KR20220038749A

KR20220038749A - 고체 함량이 높은 셀 배양의 자동 정화를 위한 제어 시스템 및 방법

Info

Publication number: KR20220038749A
Application number: KR1020227006345A
Authority: KR
Inventors: 데릭 캐롤; 마이클 브랜스비; 필립 위엔
Original assignee: 리플리겐 코포레이션
Priority date: 2019-08-13
Filing date: 2020-08-13
Publication date: 2022-03-29
Also published as: WO2021030573A1; EP4013849A1; CA3147494A1; JP2022544226A; EP4013849A4; JP7340313B2; CN114402061A; AU2020329234A1; US20210047605A1

Abstract

본 발명은 중공 섬유 접선 흐름 깊이 필터(hollow fiber tangential flow depth filter)에 관한 것으로, 다양한 어플리케이션을 위한 중공 섬유 접선 흐름 깊이 필터를 포함하고, 바이오프로세싱(bioprocessing) 어플리케이션, 이러한 필터를 사용하는 시스템 및 이를 사용하는 여과 방법을 포함한다.

Description

고체 함량이 높은 셀 배양의 자동 정화를 위한 제어 시스템 및 방법

본 출원은 Derek Carroll 등이 2019년 8월 13일에 제출한 미국 특허 가출원 제 62/886,144호에 대한 35 USC §119(e)에 따른 우선권을 주장하며, 이 모든 것은 모든 목적을 위해 참조로 여기에 포함된다.

본 개시는 기존의 접선 흐름 여과(tangential flow filtration) 및 접선 흐름 깊이 여과(tangential flow depth filtration)를 사용한 셀 배양액(cell culture fluid)의 여과(filtration)에 관한 것이다.

여과(Filtration)는 일반적으로 유체 용액(fluid solution), 혼합물(mixture) 또는 현탁액(suspension)을 분리(separate), 정화(clarify), 수정(modify) 및/또는 집중(concentrate)하기 위해 수행된다. 생명 공학(biotechnology) 및 제약 산업(pharmaceutical industries)에서 여과는 신약(new drugs), 진단(diagnostics) 및 기타 생물학적 제품(biological products)의 성공적인 생산, 처리 및 테스트에 필수적이다. 예를 들어, 동물 또는 미생물 세포 배양(microbial cell culture)을 사용한 생물학적 제조(manufacturing biologicals)의 처리에서 여과는 정화(clarification), 배양 매체(culture media)에서 특정 구성 요소(constituent)의 선택적 제거(selective removal) 및 농도(concentration)을 위해 수행되거나 추가 처리 전에 매체(media)를 수정하기 위해 수행된다. 여과는 또한 높은 셀 농도(cell concentration)에서 관류 배양(culture in perfusion)을 유지함으로써 생산성을 향상시키는 데 사용될 수 있다.

접선 흐름 여과(tangential flow filtration)(교차 흐름 여과(cross-flow filtration) 또는 TFF라고도 함) 시스템은 액체 상에 부유하는 미립자(particulate)의 분리에 널리 사용되며 중요한 생물 처리(bioprocessing) 어플리케이션을 가진다. 단일 유체 공급(single fluid feed)이 필터(filter)를 통과하는 데드엔드 여과 시스템(dead-end filtration system)과 달리, 접선 흐름 시스템(tangential flow system)은 필터 표면을 가로질러 흐르는 유체 공급(fluid feed)이 특징이며, 그 결과 공급(feed)이 두 가지 구성 요소(필터를 통과한 구성 요소와 통과하지 못한 잔류(retentate) 구성 요소)로 분리된다. 데드엔드 시스템(dead-end system)에 비해 TFF 시스템은 오염(fouling)이 덜 발생한다. TFF 시스템의 오염은 Repligen Corporation(Waltham, Mass.)에 의해 상용화된 XCell?? 교류 접선 흐름(ATF; alternating tangential flow) 기술에서 수행되는 것처럼 여과 요소(filtration element)를 가로지르는 유체 공급의 방향(direction of the fluid feed)을 변경하고, 필터를 통한 투과물(permeate)을 백워싱(backwashing)하고, 및/또는 주기적인 워싱(washing)을 통해 추가로 감소할 수 있다.

최신 TFF 시스템은 중공 섬유(hollow-fiber) 또는 관형 막(tubular membrane)과 같은 하나 이상의 관형 여과 요소(tubular filtration element)를 포함하는 필터를 자주 사용한다. 관형 여과 요소가 사용되는 경우, 일반적으로 더 큰 유체 용기(fluid vessel) 내에 함께 포장되며, 한쪽 끝은 공급물(feed)과 유체 연통(fluid communication)하고 다른 쪽 끝은 잔류물(retentate)을 위한 용기(vessel) 또는 유체 경로(fluid path)와 유체 연통하도록 배치된다. 투과물(permeate)은 섬유(fiber) 벽의 기공(pores)을 통해 섬유 사이의 공간과 더 큰 유체 용기 내부로 흐른다. 관형 여과 요소는 수용할 수 있는 공급 부피(feed volume)에 비해 크고 균일한 표면을 제공하며 이러한 요소를 활용하는 TFF 시스템은 개발에서 상업 규모로 쉽게 확장될 수 있다. 장점에도 불구하고 TFF 시스템 필터는 필터 플럭스 제한(filter flux limit)을 초과하면 오염(foul)될 수 있으며 TFF 시스템은 처리 용량(process capacity)이 유한하다. TFF 시스템의 처리 용량을 늘리려는 노력은 필터 플럭스와 오염 사이의 관계로 인해 복잡해진다.

최근에 TFF 및 ATF 처리는 기존의 중공 섬유 막(hollow-fiber membranes) 대신 접선 흐름 깊이 필터(tangential flow depth filter)(접선 흐름 깊이 여과(tangential flow depth filtration) 또는 TFDF라고 함)를 사용하여 설계되었다. 접선 흐름 여과 시스템(tangential flow filtration system)과 관련된 감소된 오염 동작과 깊이 여과 시스템(depth filtration system)의 증가된 오물(dirt) 용량을 결합한 접선 흐름 깊이 필터(tangential flow depth filter)는 고밀도 배양(high density culture) 및/또는 연속 여과 어플리케이션(continuous filtration application)에 큰 가능성을 제공한다. 그러나 이러한 약속은 기존 TFF 및 ATF 공정에서 중공 섬유 막 필터(hollow fiber membrane filters)를 접선 흐름 깊이 필터로 단순히 교체하는 것으로는 실현되지 않을 수 있으며, 이러한 필터의 이점을 최대한 활용하는 바이오프로세싱 시스템(bioprocessing system) 및 방법에 대한 지속적인 필요성이 있다.

본 개시는 중공 섬유(hollow fiber) 또는 TFDF 셀 보유 요소(cell retention element)를 포함하는 시스템에서 정화(clarification) 처리를 제어하기 위한 새로운 시스템 및 방법을 제공한다. 이러한 시스템과 방법은 일반적으로 배양의 고체 비율과 사용된 처리 용기(process vessel)의 부피(예를 들어, 생물반응기(bioreactor))를 사용자 입력으로 사용한다. 농도 팩터(concentration factor), % 수율(yield) 및 투과 부피(permeate volume)와 같은 다른 입력은 사용자가 필요하거나 바람직할 때 수정할 수 있는 기본값(default value)으로 설정할 수 있다.

일 측면에서, 본 개시는 하비스트 시스템(harvest system)에 대한 사용자 입력으로, 처리 부피(process volume) 및 포장 셀 부피(PCV; packed cell volume)의 값 중 하나 이상을 수신하는 단계; 상기 하비스트 시스템에 대한 관리 입력으로, 초기 농도 팩터(CF; concentration factor), 투과 처리량 부피(PTV; permeate throughput volume) 및 계산된 수율(calculated yield) 중 하나 이상을 수신하는 단계; a) 농도 모드(concentration mode), b) 정용여과 모드(diafiltration mode); 및 c) 농도 모드(concentration mode)로 상기 하비스트 시스템을 실행하는 단계를 포함하는 여과 방법 및/또는 여과 제어 방법에 관한 것이다. 일 실시 예에서, 제어 알고리즘은 상기 사용자 및/또는 관리 입력(administrative inputs)에 기초하여 정용여과 동안 처리된 통과부피(diavolume)의 수를 계산한다. 대안적으로 또는 추가적으로, CF, PTV, 수율(yield), 처리 부피(process volume) 및/또는 포장 셀 부피 등 중 하나 이상은 제어 알고리즘 및 추가 관리 또는 사용자 입력(예를 들어, 통과부피의 수 등)을 기반으로 계산될 수 있다.

다른 측면에서, 본 개시는 농도 팩터 및 투과 처리량 부피를 입력하는 단계; 농도 모드에서 실행을 시작; 입력 농도 팩터(input concentration factor)에 도달하면 정용여과 펌프(diafiltration pump)를 사용하여 버퍼(buffer)를 추가하는 단계; 통과부피(diavolume)의 계산된 수 또는 입력 수가 처리되면 정용여과 펌프를 중지하는 단계; 및 총 투과 부피가 사용자 입력 또는 계산된 투과 처리량 부피에 도달했을 때 실행을 종료하는 단계를 포함하는 셀 배양(cell culture)으로부터 생성물의 하비스트를 자동화하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 사용자 입력으로, 처리 부피(process volume), 펠릿 셀 부피(pellet cell volume), 고체 컷오프(solids cutoff), 및 선택적으로 필터 보유 값(filter retention value)을 수신하는 단계; 사용자 또는 관리 입력으로, 퍼센트 수율(percent yield) 및 투과 처리량 부피(permeate throughput volume)를 수신하는 단계; 상기 사용자 및 관리 입력에 기반한 제어 알고리즘을 사용하여 실행 파라메터(run parameter)를 계산하는 단계; 농도 모드(concentration mode)에서 실행되는 상기 여과 처리를 시작하는 단계; 계산된 상기 실행 파라메터에 기반하여 정용여과 펌프(diafiltration pump)를 사용하여 수용액(aqueous solution)을 추가하는 단계; 계산된 변수 또는 입력 파라메터(input parameter)에 의해 설정된 조건이 달성되면 정용여과 펌프(diafiltration pump)를 중지하는 단계(예를 들어 특정 수의 통과부피(diavolume)가 처리됨); 및 계산된 변수 또는 입력 파라메터(input parameter)에 의해 설정된 조건이 달성되면 상기 여과 처리를 종료하는 단계(예를 들어, 총 투과 부피(total permeate volume)가 상기 입력 또는 계산된 투과 처리량 부피에 도달함)를 포함하는 여과 처리를 수행하는 방법에 관한 것이다.

본 개시의 전술한 측면에 따른 다양한 실시 예에서, 상기 제어 알고리즘은 고체(solid)인 셀 배양의 퍼센트 및 액체(liquid)인 셀 배양의 퍼센트를 사용하여 예상 생성물 수율(expected product yield)을 계산한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 정용여과(diafiltration)를 수행하는 단계는 시스템이 기설정한 고체의 퍼센트에 도달할 때 일어나고, 및/또는 정용여과를 중지하는 단계는 필요한 통과부피(diavolume)의 수를 기반하여 계산된 퍼센트 수율에 도달하면 중지하는 단계를 더 포함한다.

전술한 내용은 제한적이기보다는 예시적인 것으로 의도되며, 당업자는 추가적인 측면 및 실시예가 다음 개시내용에 제시된다는 것을 인식할 것이다.

도 1a는 본 개시의 특정 실시예에 따른 TFDF 시스템의 개략도이다.
도 1b는 본 개시의 특정 실시예에 따른 TFDF 시스템의 개략도이다.
도 2는 본 개시의 특정 실시예에 따른 정화/정용여과/정화 처리의 개략도이다.
도 3은 본 개시의 특정 실시예에 따른 농도/정용여과 하비스트 실행 및 농도/정용여과/농축 하비스트 실행을 비교한 도면이다.
도 4a는 본 발명에 따른 중공 섬유 접선 흐름 깊이 필터의 개략적인 단면도이다.
도 4b는 도 4a에 도시된 것과 같은 접선 흐름 필터 내의 3개의 중공 섬유의 개략적인 부분 단면도이다.
도 5는 도 4a 에 도시된 것과 같은 접선 흐름 깊이 필터 내의 중공 섬유의 벽의 개략적인 단면도이다.
도 6은 본 발명에 따른 생물반응기(bioreactor) 시스템의 개략도이다.
도 7a는 본 발명에 따른 접선 흐름 여과 시스템의 일회용 부분의 개략도이다.
도 7b는 본 발명에 따른 재사용 가능한 제어 시스템의 개략도이다.
도 8은 본 발명에 따른 저장 매체의 개략도이다.
도 9는 본 발명에 따른 컴퓨팅 아키텍처의 개략도이다.
도 10은 본 발명에 따른 통신 아키텍처의 개략도이다.

