KR20220034816A - 박테리아 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물 및 질환의 치료에서 이러한 조성물의 용도를 제공한다.

Description

박테리아 균주를 포함하는 조성물
본 발명은 박테리아 균주를 포함하는 조성물 및 질환의 치료에서 이러한 조성물의 용도의 분야에 속한다.
인간의 장은 자궁 내에서 무균 상태인 것으로 생각되지만, 이는 출생 직후에 다양한 모체 및 환경 미생물에 노출된다. 그 후에, 전달 모드, 환경, 식이 및 숙주 유전자형과 같은 인자에 의해 영향을 받는 미생물 콜로니화(microbial colonization) 및 천이(succession)의 동적 기간이 발생하며, 이들 모두는 특히, 젊은 시절(early life) 동안 소화관 미생물군의 조성물에 영향을 미친다. 후속하여, 미생물군은 안정화되고, 성인과 같이 된다[1]. 인간 소화관 미생물군은 본질적으로 2개의 주요 박테리아 부분, 즉, 박테로이데테스(Bacteroidetes) 및 피르미쿠테스(Firmicutes)에 속하는 500 내지 1000개 이상의 상이한 계통형(phylotype)을 함유한다[2]. 인간 장내의 박테리아 콜로니화로부터 발생하는 성공적인 공생 관계는 매우 다양한 대사, 구조, 보호 및 다른 유익한 기능을 제공한다. 콜로니화된 장의 향상된 대사 활동은 달리 소화 불가능한 식이 성분이 숙주에게 중요한 영양 공급원을 제공하는 부산물의 방출과 함께 분해되도록 한다. 유사하게는, 소화관 미생물군의 면역학적 중요성은 널리 인식되고 있고, 공생 박테리아의 도입 후에 기능적으로 재구성된 손상된 면역계를 갖는 무균 동물에서 예증된다[3-5].
미생물군 조성물의 급격한 변화는 위장 장애, 예를 들어, 염증성 장 질환(IBD)에서 나타났다. 예를 들어, 클로스트리듐(Clostridium) 클러스터 XIVa 박테리아의 수준은 IBD 환자에서 감소되는 반면, E. 콜라이(E. coli)의 수는 증가되는데, 이는 장내 공생체 및 병원체의 균형에 변화가 있음을 시사한다[6-9]. 흥미롭게도, 이러한 미생물 불균형(microbial dysbiosis)은 또한, T 이펙터 세포 집단의 불균형(imbalance)과도 관련이 있다.
특정 박테리아 균주가 동물 장에 미칠 수 있는 잠재적인 긍정적인 효과를 인식하여, 다양한 질환의 치료에서 사용하기 위한 다양한 균주가 제안되었다(예를 들어, [10-13] 참조). 또한, 장과 직접적으로 연결되지 않은 다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위해 대부분의 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테륨(Bifidobacterium) 균주를 포함하는, 특정 균주들이 제안되었다(검토를 위해 [14] 및 [15] 참조). 그러나, 상이한 질환과 상이한 박테리아 균주 간의 관계, 및 장에 대한 및 전신 수준에서 및 임의의 특정 타입의 질환에 대한 특정 박테리아 균주의 정확한 효과는 잘 특성화되지 않았다.
인간 마이크로비옴(microbiome)의 크기 및 복잡성의 발견은 여러 건강 및 질환의 개념에 대한 지속적인 평가를 가져왔다. 확실히, 미생물군 조성물의 급격한 변화는 위장 장애, 예를 들어, 염증성 장 질환(IBD)에서 나타났다[16-19]. 더욱 최근에는, 당 분야에서 인간 뇌 질환에서 병리생리적 역할을 할 수 있는 소화관 마이크로비옴의 변경에 관한 관심이 높아지고 있다[20]. 전임상 및 임상 증거는 뇌 발달과 미생물군 간의 연관성을 강력하게 시사하고 있다[21].
증가 추세에 있는 전임상 문헌에는 다수의 신경분비 및 내분비 신호전달 시스템을 포함하는, 뇌와 소화관 마이크로비옴 사이의 양방향 신호전달을 입증하였다. 실제로, 마이크로비옴에서 클로스트리듐 종의 수준 증가는 뇌 장애와 연관이 되어 있으며[22], 박테로이데테스와 피르미쿠테스 문의 불균형은 또한 뇌 발달 장애와도 관련이 있다[23]. 비피도박테륨(Bifidobacterium), 락토바실러스(Lactobacillus), 수테렐라(Sutterella), 프레보텔라(Prevotella) 및 루미노코커스(Ruminococcus) 속 및 알칼리제나시에(Alcaligenaceae) 과의 것을 포함하는, 소화관 공생의 수준 변경이 면역-매개 중추 신경계(CNS) 장애에 관여되어 있다는 제안은 환자와 건강한 대상체 사이에 미생물군의 변경이 없음을 시사하는 연구에서 의문을 제기하고 있다[24]. 이는 현재, 마이크로비옴과 인간 뇌 질환 간의 연관의 실제 효과가 거의 특성화되지 않음을 나타낸다. 따라서, CNS 장애에 대한 마이크로비옴의 변경의 치료적 영향을 식별하기 위해 더욱 직접적인 분석 연구가 필요하다.
특정 박테리아 균주가 동물 소화관에 미칠 수 있는 잠재적인 긍정적인 효과를 인식하여, 다양한 질환의 치료에서 사용하기 위한 다양한 균주가 제안되었다(예를 들어, [24-27] 참조). 또한, 대부분의 락토바실러스 및 비피도박테륨 균주를 포함하는 특정 균주는 장과 직접적으로 연관되지 않은 다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 용도로 제안되었다(검토를 위해 [28] 및 [29] 참조). 또한, 감정적 행동을 조절하는 데 소화관 마이크로비옴의 역할을 결정하기 위해 동물 모델에서 소정 범위의 프로바이오틱스(probiotics)가 조사되었으며, 비피도박테륨 및 락토바실러스는 유익한 효과를 나타내고 불안 및 반복적 행동을 감소시키고 사회적 상호작용을 증가시키는 주요 속(genus)이다[30-32]. 그러나, 상이한 질환과 상이한 박테리아 균주 간의 관계, 및 소화관에 대한 및 전신 수준으로 및 임의의 특정 타입의 질환에 대한 특정 박테리아 균주의 정확한 효과는 특히, 중추 신경계 질환에 대해 잘 특성화되지 않았다.
미생물군-소화관-뇌 축이 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD) 및 다른 신경발달 및 신경정신 장애에 영향을 미친다는 것을 시사하는 증거가 늘어나고 있다. 동물 모델은 ASD에 미생물군이 어떻게 연관될 수 있는 지에 대한 상당한 통찰력을 제공하였다. 또한, 전임상 연구는 모체 면역 활성화(MIA) 마우스 모델 및 흑갈색 단미증(black and tan, brachyuric: BTBR) 마우스를 포함하는, 동물 모델에서 유익한 생 바이오치료제(biotherapeutics)의 투여를 통한 소화관 미생물군의 표적화가 자폐-관련 행동을 개선시키는 데 효능을 나타낸다는 것을 입증하였다. BTBR 마우스는 손상된 사회성, 반복적 행동 및 증가된 불안과 같은 ASD와 관련된 여러 행동을 나타내는 유전적으로 변형된, 근친교배 마우스 균주이다. 또한, 이러한 마우스는 또한, 장매 미생물군의 조성물에 대한 변경과 함께 위소화관 기능 장애를 나타낸다. 결과적으로, 이는 ASD에서 미생물군-소화관-뇌 축의 역할을 조사하기 위한 적절한 동물 모델을 나타낸다.
참고문헌[33]에는 박테로이데스(Bacteroides) 및/또는 엔테로코쿠스(Enterococcus)로부터 선택된 박테리아 종을 포함하는 조성물을 투여함으로써 신경발달 장애를 치료하는 가능한 방법이 논의되어 있지만, 박테로이데스에 대한 데이터만이 제공되어 있다. 참고문헌[34]에는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus) 및 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis)로 한정된 데이터와 함께, 박테로이데스 및 엔테로코쿠스의 유사한 용도가 논의되어 있다. 참고문헌[35]에는 아나에로스티페스 하드루스에 의한 부티레이트 생산이 논의되어 있다. 유사하게는, 참조문헌[36]에는 아나에로스티페스 카카에(Anaerostipes caccae) 및 유박테륨 할리(Eubacterium hallii)의 균주를 포함하는 박테리아 컨소시엄(bacteria consortium)에 의한 부티레이트 생산이 논의되어 있다. 참고문헌[37]에는 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus)의 특정 균주 및 아나에로스티페스 카카에(Anaerostipes caccae)의 특정 균주 둘 모두를 포함하는 컨소시엄(consotia)가 논의되어 있으며, 이들 중 하나는 마우스 모델에서 당뇨병의 발병에 영향을 미치는 것으로 기술되었지만, 다른 치료 효과는 기술되어 있지 않았다. 참고문헌[38]에는 소정 범위의 질환을 치료하기 위한 합성 분변(faecal) 조성물의 용도가 논의되어 있고, 이러한 조성물에 다수의 박테리아 종이 잠재적으로 포함되는 것을 제안하고 있다(표 1). 참고문헌[39]에는 마이크로비옴에서 항생제 내성 유전자의 존재비를 감소시키기 위한 피르미쿠테스 및 박테로이데테스 문으로부터의 박테리아를 포함하는 조성물의 용도가 논의되어 있다. 참고문헌[40]에는 정신 질환 또는 중추 신경계의 질환의 치료를 위한, GABA를 생산하기 위한 박테리아의 조작에 대해 논의되어 있다. 그러나, GABA의 생산과 관련된 데이터만이 제공되어 있으며, 치료 효과는 나타나 있지 않다.
당 분야에는 질환을 치료하는 신규한 방법 및 특히, 중추 신경계 장애를 치료하는 신규한 방법이 요구되고 있다. 또한, 소화관 박테리아를 사용하는 신규한 치료법이 개발될 수 있도록 소화관 박테리아의 잠재적인 효과를 특성화하는 것이 요구되고 있다.
본 발명자는 다양한 적응증(indication)(중추 신경계 장애 또는 병태 및 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않음)을 치료 또는 예방하기 위한, 클로스트리디알레스 목의 박테리아 균주를 사용한 신규한 치료법을 개발하였다.
본 발명은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 클로스트리디알레스(Clostridiales) 목의 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 로세부리아(Roseburia) 또는 바리아트리쿠스(Bariatricus) 속, 또는 클로스트리디아새(Clostridiacae) 과에 속하지 않는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 클로스트리디알레스 목의 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주로서, 박테리아 균주는 로세부리아 또는 바리아트리쿠스 속, 또는 클로스트리디아새 과에 속하지 않는, 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 박테리아 균주는 아나에로스티페스(Anaerostipes), 유박테륨(Eubacterium) 또는 파에칼리카테나(Faecalicatena) 속의 박테리아 균주이다.
본 발명의 추가 구현예는 하기에 상세히 기술된다.
치료에서의 용도
본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명자는 치료에서 사용될 수 있는 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 신규한 조성물을 개발하였다. 특히, 본 발명자는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 및 예방하는 데 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 균주를 포함하는 신규한 조성물을 개발하였다. 본 발명자는 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아 균주가 히스톤 데아세틸라제 활성을 감소시키기 위해 효과적일 수 있음을 확인하였다. 히스톤 데아세틸라제 활성은 이식편대숙주병(Graft-versus-host disease: GVHD), 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases), 예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 예를 들어, 파킨슨병(Parkinson's disease), 뇌손상(brain injury), 예를 들어, 뇌졸중(stroke), 및 소정 범위의 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 자가면역 또는 염증성 질환 및 병태를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다수의 질환 및 병태의 병리학적 증상을 매개하는 것으로 나타났다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된 다수의 질환의 치료 또는 예방에서 다면 발현성 이득(pleiotropic benefit)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증가된 HDAC 활성에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
실시예에 기술되는 바와 같이, 아나에로스티페스를 포함하는 조성물의 경구 투여는 질환의 모델에서 히스톤 데아세틸라제의 활성을 감소시킬 수 있다. 또한, 실시예에 기술되는 바와 같이, 아나에로스티페스를 포함하는 조성물의 경구 투여는 질환의 마우스 모델에서 과잉행동을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 과잉행동과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물은 과잉행동의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물은 행동 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애와 관련된 과잉행동의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 이에 따라, 본 발명자는 HDAC 활성에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료에서 효과적인 조성물 및 행동 장애의 치료 또는 예방에서 효과적인 조성물을 확인하였다. 본 발명의 조성물로의 치료에 적합한 행동 장애는 부분적으로 HDAC 활성에 의해 매개될 수 있거나 매개되지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 HDAC 활성 매개 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명자는 이러한 속으로부터의 박테리아 균주로의 치료가 HDAC의 활성을 감소시킬 수 있으며, 이는 HDAC 활성에 의해 매개된 질환의 치료에서 임상적 이점을 제공할 수 있다는 것을 확인하였다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성을 감소시키는 데 특히 유익한 것으로 확인되었다. 클래스 I HDAC는 보편적으로 발현되고, 가장 일반적으로 핵에 존재한다. 클래스 I HDAC는 히스톤 라이신 잔기를 탈아세틸화시켜 히스톤에 양전하를 복원하고, 이에 의해, 히스톤과 DNA 간의 정전기 결합을 증가시킨다. 이에 따라, HDAC 활성은 염색질 밀집(chromatin compaction)을 증가시켜 기저 DNA 서열에서 유전자 발현을 하향조절한다. HDAC는 또한, 비-히스톤 단백질 표적을 변형시킴으로써 추가 조절 효과를 갖는다. 비-히스톤 단백질 표적의 아세틸화의 억제는 염색질 확장에 의한 유전자 발현의 조절과 직접적으로 관련되지 않은 질환의 다른 양태의 치료 또는 예방에 있어서 유익할 수 있다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 표적 유전자 발현을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 HDAC 활성에 의해 매개된 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. HDAC 활성의 억제는 위장관에서 전염증성 시토카인의 생산을 억제하는 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 염증성 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 대장 전염증성 시토카인 발병 기전 증가와 관련된 병태의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명자는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아에서 특히 양호한 결과를 나타내었으며, 이에 따라, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 이러한 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 대장염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 히스톤 데아세틸라제 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 히스톤 데아세틸라제 활성을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 상승된 히스톤 데아세틸라제 활성을 갖는 환자에게 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 상승된 클래스 I HDAC 활성을 갖는 환자에게 사용하기 위한 것이다. 아나에로스티페스 균주가 나타내는 히스톤 데아세틸라제 활성에 대한 효과는 이러한 환자에 대해 특히 유익할 수 있다.
또한, 본 발명자는 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주로의 치료가 IL-6, TNF-α 및 IL-1ß와 같은 전염증성 분자의 활성화를 감소시킬 수 있다는 것을 확인하였다. IL-6에 의해 유발된 만성 염증은 궁극적으로 세포 사멸에 이를 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 박테리아 균주는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방에서 특히 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 박테리아 균주는 IL-6의 활성화 향상을 특징으로 하는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료에서 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병; 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중; 행동 또는 정신 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 불안 장애(anxiety disorder), 양극성 장애(biopolar disorder), 또는 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder); 염증성 또는 자가면역 질환(inflammatory or autoimmune disease), 예를 들어, 천식(asthma), 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabete), 동종이식편 거부반응(allograft rejection), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 또는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 예를 들어, 크론병(Crohn's disease); 또는 암, 예를 들어, 전립선암(prostate cancer), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer) 또는 위암(gastric cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 암에서 아세틸화 경로의 이상조절은 암 세포 생존 및 종양 면역 회피에 연관되어 있다. 예를 들어, p53의 HDAC 매개된 탈아세틸화는 p53의 안정성 및 반감기를 감소시킨다. 아세틸화된 p53은 더 높은 효능을 갖는 세포 주기 조절 및 전-아폽토시스 유전자를 결합시키고 이의 발현을 조절하여, 암 세포 성장을 감소시키고, 아폽토시스를 촉진시킨다. 이에 따라, p53의 탈아세틸화는 암 세포에서 아폽토시스를 억제하여, 암 세포 생존을 증가시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비-돌연변이된 p53을 갖는 암의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암 세포에서 아폽토시스를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 종양 면역 회피를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증가된 HDAC-활성을 갖는 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 전-아폽토시스 약제로서 사용하기 위한, 예를 들어, 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 유방, 폐 또는 간암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 유방, 폐 또는 간암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 암의 치료에서 종양 크기를 감소시키거나 종양 성장을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속, 바람직하게는, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 박테리아 균주는 아니다.
중추 신경계 장애 또는 병태
본 발명자는 특히, 중추 신경계 장애, 예를 들어, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 장애를 치료 및 예방하기 위한 신규한 치료법을 식별하고 개발하였다. 이러한 치료법은 클로스트리디알레스 목의 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 사용하며, 여기서, 박테리아 균주는 로세부리아 또는 바리아트리쿠스 속, 또는 클로스트리디아새 과에 속하는 것은 아니다.
상세하게는, 본 발명자는 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)가 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료 및 예방하는 데 효과적일 수 있음을 식별하였다. 또한, 본 발명자는 유박테륨 및 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주가 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료 및 예방하는 데 효과적일 수 있음을 확인하였다. 실시예에 기술되는 바와 같이, 아나에로스티페스 하드루스를 포함하는 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 동물 모델에서 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애와 관련된 증상을 감소시킬 수 있다. 또한, 실시예에 기술되는 바와 같이, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애와 관련된 증상을 감소시킬 수 있다. 또한, 실시예에 기술되는 바와 같이, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주를 포함하는 조성물의 경구 투여는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 및 신경발달 및 신경정신 장애와 관련된 신호전달 분자의 수준을 조절할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus), 아나에로스티페스 부티라티쿠스(Anaerostipes butyraticus), 아나에로스티페스 카카에(Anaerostipes caccae), 및 아나에로스티페스 람노시보란스(Anaerostipes rhamnosivorans) 종의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 특히, 조성물은 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 중추 신경계 장애 또는 병태는 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개될 수 있다.
본 발명은 또한, 치료를 위한, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 및 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 박테리아 균주)의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 특히 본원에 기술된 바와 같은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 및 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 아나에로스티페스의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명자는 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아 균주로의 치료가 중추 신경계 장애, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 장애의 마우스 모델에서 임상적 이점을 제공할 수 있음을 확인하였다.
본 발명자는 이러한 속으로부터의 박테리아 균주로의 치료가 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; 시상하부 뇌하수체-부신(HPA) 축 경로의 활성을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있음을 확인하였다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD); 아동기 발달 장애(child developmental disorder); 강박 장애(obsessive compulsive disorder: OCD); 주요 우울 장애(major depressive disorder); 우울증(depression); 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder); 불안 장애(anxiety disorder); 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome)(근육통 뇌척수염(myalgic encephalomyelitis)); 스트레스 장애(stress disorder); 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder); 정신분열증 스펙트럼 장애(schizophrenia spectrum disorder); 정신분열증(schizophrenia); 양극성 장애(bipolar disorder); 정신병(psychosis); 기분 장애(mood disorder); 치매(dementia); 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 파킨슨병(Parkinson's disease); 및/또는 만성 통증(chronic pain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus) 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 운동 뉴런 질환(motor neuron disease); 헌팅턴병(Huntington's disease); 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 및/또는 수막염(meningitis)을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 미생물군-소화관-뇌 축 및 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환에 대한 아나에로스티페스 박테리아 균주가 나타내는 효과는 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 다른 질환 및 병태, 예를 들어, 본원에 개시된 질환 및 병태에 대해 치료적 이점을 시사한다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태와 관련된 동반질병(comorbidity), 예를 들어, 본원에 개시된 것을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태와 관련된 위장 동반질병, 예를 들어, 본원에 개시된 것을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 당 분야에서 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 평가를 위해 본 출원에서 사용되는 마우스 모델 실험은 본원에 개시된 것을 포함하는 다른 중추 신경계 장애의 증상의 평가를 위해 적용 가능한 것이 알려져 있다[41-42].
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 자폐증과 같은 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명자는 아나에로스티페스 균주로의 치료가 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 증상 중증도를 감소시킬 수 있고, 정형, 반복적, 강박적 및 불안한 행동(stereotyped, repetitive, compulsive and anxious behaviour)을 예방 또는 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 이에 따라, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 자폐 스펙트럼 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 조성물은 행동적 증상(예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애의 행동적 증상)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 자폐 스펙트럼 장애의 위장 증상의 치료에서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 자폐 스펙트럼 장애의 행동적 및 위장 증상의 치료에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; HPA 축 경로의 활성을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 자폐 스펙트럼 장애의 신경병리에 연관되어 있다. 특정 구현예에서, 아나에로스티페스 속으로부터의 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)로의 치료는 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절할 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 강박 장애(OCD)를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 OCD의 치료에서 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동 중 하나 이상을 예방, 감소, 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 OCD의 신경병리에 연관되어 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 주요 우울 장애(MDD)를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 우울증의 마우스 모델에서 임상적 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 조성물은 우울증의 치료에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 우울증을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 우울증의 치료에서 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동 중 하나 이상을 예방, 감소, 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 MDD의 신경병리에서 연관되어 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주(예를 들어, 본원에 개시된 종의 박테리아 균주)로의 치료는 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절할 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 본 출원의 실시예에서 불안의 마우스 모델에서 질환 발생률 및 질환 중증도를 감소시킨다. 조성물은 불안 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 불안 장애를 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 조성물은 불안의 치료에서 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동 중 하나 이상을 예방, 감소, 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 스트레스 장애, 예를 들어, 외상후 스트레스 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 스트레스 장애의 마우스 모델에서 스트레스를 감소시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 스트레스 장애의 신경병리에서 연관되어 있다. 특정 구현예에서, 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절할 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애, 예를 들어, 정신분열증을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애의 마우스 모델에서 양성 및 음성 증상을 개선시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고; 대상체의 공생 대사산물 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애의 신경병리에 연관되어 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 양극성 장애의 마우스 모델에서 조증 및/또는 우울증의 기회(occasion)를 감소시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 양극성 장애의 신경병리에 연관되어 있다. 특정 구현예에서, 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절할 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 신경인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 신경인지 장애의 마우스 모델에서 인지 기능화 및 행동적 기능화를 개선시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 신경인지 장애의 신경병리에 연관되어 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다.아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 파킨슨병의 마우스 모델에서 운동 기능 및 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 아나에로스티페스 속으로부터의 균주로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; HPA 축 경로의 활성을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 파킨슨병의 신경병리에 연관되어 있다. 특정 구현예에서, 아나에로스티페스 속 균주로부터의 균주로의 치료는 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절할 수 있다.
아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 방법에서 본원에 개시된 조성물로서 사용될 수 있다. 특히, 본원에 개시된 조성물은 자폐 스펙트럼 장애; 강박 장애; 주요 우울 장애; 불안 장애; 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 양극성 장애; 신경인지 장애 및 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아 균주는 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactive disorder), 반항성 장애(oppositional defiant disorder) 및 품행 장애(conduct disorder)로 이루어진 군으로부터 선택되는 행동 장애의 치료에서 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명자는 아나에로스티페스 균주로의 치료가 ADHD와 같은 행동 장애의 증상인, 마우스에서의 과잉행동을 감소시킴을 확인하였다. 이에 따라, 본 발명의 균주는 행동 장애의 치료 또는 예방, 특히, ADHD와 같은 과잉행동과 관련된 행동 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 과잉행동의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 ADHD의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 HDAC 활성에 의해 매개된 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 매개된 신경퇴행성 질환의 증상의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 본 발명자는 본 발명의 균주가 HDAC 활성을 억제함을 확인하였다. 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 유전자 발현의 중요한 후생적 조절자이다. 히스톤 아세틸화 불균형은 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨병의 발병 기전에 연관되었다. 일부 구현예에서, 본 발명의 균주는 연령-관련 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 노인-발병(age-onset) 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 노인-발병 파킨슨병 또는 노인-발병 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 뇌손상을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물의 신경보호 활성 및 히스톤 데아세틸라제 활성(HDAC)의 수준을 감소시키는 이의 능력은 뇌손상을 치료하기에 유용하게 만들 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌졸중을 치료하는 데, 예를 들어, 뇌졸중으로 비롯된 뇌손상을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 뇌손상, 특히, 뇌졸중의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
조성물에서 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 및 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 박테리아 균주일 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 1, 2, 6 또는 7)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 부티라티쿠스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 3)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 람노시보란스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 4 또는 16)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 카카에의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 5 또는 15)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 이에 따라, 박테리아 균주는 서열번호 1 내지 7, 또는 15와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 박테리아 균주는 서열번호 6 또는 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 박테리아 균주는 서열번호 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 예를 들어, 박테리아 균주는 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.
본 발명은 또한, 치료에서, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 박테리아 균주는 서열번호 1 내지 7 및 15 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 수탁 번호 NCIMB 43457, NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 중추 신경계 장애 또는 병태, 예를 들어, 신경발달 장애 또는 신경정신 병태, 예를 들어, 본원에서 더욱 상세히 개시된 것을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 중추 신경계 장애 또는 병태, 예를 들어, 신경발달 장애 또는 신경정신 병태, 예를 들어, 본원에서 더욱 상세히 개시된 것을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 제공한다.
바람직한 박테리아 종은 유박테륨 칼란데리(Eubacterium callanderi), 유박테륨 리모숨(Eubacterium limosum), 유박테륨 렉탈레(Eubacterium rectale), 유박테륨 엘리겐스(Eubacterium eligens), 유박테륨 할리(Eubacterium hallii), 파에칼리카테나 피시카테나(Faecalicatena fissicatena) 또는 파에칼리카테나 콘토르타(Faecalicatena contorta)를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유박테륨 칼란데리 또는 유박테륨 리모숨, 더욱 바람직하게는, 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함한다. 바람직한 박테리아 균주는 또한, 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14; 바람직하게는, 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 것을 포함하며; 더욱 바람직하게는, 여기서, 박테리아 균주는 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애(MDD); 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증; 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랭 바레 증후군 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 평가를 위해 본 출원에서 사용되는 마우스 모델 실험은 상기에 나열된 것을 포함하는 다른 중추 신경계 장애의 증상의 평가를 위해 적용 가능한 것으로 당 분야에 알려져 있다(예를 들어, [43-45] 참조). 미생물군-소화관-뇌 축 및 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환에 대한 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속으로부터의 박테리아 균주가 나타내는 효과는 다른 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태에 대한 치료적 이점(상기는 단지 예시적인 것임)을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 및 병태와 관련된 동반질병(예를 들어, 위장 동반질병), 예를 들어, 상기에 나열된 것을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명자는 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속으로부터의 박테리아 균주로의 치료가 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; 시상하부 뇌하수체-부신(HPA) 축 경로의 활성을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 위장 투과성을 조절할 수 있음을 확인하였다. 특히, 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절하고/하거나; 시상하부 뇌하수체-부신(HPA) 축 경로의 활성을 조절하고/하거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절하고/하거나; 대상체의 위장 투과성을 조절하는 데 특히 효과적일 수 있다. 상기 메커니즘은 특히, 자폐 스펙트럼 장애, 강박 장애(OCD), 주요 우울 장애(MDD), 스트레스 장애, 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애, 양극성 장애, 및 신경인지 장애, 예를 들어, 파킨슨병의 신경병리에 연관되어 있다.
바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 자폐 스펙트럼 장애, 예를 들어, 자폐증이다. 본 발명자는 유박테륨 균주(특히, 유박테륨 칼란데리)로의 치료가 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 증상 중증도를 감소시킬 수 있고, 정형, 반복적, 강박적 및 불안한 행동을 예방 또는 감소시킬 수 있음을 식별하였다. 본 발명은 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동을 감소시키는 데, 특히, 자폐 스펙트럼 장애의 치료에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애, 예를 들어, 자폐증을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 강박 장애(OCD)이다. 본 발명은 OCD의 치료에서 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 OCD를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 주요 우울 장애(MDD)이다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주로의 치료는 우울증의 마우스 모델에서 임상적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명은 MDD의 치료 또는 예방에서 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬을 조절하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 MDD를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 불안 장애로부터 선택된다. 본 발명자는 유박테륨 균주(특히, 유박테륨 칼란데리)로의 치료가 본 출원의 실시예에서 불안의 마우스 모델에서 질환 발생률 및 질환 중증도를 감소시키는 것을 확인하였다. 본 발명은 불안의 치료에서 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 스트레스 장애, 예를 들어, 외상후 스트레스 장애로부터 선택된다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 스트레스 장애의 마우스 모델에서 스트레스를 감소시킬 수 있다. 본 발명은 스트레스 장애의 치료 또는 예방에서 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 스트레스 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애, 예를 들어, 정신분열증으로부터 선택된다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애의 마우스 모델에서 양성 및 음성 증상을 개선시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 양극성 장애이다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 양극성 장애의 마우스 모델에서 조증 및/또는 우울증의 기회를 감소시킬 수 있다. 본 발명은 양극성 장애의 치료 또는 예방에서 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 중추 신경계 장애 또는 병태는 신경인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병으로부터 선택된다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 신경인지 장애의 마우스 모델에서 인지 기능화 및 행동적 기능화를 개선시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 신경인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물은 파킨슨병의 마우스 모델에서 운동 기능 및 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 본 발명은 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 옥시토신 및/또는 바소프레신 호르몬의 수준을 조절하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 자폐 스펙트럼 장애; 강박 장애; 주요 우울 장애; 불안 장애; 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 양극성 장애; 신경인지 장애 및 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예
특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 아나에로스티페스, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주의 경구 투여는 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 것을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 환자 및 시술자에게 편리하고, 장으로의 전달 및/또는 장의 부분 또는 전체 콜로니화를 가능하게 한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
조성물은 동결건조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 아나에로스티페스 하드루스 종의 동결건조된 박테리아 균주, 또는 본 발명의 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 속, 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 균주)를 포함할 수 있다. 동결건조는 박테리아를 전달할 수 있는 안정한 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이다. 본 발명의 박테리아 균주 또는 조성물의 동결건조가 바람직하다.
본 발명은 또한, 치료에서, 예를 들어, 본원에 개시된 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 조성물을 포함하는 식품을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상술된 조성물을 포함하는 식품을 제공한다. 이러한 식품은 바람직하게는, 아나에로스티페스, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 개시된 바와 같은 중추 신경계 장애 또는 병태를 예방하는 데 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주(예를 들어, 본원에 기술된 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주)를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상술된 바와 같은 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 이러한 백신 조성물은 바람직하게는, 아나에로스티페스 속, 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 박테리아 균주를 포함한다.
본 발명의 개발에서, 본 발명자는 치료를 위해 특히 유용한 박테리아 속을 확인하고 특징화하였다. 본원에 개시된 데이터는, 아나에로스티페스 속이 치료를 위해, 특히, 자폐 스펙트럼 장애와 같은 본원에 기술된 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 이에 따라, 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 용도 또는 방법을 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 수탁 번호 NCIMB 43455의 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 용도 또는 방법을 위한, 이러한 세포, 또는 이러한 세포의 생물학적으로 순수한 배양물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한, 치료에서 사용하기 위한 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 신규한 박테리아 균주(하기 박테리아 균주 섹션에서 16s rRNA 유전자 서열에 의해 규정됨)를 제공한다. 바람직하게는, 상기 박테리아 균주는 치료에서 사용하기 위한 것이고, 특히, 본원에 기술된 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법과 같은, 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주를 포함한다. 예시적인 용도는 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하고/하거나; 자폐 스펙트럼 장애, 바람직하게는, 자폐증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주를 포함하는 조성물은 하나 이상의 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시키는 방법에서, 특히, 자폐증의 치료에서 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법과 같은, 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주를 포함한다. 예시적인 용도는 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하고/하거나; 자폐 스펙트럼 장애, 바람직하게는, 자폐증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주를 포함하는 조성물은 하나 이상의 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방하거나, 감소시키거나 완화시키는 방법에서, 특히, 자폐증의 치료에서 사용될 수 있다. HDAC 활성에 대한 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아 균주가 나타낸 효과는 상기에 나열된 것과 같은 비정상적인 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 및 병태에 대한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증가된 HDAC 발현을 갖는 질환 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증가된 HDAC 활성을 갖는 질환 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물에서 박테리아 균주는 아나에로스티페스의 박테리아 균주이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 조성물에서 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주이다. 밀접하게 관련된 균주, 예를 들어, 서열번호 1,서열번호 2 , 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 1로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 2로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 6 또는 서열번호 7로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 본 발명의 균주의 경구 투여는 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료하는 데 효과적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 균주의 경구 투여는 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료하는 데 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 장으로의 전달 및/또는 장의 부분 또는 전체 콜로니화를 가능하도록 환자 및 시술자에게 편리하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아 균주를 포함한다. 동결건조는 박테리아를 전달할 수 있는 안정한 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 식품을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환을 위해 사용하기 위한, 수탁 번호 DSM 108065 또는 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
본 발명의 추가의 넘버링된 구현예는 하기에 제공된다:
1. 치료에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
2. 치료에서 사용하기 위한, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
3. 구현예 2에 있어서, 박테리아 균주가
(a) 형광 검정(fluoregenic assay)을 이용하여 검정한 경우 HDAC 1의 활성을 적어도 40% 억제하고/하거나;
(b) 형광 검정을 이용하여 검정한 경우 HDAC 2의 활성을 적어도 60% 억제하고/하거나;
(c) 형광 검정을 이용하여 검정한 경우 HDAC 3의 활성을 적어도 50% 억제할 수 있는 조성물.
4. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
5. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
6. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 병태에서 클래스 I HDAC 활성을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
7. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 병태에서 클래스 I HDAC 활성을 선택적으로 억제하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
8. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 HDAC1, HDAC2 또는 HDAC3 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태에서 HDAC1, HDAC2 또는 HDAC3 활성을 선택적으로 억제하는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
9. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이, HDAC 활성을 억제하는 것이 유익한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
10. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 상승된 HDAC 활성을 갖는 환자에서 사용하기 위한 것인 조성물.
11. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병; 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중; 행동 또는 정신 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 불안 장애, 양극성 장애, 또는 외상후 스트레스 장애; 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 천식, 관절염, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 동종이식편 거부반응, 이식편대숙주병, 또는 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병; 또는 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
12. 구현예 11에 있어서, 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
13. 구현예 12에 있어서, 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
14. 구현예 12에 있어서, 헌팅턴병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
15. 구현예 12에 있어서, 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
16. 구현예 11에 있어서, 행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
17. 구현예 16에 있어서, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
18. 구현예 12에 있어서, 행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
19. 구현예 16에 있어서, 주의력 결핍 과도행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
20. 구현예 11에 있어서, 과잉행동의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
21. 구현예 11에 있어서, 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
22. 구현예 21에 있어서, 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
23. 구현예 21에 있어서, 크론병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
24. 구현예 11에 있어서, 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
25. 구현예 24에 있어서, 암이 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
26. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
27. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 이식편대숙주병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 조성물.
28. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 조성물.
29. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
30. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 1로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
31. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
32. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 2로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
33. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
34. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 6으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
35. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
36. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 7로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
37. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 15와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
38. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 15로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
39. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 것인 조성물.
40. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
41. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 동결건조된 것인 조성물.
42. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제 약제로서 사용하기 위한 것인 조성물.
43. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 클래스 I 히스톤 데아세틸라제 억제 약제로서 사용하기 위한 것인 조성물.
44. 임의의 전술한 구현예에 있어서, HDAC2 억제 약제로서 사용하기 위한 것인 조성물.
45. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 선택적인 HDAC2 억제 약제로서 사용하기 위한 것인 조성물.
46. 임의의 전술한 구현예의 사용을 위한, 임의의 전술한 구현예의 조성물을 포함하는 식품.
47. 히스톤 데아세틸라제 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
48. 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 DSM 108065 또는 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
49. 구현예 2 내지 구현예 27 중 하나에서 규정된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 수탁 번호 DSM 108065 또는 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
50. 수탁 번호 DSM 108065 또는 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
51. 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
52. 구현예 2 내지 구현예 27 중 하나에서 규정된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
53. 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
54. 치료에서 사용하기 위한 서열번호 6의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
55. 치료에서 사용하기 위한 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
56. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
57. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
58. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 6 또는 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
59. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에 또는 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 박테리아 균주인 조성물.
60. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 중추 신경계 장애 또는 병태가 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 것인 조성물.
61. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
62. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애; 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증; 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랭 바레 증후군 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
63. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
64. 구현예 63에 있어서, 조성물이 자폐증을 감소 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
65. 구현예 64에 있어서, 조성물이 하나 이상의 정형, 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시키는 것인 조성물.
66. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 강박 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
67. 구현예 66에 있어서, 조성물이 하나 이상의 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시키는 것인 조성물.
68. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 주요 우울 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
69. 구현예 68에 있어서, 조성물이 급성 주요 우울 에피소드(acute major depressive episode)를 치료 또는 예방하고/하거나 신규한 에피소드를 예방(재발 방지)하는 것인 조성물.
