Lys Gly Asn 130 135 140 Tyr Lys Ala Gln Leu Thr Arg Leu Asn His Ile Thr Asn Cys Asn Gly 145 150 155 160 Ala Val Leu Ser Val Glu Glu Leu Leu Ile Gly Gly Glu Met Ile Lys 165 170 175 Ala Gly Thr Leu Thr Leu Glu Glu Val Arg Arg Lys Phe Asn Asn Gly 180 185 190 Glu Ile Asn Phe 195 <210> 633 <400> 633 000 <210> 634 <400> 634 000 <210> 635 <400> 635 000 <210> 636 <400> 636 000 <210> 637 <211> 444 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 637 atggcttctc atcgtctgct cctcctctgc cttgctggac tggtatttgt gtctgaggct 60 ggccctacgg gcaccggtga atccaagtgt cctctgatgg tcaaagttct agatgctgtc 120 cgaggcagtc ctgccatcaa tgtggccgtg catgtgttca gaaaggctgc tgatgacacc 180 tgggagccat ttgcctctgg gaaaaccagt gagtctggag agctgcatgg gctcacaact 240 gaggaggaat ttgtagaagg gatatacaaa gtggaaatag acaccaaatc ttactggaag 300 gcacttggca tctccccatt ccatgagcat gcagaggtgg tattcacagc caacgactcc 360 ggcccccgcc gctacaccat tgccgccctg ctgagcccct actcctattc caccacggct 420 gtcgtcacca atcccaagga atga 444 <210> 638 <211> 147 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 638 Met Ala Ser His Arg Leu Leu Leu Leu Cys Leu Ala Gly Leu Val Phe 1 5 10 15 Val Ser Glu Ala Gly Pro Thr Gly Thr Gly Glu Ser Lys Cys Pro Leu 20 25 30 Met Val Lys Val Leu Asp Ala Val Arg Gly Ser Pro Ala Ile Asn Val 35 40 45 Ala Val His Val Phe Arg Lys Ala Ala Asp Asp Thr Trp Glu Pro Phe 50 55 60 Ala Ser Gly Lys Thr Ser Glu Ser Gly Glu Leu His Gly Leu Thr Thr 65 70 75 80 Glu Glu Glu Phe Val Glu Gly Ile Tyr Lys Val Glu Ile Asp Thr Lys 85 90 95 Ser Tyr Trp Lys Ala Leu Gly Ile Ser Pro Phe His Glu His Ala Glu 100 105 110 Val Val Phe Thr Ala Asn Asp Ser Gly Pro Arg Arg Tyr Thr Ile Ala 115 120 125 Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val Thr Asn 130 135 140 Pro Lys Glu 145 <210> 639 <400> 639 000 <210> 640 <400> 640 000 <210> 641 <400> 641 000 <210> 642 <400> 642 000 <210> 643 <400> 643 000 <210> 644 <400> 644 000 <210> 645 <400> 645 000 <210> 646 <400> 646 000 <210> 647 <400> 647 000 <210> 648 <400> 648 000 <210> 649 <400> 649 000 <210> 650 <400> 650 000 <210> 651 <400> 651 000 <210> 652 <400> 652 000 <210> 653 <400> 653 000 <210> 654 <400> 654 000 <210> 655 <400> 655 000 <210> 656 <400> 656 000 <210> 657 <400> 657 000 <210> 658 <400> 658 000 <210> 659 <400> 659 000 <210> 660 <400> 660 000 <210> 661 <400> 661 000 <210> 662 <400> 662 000 <210> 663 <400> 663 000 <210> 664 <400> 664 000 <210> 665 <400> 665 000 <210> 666 <400> 666 000 <210> 667 <400> 667 000 <210> 668 <400> 668 000 <210> 669 <400> 669 000 <210> 670 <400> 670 000 <210> 671 <400> 671 000 <210> 672 <400> 672 000 <210> 673 <400> 673 000 <210> 674 <400> 674 000 <210> 675 <400> 675 000 <210> 676 <400> 676 000 <210> 677 <400> 677 000 <210> 678 <400> 678 000 <210> 679 <400> 679 000 <210> 680 <400> 680 000 <210> 681 <400> 681 000 <210> 682 <400> 682 000 <210> 683 <400> 683 000 <210> 684 <400> 684 000 <210> 685 <400> 685 000 <210> 686 <400> 686 000 <210> 687 <400> 687 000 <210> 688 <400> 688 000 <210> 689 <400> 689 000 <210> 690 <400> 690 000 <210> 691 <400> 691 000 <210> 692 <400> 692 000 <210> 693 <400> 693 000 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <400> 699 000 <210> 700 <400> 700 000 <210> 701 <400> 701 000 <210> 702 <400> 702 000 <210> 703 <400> 703 000 <210> 704 <400> 704 000 <210> 705 <400> 705 000 <210> 706 <400> 706 000 <210> 707 <400> 707 000 <210> 708 <400> 708 000 <210> 709 <400> 709 000 <210> 710 <400> 710 000 <210> 711 <400> 711 000 <210> 712 <400> 712 000 <210> 713 <400> 713 000 <210> 714 <400> 714 000 <210> 715 <400> 715 000 <210> 716 <400> 716 000 <210> 717 <400> 717 000 <210> 718 <400> 718 000 <210> 719 <400> 719 000 <210> 720 <400> 720 000 <210> 721 <400> 721 000 <210> 722 <400> 722 000 <210> 723 <400> 723 000 <210> 724 <400> 724 000 <210> 725 <400> 725 000 <210> 726 <400> 726 000 <210> 727 <400> 727 000 <210> 728 <400> 728 000 <210> 729 <400> 729 000 <210> 730 <400> 730 000 <210> 731 <400> 731 000 <210> 732 <400> 732 000 <210> 733 <400> 733 000 <210> 734 <400> 734 000 <210> 735 <400> 735 000 <210> 736 <400> 736 000 <210> 737 <400> 737 000 <210> 738 <400> 738 000 <210> 739 <400> 739 000 <210> 