개요

본 개시의 일 실시예는 일반적으로 TFDF에 관한 것이고, 일부 경우에는 바이오프로세싱(bioprocessing), 특히 관류 배양(perfusion culture) 및 하비스트(harvest)에 사용하기 위한 TFDF 시스템 및 방법에 관한 것이다. 본 개시의 일 실시예와 양립가능한 하나의 예시적인 바이오프로세싱 방식에는 필요한 생물학적 생성물을 생산하는 셀을 배양하기 위한 용기(vessel)(예를 들어, 생물반응기(bioreactor))와 같은 처리 용기(process vessel)를 포함한다. 이 처리 용기는 TFDF 필터 요소가 위치하는 TFDF 필터 하우징에 유체 연결되어 하우징을 적어도 제1 공급(first feed)/잔류(retentate) 채널과 제2 투과 또는 여과 채널로 분할한다. 처리 용기에서 TFDF 필터 하우징으로의 유체 흐름(fluid flow)은 일반적으로 유체를 단일 방향으로 추진하거나 주기적으로 흐름 방향을 바꿀 수 있는 펌프(예를 들어, 자기 부상(mag-lev), 연동(peristaltic) 또는 격막(diaphragm)/피스톤(piston) 펌프)에 의해 구동된다.

셀 배양 기간이 끝날 때 생물학적 생성물을 하비스트(harvest) 하도록 설계된 바이오프로세싱 시스템은 일반적으로 필요한 생물학적 생산물을 포함하는 유체(예를 들어, 배양 매체(culture medium))에서 배양된 셀(cell)을 제거하기 위해 깊이 필터 또는 원심분리기(centrifuge)와 같은 대규모 분리 장치를 사용한다. 이러한 대규모 장치는 응집된 셀, 셀룰러 파편(cellular debris) 등을 포함하여 많은 양의 미립자 물질(particulate material)을 포착하기 위해 선택된다. 그러나 최근 몇 년 동안 바이오프로세싱 스위트에서 일회용 또는 일회용 장비를 활용하여 운영 사이에 장비를 살균(sterilization)할 때 수반되는 오염(contamination) 또는 손상(damage)의 위험을 줄이는 경향이 있으며, 사용할 때마다 대규모 분리 장치를 교체하는 데 드는 비용은 어마어마할 것이다.

또한 산업 동향에 따르면 바이오프로세싱 운영(operation)이 확장(extend)되거나 심지어 계속되고 있다. 이러한 운영은 며칠, 몇 주 또는 몇 달로 확장될 수 있다. 필터와 같은 많은 일반적인 구성 요소는 오염(fouling)되거나 유지 보수(maintenance) 또는 교체(replacement)가 필요하지 않고는 이러한 시간 동안 적절하게 작동할 수 없다.

여기에 설명된 특정 시스템 및 방법은 하나 이상의 두꺼운 벽 중공 폴리머 섬유 필터(thick-walled hollow polymer fiber filter)를 포함하는 관형 깊이 필터(tubular depth filter)를 사용한다. 각각의 중공 섬유는 내경(inner diameter), 외경(outer diameter) 및 벽 두께(wall thickness)를 특징으로 하며, 실질적으로 더 큰 벽 두께 및 이에 따른 더 큰 외경에 의해 표준 중공 섬유 막(hollow-fiber membrane)과 구별된다. 두꺼운 벽의 중공 폴리머 섬유(thick-walled hollow polymer fiber)의 더 큰 외경은 본 개시에 사용된 관형 깊이 필터(tubular depth filter)가 하나의 두꺼운 벽의 중공 폴리머 섬유 필터만큼 적게 포함할 수 있다는 것을 의미하며, 일반적으로(반드시 그런 것은 아님) 해당 중공 섬유 막 필터(hollow-fiber membrane filter)보다 중공 섬유(hollow-fiber)를 적게 구성한다.

도 1a 및 1b는 본 개시의 다양한 실시예에서 사용되는 셀 배양의 자동화된 정화를 위한 예시적인 시스템을 도시한다. 도 1a에 도시된 자동 정화 시스템(100)은 교대 접선 흐름 깊이 여과(alternating tangential flow depth filtration) 및 정용여과(diafiltration)를 제공하도록 구성된다. 시스템(100)은 생물반응기(bioreactor)와 같은 처리 용기(process vessel)(110) 및 필터 유닛(filter unit)을 2개의 유체 구획(fluid compartment), 즉 공급/잔류 채널(feed/retentate channel)(130) 및 투과 채널(permeate channel)(140)(또는, 여과 채널(filtrate channel)이라고도 함)로 분리하는 TFDF 필터(도시되지 않음)를 포함하는 필터 유닛(120)을 포함한다. 필터 유닛(120)은 예를 들어, PCT 공개 번호 제WO2012026978호 Shevitz의 도 3c-f에 도시된 바와 같이 피스톤(piston) 또는 격막 펌프(diaphragm pump)와 같은 변위 펌프(displacement pump)에 결합되며, 이는 본원에 참고로 통합된다. 공급/잔류 채널(130)은 처리 용기(110)와 필터 유닛(120) 사이에서 실행되는 반면, 투과 채널(140)은 투과물 용기(permeate vessel)(170)로 실행한다. 시스템(100)은 또한 정용여과 유체 용기(diafiltration fluid vessel)(150)를 포함한다. 정용여과 유체 용기(150)로부터의 유출물(outflow)은 흐름 제어(flow control)(155)(여기서는 펌프로 도시되어 있지만 밸브 또는 다른 적절한 장치일 수 있음)를 통과하여 정용여과 유체 용기(150)를 처리 용기(110)와 연결하는 정용여과 유체 채널(diafiltration fluid channel)(160)로 들어간다.

시스템은 또한 여기에서 범용 컴퓨터로 묘사된 제어기(controller)(180)를 포함하지만 입력을 수신하고 출력을 보낼 수 있고 사전 프로그래밍 된 명령에 따라 자동으로 운영을 수행할 수 있는 임의의 적절한 장치일 수 있다(예를 들어 도 8-10). 제어기(180)는 키보드, 터치스크린 등과 같은 주변 장치를 통해 사용자 입력을 수신할 수 있고, 처리 용기(110)와 공급/잔류 채널(130) 내의 배양에서 하나 이상의 변수를 측정하는 하나 이상의 센서(181-183)로부터 처리 데이터 입력을 수신할 수 있다. (도면에서 센서(181-183)는 공급/잔류 채널(130)에만 연결된 것으로 도시되어 있음). 제어기는 또한 투과 채널(140) 및 정용여과 유체 채널(160) 각각에 있는 하나 이상의 센서(184, 185)로부터 입력을 선택적으로 수신한다. 이러한 센서에 의해 측정된 변수에는 압력(pressure), 흐름(flow), pH, 온도(temperature), 탁도(turbidity), 광학 밀도(optical density), 임피던스(impedance) 또는 정화 처리(clarification process)의 제어와 관련된 기타 변수가 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다.

이러한 입력에 기초하여, 그리고 아래에서 더 상세히 설명되는 제어 방법을 구현하는 사전 프로그래밍 된 제어 알고리즘 또는 휴리스틱의 실행을 통해, 제어기(180)는 하나 이상의 출력을 생성하고, 양변위 펌프(positive displacement pump)(125), 정용여과 유체 제어장치(diafiltration fluid control)(155), 및 투과 채널(permeate channel)(140)을 통한 흐름을 조절하는 투과 밸브(permeate valve)(192)를 포함하는 유체 흐름(fluid flow)을 조절하는 시스템(100)의 구성 요소에 데이터를 전송한다.

다음으로 도 1b로 넘어가면, 대안적인 시스템 설계는 접선 흐름 여과 및 일정 부피 정용여과(constant-volume diafiltration)를 활용한다. 시스템(200)은 처리 용기(210) 및 여과 유닛(220)을 포함하지만, 별도의 유출 채널(outflow channel)(230) 및 리턴(잔류물) 채널(return channel)(235) 채널을 포함하므로, 도 1a에 도시된 시스템처럼 여과 유닛(filtration unit)(220)을 통한 흐름 방향이 시스템 운영 중에 일정하게 유지된다. 유출 채널(outflow channel)(230)은 정용여과 유체 용기(250)로부터의 정용여과 채널(255)과 합쳐져 여과 유닛(220)의 단일 공급 채널(single feed channel)(260)로 들어간다. 투과 채널(240), 투과물 용기(270), 제어기(280), 및 센서(281-285)는 실질적으로 도 1a에 도시된 시스템에 대해 위에서 설명된 것과 실질적으로 같다. 그러나 중요하게는 일정 부피 정용여과 처리는 다중 유체 채널(multiple fluid channel)의 제어를 포함하므로 제어기(280)는 투과 채널(240), 처리 용기 출력(230), 및 정용여과 유체 출력(diafiltration fluid output)(255)을 통과하는 흐름을 각각 조절하는 여러 밸브(291, 292, 293)로 출력을 전송한다. 제어기(280)는 또한 선택적으로 정용여과 펌프(225)로부터 입력을 전송 및/또는 수신한다.

위에서 설명한 자동화 시스템의 특정 기능은 시스템의 다른 측면을 수정하지 않고도 수정할 수 있다. 예를 들어, 비록 도 1b는 일정한 부피의 정용여과를 위해 구성된 TFF 시스템을 도시하지만, 당업자는 일정한 부피의 정용여과를 제공하지 않는 TFF 시스템이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

제어 알고리즘

정화는 종종 셀 배양의 생성물을 회수(recover)하고 정화(purify)하기 위한 다운스트림(downstream) 처리의 첫 번째 단계이다. TFF 기반 정화 처리의 주요 과제(primary challenge) 중 하나는 셀 및 파편(debris)의 통과를 최소화하면서 제품 수율(yield)을 최대화하는 것이다(예를 들어, 투과물의 제품 통과를 최대화함). 이것은 시간이 지남에 따라 잔류물에서 고체의 비율(fraction)이 증가한기 때문에 더 복잡해진다. 농도(concentration) 처리는 잔류물이 아래의 <수학식 1>에 의해 설명된 것처럼 집중(concentrate)될 수 있을 때 가장 효율적이다.

[수학식 1]

여기서, C는 농도 팩터(concentration factor)이다.

그러나, 셀과 셀 파편의 높은 농도에서(즉, 잔류물에서 고체의 비율이 높을 때) 필터는 오염되기 쉽다. 이러한 고체의 증가된 퍼센트는 투과물로 통과하는 유체 부피(fluid volume)를 대체하기 위해 신선한(fresh) 버퍼(buffer) 또는 매체(media)의 도입에 의해 고체의 퍼센트가 실질적으로 유지되는 정용여과 모드에서 필터를 실행함으로써 완화될 수 있다. 그러나 장기간 정용여과 모드로 실행하면 필요한 수집 부피(collection volume)도 크게 증가한다. 정용여과 처리의 예상 수율(필터에 의한 생성물의 보유가 없다고 가정)은 아래의 <수학식 2>에 의해 제공된다.

[수학식 2]

여기서, N은 통과부피(diavolume)의 수이다.

역사적으로, 고체(solid)의 낮은 농도에 의해 달성된 오염 감소는 농도 처리를 (a) 필터가 오염 없이 수용할 수 있는 수준으로 공급물/보유물이 집중(concentrate)되는 제1 농도 단계, 이어서, (b) 생성물의 회수(recover)를 최대화하기 위한 정용여과 단계와 같이 구조화하여 확장된 정용여과 처리에 필요한 증가된 수집 부피와 균형을 이루었다. 그러나, 본 발명자는 (a) 제1 농도 단계(first concentration phase), 및 (b) 정용여과 단계(diafiltration phase), 이어서 (c) 제2 농도 단계(second concentration phase)로 구성된 처리에 따라 공급물/잔류물의 고체의 농도를 필터 오염 가능성을 제한하는 임계값(threshold)으로 유리하게 제한하는 동시에 필요한 통과부피의 수를 줄인다는 것을 발견했다.

본 개시의 특정 실시예는 입력 물질 부피(input material volume)(예를 들어 생물반응기 부피)(V), 고체 퍼센트 컷오프 값(solid percentage cutoff value)(% Solid), 및 최소 원하는 생성물 회수 퍼센트(% yield) 중 하나 이상과 스타팅 고체 비율(starting solid fraction)(예를 들어, 입력 물질(input material) 부피의 퍼센트로 펠릿 셀(pelleted cell) 부피로 표시)(% PCV)를 이용하는 농도 처리를 위한 제어 알고리즘에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 알고리즘은 필터에 의해 보유(retain)되는 제품이 없다고 가정하지만, 다른 실시예에서 보유 팩터(retention factor) 또는 전달 함수(transfer function)가 필터 및/또는 다른 시스템 구성요소에 의한 제품의 보유를 설명하는 데 사용된다.

본 개시에 따른 알고리즘은 처리에 사용될 통과부피(diavolume)의 수, 예측된 수율(predicted yield), 수집 부피, 실행 시작 및 중지 시간, 정용여과 시작 및 중지 시간 등과 같은 정화 처리 변수(clarification process variable)를 계산하기 위해 위에 나열된 변수 입력을 활용한다. 그러나, 현재 사용되는 일부 방법과 달리, 본 개시에 따른 알고리즘은 이러한 처리 변수의 계산에서 고체의 부피를 배제할 수 있다. 이 접근 방식은 (a) 필요한 농도 팩터(concentration factor) 또는 통과부피(diavolume)의 수가 필요한 것보다 높지 않도록 보장하고, (b) 셀 함량(cell content)의 변화로 인한 배치 간 변동 감소를 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 가지 잠재적인 이점이 있다.