70. 구현예 68 또는 구현예 69에 있어서, 조성물이 경증, 중등도 또는 중증 MDD 에피소드의 발병을 예방, 감소, 또는 완화시키는 것인 조성물.
71. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
72. 구현예 71에 있어서, 불안 장애가 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장 공포증; 공황 장애 및/또는 선택적 함묵증인 조성물.
73. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 신경인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
74. 구현예 73에 있어서, 신경인지 장애가 혈관성 치매; 혼합형 알츠하이머병 및 혈관성 치매; 루이 소체 질환; 전두측두엽 치매; 파킨슨 치매; 크로이츠펠트-야곱병; 헌팅턴병; 및 베르니케 코르사코프 증후군인 조성물.
75. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
76. 구현예 56 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 간질을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
77. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
78. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 1, 2, 6 또는 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
79. 구현예 78에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일하거나 바람직하게는, 서열번호 6인 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
80. 구현예 78에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일하거나 바람직하게는, 서열번호 7인 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
81. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 부티라티쿠스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
82. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
83. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 람노시보란스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
84. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 4 또는 서열번호 16과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
85. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 카카에의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
86. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
87. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 15와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 조성물.
88. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주 중 하나, 또는 이의 파생물로부터 선택되는 것인 조성물.
89. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주 중 하나, 또는 이의 파생물로부터 선택되는 것인 조성물.
90. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 것인 조성물.
91. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
92. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 동결건조된 것인 조성물.
93. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 생존 가능하고, 장을 부분적으로 또는 완전히 콜로니화할 수 있는 조성물.
94. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 조성물이 아나에로스티페스 속의 단일 균주, 예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
95. 임의의 전술한 구현예에 있어서, 미생물 콘소시엄(microbial consortium)의 일부로서, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주, 선택적으로, 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
96. 임의의 전술한 구현예의 용도를 위한, 임의의 전술한 구현예의 조성물을 포함하는 식품.
97. 임의의 전술한 구현예의 용도를 위한, 임의의 전술한 구현예의 조성물을 포함하는 백신 조성물.
98. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
99. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
100. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, 서열번호 6 또는 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
101. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주의 용도.
102. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 박테리아 균주의 용도로서, 박테리아 균주는 서열 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 용도.
103. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 박테리아 균주의 용도로서, 박테리아 균주는 서열번호 6 또는 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 용도.
104. 구현예 98 내지 구현예 100 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주인 방법,
105. 임의의 전술한 구현예의 용도 또는 방법을 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주 중 하나로부터 선택된 아나에로스티페스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
106. 임의의 전술한 구현예의 용도 또는 방법을 위한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주 중 하나로부터 선택된 아나에로스티페스 균주 또는 이의 파생물의 세포.
107. 임의의 전술한 구현예의 용도를 위한, 구현예 105 또는 구현예 106의 세포를 포함하는 조성물.
108. 구현예 107에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
109. 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주 중 하나로부터 선택된 아나에로스티페스 균주, 또는 이의 파생물의 생물학적으로 순수한 배양물.
110. 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주 중 하나로부터 선택된 아나에로스티페스 균주, 또는 이의 파생물의 생물학적으로 순수한 배양물.
111. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
112. 구현예 111에 있어서, 중추 신경계 장애 또는 병태가 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개되는 조성물.
113. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 조성물이 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
114. 구현예 111 내지 구현예 113 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애(MDD); 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증; 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랭 바레 증후군 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
115. 구현예 114에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
116. 구현예 114 또는 구현예 115에 있어서, 조성물이 자폐증을 감소 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
117. 구현예 111 내지 구현예 116 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
118. 구현예 114에 있어서, 조성물이 강박 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
119. 구현예 118에 있어서, 조성물이 반복적, 강박적 및/또는 불안한 행동을 예방, 감소, 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
120. 구현예 114에 있어서, 조성물이 주요 우울 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
121. 구현예 120에 있어서, 조성물이 급성 주요 우울 에피소드를 치료 또는 예방하고/하거나 신규한 에피소드를 예방(재발 방지)하는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
122. 구현예 120 또는 구현예 121에 있어서, 조성물이 경증, 중등도 또는 중증 MDD 에피소드의 발병을 예방, 감소, 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
123. 구현예 114에 있어서, 조성물이 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
124. 구현예 123에 있어서, 불안 장애가 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장 공포증; 공황 장애 및/또는 선택적 함묵증인 조성물.
125. 구현예 111에 있어서, 조성물이 신경인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
126. 구현예 125에 있어서, 신경인지 장애가 혈관성 치매; 알츠하이머병; 혼합형 알츠하이머병 및 혈관성 치매; 루이 소체 질환; 전두측두엽 치매; 파킨슨 치매; 크로이츠펠트-야곱병; 헌팅턴병; 및 베르니케 코르사코프 증후군인 조성물.
127. 구현예 111 내지 구현예 126 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 미생물군-소화관-뇌 축을 조절하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
128. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
129. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
130. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 9와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 9로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
131. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 10 및 서열번호 11과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 10 및 서열번호 11로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
132. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 12와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 12로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
133. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 13과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 13으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
134. 구현예 111 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 14로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
135. 구현예 111 내지 구현예 129 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주인 조성물.
136. 구현예 111 내지 구현예 129 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 리모숨 종의 박테리아 균주인 조성물.
137. 구현예 111 내지 구현예 128 또는 구현예 130 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 엘리겐스 종의 박테리아 균주인 조성물.
138. 구현예 111 내지 구현예 128 또는 구현예 131 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 렉탈레 종의 박테리아 균주인 조성물.
139. 구현예 111 내지 구현예 128 또는 구현예 134 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 할리 종의 박테리아 균주인 조성물.
140. 구현예 111 내지 구현예 128 또는 구현예 132 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 파에칼리카테나 피시카테나 종의 박테리아 균주인 조성물.
141. 구현예 111 내지 구현예 128 또는 구현예 133 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 파에칼리카테나 콘토르타 종의 박테리아 균주인 조성물.
142. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
143. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 9와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
144. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 10 또는 서열번호 11과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
145. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 12와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
146. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 13과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
147. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물로서, 박테리아 균주는 서열번호 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
148. 구현예 142 내지 구현예 147 중 어느 하나에 있어서, 구현예 112 내지 구현예 127 중 어느 하나에 따른 방법에서 사용하기 위한 조성물.
149. 구현예 142 내지 구현예 148 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 것인 조성물.
150. 구현예 111 내지 구현예 149 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
151. 구현예 111 내지 구현예 150 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 동결건조된 것인 조성물.
152. 구현예 111 내지 구현예 151 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 생존 가능한 것인 조성물.
153. 구현예 111 내지 구현예 151 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 장을 부분적으로 또는 완전히 콜로니화할 수 있는 것인 조성물.
154. 구현예 111 내지 구현예 153 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 단일 종을 포함하는 조성물.
155. 구현예 111 내지 구현예 154 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 단일 균주를 포함하는 조성물.
156. 구현예 111 내지 구현예 155 중 어느 하나에 있어서, 미생물 콘소시엄의 일부로서 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
157. 구현예 111 내지 구현예 156 중 어느 하나의 용도를 위한, 구현예 111 내지 구현예 156 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 식품.
158. 구현예 111 내지 구현예 157 중 어느 하나의 용도를 위한, 구현예 111 내지 구현예 157 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 백신 조성물.
159. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
160. 서열번호 8과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
161. 서열번호 9와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 9로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
162. 서열번호 10과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 10으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
163. 서열번호 11과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 11로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
164. 서열번호 12와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 12로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
165. 서열번호 13과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 13으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
166. 서열번호 14와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주 또는 서열번호 14로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주.
167. 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
168. 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
169. 치료에서 사용하기 위한, 구현예 160 내지 구현예 168 중 어느 하나에 따른 박테리아 균주 또는 세포.
170. 구현예 112 내지 구현예 127 중 어느 하나에 따른 방법에서 사용하기 위한, 구현예 160 내지 구현예 168 중 어느 하나에 따른 박테리아 균주 또는 세포.
171. 구현예 160 내지 구현예 168 중 어느 하나에 따른 박테리아 균주 또는 세포를 포함하는 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
172. 구현예 160 내지 구현예 168 중 어느 하나에 따른 박테리아 균주 또는 세포의 생물학적으로 순수한 배양물.
도 1은 맹장 내용물에서 단쇄 지방산 아세테이트(A), 프로피오네이트(B), 이소부티레이트(C), 이소발레레이트(D) 및 발레레이트(E)의 농도를 도시한 것이다.
도 2는 아나에로스티페스 하드루스로 치료된 마우스로부터의 비장 세포에 의한 LPS 또는 ConA 자극 시에 IL-1β(A), IL-6(B), TNFα(C), 및 IL-10(D)의 발현을 도시한 것이다.
도 3은 아나에로스티페스 하드루스로 치료된, 및 이로 치료되지 않은, β-액틴으로 정규화된, 해마에서 바소프레신 수용체(A), CRFR2 (B), CD11b (C), 5HTR1a (D), Grin2A (E) 및 Grin2B (F), 편도체에서 무기 코르티코이드 수용체(G), CRFR2 (H), CRFR1 (I) 및 CD11b (J), 및 전전두엽 피질에서 CRFR2 (K), CD11b (L) 및 IL-6 (M)의 발현을 도시한 것이다. *=p≤0.05, **=p≤0.01.
도 4는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성의 변화를 도시한 것이다.
도 5: 소화관 투과성에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 6: 단쇄 지방산 생산에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 7: 말초 면역 마커에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 8: 뇌에서 유전자 발현에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 9: 구슬 파묻기 시험(marble burying test)에서 BtBR 및 MIA 마우스에서 정형 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 10: 털 손질 시험(grooming test)에서 BtBR 마우스에서 정형 또는 반복적인 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 11: 오픈 아암(open arm)에서의 지속시간에 의해 측정한 경우, BtBR 마우스에서 고가 플러스 미로(elevated plus maze)에서 불안-유사 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 12: 물체 대 마우스를 비교한 3-챔버 시험에서 사회적 행동에 대한 BtBR 및 MIA 마우스의 사회적 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 13: 익숙한 마우스 대 새로운 마우스를 비교한 3-챔버 시험에서 사회적 행동에 대한 BtBR 및 MIA 마우스의 사회적 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 14: 새로운 물체 인식 시험(novel object recognition test)에서 BtBR 및 MIA 마우스의 인식 성능에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 15: 강제 수영 시험(forced swimming test)에서 BtBR 및 MIA 마우스의 사회적 행동 부동 시간에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 16: BtBR 마우스에서 소화관 운동성에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 17: BtBR 및 MIA 마우스에서 소화관 투과성에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 18: 뇌간에서 세로토닌 수준에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 19: 뇌간에서 5-HIAA/5-HT 턴오버(turnover)에 대한 아나에로스티페스의 효과. 5-HIAA: 5-하이드록시-인돌-아세트산; 5-HT: 5-하이드록시-트립타민(세로토닌).
도 20: 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 편도체에서 유전자 발현에 대한 아나에로스티페스의 효과.
도 21은 Btbr 및 MIA 마우스에서 구슬 파묻기 시험 및 털 손질 시험 결과를 도시한 것이다. *= p≤0.05 및 **= p≤0.01.
도 22는 Btbr 및 MIA 마우스에서 고가 플러스 미로 및 개방 영역 시험 결과를 도시한 것이다. *= p≤0.05.
도 23은 Btbr 및 MIA 마우스 둘 모두에 대해, 비-사회적 자극과 비교하여 사회적 자극에 소요된 시간 및 익숙한 동물과 비교하여 새로운 동물을 탐색하는 데 소요된 시간을 측정하기 위한 실험의 셋업을 도시한 것이다. 지속시간은 s로 표현된다. **= p≤0.01 및 ****= p≤0.0001.
도 24는 Btbr 및 MIA 마우스에 대한 강제 수영 시험 결과를 도시한 것이다. **= p≤0.01.
도 25는 Btbr 및 MIA 마우스에 대한 소화관 운동성 및 소화관 투과성 시험의 결과를 도시한 것이다. *= p≤0.05. 5A는 Btbr 및 MIA 마우스에 대한 소화관 운동성 검정 결과를 도시한 것이다. 5B는 MIA 마우스에 대한 결장 투과성 검정 결과를 도시한 것이다. 5C는 Btbr 마우스에 대한 결장 투과성 검정 결과를 도시한 것이다. 5D는 MIA 마우스에 대한 회장 투과성 검정 결과를 도시한 것이다. 5E는 Btbr 마우스에 대한 회장 투과성 검정 결과를 도시한 것이다.
도 26은 Btbr 및 MIA 마우스에 대한 노르아드레날린, 세로토닌 및 5-HIAA/5-HT 턴오버의 뇌간 수준을 도시한 것이다. *= p≤0.05.
도 27은 β-액틴으로 정규화된, (A) Btbr 및 (B) MIA 마우스의 편도체 유전자 발현 수준을 도시한 것이다. *=p≤0.05.
도 28은 명시된 박테리아 균주의 상청액으로의 치료, 또는 대조군 치료 후, HCT116 세포에서 아세틸화된 히스톤 단백질 H3(상부 패널) 및 H4(하부 패널)의 수준을 도시한 것이다. *= 0.01<p≤0.05, **= 0.001<p≤0.01, ****= p≤0.0001.
도 29는 명시된 박테리아 균주의 상청액으로의 치료, 또는 대조군 치료 후, HT29 세포에서 아세틸화된 히스톤 단백질 H3(상부 패널) 및 H4(하부 패널)의 수준을 도시한 것이다. *= 0.01<p≤0.05, **= 0.001<p≤0.01.
박테리아 균주
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 클로스트리디알레스 목의 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주를 포함하며, 여기서 박테리아 균주는 로세부리아(Roseburia) 또는 바리아트리쿠스(Bariatricus) 속, 또는 클로스트리디아새(Clostridiacae) 과에 속하지는 않는다(즉, 박테리아 균주는 로세부리아 또는 바리아트리쿠스 속, 또는 클로스트리디아새 과에 속하지는 않음). 실시예는 이러한 박테리아가 중추 신경계 장애, 암 및 다른 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용함을 나타낸다.
박테리아 균주는 예를 들어, 라크노스피라세애 또는 유박테리아세애 과의 박테리아 균주일 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주이다. 하기에 상세히 기술된 바와 같이, 바람직하게는, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스, 유박테륨 칼란데리, 유박테륨 리모숨, 유박테륨 엘리겐스, 유박테륨 할리, 유박테륨 렉탈레, 파에칼리카테나 피시카테나 또는 파에칼리카테나 콘토르타; 더욱 바람직하게는, 아나에로스티페스 하드루스, 유박테륨 칼란데리, 또는 유박테륨 리모숨; 보다 더욱 바람직하게는, 아나에로스티페스 하드루스 또는 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주이다.
용어 "그램-양성(Gram-positive)"은 그램 균주 시험에서 양성 결과를 제공함(즉, 결정 바이올렛 염색 시약의 칼라를 보유함)을 의미한다. 박테리움에 의한 결정 바이올렛 염색의 보유는 박테리아 세포벽에서 펩티도글리칸 층의 두께와 관련이 있다. 그램-양성 박테리아는 더 두꺼운 펩티도글리칸 층을 갖는다. 그램-염색은 통상적으로 미생물학 분야에서 박테리아 균주를 분류하는 데 도움을 주기 위해 사용된다.
용어 "간상(rod-shaped)"은 (예를 들어, 광학 현미경으로 시험할 때) 원형 실린더에 가까운 세포 형상을 갖는 것을 의미한다. 이러한 형상은 (예를 들어, 광학 현미경으로 시험할 때) Bacillus 속의 박테리아 균주의 형상과 유사하다. 이와 같이, "간상"은 또한, 당 분야에서 사용되는 용어 "간균형(bacilliform)" 및 "바실리(bacilli)"와 동의어이다. 박테리아 균주의 특징적인 형상(예를 들어, "간상")은 통상적으로 미생물학 분야에서 사용되는 분류 기준이다.
용어 "혐기성(anaerobic)"은 성장을 위해 산소가 필요하지 않음을 의미한다. 혐기성 박테리아 균주는 편성 혐기성 생물(즉, 산소의 존재에 의해 해를 받는 것); 내기성 혐기성 생물(즉, 성장을 위해 산소를 사용하지 않지만, 이의 존재에 내성적인 것); 및 조건 혐기성 생물(즉, 산소 없이 성장할 수 있지만, 존재하는 경우에 산소를 사용하는 것)인 박테리아 균주를 포함한다.
상기 기준은 박테리아 균주의 계통발생학적 분류를 알릴 수 있기 때문에 중요하다. 예를 들어, 박테리아 파에칼리카테나 콘토르타 및 아나에로스티페스 하드루스 종은 특히 이러한 기준으로 기초로 하여, 이전에 유박테륨에 속하는 것으로서 분류되었다[46,53]. 유박테륨 속에 속하는 것으로서 이러한 종의 이전 분류는 파에칼리카테나 콘토르타, 아나에로스티페스 하드루스와 유박테륨 칼란다리 간의 표현형(및 이에 따라, 또한 유전형) 유사성의 지표이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 실시예는 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 바람직한 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주이다. 실시예는 이러한 속의 박테리아가 CNS 장애, 예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 데 특히 유용하다. 자폐 스펙트럼 장애에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 평가하기 위한 본 발명자에 의해 사용되는 마우스 모델은 본원에 개시된 것을 포함하는 다른 중추 신경계 장애의 증상의 평가를 위해 적용 가능한 것으로 당 분야에 알려져 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 균주의 예는 아나에로스티페스 하드루스 종의 균주이다. 아나에로스티페스는 그램-반응-양성, 혐기성 생물이다. 아나에로스티페스 하드루스는 인간 소화관으로부터 단리될 수 있다.
현재 아나에로스티페스 속은 4개의 알려된 종을 함유한다: 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 아나에로스티페스 하드루스 및 아나에로스티페스 람노시보란스.
특정 구현예에서, 조성물은 아나에로스티페스 속의 하나 이상의 박테리아 균주(들)를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 조성물은 아나에로스티페스 속의 단일 종(예를 들어, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 아나에로스티페스 하드루스 또는 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 하나 이상의 균주(들))을 포함하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지는 않는다. 특정 구현예에서, 조성물은 아나에로스티페스 속(예를 들어, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 아나에로스티페스 하드루스 또는 아나에로스티페스 람노시보란스 종의 단일 균주)의 단일 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지는 않는다.
아나에로스티페스는 클로스트리디아(Clostridia) 강에서 박테리아 속이다. 과학적 분류는 하기와 같다: 박테리아(계); 피르미쿠테스(문); 클로스트리디아(강); 클로스트리디알레스(목); 라크노스피라세애(과); 아나에로스티페스(속). 아나에로스티페스는 혐기성, 그램-양성 소화관 미생물이다.
DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주는 실시예에서 HDAC 활성에 대해 시험되었다. 이러한 균주에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 1에 제공되어 있다. 균주는 DSMZ - 독일 미생물 및 세포배양 수집소 GmbH(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH)에 기탁되었고, 공개적으로 이용 가능하다. DSMZ로부터 공개적으로 이용 가능한 다른 아나에로스티페스 하드루스 균주는 균주 DSM 108065이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적인 아나에로스티페스 부티라티쿠스 균주는 DSM 22094로서 기탁된 것이다. 이러한 균주는 서열번호 3에 나타낸 16s rRNA 서열을 갖는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 아나에로스티페스 카카에 균주는 DSM 14662로서 기탁되었다. 이러한 균주는 서열번호 4에 나타낸 16s rRNA 서열을 갖는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 아나에로스티페스 람노시보란스는 DSM 26241로서 기탁되었다. 이러한 균주의 16s rRNA 서열은 서열번호 16으로서 확인되었다.
바람직한 아나에로스티페스 하드루스 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 균주이다. 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 박테리움은 실시예에서 시험되었다. 시험된 NCIMB 43457에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호 6에 제공되어 있다. 이러한 균주는 4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)에 의한 국제 공인 기탁 기관 NCIMB, Ltd.(Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)에 2019년 8월 9일에 "아나에로스티페스 하드루스"로서 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 43457로 지정되었다.
바람직한 아나에로스티페스 하드루스 균주는 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 균주이다. 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 박테리움은 실시예에서 시험되었다. 시험된 NCIMB 43526에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호 7에 제공되어 있다. 이러한 균주는 4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)에 의한 국제 공인 기탁 기관 NCIMB, Ltd.(Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)에 2019년 8월 9일에 "아나에로스티페스 하드루스 F18-EA-P01"로서 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 지정되었다.
본 발명의 추가의 바람직한 균주는 실시예에서 또한 시험된 균주 A. 카카에 균주 ref. 1이다. A. 카카에 균주 ref. 1에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 15에 제공되어 있다.
본 발명은 또한, 서열번호 15와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 여기서, 박테리아 균주는 서열번호 15로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 아나에로스티페스 카카에 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 또한, 치료, 특히, 본원에 기술된 질환에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 카카에 종의 박테리아 균주(또는 아나에로스티페스 카카에 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
상기에 논의된 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 박테리아 균주는 또한, HDAC 활성에 의해 매개된 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 생물형은 동일하거나 매우 유사한 생리학적 및 생화학적 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 유용한 박테리아 균주는 박테리아 균주에 의한 대사산물의 생산 및 소비를 일상적으로 프로파일링함으로써 식별될 수 있다. 본 발명자는 실시예에서 사용되는 박테리아 균주가 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 이소발레레이트 및 발레레이트의 생산을 달성함을 확인하였다(도 1). 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 대사산물 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 이소발레레이트 및 발레레이트 중 하나 이상의 생체내 생산을 유도한다. 추가적으로, 본 발명의 박테리아 균주 자체는 아세테이트 및 부티레이트 중 하나 이상을 생산한다.
실시예에서 시험된 균주와 밀접하게 관련된 박테리아 균주는 또한, 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 특정 구현예에서, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 1, 2, 6 또는 7)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 부티라티쿠스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 3)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 박테리아 균주는 아나에로스티페스 카카에의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 4 또는 15)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 박테리아 균주는 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열(예를 들어, 서열번호 6)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 박테리아 균주는 서열번호 1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 서열번호 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 서열번호 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 서열번호 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 또는 서열번호 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 서열번호 15와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열; 또는 서열번호 16과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 박테리아 균주는 서열번호 6 또는 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 박테리아 균주는 서열번호 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있거나, 박테리아 균주는 서열번호 6인 16s rRNA 서열을 갖는다. 박테리아 균주는 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있거나, 박테리아 균주는 서열번호 7인 16s rRNA 서열을 갖는다.
수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 박테리아 균주는 또한 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 생물형은 동일하거나 매우 유사한 생리학적 및 생화학적 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다. 예를 들어, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 박테리아 균주의 생물형은 실시예 9에서 논의된 검정을 이용하여 시험할 때, TNF-α의 발현을 감소시키고/시키거나 IL-1ß의 발현을 감소시키고/시키거나 IL-6의 발현을 증가시킬 수 있다.
수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 박테리아 균주는 또한, 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 생물형은 동일하거나 매우 유사한 생리학적 및 생화학적 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다. 예를 들어, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형은 실시예 3에서 논의된 검정을 이용하여 IL-1ß TNFα, IL-6, 또는 TNF-α의 발현을 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형은 실시예 2에서 논의된 검정을 이용하여 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 이소발레레이트 및 발레레이트의 생산을 증가시킬 수 있다. 상기에서 논의된 기탁된 박테리움의 생물형이고 본 발명에서 사용하는 데 적합한 균주는 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241로 기탁된 박테리움에 대한 다른 뉴클레오타이드 서열을 시퀀싱함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈은 시퀀싱될 수 있으며, 본 발명에서 사용하기 위한 생물형 균주는 이의 전체 게놈의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐 또는 이의 전체 게놈에 걸쳐)을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주에 대한 다른 뉴클레오타이드 서열을 시퀀싱함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈은 시퀀싱될 수 있으며, 본 발명에서 사용하기 위한 생물형 균주는 이의 전체 게놈의 적어도 80%에 걸쳐(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐, 또는 이의 전체 게놈에 걸쳐) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 생물형 균주는 이의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98% 서열 동일성, 또는 이의 게놈의 99%에 걸쳐 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 바람직하게는, 생물형 균주는 이의 게놈 100%에 걸쳐 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 서열 동일성을 갖는다.
생물형 균주를 식별하는 데 사용하기 위한 다른 적합한 서열은 hsp60 또는 반복 서열, 예를 들어, BOX, ERIC, (GTG)5, 또는 REP를 포함할 수 있다[47]. 생물형 균주는 기탁된 박테리움의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 박테리움의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 서열번호 6의 16S rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다. 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 서열번호 7의 16S rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다.
대안적으로, 상기에서 논의되고 본 발명에서 사용하기에 적합한 기탁된 박테리움의 생물형인 균주는 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241, 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 이용함으로써, 예를 들어, 형광 증폭 단편 길이 다형성(FAFLP) 및 반복 DNA 요소(rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분 16S 또는 23S rDNA 시퀀싱을 이용함으로써 식별될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 아나에로스티페스 균주를 식별하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457 기탁물 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 이용함으로써, 예를 들어, 형광 증폭 단편 길이 다형성(FAFLP) 및 반복 DNA 요소(rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분 16S 또는 23S rDNA 시퀀싱을 이용함으로써 식별될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 아나에로스티페스 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에, 아나에로스티페스 하드루스 또는 아나에로스티페스 람노시보란스 균주)를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662, DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석(ARDRA)에 의해 분석할 때, 예를 들어, Sau3AI 제한 효소(예시적안 방법 및 지침에 대해, 예를 들어, [48] 참조)를 사용할 때 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움과 동일한 패턴을 제공하는 균주이다. 대안적으로, 생물형 균주는 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662, DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움과 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로서 식별된다.
수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662, DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움의 생물형과 같은, 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 아나에로스티페스 균주는 실시예에 기술된 검정을 포함하는 임의의 적절한 방법 또는 전략을 이용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 균주는 HDAC 활성 검정에 박테리아를 투여하고 HDAC 활성 억제를 평가함으로써 식별될 수 있다. DSM 3319, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526에 대한 유사한 HDAC 억제 활성을 갖는 박테리아 균주는 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 특히, 수탁 번호 DSM 3319, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리움과 유사한 성장 패턴, 대사 타입 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주는 본 발명에서 유용할 수 있다. 유용한 균주는 DSM 3319 균주와 실시예에서 사용되는 검정에서 유사한 HDAC 억제 활성 및/또는 유사한 과잉행동의 감소 효과를 가질 것이며, 이는 실시예에서 기술된 배양 및 투여 프로토콜을 이용함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 적합한 아나에로스티페스 균주는 형광 검정, 예를 들어, 실시예 6에서 논의된 검정을 이용하여 검정한 경우, HDAC 1의 활성을 적어도 40%(예를 들어, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%) 억제할 수 있다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 적합한 아나에로스티페스 균주는 형광 검정, 예를 들어, 실시예 6에서 논의된 검정을 이용하여 검정한 경우, HDAC 2의 활성을 적어도 60%(예를 들어, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%) 억제할 수 있다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 적합한 아나에로스티페스 균주는 형광 검정, 예를 들어, 실시예 6에서 논의된 검정을 이용하여 검정한 경우, HDAC 3의 활성을 적어도 50%(예를 들어, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%) 억제할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 균주이고, HDAC 활성을 감소시키고 과잉행동을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 균주이고, HDAC 활성을 감소시키고, 과잉행동을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 균주이고, HDAC 활성을 감소시키고, 과잉행동을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다. 특정 구현예에서, 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662, DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526 NCIMB 43457로 기탁된 박테리아 균주의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석(ARDRA)에 의해 분석할 때, 예를 들어, Sau3AI 제한 효소(예시적인 방법 및 지침에 대하여, 예를 들어, [49] 참조)를 사용할 때 수탁 번호 DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662, DSM 26241, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526 중 어느 하나로 기탁된 박테리아와 동일한 패턴을 제공하는 균주이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 아나에로스티페스 균주(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 카카에 또는 아나에로스티페스 람노시보란스 균주), 예를 들어, 수탁 번호 NCIMB 43457, DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241 중 어느 하나로 기탁된 박테리아 중 어느 하나의 생물형이 실시예에 기술된 검정을 포함하는, 임의의 적절한 방법 또는 전략을 이용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 균주는 혐기성 YCFA에서 배양하고/하거나 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에 박테리아를 투여하고, 이후에 시토카인 수준을 평가함으로써 식별될 수 있다. 특히, 수탁 번호 NCIMB 43457, DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241 중 어느 하나로 기탁된 박테리아와 유사한 성장 패턴, 대사 타입 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주가 본 발명에서 유용하다. 유용한 균주는 NCIMB 43457, DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241 균주와 유사한 면역 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타낸 효과와 자폐 스펙트럼 장애 모델에 대해 유사한 효과를 이끌어낼 것이며, 이는 실시예에서 기술되는 배양 및 투여 프로토콜을 이용함으로써 식별될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 아나에로스티페스 하드루스 균주이고, 질환을 치료하는 데, 예를 들어, 자폐증을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 이에 따라, 본 발명은 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주, 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 본 발명은 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서, 특히, 중추 신경계 장애 또는 병태, 예를 들어, 자폐증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주, 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주이다. 이는 실시예에서 시험된 예시적인 아나에로스티페스 하드루스 균주이고, 질환을 치료하는 데, 예를 들어, 자폐증을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타난다. 이에 따라, 본 발명은 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서, 특히, 중추 신경계 장애 또는 병태, 예를 들어, 자폐증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
수탁 번호 DSM 3319로 기탁된 균주의 파생물은 딸 균주(자손) 또는 본래 균주로부터 배양된(서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 균주의 파생물은 예를 들어, 생물학적 활성을 제거하지 않으면서, 유전적 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 파생물 균주는 치료학적 활성이다. 파생물 균주는 본래 DSM 3319 균주와 유사한 HDAC 억제 활성을 가질 것이다. 특히, 파생물 균주는 실시예에 나타낸 HDAC 억제 활성 또는 과잉행동 모델에 대해 유사한 HDAC 억제 활성을 가질 것이다. 특히, 파생물 균주는 실시예에 나타낸 HDAC 억제 활성 또는 과잉행동 모델에 대해 유사한 효과를 이끌어낼 것이며, 이는 실시예에서 기술되는 배양 및 투여 프로토콜을 이용함으로써 식별될 수 있다. DSM 3319 균주의 파생물은 일반적으로, DSM 3319 균주의 생물형일 것이다. 수탁 번호 NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526으로 기탁된 균주의 파생물은 딸 균주(자손) 또는 본래 균주로부터 배양된(서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 파생물 균주는 예를 들어, 생물학적 활성을 제거하지 않으면서, 유전적 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 파생물 균주는 치료학적 활성이다. 파생물 균주는 기탁된 균주와 유사한 면역 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 파생물 균주는 실시예에 나타낸 효과와 자폐 스펙트럼 장애 모델에 대해 유사한 효과를 이끌어낼 것이며, 이는 실시예에서 기술되는 배양 및 투여 프로토콜을 이용함으로써 식별될 수 있다. NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526 균주의 파생물은 일반적으로, NCIMB 43457 또는 NCIMB 43526 균주의 생물형일 것이다.
박테리아 균주는 또한, 수탁 번호 NCIMB 43457, DSM 3319, DSM 108065, DSM 22094, DSM 14662 또는 DSM 26241 중 어느 하나로 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특징을 갖는 균주일 수 있으며, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 조성물은 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 실시예는 또한, 이러한 속의 박테리아가 치료에서, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용함을 나타낸다. 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 평가를 위한 본 출원에서 사용되는 마우스 모델 실험은 당 분야에서 상기에 나열된 것을 포함하는 다른 중추 신경계 장애의 증상의 평가를 위해 적용 가능한 것으로 알려져 있다.
이에 따라, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한, 예를 들어, 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 속을 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속의 단일 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 균주, 속 또는 종을 함유하지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 유박테륨 균주의 예는 유박테륨 칼란데리 (E. 칼란데리), E. 리모숨, E. 엘리겐스, E. 할리, E. 렉탈레, E. 바르케리, E. 비포르메, E. 실린드로이데스, E. 돌리춤, E. 모닐리포메 및 E. 벤트리오숨 종에 속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 유박테륨 균주는 E. 칼란데리, E. 리모숨, E. 엘리겐스, E. 할리 또는 E. 렉탈레 종에 속한다. 본 발명에서 사용하기 위한 더욱 바람직한 종은 E. 칼란데리 또는 E. 리모숨이다. 본 발명에서 사용하기 위한 가장 바람직한 종은 E. 칼란데리가다. E. 칼란데리는 또한 때때로, 문헌에서 E. 칼란데리로서 표기되며(예를 들어, [50] 참조), 동일한 종으로 언급되는 것이다. 유박테륨 속의 박테리아는 그램-양성, 비포자성, 절대 혐기성 바실루스로서 기술된다.
본 발명에서 사용하기 위한 파에칼리카테나 균주의 예는 파에칼리카테나 피시카테나(F. 피시카테나), F. 콘토르타 및 F. 오로티카 종에 속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 파에칼리카테나 균주는 F. 피시카테나 또는 F. 콘토르타 종에 속한다. 파에칼리카테나 속의 박테리아는 사슬 또는 쌍에서 발견되는 그램-염색-양성, 절대 혐기성, 포자-형성 또는 비-포자-형성, 비-운동성, 비-색소 막대로서 기술된다.
파에칼리카테나 속은 2017년에 종전에 유박테륨 콘토르툼, 유박테륨 피시카테나 및 클로스트리듐 콘토르툼 종이 새로운 속의 일부인 것으로 재분류되고 각각 파에칼리카테나 콘토르타, 파에칼리카테나 피시카테나 및 파에칼리카테나 오로티카로서 재명명될 때 제안되었다[51]. 유박테륨 콘토르툼 및 유박테륨 피시카테나(현재 파에칼리카테나 콘토르타 및 파에칼리카테나 피시카테나)는 그램-양성, 절대 혐기성, 간상, 비-포자-형성인 것을 포함하고, 글루코스 발효 동안 아세트산, CO2 및 H2를 생산하는, 공통 표현형 특징을 기초로 하여 본래 유박테륨 속의 일부로서 분류되었다[52],[53]. 이에 따라, 본 발명의 조성물에서 사용되는 바와 같이, 유박테륨 및 파에칼리카테나 속의 박테리아 균주들 사이에 가까운 표현형(및 이에 따라 유전형) 유사성이 존재한다.
수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 E. 칼란데리의 박테리아 균주는 실시예에서 시험되었다. 이러한 균주에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 8에 제공된다. 이러한 균주는 2019년 8월 9일에 4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)에 의해 국제 공인 기탁 기관 NCIMB, Ltd.(Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)에 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 43455로 지정되었다.
이에 따라, 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주, 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주, 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
본 발명은 서열번호 8과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 여기서, 박테리아 균주는 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주이다. 대안적으로, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 리모숨 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주(또는 이러한 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주(또는 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 유박테륨 리모숨 종의 박테리아 균주(또는 유박테륨 리모숨 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 E. 엘리겐스 균주 ref. 1이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. E. 엘리겐스 균주 ref. 1에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 9에 제공된다.
본 발명은 또한, 서열번호 9와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 9로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 엘리겐스 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 유박테륨 엘리겐스 종의 박테리아 균주(또는 유박테륨 엘리겐스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 E. 렉탈레 균주 ref. 2이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. E. 렉탈레 균주 ref. 2에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 10에 제공된다.
본 발명은 또한, 서열번호 10과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 10으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 렉탈레 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 또한 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 유박테륨 렉탈레 종의 박테리아 균주(또는 유박테륨 렉탈레 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 E. 렉탈레 균주 ref. 1이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. E. 렉탈레 균주 ref. 1에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 11에 제공된다.
본 발명은 또한, 서열번호 11과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 11로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 렉탈레 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 E. 할리 균주 ref. 1이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. E. 할리 균주 ref. 1에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 14에 제공된다.
본 발명은 또한, 서열번호 14와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 14로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 유박테륨 할리 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 유박테륨 할리 종의 박테리아 균주(또는 유박테륨 할리 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 F. 피시카테나 균주 ref. 1이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. F. 피시카테나 균주 ref. 1에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 12에 제공된다.
본 발명은 또한, 서열번호 12와 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 12로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 파에칼리카테나 피시카테나 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 또한 치료에서, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 파에칼리카테나 피시카테나 종의 박테리아 균주(또는 파에칼리카테나 피시카테나 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 박테리아 균주는 균주 F. 콘토르타 균주 ref. 1이며, 이는 또한, 실시예에서 시험되었다. 이러한 균주에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열번호 13에 제공된다. 이러한 균주는 2016년 11월 15일에 4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)에 의해 국제 공인 기탁 기관 NCIMB, Ltd.(Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)에 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 42689로 지정되었다.
본 발명은 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주, 또는 이의 파생물의 세포, 예를 들어, 단리된 세포를 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주, 또는 이의 파생물의 세포를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주의 생물학적으로 순수한 배양물을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한, 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주, 또는 이의 파생물의 세포를 제공한다.