740 <400> 740 000 <210> 741 <400> 741 000 <210> 742 <400> 742 000 <210> 743 <400> 743 000 <210> 744 <400> 744 000 <210> 745 <400> 745 000 <210> 746 <400> 746 000 <210> 747 <400> 747 000 <210> 748 <400> 748 000 <210> 749 <400> 749 000 <210> 750 <400> 750 000 <210> 751 <400> 751 000 <210> 752 <400> 752 000 <210> 753 <400> 753 000 <210> 754 <400> 754 000 <210> 755 <400> 755 000 <210> 756 <400> 756 000 <210> 757 <400> 757 000 <210> 758 <400> 758 000 <210> 759 <400> 759 000 <210> 760 <400> 760 000 <210> 761 <400> 761 000 <210> 762 <400> 762 000 <210> 763 <400> 763 000 <210> 764 <400> 764 000 <210> 765 <400> 765 000 <210> 766 <400> 766 000 <210> 767 <400> 767 000 <210> 768 <400> 768 000 <210> 769 <400> 769 000 <210> 770 <400> 770 000 <210> 771 <400> 771 000 <210> 772 <400> 772 000 <210> 773 <400> 773 000 <210> 774 <400> 774 000 <210> 775 <400> 775 000 <210> 776 <400> 776 000 <210> 777 <400> 777 000 <210> 778 <400> 778 000 <210> 779 <400> 779 000 <210> 780 <400> 780 000 <210> 781 <400> 781 000 <210> 782 <400> 782 000 <210> 783 <400> 783 000 <210> 784 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 784 Met Lys Ser Val Leu Leu Leu Thr Thr Leu Leu Val Pro Ala His Leu 1 5 10 15 Val Ala Ala Trp Ser Asn Asn Tyr Ala Val Asp Cys Pro Gln His Cys 20 25 30 Asp Ser Ser Glu Cys Lys Ser Ser Pro Arg Cys Lys Arg Thr Val Leu 35 40 45 Asp Asp Cys Gly Cys Cys Arg Val Cys Ala Ala Gly Arg Gly Glu Thr 50 55 60 Cys Tyr Arg Thr Val Ser Gly Met Asp Gly Met Lys Cys Gly Pro Gly 65 70 75 80 Leu Arg Cys Gln Pro Ser Asn Gly Glu Asp Pro Phe Gly Glu Glu Phe 85 90 95 Gly Ile Cys Lys Glu His Asp Met Ala Ser Gly Asp Gly Asn Ile Val 100 105 110 Arg Glu Glu Val Val Lys Glu Asn Ala Ala Gly Ser Pro Val Met Arg 115 120 125 Lys Trp Leu Asn Pro Arg 130 <210> 785 <211> 184 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 785 Met Lys Ser Val Leu Leu Leu Thr Thr Leu Leu Val Pro Ala His Leu 1 5 10 15 Val Ala Ala Trp Ser Asn Asn Tyr Ala Val Asp Cys Pro Gln His Cys 20 25 30 Asp Ser Ser Glu Cys Lys Ser Ser Pro Arg Cys Lys Arg Thr Val Leu 35 40 45 Asp Asp Cys Gly Cys Cys Arg Val Cys Ala Ala Gly Arg Gly Glu Thr 50 55 60 Cys Tyr Arg Thr Val Ser Gly Met Asp Gly Met Lys Cys Gly Pro Gly 65 70 75 80 Leu Arg Cys Gln Pro Ser Asn Gly Glu Asp Pro Phe Gly Glu Glu Phe 85 90 95 Gly Ile Cys Lys Asp Cys Pro Tyr Gly Thr Phe Gly Met Asp Cys Arg 100 105 110 Glu Thr Cys Asn Cys Gln Ser Gly Ile Cys Asp Arg Gly Thr Gly Lys 115 120 125 Cys Leu Lys Phe Pro Phe Phe Gln Tyr Ser Val Thr Lys Ser Ser Asn 130 135 140 Arg Phe Val Ser Leu Thr Glu His Asp Met Ala Ser Gly Asp Gly Asn 145 150 155 160 Ile Val Arg Glu Glu Val Val Lys Glu Asn Ala Ala Gly Ser Pro Val 165 170 175 Met Arg Lys Trp Leu Asn Pro Arg 180 <210> 786 <400> 786 000 <210> 787 <400> 787 000 <210> 788 <400> 788 000 <210> 789 <400> 789 000 <210> 790 <400> 790 000 <210> 791 <400> 791 000 <210> 792 <400> 792 000 <210> 793 <400> 793 000 <210> 794 <400> 794 000 <210> 795 <400> 795 000 <210> 796 <400> 796 000 <210> 797 <400> 797 000 <210> 798 <400> 798 000 <210> 799 <400> 799 000 <210> 800 <400> 800 000 <210> 801 <400> 801 000 <210> 802 <400> 802 000 <210> 803 <400> 803 000 <210> 804 <400> 804 000 <210> 805 <400> 805 000 <210> 806 <400> 806 000 <210> 807 <400> 807 000 <210> 808 <400> 808 000 <210> 809 <400> 809 000 <210> 810 <211> 87 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 810 gacagtgcag tcacccataa agtagaaagc actactaaca gcactggagg gtgtagtgtt 60 tcctacttta tggatgagtg tactgtg 87 <210> 811 <211> 23 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 811 tccataaagt aggaaacact aca 23 <210> 812 <211> 106 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 812 tccataaagt aggaaacact acacgattcc ataaagtagg aaacactaca acgcgttcca 60 taaagtagga aacactacat cactccataa agtaggaaac actaca 106 <210> 813 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 813 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactgg tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct atgtggatac gctgctttaa tgcctttgta tcatgctatt gcttcccgta 120 tggctttcat tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt caggcaacgt ggcgtggtgt gcactgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gttggggcat tgccaccacc tgtcagctcc tttccgggac tttcgctttc cccctcccta 300 ttgccacggc ggaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctcggctgt 360 tgggcactga caattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcca tggctgctcg 420 cctgtgttgc cacctggatt ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggccctca 480 atccagcgga ccttccttcc cgcggcctgc tgccggctct gcggcctctt ccgcgtcttc 540 gccttcgccc tcagacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 814 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 814 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct gtgtggatat gctgctttaa tgcctctgta tcatgctatt gcttcccgta 120 cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac tttcgctttc cccctcccga 300 tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctaggttgc 360 tgggcactga taattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcca tggctgctcg 420 cctgtgttgc caactggatc ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggctctca 480 atccagcgga cctcccttcc cgaggccttc tgccggttct gcggcctctc ccgcgtcttc 540 gctttcggcc tccgacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 815 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 815 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct gtgtggatat gctgctttaa tgcctctgta tcatgctatt gcttcccgta 120 cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac tttcgctttc cccctcccga 300 tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctaggttgc 360 tgggcactga taattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcct tggctgctcg 420 cctgtgttgc caactggatc ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggctctca 480 atccagcgga cctcccttcc cgaggccttc tgccggttct gcggcctctc ccgcgtcttc 540 gctttcggcc tccgacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 816 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 816 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct gtgtggatat gctgctttaa tgcctctgta tcatgctatt gcttcccgta 120 cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac tttcgctttc cccctcccga 300 tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctaggttgc 360 tgggcactga taattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcct tggctgctcg 420 cctgtgttgc caactggatc ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggctctca 480 atccagcgga cctcccttcc cgaggccttc tgccggttct gcggcctctc ccgcctcttc 540 gctttcggcc tccgacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 817 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 817 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct gtgtggatat gctgctttaa tgcctctgta tcatgctatt gcttcccgta 120 cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac tttcgctttc cccctcccga 300 tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctaggttgc 360 tgggcactga taattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcct tggctgctcg 420 cctgtgttgc caactggatc ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggctctca 480 atccagcgga cctcccttcc cgaggccttc tgccggttct gcggcctctc ccgcgtgttc 540 gctttcggcc tccgacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 818 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 818 atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga tattcttaac tatgttgctc 60 cttttacgct gtgtggatat gctgctttaa tgcctctgta tcatgctatt gcttcccgta 120 cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 180 ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt tgctgacgca acccccactg 240 gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac tttcgctttc cccctcccga 300 tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctaggttgc 360 tgggcactga taattccgtg gtgttgtcgg ggaagctgac gtcctttcct tggctgctcg 420 cctgtgttgc caactggatc ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggctctca 480 atccagcgga cctcccttcc cgaggccttc tgccggttct gcggcctctc ccgcgtctac 540 gctttcggcc tccgacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcct g 591 <210> 819 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X at this position appears as "v" for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is selected from A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y and null. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X at this position appears as "w" for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is selected from A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y and null. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> X at this position appears as "x" for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is selected from A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y and null. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> X at this position appears as "y" for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is selected from A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y and null. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> X at this position appears as "z" for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is selected from any one of SEQ ID NO: 820, SEQ ID NO: 821, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 824, and SEQ ID NO: 825. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> X at this position appears as "a" (alpha) for SEQ ID NO: 819 in the Specification filed herewith. This position is any four consecutive amino acids or null. <400> 819 Leu Thr Pro Xaa Gln Val Val Ala Ile Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 820 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 820 Gly Gly Arg Pro Ala Leu Glu 1 5 <210> 821 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 821 Gly Gly Lys Gln Ala Leu Glu 1 5 <210> 822 <400> 822 000 <210> 823 <400> 823 000 <210> 824 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 824 Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 1 5 10 15 Gln Asp <210> 825 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 825 Gly Lys Gln Ala Leu Glu Thr Val Gln Arg Leu Leu Pro Val Leu Cys 1 5 10 15 Gln Ala <210> 826 <400> 826 000 <210> 827 <400> 827 000 <210> 828 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 828 Gly His Gly Gly 1 <210> 829 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 829 His Gly Ser Gly 1 <210> 830 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 830 His Gly Gly Gly 1 <210> 831 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 831 Gly Gly His Asp 1 <210> 832 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 832 Gly Ala His Asp 1 <210> 833 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 833 Ala His Asp Gly 1 <210> 834 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 834 Pro His Asp Gly 1 <210> 835 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 835 Gly Pro His Asp 1 <210> 836 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 836 Gly His Gly Pro 1 <210> 837 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 837 Pro His Gly Gly 1 <210> 838 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 838 Pro His Gly Pro 1 <210> 839 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 839 Ala His Gly Ala 1 <210> 840 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 840 Leu His Gly Ala 1 <210> 841 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 841 Val His Gly Ala 1 <210> 842 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 842 Ile Val His Gly 1 <210> 843 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 843 Ile His Gly Met 1 <210> 844 <400> 844 000 <210> 845 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 845 Arg Asp His Gly 1 <210> 846 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 846 Arg His Gly Glu 1 <210> 847 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 847 His Arg Gly Glu 1 <210> 848 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 848 Arg His Gly Asp 1 <210> 849 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 849 His Arg Gly Asp 1 <210> 850 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 850 Gly Pro Tyr Glu 1 <210> 851 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 851 Asn His Gly Gly 1 <210> 852 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 852 Thr His Gly Gly 1 <210> 853 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 853 Gly Thr His Gly 1 <210> 