위에서 지적한 바와 같이, 본 개시의 일부 실시예에 따른 알고리즘은 농도 팩터 및 기타 처리 변수를 계산하여 고체의 비율이 실행 동안 기설정된 임계 고체 농도(threshold solid concentration) 또는 % Solid 미만으로 유지되도록 한다. 이것은 예를 들어, % Solid 임계값 이상인 고체 농도가 감지될 때 정용여과 펌프를 시작하여 달성할 수 있다. 정용여과 펌프가 실행하고, 정용여과 단계는 % Yield을 달성하는 데 필요한 통과부피의 수가 전달될 때까지 계속된다. 그런 다음, 정용여과 펌프가 중지되고 시스템은 농도 팩터(concentration factor)에 도달할 때까지 농도 모드(concentration mode)에서 계속 실행된다.

일 실시예에서, 본 개시는 셀 배양으로부터 생성물을 하비스트(harvest)하는 방법에 관한 것이다. 하비스트 처리(harvest process)는 다음과 같은 5개(또는 선택적으로 6개) 입력을 받는 제어 알고리즘에 의해 정의된다.

V = 처리/생물반응기 부피

PCV = 펠릿 셀 부피(Pellet Cell Volume)의 %

% Solid = 농축 모드를 종료하기 전에 고체 상 물질(solid phase material)이 될 셀 배양의 최대 퍼센트

수율(Yield) = 회수될 생물반응기 내 제품의 %(필터 및 시스템의 나머지 부분을 통한 이상적인 통과 추정)

R = 필터 또는 시스템의 나머지 부분에 의해 보유되는 제품에 대한 계산을 수정하기 위한 선택적 보유 팩터(retention factor). 이상적인 여과를 추정하기 위해 0으로 설정할 수 있다.

투과 처리량 부피(permeate throughput volume) = 투과 풀(permeate pool)의 부피.

이러한 실시예에 따른 처리는 농도 모드에서 시작될 것이고, 정용여과 펌프가 꺼져서 잔류물이 생물반응기에서 집중될 것이다. % PCV는 % Solid 와 비교되고 처리는 잔여 생물반응기 부피(remaining bioreactor volume) 및 아래 <수학식 3> 및 <수학식 4> 에 따라 계산된 투과 처리량 값(permeate throughput value)을 기반으로 농도 모드에서 정용여과 모드로 전환된다.

[수학식 3]

[수학식 4]

위에서 설명한 바와 같이, 처리가 초기 농도 모드에서 정용여과 모드로 전환된 후, 아래 <수학식 5>에 따라 계산된 원하는 % Yield 를 달성하는 데 필요한 통과부피(diavolume)의 수가 통과할 때까지 정용여과 모드에서 계속된다.

[수학식 5]

이 그룹의 실시예에 따른 방법은 시스템에 추가된 통과부피의 수 및/또는 필터를 통과한 투과물의 부피를 모니터링하기 위한 센서 또는 다른 수단을 포함하는 시스템에서의 구현에 특히 적합할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 정용여과 모드 동안 시스템에 추가된 버퍼의 총 부피는 다음 <수학식 6> 및 <수학식 7>에 따라 계산된다.

[수학식 6]

[수학식 7]

본 개시의 실시예는 아래보다 상세한 설명이 되는 얇은 벽 중공 섬유(thin-walled hollow fiber)를 사용하는 TFF 시스템 및 두꺼운 벽 중공 섬유(thick-walled hollow fiber)를 사용하는 TFF 시스템을 포함하여 정용여과 펌프 및 정용여과 유체 소스(diafiltration fluid source)로 구성된 다양한 접선 흐름 여과 시스템(tangential flow filtration system)과 함께 사용될 수 있다.

본 개시의 실시예에서 사용되는 정용여과 유체는 당업계에서 사용되는 임의의 적합한 유체를 포함한다. 예를 들어, 많은 경우에 신선한 셀 배양 매체(cell culture media)가 사용되는 반면(예를 들어, 셀에 대한 스트레스(stress) 또는 손상(insult)을 최소화하기 위해), 다른 경우에는 생리식염수(saline solution)(예를 들어, 인산완충식염수(phosphate buffered saline), 트리스 완충 식염수(Tris-buffered saline) 등)이 사용될 수 있다. 제한 없이 물을 포함하는 다른 수성 매체(aqueous media)도 사용할 수 있으며, 이 경우 정용여과 유체가 시스템에 추가되는 속도(및 결과적으로 처리 시간)는 삼투압 균형(osmotically balance)이 맞지 않는 솔루션(solution)에 노출로 인한 셀에 대한 충격(shock)을 줄이거나 최소화하도록 선택적으로 조정된다.

어떤 경우에는 배양의 고체 함량(solids content) 또는 펠릿 셀 부피(pelleted cell volume)가 제어 알고리즘 출력을 생성하는 데 사용된다. 그러나 배양 또는 솔루션의 고체 함량은 반드시 고정되어 있지는 않으며, 본 개시의 특정 실시예에서, 예를 들어, 응집(flocculation)에 의해 조작될 수 있으며, 이는 총 고체 함량 및/또는 평균 입자 크기(mean particle size)를 증가시키고 결과적으로 처리하는 동안 막 오염(membrane fouling) 가능성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 예를 들어 응집에 의해 여과 실행 전이나 도중에 수정된 고체 함량이 입력 변수로서 사용된다.

TFDF

본 개시에 따른 두꺼운 벽의 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)의 개략적인 단면도가 도 4a에 도시되어 있다. 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)는 입구 챔버(inlet chamber)(30a)와 출구 챔버(outlet chamber)(30b) 사이에서 연장되는 평행한 중공 섬유(hollow fiber)(60)를 포함한다. 유체 입구 포트(fluid inlet port)(32a)는 입구 챔버(30a)에 흐름(flow)(12)을 제공하고, 잔류 유체 출구 포트(retentate fluid outlet port)(32d)는 출구 챔버(30b)로부터 잔류 흐름(retentate flow)(16)을 수용한다. 중공 섬유(60)는 입구 챔버(30a)를 통해 흐름(12)을 수용한다. 흐름(12)은 각각의 중공 섬유(60)의 중공 섬유 내부(hollow fiber interior)(60a)로 유입되고, 투과 흐름(permeate flow)(24)은 중공 섬유(60)의 벽(wall)(70)을 통과하여 필터 하우징(filter housing)(31) 내의 투과 챔버(permeate chamber)(61)로 들어간다. 투과 흐름(24)은 투과 유체 출구 포트(permeate fluid outlet port)(32b, 32c)로 이동한다. 도 4a에서 비록 2개의 투과 유체 출구 포트(32b, 32c)가 도 2에서 투과 흐름(24)을 제거하기 위해 사용되지만, 다른 실시예에서, 단일 투과 유체 출구 포트만이 사용될 수 있다. 여과된 잔류 흐름(16)은 중공 섬유(60)로부터 출구 챔버(30b)로 이동하고 잔류 유체 출구 포트(retentate fluid outlet port)(32d)를 통해 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)로부터 방출된다.

도 4b는 도 4a에 도시된 것과 유사한 중공 섬유 접선 흐름 필터 내의 3개의 중공 섬유(60)의 개략적인 부분 단면도이다. 도 4b는 큰 입자(large particle)(74)와 작은 입자(small particles)(72a)를 포함하는 유입 흐름(inlet flow)(12)(공급물이라고도 함)을 작은 입자의 일부를 포함하는 투과 흐름(permeate flow)(24)과 큰 입자(74) 및 중공 섬유(60)의 벽(70)을 통과하지 않는 작은 입자(72a)의 일부를 포함하는 잔류 흐름(retentate flow)(16)으로 분리하는 것을 보여준다.

본 개시에 따른 접선 흐름 필터는 큰 입자(예를 들어, 셀(cell), 마이크로 캐리어(micro-carrier) 또는 기타 큰 입자)를 배제하고, 중간 크기 입자(intermediate-sized particle)(예를 들어, 셀 파편(cell debris) 또는 기타 중간 크기 입자)를 포획(trapping)하고, 작은 입자(예를 들어, 가용성 및 불용성 셀 대사 산물(soluble and insoluble cell metabolites) 및 발현된 단백질(expressed protein), 바이러스(virus), 바이러스 유사 입자(VLP; virus like particle)를 허용하기에 적합한 기공(pore) 크기 및 깊이를 갖는 접선 유동 필터를 포함한다. 본원에 사용된 "마이크로캐리어(microcarrier)"는 생물반응기에서 부착 셀의 성장을 허용하는 미립자 지지물(particulate support)이다.

본 개시의 다양한 실시예에 따른 접선 흐름 깊이 필터는 정확하게 정의된 기공 구조를 갖지 않는다. 필터의 "기공 크기"보다 큰 입자는 필터 표면에서 멈춘다. 반면에 상당한 양의 중간 크기 입자가 필터의 벽으로 들어가고 벽의 반대쪽 표면에서 나오기 전에 벽 안에 갇힌다. 더 작은 입자와 가용성 물질(soluble material)은 투과 흐름에서 필터 물질(filter material)을 통과할 수 있다. 당업계의 다른 많은 필터보다 더 두꺼운 구조와 더 높은 다공성(porosity)으로 인해 필터는 향상된 유속과 여과 기술에서 "먼지 적재 용량(dirt loading capacity)"으로 알려진 것을 나타낼 수 있다. 먼지 적재 용량은 필터가 최대 허용 배압(back pressure)에 도달하기 전에 걸러낼 수 있는 미립자 물질(particulate matter)의 양이다.

이와 관련하여, 도 5는 도 4a의 것과 같은 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)와 함께 사용되는 중공 섬유(60)의 벽(70)의 개략적인 단면도이다. 도 5에서 큰 입자(74), 작은 입자(72a) 및 중간 크기 입자(72b)를 포함하는 흐름(12)이 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)의 유체 입구 포트(32a)로 도입된다. 큰 입자(74)는 중공 섬유의 중공 섬유 내부(60a)(여기에서, 섬유 내강(fiber lumen)이라고도 함)를 형성하는 벽(70)의 내부 표면을 따라 통과하고 궁극적으로 잔류 흐름에서 방출된다. 벽(70)은 다른 입자(즉, 작은 입자(72a)는 투과 흐름(24)의 일부로서 벽(70)을 통과한다. 도 5의 개략적인 단면도에서, 침전 구역(settling zone)(73) 및 협소화 채널(narrowing channel)(75)은 구불구불한 경로(tortuous path)(71)로 들어가는 중간 크기 입자(72b)를 포획하는 반면, 더 작은 입자(72a)가 벽(70)을 통과하도록 하여, 중간 크기 입자(72b)를 포획하고 투과 흐름(24)에서 더 작은 입자(72a)로부터 중간 크기 입자(72b)의 분리를 야기하는 것으로 도시되어 있다. 따라서 이 방법은 중간 크기 입자(72b)가 벽(70)의 내부 표면에 축적되어 구불구불한 경로(71)로의 입구를 막을 수 있는 표준 얇은 벽 중공 섬유 접선 흐름 필터 멤브레인(standard thin wall hollow fiber tangential flow filter membranes)의 표면에 의해 얻어지는 여과와 다르다.

이와 관련하여, 관류(perfusion) 여과와 같은 셀 배양액(cell culture fluid)의 여과 및 셀 배양액의 하비스트를 포함하는 다양한 여과 처리에서 가장 문제가 되는 영역 중 하나는 필터 오염(filter fouling)으로 인한 표적 분자(molecules) 또는 입자의 질량 전달 감소이다. 본 발명은 접선 흐름 여과의 장점과 깊이 여과(depth filtration)의 장점을 결합함으로써 이러한 많은 장애물(hurdle)을 극복한다. 접선 흐름 여과를 사용하는 표준 얇은 벽 중공 섬유 필터에서와 같이, 셀은 중공 섬유의 내강(lumen)을 통해 펌핑되어 중공 섬유의 내부 표면의 표면을 따라 쓸어서(sweeping) 추가 생산을 위해 재활용될 수 있다. 그러나, 중공 섬유 내면에 단백질 및 셀 파편이 오염된 겔 층(fouling gel layer)을 형성하는 대신, 본 개시의 다양한 실시예에서 벽은 셀 파편을 벽 구조 내부에 가두는 "깊이 여과(depth filtration)" 기능을 추가하여 일반적인 표적 단백질의 100%에 가까운 통과를 유지하면서 체적 처리량을 증가시킨다. 이러한 필터는 본 개시에서 접선 흐름 깊이 필터로 지칭될 수 있다.

도 5에 개략적으로 도시된 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 접선 흐름 깊이 필터는 정확하게 정의된 기공 구조를 갖지 않는다. 필터의 "기공 크기"보다 큰 입자는 필터 표면에서 멈춘다. 반면에 상당한 양의 중간 크기 입자가 필터의 벽으로 들어가고 벽의 반대쪽 표면에서 나오기 전에 벽 안에 갇힌다. 더 작은 입자와 가용성 물질은 투과 흐름에서 필터 물질을 통과할 수 있다. 당업계의 다른 많은 필터보다 더 두꺼운 구조와 더 높은 다공성(porosity)으로 인해 필터는 향상된 유속과 여과 기술에서 "먼지 적재 용량(dirt loading capacity)"으로 알려진 것을 나타낼 수 있다. 지 적재 용량은 필터가 최대 허용 배압(back pressure)에 도달하기 전에 걸러낼 수 있는 미립자 물질(particulate matter)의 양이다.