본 발명은 또한, 서열번호 13과 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 제공하며, 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 13으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 박테리아 균주는 파에칼리카테나 콘토르타 종의 박테리아 균주이다. 본 발명은 또한, 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 이러한 박테리아 균주를 제공한다. 본 발명은 또한 치료에서 사용하기 위한, 특히, 본원에 기술된 질환에 대한 치료에서 사용하기 위한 파에칼리카테나 콘토르타 종의 박테리아 균주(또는 파에칼리카테나 콘토르타 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물)를 제공한다.
실시예에서 시험된 균주와 밀접하게 관련된 박테리아 균주는 또한, 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하기 위한 것을 포함하는, 치료에서 효과적인 것으로 예상된다. 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 바람직하게는, 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 할리의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 칼란데리 또는 유박테륨 리모숨(바람직하게는, 유박테륨 칼란데리)의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 이러한 박테리아 균주(서열번호 8과 동일성을 갖는 16s rRNA 유전자 서열을 갖거나, 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 가짐)가 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직하다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 엘리겐스의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 9와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 9로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 할리의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 10과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 10으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 렉탈레의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 10과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 10으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 11과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 11로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 파에칼리카테나의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 파에칼리카테나 피시카테나의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 12와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 12로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 파에칼리카테나 콘토르타의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 13과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 13으로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유박테륨 할리의 박테리아 균주의 16s rRNA 유전자 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 14로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14와 적어도 98.65% 서열 유사성을 갖는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 8과 적어도 98.65% 서열 유사성을 갖는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 16S rRNA 유전자 서열들 간의 쌍별 유사성은 강력한 글로벌 서열 정렬 알고리즘, 예를 들어, [54]에 기술된 EzTaxon 서버를 기초로 하여 계산될 수 있다.
수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 박테리아 균주는 또한, 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아 균주의 생물형인 박테리아 균주는 또한, 자폐 스펙트럼 장애 및 중추 신경계 장애 및 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 생물형은 동일하거나 매우 유사한 생리학적 및 생화학적 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다.
수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움에 대한 다른 뉴클레오타이드 서열을 시퀀싱함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈은 시퀀싱될 수 있으며, 본 발명에서 사용하기 위한 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689, 바람직하게는, NCIMB 43455에 기탁된 박테리아 균주에 대해, 이의 전체 게놈의 적어도 80%에 걸쳐(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐, 또는 이의 전체 게놈에 걸쳐) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689, 바람직하게는, NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주에 대해, 이의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98% 서열 동일성, 또는 이의 게놈의 99%에 걸쳐 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.
생물형 균주를 식별하는 데 사용하기 위한 다른 적합한 서열은 hsp60 또는 반복 서열, 예를 들어, BOX, ERIC, (GTG)5, 또는 REP를 포함할 수 있다[55]. 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, 생물형 균주는 NCIMB 43455로 기탁된 균주의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 8과 적어도 99% 동일한(예를 들어, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16s rRNA 유전자 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 NCIMB 43455로 기탁된 균주의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 8의 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
다른 구현예에서, 생물형 균주는 NCIMB 42689로 기탁된 균주 F. 콘토르타 균주 ref. 1의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 13과 적어도 99% 동일한(예를 들어, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16s rRNA 유전자 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 NCIMB 42689로 기탁된 균주 F. 콘토르타 균주 ref. 1의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 13의 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
다른 구현예에서, 생물형 균주는 균주 E. 할리 균주 ref. 1의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 14와 적어도 99% 동일한(예를 들어, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16s rRNA 유전자 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 균주 E. 할리 균주 ref. 1의 해당 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가지고, 서열번호 14의 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.
대안적으로, 수탁 번호 NCIMB NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689으로 기탁된 박테리아 균주의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689 기탁물 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 이용함으로써, 예를 들어, 형광 증폭 단편 길이 다형성(FAFLP) 및 반복 DNA 요소(rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분 16S 또는 23S rDNA 시퀀싱을 이용함으로써 식별될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주를 식별하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움의 생물형이고 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석(ARDRA)에 의해 분석할 때, 예를 들어, Sau3AI 제한 효소(예시적인 방법 및 지침에 대해, 예를 들어, [56] 참조)를 사용할 때, 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움과 동일한 패턴을 제공하는 균주이다. 대안적으로, 생물형 균주는 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움과 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로서 식별된다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주, 예를 들어, 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리움의 생물형은 실시예에 기술된 검정을 포함하는, 임의의 적절한 방법 또는 전략을 이용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 균주는 혐기성 YCFA에서 배양하고/하거나 자폐 스펙트럼 장애 마우스 모델에 박테리아를 투여하고, 이후에 시토카인 수준을 평가함으로써 식별될 수 있다. 특히, 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 박테리아와 유사한 성장 패턴, 대사 타입 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주가 본 발명에서 유용하다. 유용한 균주는 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689 균주와 유사한 면역 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타낸 효과에 대해 자폐 스펙트럼 장애 모델에 대한 유사한 효과를 이끌어낼 것이다.
수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 균주의 파생물은 딸 균주(자손) 또는 본래 균주로부터 배양된(서브클로닝된) 균주일 수 있다. 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 균주의 파생물은 딸 균주(자손) 또는 본래 균주로부터 배양된(서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 균주의 파생물은 예를 들어, 생물학적 활성을 제거하지 않으면서, 유전적 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 파생물 균주는 치료학적 활성이다. 파생물 균주는 본래 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689 균주와 유사한 면역 조절을 가질 것이다. 특히, 파생물 균주는 중추 신경계 장애 또는 병태 모델에 대한 유사한 효과 및 실시예에 나타낸 효과에 대해 시토카인 수준에 대한 유사한 효과를 이끌어낼 것이며, 이는 실시예에서 기술되는 배양 및 투여 프로토콜을 이용함으로써 식별될 수 있다. NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689 균주의 파생물은 일반적으로, NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689 균주의 생물형일 것이다.
수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 세포에 대한 언급은 수탁 번호 NCIMB 43455 또는 NCIMB 42689로 기탁된 균주와 동일한 안정성 및 치료 효능 특징을 갖는 임의의 세포를 포함하며, 이러한 세포는 본 발명에 의해 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하다. 이러한 생존 가능한 박테리아 균주는 장를 부분적으로 또는 완전히 콜로니화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료학적 유효량의 박테리아 균주 또는 균주들을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 박테리아 균주 또는 균주들은 치료학적 유효량으로 사용된다.
바람직하게는, 본원에 개시된 조성물은 본 발명의 박테리아 균주로 장으로의 전달 및/또는 장의 부분 또는 전체 콜로니화를 가능하게 하기 위해 위장관에 투여된다. 다시 말해서, 박테리아는 위장관 중 일부 또는 모두를 콜로니화할 수 있고/있거나, 이러한 콜리니화는 일시적이거나 영구적일 수 있다.
더욱 상세하게는, 일부 구현예에서, "장의 전체 콜로니화"는 박테리아가 장(즉, 소장, 대장 및 직장)의 모든 부분을 콜로니화함을 의미한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "전체 콜로니화"는 박테리아가 장의 일부 또는 모든 부분에서 영구적으로 생착함을 의미한다.
일부 구현예에서, "장의 부분 콜로니화"는 박테리아가 장의 일부를 콜로니화하지만, 모든 부분을 콜로니화하지 않음을 의미한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "부분 콜로니화"는 박테리아가 장의 일부 또는 모든 부분에서 일시적으로 생착함을 의미한다.
생착의 과도기는 세척 기간을 결정하기 위한 투약 간격의 종료 후, 즉, 투약 간갹의 종료 사이의 기간에 주기적으로(예를 들어, 매일) 본 발명의 박테리아 균주의 존재비(예를 들어, 대변 샘플에서)를 평가함으로써 결정될 수 있으며, 본 발명의 검출 가능한 수준의 박테리아 균주가 존재하지 않는다. 본 발명의 구현예에서, 세척 기간은 14일 이하, 12일 이하, 10일 이하, 7일 이하, 4일 이하, 3일 이하, 2일 이하 또는 1일 이하이다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 박테리아는 대장에서 일시적으로 생착한다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 테트라사이클린(tetracycline), 바시트라신(bacitracin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아르베카신(arbekacin), 및 디베카신(dibekacin), 아즐로실린(azlocillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카르베니실린(carbenicillin), 세프토비프롤(ceftobiprole), 클라리스로마이신(clarithromycin), 도리페넴(doripenem), 에리스로마이신(erythromycin), 푸시드산(fusidic acid), 겐타마이신(gentamicin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 이미페넴(imipenem), 조사마이신(josamycin), 메로페넴(meropenem), 메지오실린(meziocillin), 피페라실린(piperacillin), 리팜핀(rifampin), 리팍시민(rifaximin), 로키타마이신(rokitamycin), 로사라마이신(rosaramicin), 록시트로마이신(roxithromycin), 스피라마이신(spiramycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)/트리메토프림(trimethoprim), 텔리스로마이신(telithromycin), 티카르실린(ticarcillin), 티카르실린(ticarcillin)/클라불라네이트(clavulanate), 토술플록사신(tosufloxacin), 트리메토프림(trimethoprim) 및 비르기니아마이신(virginiamycin) 중 하나 이상에 대해 내성적이다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 퀴노프리스틴-달포프리스틴(Quinopristin-dalfopristin)에 대해 민감하다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 테트라사이클린 및/또는 바시트라신에 대해 내성적이다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 β-락탐 항생제에 대해 내성적이다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 반코마이신에 대해 내성적이다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 암피실린에 대해 내성적이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 자연적으로 발생한다. 예를 들어, 박테리아 균주는 포유류 소화관으로부터 단리되었다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 유전적으로 조작되지 않은 것이다. 예를 들어, 박테리아 균주는 재조합 DNA로 변형되지 않은 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 박테리아 균주: 아나에로스티페스 카카에 DSM 14662 및 아나에로스티페스 하드루스 DSM 3319/ATCC 29173 둘 모두를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 40개 이하의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 30개 이하의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 20개 이하의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 10개 이하의 박테리아 균주를 포함한다.
치료 용도
실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 박테리아 조성물은 HDAC 활성을 감소시키는 데 효과적이다. 특히, 본 발명의 조성물로의 치료는 클래스 1 HDAC 활성의 감소를 달성한다. 특히, 본 발명의 조성물로의 치료는 HDAC2 활성의 감소를 달성한다. 본 발명의 조성물은 또한, 과잉행동의 동물 모델에서 임상적 개선을 나타낸다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 병태는 질환의 증상일 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성의 상승된 수준에 의해 매개된 질환 또는 병태를 감소 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성의 상승된 수준에 의해 매개된 질환 또는 병태를 감소 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 HDAC2 활성의 상승된 수준에 의해 매개된 질환 또는 병태를 감소 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
히스톤 데아세틸라제는 단백질 표적으로부터 아세틸 기를 제거한 효소의 부류이다. 가장 풍부한 HDAC 표적은 히스톤이지만, HDAC는 단백질 활성을 일시적으로 조절하기 위해 비-히스톤 단백질 표적의 라이신 잔기를 탈아세틸화하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, HDAC는 때때로 라이신 탈아세틸라제로서 지칭된다. 현재, 4개의 주요 부류의 클래스 I(HDAC 1, 2, 3 및 8), 클래스 IIa(HDAC 4,5,7 및 9) 및 클래스 IIb(HDAC 6 및 10), 클래스 III(sirt1-sirt7) 및 클래스 IV(HDAC 11)로 카테고리화된 13개의 공지된 HDAC가 존재한다[7]. 각 클래스는 일반적으로 상이한 조직 발현 패턴 및 하위 세포 국소화를 갖는다.
단백질 아세틸화/탈아세틸화가 일반적으로 사용되며, 단백질 활성 히스톤 아세틸화/탈아세틸화의 번역후 제어 메커니즘은 잘 확립된 전사 조절 메커니즘이다. 유전적 조절은 히스톤 테일에서 라이신 아미노산의 ε-N-아세틸로부터 아세틸 기의 히스톤 데아세틸라제-매개 절단에 의해 유발된다. 아세틸 기의 제거는 히스톤 테일에 양전하를 복원하여, 음 하전된 포스포디에스테르 DNA 골격에 더욱 바람직한 결합을 초래한다. 개선된 결합은 히스톤 탈아세틸화의 부위에서 더 단단한 염색체 압축 및 유전자 발현의 전체 감소를 초래한다.
히스톤 데아세틸라제 활성은 광범위한 질환 및 병태와 관련이 있다. 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제는 질환 또는 병태를 완화 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 히스톤 데아세틸라제의 범-억제제는 HDAC-매개 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 아이소형 특이 HDAC 억제제는 특정 HDAC 아이소형 활성에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다.
HDAC 활성의 억제는 확립된 치료 방식이며, 보리노스타트(Vorinostat)(CTCL), 로미뎁신(Romidepsin)(CTCL), 키다미드(Chidamide)(PTCL), 파노비노스타트(Panobinostat)(다발성 골수종), 벨리노스타트(Belinostat)(T 세포 림프종)를 포함하는 다수의 HDAC 억제제는 하기를 포함하는 승인된 약제이며, 파노비노스타트(Panobinostat)(CTCL), 발프로산(자궁경부암 및 난소암, 척추 근육 위축증), 모세티노스타트(Mocetinostat)(낭포성 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)), 아벡시노스타트(Abexinostat)(육종), 엔티노스타트(Entinostat)(호지킨 림프종, 폐암 및 유방암), SB939(재발성 또는 전이성 전립선암), 레스미노스타트(Resminostat)(호지킨 림프종), 기비노스타트(Givinostat)(난치성 백혈병 및 골수종), HBI-800(흑색종, 신세포 암종(RCC), 및 소세포 세포 폐암(NSCLC)을 포함하는 진행성 고형 종양), 케베트린(Kevetrin)(난소암), CUDC-101, AR-42(재발성 또는 치료-내성 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 또는 림프종), CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202(진행성 혈액학적 적응증), CG200745(고형 종양), ACY-1215(다발성 골수종), ME-344(고형 불응성 종양), 설포라판(sulforaphane), 및 트리코스타틴(Trichostatin)(항염증제)을 포함하는 다수는 임상 시험 중에 있다.
HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 예는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병, 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중, 행동 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병, 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이러한 질환 또는 병태 중 하나를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 매개된 이러한 질환 또는 병태 중 하나를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 이러한 질환 또는 병태 중 하나를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC2에 의해 매개된 이러한 질환 또는 병태 중 하나를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 치료에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 HDAC 활성을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방에서 클래스 I HDAC 활성을 선택적으로 억제하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명자는 본 발명의 특정 조성물이 클래스 I HDAC를 선택적으로 억제함을 확인하였다. 본원에서 사용되는 "선택적인"은 예를 들어, 다른 부류로부터의 HDAC의 억제 효과와 비교하여, 클래스 I HDAC에 대한 가장 큰 억제 효과를 갖는 조성물을 지칭한다. HDAC의 선택적 억제는 예를 들어, 질환 또는 병태가 환자의 수명 전반에 걸쳐 치료될 필요가 있는 경우에, 치료제의 장기 투여를 필요로 하는 질환의 치료를 위해 유리하다. 특정 구현예에서, 클래스 I HDAC 선택적 억제제인 본 발명의 조성물은 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 완화적 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 선택적 억제제는 다른 부류의 HDAC의 원치 않는 억제와 관련된 부작용을 감소시킴으로써 당 분야에 공지된 범-억제제에 비해 유리하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC2 선택적 억제제이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC2 활성을 선택적으로 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC2 활성에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
미생물군-소화관-뇌 축의 조절
소화관과 뇌(미생물군-소화관-뇌 축) 사이의 소통은 양방향 신경체액 소통 시스템을 통해 일어난다. 최근 증거는, 소화관에 거주하는 미생물군이 뇌 발달을 감소시킬 수 있고 미생물군-소화관-뇌 축을 통한 행동 표현형을 생산할 수 있음을 나타낸다. 실제로, 수많은 검토는, 중추신경계 기능성을 유지하는 데 미생물군-소화관-뇌 축의 역할을 시사하고, 중추신경계 장애 및 병태의 발달에서 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상을 시사한다[20],[23],[24],[57].
뇌와 소화관(즉, 소화관-뇌 축) 사이의 양방향 소통은 중추신경계, 신경내분비 및 신경면역계를 포함하며, 이는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축, 장용 신경계(ENS) 및 미주신경을 포함하는 자율신경계(ANS)의 교감성 및 부교감신경 아암, 및 소화관 미생물군을 포함한다.
실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축을 조절할 수 있고 CNS 장애와 연관된 행동 증상을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 중추신경계(CNS)의 장애, 특히 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상와 연관된 장애 및 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 또한, 신경발달 장애 및/또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 신경발달 질환 및 신경정신 병태는 미생물군-소화관-뇌 축과 종종 연관된다. 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상에 의해 매개된 신경발달 질환 및/또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다: 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애; 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 및/또는 만성 통증, 예를 들어, 중추 과민증(central sensitisation) 또는 섬유 근육통. 추가 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랑-바레 증후군 및/또는 수막염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 만성 질환을 치료 또는 예방하고, 다른 요법(예를 들어, 항정신병 약물 및/또는 항우울제에 의한 치료)에 반응하지 않는 환자에서 질환을 치료 또는 예방하고/거나 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상와 연관된 조직 손상 및 증상을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 CNS를 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자율신경계(ANS)를 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 장용 신경계(ENS)를 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 시상하부, 뇌하수체, 부신(HPA) 축을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경내분비 경로를 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경면역 경로를 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 CNS, ANS, ENS, HPA 축 및/또는 신경내분비 및 신경면역 경로를 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체의 공생 대사물 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절한다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 신경계에 의해 조절된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경계에서 신호전달을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 중추신경계의 신호전달을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 감각 뉴런에서 신호전달을 조절한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 운동 뉴런에서 신호전달을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ANS에서 신호전달을 조절한다. 일부 구현예에서, ANS는 부교감신경계이다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 미주신경의 신호전달을 조절한다. 다른 구현예에서, ANS는 교감성 신경계이다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 장용 신경계에서 신호전달을 조절한다. 특정 구현예에서, ANS 및 ENS 뉴런의 신호전달은 위장관의 내강 내용물에 직접적으로 반응한다. 다른 구현예에서, ANS 및 ENS 뉴런의 신호전달은 내강 박테리아에 의해 생산된 신경화학물질에 간접적으로 반응한다. 다른 구현예에서, ANS 및 ENS 뉴런의 신호전달은 내강 박테리아 또는 장내 분비 세포에 의해 생산된 신경화학물질에 반응한다. 특정의 바람직한 구현예에서, ENS의 뉴런은 CNS의 기능에 영향을 미치는 미주신경 구심성을 활성화한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 장크롬친화성 세포의 활성을 조절한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 동물 모델에서 공포 조건화를 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 공포 및/또는 불안의 발달을 조절하기 위해 사용될 수 있고/거나 대상체에서 사라지는 정도를 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 동물 모델에서 스트레스-유도된 이상고열의 정도를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 스트레스 및/또는 불안의 수준을 조절한다.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)
자폐 스펙트럼 장애는 사회적 상호작용, 소통 및 유래없이 제한된, 반복적인 행동 및 관심에서 초기-발병 어려움을 특징으로 하는, 이종성 신경발달 병태의 세트이다. 증상은 아주 어린 나이부터 인지될 수 있지만 ASD는 주류 교육을 시작하는 더욱 유능한 소아에서 종종 진단된다. 자폐증은 ASD의 일차 타입을 나타낸다.
역사상, 자폐증은 3개의 핵심 영역: 손상된 사회적 상호작용, 비정상 소통, 및 제한된 및 반복적인 행동 및 관심을 기반으로 하여 진단되어 왔다. 질환의 국제 분류(ICD-10R, WHO 1993) 그리고 진단 및 통계 지침서 (DSMIV, American Psychiatric Association, 2000)에서, 자폐증은, 4개의 가능한 진단 하위타입: 아스퍼거 증후군, 소아기 자폐증/자폐 장애, 비전형적 자폐증, 및 달리 분류되지 않는 PDD로, 전반적 발달 장애(PDD)의 포괄적 용어에 포함된다. DMS-5에서, 이들 진단 하위타입은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 단일 카테고리로 조합되고 손상의 3개의 핵심 영역의 이전의 사용은, 감각 통합 기능이상을 포함하는, 2개의 주요 영역, 즉 사회적 의사소통 및 상호작용, 그리고 반복적인 행동으로 감소되어 왔다.
ASD는 다양한 상이한 방식으로 각각의 사람을 감염시키고 매우 경증부터 중증까지 다양할 수 있기 때문에 '스펙트럼 장애'이다. 감염된 개체의 기능은 실질적으로 언어 능력, 지능 수준, 동반이환, 증상의 조성 및 서비스에 접근에 따라 다양하다. 인지 기능, 학습, 주목 및 감각 처리는 일반적으로 손상된다.
DSM-IV는 자폐증의 진단이, 사회적 상호작용에서 정성적 손상의 최소 2개의 측정, 소통에서 정성적 손상의 1개의 증상, 그리고 제한된 및 반복적인 행동의 1개의 증상을 포함하는, 적어도 6개 증상의 존재를 요구한다는 것을 언급한다. DMS-5는 ASD의 진단을 2개의 증상 영역: (i) 사회적 상호작용 및 사회적 의사소통 결핍; 및 (ii) 행동, 관심 또는 활동의 제한된, 반복적인 패턴으로 재정립시킨다.
동반이환 의료 병태는 ASD에서 고도로 만연한다. 동반이환은 불안 및 우울증, 발작, 주의력 결핍, 공격적인 행동, 수면 문제, 위장 장애, 간질, 정신 지체, 지적 장애 및 섭식 곤란을 포함한다.
실시예는 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)이 자폐 스펙트럼 장애의 동물 모델에서 질환 발병률 및 질환 중증도의 감소를 달성하고 그래서 이들이 자폐 스펙트럼 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다는 것을 입증한다.
ASD는 환경 인자에 의해 부분적으로 유발된 중추신경계 장애이다. 이에 따라, 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상은 ASD의 발병 및 지속을 담당할 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자폐증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 자폐증은 전반적 발달 장애(PDD)이다. 또 다른 구현예에서, PDD는 아스퍼거 증후군, 소아기 자폐증/자폐 장애, 비전형적 자폐증 및/또는 달리 분류되지 않는 PDD이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 전반적 발달 장애; 아스퍼거 증후군; 소아기 자폐증/자폐 장애, 비전형적 자폐증 및/또는 달리 분류되지 않는 PDD를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체의 미생물군-소화관-뇌 축 조절에 유용할 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 위험에 처한 것으로 확인된, 또는 태아기 또는 초기 발달 단계에; 소아기에 및/또는 성인기에 ASD로 진단된 환자에 있어서 ASD 예방에 유용하다. 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 발병을 예방하는 데 유용할 수 있다.
본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 관리 또는 경감하는 데 유용할 수 있다. ASD의 치료 또는 예방은, 예를 들어, 환자에 대하여 문제인 트리거의 범위 또는 악화의 빈도에서 감소 또는 증상의 중증도의 완화를 지칭할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 적어도 하나의 핵심 증상을 예방, 감소 또는 완화시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 DMS-5에서 분류된 ASD의 2개의 증상 도메인 중 적어도 하나를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 사회적 상호작용 및/또는 사회적 의사소통 결핍을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 행동, 관심 또는 활동의 제한적인, 반복적인 패턴을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 사회적 상호작용, 사회적 의사소통 결핍 및/또는 행동, 관심 또는 활동의 제한적인, 반복적인 패턴을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 반복적인 행동, 정형 행동, 강박성 행동, 일상적인 행동, 동일성 행동 및 제한된 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체에서 사회적 인식, 사회적 정보 처리, 사회적 의사소통에 대한 수용력, 사회적 불안 /회피, 및 자폐성 집착 및 특성을 개선한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 핵심 증상과 연관된 추가 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체에서 과민성 (공격, 고의적 자해 및 울화통 포함), 동요, 울음, 무기력, 사회적 위축, 정형 행동, 과잉행동, 비-준수, 부적절한 언어, 불안, 우울증, 및/또는 과도하게 또는 과소하게 통제된 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체에서 인지 기능, 학습, 주목 및/또는 감각 처리를 개선한다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체에서 이차 결과 측정을 개선한다. 일부 구현예에서, 이차 결과 측정은 관심의 추가의 증상 및/또는 기능적 평가 척도, 행동 척도 및 여러 종류 측정을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 핵심 증상을 가지고 있는 대상체의 평가에 대한 진단 및/또는 증상 척도의 긍정적인 변화를 초래한다. 일부 구현예에서, 진단 및/또는 증상 척도는 자폐증 진단 면담-개정판(ASI-R)이다. 일부 구현예에서, 진단 또는 증상 척도는 자폐증 진단 관찰 스케줄-일반적인(ADOS-G), 현재, ADOS-2이다. 다른 구현예에서, 진단 또는 증상 척도는 자폐증 진단 면담 개정판(ADI-R)이다. 다른 구현예에서, 진단 또는 증상 척도는 사회적 및 의사소통 장애(DISCO)에 대한 진단 면담이다. 또 다른 구현예에서, 진단 또는 증상 척도는 소아기 자폐증 평정 척도(CARS 및 CARS2)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 효능 종점의 일반적인 측정에서 긍정적인 변화를 야기한다. 특정 구현예에서, 일반적인 측정은, 비제한적으로 비정상적인 행동 체크리스트(ABC), 아동 행동 체크리스트(CBCL), 바이랜드-II 적응 행동 척도(VABS), 사회적 반응성 척도(SRS), 및/또는 반복적인 행동 척도-개정판(RBSR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위한 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체의 전반적인 기능에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
추가의 척도는 당업자에게 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 당업자에게 알려진 진단 및/또는 증상 척도의 결과를 개선한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD의 동반이환의 발병률을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 불안 및 우울증, 발작, 주의력 결핍, 공격적인 행동, 수면 문제, 위장 장애(과민성 장 증후군(IBS) 포함), 간질, 정신 지체, 지적 장애 및/또는 섭식 곤란의 발병률을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장 동반이환, 예를 들어, 복부 통증, 설사 및 고창을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자폐증과 유사하게 임상적으로 나타나는 특정 정신과 및 행동 장애의 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 주의력 결핍 장애(ADHD); 정서적/불안 장애; 부착 장애; 적대적 반항 장애(ODD); 강박 장애(OCD) 및/또는 정신분열증을 포함하는 정신병(인지 손상)을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 ASD를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 치료법은 항정신병 약물, 항-불안 및 항우울제 약물을 포함한다. 이러한 약물은 리스페리돈(Risperdal®); 올란자핀(Zyprexa®); 플루옥세틴(Prozac®); 세르트알린(Zoloft®); 플루복스아민(Luvox®); 클로미프라민(Anafranil®); 할로페리돌(Haldol®); 티오리다진; 플루펜아진; 클로르프로마진; 지프라시돈(Geogon®); 카밤아제핀(Tegretol®); 라모트리진(Lamictal®); 토피라메이트(Topomax®); 발프로산(Depakote®); 메틸페니데이트(Ritalin®); 디아제팜(Valium®) 및 로라제팜(Ativan®)을 포함한다.
자폐 스펙트럼 장애의 치료용 의약품의 임상 개발에서 EMA 지침은, 질환의 이종성으로 인해, 단일 화합물로 모든 핵심 증상에서 상당한 효과를 달성하는 것이 가능할 수 없고, 그래서 단기 효능이 적어도 하나의 핵심 증상에서 실증되어야 한다는 것을 언급한다. 실시예에서 사용된 살아있는 생물학적 치료 균주는 자폐 스펙트럼 장애의 적어도 하나의 핵심 증상의 효과적인 치료를 보여주었고, 이에 따라, 아나에로스티페스 속, 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 박테리아 균주는 인간 질환에 대해 효과적인 것으로 기대된다.
강박 장애(OCD)
OCD는 불안 장애에 속하는 이종성, 만성 및 불구 장애이다. DSM-IV 정의에 따르면, OCD의 필수적인 특징은 중증이고 시간이 걸리는 (하루에 1 시간 초과) 또는 마킹된 고통을 야기시키거나 대상체의 정상 일상적인, 직업적 기능화, 일반 사회적 활동 또는 관계(기준 C)를 상당히 방해하는 재발성 강박상태 및/또는 충동(기준 A)이다. 장애의 과정 동안 일부 지점으로서, 사람은 강박상태 또는 충동이 과도하거나 비합리적인 (기준 B) 것을 인식하였다.
강박상태는 강요적이고 부적절한 것으로 경험되는 그리고 현저한 불안 또는 고통을 야기하는 재발성 및 지속성 사고, 충동 또는 이미지로서 정의된다. 사고, 충동 또는 이미지는 실생활 문제에 대하여 단순히 과도한 걱정이 아니고, 이들은 그 자신의 마음의 산물(예를 들어 오염에 대한 공포, 대칭 강박상태)로서 환자에 의해 인식된다. 사람은 일부 다른 사고 또는 행동으로 강박상태를 무시, 억압 또는 중화시키려 한다.
충동은 사람이 엄격하게 적용되어야 하는 규칙에 따라 또는 강박상태에 반응으로 수행하기 위해 유도되어 느끼는 반복적인 행동(예를 들어, 손 씻기, 주문, 비축, 점검) 또는 정신 작용(예를 들어, 기도, 계수하기, 조용한 말의 반복)으로서 정의된다.
OCD는 주요 우울 장애, 다른 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애), 약물 남용 및 섭식 장애(식욕부진 및 게걸증)을 포함하는 다른 정신과 질환의 동반이환 속도와 종종 연관된다.
OCD는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달시키거나 지속할 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 OCD를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 OCD의 필수적인 증상 특징을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 재발성 강박상태 및/또는 충동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 강박상태는 관입적이고 부적절한 것으로서 경험되고 현저한 불안 또는 고통을 야기하는 재발성 또는 지속적 사고, 충동 또는 이미지이다. 특정 구현예에서, 충동은, 대상체가 강박상태에 대한 반응으로 또는 엄격하게 적용되어야 하는 규칙에 따라 수행하기 위해 유도되도록 느끼는 반복적인 행동이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 Y-BOCS 및/또는 NIMH-OC 진단 및/또는 증상 척도에 따라 대상체에서 OCD의 증상을 개선한다. 일부 구현예에서, Y-BOCS 척도는 일차 종점의 개선를 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, NIMH-OC 척도는 이차 파라미터의 개선를 모니터링하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 ASD를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적 기능(관계, 일, 등)에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도(Sheehan disability scale)이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 OCD의 적어도 하나의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. OCD의 동반이환은 주요 우울 장애, 다른 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애), 약물 남용 및 섭식 장애(식욕부진 및 게걸증), 질드라 투렛 증후군, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애) 및 발달 장애를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 OCD를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 OCD를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 치료법은 세로토닌 및 도파민 재흡수 억제제; 클로미프라민 및 항정신병 약물을 포함한다.
주요 우울 장애(MDD)
MDD는 실질적인 심리사회적 기능이상 및 높은 개별 정신적 긴장 뿐만 아니라 과잉 이환율 및 사망률(자살의 위험은 상당하다)과 연관된다. 용어 주요 우울 장애는 임상 우울증, 주요 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 재발성 우울증 및 단순 우울증을 포괄한다. 용어 주요 우울 장애는 기분 장애; 기분저하증; 만성 우울증; 계절성 정서적 장애 및 경계선 인격 장애를 포함한다.
DMS-5 기준에 따르면, MDD 증상은 우울해진 기분, 또는 2주 초과 동안 일상 생활에서 관심 또는 즐거움의 상실; 및 손상된 사회적인, 직업적 및 교육적 기능을 포함한다. 특이적 증상, 하기 9개 중 적어도 5개의 특이적 증상이 거의 매일 나타난다: 하루 종일 우울해진 기분 또는 짜증남; 대부분의 활동에서 줄어든 관심 또는 즐거움, 대부분의 매일; 상당한 체중 변화 또는 식욕 변화; 수면 변화(불면증 또는 과면증); 활동 변화(전신운동 동요 또는 지연); 피로 또는 에너지 손실; 죄책감 또는 무가치함(무가치함의 감정 또는 과도하거나 부적절한 죄책감); 감소된 집중력(사고 또는 집중력에 대한 줄어든 능력, 또는 더 많은 우유부단함; 및 자살경향성(죽음 또는 자살에 대한 생각, 또는 대상체는 자살 계획을 가지고 있다). 또한, MDD는 비이성적인 걱정을 포함하는 불안 증상; 불쾌한 걱정에 대한 선입감; 긴장해소 및/또는 긴장감 어려움과 연관된다. MDD 에피소드 경도, 중간 또는 중증일 수 있다.
MDD 에피소드는 다른 정신과 장애를 가지고 있거나 체세포 장애, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌혈관 장애, 암 및 만성 통증 증후군을 가지고 있는 동반이환과 종종 연관된다. MDD는 범불안 장애; 불안 장애; 물질 사용 장애; 외상후 스트레스 장애(PTSD); 인격 장애; 통증; 스트레스; 과민성 장 증후군; 불면증; 두통 및 대인관계 문제를 포함하는 동반이환으로서 넓은 스펙트럼의 다른 정신적 장애와 빈번하게 연관된다.
주요 우울 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달시키거나 지속할 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 MDD를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 급성 주요 우울 에피소드 및/또는 신규한 에피소드의 예방(재발 방지)을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 경도, 중간 또는 중증 MDD 에피소드의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에서 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같은 MDD의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 우울해진 기분을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 대부분의 활동에서 줄어든 관심 또는 즐거움을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 2-주 기간 내에 MDD의 증상의 발생을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 증상 또는 진단 척도에 따라 MDD의 증상을 개선한다. 그와 같은 증상 개선의 평가 척도는 우울증(HAMD)의 해밀턴 평가 척도 및 몽고메리 아스버그 우울증 평가 척도를 포함한다. 또한, 정(Zung) 자가-평가 우울증 척도(SDS) 및 정(Zung) 자가-평가 불안 척도(SAS)는 또한 적합한 증상 개선 척도이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 MDD를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적 및 직업적 기능에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 치료 내성 MDD를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 MDD의 적어도 하나의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. MDD의 동반이환은 범불안 장애; 불안 장애; 물질 사용 장애; 외상후 스트레스 장애(PTSD); 인격 장애; 통증; 스트레스; IBS; 불면증; 두통 및 대인관계 문제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 MDD를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, MDD를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 항우울제, 확대 전략 (예를 들어 병용 요법, 리튬 및 다른 기분 안정화제, 갑상선 호르몬 및 비전형적 항정신병 약물) 또는 심지어 제2 세대 항정신병 약물을 포함한다.
불안 장애
불안 장애는 불안감 및 공포감을 특징으로 하는 정신적 장애의 그룹이다. 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회적 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장 공포증; 공황 장애 및 선택적 함묵증을 포함하는 수많은 불안 장애가 있다.
GAD는 6개의 기준에서 DMS-5에 따라 진단된다. 제1 기준은 불안 또는 걱정이 많은 활동에 관해서 대부분의 시간 동안 존재하는 6 개월 초과에 걸쳐 너무 많은 불안 또는 걱정이다. 제2 기준은 대상체가 제1 기준의 증상을 관리할 수 없다는 것이다. 제3 기준은 하기의 적어도 3개(소아에서 1개)가 발생하는 것이다: 차분하지 못함; 쉽게 피곤함; 집중력 문제; 과민성; 근긴장 및 수면 문제. 최종 3개의 기준은 증상이 상당한 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 초래한다는 것; 증상이 약제, 약물, 또는 다른 신체적 건강 문제 때문이 아니라는 것; 그리고 증상이 또 다른 정신과 문제 예를 들어, 공황 장애와 더 양호하게 적합하지 않다는 것이다. 모든 다른 불안 장애는 GAD의 차별적인 진단으로서 고려될 수 있다.
GAD는 우울증; 물질 사용 장애; 스트레스; IBS; 불면증; 두통; 통증; 심장 사건; 대인관계 문제 및 ADHD를 포함하는 동반이환으로서 넓은 스펙트럼의 다른 정신적 장애와 빈번하게 연관된다.
불안 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달시키거나 지속할 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 불안 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 불안 장애는 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회적 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장 공포증; 공황 장애 및 선택적 함묵증이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에서 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같이 대상체에서 GAD의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. DMS-5에 따르면, 동일한 증상은 다른 불안 장애와 연관된다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 불안 장애의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체의 불안 또는 걱정을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 6개월 기간 내에 증상의 발생을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 차분하지 못함; 피로; 집중력 상실; 과민성; 근긴장성; 및/또는 수면 문제를 예방하고, 감소시키거나 완화시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 불안 장애와 연관된 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 증상 또는 진단 척도에 따라 불안 장애의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 증상 개선의 평가 척도는 해밀턴 불안 평가 척도(HAM-A)를 포함한다. 일부 구현예에서, HAM-A 총 척도는 일차 종점을 평가하기 위해 사용된다. 다른 구현예에서, HAM-A 정신적 불안 인자은 이차 종점으로서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 불안 장애를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 적어도 하나의 GAD의 동반이환 및 불안 장애를 예방, 감소 또는 경감킨다. GAD의 동반이환은 우울증; 물질 사용 장애; 스트레스; IBS; 불면증; 두통; 통증; 심장 사건; 대인관계 문제 및 ADHD를 포함한다
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 불안 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, 불안 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(벤라팍신, 둘록세틴, 에스시탈로프람 및 파록세틴); 벤조디아제핀(알프라졸람, 로라제팜 및 클로나제팜); 프레가발린(Lyrica®) 및 가바펜틴(Neurontin®); 세로토닌 수용체 부분적인 효능제(부스피론 및 탄도스피론); 비전형적 세로토닌성 항우울제(예를 들어, 이미프라민 및 클로미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)(예를 들어, 모클로베마이드 및 페넬진); 하이드록시진; 프로프라놀롤; 클로니딘; 구안파신 및 프라조신을 포함한다.