854 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 854 Gly Ser Gly Ser 1 <210> 855 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 855 Gly Ser Gly Gly 1 <210> 856 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 856 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 857 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 857 Gly Arg Gly Gly 1 <210> 858 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 858 Gly Lys Gly Gly 1 <210> 859 <211> 460 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 859 Met Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu Val Ile Ser 1 5 10 15 Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu Ser Pro Glu 20 25 30 Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val His Lys Thr 50 55 60 Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile Phe Asp Gln 65 70 75 80 Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys Glu Glu Glu 85 90 95 Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys Asn Glu Glu 100 105 110 Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu Ser Leu Leu 115 120 125 Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu Glu Glu Gln 130 135 140 Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu His Pro Glu 145 150 155 160 Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn Ser Ile Lys 165 170 175 Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu Asn Gln Gln 180 185 190 His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg Thr Ser Ile 195 200 205 Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg Ala Pro Arg 210 215 220 Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val Lys His Asp 225 230 235 240 Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr 245 250 255 Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val 260 265 270 Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg 275 280 285 Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr 290 295 300 Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile 305 310 315 320 Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu 325 330 335 Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly 340 345 350 Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn 355 360 365 Val Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp 370 375 380 Asp His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly 385 390 395 400 Gly Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys 405 410 415 Tyr Asn Lys Pro Arg Ala Lys Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu 420 425 430 Ser Trp Lys Ser Gln Asn Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys 435 440 445 Met Leu Ile His Pro Thr Asp Ser Glu Ser Phe Glu 450 455 460

Claims (17)

  1. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00103
    (IV),
    여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
  2. 제1항에 있어서, n이 2 내지 15인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 2 내지 12인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00104
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00105
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00106
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00107
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00108
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00109
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00110
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기 식인 화합물:
    Figure pct00111
    .
  12. 제1항의 화합물, 및 약제학적 허용성 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항의 화합물을 포함하는 지질 응집체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 지질 응집체가 하나 이상의 추가 지질 또는 중합체를 포함하지 않는, 지질 응집체.
  15. 제13항에 있어서, DNA 또는 RNA 분자로부터 선택되는 핵산을 추가로 포함하는, 지질 응집체.
  16. 세포를 핵산과 화학식 (IV) 화합물의 복합체와 접촉시키는 것을 포함하는, 핵산으로 세포를 형질감염시키는 방법:
    Figure pct00112
    (IV),
    여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15임.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 하기 식으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119
    및
    Figure pct00120
KR1020227002876A 2019-07-03 2020-07-03 양이온성 지질 및 이의 용도 KR20220039719A (ko)

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