정확하게 정의된 기공 구조가 없음에도 불구하고 주어진 필터의 기공 크기(pore size)는 "버블 포인트 테스트(bubble point test)"로 알려진 널리 사용되는 기공 크기 검출 방법을 통해 객관적으로 결정할 수 있다. 버블 포인트 테스트는 일정한 습윤 상태(constant wetting)에서 주어진 유체 및 기공 크기에 대해 기포(air bubble)가 기공을 통과하도록 하는 데 필요한 압력이 기공 직경(pore diameter)에 반비례한다는 사실을 기반으로 한다. 실제로, 이는 필터 재료를 유체로 적시고 기체 압력 하에서 습윤된 필터의 다운스트림(downstream)에서 연속적인 기포 흐름이 처음 보이는 압력을 측정하여 필터의 가장 큰 기공 크기를 설정할 수 있음을 의미한다. 버블의 첫 번째 흐름이 필터 재료에서 나오는 지점은 필터 재료에서 가장 큰 기공을 반영하며, 압력과 기공 크기 사이의 관계는 P = K/d 로 단순화될 수 있는 Poiseuille의 법칙을 기반으로 한다. 여기서 P는 버블의 흐름이 출현할 때의 가스 압력, K는 필터 재료에 따른 실험 상수, d는 기공 직경이다. 이와 관련하여, 여기에서 실험적으로 결정된 기공 크기는 압력 스캔 방법(시험 중에 증가하는 압력과 생성된 가스 흐름이 연속적으로 측정되는 경우)을 기반으로 하는 POROLUXTM 1000 포로미터(Porometer NV, Belgium)를 사용하여 측정되며, 이는 제1 버블 포인트 크기(FBP; first bubble point size), 평균 흐름 기공 크기(MFP; mean flow pore size)(여기에서 "평균 기공 크기(mean pore size)"라고도 함) 및 최소 기공 크기(SP; smallest pore size)에 대한 정보를 얻는 데 사용할 수 있는 데이터를 제공한다. 이러한 파라메터는 모세관 흐름 측정(capillary flow porometry) 분야에 잘 알려져 있다.

다양한 실시예에서, 본 개시에 사용하기 위한 중공 섬유는 예를 들어, 다른 가능한 값들 중에서 0.1미크론(㎛) 또는 0.1미크론 이하에서 30미크론 또는 30미크론 이상의 범위에 해당하는 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 일반적으로, 0.2에서 5미크론 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있다.

다양한 실시예에서, 본 개시에서 사용하기 위한 중공 섬유는 여러 값들 중에서, 예를 들어, 1 mm 내지 10 mm 범위, 일반적으로 2 mm 내지 7 mm 범위, 보다 일반적으로 약 5.0 mm의 벽 두께를 가질 수 있다.

다양한 실시예에서, 본 개시에 사용하기 위한 중공 섬유는 여러 값들 중에서, 예를 들어, 0.75 mm 내지 13 mm, 1 mm 내지 5 mm, 0.75 mm 내지 5mm, 4.6mm 등의 값의 내경(inside diameter)(즉, 내강 직경(lumen diameter))을 가질 수 있다. 일반적으로 내경이 감소하면 전단 속도(shear rate)가 증가한다. 이론에 얽매이지 않고, 전단 속도의 증가는 중공 섬유의 벽으로부터 셀 및 셀 파편의 플러싱(flushing)을 향상시킬 것으로 믿어진다.

본 개시에서 사용하기 위한 중공 섬유는 다양한 길이를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 중공 섬유는 여러 값들 중에서, 예를 들어 길이가 200 mm 내지 2000 mm 범위의 길이를 가질 수 있다.

본 개시에서 사용하기 위한 중공 섬유는 다양한 처리를 사용하여 다양한 재료로부터 형성될 수 있다.

예를 들어, 중공 섬유는 다수의 입자, 필라멘트(filament), 또는 입자와 필라멘트의 조합을 관형(tubular shape)으로 조립함으로써 형성될 수 있다. 입자 및/또는 필라멘트로부터 형성된 중공 섬유의 기공 크기 및 분포는 중공 섬유를 형성하기 위해 조립되는 입자 및/또는 필라멘트의 크기 및 분포에 따라 달라진다. 필라멘트로부터 형성된 중공 섬유의 기공 크기 및 분포는 또한 중공 섬유를 형성하기 위해 조립되는 필라멘트의 밀도에 따라 달라진다. 예를 들어, 0.5미크론에서 50미크론 범위의 평균 기공 크기는 필라멘트 밀도를 변화시켜 생성될 수 있다.

본 개시에서 사용하기에 적합한 입자 및/또는 필라멘트는 무기(inorganic) 및 유기(organic) 입자 및/또는 필라멘트 둘 다를 포함한다. 일 실시예에서, 입자 및/또는 필라멘트는 단일 성분 입자 및/또는 단일 성분 필라멘트일 수 있다. 일 실시예에서, 입자 및/또는 필라멘트는 다중 성분(multi-component)(예를 들어, 이중 성분(bi-component), 삼중 성분(tri-component) 등) 입자 및/또는 필라멘트일 수 있다. 예를 들어, 많은 다른 가능성 중에서 제1 성분으로 형성된 코어(core) 및 제2 성분으로 형성된 코팅 또는 외피를 갖는 이중 성분 입자 및/또는 필라멘트가 사용될 수 있다.

다양한 중합체를 사용하여 단일 성분 및 다중 성분 입자, 및/또는 필라멘트를 형성할 수 있다. 예를 들어, 입자 및/또는 필라멘트는 단일 중합체에서 형성된 중합체성 단일성분 입자 및/또는 필라멘트일 수 있거나, 또는 이들은 2개, 3개 또는 그 이상의 중합체로부터 형성된 중합체 다중 성분(즉, 이중 성분, 삼중 성분 등) 입자 및/또는 필라멘트일 수 있다. 필라멘트는 폴리에틸렌(polyethylene) 및 폴리프로필렌(polypropylene)과 같은 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate)와 폴리부틸렌 테레프탈레이트(polybutylene terephthalate)와 같은 폴리에스터(polyester), 나일론 6(nylon 6) 또는 나일론 66과 같은 폴리아미드(nylon 66), 폴리비닐리덴 플루오린화물(PVDF; polyvinylidene fluoride) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE; polytetrafluoroethylene)과 같은 불소중합체(fluoropolymer)를 포함한다.

다양한 실시예에서, 필터의 다공성 벽(porous wall)은 중합체의 동등한 고체 부피와 비교하여 필라멘트가 차지하는 부피의 퍼센트인 밀도를 가질 수 있다. 예를 들어, 퍼센트 밀도(percent density)는 필터의 다공성 벽의 질량을 다공성 벽이 차지하는 부피로 나누고 결과를 같은 부피로 나눈 필라멘트 물질의 비다공성 벽(non-porous wall)의 질량과 비율 형태로 비교하여 계산할 수 있다. 특정 밀도 퍼센트를 갖는 필터는 필터가 오염 없이 작동할 수 있는 가변 셀 밀도(VCD; variable cell density)의 양과 직접적인 관련이 있는 제조 중에 생성될 수 있다. 필터의 다공성 벽의 밀도는 추가적으로 또는 대안적으로 부피당 질량(예를 들어, grams/cm3)으로 표현될 수 있다.

아래의 <표 1>은 약 51%의 밀도 퍼센트를 갖는 6개의 필터의 예시적인 데이터를 나타낸다. 비록 도 6의 제2 필터(P3) 및 아래 <표 1>의 필터는 약 4㎛의 기공 크기 및 약 51%의 밀도 퍼센트를 갖고, 다른 필터는 상이한 기공 크기 및 밀도 퍼센트를 갖는 것으로 고려된다. 예를 들어, 필터는 약 53%의 밀도 퍼센트와 약 2 μm의 기공 크기를 가지고, 90% 명목 잔류율(nominal retention)을 가진다.

Scale (sn B651486632) Caliper (SN 11344515)
Sample	Weight (g)	Length (in)	OD (cm) max	OD (cm) min	Avg	ID (cm)	Density
1	10.7	27.3	0.63246	0.62992	0.63119	0.15	0.522931121
2	13	33.46	0.64262	0.63246	0.63754	0.15	0.507494299
3	13	33.42	0.6477	0.63246	0.64008	0.15	0.503843298
4	5.8	14.88	0.64008	0.63246	0.63627	0.15	0.511296131
5	5.8	14.88	0.63754	0.62992	0.63373	0.15	0.515646644
6	5.9	14.88	0.635	0.63246	0.63373	0.15	0.524537103
						Avg	0.514291433
						StDev	0.00831614

입자는 예를 들어, 관형 몰드(tubular mold)를 사용하여 관 형상(tubular shape)으로 형성될 수 있다. 일단 관 모양으로 형성되면, 입자는 적절한 처리를 사용하여 함께 결합될 수 있다. 예를 들어, 입자는 입자가 부분적으로 녹고 다양한 접촉 지점(contact point)에서 함께 결합되는 지점까지 입자를 가열함으로써 함께 결합될 수 있으며(소결(sintering)로 알려진 처리), 또한 선택적으로 동시에 입자를 압축할 수도 있다. 다른 예로서, 입자는 다양한 접촉점에서 입자를 서로 결합시키기 위해 적합한 접착제(suitable adhesive)를 사용함으로써 함께 결합될 수 있으며, 또한 선택적으로 동시에 입자를 압축할 수도 있다. 예를 들어, 도 7에 개략적으로 도시된 벽(70)과 유사한 벽을 갖는 중공 섬유는 다수의 불규칙한 입자(irregular particle)를 관 형상(tubular shape)으로 조립(assembling)하고 입자를 압축하면서 입자를 가열하여 입자를 결합함으로써 형성될 수 있다.

관 형상(tubular shape)을 형성하는 데 사용할 수 있는 필라멘트 기반 제작 기법에는 다중 압출 다이(multiple extrusion die)에서 동시 압출(simultaneous extrusion)(예를 들어, 용융 압출(melt-extrusion), 용매 기반 압출(solvent-based extrusion) 등) 또는 막대 모양 기재(rod-shaped substrate)(이후 제거됨) 상에 전기 스핀(electrospinning) 또는 전기 분무(electrospraying)가 포함된다.

필라멘트는 임의의 적합한 처리를 사용하여 함께 접합될 수 있다. 예를 들어, 필라멘트는 필라멘트가 부분적으로 녹고 다양한 접촉점에서 함께 결합되는 지점까지 필라멘트를 가열함으로써 함께 결합될 수 있으며, 또한 선택적으로는 동시에 필라멘트를 압축할 수 있다. 다른 예로서, 필라멘트는 다양한 접촉 지점에서 필라멘트를 서로 접합하기 위해 적합한 접착제(suitable adhesive)를 사용함으로써 함께 접합될 수 있으며, 또한, 선택적으로 동시에 필라멘트를 압축할 수 있다.

특정 실시예에서, 다수의 미세 압출 필라멘트는 다양한 지점에서 함께 접합되어, 예를 들어, 압출된 필라멘트로부터 관 형상(tubular shape)을 형성하고 필라멘트를 가열하여 필라멘트를 함께 접합함으로써 중공 섬유를 형성할 수 있다. .

일부 경우에, 압출된 필라멘트(extruded filaments)는 멜트-블로운 필라멘트(melt-blown filament)일 수 있다. 본 개시에 사용된 용어 "멜트-블로운"은 필라멘트가 녹은 상태(molten state)에 있는 동안 필라멘트를 약화(attenuate)시키거나 가늘게 하기 위해 필라멘트 압출 다이(a filament extrusion die)의 출구에서 가스 스트림(gas stream)을 사용하는 것을 지칭한다. 멜트 블로운 필라멘트는 예를 들어 Berger의 미국 특허 제5,607,766호에 기재되어 있다. 다양한 실시예에서, 단일-성분 또는 이중-성분 필라멘트는 필라멘트의 집합체를 생성하기 위해 공지된 멜트-블로잉(melt-blowing) 기술을 사용하여 압출 다이를 나갈 때 약화된다. 필라멘트의 집합체는 그런 다음 중공 섬유의 형태로 함께 결합될 수 있다.