외상후 스트레스 장애(PTSD)
PTSD는 중증 및 불구 장애이고, 이의 필수적인 특징은 이 장애의 촉발 인자로서 외상적 사건을 포함하는 것이다.
PTSD의 증상은 DMS-V 기준에 따라 4개 주요 클러스터로 그룹화된다: (i) 침입: 그 예는 악몽, 외상성 사건의 원치않는 사고, 회상, 및 정서 고통 또는 생리적 반응성으로 외상적 알림에 반응을 포함함; (ii) 회피: 그 예는 장소, 대화, 또는 다른 추억을 포함하는 외상성 기억에 대한 트리거 회피를 포함함; (iii) 인지 및 기분의 음성 변경: 그 예는 외상적 사건에 대한 본인 또는 타인의 왜곡된 비난, 자신 또는 세상에 대한 부정적인 믿음, 지속적 부정적 감정(예를 들어, 두려움, 죄책감, 수치심), 소외감, 및 억제된 감정(예를 들어, 긍정적 감정을 경험하지 못함)을 포함함; (iv) 각성 및 반응성의 변경: 그 예는 분노한, 무모한, 또는 자기-파괴적 행동, 수면 문제, 집중력 문제, 증가된 깜짝놀람 반응, 및 과각성을 포함함.
외상적 사건의 4주 이내 해결하는 증상은 급성 스트레스 장애에 대한 기준을 충족시킨다. DSM은 급성(3개월 미만 동안 증상의 기간)과 만성 PTSD(3개월 초과 증상의 기간)을 구별한다. 증상이 스트레스요인 이후 6개월 초과 동안 시작하면, 장애는 지연된 개시 PTSD로서 정의된다.
PTSD는 주요 우울 장애 및 물질 사용 장애와 높은 동반이환을 가져온다.
PTSD는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달되거나 지속될 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 PTSD를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 유사한 발병 기전에 따르면, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 스트레스 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 급성 스트레스 장애를 치료한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 급성 및/또는 만성 PTSD를 치료한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 지연된 개시 PTSD를 치료한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같이 대상체에서 PTSD(또는 스트레스 장애)의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD를 가지고 있는 대상체에서 관입적 사고를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD를 가지고 있는 대상체에서 회피 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD를 가지고 있는 대상체에서 인지 및 기분의 음성 변경을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD를 가지고 있는 대상체에서 각성 및 반응성의 변경을 예방한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 증상 또는 진단 척도에 따라 PTSD 및 스트레스 장애의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 증상 개선의 평가 척도는 임상-투여된 PTSD(CAPS) 척도이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD 및 스트레스 장애를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 적어도 하나의 PTSD 및 스트레스 장애의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. PTSD 및 스트레스 장애의 동반이환은 MDD, 물질 사용 장애; 스트레스 및 불안을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD 및 스트레스 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, PTSD 및 스트레스 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 세로토닌성 제제, 삼환형 항우울제, 기분 안정제, 아드레날린 억제제, 항정신병 약물, 벤조디아제핀, 세르트알린(Zoloft®), 플루옥세틴(Prozac®) 및/또는 파록세틴(Paxil®)을 포함한다.
정신분열증 스펙트럼 및 정신병 장애
이들 질환은 분명히 생각하고, 양호한 판단을 하고, 정서적으로 반응하고, 효과적으로 의사소통하는고 현실을 이해하고, 적절하게 행동하는 대상체의 능력에 영향을 준다. 정신병적 질환은 정신분열증(하기에 나열되는 증상); 분열정동성 장애(상기 대상체는 정신분열증 및 기분 장애 둘 모두의 증상, 예를 들어, 우울증 또는 양극성 장애를 가짐); 정신분열형 장애(정신분열증의 증상, 그러나 단시간: 1 내지 6 개월 동안 지속하는 증상을 나타냄); 단기 정신병적 장애(대상체는, 종종 높은 스트레스성 사건, 예를 들어, 가족의 사망에 반응하여, 정신병적 행동의 갑작스러운, 짧은 기간을 나타냄 - 회복은 일반적으로 1 개월 미만임); 망상 장애(적어도 1 개월 동안 지속하는 망상); 공유된 정신병적 장애; 물질-유도된 정신병적 장애; 또 다른 의료 병태로 인한 정신병적 장애; 망상분열증(정신분열증과 유사한 증상을 나타내고, 사람이 나이든 경우, 삶에서 늦게 시작함)을 포함한다. 가장 널리-알려진 정신병적 장애는 정신분열증이고 다수의 정신병적 장애는 정신분열증과 유사한 증상을 나타낸다.
정신분열증은 이종성 과정 및 증상 프로파일을 가진 중증 정신과 질환이다. 정신분열증은 임상적으로 소위 양성 및 음성 증상으로 나타난다. 양성 증상은 망상, 환각, 무질서한 말하기, 및 무질서한 또는 긴장성 행동을 포함한다. 음성 증상은 정서적 둔마, 사고 및 말하기의 유창성 및 생산성에서 그리고 목표 지향된 행동의 개시에서 제한을 포함한다. 양성 증상은 정상 기능의 과잉 또는 왜곡을 반영하는 것처럼 보이고, 반면에 음성 증상은 정상 기능의 축소 또는 손실을 반영하는 것처럼 보인다. 또한, 인지 결핍(작업 기억, 정보 처리, 주목/경계, 학습, 추리 및 사회적 인지의 결함)은 통상이다. 인지 결핍은 일반적으로 현행 항정신병 약물 치료로 불량한 개선을 보여준다. 정신분열증 환자는 또한 기분 증상을 앓는다. 이들 우세한 증상 이외에, 정신분열증은 다른 정신과 증상, 예를 들어, 조증 및 우울 증상, 불안 또는 강박 증상, 약물 남용 및 의존, 및 인격 장애를 가진 동반이환과 연관된다.
DMS-5에 따르면, 정신분열증의 진단을 위하여, 대상체는 하기 증상의 적어도 2종을 가져야 한다: 망상; 환각; 무질서한 말하기; 무질서한 또는 긴장성 행동 및 음성 증상. 증상 중 적어도 하나는 망상, 환각 또는 무질서한 말하기의 존재이어야 한다. 방해의 연속적 징후는 적어도 6개월 동안 지속해야 하고, 그 동안 상기 대상체는, 상당한 시간에 걸쳐 발생하는 사회적 또는 직업적 악화 문제로, 적어도 1개월의 활동 증상을 경험해야 한다.
정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달시키거나 지속할 수 있는 정신과 장애이다. 이에 따라, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 정신분열증 스펙트럼 및/또는 정신병적 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애는 정신분열증; 분열정동성 장애; 정신분열형 장애; 단기 정신병적 장애; 망상 장애; 공유된 정신병적 장애; 물질-유도된 정신병적 장애; 또 다른 의료 병태로 인한 정신병적 장애 및 망상분열증으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 정신분열증은 하기로부터 선택된다: 편집성, 무질서한, 긴장성, 미분화된 및 잔존 정신분열증.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같이 대상체에서 정신분열증의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 이들 구현예는 다른 정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애의 증상의 예방, 감소 또는 완화에 적용된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증의 음성 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증의 양성 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증의 음성 및 양성 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증을 가지고 있는 대상체에서 망상, 환각, 무질서한 말하기, 및 무질서한 또는 긴장성 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증을 가지고 있는 대상체에서 정서적 둔마, 사고 및 말하기의 유창성 및 생산성의 제한 및 목표 지향된 행동의 개시을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증을 가지고 있는 대상체에서 인지 결함 및/또는 기분 장애를 예방, 감소 또는 경감시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 6개월 기간 내에 대상체에서 정신분열증의 양성 및/또는 음성 증상의 발생을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애를 가지고 있는 대상체에서 사회적 및/또는 직업적 기능성을 개선한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 증상 또는 진단 척도에 따라 정신분열증의 증상 스펙트럼 또는 정신병적 장애를 개선한다. 특정 구현예에서, 증상 개선의 평가 척도는 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 및 간단한 정신과 평가 척도(BPRS)이다. 특정 구현예에서, 음성 증상(SANS)의 평가 척도가 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적 및 직업적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애의 적어도 하나의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 동반이환은 조증 및 우울 증상, 불안 또는 강박 증상, 약물 남용 및 의존, 및 인격 장애이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 치료 내성의 불응성 정신분열증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 PTSD 및 스트레스 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 클로르프로마진, 플루펜아진, 할로페리돌 및/또는 퍼펜아진을 포함하는 제1 세대 항정신병 약물을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 아리피프라졸(Abilify®); 아세나핀(Saphris®); 브렉스피프라졸(Rexulti®); 카프리프라진(Vraylar®); 클로자핀(Clozaril®); 일로펜돈(Fanapt®); 루라시돈(Latuda®); 올란자핀(Zyprexa®®); 팔리페리돈(Invega); 쿠에티아핀(Seroquel®); 리스페리돈(Risperdal®); 지프라시돈(Geodon®)을 포함하는 제2 세대 요법을 포함한다.
양극성 장애
양극성 장애는 일반적으로 만성 질환이다. 조병은 양극성 장애의 주 증상이다. 조증 및 우울증 에피소드의 특이적 기간 및 패턴을 기반으로 양극성 장애의 몇 개의 타입이 있다. DMS-5에서, 구별은 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 급속-순환 양극성 장애 및 양극성 장애 NOS 사이에서 이루어진다.
DSM에 따르면, 조증은 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 과대망상된, 또는 짜증남 기분의 뚜렷한 기간이다. 에피소드는 1 주 지속해야 하고, 기분은 하기 증상의 적어도 3개를 가져야 한다: 높은 자부심; 감소된 수면 필요성; 말하기 속도 증가; 아이디어의 신속한 점프; 쉽게 산만해짐; 목표 또는 활동의 증가된 관심; 전신운동 동요; 고위험의 증가된 활동 추구.
양극성 I 장애는 하나 이상의 조증 또는 혼합된 (조병 및 우울증) 에피소드 및 적어도 하나의 주요 우울 에피소드를 포함한다(MDD 에피소드의 증상에 대해 상기 참고). 양극성 II 장애는 적어도 하나의 경조증 에피소드에 의해 동반된 하나 이상의 주요 우울 에피소드를 갖는다. 조증 또는 혼합형 에피소드는 없다. 경조증은 조병의 덜 알려진 형태이다. 증상은 상당한 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 담당한다. 순환기질은 경조증의 기간과 함께 저-수준 우울증 변화를 특징으로 한다. 증상은 진단이 실시될 수 있기 전 소아에서 1년 또는 성인에서 적어도 2년 동안 존재해야 한다. 성인 및 소아에서 무증상 기간은, 각각 2 개월 또는 1 개월 이하 동안 지속한다. 신속한 순환 양극성 장애는 양극성 장애의 중증 형태이다. 사람이 1 년 이내 주요 우울증, 조병, 경조증, 또는 혼합된 상태의 적어도 4 에피소드를 갖는 경우 발생한다. 달리 분류되지 않는(NOS) 양극성 장애는 다른 타입에 분명히 적합하지 않은 양극성 증상으로 분류하였다. NOS는 다중 양극성 증상이 존재하지만 임의의 다른 하위타입에 대한 라벨을 충족시키기에 충분하지 않은 경우 진단된다.
양극성 장애는 하기 동반이환과 연관된다: ADHD; 불안 장애; 물질 장애; 비만 및 대사 증후군.
양극성 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달되거나 지속될 수 있는 정신과 장애이다. 이에 따라, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 I 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 II 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 순환성 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 급속-순환 양극성 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 장애 NOS이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 양극성 장애의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 조증 에피소드의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 팽창된, 또는 짜증남 기분의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 하기 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다: 높은 자부심; 감소된 수면 필요성; 말하기 속도 증가; 아이디어의 신속한 점프; 쉽게 산만해짐; 목표 또는 활동의 증가된 관심; 전신운동 동요; 고위험의 증가된 활동 추구. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 하나 이상의 조증 또는 혼합된 에피소드의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 적어도 하나의 주요 우울 에피소드의 발생을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 적어도 하나의 경조증 에피소드에 의해 동반된 적어도 하나의 주요 우울 에피소드의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 양극성 장애의 급성기를 치료하고/하거나 추가의 에피소드의 발생을 예방한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 양극성 장애를 가지고 있는 대상체에서 조증/우울 에피소드의 급성기를 치료하고, 그리고 추가의 조증/우울 에피소드의 발생을 예방한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 증상 또는 진단 척도에 따라 양극성 장애의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 조증 에피소드의 증상 개선의 평가 척도는 조증 상태 평가 척도 및 청수년 조병 평가 척도이다. 특정 구현예에서, 척도는 베흐-라파엘센 조병 척도(BRMAS)이다. 특정 구현예에서, 조증에서 우울 에피소드로 스위칭되는 증상 개선의 평가 척도는 해밀턴 우울증 평가 척도, 몽고메리-아스버그 평가 척도, 및 베흐-라파엘센 우울증 척도를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 양극성 장애를 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 양극성 장애의 적어도 하나의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 동반이환은 하기로부터 선택된다: ADHD, 불안 장애, 물질 장애, 비만 및 대사 증후군.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 리튬 및 디발프로엑스에 반응하지 않는 조증-우울 병 및 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 양극성 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, 양극성 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 리튬 카보네이트, 항경련제 약물(발프로에이트, 디발프로엑스, 카밤아제핀 및 라모트리진 포함) 및 항정신병 약물(아리피프라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀 및 리스페리돈 포함)을 포함한다.
신경인지 장애 및 알츠하이머병
- 알츠하이머병 및 치매
과인산화된 타우의 비정상적인 축적은 할츠하이머병과 같은 신경퇴행성 타우병증의 특징이다. HDAC 활성의 감소는 과인산화된 타우의 수준을 감소시키고, 타우-유도 신경학적 장애의 증상을 완화시킬 수 있다[58]. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경퇴행성 타우병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
DSM-5에서, 용어 치매는 용어들 주요 신경인지 장애 및 경증 신경인지 장애로 대체되었다. 신경인지 장애는 이종 부류의 정신과 질환이다. 가장 흔한 신경인지 장애는 알츠하이머병, 이어서 혈관 치매 또는 2개의 혼합된 형태이다. 다른 형태의 신경퇴행성 장애(예를 들어 루이체 질환, 전두측두 치매, 파킨슨 치매, 크로이펠츠-야콥병, 헌팅턴병, 및 베르니케-코르사코프 증후군)는 치매에 동반된다.
알츠하이머병 및 치매는 또한, 신경세포 손실에 의해 특징되며, 이에 따라, 본 발명의 조성물에 대한 실시예에 나타낸 신경보호 및 신경증식 효과는 이러한 것이 이러한 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
DSM-5 하의 치매의 증상 기준은 하기로부터 선택된 하나 이상의 인지 영역에서 성능의 이전의 수준으로부터 상당한 인지력 감퇴의 증거이다: 학습 및 기억; 언어; 실행 기능; 복잡한 주의; 지각-운동 및 사회적 인지. 인지 결핍은 일상 활동에서의 독립을 방해해야 한다. 또한, 인지 결핍은 섬망의 맥락에서 독점적으로 일어나지 않고 또 다른 정신 장애(예를 들어 MDD 또는 정신분열증)에 의해 더 잘 설명되지 않는다.
일차 증상에 추가하여, 신경인지 장애를 가지고 있는 대상체는 동요, 공격, 우울증, 불안, 무관심, 정신병 및 수면-각성 사이클 방해를 포함하는 행동 및 정신과 증상을 나타낸다.
신경퇴행성 및 신경인지 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달되거나 지속될 수 있는 정신과 장애이다. 이에 따라, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경퇴행성 또는 신경인지 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 바람직한 구현예에서, 신경퇴행성 또는 신경인지 장애는 알츠하이머병이다. 다른 구현예에서, 신경퇴행성 또는 신경인지 장애는 혈관성 치매; 혼합형 알츠하이머병 및 혈관성 치매; 루이 소체 질환; 전두측두엽 치매; 파킨슨 치매; 크로이츠펠트-야곱병; 헌팅턴병; 및 베르니케 코르사코프 증후군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경퇴행성 또는 신경인지 장애의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 인지력 감퇴의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 인지 영역에서 신경퇴행성 또는 신경인지 장애를 가지고 있는 대상체의 성능의 수준을 개선한다: 학습 및 기억; 언어; 실행 기능; 복잡한 주의; 지각-운동 및 사회적 인지. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동요, 공격, 우울증, 불안, 무관심, 정신병 및 수면-각성 사이클 방해로부터 선택된 신경인지 장애와 연관된 하나 이상의 행동 및 정신과 증상의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전임상 단계에서 의심되는 병원성 기전에서의 개입에 의한 증상 질환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 진행의 둔화 또는 정지로, 질환 변형을 개선한다. 일부 구현예에서, 증상 진행의 둔화 또는 정지는 기저의 신경병리 과정 지연에서 증거와 상관관계가 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 향상된 인지 및 기능적 개선을 포함하는 신경퇴행성 또는 신경인지 장애의 증상을 개선한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 치매의 행동 및 정신과 증상(BPSD)를 개선한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 일상 활동을 착수하기 위해 신경인지 장애를 가진 대상체의 능력을 개선한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병을 가지고 있는 대상체에서 인지 및 기능 둘 모두를 개선한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병을 가지고 있는 대상체에서 인지 종점을 개선한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병을 가지고 있는 대상체에서 기능적 종점을 개선한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병을 가지고 있는 대상체에서 인지 및 기능적 종점을 개선한다. 또 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 알츠하이머병을 가지고 있는 대상체에서 전체적인 임상 반응(전반적인 종점)을 개선한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 시험에 따른 신경퇴행성 또는 신경인지 장애의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 알츠하이머병 (및 다른 신경퇴행성 또는 신경인지 장애)의 증상 개선 평가용 시험은 객관적인 인지, 일상 생활 활동, 변화의 전반적인 평가, 건강 관련된 삶의 질 테스트 그리고 신경인지 장애의 행동 및 정신과 증상을 평가하는 테스트로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 증상 개선의 평가용 객관적인 인지 테스트는 알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도(ADAScog) 및 고전적 ADAS 척도를 사용한다. 특정 구현예에서, 인지의 증상 개선은 알츠하이머병에서 사용을 위한 신경생리적 테스트 배터리(Neurophysiological Test Battery: NTB)를 사용하여 평가된다.
일부 구현예에서, 변화 테스트의 전반적인 평가는 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위한 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 사용한다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 임상의의 인터뷰 기반 인상 변화 플러스(CIBIC-플러스)이다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 알츠하이머병 협력 연구 유닛 임상의의 전반적인 인상 변화(ADCS-CGIC)이다.
특정 구현예에서, 건강 관련된 삶의 질 평가는 알츠하이머병-관련된 QOL(ADRQL) 및 QOL-알츠하이머병(QOLAD)이다.
특정 구현예에서, 신경퇴행성 또는 신경인지 장애의 행동 및 정신과 증상을 평가하는 테스트는 알츠하이머병 평가 척도의 행동 병리학(BEHAVE-AD); 치매용 행동 평가 척도(BRSD); 신경정신행동검사(NPI); 및 코헨-만스필드 동요 목록(CMAI)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경퇴행성 또는 신경인지 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 신경퇴행성 또는 신경인지 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 도네페질(Aricept®), 갈란타민(Razadyne®) 및 리바스티그민(Exelon®), 및 메만틴을 포함하는 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함한다.
- 파킨슨병
파킨슨병은 신경 세포(도파민-생산 세포)의 이종성 집단의 퇴행을 신경병리적으로 특징으로 하는 흔한 신경퇴행성 질환이다. 파킨슨병의 임상 진단은 운동완서 및 하기 핵심 증상 중 적어도 하나를 필요로 한다: 휴지성 떨림; 근육 강성 및 체위성 반사운동 손상. 질환의 진행 동안 존재 또는 발달할 수 있는 다른 징후 및 증상은 자율신경 방해(타액분비과다증, 지루, 변비, 배뇨 방해, 성적 기능, 기립성 저혈압, 다한증), 수면 방해 및 냄새 감각 또는 온도 감각의 방해이다. 파킨슨병은 HDAC 활성으로 인해 발생하거나 지속될 수 있는 신경퇴행성 질환이다. 예를 들어, HDAC 활성은 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 특징인 독성 세포내 단백질함유 필라멘트의 응집 및 침착을 조절하는 것으로 나타났다[59]. HDAC 활성의 억제는 파킨슨병 모델에서 독성 단백질 미스폴딩 현상을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 파킨슨병은 또한 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애로 인해 발생하거나 지속할 수 있는 정신 장애이다. 이에 따라, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 우울 증상 및 인지 기능이상 동반이환은 많은 파킨슨병 환자뿐만 아니라 루이스체에 관련된 신경인지 장애에서 발달한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 파킨슨병의 모델에서 운동 기능 및 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 조성물로의 치료는 중추 신경계, 자율 신경계 및 장 신경계에서 신호전달을 조절할 수 있고/있거나; HPA 축 경로의 활성을 조절할 수 있고/있거나; 신경내분비 및/또는 신경면역 경로를 조절할 수 있고/있거나; 대상체의 공생 대사산물, 염증 마커 및/또는 위장 투과성의 수준을 조절할 수 있으며, 이들 모두는 파킨슨병의 신경병리에 연관되어 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 하드루스 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 아나에로스티페스를 사용한 조성물은 파킨슨병을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 조성물은 유기산을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 파킨슨병의 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 파킨슨병의 하나 이상의 핵심 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 운동완서를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 휴지성 떨림; 근육 강성/경직성 및/또는 체위성 반사운동 손상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 자율신경 방해(타액분비과다증, 지루, 변비, 배뇨 방해, 성적 기능, 기립성 저혈압, 다한증), 수면 방해 및 냄새 감각 또는 온도 감각의 방해로부터 선택된 파킨슨병 진행과 연관된 하나 이상의 증상을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병과 함께 우울 증상 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 구두 기억 및/또는 실행 기능을 개선한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 주목, 작업 기억, 언어 유창성 및/또는 불안을 개선한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병과 함께 인지 기능이상 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병과 동시이환성 과잉행동 또는 불안-유사 행동을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 파킨슨병의 마우스 모델은 과잉행동을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 특정 모델은, 과잉행동이 뇌에서의 신경전달인자 수준의 불균형 또는 도파민작용성 뉴런의 퇴화에 선행하는 뇌 내에서의 다른 구조의 기능적 변화의 결과일 수 있음을 나타내었다. 따라서, 행동 장애, 예를 들어, 과잉행동은 운동 장애가 시작되기 전 파킨슨병의 증상일 수 있다. 본 발명의 조성물은 파킨슨병의 마우스 모델에서 과잉행동을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병에서 운동 장애의 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병과 연관된 행동 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병 진행을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 늦은 운동 합병증을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 늦은 운동 변동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경 손실을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병 치매(PDD)의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실행 기능, 주목 및/또는 작업 기억의 손상을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 도파민작용성 신경전달을 개선한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 손상된 도파민작용성 신경전달을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 척도에 따라 파킨슨병의 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 파킨슨병에서 운동 기능의 증상 개선을 평가하는 시험은 통일된 파킨슨병 평가 척도이다. 특히, UPDRS II는 일상 생활의 활동을 고려하고, 그리고 UPDRS III은 운동-시험을 고려한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 시험 및/또는 척도에 따라 PDD와 연관된 증상을 개선한다. 특정 구현예에서, 테스트 또는 척도는 하기로부터 선택된다: 홉킨스 언어 학습 테스트 - 개정판(HVLT-R); 델리스-카플란 실행 기능 시스템 (D-KEFS) 색상-단어 간섭 테스트; 해밀턴 우울증 평가 척도(HAM-D 17; 우울증); 해밀턴 불안 평가 척도(HAM-A; 불안) 및 통일된 파킨슨병 평가 척도(UPDRS; PD 증상 중증도).
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신과 및 신경적 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 파킨슨병을 가지고 있는 대상체의 전반적인 사회적 및 직업적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 흑색질에서 도파민작용성 세포의 상실을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 흑색질 치밀부에서 도파민작용성 뉴런의 변성을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 흑색질 치밀부에서 도파민작용성 뉴런의 변성 및 선조체에서 이들의 돌출 신경 섬유의 결과적인 상실을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 흑질선조체 도파민 뉴런의 상실을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 도파민 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 DOPAC 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 사용은 도파민 및 DOPAC 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 도파민 및/또는 DOPAC 수준은 선조체에서 증가된다.
실시예는 본 발명의 조성물이 MAP2(미세소관-연관 단백질 2) 활성화를 활성화시킨다는 것을 입증한다. MAP2는 MAP2의 신경 분화와 연관된 유전자이며, 신경생성에서 미세소관 형성에 필수적이어서, 본 발명의 조성물은 신경 변성 질환을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다고 생각된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 MAP2의 수준을 활성화 또는 증가시킴으로써 신경변성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 더욱이, MAP2가 손상된 뉴런의 재-네트워킹 및 시냅스생성에 중요한 역할을 하는 신경돌기 성장을 촉진시킴에 따라서, MAP2 발현은 신경 분화의 마커가 될 수 있고, 신경병리학적 질환의 치료 결과와 연관된 "신경 재-와이어링(neuronal re-wiring)"을 나타낼 수 있다.
실시예는 본 발명의 조성물이 뇌에서 다수의 단백질의 발현을 조절한다는 것을 입증한다. 특히, 본 발명의 조성물은 해마 및 전전두엽 피질에서 BDNF의 발현을 증가시킨다. BDNF는 성인 시냅스 가소성 및 기억 형성에 필수적이며, 알츠하이머병 및 헌팅턴병 환자에서 BDNF의 수준 감소가 관찰된다. 따라서 본 발명의 조성물은 알츠하이머병 및 헌팅턴병의 치료에 특히 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌에서 BDNF의 발현을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경인지 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 신경인지 장애를 예방, 감소, 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 도파민 효능제(L-Dopa+ 포함); 모노아민 옥시다제 억제제, 카테콜아민-O-메틸 전달효소 억제제; 항콜린제 및 글루타메이트 조절제를 포함한다.
다른 중추 신경계 장애
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애와 연관된 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 상기 구현예에 추가하여, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 정신병; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염) 및/또는 만성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랑-바레 증후군 및/또는 수막염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
헌팅턴병
헌팅턴병은, 뇌에서 특정 신경 세포를 손상시키는, 선천적 결함있는 유전자에 의해 야기된, 선천적 뇌 병태이다. 이 뇌 손상은 경시적으로 점진적으로 악화되고 운동, 인지(지각, 인식, 생각, 판단) 및 행동에 영향을 줄 수 있다. 질환의 초기 특징은 성격 변화, 기분 기복, 꼼지락거리는 운동, 과민성 및 변경된 행동을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 헌팅턴병을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 헌팅턴병의 증상, 예를 들어, 과민성 또는 과도한 운동을 관리한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 헌팅턴병과 연관된 우울증을 치료하고/하거나 증상 예를 들어, 사회적 위축, 부족 또는 관심 및 수면 방해를 개선한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 과제에 집중하는 능력 및 기억을 개선한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 불구 비정상 운동을 치료한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 행동 문제, 반사회적 행동, 과민성 및 헌팅턴병과 연관된 정신병을 치료한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경보호를 유도하고 신경 손상을 예방한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 도파민의 수준 및/또는 도파민-함유 세포의 수준을 증가시킨다.
신경화학 인자, 뉴로펩타이드 및 신경전달물질 및 미생물군-소화관-뇌 축
상기 설명된 바와 같이, 미생물군-소화관-뇌 축은 수많은 상이한 생리 시스템에 의해 조절된다. 미생물군-소화관-뇌 축은 수많은 신호전달 분자에 의해 조절된다. 이들 신호전달 분자의 수준에서 변경은 중추신경계 발달 및/또는 기능성에서 결함을 초래한다. 사실상, 이 섹션에서 개시된 많은 분자는 중추신경계 장애 또는 병태의 발병 및 미생물군-소화관-뇌 축의 기능성에서 연루되었다([20],[24],[63],[60]). 발명자들에 의해 수행된 실험은 행동 변화가 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주, 예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 균주 및 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주의 투여에 의해 유발될 수 있다는 것을 나타낸다. 이 효과는 신호전달 분자, 특히 이 섹션에서 열거된 것의 수준에서 효과에 의해 매개될 수 있다. 이들 변경은 아나에로스티페스; 또는 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주와 연관된 치료적 이점을 담당할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 중추신경계 장애 및 병태가 (즉 미생물군-소화관-뇌 축을 통해) 유사한 근본적인 생화학적 및 생리적 발병을 나타낸다는 사실로 인해, 아나에로스티페스; 또는 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주의 유사한 치료적 이점은 이들 장애 및 병태에 대하여 또한 달성될 수 있다. 유박테륨 또는 파에칼리카테나 균주의 투여는 중추신경계 장애 또는 병태와 연관된 행동 변화를 유발하는 데 특히 효과적일 수 있다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 신경화학 인자, 뉴로펩타이드 및 신경전달물질의 수준에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 신경화학 인자, 뉴로펩타이드 및 신경전달물질의 수준을 조절한다. 따라서, 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 직접적으로 CNS 생화학을 변경시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 뇌-유래된 신경친화성 인자(BDNF)의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 모노아민의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 모노아민은 세로토닌(5-하이드록시트립트아민(5-HT)), 도파민, 노르에피네프린 및/또는 에피네프린이다. 특정 구현예에서, 모노아민은 카테콜아민이다. 특정 구현예에서, 카테콜아민은 도파민, 노르에피네프린 및 에피네프린이다. 특정 구현예에서, 모노아민은 트립타민이다. 특정 구현예에서, 트립타민은 세로토닌 및 멜라토닌이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 아세틸콜린의 수준을 조절한다. BDNF, 모노아민 또는 아세틸콜린의 수준은 치료 전 환자에서 또는 건강한 개체에서 관찰된 BDNF, 모노아민 또는 아세틸콜린의 수준과 비교하여 측정될 수 있다.
특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시톡신의 수준을 조절한다. 옥시토신는 정서, 사회적인, 인지 및 신경내분비 생리 뿐만 아니라 자가조절과 연관된다. 특히, 옥시토신 방출은 불안해소; 양성 기분; 모계 행동, 암수 한쌍의 결합; 성적 행동; 사회적 기억; 후각 기억; 식욕감퇴 효과; 스트레스에 반응하는 HPA 축의 감쇠; 출생 및 젖먹이 동안 자동흥분 뿐만 아니라 다른 생리적 및 심리적 과정에 관여된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시토신의 수준을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시토신의 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시토신 신호전달을 증가 또는 감소시킨다.특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시토신 수용체의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 뉴런, 근육 및 위장 세포 내외로 칼슘 이온의 흐름을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 옥시토신의 수준을 조절함으로써 미생물군-소화관-뇌 축과 연관된 신경발달 및 신경정신 장애 및 질환을 치료 및 예방한다. 옥시토신의 수준은 치료 전 환자 또는 건강한 개체에서 관찰된 옥시토신 수준에 대해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 뇌 모노아민 및 이의 대사물의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 모노아민은 세로토닌이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 트립토판 대사의 세로토닌성 및/또는 카이뉴레닌 경로를 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 세로토닌 대사물, 예를 들어, 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 도파민 대사물, 예를 들어, 호모바닐산(HVA)의 수준을 조절한다. 이들 신경전달물질 및 신경화학 인자의 조절은 스트레스, 우울증 및 불안-관련된 장애를 치료하는 데 유용하다. 뇌 모노아민의 수준은 치료 전 환자 또는 건강한 개체에서 관찰된 뇌 모노아민 수준에 대해 측정될 수 있다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 γ-아미노부티르산(GABA)의 수준에 의해 조절된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 GABA의 수준을 조절한다. GABA는 뉴런 흥분성을 감소시키는 억제성 신경전달물질이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 GABA의 수준을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 GABA의 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 GABAergic 신경전달을 변경시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 중추신경계의 상이한 영역에서 GABA 전사의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 공생 유래된 GABA는 혈액-뇌 장벽을 가로지르고 신경전달에 직접적으로 영향을 준다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 해마, 편도체 및/또는 청색 반점에서 GABA의 감소로 이어진다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 피질 영역에서 GABA의 증가로 이어진다. GABA의 수준은 치료 전 환자 또는 건강한 개체에서 관찰된 GABA 수준에 대해 측정될 수 있다.
신경활동 분자, 예를 들어, 세로토닌, 멜라토닌, GABA, 히스타민 및 아세틸콜린의 수준은 중추신경계 질환 예를 들어, 치매, 알츠하이머병 및 헌팅턴병의 병리생리와 연결된다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 GABA에 의해 매개된 질환, 예를 들어, 간질을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 히스타민의 수준에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 히스타민의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 히스타민은 면역조절 효과를 갖는다. 특정 구현예에서, 히스타민 수준은 내강으로부터 체순환계로 박테리아의 전좌를 가능하게 한다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관 투과성 및/또는 장벽 기능을 변경시킨다. 특정 다른 구현예에서, 히스타민은 중심 과정에 연결된 신경전달물질로서 작용한다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 HPA 축에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 HPA 활성을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 HPA 스트레스 반응을 약화시킨다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 HPA 활동과 연관된 염증 반응을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 글루코코르티코이드의 수준을 조절한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 코르티코스테론 및 아드레날린의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 코르티코트로핀-방출 인자 및/또는 바소프레신의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 바소프레신 및/또는 다른 신경뇌하수체 또는 항이뇨 호르몬의 수준을 조절한다. HPA 축 활동의 변경은 불안 및 스트레스 장애와 연관된다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 면역 반응 및 염증성 인자 및 마커의 변경에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 면역 반응을 조절할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 순환 신경면역 신호전달 분자의 전신 수준을 조절한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 전-염증 시토카인 생산 및 염증을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 염증성 상태를 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 비장세포 증식성 반응을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 C-반응 단백질; IL-1 계열 시토카인; IL-1β; IL-2; IL-4; IL-6; IL-8; IL-10; IL-12p40; IL-17; IL-17A; IL-21; IL-23; TNF-α 및 IFN-γ의 전신 및/또는 혈장 수준을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 항-염증성 시토카인, 예를 들어 IL-10의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 IL-10의 수준을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 TNF-α의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 IFN-γ의 수준을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 IFN-γ:IL-10 비를 조절한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 IFN-γ:lL-10 비를 감소시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 전-염증 시토카인 TNF-α 및 IFN-γ의 수준을 감소시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 균주를 포함함)은 TNF-α 및/또는 IL-1β의 수준을 감소시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 균주를 포함함)은 IL-6의 수준을 증가시킨다. 증가된 순환 수준의 시토카인은 우울증, 불안, 정신분열증 및 ASD를 포함하는 다양한 신경정신 장애와 밀접하게 연관된다. 염증성 상태 변경의 증거는 장애 예를 들어, 정신분열증, 주요 우울 장애 및 양극성 장애에서 강조된다. 시토카인의 수준은 치료 전 환자 또는 건강한 개체에서 관찰된 시토카인 수준에 대해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 내성-매개 수지상 세포의 수준을 조절하고, 그리고 전 및 항-염증성 시토카인 반응을 상호간에 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 마이엘로페록시다제(염증 및 산화에 대한 마커)의 전신 수준을 감소시킨다. 면역계 및 염증 반응의 치료적 조절제는 자폐 스펙트럼 장애 및 기분 장애를 치료하는 데 유용하다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 감염 또는 백신접종에 대한 면역 반응을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 감염 또는 백신접종에 반응하는 염증의 수준을 조절한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 임신 동안 감염 또는 백신접종에 반응하는 모계 면역 활동화를 조절한다. 따라서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자손의 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하기 위해 임신 동안 투여될 수 있다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 공생 대사물의 수준에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 미생물군 대사물의 전신 수준을 조절한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 단쇄 지방산(SCFA)의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, SCFA의 수준은 증가되거나 감소된다. 일부 구현예에서, SCFA는 부티르산(BA)(또는 부티레이트)이다. 일부 구현예에서, SCFA는 프로피온산(PPA)이다. 일부 구현예에서, SCFA는 아세트산이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 그나부스(Anaerostipes hadrus gnavus) 균주를 포함함)은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 모두의 수준을 증가시킨다: 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 부티레이트, 이소부티레이트 및 이소발레레이트. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 혈액-뇌 장벽를 가로지르기 위해 SCFA의 능력을 조절한다. SCFA의 수준은 치료 전 환자 또는 건강한 개체에서 관찰된 SCFA 수준에 대해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 다당류 A(PSA)의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 강력한 전-염증 내독소 리포폴리사카라이드(LPS)의 수준을 조절한다. LPS는 생리적 뇌 활동을 변경시키고 뉴로펩타이드 합성을 조절하는 염증성 시토카인의 생산을 유발시킨다. LPS는 CNS의 조절에 중요한 영향을 미치며, 감정의 조절에 헌신하는 영역(예를 들어 편도체)의 활동을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 트립토판 및/또는 그것의 대사물의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 4-에틸페닐 설페이트(4EPS; ASD-관련된 행동 비정상과 연관된 요독성 독성)의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 4-에틸페닐설페이트의 수준을 감소시킨다. 관강내 소화관 자극에 의해 야기된 뉴런 신호전달 경로의 자극에 의해 생성된 신호는 통증 지각, 면역-반응 조절, 감정 조절 및 다른 항상성 기능을 포함하는 뇌 활동을 강하게 조절한다. 따라서, 이들 인자의 수준을 조절할 수 있는 조성물은 CNS 장애를 치료 또는 예방하기 위해 넓은 치료적 적용를 갖는다.