일 실시예에서, 중공 섬유는 코어 물질의 녹는점(melting point)보다 낮은 온도에서 접합가능한 제1 물질의 외피를 갖는 이중 성분 필라멘트를 조합함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 중공 섬유는 2성분 압출 기술과 멜트 블로운 약화(attenuation)를 결합하여 얽힌 생체성분 필라멘트(biocomponent filament)의 웹(web)을 생성한 다음 웹(예를 들어, 오븐에서 또는 증기(steam) 또는 가열된 공기(heated air)와 같은 가열된 유체(heated fluid) 사용)을 성형(shaping) 및 가열(heating)하여 접촉점에서 필라멘트를 결합한다. 시스-코어 멜트-블로운 다이(sheath-core melt-blown die)의 예는 녹은 시스-형성 중합체(molten sheath-forming polymer) 및 녹은 코어-형성 중합체(molten core-forming polymer)가 다이 내로 공급되고 다이로부터 압출되는 미국 특허 제5,607,766호에 개략적으로 예시되어 있다. 녹은 이중 성분 시스 코어 필라멘트(molten bicomponent sheath-core filament)는 고속 기류(high velocity air stream)로 압출되어 필라멘트를 약화시켜 미세한 이중 성분 필라멘트를 생산할 수 있다. 미국 특허 Berger의 미국 특허 제3,095,343호는 주로 길이 방향으로 무작위로 배향된 필라멘트의 연속적인 관형 몸체(tubular body)(예를 들어, 중공 섬유)를 형성하기 위해 다중 필라멘트 웹을 모으고 열처리하는 장치를 나타내며, 여기서 필라멘트 몸체는, 전체적으로 세로로 정렬되어 있으며 전체적으로 평행한 방향으로 배열되어 있지만 평행하지 않은 분기 및 수렴 방향으로 다소 무작위로 실행되는 짧은 부분이 있다. 이러한 방식으로, 외피-코어 이중 성분 필라멘트(sheath-core bicomponent filament)의 웹은 제한된 영역(confined area)으로 당겨질 수 있으며(예를 들어, 중앙 통로 형성 부재(central passageway forming member)가 있는 테이퍼진 노즐(tapered nozzle)을 사용하여) 여기서 관형 막대 모양으로 수집되고 필라멘트를 결합하기 위해 가열(또는 달리 경화(cure))될 수 있다.

특정 실시예에서, 형성된 중공 섬유는 섬유의 내부 또는 외부에 적합한 코팅 물질(예를 들어, PVDF)로 추가로 코팅될 수 있으며, 이러한 코팅 처리는 원할 경우 중공 섬유의 기공 크기를 감소시키는 작용을 할 수 있다.

상기 기재된 것과 같은 중공 섬유는 생물처리(bioprocessing) 및 제약 어플리케이션(pharmaceutical application)을 위한 접선 흐름 필터를 구성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 접선 흐름 필터가 사용될 수 있는 생물처리 어플리케이션의 예에는 셀 배양액(cell culture fluid)이 단백질(protein), 바이러스(virus), 바이러스 유사 입자(VLP; virus like particle), 엑소좀(exosome), 지질(lipid), DNA 및 기타 대사 산물(metabolites)과 같은 더 작은 입자로부터 셀을 분리하는 것을 포함한다.

이러한 어플리케이션은 더 작은 입자가 투과액으로서 셀 배양 매체(cell culture medium)으로부터 연속적으로 제거되는 반면 셀은 생물반응기로 복귀되는 잔류 유체(retentate fluid)에 보유(retain)되는 관류 어플리케이션(perfusion application)을 포함한다(그리고, 동일한 부피의 매체(media)가 일반적으로 전체 반응기 부피를 유지하기 위해 생물반응기에 동시에 추가됨). 이러한 어플리케이션에는 더 작은 입자(일반적으로 생물학적 생성물)가 투과 유체로서 셀 배양 매체로부터 보다 신속하게 제거되는 정화(clarification) 또는 하비스트 어플리케이션이 포함된다.

상술한 것과 같은 중공 섬유는 입자 분별(particle fractionation), 농도(concentration) 및 워싱(washing)을 위한 접선 흐름 깊이 필터를 구성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 접선 흐름 필터가 사용될 수 있는 어플리케이션의 예는 이러한 접선 흐름 깊이 필터를 사용하여 더 큰 입자로부터 작은 입자의 제거, 이러한 접선 흐름 깊이 필터를 사용하여 미세 입자의 농도 및 이러한 접선 흐름 필터를 사용하여 미세 입자를 워싱하는 것을 포함한다.

본 개시와 함께 사용하기 위한 생물반응기 시스템(10)의 특정 예가 아래에서 설명된다. 도 3, 도 4a, 도 4b, 도 6, 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 생물반응기 시스템(10)은 생물반응기 유체(13)를 수용하는 생물반응기 용기(11), 접선 흐름 여과 시스템(14), 및 제어 시스템(20)을 포함한다. 접선 흐름 여과 시스템(14)은 생물반응기 출구(11a)와 생물반응기 입구(11b) 사이에 연결되어 생물반응기 유체(12)(생물반응기 공급물로도 지칭됨)를 수용하며, 이는 예를 들어 셀, 셀 파편, 단백질 등은 생물반응기(11)로부터 생물반응기 튜빙(bioreactor tubing)(15)을 통해 그리고 복귀 튜빙(return tubing)(17)을 통해 생물반응기(11)로 여과된 흐름(16)(또한 잔류 흐름 또는 생물반응기 복귀로 지칭됨)을 복귀시킨다. 생물반응기 시스템(10)은 다양한 물질(예를 들어, 셀 파편, 가용성(soluble) 및 불용성(insoluble) 셀 대사산물(cell metabolites) 및 발현된 단백질, 바이러스, 바이러스 유사 입자(VLP), 엑소좀, 지질, DNA, 또는 기타 작은 입자)를 생물반응기 유체로부터 제거하고 셀을 반환하여 생물반응기 용기(11)에서의 반응이 계속되도록 한다. 폐기물 대사산물(waste metabolites)을 제거하면 생물반응기 내에서 셀이 계속 증식할 수 있으므로 셀이 관심 있는 재조합 단백질(recombinant protein), 항체(antibody) 또는 기타 생물학적 물질(biological materia)을 계속해서 발현할 수 있다.

생물반응기 튜빙(15)은 예를 들어 생물반응기(11)의 가장 낮은 지점 또는 딥 튜브(dip tube)에 연결될 수 있고 리턴 튜빙(17)은 예를 들어 생물반응기 부피의 상부에서 생물반응기(11)에 연결되어 생물반응기 유체에 잠길 수 있다.

생물반응기 시스템(10)은 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)(상기에서 보다 상세하게 설명됨), 펌프(pump)(26), 및 관련 피팅(associated fitting) 및 연결부(connection)를 포함하는 어셈블리(assembly)를 포함한다. 예를 들어, 연동 펌프(suitable pump), 양변위 펌프, 및 특히 펌프헤드(pumphead) 내부에 부상 로터(levitating rotor)를 갖는 펌프를 포함하는 임의의 적합한 펌프가 본 개시와 함께 사용될 수 있다. 특정 예로서, 펌프(26)는 예를 들어 미국 매사추세츠주 월섬 소재 Levitronix에 의해 제조된 모델 번호 PURALEV® 200SU 저전단 재순환 펌프(low shear re-circulation pump)와 같은 저전단(low shear), 감마선(gamma-radiation)에 안정한, 일회용(disposable), 부상 펌프헤드(levitating pumphead)(26a)를 포함할 수 있다. PURALEV® 200SU는 일회용 펌프헤드(disposable pumphead) 내부에 자기 부상 로터(magnetically levitated rotor)와 펌프 본체(pump body) 스테이터 권선(stator winding)을 포함하여 펌프헤드 26a를 간단히 제거하고 교체할 수 있다.

생물반응기 유체(12)의 흐름은 생물반응기 용기(11)로부터 접선 흐름 여과 시스템(14)으로 통과하고 생물반응기 유체(16)의 복귀 흐름은 접선 흐름 여과 시스템(14)으로부터 생물반응기 용기(11)로 다시 통과한다. 투과 흐름(24)(예를 들어, 가용성 및 불용성 세포 대사산물 및 발현된 단백질, 바이러스, 바이러스 유사 입자(VLP), 엑소좀, 지질, DNA 또는 기타 작은 입자를 포함하는 세포에 의해 생성된 기타 생성물을 함유함)은 접선 흐름 여과 시스템(14)에 의해 생물반응기 재료(12)의 흐름으로부터 제거되고 튜빙(tubing)(19)에 의해 접선 흐름 여과 시스템(14)으로부터 멀리 운반된다. 투과 흐름(24)은 투과 펌프(22)에 의해 중공 섬유 접선 흐름 시스템(14)으로부터 저장 용기(storage container)(23)로 끌어당겨진다.

일 실시예에서, 접선 흐름 여과 시스템(14)(도 7a 참조)은 초기 설정 및 유지보수를 단순화하는 일회용 펌프헤드(26a)를 포함한다. 펌프헤드(26a)는 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)를 통해 생물반응기 유체(12)를 순환시키고 생물반응기 용기(11)로 다시 순환시킨다. 비침습성 막횡단 압력 제어 밸브(non-invasive transmembrane pressure control valve)(34)는 중공 섬유 접선 흐름 필터(30) 내의 압력을 제어하기 위해 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)로부터 생물반응기 용기(11)로의 흐름(16)에 따라 제공될 수 있다. 예를 들어, 밸브(34)는 비침습성 밸브일 수 있으며, 이는 밸브가 막(membrane)에 가해진 압력을 조절할 수 있게 하여 흐름을 제한 및 제어하기 위해 튜브를 짜내는 복귀 흐름(16)을 운반하는 튜브 외부에 위치한다. 대안적으로 또는 추가로, 흐름 제어기(36)는 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)에 펄스 흐름(pulsed flow)을 제공하기 위해 펌프헤드(26a) 입구에 제공될 수 있다. 투과 흐름(24)은 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)를 통해 흐르는 생물반응기 유체(13)로부터 연속적으로 제거될 수 있다. 펌프헤드(26a) 및 투과 펌프(permeate pump)(22)는 중공 섬유 접선 유동 필터(30)를 통해 원하는 유동 특성을 유지하도록 제어 시스템(20)에 의해 제어된다.

접선 흐름 여과 시스템(14)의 펌프헤드(26a)와 중공 섬유 접선 흐름 필터(30)는 요소의 용이한 교체를 허용하는 유연한 튜빙(flexible tubing)에 의해 연결될 수 있다. 이러한 튜빙은 중공 섬유 접선 유동 필터(30)가 물질(material)로 막히게 되는 경우 중공사 접선 유동 필터(30)의 무균 교체(aseptic replacement)를 허용하고 따라서 새로운 중공 섬유 어셈블리로의 용이한 교환을 제공한다.

접선 흐름 여과 시스템(14)은 예를 들어 감마 조사(gamma irradiation), 전자빔 조사(ebeam irradiation) 또는 ETO 가스 처리(ETO gas treatment)를 사용하여 살균(sterilize)될 수 있다

다시 도4를 참조하면, 운영 동안, 일부 실시예에서 투과 흐름(permeate flow)(24)을 제거하기 위해 2개의 투과 유체 출구 포트(32b, 32c)가 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 단일 투과 유체 출구 포트만이 사용될 수 있다. 예를 들어, 투과 흐름(24)은 상부 투과 포트(32c)에서만 수집(예를 들어, 투과 포트(32b)를 폐쇄함으로써) 되거나 하부 투과 포트(32b)에서만 수집(예를 들어, 투과 포트(32c)가 닫히거나 열린 상태로 유지되는 동안 하부 투과 포트(32b)로부터 투과 흐름(24)을 배출함으로써) 될 수 있다. 특정 실시예에서, 투과 흐름(24)은 중공 섬유(60)(고압단(high-pressure end))의 상류(upstream)(하단(lower))단(end)에서 중공 섬유(60) (저압단(low-pressure end))의 하류(downstream)(상단(upper))단을 역류(back-flush)시키는 투과물을 발생시키는 현상인 스털링 흐름(Sterling flow)을 감소 또는 제거하기 위해 하부 투과 포트(32b)로부터 배출될 수 있다. 하부 투과 포트(32b)로부터 투과 흐름(24)을 배출하는 것은 공기가 중공 섬유(60)의 상단과 접촉하게 하여 스털링 흐름을 최소화하거나 제거한다.

특정 실시예에서, 생물반응기 유체(12)는 일정한 유속으로 중공 섬유 접선 흐름 필터(30) 내로 도입될 수 있다.

특정 실시예에서, 생물반응기 유체는 투과율(permeate rate) 및 부피 처리량(volumetric throughput capacity)을 증가시키는 것으로 나타난 맥동 방식(pulsatile fashion)으로(즉, 펄스 흐름 조건(pulsed flow condition)하에서) 중공 섬유 접선 흐름 필터(30) 내로 도입될 수 있다. 본 개시서에서 사용되는 "펄스 흐름"은 펌핑되는 유체(예를 들어, 중공 섬유 접선 흐름 필터로 들어가는 유체)의 유속이 주기적으로 펄스(즉, 흐름이 주기적인 피크(peak) 및 골(trough)을 가짐)인 흐름 구조이다. 일 실시예에서, 유속(flow rate)은 분당 1 사이클 또는 1 사이클 이하에서 분당 2000 사이클 또는 2000 사이클 이상(예를 들어, 분당 1 내지 2 내지 5 내지 10 내지 20 내지 50 내지 100 내지 200 내지 500 내지 1000 내지 2000사이클)(즉, 앞의 값 중 임의의 두 값 사이 범위)에서 펄스화될 수 있다. 일 실시예에서, 골과 관련된 유속은 피크와 관련된 유속의 90% 미만, 피크와 관련된 유속의 75% 미만, 피크와 관련된 유속의 50% 미만, 피크와 관련된 유속의 25% 미만, 피크와 관련된 유속의 10% 미만, 피크와 관련된 유속의 5% 미만 또는 심지어 피크와 관련된 유속의 1% 미만이고, 제로 유속 및 펄스 사이의 역류(backflow) 기간을 포함한다.