본원에 개시된 조성물은 치밀 이음 단백질을 조절할 수 있고, 이에 따라, 예를 들어, 치밀 이음 단백질 및 장의 기능성 마커의 조절 이상 또는 달리 비정상적인 발현과 관련된 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 균주를 포함함)은 IDO1, TPH1 및 TJP1 유전자 발현 중 1, 2 또는 3개 모두를 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(예를 들어, 아나에로스티페스 하드루스 균주를 포함함)은 IDO1, TPH1 및 TJP1 유전자 발현 중 1, 2 또는 3개 모두를 조절할 수 있다. TPH1의 증가는 세로토닌 생산 개선과 상관관계가 있고, 이에 따라, 우울증 및 관련된 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 수준 위장 투과성에 의해 조절된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관 상피의 완전성을 변경시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관의 투과성을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 장벽 기능 및 위장관의 완전성을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관 운동성을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관 내강으로부터 공생 대사물 및 염증성 신호전달 분자의 혈류로의 전좌를 조절한다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달은 위장관의 마이크로비옴 조성물에 의해 조절된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관의 마이크로비옴 조성물을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 마이크로비옴 장내 세균 총불균형(dysbiosis) 및 독성 대사물(예를 들어 LPS)의 연관된 증가를 예방한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관에서 클로스트리듐의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 위장관에서 클로스트리듐의 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)의 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 유해한 혐기성 박테리아의 증식 및 이들 박테리아에 의해 생산된 신경독소의 생산을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 마이크로비옴 락토바실러스의 수준 및/또는 비피도박테륨을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 수테렐라, 프레보텔라, 루미노코쿠스 속 및/또는 알칼리제나시에 과의 마이크로비옴 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 락토바실러스 플란타룸 및/또는 사카로마이세스 보울라디의 수준을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 광범위한 항생제 사용에 의한 마이크로비옴의 조성물의 조절장애를 예방한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 임신 동안 항생제의 투여시 기능적 모계 마이크로비옴 조성물을 유지한다. 따라서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 자손의 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하기 위해 임신 동안 투여될 수 있다.
마이크로비옴의 조절은 불안, 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 강박 장애 및 기억 능력(공간적 및 비-공간적 기억 포함)뿐만 아니라 파킨슨병을 포함하는 다른 CNS-관련된 장애를 포함하는 정신과 장애-관련된 행동을 개선하는 데 효과적인 것으로 밝혔다. 특정 연구는, 프로바이오틱스가 심리적 스트레스, 신체화, 우울증 및 분노-적대감을 감소시킬 수 있음을 제안했다. 락토바실러스의 수준은 우울증과 연관되고 위장 불편과 연관된 통증 신호전달과 연관되었다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에 기재된 중추신경계 장애와 연관된 행동 증상 중 적어도 하나를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 전체적인 임상 반응을 개선한다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 정형, 반복적인 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 유래없이 제한적인 행동 및/또는 관심의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 재발성 강박상태 및/또는 충동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 사회적 행동의 결핍을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 회피 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 소통 행동의 결핍을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 인지 및 기분의 음성 변경을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 불안-관련된 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 스트레스-관련된 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 우울증-관련된 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 공격적인 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 팽창된, 또는 짜증남 기분의 발생을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 관입적 사고를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 각성 및 반응성의 변경을 예방한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 망상, 환각, 무질서한 말하기, 및 무질서한 또는 긴장성 행동을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 정서적 둔마, 사고 및 말하기의 유창성 및 생산성 및 목표 지향된 행동의 개시의 제한을 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 하기 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다: 높은 자부심; 감소된 수면 필요성; 말하기 속도 증가; 아이디어의 신속한 점프; 쉽게 산만해짐; 목표 또는 활동의 증가된 관심; 전신운동 동요; 고위험의 증가된 활동 추구.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 공간적 및/또는 비-공간적 기억 결핍을 개선한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 인지 및 기능 모두를 개선한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 운동완서를 예방, 감소 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 휴지성 떨림; 근육 강성/경직성 및/또는 체위성 반사운동 손상을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에 개시된 CNS 장애와 연관된 적어도 하나의 동반이환을 예방, 감소 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 본원에 기재된 CNS 장애에 대하여 증상 및/또는 진단 척도 중 적어도 하나에서 대상체의 점수를 개선한다. 특정 다른 구현예에서, 증상 및/또는 진단 척도는 하기로부터 선택된다: 일반적인 건강 설문지(GHQ); 우울증 불안 및 스트레스 척도(DASS); 우울증 감수성의 레이덴 지수-개정(LEIDS-r); 양성 및 음성 증상 척도(PANSS); 상태-특성 불안 목록(STAI); 발달 행동 체크리스트(DBC); 벡 우울증 목록(BDI); 벡 불안 목록 (BAI); 홉킨스 증상 체크리스트(HSCL-90); 병원 불안 및 우울증 척도(HADS); 감지된 스트레스 척도(PSS); 대처 체크리스트(CCL)(일상 생활의 스트레스를 계수하기 위해 또한 사용됨); 및 기분 상태의 설문지-기반 프로파일(POMS).
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 당업자에게 알려진 CNS 장애의 다른 동물 모델에서 치료적 효능을 평가하는 경우 증상 및/또는 진단 척도를 개선할 수 있다. 실시예에서 개시된 행동 검정에 더하여, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 상호 사회적 상호작용; 후각 소통; 초음파 발성; 운동 정형(예를 들어, 돌기 및 수직 점핑), 반복적인 행동 예를 들어, 자기-털손질 및 디핑(diffing); 그리고 공간 작업의 인내를 개선할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 CNS 장애의 다른 동물 모델에서 CNS 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 것이다. 다른 마우스 모델은 근친교배한 마우스 균주(BALB/cJ 및 C58/J 포함) 및 또한 유전자 변형된 마우스 균주(NEUREXIN1, NEUROLIGIN3, NEUROLIGIN4, SHANK2, SHANK3, CNTNAP2, Tsc1/2 및 Fmr1 유전자 돌연변이체 마우스 균주 포함)를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체의 사회적 행동을 개선시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 사회적 참신성(social novelty)의 인식을 개선시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 익숙한 물체와 새로운 물체, 및 익숙한 대상체와 새로운 대상체를 구별하는 능력을 개선시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다른 대상체를 인식하는 능력을 개선시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 대상체의 우울증 또는 우울증 유사 행동을 개선시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물(본 발명의 조성물)은 대상체에서 학습된 무력감을 개선시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 아미노산의 혈장 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 아미노산의 생합성 또는 이화작용을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 프롤린의 혈장 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 프롤린의 혈장 수준을 감소시킨다. 상승된 프롤린은 전전두엽 피질에서 도파민의 증가에 의해 뇌 기능에 악영향을 미치는 것으로 알려져 있다[61]. 또한, 프롤린은 해마에서의 글루타메이트성 신경전달 및 뇌의 다른 곳에서의 신경전달을 조절하는 신경전달물질인 것으로 간주된다. 따라서, 프롤린은 CNS 장애 및 정신 장애, 특히, 정신병에 연관되었다. 바람직한 구현예에서, 프롤린의 혈장 수준의 감소는 CNS 장애, 특히, ADHD, OCD, 기분 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병 및 정신분열증을 치료 또는 예방한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 22q11.2 결실 증후군(22q11DS)과 관련된 정신 장애, 예를 들어, 정신분열증 및 양극성 장애의 증상을 예방, 감소 또는 완화시킨다[65]. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 22q11DS를 갖는 대상체에서 사회적 행동 및 사회적 인지 문제를 개선시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 22q11DS 대상체에서 관련된 인지 및 행동 결과를 조절한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 결과의 조절은 프롤린의 혈장 수준 감소의 결과이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 프롤린 하이드로게나제의 활성을 조절한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 및/또는 이의 하위단위의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B의 수준을 조절한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B의 수준을 증가시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B의 수준을 감소시킨다. NMDA 수용체의 이상조절은 CNS 장애, 특히, ASD 및 정신분열증과 연관되어 있다. NMDA 수용체 길항제가 ASD를 치료하는 데 효과적일 수 있다는 제안이 있다[62]. 또한, NMDA 수용체 기능의 억제는 ASD의 발프로산 유발 모델에서 사회적 졀핍을 개선시키고, 반복적 행동을 감소시키는 것으로 입증되었다[63]. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B의 기능저하를 유발한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B의 기능항진을 유발한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 2B 활성의 조절의 결과로서 CNS 장애, 예를 들어, ASD 또는 정신분열증의 증상을 예방, 감소 또는 완화시킨다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 NMDA 수용체 활성을 억제하고, CNS 장애를 갖는 대상체에서 사회적 결핍 및 정형 행동을 감소시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 BDNF의 수준을 조절한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 BDNF의 수준을 감소시킨다.특정 구현예에서, BDNF의 감소는 편도체에 국소화된다. ASD 집단의 메타 분석은 대조군과 비교하여 ASD 대상체에서 더 높은 BDNF 수준이 검출됨을 나타낸다[64]. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 BDNF의 수준 감소의 결과로서, CNS 장애, 특히, ASD의 증상을 예방, 감소 또는 완화시킨다. 변경된 BDNF의 수준은 다수의 신경발달 장애뿐만 아니라 정신병 및 정신분열증과 연관되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 신경발달 및 정신 장애의 증상을 예방, 감소 또는 완화시키기 위해 BDNF의 수준을 조절한다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 미생물군-소화관-뇌 축의 기능 장애와 관련된 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 상기 구현예 이외에, 본원에 개시된 조성물은 정신병; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염) 및/또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랑-바레 증후군 및/또는 수막염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
헌팅턴병은 뇌에서 특정 신경 세포를 손상시키는 유전된 결함 유전자에 의해 유발된 유전 뇌 병태이다. 이러한 뇌 손상은 시간에 따라 점진적으로 악화되고, 움직임, 인지(지각, 인식, 사고, 판단) 및 행동에 영향을 미칠 수 있다. 질환의 초기 특징은 성격 변화, 기분 변화, 안절부절 못하는 움직임(fidgety movement), 과민성 및 행동 변화를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 헌팅턴병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 헌팅턴병의 증상, 예를 들어, 과민성 또는 과도한 움직임을 관리한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 헌팅턴병과 관련된 우울증을 치료하고/하거나 사회적 금단증상, 관심 부족 및 수면 장애와 같은 증상을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 작업에 집중하는 능력 및 기억력을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 무능 비정상적인 움직임을 치료한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 헌팅턴병과 관련된 행동 문제, 반사회적 행동, 과민성 및 정신병을 치료한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 신경보호를 유도하고, 신경 손상을 예방한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 도파민의 수준 및/또는 도파민 함유 세포의 수준을 증가시킨다.
뇌손상
실시예는 본 발명의 조성물이 신경보호성이고 HDAC 억제 활성을 갖는다는 것을 입증한다. HDAC2는 뇌졸중으로부터 기능적 회복을 위한 결정적인 표적이고[65], HDAC 억제는 백색질 손상을 예방할 수 있고[66], 따라서 본 발명의 조성물은 뇌 손상의 치료에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 뇌손상은 외상성 뇌손상이다. 일부 구현예에서, 뇌손상은 후천적 뇌손상이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 외상으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 종양으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌졸중으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌출혈로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌염으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌 저산소증으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌 산소결핍증으로부터 발생하는 뇌손상의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 것이다. 실시예에서 제시된 효과는 특히 뇌졸중의 치료에 관련된다. 뇌졸중은 뇌의 최소한 일부에 혈류가 단절될 때 발생한다. 뇌 조직에 산소 및 영양소를 제공하고 뇌 조직으로부터 폐기물을 제거하기 위한 혈액의 적절한 공급이 없으면, 뇌 세포는 빠르게 죽기 시작한다. 뇌졸중의 증상은 부적절한 혈류에 의해 영향을 받는 뇌의 영역에 좌우된다. 증상은 근육의 마비, 무감각 또는 허약, 균형의 상실, 현기증, 갑작스러운 심각한 두통, 언어 능력 장애, 기억의 상실, 추론 능력의 상실, 갑작스러운 착란, 시력 손상, 혼수 또는 심지어 사망을 포함한다. 뇌졸중은 뇌 발작 또는 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident: CVA)로서 또한 지칭된다. 뇌졸중의 증상은 적절한 혈류가 짧은 기간 내에 복원되면 단기적일 수 있다. 그러나, 부적절한 혈류가 유의미한 기간 동안 계속되면, 증상은 영구적일 수 있다.
일부 구현예에서, 뇌졸중은 대뇌 허혈이다. 대뇌 허혈은 뇌의 조직에 혈류가 대사 요구량에 충족하기에 불충분한 경우 발생한다. 일부 구현예에서, 대뇌 허혈은 국소 대뇌 허혈이고, 즉, 뇌의 특정한 영역에 국한된다. 일부 구현예에서 대뇌 허혈은 전역 대뇌 허혈이고, 즉, 뇌 조직의 넓은 부위를 포괄한다. 국소 대뇌 허혈은 통상적으로 대뇌 혈관이 부분적으로 또는 완전하게 차단되어, 뇌의 특정한 영역으로 혈액의 유동이 감소할 때 발생한다. 일부 구현예에서 국소 대뇌 허혈은 허혈성 뇌졸중이다. 일부 구현예에서, 허혈성 뇌졸중은 혈전성이고, 즉, 대뇌 혈관에서 발달하고 혈류를 제한하거나 또는 차단하는 혈전 또는 혈전에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 허혈성 뇌졸중은 혈전성 뇌졸중이다. 일부 구현예에서, 허혈성 뇌졸중은 색전성이고, 즉, 혈류를 통해 이동하고 발생 지점으로부터 멀리 떨어진 부위에서 혈류를 제한하거나 또는 차단하는 색전 또는 부착되지 않은 덩어리에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 허혈성 뇌졸중은 색전성 뇌졸중이다. 전역 대뇌 허혈은 통상적으로, 뇌에 혈류가 전체적으로 차단되거나 또는 감소될 때 발생한다. 일부 구현예에서 전역 대뇌 허혈은 관류 저하, 즉, 쇼크에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 전역 대뇌 허혈은 심장 정지의 결과이다.
일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 대뇌 허혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 국소 대뇌 허혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 허혈성 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 혈전성 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 색전성 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 전역 대뇌 허혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 관류저하를 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 심장 정지를 앓은 적이 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대뇌 허혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 국소 대뇌 허혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 허혈성 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 혈전성 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 색전성 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전역 대뇌 허혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관류저하의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중이다. 출혈성 뇌졸중은 뇌의 세포와 조직에 팽창, 압박 및 손상을 유발하는, 뇌 내로 또는 주변에 출혈에 의해 유발된다. 출혈성 뇌졸중은 통상적으로, 파열되어 주변 뇌 내로 출혈되는 약화된 혈관의 결과이다. 일부 구현예에서, 출혈성 뇌졸중은 뇌내 출혈이고, 즉, 뇌 조직 자체 내에서 출혈에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 뇌내 출혈은 뇌실질내 출혈에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 뇌내 출혈은 뇌실내 출혈에 의해 유발된다. 일부 구현예에서 출혈성 뇌졸중은 거미막하 출혈이고, 즉, 뇌 조직의 외부이지만 여전히 두개골 내에서 발생하는 출혈이다. 일부 구현예에서, 출혈성 뇌졸중은 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 결과이다. 출혈성 뇌졸중은 뇌 동맥류의 결과이다. 일부 구현예에서, 출혈성 뇌졸중은 대뇌 동정맥 기형(AVM)의 결과이다.
일부 구현예에서 뇌 손상으로 진단된 개체는 출혈성 뇌졸중을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 뇌내 출혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 뇌실질내 출혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 뇌실내 출혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 거미막하 출혈을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 뇌 동맥류를 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서 뇌손상으로 진단된 대상체는 대뇌 AVM을 앓은 적이 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 출혈성 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌내 출혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌실질내 출혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌실내 출혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 거미막하 출혈의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌 동맥류의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대뇌 AVM의 치료에 사용하기 위한 것이다.
단절의 기간 후 뇌에 적절한 혈류의 회복은 뇌졸중과 연관된 증상을 개선시키는 데 효과적이긴 하지만, 뇌 조직에 추가 손상을 역설적으로 유발할 수 있다. 단절의 기간 동안, 영향을 받은 조직은 산소 및 영양소의 결여를 겪고, 혈류의 갑작스러운 회복은 산화 스트레스의 유도를 통해 염증 및 산화 손상을 유발할 수 있다. 이것은 재관류 손상으로서 공지되어 있고, 뇌졸중 이후에서 뿐만 아니라 허혈 또는 산소의 결여의 기간 후 혈액 공급이 조직으로 복귀하는 심장 마비 또는 다른 조직 손상 이후라고 충분히 문서화되어 있다. 일부 구현예에서 뇌 손상으로 진단된 대상체는 뇌졸중의 결과로서 재관류 손상을 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌졸중의 결과로서 재관류 손상을 치료하기 위한 것이다.
미니-뇌졸중으로서 종종 지칭되는 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack: TIA)은 더욱 심각한 뇌졸중에 대한 인식된 경고 신호이다. 따라서, 1회 이상의 TIA를 앓은 적이 있는 대상체는 뇌졸중의 더욱 큰 위험이 있다. 일부 구현예에서 뇌 손상으로 진단된 대상체는 TIA를 앓은 적이 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 TIA의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 TIA를 앓은 적이 있는 대상체에서 뇌 손상의 치료에 사용하기 위한 것이다.
높은 혈압, 높은 혈중 콜레스테롤, 뇌졸중의 가족력, 심장병, 당뇨병, 뇌 동맥류, 동정맥 기형, 겸상 적혈구병, 혈관염, 출혈 장애, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)의 사용, 흡연, 대량의 알코올 섭취, 불법 약물 사용, 비만, 신체 활동의 결여 및 해로운 식이 모두 뇌졸중에 대한 위험 인자인 것으로 고려된다. 특히, 혈압을 낮추는 것은 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중 둘 모두를 예방하는 것으로 확정적으로 밝혀져 있다[67,68]. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 뇌졸중에 대한 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 대상체에서 뇌 손상의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중에 대한 2개의 위험 인자를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중에 대한 3개의 위험 인자를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중에 대한 4개의 위험 인자를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중에 대한 4개 초과의 위험 인자를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 높은 혈압을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 높은 혈중 콜레스테롤을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 심장병이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 당뇨병이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌 동맥류가 있다. 일부 구현예에서 대상체는 동정맥 기형이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 혈관염이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 겸상 적혈구병이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 출혈 장애가 있다. 일부 구현예에서 대상체는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)의 사용의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 흡연을 한다. 일부 구현예에서 대상체는 대량의 알코올을 섭취한다. 일부 구현예에서 대상체는 불법 약물을 사용한다. 일부 구현예에서 대상체는 비만이다. 일부 구현예에서 대상체는 과체중이다. 일부 구현예에서 대상체는 신체 활동의 결여를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 해로운 식이를 갖는다.
실시예는 본 발명의 조성물이 손상 사건이 발생하기 전에 투여되는 경우, 뇌 손상을 치료하고, 회복을 보조하는 데 유용할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 뇌 손상, 예를 들어, 뇌졸중의 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우 뇌 손상을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 잠재적인 뇌 손상, 바람직하게는 뇌졸중에 의해 유발된 손상을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 이러한 조성물은 이들이 잠재적인 뇌 손상이 일어나기 이전에 조성물이 투여되는 경우, 특히 뇌 손상의 위험이 있는 것으로 식별된 환자에게 투여되는 경우 유발된 손상을 감소시킬 수 있다.
실시예는 손상 사건이 발생한 후에 본 발명의 조성물이 투여되는 경우, 뇌 손상을 치료하고, 회복을 보조하는 데 유용할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 뇌 손상, 예를 들어, 뇌졸중 후 대상체에게 투여되는 경우 뇌 손상을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 운동 근육 손상을 감소시킴으로써 뇌손상을 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 운동 기능을 향상시킴으로써 뇌 손상을 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 근육 강도를 향상시킴으로써 뇌 손상을 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 기억을 개선시킴으로써 뇌 손상을 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 사회적 인식을 개선시킴으로써 뇌 손상을 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경학적 기능을 향상시킴으로써 뇌 손상을 치료한다.
뇌 손상의 치료는 예를 들어, 증상의 중증도의 경감을 지칭할 수 있다. 뇌 손상의 치료는 또한 뇌졸중 이후에 신경학적 장애를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. 뇌졸중을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 예를 들어, 뇌졸중의 위험이 있는 것으로 식별된 환자에서 뇌졸중의 발병에 앞서 대상체에게 제공될 수 있다. 뇌졸중을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 뇌졸중이 발생한 후, 예를 들어, 회복 동안 제공될 수 있다. 뇌졸중을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 회복의 급성기(즉, 뇌졸중 후 1주까지) 동안 제공될 수 있다. 뇌졸중을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 회복의 아급성기(즉, 뇌졸중 후 1주부터 3개월까지) 동안 제공될 수 있다. 뇌졸중을 치료하는 데 이용을 위한 본 발명의 조성물은 회복의 만성기(뇌졸중 후 3개월부터) 동안 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 2차 활성제와 조합으로 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 아스피린 또는 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator: tPA)와 조합으로 사용하기 위한 것이다. 다른 2차 작용제는 다른 항혈소판제(예를 들어, 클로피도그렐), 항응고제(예를 들어, 헤파린, 와파린, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 또는 리바록사반), 혈압강하제(예를 들어, 이뇨제, ACE 억제제, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제 또는 알파-차단제) 또는 스타틴을 포함한다. 본 발명의 조성물은 2차 활성제에 대한 환자의 반응을 개선시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 조직에 대한 허혈의 효과를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 허혈에 의해 유발된 조직에 대한 손상의 양을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 허혈에 의해 손상된 조직은 대뇌 조직이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 괴사 또는 괴사성 세포의 숫자를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 아폽토시스 또는 아폽토시스성 세포의 수를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 괴사성 세포 및 아폽토시스성 세포의 수를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 괴사 및/또는 아폽토시스에 의한 세포 사멸을 예방한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 허혈에 의해 유발된 괴사 및/또는 아폽토시스에 의한 세포 사멸을 예방한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 허혈에 의해 손상된 조직의 회복을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 괴사성 세포 및/또는 아폽토시스성 세포의 청소 속도를 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 괴사성 세포 및/또는 아폽토시스성 세포의 청소의 효능을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 조직 내에서 세포의 대체 및/또는 재생을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 허혈에 의해 손상된 조직 내에서 세포의 대체 및/또는 재생을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (예를 들어, 생검 시에) 조직의 전반적인 조직구조를 개선시킨다.
염증성 및 자가면역 장애
실시예는 본 발명의 조성물이 HDAC 억제 활성을 갖는다는 것을 입증한다. HDAC 활성은 다수의 염증성 및 자가면역 질환의 병리학의 중심이며, HDAC 억제제는 특정 질환과 관련하여 하기에 논의되는 바와 같이 다수의 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 효능을 나타냈다(또한, [69] 참고). 따라서, 본 발명의 조성물은 염증성 및 자가면역 장애, 특히 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성에 의해서 매개되는 염증성 및 자가면역 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 만성 염증성 또는 자가면역 질환 또는 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있거나, 또는 본 발명의 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환 또는 병태가 만성 염증성 또는 자가면역 질환 또는 병태로 발달하는 것을 예방하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 TNF-α 억제제로의 치료에 감응성이 아닐 수 있다.
HDAC는 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관될 수 있어서, 본 발명의 조성물은 상기에 열거된 바와 같은 만성 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 만성 질환을 갖는 환자에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 만성 질환의 발달 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 HDAC에 의해서 매개되는 질환 및 병태의 치료 및 HDAC 활성화를 다루는 데 유용할 수 있어서, 본 발명의 조성물은 만성 질환의 치료 또는 예방, 다른 요법(예를 들어, TNF-α 억제제로의 치료)에 감응성이 아닌 환자에서의 치료 또는 예방 및/또는 HDAC와 연관된 조직 손상 및 증상의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
실시예는, 본 발명의 조성물이 염증성 및 자가면역 장애의 치료에 특히 유용할 수 있는, IL-6 생산 및 분비를 감소시킨다는 것을 입증한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 질환의 치료에서 염증을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IL-6 생산 및 분비를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 NFκB 프로모터의 활성화를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 강력한 전염증성 내독성 지질다당류(LPS)에 의한 IL-6 생산의 활성화를 조절할 수 있다.
- 염증성 장 질환
실시예는, 본 발명의 조성물이 HDAC 억제 활성을 갖고, 따라서 이것이 염증성 장 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 입증한다. 상이한 HDAC 아이소형의 과발현은 대장염을 비롯한 다양한 질환 발병기전에 관련되어 있다. 추가로, 발프로산은 DSS-대장염 뮤린 모델에서 클래스 I HDAC 억제 및 대장염의 개선에 연관되어 있다[70]. 이러한 연구는, IFN-γ, IL-10, IL-1β 및 TNF-α 억제에서의 HDAC 클래스 I 억제제에 대한 역할을 시사하였고, 대장염에서 HDAC 억제 및 효능에 대한 기능성을 배정한다. 따라서, 실시예는 본 발명의 조성물이 염증성 장 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 장 질환을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
염증성 장 질환(IBD)은 다양한 환경 인자 및 유전 인자에 의해서 유발될 수 있는 복잡한 질환이다. IBD의 발병에 기여하는 인자는 식이, 미생물군, 소화관 투과성 및 장내 감염에 대한 증가된 염증성 반응에 대한 유전자 민감성을 포함한다. 염증성 장 질환의 증상은 복통, 구토, 설사, 직장 출혈, 골반 부위의 심한 내부 경련/근육 경련, 체중 감소 및 빈혈을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 IBD와 연관된 하나 이상의 증상을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
IBD는 다른 질환 또는 병태, 예를 들어, 관절염, 괴저 농피증, 원발성 경화성 담관염, 비-갑상선 질병 증후군, 심부 정맥 혈전증, 폐렴을 조직화하는 폐쇄성 기관지염을 동반할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBD와 동반된 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
염증성 장 질환은 생검 또는 대장내시경에 의해서 진단된다. 대변 칼프로텍틴의 측정은 IBD의 예비 진단에 유용하다. IBD의 진단을 위한 다른 실험실 검사는 완전 혈구수, 적혈구 침강 속도, 포괄적 인 대사 패널, 대변 잠혈 검사 또는 C-반응성 단백질 검사를 포함한다. 통상적으로 IBD의 진단을 확인하기 위해 실험실 검사 및 생검/대장내시경의 조합을 사용한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 IBD로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서 염증성 장 질환은 크론병이다. 연구는, 몇몇 HDAC가 크론병 환자의 염증성 점막에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 따라서, HDAC 활성의 억제는 크론병의 치료에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
크론병은 유전적 위험 인자, 식이, 흡연 및 알코올 섭취와 같은 기타 생활 습관 인자 및 미생물군 조성을 비롯한 다양한 가능한 원인이 있는 복합 질환이다. 크론병은 위장관을 따라서 어디에서나 나타날 수 있다.
크론병의 위장관 증상은 경증에서 중증까지 다양하며, 복통, 설사, 혈변, 회장염, 배변 증가, 헛배부름, 장 협착증, 구토 및 항문 주위 불편함을 포함한다. 본 발명의 조성물은 크론병의 하나 이상의 위장 증상의 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
크론병의 전신 증상은 사춘기 동안 성장을 유지하지 못함과 같은 성장 결함, 식욕 감소, 발열 및 체중 감소를 포함한다. 크론병의 장외 특징은 포도막염, 광기증, 상공막염, 담석, 혈청음성 척추관절병증, 관절염, 관장염, 결절 홍반, 농피증, 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 자가면역 용혈성 빈혈, 클로빙(clubbing) 및 골다공증(osteoporosis)을 포함한다. 장외 기능은 위장관 외부에서 나타나는 크론병과 관련된 추가 병태이다. 크론병 환자는 또한 발작, 뇌졸중, 근육 병증, 말초 신경 병증, 두통 및 우울증과 같은 신경학적 합병증에 대한 감수성 증가를 나타낸다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병의 하나 이상의 전신 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병의 하나 이상의 장외 특징의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
크론병의 진단은 일반적으로 위 내시경 및/또는 대장내시경 및 통상적으로 회장에 대한 생검, 방사선 검사, 완전 혈구수, C-반응성 단백질 검사 및 적혈구 침강 속도와 같은 여러 검사 및 수술 절차를 수행하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병으로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 크론병으로 진단된 대상체의 치료에 사용하기 위한 것이다.
크론병은 영향을 받은 GI관 영역의 범위에 따라 분류된다[71]. 회장 및 결장의 질환은 회결장형 크론병(Ileocolic Crohn's)으로 분류된다. 일부 구현예에서, 조성물은 회결장형 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 회장만 영향을 받는 경우 회결장형 크론병/크론 회장염으로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 크론 결장염은 결장만 영향을 받은 경우의 분류이다. 특정 구현예에서, 조성물은 크론 회장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 크론 회장염으로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 크론 대장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 크론 대장염으로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다.
크론병은 다수의 치료제, 예를 들어, 코티코스테로이드, 예를 들어, 프레드니손, 면역억제제, 예를 들어, 아자티오프린 또는 생물학적 제제, 예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 골리무맙, 베돌리주맙 및 에트롤리주맙으로 치료될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가 치료제와 조합하여 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 추가 치료제는 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
- 다발성 경화증
다발성 경화증(MS)은 중추 신경계의 자가면역 염증성 장애이다. MS는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도에 의해 동물에서 모델링될 수 있다. HDAC 억제제는 입양 EAE가 있는 마우스에서 임상 증상을 줄이고, 질병 진행을 억제하는 것으로 밝혀져 있다(Dasgupta et al., 2003, J Immunol, 170 (7), 3874-3882). HDAC 억제제의 주사는 또한 만성 MS의 실험 모델을 사용하는 마우스에서 신경학적 손상 및 장애를 현저하게 감소시키는 것으로 밝혀져 있다(Camelo et al., 2005, J Neuroimmunol, 164(1-2), 10-21). HDAC 활성의 억제는 MS에 대한 유망한 치료법으로 제안되었다(Gray et al., 2006, Epigenetics, 1:2, 67-75). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다발성 경화증을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 HDAC 억제를 달성할 수 있으므로, 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 다발성 경화증은 특히 뇌와 척주에서 뉴런의 수초(myelin sheath) 손상과 관련된 염증성 장애이다. 다발성 경화증은 점진적으로 무력화되고, 에피소드에서 진화하는 만성 질환이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물로의 치료는 질환 발생률 또는 질환 중증도를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 질환 발생률 또는 질환 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 운동 기능의 저하를 예방하거나 개선된 운동 기능을 초래한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 운동 기능 저하를 예방하거나 운동 기능 개선에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물로의 치료는 마비 발병을 예방한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 치료에서 마비 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 환자의 면역계를 조절하는 데 유용할 수 있으므로, 특정 구현예에서 본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 위험이 있는 것으로 식별되거나 초기 다발성 경화증 또는 "재발-완화" 다발성 경화증으로 진단된 환자에서 다발성 경화증을 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 경화증의 발달을 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 관리 또는 완화에 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 다발성 경화증과 관련된 증상을 감소시키는 데 특히 유용할 수 있다. 다발성 경화증의 치료 또는 예방은 예를 들어, 증상의 중증도의 완화 또는 악화 빈도의 감소 또는 환자에게 문제가 되는 유발 범위의 감소를 지칭할 수 있다.
- 관절염
관절염은 만성 관절 염증을 특징으로 하는 질환이다. 류머티스 관절염은 통상적으로 붓고, 통증이 있는 관절을 유발하는 만성 자가면역 질환이다. HDAC 억제는 시토카인 생성에 영향을 미치고, T-세포 분화를 억제하고, 활액 섬유아세포의 증식을 억제하고, 파골세포 및 골아세포에 영향을 주어 골 손실을 감소시키는 등 다양한 기전으로 류머티스 관절염을 치료하는 것으로 제안되어 왔다(Vojinov et al., 2011, Mol Med, 17 (5-6) 397-403). HDAC 억제는 관절염의 여러 동물 모델에서 강력한 항-염증 효과를 것으로 나타났다(Joosten et al., 2011, Mol Med, 17 (5-6), 391-396). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 관절염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 류머티스 관절염(RA)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 류머티스 관절염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 류머티스 관절염을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 관절의 부종을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관절이 부은 환자 또는 관절이 부을 위험이 있는 것으로 식별된 환자에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 RA에서 관절 부종을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물로의 치료는 연골 손상 또는 뼈 손상을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 RA의 치료에서 연골 또는 뼈 손상을 감소 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 연골 또는 뼈 손상의 위험이 있는 중증 RA 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 RA의 치료에서 골 침식 또는 연골 손상을 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 골 침식 또는 연골 손상을 나타내는 환자 또는 골 침식 또는 연골 손상의 위험이 있는 것으로 식별된 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 환자의 면역계를 조절하는 데 유용할 수 있으므로, 특정 구현예에서 본 발명의 조성물은 RA의 위험이 있는 것으로 식별되거나 또는 조기 RA로 진단된 환자에서 RA를 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 RA의 발달을 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 RA를 관리하거나 완화하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 관절 부종 또는 골 파괴와 연관된 증상을 감소시키는 데 특히 유용할 수 있다. RA의 치료 또는 예방은 예를 들어, 증상의 중증도의 완화 또는 악화 빈도의 감소 또는 환자에게 문제가 되는 유발 범위의 감소를 지칭할 수 있다.
- 천식
천식은 만성 염증성 호흡기 질환이다. HDAC 억제제는 만성 천식의 마우스 모델에서 기도 염증, 기도 재형성 및 기도 과민증을 완화시키는 항-염증 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다(Ren et al., 2016, Inflamm Res, 65, 995-1008). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 천식을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 천식을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
특정 구현예에서, 천식은 호산구성 또는 알레르기성 천식이다. 호산구성 및 알레르기성 천식은 말초 혈액 및 기도 분비물에서 호산구의 수가 증가하는 것을 특징으로 하며, 병리학적으로 기저막 영역이 두꺼워지고, 코티코스테로이드 반응에 의해 약리학적으로 연관된다[72]. 호산구 동원 또는 활성화를 감소 또는 억제하는 조성물은 호산구 및 알레르기성 천식을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 호산구성 및 알레르기성 천식은 또한 T 헬퍼 타입 2 림프구(Th2) 과정에 의해 매개되는 일련의 염증 사건을 특징으로 한다. T 헬퍼 타입 2 림프구(Th2) 과정을 감소 또는 억제하는 조성물은 호산구성 및 알레르기성 천식을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 호중구성 천식(또는 비호산구성 천식)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 높은 호중구 수치는 코티코스테로이드 치료에 민감하지 않을 수 있는 중증 천식과 연관된다. 호중구 동원 또는 활성화를 감소시키거나 억제하는 조성물은 호중구 천식을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
호산구 천식(Th2-고 천식이라고도 지칭) 및 호중구 천식(Th2-저 또는 비-Th2 천식이라고도 지칭)은 서로 다른 근본적인 병리생리학적 기전을 가지며, 상이한 임상적 특징을 나타낸다. 예를 들어, Th2-고 천식은 일반적으로 초기 발병을 나타내며, 계절적 증상 변화를 나타내는 반면, Th2-저 천식은 훨씬 더 늦게, 통상적으로 대략 40세 이상의 연령에서 발병한다. Th2-고 천식은 또한 면역글로불린 E(IgE) 혈중 수치 증가를 특징으로 하는 반면, 이러한 특징은 Th2-저 천식에는 존재하지 않는다. Th2 높은 천식은 또한 호산구의 높은 객담 수준을 특징으로 한다. 대조적으로, Th2-저 천식은 객담 호중구의 증가된 수준을 특징으로 할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Th2-저 또는 비-Th2 천식을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Th2-고 천식 치료에 사용하기 위한 것이다.
호산구 천식 및 호중구 천식은 상호 배타적인 병태가 아니며, 호산구 및 호중구 반응을 해결하는 데 도움이 되는 치료법이 일반적으로 천식 치료에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 천식의 치료 또는 예방에서 호산구성 염증 반응을 감소시키는 방법 또는 천식의 치료 또는 예방에서 호중구 염증 반응을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것이다. 상기에 언급된 바와 같이, 천식에서 높은 수준의 호산구는 병리학적으로 기저막 영역의 두꺼워짐과 연관되기 때문에, 천식의 치료 또는 예방에서 호산구성 염증 반응을 줄이는 것이 질환의 이러한 특징을 구체적으로 해결할 수 있다. 또한, 상승된 호산구와 조합하여 또는 이의 부재 시 상승된 호중구는 중증 천식 및 만성 기도 협착과 연관된다. 따라서, 호중구 염증 반응을 감소시키는 것은 중증 천식을 해결하는 데 특히 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 알레르기성 천식에서 기관지 주위 침윤을 감소시키거나, 알레르기성 천식의 치료에서 기관지 주위 침윤을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 호중구 천식에서 기관지 주위 및/또는 혈관 주위 침윤을 감소시키거나, 알레르기성 호중구 천식의 치료에서 기관지 주위 및/또는 혈관 주위 침윤을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 TNFα 수준의 감소를 제공하거나 이의 증가를 예방한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 호산구성 및/또는 호중구성 염증 반응의 감소를 초래하는 천식 치료 방법에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 치료될 환자는 예를 들어, 혈액 샘플링 또는 객담 분석을 통해 식별된 바와 같이 증가된 호중구 또는 호산구 수준을 갖거나, 갖는 것으로 이전에 식별된 적이 있다.
본 발명의 조성물은 신생아 또는 임산부에게 투여되는 경우 신생아에서 천식 발생을 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 조성물은 어린이의 천식 발달을 예방하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 성인-발병 천식의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 천식을 관리하거나 완화시키는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 집 먼지 진드기와 같은 알레르겐에 의해 악화되는 천식과 관련된 증상을 감소시키는 데 특히 유용할 수 있다.
천식의 치료 또는 예방은 예를 들어, 증상의 중증도의 완화 또는 악화 빈도의 감소 또는 환자에게 문제가 되는 유발 범위의 감소를 지칭할 수 있다.
- 건선
건선은 만성 염증성 피부 질환이다. HDAC1의 과발현은 건선 환자로부터의 피부 생검에 대해서 보고되어 있으며(Tovar-Castillo et al., 2007, Int J Dermatol, 46, 239-46), HDAC 억제제는 Foxp3 + Treg의 Foxp3-RORγt+IL-17/Treg로의 전환(건선 질환 진행과 관련된 변화)을 차단하는 것으로 밝혀져 있다(Bovenschen et al., 2011, J Invest Dermatol, 131, 1853-60). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 건선을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건선을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
- 전신 홍반성 루푸스
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 자가면역 질환이다. HDAC 억제는 SLE의 세포 배양 및 마우스 모델에 대한 연구에 기초하여 SLE를 치료하기 위한 유망한 치료 접근법인 것으로 여겨진다(Reilly et al., 2011, Mol Med, 17 (5-6), 417-425). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 전신성 홍반성 루푸스를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SLE의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SLE의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SLE를 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
- 동종이식편 거부반응
동종 이식 거부반응은 이식된 조직이 수용자의 면역계에 의해 거부될 때 발생한다. 뮤린 심장 이식에 대한 연구는, HDAC 억제가 이식편내 히스톤 3 아세틸화를 증가시키고, 이식편내 Foxp3 단백질(면역 반응 제어에 관여하는 포크헤드 전사 패밀리 구성원)의 증가, 조직 구조 유지 및 대조군에 비해서 만성 거부의 오명 부족과 연관되어 있다는 것을 밝혀내었다(Wang et al., Immunol Cell Biol, 1-8). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 동종이식편 거부반응을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동종이식편 거부반응의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동종이식편 거부반응의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동종이식편 거부반응을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
- 당뇨병
당뇨병은 낮은 수준의 인슐린 및/또는 말초 인슐린 저항성이 고혈당증으로 이어지는 질환 군이다. HDAC 억제는 특히 Pdx1의 탈-억제(Park et al., 2008, J Clin Invest, 118, 2316-24), 전사 인자 Ngn3의 발현을 향상시켜 엔도크린 전구 세포의 풀(pool)을 증가시키는 것(Haumaitre et al., 2008, Mol Cell Biol, 28, 6373-83) 및 인슐린 발현 향상(Molsey et al., 2003, J Biol Chem, 278, 19660-6)을 비롯한 다양한 기전에 의해서 당뇨병을 치료하는 것으로 제안되어 있다. HDAC 억제는 또한 당뇨병성 신병증 및 망막 허혈과 같은 후기 당뇨병 합병증에 대한 유망한 치료법이다(Christensen et al., 2011, Mol Med, 17 (5-6), 370-390). 따라서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 당뇨병을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 I형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 HDAC 활성화의 감소 또는 예방에 의해서 달성된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 당뇨병을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 환자는 증가된 HDAC 수준 또는 활성을 갖는다.
- 이식편대숙주병(GVHD)
본 발명의 조성물은 이식편대숙주병(GVHD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. GVHD는 동종이계 조직을 대상체에게 이식한 후의 의학적 합병증이다. GVHD는 일반적으로 줄기세포 또는 골수 이식 또는 고형 장기 이식 후 발생하며, 특히 이식편(즉, 공여자)과 숙주(즉, 수용자)의 유전적 배경이 구별되는 경우에 발생한다.
GVHD의 병리생리학은 3가지의 구별되는 단계를 포함한다. 첫째, 수지상 세포(DC)와 같은 숙주 항원 제시 세포(APC)는 이식된 조직이 이물질로 인식된 후 활성화된다. APC 활성화는 외부 조직의 파괴 또는 거부로 이어지는 종래의 세포독성 T 세포와 같은 효과기 면역 세포의 동원 및 활성화에 선행한다.
HDAC 억제는 GVHD의 치료 또는 예방에 유용한 강력한 다발성 항-염증 효과를 매개하는 것으로 밝혀져 있다. HDAC 억제는 GVHD 병리생리학적 캐스케이드의 다수의 지점에서 억제할 수 있다. 예를 들어, HDAC 억제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나제의 발현을 STAT-3 의존적 방식으로 향상시킴으로써 생체내에서 동종이계 조직에 대한 항원 제시 세포 및 수지상 세포 활성화를 방지한다[73]. STAT-1 활성의 HDAC 억제는 또한 GVHD의 치료 또는 예방에 이로운 것으로 밝혀져 있다[74]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 APC 활성화를 억제함으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
HDAC 억제는 또한 생체내에서 Treg 세포 집단 및 활성을 확장하는 것으로 밝혀져 있다[75]. Treg 세포 활성의 HDAC 억제-매개된 상향조절은 종래의 세포독성 T 세포 활성을 억제하는 것으로 밝혀져 있고, 이는 GVHD 병리생리학적 캐스케이드의 제2 단계를 억제함으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 종래의 세포독성 T 세포 활성을 감소시킴으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 종래의 세포 독성 T 세포 활성을 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Treg 세포 활성을 상향조절함으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
공여자 NK 세포는 숙주 APC를 제거함으로써 GVHD를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다. HDAC 억제는 NK 세포 활성을 증가시키는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 NK 세포 활성을 증가시키는 데 사용될 수 있고, 이는 APC의 제거를 증가시킴으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 숙주 APC의 제거를 향상시킴으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 NK 세포 활성을 향상시킴으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 숙주 APC의 NK 세포 활성-매개된 제거를 향상시킴으로써 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 숙주가 이식을 받은 후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체가 이식을 받기 전에 숙주에게 투여될 수 있다. 이식을 받기 전에 본 발명의 조성물을 투여하는 것은 이식된 조직에 대한 염증 또는 자가면역 반응을 유도하지 않도록 대상체의 면역계를 프라이밍하는 데 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 발병을 예방 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예방적으로 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 예방에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 이식 조직 거부 반응을 예방하는 방법에 사용하기 위한 것일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 급성 GVHD를 치료, 지연, 예방하거나 이의 발병을 예방하는 데 유용할 수 있다. 급성 GVHD의 증상은 통상적으로 이식 후 최초 100일 이내에 나타난다. 급성 GVHD의 지연, 치료 또는 예방은 이식 수술 직 후 대상체의 회복을 돕는 데 특히 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 HDAC 활성을 억제함으로써 급성 GVHD를 치료, 발병을 지연, 예방하거나 또는 이의 발병을 예방할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 Treg 세포 활성을 상향조절함으로써 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 조성물은 종래의 세포독성 T 세포 활성을 억제함으로써 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나, 이의 발병을 예방할 수 있다. 본 발명의 조성물은 NK 세포 활성을 향상시킴으로써 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 본 발명의 조성물은 APC 활성화를 억제함으로써 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이식 후 100일 이내에 대상체에게 투여되는 경우 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 예방적으로 투여되는 경우, 예를 들어, 조성물이 이식 전에 대상체에게 투여되는 경우 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이식 후 100일 초과 동안 발생하거나 재발하는 지속성, 후기 발병 또는 재발성 급성 GVHD, 예를 들어, 급성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 반구진 피부 발진, 메스꺼움, 식욕 부진, 설사, 중증 복통, 장폐색 및 담즙 정체성 고빌리루빈혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 급성 GVHD의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 만성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방하는 데 유용할 수 있다. 만성 GVHD는 임의의 장기를 포함할 수 있는 복잡한 다중시스템 장애이며, 통상적으로 섬유증을 특징으로 한다. 만성 GVHD는 급성 GVHD에서 진화하거나, 급성 GVHD 이후의 정지 기간 후에 나타날 수 있거나 새로 나타날 수 있다. 만성 GVHD의 증상은 이식 후 언제든지 나타날 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 HDAC 활성을 억제함으로써 만성 GVHD를 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병을 예방하거나, 이의 발병을 지연시키는 데 유용할 수 있다. 조성물은 Treg 세포 활성을 상향조절함으로써 만성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 조성물은 종래의 세포독성 T 세포 활성을 억제함으로써 만성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나, 이의 발병을 예방할 수 있다. 본 발명의 조성물은 NK 세포 활성을 향상시킴으로써 만성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다. 본 발명의 조성물은 APC DC 활성화를 억제함으로써 만성 GVHD를 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나 이의 발병을 예방할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 최근에 줄기세포, 골수 또는 고형 장기 이식을 받은 환자에게 투여하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 줄기세포, 골수 또는 고형 장기 이식이 필요한 환자에게 투여하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 만성 GVHD의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이를 예방하거나, 이의 발병을 예방할 수 있다: 색소침착이상, 신규 발병 탈모증, 포이킬로더마, 편평 태선 유사 분출 또는 경화성 특징, 손발톱 이영양증 또는 상실, 구강 건조증, 구강 궤양(예를 들어, 아프타성 구내염), 입안의 이끼형 특징(예를 들어, 이끼 경화증), 건성각결막염, 시카 증후군, 간질 성 결막염, 근막염, 근염, 관절 경직, 질 경화증, 궤양, 식욕 부진, 체중 감소, 식도 웹(oesophageal web), 황달, 트랜스아미니티스(transaminitis), 흉막 삼출, 폐쇄성 세기관지염, 신증후군, 심낭염, 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증.
본 발명자들은 또한 본 발명의 조성물이 GVHD와 관련된 대장염을 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 대장염은 GVHD 환자에서 관찰되는 염증성 부작용이다. 본 발명의 조성물은 또한 GVHD를 갖는 대상체에서 결장 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD를 갖는 대상체에서 대장염을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD를 갖는 대상체에서 대장염의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 치료에서 대장염의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD를 갖는 대상체에서 결장 염증을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD를 갖는 대상체에서 결장 염증의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 치료에서 결장 염증을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
본 발명자들은 또한 본 발명의 조성물이 GVHD를 갖는 대상체에서 소화관-장벽 기능을 유지하는 데 유용하다는 것을 발견하였다. 소화관-장벽 기능을 유지하면 소화관-장벽을 통한 염증성 시토카인의 전좌가 감소하여 GVHD에서 독성을 악화시킨다[76]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 치료에서 소화관-장벽 기능을 유지하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 치료에서 소화관-장벽을 가로 지르는 염증성 시토카인의 전좌를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GVHD의 치료 또는 예방을 위한 1종 이상의 약리학적 작용제와 조합하여 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 1종 이상의 약리학적 작용제는 GVHD의 약리학적 예방 또는 치료를 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 상기 약리학적 작용제를 제공받고 있거나, 제공받았거나, 또는 제공받을 예정인 대상체에서 GVHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 1종 이상의 약리학적 작용제는 수베로일아닐라이드, 보리스노스타트, ITF2357 사이클로스포린, 시클로스포린, 시롤리무스, 펜토스타틴, 리툭시맙, 이마티닙, 마이코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 프레드니손, 메토트렉세이트, 레메스템셀-L 및 프로키말(Prochymal)로 이루어진 목록으로부터 선택되며, 여기서 약리학적 작용제는 GVHD의 치료 또는 예방을 위해 치료적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 체외 광영동(extracorporeal photophorese)을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 제공받을 예정인 대상체에서 GVHD의 치료에 사용하기 위한 것이다.
행동 및 정신 장애
본 발명의 조성물은 대상체에서 과잉행동을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 과잉행동은 행동 및 정신 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 정동 장애 및 강박 장애의 증상이다. 과잉행동은 호르몬 장애, 예를 들어, 갑상선 기능 항진증, 과다 운동 및 갑상선 호르몬에 대한 내성의 증상일 수 있다. 과잉행동은 또한 뉴런 장애, 예를 들어, 부신백질이영양증의 증상일 수 있다. 과잉행동은 또한 과다운동 장애, 긴장성 정신 분열증, 신경성 식욕 부진, 취약 X 증후군(Fragile X Syndrome: FXS), 페닐 케톤뇨증(phenylketonuria: PKU), 태아 알코올 증후군(foetal alcohol syndrome: FAS), 불안, 우울증 및 투렛 증후군의 증상일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 행동 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정서 및 행동 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 호르몬에 대한 내성의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 호르몬에 대한 내성으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 부신백질이영양증의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 부신백질이영양증으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 긴장성 분열증의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 긴장성 분열증으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 신경성 식욕부진증의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경성 식욕부진증으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 취약 X 증후군의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 취약 X 증후군(FXS)으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 페닐케톤뇨증의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 태아 알코올 증후군의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 태아 알코올 증후군으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 불안의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불안으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 우울증의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우울증으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 조성물은 투렛 증후군의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 투렛 증후군으로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
- ADHD
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 행동 장애를 갖는 대상체에서 과잉행동을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD를 갖는 대상체에서 과잉행동을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. ADHD는 아동 및 성인 둘 다에서 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 성인에서 ADHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 아동에서 ADHD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 조성물은 ADHD로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. ADHD 진단은 종종 ADHD 증상을 나타내는 대상체의 심리적 평가 및 신체 검사, 그리고 혈소판 모노아민 옥시다제 발현, 요로 노르에피네프린, 요로 MHPG 및 요로 펜에틸아민 수준과 같은 ADHD와 연관된 생물학적 마커의 검출과 결합된 복잡한 절차이다.
정식 진단은 통상적으로 정신과 의료 전문가에 의해서 수행된다. 상이한 국가는 ADHD의 진단 및 분류를 위해 다른 측정 항목을 사용한다. 일부 국가에서, 진단 및 분류는 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM)에서 미국 정신과 협회에서 정의된 기준에 따라 수행된다. DSM은 대상체에 의해서 나타나는 증상의 배열에 따라 ADHD를 다른 하위 타입으로 분류한다. ADHD는 ADHD 부주의 우세형(ADHD predominantly inattentive type: ADHD-pi)으로 진단될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD-pi의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD-pi로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD-pi로 진단된 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. ADHD는 또한 ADHD 과잉행동-충동 우세형(ADHD predominantly hyperactive-impulsive type)으로 진단될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 ADHD 과잉행동-충동 우세형의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD 과잉행동-충동 우세형으로 진단된 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD 과잉행동-충동 우세형으로 진단된 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
ADHD의 증상은 쉽게 산만함, 건망증, 백일몽, 무질서, 집중력 저하 및 과다한 안절부절함과 산만함, 과잉행동, 대기 및 앉기 어려움, 미성숙 행동 등을 포함한다. 파괴적인 행동이 또한 존재할 수 있다. 증상이 ADHD와 연관되기 위해서는, 증상이 6개월 초과 동안 존재해야 하며, 하나 초과의 환경(예를 들어, 가정, 학교 또는 직장)에서 나타나야 한다. 특정 구현예에서, 조성물은 ADHD의 1종 이상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 ADHD의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 과잉행동의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 과잉행동을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항-과잉행동 의약으로 사용하기 위한 것이다.
ADHD의 다른 치료 방법은 심리적 요법, 행동 요법, 인지 행동 치료, 대인관계 심리요법, 자극성 의약, 예를 들어, 메트틸페니데이트, 비-자극성 의약, 예를 들어, 아토목세틴, 부프로피온, 구안파신 및 클로니딘을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ADHD에 대한 추가 치료 방법과 조합하여 사용하기 위한 것이다.
- 강박 장애(OCD)
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 OCD의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 OCD의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 OCD로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
OCD는 불안 장애에 속하는 이질성, 만성 및 불구 장애이다. DSM-IV 정의에 따르면, OCD의 필수적인 특징은 중증이고, 시간 소모적인(하루에 1시간 초과) 또는 마킹된 고통을 야기하거나 대상체의 정상 일상적인, 직업적 기능화, 일반 사회적 활동 또는 관계(기준 C)를 상당히 방해하는 재발성 강박상태 및/또는 충동(기준 A)이다. 장애의 과정 동안 일부 지점으로서, 인간은 강박상태 또는 충동이 과도하거나 비합리적인(기준 B) 것을 인식하였다.
강박상태는 강요적이고 부적절한 것으로 경험되는 그리고 현저한 불안 또는 고통을 야기하는 재발성 및 지속성 사고, 충동 또는 이미지로서 정의된다. 사고, 충동 또는 이미지는 실생활 문제에 대하여 단순히 과도한 걱정이 아니고, 이들은 그 자신의 마음의 산물(예를 들어, 오염에 대한 공포, 대칭적 강박상태)로서 환자에 의해 인식된다. 사람은 일부 다른 사고 또는 행동으로 강박상태를 무시, 억압 또는 중화시키려 한다.
충동은 사람이 엄격하게 적용되어야 하는 규칙에 따라 또는 강박상태에 반응으로 수행하기 위해 유도되어 느끼는 반복적인 행동(예를 들어, 손 씻기, 주문, 비축, 점검) 또는 정신 작용(예를 들어, 기도, 계수하기, 조용한 말의 반복)으로서 정의된다.
OCD는 주요 우울 장애, 다른 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애), 약물 남용 및 섭식 장애(식욕부진 및 게걸증)을 포함하는 다른 정신과 질환의 동반이환 속도와 종종 연관된다.
OCD는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달하거나 지속할 수 있는 정신 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 OCD를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 OCD의 필수적인 증상 특징을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 재발성 강박상태 및/또는 충동을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 강박상태는 관입적이고 부적절한 것으로서 경험되고 현저한 불안 또는 고통을 야기하는 재발성 또는 지속적 사고, 충동 또는 이미지이다. 특정 구현예에서, 충동은, 대상체가 강박상태에 대한 반응으로 또는 엄격하게 적용되어야 하는 규칙에 따라 수행하기 위해 유도되도록 느끼는 반복적인 행동이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Y-BOCS 및/또는 NIMH-OC 진단 및/또는 증상 척도에 따라 대상체에서 OCD의 증상을 개선시킨다. 일부 구현예에서, Y-BOCS 척도는 일차 종점의 개선을 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, NIMH-OC 척도는 2차 파라미터의 개선을 모니터링하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신 및 신경 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 ASD를 갖는 대상체의 전반적인 사회적 기능(관계, 일, 등)에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 OCD의 적어도 하나의 동반이환을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. OCD의 동반이환은 주요 우울 장애, 다른 불안 장애(범불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애), 약물 남용 및 섭식 장애(식욕부진 및 게걸증), 질드라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), ADHD(주의력-결핍 과잉행동 장애) 및 발달 장애를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은, OCD를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 OCD를 예방, 감소 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 세로토닌 및 도파민 재흡수 억제제; 클로미프라민 및 항-정신병 약물을 포함한다.
- 불안 장애
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불안 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 불안 장애의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불안 장애로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
불안 장애는 불안감 및 공포감을 특징으로 하는 정신 장애의 군이다. 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회적 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장공포증; 공황 장애 및 선택적 무언증을 포함하는 수많은 불안 장애가 존재한다.
GAD는 6개의 기준에서 DMS-5에 따라 진단된다. 제1 기준은 불안 또는 걱정이 많은 활동에 관해서 대부분의 시간 동안 존재하는 6개월 초과에 걸친 너무 많은 불안 또는 걱정이다. 제2 기준은 대상체가 제1 기준의 증상을 관리할 수 없다는 것이다. 제3 기준은 하기의 적어도 3개(소아에서 1개)가 발생하는 것이다: 차분하지 못함; 쉽게 피곤함; 집중력 문제; 과민성; 근긴장 및 수면 문제. 최종 3개의 기준은 증상이 상당한 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 초래한다는 것; 증상이 약물, 약물, 또는 다른 신체적 건강 문제 때문이 아니라는 것; 그리고 증상이 또 다른 정신과 문제, 예를 들어, 공황 장애와 더 양호하게 적합하지 않다는 것이다. 모든 다른 불안 장애는 GAD의 차별적인 진단으로서 고려될 수 있다.
GAD는 우울증; 물질 사용 장애; 스트레스; IBS; 불면증; 두통; 통증; 심장 사건; 대인관계 문제 및 ADHD를 포함하는 동반이환으로서 넓은 스펙트럼의 다른 정신적 장애와 빈번하게 연관된다.
불안 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달시키거나 지속할 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 불안 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 불안 장애는 범불안 장애(GAD); 특정 공포증; 사회적 불안 장애; 분리 불안 장애; 광장 공포증; 공황 장애 및 선택적 무언증이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에서 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같이 대상체에서 GAD의 증상 중 하나 이상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. DMS-5에 따르면, 동일한 증상은 다른 불안 장애와 연관된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 불안 장애의 증상 중 하나 이상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체의 불안 또는 걱정을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 6개월 기간 내에 증상의 발생을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 차분하지 못함; 피로; 집중력 상실; 과민성; 근긴장성; 및/또는 수면 문제를 예방하고, 감소시키거나 완화시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불안 장애와 연관된 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 척도에 따라 불안 장애의 증상을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 증상 개선의 평가 척도는 해밀턴 불안 평가 척도(HAM-A)를 포함한다. 일부 구현예에서, HAM-A 총 척도는 1차 평가변수(primary endpoint)를 평가하기 위해 사용된다. 다른 구현예에서, HAM-A 정신적 불안 인자는 1차 평가변수로서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신 및 신경 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불안 장애를 갖는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 GAD의 동반이환 및 불안 장애를 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. GAD의 동반이환은 우울증; 물질 사용 장애; 스트레스; IBS; 불면증; 두통; 통증; 심장 사건; 대인관계 문제 및 ADHD를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 불안 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 불안 장애를 예방, 감소 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 벤라팍신, 둘록세틴, 에스시탈로프람 및 파록세틴); 벤조다이아제핀(알프라졸람, 로라제팜 및 클로나제팜); 프레가발린(Lyrica®) 및 가바펜틴(Neurontin®); 세로토닌 수용체 부분 효능제(부스피론 및 탄도스피론); 비전형적인 세로토닌성 항우울제(예를 들어, 이미프라민 및 클로미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)(예를 들어, 모클로베마이드 및 페넬진); 하이드록시진; 프로프라놀롤; 클로니딘; 구안파신 및 프라조신을 포함한다.
- 외상후 스트레스 장애(PTSD)
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 PTSD의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
PTSD는 중증 및 불구 장애이고, 이의 필수적인 특징은 이러한 장애의 촉발 인자로서 외상적 사건의 포함이다.
PTSD의 증상은 DMS-V 기준에 따라 4개 주요 클러스터로 나뉜다: (i) 침입: 예는 악몽, 외상성 사건의 원치않는 사고, 회상, 및 정서 고통 또는 생리적 반응성으로 외상적 알림에 대한 반응을 포함함; (ii) 회피: 예는 장소, 대화, 또는 다른 추억을 포함하는 외상성 기억에 대한 촉발인자 회피를 포함함; (iii) 인지 및 기분의 음성 변경: 예는 외상적 사건에 대한 본인 또는 타인의 왜곡된 비난, 자신 또는 세상에 대한 부정적인 믿음, 지속적 부정적 감정(예를 들어, 두려움, 죄책감, 수치심), 소외감, 및 억제된 감정(예를 들어, 긍정적 감정을 경험하지 못함)을 포함함; (iv) 각성 및 반응성의 변경: 예는 분노한, 무모한, 또는 자기-파괴적 행동, 수면 문제, 집중력 문제, 증가된 깜짝 놀람 반응 및 과각성을 포함함.
외상적 사건을 4주 이내 해결하는 증상은 급성 스트레스 장애에 대한 기준을 충족시킨다. DSM은 급성(3개월 미만 동안 증상의 기간)과 만성 PTSD(3개월 초과 증상의 기간)을 구별한다. 증상이 스트레스 요인 이후 6개월 초과 동안 시작하면, 장애는 지연된 개시 PTSD로서 정의된다.
PTSD는 주요 우울 장애 및 물질 사용 장애와 높은 동반이환을 갖는다.
PTSD는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달되거나 지속될 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 PTSD를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 유사한 발병기전에 따르면, 특정 구현예예에서, 본 발명의 조성물은 스트레스 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 급성 스트레스 장애를 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 급성 및/또는 만성 PTSD를 치료한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 지연된 개시 PTSD를 치료한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에서 열거된 DMS-5 기준에 의해 분류되는 바와 같이 대상체에서 PTSD(또는 스트레스 장애)의 증상 중 하나 이상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD를 갖는 대상체에서 관입적 사고를 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD를 갖는 대상체에서 회피 행동을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD를 갖는 대상체에서 인지 및 기분의 부정적인 변경을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD를 갖는 대상체에서 각성 및 반응성의 변경을 예방한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 척도에 따라 PTSD 및 스트레스 장애의 증상을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 증상 개선의 평가 척도는 임상- 투여된 PTSD(CAPS) 척도이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신 및 신경 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD 및 스트레스 장애를 갖는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 전반적인 척도는 쉬한 장애 척도이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PTSD 및 스트레스 장애의 적어도 하나의 동반이환을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. PTSD 및 스트레스 장애의 동반이환은 MDD, 물질 사용 장애; 스트레스 및 불안을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은, PTSD 및 스트레스 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때 PTSD 및 스트레스 장애를 예방, 감소 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 이러한 요법은 세로토닌성 작용제, 삼환식 항우울제, 기분 안정제, 아드레날린 억제제, 항정신병 약물, 벤조다이아제핀, 서트랄린(Zoloft®), 플루옥세틴(Prozac®) 및/또는 파록세틴(Paxil®)을 포함한다.
- 양극성 장애
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 양극성 장애의 치료에서 과잉행동을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애로 진단된 환자의 과잉행동을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
양극성 장애는 일반적으로 만성 질환이다. 조증은 양극성 장애의 주 증상이다. 조증 및 우울증 에피소드의 특이적 기간 및 패턴을 기반으로 양극성 장애의 몇 개의 타입이 존재한다. DMS-5에서, 구별은 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 급속-순환 양극성 장애 및 양극성 장애 NOS 사이에서 일어난다.
DSM에 따르면, 조증은 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 과대망상된, 또는 짜증남 기분의 구별되는 기간이다. 에피소드는 1주 지속되어야 하고, 기분은 하기 증상 중 적어도 3개를 가져야 한다: 높은 자부심; 감소된 수면 필요성; 말하기 속도 증가; 아이디어의 신속한 점프; 쉽게 산만해짐; 목표 또는 활동의 증가된 관심; 전신운동 동요; 고위험의 증가된 활동 추구.
양극성 I 장애는 하나 이상의 조증 또는 혼합된(조증 및 우울증) 에피소드 및 적어도 하나의 주요 우울 에피소드를 포함한다(MDD 에피소드의 증상에 대해 상기 참고). 양극성 II 장애는 적어도 하나의 경조증 에피소드에 의해 동반된 하나 이상의 주요 우울 에피소드를 갖는다. 조증 또는 혼합형 에피소드는 존재하지 않는다. 경조증은 조증의 덜 알려진 형태이다. 증상은 상당한 사회적인, 직업적 및 기능적 손상을 담당한다. 순환기질은 경조증의 기간과 함께 저-수준 우울증 변화를 특징으로 한다. 증상은 진단이 실시될 수 있기 전 소아에서 1년 또는 성인에서 적어도 2년 동안 존재해야 한다. 성인 및 소아에서 무증상 기간은, 각각 2개월 또는 1개월 이하 동안 지속한다. 신속한 순환 양극성 장애는 양극성 장애의 중증 형태이다. 이것은 사람이 1년 이내 주요 우울증, 조증, 경조증 또는 혼합된 상태의 적어도 4 에피소드를 갖는 경우 발생한다. 달리 명시되지 않은(Not-otherwise specified: NOS) 양극성 장애는 다른 타입에 분명히 적합하지 않은 양극성 증상으로 분류하였다. NOS는 다중 양극성 증상이 존재하지만 임의의 다른 하위타입에 대한 라벨을 충족시키기에 충분하지 않은 경우 진단된다.
양극성 장애는 하기 동반이환과 연관된다: ADHD; 불안 장애; 물질 장애; 비만 및 대사 증후군.
양극성 장애는 미생물군-소화관-뇌 축의 기능이상으로 인해 발달되거나 지속될 수 있는 정신과 장애이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 I 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 II 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 순환성 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 급속-순환 양극성 장애이다. 특정 구현예에서, 양극성 장애는 양극성 장애 NOS이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 양극성 장애의 증상 중 하나 이상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 조증 에피소드의 발생을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비정상적으로 그리고 지속적으로 상승된, 팽창된, 또는 짜증난 기분의 발생을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기 증상 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 경감시킨다: 높은 자부심; 감소된 수면 필요성; 말하기 속도 증가; 생각의 신속한 도약; 쉽게 산만해짐; 목표 또는 활동의 증가된 관심; 전신운동 동요; 고위험의 증가된 활동 추구. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 하나 이상의 조증 또는 혼합된 에피소드의 발생을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 특정구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 적어도 하나의 주요 우울 에피소드의 발생을 감소시킨다 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 경조증 에피소드에 의해 동반된 적어도 하나의 주요 우울 에피소드의 발생을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애의 급성기를 치료하고/하거나 추가의 에피소드의 발생을 예방한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애를 갖는 대상체에서 조증/우울 에피소드의 급성기를 치료하고, 추가의 조증/우울 에피소드의 발생을 예방한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 증상 또는 진단 척도에 따라 양극성 장애의 증상을 개선시킨다. 특정 구현예예에서, 조증 에피소드의 증상 개선의 평가 척도는 조증 상태 평가 척도 및 청소년 조증 평가 척도(Manic State Rating Scale and the Young Mania Rating Scale)이다. 특정 구현예에서, 척도는 베흐-라파엘센 조증 척도(Bech-Rafaelsen Mania Scale: BRMAS)이다. 특정 구현예에서, 조증에서 우울 에피소드로 변경되는 증상 개선의 평가 척도는 해밀턴 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale), 몽고메리-아스버그 평가 척도(Montgomery-Asberg Rating Scale) 및 베흐-라파엘센 우울증 척도(Bech-Rafaelsen Depression Scale)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정신 및 신경 장애를 평가하기 위해 임상 전반적 인상-전반적인 개선(CGI-I) 척도를 개선시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애를 갖는 대상체의 전반적인 사회적인, 직업적 및 기능적 손상에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애의 적어도 하나의 동반이환을 예방하거나, 감소시키거나 또는 경감시킨다. 특정 구현예에서, 동반이환은 하기로부터 선택된다: ADHD, 불안 장애, 물질 장애, 비만 및 대사 증후군.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 리튬 및 디발프로엑스에 반응하지 않는 조증-우울병 및 양극성 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 양극성 장애를 치료하기 위해 또 다른 요법과 함께 사용될 때, 양극성 장애를 예방, 감소 또는 경감시키는 데 특히 효과적이다. 특정 구현예에서, 이러한 요법은 탄산리튬, 항경련제 약물(발프로에이트, 디발프로엑스, 카밤아제핀 및 라모트리진 포함) 및 항정신병 약물(아리피프라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀 및 리스페리돈 포함)을 포함한다.