펄스 흐름은 임의의 적절한 방법에 의해 생성될 수 있다. 일 실시예에서, 펄스 흐름은 본질적으로 펄스 흐름을 생성하는 연동 펌프(peristaltic pump)와 같은 펌프를 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 일정한 흐름 조건에서 위에 설명된 것과 같은 자기 부상 로터가 있는 펌프에서 연동 펌프(분당 약 200주기의 펄스 속도를 제공함)로 전환하면 접선 흐름 깊이 필터가 오염되기 전에 운영할 수 있는 시간 이 증가(따라서 수집될 수 있는 투과물의 양이 증가함)한다는 것을 보여주는 테스트가 발명자에 의해 실행되었다.

일 실시예에서, 펄스 흐름은 유량을 제어하기 위해 적절한 흐름 제어기를 사용함으로써 일정하거나 본질적으로 일정한 출력(예를 들어, 양변위 펌프, 자기 부상 펌프를 포함하는 원심 펌프(centrifugal pump) 등)을 제공하는 펌프를 사용하여 생성될 수 있다. 그러한 흐름 제어기의 예는 전기적으로 제어되는 액츄에이터(actuator)(예를 들어, 서보 밸브(servo valve) 또는 솔레노이드 밸브(solenoid valve)), 공기압(pneumatically)으로 제어되는 액츄에이터 또는 펌프에 들어가거나 나가는 유체를 주기적으로 제한하는 유압(hydraulically)으로 제어되는 액츄에이터를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 흐름 제어기(36)는 원하는 흐름 특성을 갖는 맥동 흐름을 제공하기 위해 상술한 바와 같이 제어기(20)에 의해 제어되고 펌프(26)의 상류(예를 들어, 입구에서)(예를 들어, 도 7a에서 펌프헤드(26a)의 상류) 또는 하류(예를 들어, 출구에서)에 배치될 수 있다.

도 8은 저장 매체(storage medium)(800)의 실시예를 도시한다. 저장 매체(800)는 옵티컬(optical), 자기(magnetic) 또는 반도체 저장 매체(semiconductor storage medium)와 같은 임의의 비일시적 컴퓨터 판독가능 저장 매체 또는 기계 판독가능 저장 매체를 포함할 수 있다. 다양한 실시예에서, 저장 매체(800)는 제조 물품을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 저장 매체(800)는 본 명세서에 개시된 논리 흐름, 프로세스, 기술 또는 운영 중 하나 이상(예를 들어, 도 2의 정화/정용여과/정화 처리)을 구현하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령과 같은 컴퓨터 실행 가능 명령(802)을 저장할 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 저장 매체 또는 기계 판독 가능 저장 매체의 예에는 휘발성(volatile) 메모리 또는 비휘발성(non-volatile) 메모리, 이동식(removable) 또는 비이동식(non-removable) 메모리, 소거 가능(erasable) 또는 소거 불가능(non-erasable) 메모리, 쓰기 가능(writeable) 또는 다시 쓸 수 있는(re-writeable) 메모리 등이 있다. 컴퓨터 실행 가능 명령어의 예는 소스 코드(source code), 컴파일된 코드(compiled code), 해석된 코드(interpreted code), 실행 가능한 코드(executable code), 정적 코드(static code), 동적 코드(dynamic code), 객체 지향 코드(object-oriented code), 시각적 코드 visual code 등과 같은 임의의 적절한 유형의 코드를 포함할 수 있습니다. 실시예는 이러한 맥락에서 제한되지 않는다.

도 9는 앞서 설명한 바와 같은 다양한 실시예를 구현하기에 적합할 수 있는 예시적인 컴퓨팅 아키텍처(900)의 실시 예를 도시한다. 다양한 실시예에서, 컴퓨팅 아키텍처(900)는 전자 장치를 포함하거나 전자 장치의 일부로서 구현될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨팅 아키텍처(900)는 예를 들어 여기에 설명된 하나 이상의 구성요소를 나타낼 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨팅 아키텍처(900)는 예를 들어, 제어기(180), 센서(181-185), 흐름 제어(155), 밸브(192), 제어기(280), 센서(281-285), 밸브(291, 292, 293), 및 제어 알고리즘 중 하나 이상과 같은, 본 명세서에 개시된 컴포넌트 및/또는 기술의 하나 이상의 부분을 구현하거나 활용하는 컴퓨팅 장치를 나타낼 수 있다. 실시예는 이러한 맥락에서 제한되지 않는다.

이 어플리케이션에서 사용된 "시스템" 및 "구성 요소" 및 "모듈"이라는 용어는 하드웨어, 하드웨어와 소프트웨어의 조합, 소프트웨어 또는 실행 중인 소프트웨어인 컴퓨터 관련 엔터티(entity)를 나타낼 수 있으며, 그 예는 예시적인 컴퓨팅 아키텍처(900)에서 제공된다. 예를 들어, 구성 요소는 프로세서에서 실행되는 프로세스, 프로세서, 하드 디스크 드라이브, 다중 저장 드라이브(multiple storage drive)(광학 및/또는 자기 저장 매체), 객체(object), 실행 파일(executable), 실행 스레드(thread of execution), 프로그램 및/또는 컴퓨터가 될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다. 예를 들어, 서버에서 실행되는 어플리케이션과 서버는 모두 구성 요소가 될 수 있다. 하나 이상의 구성 요소는 프로세스 및/또는 실행 스레드 내에 있을 수 있으며 구성 요소는 한 컴퓨터에 지역화(localized)되거나 두 개 이상의 컴퓨터에 분산(distributed)될 수 있다. 또한, 컴포넌트들은 운영을 조정(coordinate)하기 위해 다양한 유형의 통신 매체에 의해 서로 통신 가능하게 결합될 수 있다. 조정에는 정보의 단방향 또는 양방향 교환이 포함될 수 있다. 예를 들어, 구성요소는 통신 매체를 통해 통신되는 신호의 형태로 정보를 전달할 수 있다. 정보는 다양한 신호 라인에 할당된 신호로 구현될 수 있다. 이러한 할당에서 각 메시지는 신호이다. 그러나, 다른 실시예는 대안적으로 데이터 메시지를 사용할 수 있다. 이러한 데이터 메시지는 다양한 연결을 통해 전송될 수 있다. 예시적인 연결은 병렬 인터페이스, 직렬 인터페이스 및 버스 인터페이스를 포함한다.

컴퓨팅 아키텍처(900)는 하나 이상의 프로세서, 멀티 코어 프로세서, 코프로세서(co-processor), 메모리 유닛, 칩셋(chipset), 제어기, 주변 장치(peripheral), 인터페이스, 발진기(oscillator), 타이밍 장치(timing device), 비디오 카드, 오디오 카드, 멀티미디어 입력/출력(I/O) 구성 요소, 전원 공급 장치 등 과 같은 다양한 공통 컴퓨팅 요소를 포함한다. 그러나, 실시예는 컴퓨팅 아키텍처(900)에 의한 구현으로 제한되지 않는다.

도 9에 도시된 바와 같이, 컴퓨팅 아키텍처(900)는 프로세싱 유닛(904), 시스템 메모리(906) 및 시스템 버스(908)를 포함한다. 처리 유닛(904)은 제한 없이 AMD® Athlon®, Duron® 및 Opteron® 프로세서; ARM® 애플리케이션, 임베디드 및 보안 프로세서; IBM® 및 Motorola® DragonBall® 및 PowerPC® 프로세서; IBM 및 Sony® Cell 프로세서; Intel® Celeron®, Core(2) Duo®, Itanium®, Pentium®, Xeon® 및 XScale® 프로세서; 및 유사 프로세서를 포함하여 상용화된 다양한 프로세서가 될 수 있다. 이중 마이크로프로세서, 다중 코어 프로세서, 및 기타 다중 프로세서 아키텍처가 또한 처리 유닛(904)으로서 사용될 수 있다.

시스템 버스(908)는 시스템 메모리(906)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 시스템 구성요소에 대한 인터페이스를 처리 유닛(904)에 제공한다. 시스템 버스(908)는 다양한 상업적으로 이용 가능한 버스 아키텍처 중 임의의 것을 사용하여 메모리 버스(메모리 제어기가 있거나 없는), 주변 버스, 및 로컬 버스에 추가로 상호 연결될 수 있는 여러 유형의 버스 구조 중 임의의 것일 수 있다. 인터페이스 어댑터(Interface adapter)는 슬롯 아키텍처를 통해 시스템 버스(908)에 연결할 수 있다. 슬롯 아키텍처의 예에는 AGP(Accelerated Graphics Port), 카드 버스, (E)ISA((Extended) Industry Standard Architecture), MCA(Micro Channel Architecture), NuBus, PCI(X)(Peripheral Component Interconnect (Extended)), PCI Express, PCMCIA(Personal Computer Memory Card International Association) 등이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다.

시스템 메모리(906)는 ROM(read-only memory), RAM(random-access memory), DRAM(dynamic RAM), DDRAM(Double-Data-Rate DRAM), SDRAM(synchronous DRAM), SRAM(static RAM), PROM(programmable ROM), EPROM(erasable programmable ROM), EEPROM(electrically erasable programmable ROM), 플래시 메모리(flash memory)(예를 들어, 하나 이상의 플래시 어레이(flash arrays)), 페로일렉트릭 폴리머 메모리(ferroelectric polymer memory)와 같은 폴리머 메모리(polymer memory), 오보닉 메모리(ovonic memory), 상변환(phase change) 또는 페로일렉트릭 메모리(ferroelectric memory), SONOS(silicon-oxide-nitride-oxide-silicon), 자기 또는 광학 카드(magnetic or optical cards), RAID(Redundant Array of Independent Disks) 드라이브와 같은 장치 어레이, 솔리드 스테이트 메모리 장치(예: USB 메모리, SSD(solid state drives) 및 정보 저장에 적합한 기타 유형의 저장 매체와 같은 하나 이상의 고속 메모리 유닛의 형태로 다양한 유형의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함할 수 있다. 도 9에 도시된 실시예에서 도시된 바와 같이, 시스템 메모리(906)는 비휘발성 메모리(non-volatile memory)(910) 및/또는 휘발성 메모리(volatile memory)(912)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 시스템 메모리(906)는 메인 메모리를 포함할 수 있다. 비휘발성 메모리(910)에는 BIOS(Basic Input/Output System)가 저장될 수 있다.

컴퓨터(902)는 내부(또는 외부) HDD(hard disk drive)(914), 제거 가능한 자기 디스크(removable magnetic disk)(918)로부터 읽거나 쓰기 위한 자기 FDD(floppy disk drive)(916), 및 이동식 광 디스크(removable optical disk)(922)(예를 들어, CD-ROM 또는 DVD)로부터 읽거나 쓰기 위한 광 디스크 드라이브(optical disk drive)(920)를 포함하는 하나 이상의 저속 메모리 유닛의 형태로 다양한 유형의 컴퓨터 판독가능 저장 매체를 포함할 수 있다. HDD(914), FDD(916) 및 광 디스크 드라이브(920)는 각각 HDD 인터페이스(924), FDD 인터페이스(926) 및 광 드라이브 인터페이스(928)에 의해 시스템 버스(908)에 연결될 수 있다. 외부 드라이브 구현을 위한 HDD 인터페이스(924)는 USB(Universal Serial Bus) 및 IEEE(Institute of Electrical and Electronics Engineers)(994) 인터페이스 기술 중 적어도 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 다양한 실시예에서, 이러한 유형의 메모리는 메인 메모리 또는 시스템 메모리에 포함되지 않을 수 있다.

드라이브 및 관련 컴퓨터 판독 가능 매체는 데이터, 데이터 구조, 컴퓨터 실행 가능 명령어 등의 휘발성 및/또는 비휘발성 저장 장치를 제공한다. 예를 들어, 운영체제(930), 하나 이상의 어플리케이션 프로그램(932), 기타 프로그램 모듈(934) 및 프로그램 데이터(936)를 포함하는 다수의 프로그램 모듈이 드라이브 및 메모리 유닛(910, 912)에 저장될 수 있다. 일 실시예에서, 하나 이상의 어플리케이션 프로그램(932), 다른 프로그램 모듈(934), 및 프로그램 데이터(936)는 예를 들어, 여기에 설명된 다양한 기술, 어플리케이션, 및/또는 구성요소를 포함하거나 구현할 수 있다.