암
HDAC 기능 및 발현은 다양한 암에서 교란되며 종종 불량한 예후로 이어진다. 암에서 HDAC 기능은 세포 증식 및 종양생성 표현형을 촉진시키는 유전자의 비정상적인 발현 또는 기능과 관련이 있다. 특정 암에서 HDAC는 주로 암 발병을 조절하며, 종양 유전자로 기재된다. 다른 암에서 종양 융합 단백질은 클래스 I HDAC를 동원하여 세포 분화 또는 세포 주기 제어를 조절하는 유전자의 발현을 억제하여, 세포 변형을 유도한다. HDAC 발현의 넉다운 또는 억제는 세포 주기 정지 및 증식 억제, 아폽토시스, 분화 및 노화 및 혈관신생 파괴와 같은 다수의 항암 효과를 갖는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성을 억제함으로써 HDAC 활성에 의해 매개되는 암의 치료에 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 HDAC 활성에 의해서 매개되는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 직장결장암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물로의 치료는 종양 크기의 감소 또는 종양 성장의 감소를 야기한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 종양 크기의 감소 또는 종양 성장의 감소에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 종양 크기 또는 성장 감소에 효과적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 고형 종양을 갖는 환자에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암 치료에서 혈관신생을 감소 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. HDAC에 의해 조절되는 유전자는 혈관신생에서 중심적인 역할을 한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전이 예방에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 위암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. HDAC2는 위암 및 결장직장 종양발생에 기능적 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다[77,78]. 결장직장암 마우스 모델에서 HDAC2의 억제는 종양 발생률의 감소를 야기하였다. 특정 구현예에서, HDAC2를 선택적으로 억제하는 본 발명의 조성물은 결장직장암, 특히 HDAC2 활성에 의해 매개되는 결장직장암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유방암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 유방암 치료에 효과적일 수 있고, HDAC는 유방암에서 상향조절되는 것으로 밝혀져 있다[79]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유방암 치료에서 종양 크기 감소, 종양 성장 감소 또는 혈관신생 감소에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전립선암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 전립선암의 치료에 효과적일 수 있는데, 그 이유는 HDAC 활성이 전립선암의 발달에서 중요한 역할을 하기 때문이다[80]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전립선암 치료에서 종양 크기 감소, 종양 성장 감소 또는 혈관신생 감소에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 암은 호르몬 난치성 전립선암이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 폐암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 폐암 치료에 효과적일 수 있고, HDAC는 폐암에서 상향조절되는 것으로 밝혀져 있다[81]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 폐암 치료에서 종양 크기 감소, 종양 성장 감소 또는 혈관신생 감소에 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서 암은 폐암종이다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 HDAC2의 발현 수준이 증가된 폐암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 폐암 조직은 HDAC2를 풍부하게 발현하는 것으로 밝혀져 있다. HDAC2의 불활성화는 폐암 세포 성장을 억제한다. HDAC2 활성의 높은 수준은 p53 활성을 억제하는 것으로 밝혀져 있다[82]. 활성 p53은 세포 분화를 정지시켜, 궁극적으로 아폽토시스의 발병으로 이어진다. 특정 구현예에서, HDAC2를 억제하는 본 발명의 조성물은 HDAC2 활성의 높은 수준을 갖는 폐암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 간암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 간암 치료에 효과적일 수 있고, HDAC는 간암에서 상향조절되는 것으로 밝혀져 있다[83]. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 간암 치료에서 종양 크기 감소, 종양 성장 감소 또는 혈관신생 감소에 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서 암은 간세포암(간세포 암종)이다. 특정 구현예에서, 암은 저등급 또는 초기 종양이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암종의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 암종을 치료하기에 특히 효과적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비-면역원성 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 비-면역원성 암의 치료에 효과적일 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수 백혈병, 부신피질 암종, 기저-세포 암종, 담도암, 방광암, 골 종양, 골육종/악성 섬유질 조직구종, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성 종양, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 버킷 림프종, 유암종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암, 위장 유암종, 위장 기질 종양(gastroin시험inal stromal tumor: GIST), 생식세포 종양, 신경아교종, 소아기 시각적 경로 및 시상하부, 호지킨 림프종, 흑색종, 도세포 암종, 카포시 육종, 신장 세포암, 후두암, 백혈병, 림프종, 중피종, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 부갑상선암, 인두암, 뇌하수체 샘종, 형질 세포 신조직형성, 전립선암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 육종, 고환암, 갑상선암, 또는 자궁암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 추가 치료제와 조합하여 사용되는 경우 특히 효과적일 수 있다. 본 발명의 조성물의 HDAC 억제 효과는 보다 직접적인 항암제와 조합되는 경우 효과적일 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주 및 항암제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항암제는 면역 관문 억제제, 표적 항체 면역요법, CAR-T 세포 요법, 종양용해성 바이러스 또는 세포증식억제 약물이다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 포함한다: Yervoy(이필리무맙, BMS); Keytruda(펨브롤리주맙, 머크사); Opdivo(니볼루맙, BMS); MEDI4736(AZ/메디뮨사(MedImmune)); MPDL3280A(로슈사(Roche)/제넨테크사(Genentech)); 트레멜리무맙(AZ/메디뮨사); CT-011(피딜리주맙, 큐어테크사); BMS-986015(리릴루맙, BMS); MEDI0680(AZ/메디뮨사); MSB-0010718C(머크사(Merck)); PF-05082566(화이자사); MEDI6469(AZ/메디뮨사); BMS-986016(BMS); BMS-663513(우렐루맙, BMS); IMP321(프리마 바이오메드사(Prima Biomed)); LAG525(노바티스사(Novartis)); ARGX-110(arGEN-X); PF-05082466(화이자사); CDX-1127(바릴루맙; 셀덱스 쎄라퓨틱스사(CellDex Therapeutics)); TRX-518(GITR사(GITR Inc.)); MK-4166(머크사); JTX-2011(자운스 쎄라퓨틱스사(Jounce Therapeutics)); ARGX-115(arGEN-X); NLG-9189(인독시모드, 뉴링크 제네틱스사(NewLink Genetics)); INCB024360(인사이트사(Incyte); IPH2201(이네이트 임모쎄라퓨틱스사(Innate Immotherapeutics)/AZ); NLG-919(뉴링크 제네틱스사); 항-VISTA(JnJ); Epacadostat(INCB24360, 인사이트사); F001287(플렉서스사(Flexus)/BMS); CP 870893(펜실배니아 대학교); MGA271(마크로제닉스사(Macrogenix)); 에막투주맙(로슈사/제넨테크사); 갈루니세르팁(일라이 릴리사(Eli Lilly)); 울로쿠플루맙(BMS); BKT140/BL8040(바이오킨 쎄라퓨틱스사(Biokine Therapeutics)); 바비툭시맙(페레그린 파마슈티컬즈사(Peregrine Pharmaceuticals)); CC 90002(셀젠사(Celgene)); 852A(화이자사); VTX-2337(벤티릭스 파마슈티컬즈사(VentiRx Pharmaceuticals)); IMO-2055(하이브리돈사(Hybridon), 이더라 파마슈티컬즈사(Idera Pharmaceuticals)); LY2157299(일라이 릴리사); EW-7197(이화여자대학교(Ewha Women's University), 한국 소재); 베무라페닙(플렉시콘사(Plexxikon)); 다브라페닙(제넨테크사/GSK); BMS-777607(BMS); BLZ945(메모리 슬로안-케터링 캔서 센터(Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre)); 우니툭신(디누툭시맙, 유나이티드 쎄라퓨틱스사(United Therapeutics Corporation)); 블린사이토(블리나투모맙, 암젠사(Amgen)); 시람자(라무시루맙, 일라이 릴리사); 가지바(오비누투주맙, 로슈사/바이오젠사(Biogen)); 카드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신, 로슈사/ 제넨테크사); 레르제타(페르투주맙, 로슈사/제넨테크사); 아드세트리스(브렌툭시맙 제도틴, 다케다사(Takeda)/밀레니엄사(Millennium)); 아르제라(오파투무맙, GSK); 베티빅스(파니투무맙, 암젠사); 아바스틴(베바시주맙, 로슈사/제넨테크사); 에르비툭스(세툭시맙, BMS/머크사); 벡사르(토시투모맙-I131, GSK); 제발린(이브리투모맙 티욱세탄, 바이오젠사); 캄파트(알렘투주맙, 바이엘사(Bayer)); 마이로타르그(젬투주맙 오조가마이신, 화이자사); 허셉틴(트라스투주맙, 로슈사/제넨테크사); 리툭산(리툭시맙, 제넨테크사/바이오젠사); 볼로식시맙(애브비사(Abbvie)); 에나바투주맙(애브비사); ABT-414(애브비사); 엘로투주맙(애브비사/BMS); ALX-0141(아블리닉스사(Ablynx)); 오자랄리주맙(아블리닉스사); 악티맙-C(악티늄사(Actinium)); 악티맙-P(악티늄사); 밀라투주맙-독스(악티늄사); Emab-SN-38(악티늄사); 납투몬맙 에스타페나톡스(액티브 바이오테크사); AFM13(아피메드사)(Affimed)); AFM11(아피메드사); AGS-16C3F(아젠시스사(Agensys)); AGS-16M8F(아젠시스사); AGS-22ME(아젠시스사); AGS-15ME(아젠시스사); GS-67E(아젠시스사); ALXN6000(사말리주맙, 알렉시온사(Alexion)); ALT-836(알토 바이오사이언스사(Altor Bioscience)); ALT-801(알토 바이오사이언스사); ALT-803(알토 바이오사이언스사); AMG780(암젠사); AMG 228(암젠사); AMG820(암젠사); AMG172(암젠사); AMG595(암젠사); AMG110(암젠사); AMG232(아데카투무맙, 암젠사); AMG211(암젠사/메디뮨사); BAY20-10112(암젠사/바이엘사); 릴로투무맙(암젠사); 데노수맙(암젠사); AMP-514(암젠사); MEDI575(AZ/메디뮨사); MEDI3617(AZ/메디뮨사); MEDI6383(AZ/메디뮨사); MEDI551(AZ/메디뮨사); 목세투모맙 파수도톡스(AZ/메디뮨사); MEDI565(AZ/메디뮨사); MEDI0639(AZ/메디뮨사); MEDI0680(AZ/메디뮨사); MEDI562(AZ/메디뮨사); AV-380(AVEO); AV203(AVEO); AV299(AVEO); BAY79-4620(바이엘사); 아네투맙 라브탄신(바이엘사); 반틱투맙(바이엘사); BAY94-9343(바이엘사); 시브로투주맙 (뵈링거 잉겔하임사(Boehringer Ingleheim)); BI-836845(뵈링거 잉겔하임사); B-701(바이오클린사(BioClin)); BIIB015(바이오젠사); 오비누투주맙(바이오젠사/제넨테크사); BI-505(바이오인벤트사(Bioinvent)); BI-1206(바이오인벤트사); TB-403(바이오인벤트사); BT-062(바이오테스트사), BIL-010t(바이오스셉트레사(Biosceptre)); MDX-1203(BMS); MDX-1204(BMS); 네시투무맙(BMS); CAN-4(칸타르기아 에이비사(Cantargia AB)); CDX-011(셀덱스사(Celldex)); CDX1401(셀덱스사); CDX301(셀덱스사); U3-1565(다이치 산쿄사(Daiichi Sankyo)); 파트리투맙(다이치 산쿄사); 티가투주맙(다이치 산쿄사); 니모투주맙(다이치 산쿄사); DS-8895(다이치 산쿄사); DS-8873(다이치 산쿄사); DS-5573(다이치 산쿄사); MORab-004(에이자이사(Eisai)); MORab-009(에이자이사); MORab-003(에이자이사); MORab-066(에이자이사); LY3012207(일라이 릴리사); LY2875358(일라이 릴리사); LY2812176(일라이 릴리사); LY3012217(일라이 릴리사); LY2495655(일라이 릴리사); LY3012212(일라이 릴리사); LY3012211(일라이 릴리사); LY3009806(일라이 릴리사); 식수투무맙(일라이 릴리사); 플란보투맙(일라이 릴리사); IMC-TR1(일라이 릴리사); 라무시루맙(일라이 릴리사); 타발루맙(일라이 릴리사); 자노리무맙(에머전트 바이오솔루션사(Emergent Biosolution)); FG-3019(피브로젠사(FibroGen)); FPA008(파이브 프라임 쎄라퓨틱스사(Five Prime Therapeutics)); FP-1039(파이브 프라임 쎄라퓨틱스사); FPA144(파이브 프라임 쎄라퓨틱스사); 카투막소맙(프레세니우스 바이오테크사(Fresenius Biotech)); IMAB362(가니메드사(Ganymed)); IMAB027(가니메드사); HuMax-CD74(젠맙사(Genmab)); HuMax-TFADC(젠맙사); GS-5745(길리어드사(Gilead)); GS-6624(길리어드사); OMP-21M18(뎀시주맙, GSK); 마파투무맙(GSK); IMGN289(이뮤노젠사(ImmunoGen)); IMGN901(이뮤노젠사); IMGN853(이뮤노젠사); IMGN529(이뮤노젠사); IMMU-130(이뮤노메딕스사(Immunomedics)); 밀라투주맙-독스(이뮤노메딕스사); IMMU-115(이뮤노메딕스사); IMMU-132(이뮤노메딕스사); IMMU-106(이뮤노메딕스사); IMMU-102(이뮤노메딕스사); 에프라투주맙(이뮤노메딕스사); 클리바투주맙(이뮤노메딕스사); IPH41(이네이트 이뮤노쎄라퓨틱스사(Innate Immunotherapeutics)); 다라투무맙(얀센사(Janssen)/젠맙사); CNTO-95(인테투무맙, 얀센사); CNTO-328(실툭시맙, 얀센사); KB004(칼로바이오스사(KaloBios)); 모가물리주맙(쿄와 하코 기린사(Kyowa Hakko Kirrin)); KW-2871(에크로멕시맙, 라이프 사이언스사(Life Science)); 소넵시주맙(Lpath); 마르게툭시맙(마크로제닉스사(Macrogenics)); 에노블리투주맙(마크로제닉스사); MGD006(마크로제닉스사); MGF007(마크로제닉스사); MK-0646(달로투주맙, 머크사); MK-3475(머크사); Sym004(심포젠사(Symphogen)/머크 세로노사(Merck Serono)); DI17E6(머크 세로노사); MOR208(모포시스사(Morphosys)); MOR202(모포시스사); Xmab5574(모포시스사); BPC-1C(엔시툭시맙, 프리시즌 바이오로직스사(Precision Biologics)); TAS266(노바티스사); LFA102(노바티스사); BHQ880(노바티스사/모포시스사); QGE031(노바티스사); HCD122(루카투무맙, 노바티스사); LJM716(노바티스사); AT355(노바티스사); OMP-21M18(뎀시주맙, 온코메드사(OncoMed)); OMP52M51(온코메드사/GSK); OMP-59R5(온코메드사/GSK); 반틱투맙(온코메드사/바이엘사); CMC-544(이노투주맙 오조가마이신, 화이자사); PF-03446962(화이자사); PF-04856884(화이자사); PSMA-ADC(프로제닉스사(Progenics)); REGN1400(레저너론사(Regeneron)); REGN910(네스바쿠맙, 레저너론사/사노피사); REGN421(에노티쿠맙, 레저너론사/사노피사); RG7221, RG7356, RG7155, RG7444, RG7116, RG7458, RG7598, RG7599, RG7600, RG7636, RG7450, RG7593, RG7596, DCDS3410A, RG7414(파르사투주맙), RG7160(임가투주맙), RG7159(오빈투주맙), RG7686, RG3638(오나르투주맙), RG7597(로슈사/제넨테크사); SAR307746(사노피사); SAR566658(사노피사); SAR650984(사노피사); SAR153192(사노피사); SAR3419(사노피사); SAR256212(사노피사), SGN-LIV1A(린투주맙, 시애틀 지네틱스사(Seattle Genetics)); SGNCD33A(시애틀 지네틱스사); SGN-75(보르세투주맙 마포도틴, 시애틀 지네틱스사); SGN-19A(시애틀 지네틱스사) SGN-CD70A(시애틀 지네틱스사); SEA-CD40(시애틀 지네틱스사); 이브리투모맙 티욱세탄(스펙트럼사(Spectrum));mlN0264(다케다사); 가니투맙(다케다사/암젠사); CEP-37250(테바사(Teva)); TB-403(트롬보제닉사(Thrombogenic)); VB4-845(비벤티아사(Viventia)); Xmab2512(젠코어사(Xencor)); Xmab5574(젠코어사); 니모투주맙(와이엠 바이오사이언시스사(YM Biosciences)); 카르루맙(얀센사); NY-ESO TCR(아답티뮨사(Adaptimmune)); MAGE-A-10 TCR(아답티뮨사); CTL019(노바티스사); JCAR015(주노 쎄라퓨틱스사(Juno Therapeutics)); KTE-C19 CAR(카이트 파마사(Kite Pharma)); UCART19(셀렉티스사(Cellectis)); BPX-401(벨리쿰 파마슈티컬즈사(Bellicum Pharmaceuticals)); BPX-601(벨리쿰 파마슈티컬즈사); ATTCK20(우넘 쎄라퓨틱스사(Unum Therapeutics)); CARNKG2D(셀리아드사(Celyad)); Onyx-015(오닉스 파마슈티컬즈사(Onyx Pharmaceuticals)); H101(상하이 선웨이바이오사(Shanghai Sunwaybio)); DNX-2401(DNAtrix); VCN-01(브이씨엔 바이오사이언시스사(VCN Biosciences)); Colo-Ad1(프사이옥서스 쎄라퓨틱스사(PsiOxus Therapeutics)); ProstAtak(애드밴타젠사(Advantagene)); Oncos-102(온코스 쎄라퓨틱스사(Oncos Therapeutics)); CG0070(콜드 제네시스사(Cold Genesys)); Pexa-vac(JX-594, 제너렉스 바이오쎄라퓨틱스사(Jennerex Biotherapeutics)); GL-ONC1(제넬룩스사(Genelux)); T-VEC(암젠사); G207(메디젠사(Medigene)); HF10(다카라 바이오사(Takara Bio)); SEPREHVIR(HSV1716, 버튜 바이오로직스사(Virttu Biologics)); OrienX010(오리엔젠 바이오테크놀로지사(OrienGene Biotechnology)); 레오라이신(온콜리틱스 바이오테크사(Oncolytics Biotech)); SVV-001(네오트로픽스사(Neotropix)); 카카탁(CVA21, 비랄리틱스사(Viralytics)); 알림타(일라이 릴리사), 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 폴린산, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 지카디아(노바티스사), 타핀라(GSK), 잘코리(화이자사), 이레사(AZ), 길로트리프(뵈링거 잉겔하임사), 타르세바(아스텔라스 파마사(Astellas Pharma)), 할라벤(에이자이 파마사), 벨리파립(애브비사), AZD9291(AZ), 알렉티닙(추가이사(Chugai)), LDK378(노바티스사), 제네테스핍(신타 파마사(Synta Pharma)), 테르겐푸마투셀-L(뉴링크 제네틱스사), GV1001(카엘-젬박스사(Kael-GemVax)), 티반티닙(ArQule); 사이톡산(BMS); 온코빈(일라이 릴리사); 아드리아마이신(화이자사); 겜자르(일라이 릴리사); 젤로다(로슈사); 익셈프라(BMS); 아브락산(셀젠사); 트렐스타르(데바이오팜사(Debiopharm)); 탁소테레(사노피사); 넥사바르(바이엘사); IMMU-132(이뮤노메딕스사); E7449(에이자이사); 테르모독스(셀션사(Celsion)); 코메트리크(엑셀시스사(Exellxis)); 론수르프(타이호 파마슈티컬즈사(Taiho Pharmaceuticals)); 캄프토사르(화이자사); UFT(타이호 파마슈티컬즈사); 및 TS-1(타이호 파마슈티컬즈사).
투여 모드
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주로 장으로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 콜로니화를 가능하게 하기 위해서 위장관에 투여될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주를 장으로 전달하고/하거나 본 발명의 박테리아 균주로 장의 부분 또는 전체 콜로니화하기 위해 위장관에 투여되도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 용어 "장의 전체 콜로니화"는 박테리아가 장(즉, 소장, 대장 및 직장)의 모든 부분을 콜로니화함을 의미한다. 본 발명의 추가 구현예에서 용어 "전체 콜리니화" 또는 "부분 콜로니화"는 박테리아가 각각 장에 영구적으로 또는 일시적으로 보유됨을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구로 투여되지만, 그것은 직장으로, 비내로, 협측 또는 설하 경로를 통해서 투여될 수 있다. 다시 말해서, 박테리아는 위장관 일부 또는 모두를 콜로니화할 수 있고/있거나, 이러한 콜로니화는 일시적이거나 영구적일 수 있다.
보다 상세하게는, 일부 구현예에서, "장의 전체 콜로니화"는 박테리아가 장(즉, 소장, 대장 및 직장)의 모든 부분을 콜로니화함을 의미한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "전체 콜로니화"는 박테리아가 장의 일부 또는 모든 부분에서 영구적으로 생착함을 의미한다.
일부 구현예에서, "장의 부분 콜로니화"는 박테리아가 장의 모든 부분이 아니고 일부분을 콜로니화함을 의미한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "부분 콜로니화"는 박테리아가 장의 일부 또는 모든 부분에서 일시적으로 생착함을 의미한다.
생착 경과는 세척 기간을 결정하기 위해 투약 간격의 종류 후에, 즉, 투약 간격의 종료 사이의 기간 후에 주기적으로(예를 들어, 매일) 본 발명의 박테리아 균주의 존재비를 (예를 들어, 대변 샘플에서) 평가함으로써 평가될 수 있으며, 본 발명의 박테리아 균주이 검출 가능한 수준으로 존재하지 않는다. 본 발명의 구현예에서, 세척 기간은 14일 이하, 12일 이하, 10일 이하, 7일 이하, 4일 이하, 3일 이하, 2일 이하 또는 1일 이하이다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 박테리아는 대장에서 일시적으로 생착한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 발포체로서, 스프레이 또는 겔로서 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 테오브로마 오일(코코아 버터), 합성 경질 지방(예를 들어, 붕해제, 위텝솔), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 직장 좌약과 같은 좌약으로서 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관, 예를 들어, 비위관, 위관, 위선, 공막 절개관(J 관), 경피 내시경 위장관(PEG), 또는 포트, 예를 들어, 위장, 공장 및 기타 적합한 접근 포트에 대한 접근을 제공하는 흉벽 포트를 통해서 위장관으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 매일 투여될 수 있다(1회 또는 수 차례). 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 장기간 동안, 예를 들어, 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 또는 1년 동안 정기적으로, 예를 들어, 매일, 2일 마다, 또는 매주 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 또는 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 이하 동안 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 16일 동안 투여된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 환자의 소화관 미생물군의 평가를 동반한다. 본 발명의 균주로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 콜로니화가 달성되지 않아서 효능이 관찰되지 않는 경우 치료는 반복될 수 있거나 또는 전달 및/또는 부분적 또는 전체 콜로니화가 성공적으로 이루어지고 효능이 관찰되는 경우 치료는 중단될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 자궁내 및/또는 태어난 후에 어린이에서 발생하는 염증성 또는 자가면역 질환을 예방하기 위해서 임신한 동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 히스톤 데아세틸라제 활성에 의해서 매개되는 질환 또는 병태로 진단되었거나 히스톤 데아세틸라제 활성에 의해서 매개되는 질환 또는 병태의 위험이 있는 것으로 식별된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 또한 건강한 환자에서 히스톤 데아세틸라제 활성에 의해서 매개되는 질환 또는 병태의 발달을 예방하기 위한 예방적 조치로서 투여될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태로 진단되거나, 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히, 미생물-장-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태의 위험이 있는 것으로서 식별된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 또한, 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히, 건강한 환자에서 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태의 발병을 예방하는 예방적 조치로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비정상적인 소화관 미생물군을 갖는 것으로서 식별된 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 아나에로스티페스, 특히, 아나에로스티페스 하드루스; 및/또는 유박테륨 또는 파에칼리카테나, 특히, 유박테륨 칼란데리의한 콜로니화를 감소시키거나 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품, 예를 들어, 영양 보충제로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 인간의 치료를 위한 것이지만, 가금류, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼와 같은 단위 포유동물(monogastric mammal)을 비롯한 동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 성능을 향상시키는 데 유용할 수 있다. 동물에게 투여하면, 경구 위관 영양법(경구 섭식)을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물이 투여되는 대상체는 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 조성물이 투여되는 대상체는 유아 인간이다.
조성물
본 발명의 조성물은 박테리아를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물은 동결 건조된 형태로 제형화된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주를 포함하는 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 박테리아의 동결건조는 널리 확립된 절차이며, 관련 지침은 예를 들어, 문헌[84,86]에서 입수 가능하다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 살아있는 활성 박테리아 배양물을 포함할 수 있다. 실시예는 본 발명의 박테리아의 배양물이 치료학적으로 효과적임을 입증한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 비활성화되지 않고, 예를 들어, 열-비활성화되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 사멸되지 않고, 예를 들어, 열-사멸되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 약독화되지 않고, 예를 들어, 열-약독화되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 사멸, 비활성화 및/또는 약독화되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 살아 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 장을 일부 또는 전부 콜로니화할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 박테리아 균주는 생존 가능하고, 장을 일부 또는 전부 콜로니화할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 생 박테리아 균주와 사멸된 박테리아 균주의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 장에 박테리아 균주의 전달을 가능하게 하도록 캡슐화된다. 캡슐화는 예를 들어, 압력, 효소 활성도 또는 pH의 변화에 의해서 촉발될 수 있는 물리적 붕괴와 같은 화학적 또는 물리적 자극에 의한 파열을 통해서 표적 위치로 수송될 때까지 조성물이 분해되는 것을 보호한다. 임의의 적절한 캡슐화 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내의 포착, 고체 담체 표면 상의 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교 결합제에 의한 자가 응집 및 미세다공성 막 또는 마이크로캡슐 후의 기계적 봉쇄를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용한 캡슐화에 대한 지침은 예를 들어, 문헌[87] 및 [88]에서 입수 가능하다.
조성물은 경구 투여될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 분말 형태일 수 있다. 캡슐화된 제품은, 아나에로스티페스 속 및 유박테륨의 박테리아가 혐기성 생물인 반면 파에칼리카테나가 절대 혐기성 생물이기 때문에 바람직하다.
조성물은 경구 투여될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 분말 형태일 수 있다. 캡슐화된 제품은, 아나에로스티페스가 혐기성 생물인 반면 파에칼리카테나가 절대 혐기성 생물이기 때문에 바람직하다. 다른 성분(예를 들어, 비타민 C)은 생체내에서 전달 및/또는 부분적 또는 전체 콜로니화 및 생존을 개선시키기 위해서 산소 제거제 및 프리바이오틱 기질로서 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 식품 또는 영양 제품, 예를 들어, 우유 또는 유청 기반의 발효 낙농 제품 또는 제약 제품으로서 경구 투여될 수 있다.
조성물은 프로바이오틱으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 박테리아 균주를 포함한다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자에 대해서 이로운 효과를 발휘하기에 충분하다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자의 장으로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 콜로니화를 초래하기에 충분할 수 있다.
예를 들어, 성인 인간에 대한 박테리아의 적합한 일일 용량은 약 1×103 내지 약 1×1011 콜로니 형성 단위(CFU); 예를 들어, 약 1×107 내지 약 1×1010 CFU; 다른 예에서, 약 1×106 내지 약 1×1010 CFU; 다른 예에서, 약 1×107 내지 약 1×1011 CFU; 다른 예에서, 약 1×108 내지 약 1×1010 CFU; 다른 예에서, 약 1×108 내지 약 1×1011 CFU일 수 있다.
특정 구현예에서, 박테리아의 용량을 적어도 109개 세포/일, 예를 들어, 적어도 1010, 적어도 1011, 또는 적어도 1012개 세포/일이다.
특정 구현예에서, 조성물의 용량은 조성물의 중량에 대해, 약 1×106 내지 약 1×1011 콜로니 형성 단위(CFU)/g 양의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 용량은 성인 인간에 대해 적합할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 1×103 내지 약 1×1011 CFU/g; 예를 들어, 약 1×107 내지 약 1×1010 CFU/g; 다른 예에서, 약 1×106 내지 약 1×1010 CFU/g; 다른 예에서, 약 1×107 내지 약 1×1011 CFU/g; 다른 예에서, 약 1×108 내지 약 1×1010 CFU/g; 다른 예에서, 약 1×108 내지 약 1×1011 CFU/g, 약 1×108 내지 약 1×1010 CFU/g; 예를 들어, 약 1×108 내지 약 1×1010 CFU/g의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 용량은 예를 들어, 1g, 3g, 5g, 및 10g일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 박테리아 균주의 양이 조성물의 중량에 대해 그램 당 약 1×103 내지 약 1×1011 콜로니 형성 단위인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 500㎎ 내지 1000㎎, 600㎎ 내지 900㎎, 700㎎ 내지 800㎎, 500㎎ 내지 750㎎ 또는 750㎎ 내지 1000㎎의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물 중의 동결건조된 박테리아는 500㎎ 내지 1000㎎, 600㎎ 내지 900㎎, 700㎎ 내지 800㎎, 500㎎ 내지 750㎎ 또는 750㎎ 내지 1000㎎의 용량으로 투여된다.
조성물은 프로바이오틱으로서 제형화될 수 있다. 프로바이오틱은 FAO/WHO에 의해, 적절한 양으로 투여될 때 숙주에 건강한 이점을 부여하는 살아 있는 미생물로서 규정된다.
통상적으로, 프로바이오틱, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 적어도 1종의 적합한 프리바이오틱 화합물과 임의로 조합된다. 프리바이오틱 화합물은 통상적으로 비-소화성 탄수화물, 예를 들어, 올리고당류 또는 다당류 또는 당 알코올이고, 이것은 상부 소화관에서 분해 또는 흡수되지 않는다. 공지된 프리바이오틱스는 상업 제품, 예를 들어, 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당을 포함한다.
다른 프리바이오틱 화합물(예를 들어, 비타민 C와 같음)은 산소 스캐빈저로서 및 생체내에서 전달 및/또는 일부 또는 전부 콜로니화 및 생존을 개선시키기 위해 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 우유 또는 유청 기반 발효유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 약제학적 제품으로서 경구 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 조성물의 총 중량에 대해서 약 1 내지 약 30 중량%(예를 들어, 5 내지 20 중량%)의 양의 프리바이오틱 화합물을 포함한다. 공지된 프리바이오틱은 이뉼린 및 트랜스갈락토-올리고사카라이드와 같은 상품을 포함한다.
프리바이오틱 화합물은 대개 상부 소화관에서 분해 또는 흡수되지 않는, 올리고- 또는 다당류, 또는 당 알코올과 같은 비-소화성 탄수화물이다. 탄수화물은 프룩토-올리고당(또는 FOS), 단쇄 프룩토-올리고당, 이눌린, 이소말토-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당(또는 XOS), 키토산-올리고당(또는 COS), 베타-글루칸, 경질 검 개질 및 저항성 전분, 폴리덱스트로스, D-타가토스, 아카시아 섬유, 캐롭, 귀리 및 감귤류 섬유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 양상에서, 단쇄 프룩토오스-올리고당(이하, 본 명세서에서 간단히 FOSs-c.c로 나타냄)이고; 상기 FOSs-c.c는 일반적으로 사탕무 당의 전환에 의해 얻어지고 3개의 글루코오스 분자가 결합된 사카로스 분자를 포함하는 소화가 가능한 탄수화물은 아니다.
다른 프리바이오틱 화합물(예를 들어, 비타민 C)은 산소 스캐빈저로서 및 생체내에서 전달 및/또는 일부 또는 전부 콜로니화 및 생존을 개선시키기 위해 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 우유 또는 유청 기반 발효유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 약제학적 제품으로서 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예는 문헌[89]에서 찾아볼 수 있다. 치료적 용도에 허용 가능한 담체 또는 희석제는 약제학적 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[90]에 기술되어 있다. 적합한 담체의 예는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 솔비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시와 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이들에 더하여 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당(natural sugar), 예를 들어, 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어는 향미제가 약제학적 조성물 중에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터를 포함한다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다. 적합한 담체의 추가 예는 사카로스이다. 보존제의 추가 예는 시스테인이다.
본 발명의 조성물은 식품으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 식품은 영양 보충제와 같이 본 발명의 치료 효과에 더하여 영양적인 이익을 제공할 수 있다. 유사하게, 식품 조성물은 본 발명의 조성물의 맛을 증강시키거나 또는 약제학적 조성물보다는 일반적인 식품 품목에 보다 유사함으로써 조성물을 소비하기에 더 매력적이도록 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우유-기반 제품으로서 제형화된다. "우유-기반 제품"이란 용어는 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반고체 우유 또는 유청 기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은 예를 들어, 암소 우유, 염소 우유, 양 우유, 탈지유, 전유, 분유로부터 재조합된 우유 및 임의의 비-가공 우유 또는 가공된 제품, 예를 들어, 요구르트, 응유, 커드(curd), 산유(sour milk), 산전유, 버터 밀크 및 다른 산유 제품일 수 있다. 또 다른 중요한 군은 우유 음료, 예를 들어, 유장 음료, 발효 우유, 응축 우유, 유아 또는 아기용 우유; 맛을 낸 우유, 아이스크림; 사탕과 같은 우유-함유 식품이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 하나 이상의 아나에로스티페스 속 박테리아 균를 포함하고, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않거나, 이는 단지 최소 또는 생물학적으로 관련이 없는 양의 다른 종으로부터 박테리아를 포함한다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한, 하나 이상의 아나에로스티페스 속 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않거나, 이는 단지 최소 또는 생물학적으로 관련이 없는 양의 다른 종으로부터 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 아나에로스티페스 속, 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않거나 단지 최소 또는 생물학적으로 관련이 없는 양의 다른 종으로부터 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 속 유박테륨 또는 파에칼리카테나 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않거나 단지 최소 또는 생물학적으로 관련이 없는 양의 다른 종으로부터 박테리아를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 단일 박테리아 종을 함유하고, 임의의 다른 박테리아 종을 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 단일 박테리아 균주를 함유하지 않고, 임의의 다른 박테리아 균주를 함유하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 단지 유박테륨 칼란데리의 균주, 유박테륨 리모숨의 균주, 유박테륨 렉탈레의 균주, 유박테륨 엘리겐스의 균주, 유박테륨 할리의 균주, 파에칼리카테나 피시카테나의 균주 또는 파에칼리카테나 콘토르타의 균주의 박테리아를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 단지 아나에로스티페스 하드루스의 균주, 아나에로스티페스 부티라티쿠스의 균주, 아나에로스티페스 람노시보란스의 균주 또는 아나에로스티페스 카카에의 균주의 박테리아를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 단지 최소 또는 생물학적으로 관련되지 않은 양의 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 유기체의 다른 종이 실질적으로 존재하지 않는 배양물일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 유기체의 다른 종이 실질적으로 존재하지 않는 동결건조물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 아나에로스티페스 속의 단일 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 임의의 다른 균주로부터의 박테리아를 함유하지 않거나 단지 최소 또는 생물학적으로 관련되지 않은 양의, 치료에서 사용하기 위한 다른 균주로부터의 박테리아를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일 박테리아 균주 또는 종을 함유하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않는다. 이러한 조성물은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 다른 종의 유기체가 실질적으로 존재하지 않는 배양물일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16종의 박테리아 균주 또는 종으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 조성물은 1 내지 10종, 바람직하게는 1 내지 5종의 박테리아 균주 또는 종으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 종 내의 하나 초과의 균주(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45종 초과의 균주)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 종 내의 50개 미만의 균주(예를 들어, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 균주)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 종 내로부터의 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 균주를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 속 내로부터의 1개 초과의 종(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40개 초과의 종)을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 속 내로부터의 50개 미만의 종(예를 들어, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 종)을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 동일한 속 내로부터의 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 종을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 본 발명은 상술된 것들 중 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 초과의 박테리아 균주 또는 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내로부터 하나 초과의 균주(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45개 초과의 균주)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내로부터의 50개 미만의 균주(예를 들어, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 균주)를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내로부터의 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 균주를 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내로부터의 하나 초과의 종(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40개 초과의 종)을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내로부터의 50개 미만의 종(예를 들어, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 종)을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내로부터의 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 종을 포함하고, 선택적으로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 본 발명은 상기한 것들의 임의의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 1-50개의 별개의 박테리아 균주, 예를 들어, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 또는 2개의 별개의 박테리아 균주를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 1-50개의 별개의 박테리아 종, 예를 들어, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-17, 1-16, 1-15, 1-14, 1-13, 1-12, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 또는 2개의 별개의 박테리아 종을 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5개 이하의 별개의 박테리아 종을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 4개 이하의 별개의 박테리아 종을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 3개 이하의 별개의 박테리아 종을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 2개 이하의 별개의 박테리아 종을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 유박테륨 칼란데리, 유박테륨 리모숨, 유박테륨 렉탈레, 유박테륨 엘리겐스, 유박테륨 할리, 파에칼리카테나 피시카테나 또는 파에칼리카테나 콘토르타(특히, 유박테륨 칼란데리)를 포함하고, 다른 박테리아 종은 포함하지 않는다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 람노시보란스 또는 아나에로스티페스 카카에(특히, 아나에로스티페스 하드루스)를 포함하며, 다른 박테리아 종을 포함하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유박테륨 칼란데리, 유박테륨 리모숨, 유박테륨 렉탈레, 유박테륨 엘리겐스, 유박테륨 할리, 파에칼리카테나 피시카테나 또는 파에칼리카테나 콘토르트(특히, 유박테륨 칼란데리)의 단일 균주를 포함하고, 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 아나에로스티페스 하드루스, 아나에로스티페스 부티라티쿠스, 아나에로스티페스 람노시보란스 또는 아나에로스티페스 카카에(특히, 아나에로스티페스 하드루스)의 단일 균주를 포함하고, 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함하지 않는다. 이러한 조성물은 단지 최소 또는 생물학적으로 관련되지 않은 양의 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 엄격하게, 실시예는, 본 발명의 단일 균주만을 포함하는 조성물이 강력한 효과를 가질 수 있지만, 다른 균주 또는 종과 공동-투여에 의존하지 않음을 입증한다.
일부 구현예에서, 조성물은 미생물 콘소시엄을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 미생물 콘소시엄의 일부로서 아나에로스티페스 박테리아 균주를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 아나에로스티페스 박테리아 균주는 아나에로스티페스 속 및/또는 장에서 생체내에서 공생적으로 살 수 있는 다른 속으로부터의 하나 이상(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20)의 다른 박테리아와 조합하여 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 상이한 속으로부터의 박테리아 균주와 함께 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함한다. 다른 예에서, 조성물은 아나에로스티페스 속으로부터의 제2 박테리아 균주와 조합한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하거나, 조성물은 아나에로스티페스 속으로부터의 제2 박테리아 균주 및 상이한 속으로부터의 박테리아 균주와 조합한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 미생물 콘소시엄의 일부로서 유박테륨 또는 파에칼리카테나 박테리아 균주를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 유박테륨 또는 파에칼리카테나 박테리아 균주는 유박테륨 또는 파에칼리카테나 속 및/또는 장에서 생체내에서 공생적으로 살 수 있는 다른 속으로부터의 하나 이상(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20)의 다른 박테리아 균주와 조합하여 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조성물은 상이한 속으로부터의 박테리아 균주와 조합한 유박테륨 또는 파에칼리카테나의 균주를 포함한다. 다른 예에서, 조성물은 속 유박테륨으로부터의 박테리아 균주와 조합한 유박테륨 칼란데리의 균주를 포함하거나, 조성물은 속 유박테륨으로부터의 박테리아 균주 및 상이한 속으로부터의 박테리아 균주와 조합한 유박테륨 칼란데리의 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 콘소시엄은 단일 유기체, 예를 들어, 인간의 대변 샘플로부터 수득된 둘 이상의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 콘소시엄은 자연에서 함께 발견되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 미생물 콘소시엄은 적어도 2개의 상이한 유기체의 대변 샘플로부터 수득된 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 동일한 종, 예를 들어, 2개의 상이한 인간으로부터의 것이다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 유아 인간 및 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 인간 및 비-인간 포유동물이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로, 균주 NCIMB 43457과 동일한 안전성 및 치료 효능 특징을 가지지만 NCIMB 43457이 아니거나 아나에로스티페스 하드루스가 아닌 박테리아 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로, 균주 NCIMB 43526과 동일한 안전성 및 치료 효능 특징을 가지지만, NCIMB 43526이 아니거나 아나에로스티페스 하드루스가 아닌 박테리아 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 유박테륨 칼란데리 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특징을 가지지만 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 유박테륨 칼란데리 균주가 아니거나 유박테륨이 아닌 박테리아 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로, 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 파에칼리카테나 콘토르타 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특징을 가지지만, 수탁 번호 NCIMB 42689로 기탁된 파에칼리카테나 콘토르타 균주가 아니거나, 파에칼리카테나가 아닌 박테리아 균주를 포함한다.