사용자는 하나 이상의 유선/무선 입력 장치, 예를 들어 키보드(938) 및 마우스(940)와 같은 포인팅 장치를 통해 명령 및 정보를 컴퓨터(902)에 입력할 수 있다. 기타 입력 장치에는 마이크, 적외선(IR; infra-red) 리모컨, 무선 주파수(RF; radio-frequency) 리모컨, 게임 패드, 스타일러스 펜, 카드 판독기, 동글, 지문 판독기, 장갑, 그래픽 태블릿, 조이스틱, 키보드, 레티나 판독기(retina reader), 터치 스크린(예를 들어, 정전식(capacitive), 저항식(resistive) 등), 트랙볼, 트랙패드, 센서, 스타일러스 등이 포함될 수 있다. 이들 및 다른 입력 장치는 종종 시스템 버스(908)에 연결된 입력 장치 인터페이스(942)를 통해 처리 장치(904)에 연결되지만 병렬 포트, IEEE 1394 직렬 포트, 게임 포트, USB 포트, IR 인터페이스 등과 같은 다른 인터페이스로 연결할 수도 있다.

모니터(944) 또는 다른 유형의 디스플레이 장치도 비디오 어댑터(946)와 같은 인터페이스를 통해 시스템 버스(908)에 연결된다. 모니터(944)는 컴퓨터(902)의 내부 또는 외부에 있을 수 있다. 모니터(944) 외에, 컴퓨터는 일반적으로 스피커, 프린터 등과 같은 다른 주변 출력 장치를 포함한다.

컴퓨터(902)는 원격 컴퓨터(948)와 같은 하나 이상의 원격 컴퓨터에 대한 유선 및/또는 무선 통신을 통한 논리적 연결을 사용하여 네트워크 환경에서 동작할 수 있다. 다양한 실시예에서, 여기에 설명된 하나 이상의 상호작용은 네트워크 환경을 통해 발생할 수 있다. 원격 컴퓨터(948)는 워크스테이션, 서버 컴퓨터, 라우터, 개인용 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 마이크로프로세서 기반 엔터테인먼트 기기, 피어 장치 또는 기타 공통 네트워크 노드일 수 있으며 일반적으로 컴퓨터(902)에 대해 설명된 많은 또는 전부를 포함하지만, 간결함을 위해 메모리/저장 장치(950)만 도시된다. 도시된 논리적 연결은 LAN(local area network)(952) 및/또는 더 큰 네트워크, 예를 들어, WAN(wide area network)(954)에 대한 유무선 연결을 포함한다. 이러한 LAN 및 WAN 네트워킹 환경은 사무실 및 회사에서 흔히 볼 수 있는 것으로, 인터넷과 같은 글로벌 통신 네트워크에 연결할 수 있는 인트라넷과 같은 전사적 컴퓨터 네트워크(enterprise-wide computer network)를 용이하게 한다.

LAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(902)는 유선 및/또는 무선 통신 네트워크 인터페이스 또는 어댑터(956)를 통해 LAN(952)에 연결된다. 어댑터(956)는 LAN(952)에 대한 유선 및/또는 무선 통신을 용이하게 할 수 있다. 이때, LAN(952)는 어댑터(956)의 무선 기능과 통신하기 위해 그 위에 배치된 무선 액세스 포인트를 또한 포함할 수 있다.

WAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(902)는 모뎀(958)을 포함할 수 있거나, WAN(954) 상의 통신 서버에 연결되거나, 인터넷과 같은 방식으로 WAN(954)을 통한 통신을 설정하기 위한 다른 수단을 가질 수 있다. 내부 또는 외부 및 유선 및/또는 무선 장치일 수 있는 모뎀(958)은 입력 장치 인터페이스(942)를 통해 시스템 버스(908)에 연결된다. 네트워크 환경에서, 컴퓨터(902) 또는 그 일부와 관련하여 도시된 프로그램 모듈은 원격 메모리/저장 장치(950)에 저장될 수 있다. 도시된 네트워크 연결은 예시적이며 컴퓨터 사이에 통신 링크를 설정하는 다른 수단이 사용될 수 있다.

컴퓨터(902)는 무선 통신(예를 들어, IEEE 802.16 무선 변조 기술)에서 작동 가능하게 배치된 무선 장치와 같은 IEEE 802 계열 표준을 사용하여 유선 및 무선 장치 또는 엔티티와 통신하도록 작동 가능하다. 여기에는 최소한 Wi-Fi(또는 Wireless Fidelity), WiMax 및 Bluetooth™ 무선 기술 등이 포함된다. 따라서, 통신은 기존 네트워크에서와 같이 미리 정의된 구조이거나 단순히 두 개 이상의 장치 간의 임시 통신일 수 있다. Wi-Fi 네트워크는 IEEE 802.11x(a, b, g, n 등)라는 무선 기술을 사용하여 안전하고 안정적이며 빠른 무선 연결을 제공한다. Wi-Fi 네트워크는 컴퓨터를 서로, 인터넷에, 유선 네트워크(IEEE 802.3 관련 미디어 및 기능 사용)에 연결하는 데 사용할 수 있다.

도 10은 앞서 설명된 바와 같은 다양한 실시예를 구현하기에 적합할 수 있는 예시적인 통신 아키텍처(1000)의 블록도를 도시한다. 통신 아키텍처(1000)는 송신기, 수신기, 송수신기, 라디오, 네트워크 인터페이스, 기저대역 프로세서, 안테나, 증폭기, 필터, 전원 등과 같은 다양한 공통 통신 요소를 포함한다. 그러나, 실시예는 통신 아키텍처(1000)에 의한 구현으로 제한되지 않는다.

도 10에 도시된 바와 같이, 통신 아키텍처(1000)는 하나 이상의 클라이언트(1002) 및 서버(1004)를 포함한다. 일부 실시예에서, 통신 아키텍처는 여기에 설명된 컴포넌트, 어플리케이션 및/또는 기술의 하나 이상의 부분을 포함하거나 구현할 수 있다. 클라이언트(1002) 및 서버(1004)는 쿠키 및/또는 관련 컨텍스트 정보와 같은 개별 클라이언트(1002) 및 서버(1004)에 로컬인 정보를 저장하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 개별 클라이언트 데이터 저장소(1008) 및 서버 데이터 저장소(1010)에 작동 가능하게 연결된다. 다양한 실시예에서, 서버(1004) 중 임의의 하나는 여기에 설명된 논리 흐름 또는 동작 중 하나 이상을 구현할 수 있으며, 임의의 서버 데이터 저장소(1010) 상의 클라이언트(1002) 중 임의의 하나로부터 수신된 데이터의 저장과 관련된 저장 매체(800)를 구현할 수 있다. 하나 이상의 실시예에서, 클라이언트 데이터 저장소(들)(1008) 또는 서버 데이터 저장소(들)(1010) 중 하나 이상은 여기에 설명된 컴포넌트, 어플리케이션, 및/또는 기술의 하나 이상의 부분에 액세스 가능한 메모리를 포함할 수 있다.

클라이언트(1002) 및 서버(1004)는 통신 프레임워크(1006)를 사용하여 서로 정보를 통신할 수 있다. 통신 프레임워크(communication framework)(1006)는 임의의 잘 알려진 통신 기술 및 프로토콜을 구현할 수 있다. 통신 프레임워크(1006)는 패킷 교환 네트워크(예를 들어, 인터넷과 같은 공중 네트워크, 기업 인트라넷과 같은 사설 네트워크 등), 회선 교환 네트워크(예를 들어, 공중 전화 교환 네트워크) 또는 패킷 교환 네트워크와 회선 교환 네트워크의 조합(적절한 게이트웨이 및 변환기 포함)로서 구현될 수 있다.

통신 프레임워크(1806)는 통신 네트워크를 수용하고, 통신하고, 연결하도록 배열된 다양한 네트워크 인터페이스를 구현할 수 있다. 네트워크 인터페이스는 입출력 인터페이스의 특수한 형태라고 볼 수 있다. 네트워크 인터페이스는 직접 연결, 이더넷(예를 들어, 두꺼운(thick), 얇은(thin), 트위스트 페어(twisted pair) 10/100/1900 Base T 등), 토큰 링(token ring), 무선 네트워크 인터페이스, 셀룰러 네트워크 인터페이스, IEEE 802.11ax 네트워크 인터페이스, IEEE 802.16 네트워크 인터페이스, IEEE 802.20 네트워크 인터페이스 등을 포함하는 연결 프로토콜을 사용할 수 있다. 또한, 다양한 통신 네트워크 유형과 결합하기 위해 다중 네트워크 인터페이스가 사용될 수 있다. 예를 들어, 브로드캐스트, 멀티캐스트 및 유니캐스트 네트워크를 통한 통신을 허용하기 위해 다중 네트워크 인터페이스가 사용될 수 있다. 처리 요구 사항이 더 많은 양의 속도 및 용량을 요구하는 경우, 분산 네트워크 제어기 아키텍처는 유사하게 풀링(pool), 로드 밸런싱(load balance) 및 클라이언트(1002) 및 서버(1004)에 의해 요구되는 통신 대역폭을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 통신 네트워크는 제한 없이 직접 상호 연결(direct interconnection), 보안 사용자 지정 연결(secured custom connection), 사설 네트워크(예를 들어, 기업 인트라넷), 공용 네트워크(예를 들어, 인터넷), PAN(Personal Area Network), LAN(Local Area Network), MAN(Metropolitan Area Network), OMNI(Operating Missions as Nodes on Internet), WAN(Wide Area Network), 무선 네트워크, 셀룰러 네트워크 및 기타 통신 네트워크를 포함하는 유선 및/또는 무선 네트워크의 조합일 수 있다.

다양한 실시예는 하드웨어 요소, 소프트웨어 요소, 또는 양자의 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 하드웨어 요소의 예에는 프로세서, 마이크로프로세서, 회로, 회로 요소(예를 들어, 트랜지스터, 저항, 커패시터, 인덕터 등), 집적 회로, ASIC(application specific integrated circuits), PLD(programmable logic devices), DSP(digital signal processors), FPGA(Field Programmable Gate Array), 논리 게이트, 레지스터, 반도체 장치, 칩, 마이크로칩, 칩셋 등을 포함할 수 있다. 소프트웨어의 예에는 소프트웨어 구성 요소, 프로그램, 응용 프로그램, 컴퓨터 프로그램, 응용 프로그램, 시스템 프로그램, 기계 프로그램, 운영 체제 소프트웨어, 미들웨어, 펌웨어, 소프트웨어 모듈, 루틴, 서브루틴, 기능, 방법, 절차, 소프트웨어 인터페이스, API(application program interfaces), 명령어 세트, 컴퓨팅 코드, 컴퓨터 코드, 코드 세그먼트, 컴퓨터 코드 세그먼트, 단어, 값, 기호 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 실시예가 하드웨어 요소 및/또는 소프트웨어 요소를 사용하여 구현되는지 여부를 결정하는 것은 원하는 계산 속도(desired computational rate), 전력 수준(power level), 열 허용 오차(heat tolerance), 처리 주기 예산(processing cycle budget), 입력 데이터 속도, 출력 데이터 속도, 메모리 리소스, 데이터 버스 속도 및 기타 설계 또는 성능 제약(performance constraint)과 같은 임의의 수의 요소에 따라 달라질 수 있다.

적어도 하나의 실시예의 하나 이상의 측면은 프로세서 내의 다양한 로직을 나타내는 머신 판독가능 매체에 저장된 대표적인 명령어에 의해 구현될 수 있으며, 이는 머신에 의해 판독될 때 머신이 본 명세서에 설명된 기술을 수행하도록 로직을 제조하게 한다. "IP 코어(IP core)"로 알려진 이러한 표현은 기계 판독 가능 매체에 저장되고 다양한 고객 또는 제조 시설에 공급되어 실제로 로직 또는 프로세서를 만드는 제조 기계에 로드(load)할 수 있다.

일부 실시예는, 예를 들어, 기계에 의해 실행되는 경우 기계가 다음에 따라 방법 및/또는 동작을 수행하게 할 수 있는 명령 또는 명령 세트를 저장할 수 있는 기계 판독가능 매체 또는 물품을 사용하여 구현될 수 있다. 그러한 기계는 예를 들어, 임의의 적절한 처리 플랫폼, 컴퓨팅 플랫폼, 컴퓨팅 장치, 처리 장치, 컴퓨팅 시스템, 처리 시스템, 컴퓨터, 프로세서 등을 포함할 수 있고 하드웨어 및/또는 소프트웨어의 적적한 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 기계 판독가능 매체 또는 물품은 예를 들어 임의의 적합한 유형의 메모리 유닛, 메모리 디바이스, 메모리 물품, 메모리 매체, 저장 디바이스, 저장 물품, 저장 매체 및/또는 저장 유닛, 예를 들어 메모리, 제거 가능 또는 비이동식 매체, 지울 수 있거나 지울 수 없는 매체, 쓰기 가능 또는 다시 쓰기 가능 매체, 디지털 또는 아날로그 매체, 하드 디스크, 플로피 디스크, CD-ROM(Compact Disk Read Only Memory), CD-R(Compact Disk Recordable), CD-RW(Compact Disk Rewriteable), 광 디스크, 자기 매체, 광자기 매체, 이동식 메모리 카드 또는 디스크, 다양한 유형의 DVD(Digital Versatile Disk), 테이프, 카세트 등을 포함할 수 있다. 명령어(instruction)는 소스 코드, 컴파일된 코드, 해석된 코드(interpreted code), 실행 가능한 코드(executable code,), 스테틱 코드(static code), 다이나믹 코드(dynamic code), 암호화된 코드(encrypted code) 등과 같은 임의의 적절한 유형의 코드를 포함할 수 있으며, 적절한 상위 수준(high-level), 하위 수준(low-level), 개체 지향(object-oriented), 시각적(visual), 컴파일 및/또는 해석 프로그래밍 언어(compiled and/or interpreted programming language)를 사용하여 구현된다.

다양한 실시예에서, 본 명세서에 기술된 측면, 기술, 및/또는 구성요소 중 하나 이상이 하나 이상의 컴퓨팅 장치를 통해 실제 어플리케이션에서 구현될 수 있고, 이에 의해 하나 이상의 컴퓨팅 장치에 추가의 유용한 기능을 제공하여 결과적으로 더 나은 기능 및 향상된 컴퓨팅 장치를 제공할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기재된 측면, 기술, 및/또는 구성요소 중 하나 이상은 생물처리, 여과, 접선 흐름 여과, 접선 흐름 깊이 여과 등의 기술 분야를 개선하기 위해 이용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 설명된 구성요소는 중공 섬유 또는 TFDF 셀 보유 요소(TFDF cell retention element)를 포함하는 시스템에서 구체적이고 특정한 방식의 여과 공정을 제공할 수 있다. 많은 실시예에서, 설명된 구성요소 중 하나 이상은 개선된 기술적 결과가 달성될 수 있게 하는 컴퓨터에 의해 이전에 수행할 수 없었던 기능을 허용함으로써 컴퓨터 관련 기술을 개선하는 규칙 세트로서 구현될 수 있다. 예를 들어, 허용되는 기능은 고체 함량(solids content), 펠릿화된 셀 부피(pelleted cell volume), 원하는 수율(desired yield), 보유 팩터(retention factor) 및 투과 처리량 부피(permeate throughput volume)를 포함하나 이에 제한되지 않고, 하나 이상의 사용자 및/또는 관리 입력에 기초하여 여과 공정을 위한 실행 매개변수를 생성하는 것을 포함할 수 있다.

여기에 사용된 표기법(notation) 및 명명법(nomenclature)에 대한 일반적인 참조와 함께, 상세한 설명의 하나 이상의 부분은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에서 실행되는 프로그램 절차의 관점에서 제시될 수 있다. 이러한 절차적 설명 및 표현은 해당 기술 분야의 당업자에게 작업 내용을 가장 효과적으로 전달하기 위해 해당 기술 분야의 당업자에 의해 사용된다. 절차는 여기에서 일반적으로 원하는 결과로 이어지는 자체 일관된 운영 시퀀스로 간주된다. 이러한 운영은 물리적 양의 물리적 조작이 필요한 운영이다. 이러한 양은 저장, 전송, 결합, 비교 및 기타 조작이 가능한 전기, 자기 또는 광학 신호의 형태를 취할 수 있다. 주로 일반적인 사용을 위해 이러한 신호를 비트, 값, 요소, 기호, 문자, 용어, 숫자 등으로 지칭하는 것이 때때로 편리한 것으로 판명되었다. 그러나 이러한 모든 용어 및 유사한 용어는 적절한 물리적 양과 관련되어야 하며 해당 수량에 적용되는 편리한 레이블일 뿐이다.

또한, 이러한 조작은 일반적으로 운영자(human operator)가 수행하는 정신적 운영과 관련된 추가 또는 비교와 같은 용어로 참조된다. 그러나, 운영자의 그러한 능력은 하나 이상의 실시예의 일부를 형성하는 본 명세서에 설명된 임의의 운영에서 대부분의 경우에 필요하지 않거나 바람직하지 않다. 오히려 이러한 운영은 기계 운영(machine operation)이다. 다양한 실시예의 운영을 수행하기 위한 유용한 기계는 본 명세서의 교시에 따라 기록된 내부에 저장된 컴퓨터 프로그램에 의해 선택적으로 활성화되거나 구성된 범용 디지털 컴퓨터를 포함하고/하거나 요구되는 목적을 위해 특별히 구성된 장치를 포함한다. 다양한 실시예는 또한 이러한 운영을 수행하기 위한 장치 또는 시스템에 관한 것이다. 이러한 장치는 필요한 목적에 맞게 특별히 제작되거나 범용 컴퓨터를 포함할 수 있다. 이러한 다양한 기계에 필요한 구조는 주어진 설명에서 명백할 것이다.

Claims

여과 처리를 수행하는 방법에 있어서,
하비스트 시스템에 대한 사용자 입력으로, 처리 부피 및 포장 셀 부피의 값 중 하나 이상을 수신하는 단계;
상기 하비스트 시스템에 대한 관리 입력으로, 초기 농도 팩터, 투과 처리량 부피 및 계산된 수율 중 하나 이상을 수신하는 단계;
a) 농도 모드, b) 정용여과 모드; 및 c) 농도 모드로 상기 하비스트 시스템을 실행하는 단계
를 포함하고,
제어 알고리즘은,
상기 사용자 및/또는 관리 입력에 기초하여 정용여과 동안 처리된 통과부피의 수를 계산하는
여과 처리를 수행하는 방법.
셀 배양으로부터 생성물의 하비스트를 자동화하는 방법에 있어서,
농도 팩터 및 투과 처리량 부피를 입력하는 단계;
농도 모드에서 실행을 시작하는 단계;
입력 농도 팩터에 도달하면 정용여과 펌프를 사용하여 버퍼를 추가하는 단계;
계산된 통과부피의 수가 처리되면 상기 정용여과 펌프를 중지하는 단계; 및
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 실행을 종료하는 단계
를 포함하는 방법.
여과 처리를 수행하는 방법에 있어서,
사용자 입력으로, 처리 부피, 펠릿 셀 부피, 고체 컷오프, 및 선택적으로 필터 보유 값을 수신하는 단계;
사용자 또는 관리 입력으로, 퍼센트 수율 및 투과 처리량 부피를 수신하는 단계;
상기 사용자 및 관리 입력에 기반한 제어 알고리즘을 사용하여 실행 파라메터를 계산하는 단계;
농도 모드에서 실행되는 상기 여과 처리를 시작하는 단계;
계산된 상기 실행 파라메터에 기반하여 정용여과 펌프를 사용하여 수용액을 추가하는 단계;
계산된 통과부피의 수가 처리되면 정용여과 펌프를 중지하는 단계; 및
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 여과 처리를 종료하는 단계
를 포함하는 여과 처리를 수행하는 방법.
제3항에 있어서,
상기 제어 알고리즘은,
고체인 셀 배양의 퍼센트 및 액체인 셀 배양의 퍼센트를 사용하여 예상 생성물 수율을 계산하는 것인
여과 처리를 수행하는 방법.
제3항에 있어서,
정용여과를 수행하는 단계는,
시스템이 기설정한 고체의 퍼센트에 도달할 때 일어나는
여과 처리를 수행하는 방법.
제3항에 있어서,
정용여과를 중지하는 단계는,
필요한 통과부피의 수를 기반하여 계산된 퍼센트 수율에 도달하면 중지하는 단계
를 더 포함하는 여과 처리를 수행하는 방법.
프로세서; 및
명령들을 포함하는 메모리
를 포함하고,
상기 명령들은,
상기 프로세서에 의해 실행될 때 상기 프로세서로 하여금:
하비스트 시스템에 대한 사용자 입력으로, 처리 부피 및 포장 셀 부피의 값 중 하나 이상을 수신하고,
상기 하비스트 시스템에 대한 관리 입력으로, 초기 농도 팩터, 투과 처리량 부피 및 계산된 수율 중 하나 이상을 수신하고,
d) 농도 모드, e) 정용여과 모드; 및 f) 농도 모드로 상기 하비스트 시스템을 실행하도록 하고,제어 알고리즘은,
상기 사용자 및/또는 관리 입력에 기초하여 정용여과 동안 처리된 통과부피의 수를 계산하는
장치.
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체에 있어서,
명령들의 집합
을 포함하고,
상기 명령들의 집합은,
프로세서 회로에 의해 실행되는 것에 응답하여, 상기 프로세서 회로로 하여금:
하비스트 시스템에 대한 사용자 입력으로, 처리 부피 및 포장 셀 부피의 값 중 하나 이상을 수신하고,
상기 하비스트 시스템에 대한 관리 입력으로, 초기 농도 팩터, 투과 처리량 부피 및 계산된 수율 중 하나 이상을 수신하고,
a) 농도 모드, b) 정용여과 모드; 및 c) 농도 모드로 상기 하비스트 시스템을 실행하도록 하고,
제어 알고리즘은,
상기 사용자 및/또는 관리 입력에 기초하여 정용여과 동안 처리된 통과부피의 수를 계산하는
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
프로세서; 및
명령들을 포함하는 메모리
를 포함하고,
상기 명령들은,
상기 프로세서에 의해 실행될 때 상기 프로세서로 하여금:
농도 팩터 및 투과 처리량 부피를 입력하고,
농도 모드에서 실행을 시작하고,
입력 농도 팩터에 도달하면 정용여과 펌프를 사용하여 버퍼를 추가하고,
계산된 통과부피의 수가 처리되면 상기 정용여과 펌프를 중지하고,
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 실행을 종료하도록 하는
장치.
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체에 있어서,
명령들의 집합
을 포함하고,
상기 명령들의 집합은,
프로세서 회로에 의해 실행되는 것에 응답하여, 상기 프로세서 회로로 하여금:
농도 팩터 및 투과 처리량 부피를 입력하고,
농도 모드에서 실행을 시작하고,
입력 농도 팩터에 도달하면 정용여과 펌프를 사용하여 버퍼를 추가하고,
계산된 통과부피의 수가 처리되면 상기 정용여과 펌프를 중지하고,
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 실행을 종료하도록 하는
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
프로세서; 및
명령들을 포함하는 메모리
를 포함하고,
상기 명령들은,
상기 프로세서에 의해 실행될 때 상기 프로세서로 하여금:
사용자 입력으로 처리 부피, 펠릿 셀 부피, 고체 컷오프, 및 선택적으로 필터 보유 값을 수신하고,
사용자 또는 관리 입력으로 퍼센트 수율 및 투과 처리량 부피를 수신하고,
상기 사용자 및 관리 입력에 기반한 제어 알고리즘을 사용하여 실행 파라메터를 계산하고,
농도 모드에서 실행되는 상기 여과 처리를 시작하고,
계산된 상기 실행 파라메터에 기반하여 정용여과 펌프를 사용하여 수용액을 추가하고,
계산된 통과부피의 수가 처리되면 정용여과 펌프를 중지하고,
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 여과 처리를 종료하도록 하는
장치.
제11항에 있어서,
상기 제어 알고리즘은,
고체인 셀 배양의 퍼센트 및 액체인 셀 배양의 퍼센트를 사용하여 예상 생성물 수율을 계산하는 것인
장치.
제11항에 있어서,
상기 메모리는,
상기 프로세서에 의해 실행될 때 상기 프로세서로 하여금,
시스템이 기설정된 고체의 퍼센트에 도달할 때 정용여과를 수행하도록 하는 명령들을 포함하는
장치.
제11항에 있어서,
상기 메모리는,
상기 프로세서에 의해 실행될 때 상기 프로세서로 하여금, 통과부피의 수를 기반하여 계산된 퍼센트 수율에 도달하면 중지하도록 하는 명령들을 포함하는
장치.
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체에 있어서,
명령들의 집합
을 포함하고,
상기 명령들의 집합은,
프로세서 회로에 의해 실행되는 것에 응답하여, 상기 프로세서 회로로 하여금:
사용자 입력으로 처리 부피, 펠릿 셀 부피, 고체 컷오프, 및 선택적으로 필터 보유 값을 수신하고,
사용자 또는 관리 입력으로 퍼센트 수율 및 투과 처리량 부피를 수신하고,
상기 사용자 및 관리 입력에 기반한 제어 알고리즘을 사용하여 실행 파라메터를 계산하고,
농도 모드에서 실행되는 상기 여과 처리를 시작하고,
계산된 상기 실행 파라메터에 기반하여 정용여과 펌프를 사용하여 수용액을 추가하고,
계산된 통과부피의 수가 처리되면 정용여과 펌프를 중지하고,
총 투과 부피가 상기 입력 투과 처리량 부피에 도달하면 상기 여과 처리를 종료하도록 하는
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
제15항에 있어서,
상기 제어 알고리즘은,
고체인 셀 배양의 퍼센트 및 액체인 셀 배양의 퍼센트를 사용하여 예상 생성물 수율을 계산하는 것인
적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
제15항에 있어서,
상기 프로세서 회로에 의해 실행되는 것에 응답하여, 상기 프로세서 회로로 하여금,
시스템이 기설정된 고체의 퍼센트에 도달할 때 정용여과를 수행하도록 하는 명령들
을 포함하는 적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
제15항에 있어서,
상기 프로세서 회로에 의해 실행되는 것에 응답하여, 상기 프로세서 회로로 하여금,
필요한 통과부피의 수를 기반하여 계산된 퍼센트 수율에 도달하면 중지하도록 하는 명령들
을 포함하는 적어도 하나의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.