본 발명의 조성물이 하나 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속을 포함하는 일부 구현예에서, 개개 박테리아 균주, 종 또는 속은 별도로, 동시에 또는 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 모든 1개 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속을 포함할 수 있거나, 또는 박테리아 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되고 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되지만, 사용 전에 함께 혼합된다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 성인 대변으로부터 수득된다. 본 발명의 조성물이 1개 초과의 박테리아 균주를 포함하는 일부 구현예에서, 모든 박테리아 균주는 성인 대변으로부터 수득되거나 또는 다른 박테리아 균주가 존재하면, 단지 최소량으로 존재한다. 박테리아는 성인 대변으로부터 수득되고 본 발명의 조성물에서 사용된 후에 배양될 수 있었다
일부 구현예에서, 하나 이상의 아나에로스티페스 박테리아 균주는 본 발명의 조성물에서 단지 치료적으로 활성제(들)이다. 일부 구현예에서, 박테리아 균주(들)는 본 조성물은 중 세균 균주(들)은 본 발명의 조성물에서 단지 치료적으로 활성제(들)이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 유박테륨 또는 파에칼리카테나 박테리아 균주는 본 발명의 조성물에서 단지 치료적으로 활성제(들)이다. 일부 구현예에서, 조성물에서 박테리아 균주(들)는 본 발명의 조성물에서 단지 치료적으로 활성제(들)이다.
본 발명에 따라 사용되는 조성물은 마케팅 승인을 요구하거나 그렇지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 박테리아 균주는 동결건조된다. 일부 경우에서, 박테리아 균주는 투여 전에 재구성된다. 일부 경우에서, 재구성은 본원에 기술된 희석제의 사용에 의한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 박테리아 균주는 분무 건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하되, 박테리아 균주는 동결건조되거나 분무 건조되되, 살아 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 동결건조되거나 분무 건조되되, 생존가능하다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 박테리아 균주는 동결건조되거나 분무 건조되며, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 동결건조되거나 분무 건조되며, 생존가능하고 상기 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다.
일부 경우에서, 동결건조되거나 분무 건조된 세균 균주는 투여 전에 재구성된다. 일부 경우에, 재구성는 본원에 기재된 희석제의 사용에 의한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 박테리아 균주; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 박테리아 균주는 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때 장애를 치료하기에 충분한 양이며, 장애는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병, 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중, 행동 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병, 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암, 중추 신경계 장애 또는 병태(본원에 기술됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 박테리아 균주; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 박테리아 균주는 HDAC에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기에 충분하다. 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병, 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중, 행동 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병, 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 장애 또는 병태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애; 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 및/또는 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랑-바레 증후군 및/또는 수막염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 박테리아 균주의 양은 조성물의 중량에 대해 그램 당 약 1 × 103 내지 약 1 × 1011 콜로니 형성 단위이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 1g, 3g, 5g 또는 10g의 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물은 경구, 결장, 피하, 비내, 협측 및 설하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해서 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 소비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 담체를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 보존제, 항산화제 및 안정화제 중 적어도 1종을 더 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 박테리아 균주는 동결건조된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물이 약 4℃ 또는 약 25℃에서 밀봉된 용기 내에 저장되고, 용기가 50%의 상대 습도를 갖는 분위기에 배치되는 경우, 박테리아 균주 중 적어도 80%는 집락 형성 단위로서 측정되는 경우 적어도 약 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년의 기간 후에 유지된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 조성물을 포함하는 시일링된 용기에 제공된다. 일부 구현예에서, 시일링된 용기는 사세(sachet) 또는 병이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 조성물을 포함하는 시린지에 제공된다.
본 발명의 조성물은 일부 구현예에서, 약제학적 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐("겔-캡")이다. 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은, 캡슐 쉘에 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 연화제의 첨가로 인해, 특정의 탄성 및 연성을 갖는 캡슐이다. 연질 캡슐은 예를 들어, 젤라틴 또는 전분으로 기초로 하여 생성될 수 있다. 젤라틴-기반 연질 캡슐은 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들어, 경구 또는 직장과 같은, 투여 방법에 따라, 연질 캡슐은 다양한 캡슐을 가질 수 있으며, 이러한 것은 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형 또는 어뢰형일 수 있다. 연질 캡슐은 예를 들어, 쉬어(Scherer) 공정, 아코겔(Accogel) 공정 또는 점적 또는 블로잉 공정과 같은 통상적인 공정에 의해 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여는, 본 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가는 위장관, 및/또는 볼, 혀, 또는 설하 투여에 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 고체 플러그, 고체 미세미립자, 반-고체 및 액체(다중상 또는 분산된 시스템 포함) 예를 들어, 정제; 다중- 또는 나노-미립자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐, 액체(예를 들어 수용액), 에멀션 또는 분말; 로젠지(액체-채워진 것 포함); 츄(chews); 겔; 빠른 분산 투약 형태; 필름; 오불레스; 스프레이; 및 볼/점막접착성 패치를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 경구 투여에 의해 본 발명의 조성물의 장에의 전달에 적합한 장용 제형, 즉 위-저항성 제형(예를 들어, 위 pH에 대한 저항성)이다. 장용 제형은, 본 조성물의 박테리아 또는 또 다른 성분이 산-민감성이고, 예를 들어 위 조건 하에서 열화되기 쉬울 때 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 장용 제형은 장 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 장용 코팅된 투약 형태이다. 예를 들어, 제형은 장의-코팅 정제 또는 장용 코팅된 캡슐, 등일 수 있다. 장 코팅은 경구 전달을 위한 종래의 장 코팅, 예를 들어, 정제, 캡슐, 등용 종래의 코팅일 수 있다. 제형은 필름 코팅, 예를 들어, 장용성 중합체, 예를 들어 산-불용성 폴리머의 박막 증을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 장용 제형은 본질적으로, 장 코팅이 필요없는 장, 예를 들어, 위-저항성이 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 제형은 장 코팅을 포함하지 않는 장용 제형이다. 일부 구현예에서, 제형은 열겔화 물질로 만들 어진 캡슐이다. 일부 구현예에서, 열겔화 물질은 셀룰로스 물질, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(UPMC)이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 임의의 막 형성 폴리머를 함유하지 않는 쉘이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 쉘을 포함하고, 상기 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고 임의의 막 형성 폴리머를 포함하지 않는다 (예를 들어 참고 [91]). 일부 구현예에서, 제형은 본질적으로 장용성 캡슐(예를 들어, Vcaps® (Capsugel))이다.
배양 방법
본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 예를 들어, 문헌[92,94]에 상술된 바와 같은 표준 미생물 기술을 사용하여 배양될 수 있다.
배양에 사용되는 고체 또는 액체 배지는 YCFA 아가 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지는 하기를 포함할 수 있다(100㎖ 당, 근사치): 카시톤(Casitone)(1.0g), 효모 추출물(0.25g), NaHCO3(0.4g), 시스테인(0.1g), K2HPO4(0.045g), KH2PO4(0.045g), NaCl(0.09g), (NH4)2SO4(0.09g), MgSO4·7H2O(0.009g), CaCl2(0.009g), 레자주린(resazurin)(0.1㎎), 헤민(1㎎), 바이오틴(1㎍), 코발라민(1㎍), p-아미노벤조산(3㎍), 엽산(5㎍), 및 피리독사민(15㎍).
백신 조성물에서 사용하기 위한 박테리아 균주
본 발명자들은 본 발명의 박테리아 균주가 HDAC에 의해서 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용함을 확인하였다. 이것은 본 발명의 박테리아 균주가 숙주 면역계에 대해서 갖는 효과의 결과일 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 백신 조성물로부터 투여되는 경우 HDAC에 의해서 매개되는 질환 또는 병태를 예방하는 데 또한 유용할 수 있다. 특정 이러한 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 사멸되거나, 불활성화되거나 또는 감쇠될 수 있다. 특정 이러한 구현예에서, 조성물은 백신 애주번트를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 주사, 예를 들어, 피하 주사를 통해서 투여되기 위함이다.
또한, 본원에 개시된 조성물은 또한, 백신 조성무로서 투여할 때, 중추 신경계 장애 또는 병태, 특히, 미생물군-소화관-뇌 축에 의해 매개된 중추 신경계 장애 또는 병태를 예방하는 데 유용할 수 있다. 다른 특정의 이러한 구현예에서, 본 발명의 박테리아 균주는 사멸, 비활성화 또는 약독화될 수 있다. 특정의 이러한 구현예에서, 조성물은 백신 애주번트를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 주사를 통해, 예를 들어, 피하 주사를 통해 투여하기 위한 것이다.
일반
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 관련 기술 분야 내의 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 종래의 방법을 사용할 것이다 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참고하기 바란다: [95] 및 [96,102] 등.
용어 "포함하는"은 "포함하는"뿐만 아니라 "이루어진"을 포함하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 예를 들어, 부가적인 것, 예를 들어, X + Y를 포함할 수 있다.
수치값 x와 관련하여 용어 "약"은 임의적이며, 예를 들어, x±10%를 의미한다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 제외하지 않고, 예를 들어, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 완전히 Y를 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 백분율 서열 동일성에 대한 언급은, 정렬하는 경우, 뉴클레오타이드의 백분율이 2개의 서열을 비교할 때 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 관련 기술 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, 문헌[103]의 섹션 7.7.18에 기술된 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 바람직한 정렬은 12의 갭 오픈 패널티 및 2의 갭 연장 페널티, 62의 BLOSUM 매트릭스를 갖는 아핀 갭 탐색을 사용하는 스미쓰-워터맨(Smith-Waterman) 상동성 탐색 알고리즘에 의해 결정된다. 스미쓰-워터맨 상동성 탐색은 문헌[104]에 개시되어 있다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 다수의 단계를 포함하는 공정 또는 방법은 상기 방법의 시작 또는 말미에서 추가적인 단계를 포함하거나, 또는 추가적인 개재 단계를 포함할 수 있다. 또한, 적절한 경우, 단계는 조합되거나 생략되거나 대체 순서로 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예가 본 명세서에 기술된다. 각각의 구현예에서 명시된 특징부는 추가의 구현예를 제공하기 위해서 다른 명시된 특징부와 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 본 명세서에서 적합한, 전형적인 또는 바람직한 것으로 강조되는 구현예는(상호 배타적일 때를 제외하고) 서로 조합될 수 있다.
본 명세서에 인용되는 모든 특허 및 문헌 참고문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
환자에게 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 대한 임의의 언급은 또한, 치료를 위한 상기 방법에서 사용되는 그러한 작용제뿐만 아니라, 상기 치료 방법에서 작용제의 사용, 및 약제의 제조에서 작용제의 사용을 포함한다.
하기 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
본 발명을 수행하기 위한 모드
실시예 1 - 시험관내에서 단쇄 지방산 생산에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과
요약
본 연구는 시험관내에서 단쇄 지방산(SCFA)의 생산에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과를 조사하였다. 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 이소부티레이트 및 이소발레레이트를 포함하는 SCFA는 식이섬유의 미생물 부산물이다. 임의의 SCFA의 증가는 미생물군의 생산성의 증가를 제안하고, 바람직한 특성이다.
물질 및 방법
아나에로스티페스 하드루스 DSM 3319의 순수한 배양물을, 이의 정지 성장상에 도달할 때까지, YCFA+ 브로쓰[리터 당: 카제인 가수분해물 10.0g, 효모 추출물 2.5g, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 4.0g, 글루코스 2.0g, 셀로비오스 2.0g, 가용성 전분 2.0g, 디-칼륨 하이드로겐 포스페이트 0.45g, 칼륨 디-하이드로겐 포스페이트 0.45g, 레사주린 0.001g, L-시스테인 HCl 1.0g, 암모늄 설페이트 0.9g, 나트륨 클로라이드 0.9g, 마그네슘 설페이트 0.09g, 칼슘 클로라이드 0.09g, 해민 0.01g, SCFA 3.1ml(아세트산 2.026ml/L, 프로피온산 0.715ml/L, n-발레르산 0.119ml/L, 이소-발레르산 0.119ml/L, 이소-부티르산 0.119ml/L), 비타민 믹스 1: 1ml(비오틴 1mg/100ml, 시아노코발아민 1mg/100ml, p-아미노벤조산 3mg/100ml, 피리독신 15mg/100ml), 비타민 믹스 2: 1ml(티아민 5mg/100ml, 리보플라빈 5mg/100ml), 비타민 믹스 3: 1ml(폴산 5mg/100ml)]에서 혐기적으로 성장시켰다. 배양물을 5000 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 무세포 상청액(CFS)을 0.45㎛ 필터 이후 0.2㎛ 필터(Millipore, UK)를 이용하여 여과하고, 이후에, 1ml CFS 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
박테리아 상청액으로부터의 단쇄 지방산(SCFA) 및 중쇄 지방산(MCFA)을 MS Omics APS(Denmark)에 의해 분석 및 정량화하였다. 샘플을 염산을 사용하여 산성화하고, 중수소 라벨링된 내부 표준물을 첨가하였다. 모든 샘플을 무작위화된 순서로 분석하였다. 분석을 4극 검출기(5977B, Agilent)가 결합된 가스 크로마토그래프(7890B, Agilent)에 장착된 고극성 컬럼(Zebron™ ZB-FFAP, GC Cap. 컬럼 30 m x 0.25 mm × 0.25 ㎛)을 이용하여 수행하였다. 시스템을 ChemStation(Agilent)에 의해 제어하였다. 데이터를 가져오고 문헌[105]에 기술된 PARADISe 소프트웨어를 이용하여 Matlab R2014b(Mathworks, Inc.)에서 처리하기 전에 미가공 데이터를 Chemstation(Agilent)을 이용하여 netCDF 포맷으로 변환시켰다.
결과
아나에로스티페스 하드루스에 대해 하기 패턴을 관찰하였다:
Figure pct00001
이는 아나에로스티페스 하드루스가 주로 아세트산 및 부티르산을 생산함을 나타내며, 이는 공지된 데이터와 일치한 것이다.
실시예 2 - 생체내에서 단쇄 지방산 생산에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과
요약
이러한 연구는 마우스에서 단쇄 지방산(SCFA)의 생산에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과를 조사하였다. 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 이소부티레이트 및 이소발레레이트를 포함하는 SCFA는 식이섬유의 미생물 부산물이다. 임의의 SCFA의 증가는 미생물군의 생산성의 증가를 제안하는 것이고, 바람직한 특성이다.
물질 및 방법
수컷 BALB/c 마우스은 연속 6일 동안 1×109 CFU의 NCIMB 43526을 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에 동물을 안락사시켰다. 맹장을 제거하고, 계량하고, SCFAs 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 맹장 내용물을 혼합하고, MilliQ 수와 혼합 및 와류시키고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 원심분리(10000g, 5분, 4℃)에 의해 수득하여, 박테리아 및 다른 고형물을 펠렛화하고, 0.2㎛에 의해 여과하였다. 이를 깨끗한 GC 바이알로 옮기고, 2-에틸부티르산(Sigma)을 내부 표준물로서 사용하였다. SCFA의 농도를 ZB-FFAP 컬럼(30m×0.32mm×0.25mm; Phenomenex)이 장착된 Varian 3500 GC 불꽃-이온화 시스템을 이용하여 분석하였다. 표준 곡선을 상이한 농도의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-부티레이트, n-부티레이트, 이소발레레이트 및 발레레이트를 함유한 표준 혼합물(Sigma)로 작성하였다. 피크를 Varian Star Chromatography Workstation version 6.0 소프트웨어를 이용하여 적분하였다. 모든 SCFA 데이터를 μmol/g로서 표현하였다.
결과
도 1은 아나에로스티페스 하드루스로의 치료가 아세테이트(A), 프로피오네이트(B), 이소부티레이트(C), 이소발레레이트(D) 및 발레레이트(E)의 생산의 일반적인 증가를 야기시킴을 도시한 것이다. 흥미롭게도, 이러한 패턴은 시험관내에서 발견된 패턴과 상이하고, SCFA 분비의 정상 패턴에서 벗어나는데, 이는 단리된 균주보다 전체 마이크로비옴을 고려한 생체내 결과가 상이함을 입증한 것이다.
마이크로비옴에서 박테리아에 의해 생산된 SCFA는 소화관 마이크로비옴에 의해 유발된 유익한 효과의 중요 매개체이다. 이러한 데이터는, 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아가 미생물군의 생산성을 증진시키는 데 유용할 수 있고, 이에 따라, 미생물군의 생산성 감소와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 시사한다. SCFA는 면역 반응을 조절할 수 있으며, 이에 따라, 이러한 데이터는 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아가 염증성 병태의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 것이다.
실시예 3 - 말초 면역 마커에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과
요약
이러한 연구는 단리된 마우스 비장 세포에 의한 여러 면역 마커의 생산에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과를 조사하였다. 인터류킨-1β(IL-1β), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터페론-γ(IFN-γ), 인터류킨-6(IL-6)은 전염증성 시토카인이며; 인터류킨-10(IL-10)은 항염증성 특성을 갖는다. 전염증성 및 항염증성 시토카인 둘 모두는 건강한 면역 및 염증 시스템의 유지를 위해 필요하며, 이러한 시토카인의 불균형은 부정적인 생리학적 결과를 초래할 수 있다.
물질 및 방법
수컷 BALB/c 마우스는 연속 6일 동안 1×109 CFU의 NCIMB 43526을 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에, 동물을 안락사시켰다. 비장을 제거하고, 5ml RPMI 배지(L-글루타민 및 나트륨 바이카보네이트, R8758 Sigma + 10% FBS(F7524, Sigma) + 1% Pen/Strep(P4333, Sigma)를 가짐)에서 수집하고, 컬(cull) 직후에 생체외 면역 자극을 위해 처리하였다. 비장 세포를 먼저 RPMI 배지 중에 균질화하였다. 균질화 단계 이후에, RBC 용해 단계를 수행하였으며, 여기서, 세포를 1ml의 RBC 용해 완충제(11814389001 ROCHE, Sigma) 중에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 10ml의 배지를 첨가하여 용해를 중지시키고, 이후에, 5분 동안 200g 원심분리하였다. 이후에, 최종 단계를 수행하였으며, 여기서, 세포를 40㎛ 여과기로 통과시켰다. 균질액을 이후에, 40㎛ 여과기로 여과하고, 5분 동안 200g에서 원심분리하고, 배지 중에 재현탁하였다. 세포를 카운팅하고 시딩하였다(4,000,000/mL 배지). 2.5시간의 적응 후에, 세포를 24시간 동안 지질다당류(LPS-2㎍/ml) 또는 콘카나발린 A(ConA-2.5㎍/ml)로 자극시켰다. 자극 후에, 상청액을 수확하여 TNFα, IL-10, IL-1β, 인터페론 γ, CXCL2 및 IL6에 대해 전염증성 패널 1(마우스) V-PLEX 키트(Meso Scale Discovery, Maryland, USA)을 이용하여 시토카인 방출을 평가하였다. 분석을 MESO QuickPlex SQ 120, SECTOR Imager 2400, SECTOR Imager 6000, SECTOR S 600을 이용하여 수행하였다.
결과
도 2는 아나에로스티페스 하드루스로 치료된 마우스가 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 적은 IL-1β, TNFα, IL-6를 생산하였고, (LPS로 자극할 때) IL-10의 생산 증가를 나타내었음을 도시한 것이다. 이러한 결과는 아나에로스티페스 하드루스가 면역조절 효과를 가질 수 있고, 이에 따라, 면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 4 - 뇌에서 유전자 발현에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과
요약
이러한 연구는 뇌에서 특정 관심 유전자의 발현에 대한 아나에로스티페스 하드루스의 효과를 조사하였다. 옥시토신활성화 시스템(옥시토신 수용체 및 바소프레신 수용체), 내분비 시스템(무기 코르티코이드(Nr3c1); 글루코코르티코이드 수용체(Nr3c2); 코르티코스테론 방출 인자(CRF) 및 수용체; 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)), 면역계(Il-6, TNF-α, TLR-4); 및 신경전달물질 시스템(NMDA 수용체 2A(Grin2A); NMDA 수용체 2B(Grin2B); GABAA 수용체 하위단위 A2; GABAB 수용체 하위단위 B1; 세로토닌 2C)에 대한 마커에 대한 mRNA 수준을, 정서적 반응에 관여하는 변연계의 핵심 뇌 영역인 편도체, 해마 및 전전두엽 피질(PFC)에서 평가하였다.
물질 및 방법
방법
수컷 BALB/c 마우스는 연속 6일 동안 1×109 CFU의 NCIMB 43526을 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에, 동물을 안락사시켰다. 뇌를 신속하게 절개하고, 해부하고, 각 뇌 영역을 드라이 아이스 상에서 급속 냉동시키고, 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 전체 RNA를 제조업체 제안에 따라 mirVana™ miRNA 단리 키트(Ambion/Llife technologies, Paisley, UK) 및 처리된 DNase(Turbo DNA-부재, Ambion/life technologies)를 이용하여 추출하였다. RNA를 제조업체 설명서에 따라 NanoDrop™ 분광계(Thermo Fisher Scientific Inc., Wilmington, Delaware, USA)를 이용하여 정량화하였다. RNA 품질을 제조업체 절차에 따라 Agilent Bioanalyzer(Agilent, Stockport, UK)를 이용하여 평가하고, RNA 무결성 번호(RIN)를 계산하였다. RIN 값 >7을 갖는 RNA를 후속 실험을 위해 사용하였다. RNA를 제조업체 설명서에 따라 Applied Biosystems 고용량 cDNA 키트(Applied Biosystems, Warrington, UK)를 이용하여 cDNA로 역전사하였다. 간단하게, Multiscribe 역전사효소(50U/㎕)를 RT 마스터 믹스의 일부로서 첨가하고, 10분 동안 25℃에서, 2시간 동안 37℃에서, 5분 동안 85℃에서 인큐베이션하고, 4℃에서 저장하였다. 정량적 PCR을, 내인성 대조군으로서 β-액틴을 사용하면서, 마우스 특이적 표적화된 유전자에 대해 Applied Biosystems에 의해 설계된 프로브(6개의 카복시 플루오레세인-FAM)를 사용하여 수행하였다. 증폭 반응은 1㎕ cDNA, 5㎕의 2X PCR 마스터 믹스(Roche), 900nM의 각 프라이머를 함유하였고, RNase-부재 수의 첨가에 의해 총 10㎕가 되게 하였다. 모든 반응을 LightCycler®480 System 상에서 96-웰 플레이트를 이용하여 3회 수행하였다. 열 사이클링 조건은 55회 사이클 동안 제조업체(Roche)에 의해 권장되었다. 앰플리콘 오염을 체크하기 위해, 각 실행은 사용되는 각 프로브에 대해 3회 템플렛 대조군을 포함하지 않았다. 사이클 임계값(Ct)을 기록하였다. 데이터를 β-액틴을 이용하여 정규화하고, 2-ΔΔCT 방법을 이용하여 변형시키고, 대조군에 대한 배수 변화로서 나타내었다.
결과
도 3에 도시된 바와 같이, 시험된 유전자로부터, CRFR2 (B) 및 5HTR1a (D)의 발현의 유의미한 감소, 및 CD11b (C), Grin2a (E) 및 Grin2b (F)의 발현의 유의미한 증가를 비히클 대조군으로의 처리에 대해, 아나에로스티페스 하드루스로 처리된 마우스의 편도체에서 관찰하였다. 바소프레신 수용체(A)의 발현 증가를 또한, 처리된 동물에 대한 이러한 뇌 영역에서 관찰하였다. 도 3은 편도체에서, 아나에로스티페스 하드루스로의 처리가 CRFR2 (B), CRFR1 (C) 및 CD11b (D)의 유의미하게 더 높은 발현뿐만 아니라, 무기 코르티코이드 수용체(A)의 발현 증가에 대한 경향을 야기시킴을 도시한 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 아나에로스티페스 하드루스로 처리된 마우스는 PFC에서 CRFR2 (A), CD11b (B) 및 IL-6 (C)의 발현 증가를 나타내었다. 이는 아나에로스티페스 속이 뇌에서 단백질의 발현 수준을 조절할 수 있으며, 이에 따라, 자폐증과 같은 CNS 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5 - 히스톤 데아세틸라제 활성에 대한 박테리아의 효능
도입부
본 발명자는 HDAC 억제에 대한 아나에로스티페스 하드루스 균주 DSM 3319 및 이의 대사산물의 효과를 조사하고자 하였다. 대조군으로서, 수탁 번호 NCIMB 42787("NCIMB 42787", WO2018/229216호 참조)로 기탁된 메가스파에라 마실리엔시스 균주(Megasphaera massiliensis)는 강력한 HDAC 억제제인 것으로 알려진 실험에 포함되었다[106].
방법
각 아이소형의 HDAC(BPS Bioscience, CA)에 대해 형광 검정 키트를 이용하여 클래스 I HDAC(1, 2, 3) 및 클래스 II HDAC(4, 5, 6, 9)에 대해 특정 HDAC 억제 활성을 분석하였다. 10% 무세포 상청액, 또는 SCFA, MCFA 및 BCFA의 희석액(검정 완충액에서 희석됨)을 키트에 제공된 특정 HDAC 아이소형에 노출시켰다. 검정을 제조업체의 설명서에 따라 수행하였고, 미처리된 효소의 형광을 사용하여 처리된 효소의 억제 백분율을 계산하였다. 공지된 HDAC 억제제인, 발프로산(VPA) 및 트리코스타틴 A(TSA)를 양성 대조군으로서 사용하였다.
결과
도 4는 DSM 3319가 HDAC1, HDAC2 및 HDAC 3의 활성을 높은 효능으로 억제하였음을 도시한 것이다. 특히, 억제는 시험관내 및 생체내에서 강한 신경보호 효과를 갖고[107], 강력한 항-염증 효과를 발휘하고[108], 또한 유망한 항암 치료요법인 것[109]으로 입증된 공지된 HDAC 억제제 NCIMB 42787에서 나타난 억제와 유사하였다.
실시예 6 - 소화관 투과성에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
이러한 연구는 회장 및 결장의 소화관 투과성에 대한 아나에로스티페스의 효과를 조사하였다. 장의 과도한 투과성, 또는 '누설'은 장의 여러 염증성 장애와 관련이 있다.
물질 및 방법
박테리아 균주
수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스 균주
방법
수컷 BALB/c 마우스는 연속 6일 동안 1×109 CFU의 아나에로스티페스 하드루스를 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에, 동물을 경추 탈구로 안락시키고, 원위 회장 및 결장을 제거하고, 냉각된 Kreb 용액에 배치시키고, 장간막 라인을 따라 개방하고, 조심스럽게 세정하였다. 제제를 이후에, 37℃에서 유지된 산소화된(95% O2, 5% CO2) Kreb와 함께 전술된(Hyland and Cox, 2005) 바와 같은 Ussing 챔버(Harvard Apparatus, Kent, UK, 0.12 ㎠의 노출된 면적)에 배치시켰다. 4 kDa FITC-덱스트란을 점막 챔버에 2.5mg/mL의 최종 농도로 첨가하고; 200㎕ 샘플을 다음 3시간 동안 30분마다 장막 챔버로부터 수집하고, 그러한 샘플에서의 형광을 측정하였다.
결과
도 5에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457은 회장 및 결장 둘 모두의 투과성을 감소시키며, 이에 따라, 아나에로스티페스 균주는 예를 들어, 소화관 투과성과 관련된 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해, 소화관 투과성을 변경시키는 데 유용할 수 있다.
실시예 7 - 생체내에서 단쇄 지방산 생산에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
이러한 연구는 마우스에서 단쇄 지방산(SCFA)의 생산에 대한 아나에로스티페스의 효과를 조사하였다. 아세테이트, 프로피오네이트, 발레레이트, 부티레이트, 이소부티레이트 및 이소발레레이트를 포함하는 SCFA는 식이섬유의 미생물 부산물이다. 임의의 SCFA의 증가는 미생물군의 생산성의 증가를 시사하고, 바람직한 특성이다.
물질 및 방법
박테리아 균주
아나에로스티페스 하드루스 균주 NCIMB 43457.
방법
수컷 BALB/c 마우스은 연속 6일 동안 1×109 CFU의 2개의 균주 중 어느 하나를 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에 동물을 안락사시켰다. 맹장을 제거하고, 계량하고, SCFAs 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 맹장 내용물을 혼합하고, MilliQ 수와 혼합 및 와류시키고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 원심분리(10000g, 5분, 4℃)에 의해 수득하여, 박테리아 및 다른 고형물을 펠렛화하고, 0.2㎛에 의해 여과하였다. 이를 깨끗한 GC 바이알로 옮기고, 2-에틸부티르산(Sigma)을 내부 표준물로서 사용하였다. SCFA의 농도를 ZB-FFAP 컬럼(30m×0.32mm×0.25mm; Phenomenex)이 장착된 Varian 3500 GC 불꽃-이온화 시스템을 이용하여 분석하였다. 표준 곡선을 상이한 농도의 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-부티레이트, n-부티레이트, 이소발레레이트 및 발레레이트를 함유한 표준 혼합물(Sigma)로 작성하였다. 피크를 Varian Star Chromatography Workstation version 6.0 소프트웨어를 이용하여 적분하였다. 모든 SCFA 데이터를 μmol/g로서 표현하였다.
결과
도 6은 NCIMB 43457로의 치료가 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소발레르산 및 발레레이트의 생산을 증가시킬 수 있음을 도시한 것이다.
마이크로비옴에서 박테리아에 의해 생산된 SCFA는 소화관 마이크로비옴에 의해 유발된 유익한 효과의 중요 매개체이다. 이러한 데이터는, 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아가 미생물군의 생산성을 증진시키는 데 유용할 수 있고, 이에 따라, 미생물군의 생산성 감소와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, SCFA는 면역 반응을 조절할 수 있으며, 이에 따라, 이러한 데이터는 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아가 염증성 병태의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 것이다.
미생물군-소화관-뇌 축의 신호전달을 공생 대사물의 수준에 의해 조절하였다. 이러한 데이터는 아나에로스티페스 속으로부터의 박테리아가 예를 들어, SCFA의 생산을 증가시킴으로써, 공생 대사물의 수준을 조절할 수 있음을 입증한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 미생물군 대사물의 전신 수준을 조절함으로써 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방할 수 있다.
실시예 8 - 말초 면역 마커에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
이러한 연구는 단리된 마우스 비장 세포에 의한 여러 면역 마커의 생산에 대한 아나에로스티페스의 효과를 조사하였다. 인터류킨-1β(IL-1β), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터페론-γ(IFN-γ), 인터류킨-6(IL-6)은 전염증성 시토카인이며; 인터류킨-10(IL-10)은 항염증성 특성을 갖는다. 전염증성 및 항염증성 시토카인 둘 모두는 건강한 면역 및 염증 시스템의 유지를 위해 필요하며, 이러한 시토카인의 불균형은 부정적인 생리학적 결과를 초래할 수 있다.
물질 및 방법
박테리아 균주
아나에로스티페스 하드루스 균주 NCIMB 43457.
방법
수컷 BALB/c 마우스는 연속 6일 동안 1×109 CFU의 관련된 박테리아 균주를 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에, 동물을 안락사시켰다. 비장을 제거하고, 5ml RPMI 배지(L-글루타민 및 나트륨 바이카보네이트, R8758 Sigma + 10% FBS(F7524, Sigma) + 1% Pen/Strep(P4333, Sigma)를 가짐)에서 수집하고, 컬 직후에 생체외 면역 자극을 위해 처리하였다. 비장 세포를 먼저 RPMI 배지 중에 균질화하였다. 균질화 단계 이후에, RBC 용해 단계를 수행하였으며, 여기서, 세포를 1ml의 RBC 용해 완충제(11814389001 ROCHE, Sigma) 중에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 10ml의 배지를 첨가하여 용해를 중지시키고, 이후에, 5분 동안 200g 원심분리하였다. 이후에, 최종 단계를 수행하였으며, 여기서, 세포를 40㎛ 여과기로 통과시켰다. 균질액을 이후에, 40㎛ 여과기로 여과하고, 5분 동안 200g에서 원심분리하고, 배지 중에 재현탁하였다. 세포를 카운팅하고 시딩하였다(4,000,000/mL 배지). 2.5시간의 적응 후에, 세포를 24시간 동안 지질다당류(LPS-2㎍/ml) 또는 콘카나발린 A(ConA-2.5㎍/ml)로 자극시켰다. 자극 후에, 상청액을 수확하여 TNFα, IL-10, IL-1β, 인터페론 γ, CXCL2 및 IL6에 대해 전염증성 패널 1(마우스) V-PLEX 키트(Meso Scale Discovery, Maryland, USA)을 이용하여 시토카인 방출을 평가하였다. 분석을 MESO QuickPlex SQ 120, SECTOR Imager 2400, SECTOR Imager 6000, SECTOR S 600을 이용하여 수행하였다.
결과
도 7은 아나에로스티페스 하드루스 균주 NCIMB 43457이 LPS로 자극화될 때 TNF-α 및 IL-1β의 수준을 감소시키고, ConA로 자극화될 때 IL-6의 수준을 증가시킴을 나타낸다. 아나에로스티페스 하드루스 균주 NCIMB 43457는 LPS로 자극화될 때 IL-10 생산을 유의미하게 증가시켰다.
실시예 9 - 뇌에서 유전자 발현에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
이러한 연구는 뇌에서 특정 관심 유전자의 발현에 대한 아나에로스티페스의 효과를 조사하였다. 옥시토신활성화 시스템(옥시토신 수용체 및 바소프레신 수용체), 내분비 시스템(무기 코르티코이드(Nr3c1); 글루코코르티코이드 수용체(Nr3c2); 코르티코스테론 방출 인자(CRF) 및 수용체; 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)), 면역계(Il-6, TNF-α, TLR-4); 및 신경전달물질 시스템(NMDA 수용체 2A(Grin2A); NMDA 수용체 2B(Grin2B); GABAA 수용체 하위단위 A2; GABAB 수용체 하위단위 B1; 세로토닌 2C)에 대한 마커에 대한 mRNA 수준을, 정서적 반응에 관여하는 변연계의 핵심 뇌 영역인 편도체, 해마 및 전전두엽 피질(PFC)에서 평가하였다.
물질 및 방법
박테리아 균주
아나에로스티페스 하드루스 균주 NCIMB 43457.
방법
수컷 BALB/c 마우스은 연속 6일 동안 1×109 CFU의 NCIMB 43457을 경구 섭식(200㎕ 부피)으로 수용하였다. 7일째에 동물을 안락사시켰다. 뇌를 신속하게 절개하고, 해부하고, 각 뇌 영역을 드라이 아이스 상에서 급속 냉동시키고, 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. mRNA 발현을 실시예 6에 기술된 바와 같이 정량화하였다.
결과
도 8에 도시된 바와 같이, 해마에서 TLR-4 (D); 및 편도체에서 무기 코르티코이드 수용체(E), CD11b (F), Grin2b (G), GABA A2 (H) 및 GABA BR1 (I)의 발현의 유의미한 변화를 단지 비히클로의 치료에 대해, Rfa1로 치료된 마우스에서 관찰하였다. 또한, 글루코코르티코이드 수용체 및 CD11b 발현은 단지 비히클로 치료된 발현에 대해, Rfa1로 치료되었을 때 해마, 편도체 및 PFC에서 증가되었다.
도 8에 도시된 바와 같이, 시험된 유전자로부터, CRFR2 (B) 및 5HTR1a (D)의 발현의 유의미한 감소, 및 CD11b (C), Grin2a (E) 및 Grin2b (F)의 발현의 유의미한 증가를 비히클 대조군으로의 처리에 대해, 아나에로스티페스 하드루스로 처리된 마우스의 편도체에서 관찰하였다. 바소프레신 수용체(A)의 발현 증가를 또한, 처리된 동물에 대한 이러한 뇌 영역에서 관찰하였다. 도 8은 편도체에서, 아나에로스티페스 하드루스로의 처리가 CRFR2 (B), CRFR1 (C) 및 CD11b (D)의 유의미하게 더 높은 발현뿐만 아니라, 무기 코르티코이드 수용체(A)의 발현 증가에 대한 경향을 야기시킴을 도시한 것이다. 아나에로스티페스 하드루스로 치료된 마우스는 또한, PFC에서 CRFR2 (A), CD11b (B) 및 IL-6 (C)의 발현을 증가시켰다. 이는 아나에로스티페스 속이 뇌에서 단백질의 발현 수준을 조절할 수 있으며, 이에 따라, 자폐증과 같은 CNS 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
이에 따라, 도 7 및 도 8의 데이터는 아나에로스티페스가 뇌에서 이러한 단백질의 발현 수준 조절로부터 유익할 수 있는 장애 또는 병태, 예를 들어, CNS 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 10 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 행동에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
본 연구는 자폐 스펙트럼 장애의 환경적 동물 모델(모체 면역 활성화 모델) 및/또는 유전적 동물 모델(Btbr 마우스 균주)에서 불안-관련 행동(구슬 파묻기 시험, 털 손질 시험, 고가 플러스 미로 시험, 개방 영역 시험), 사회적 행동(3-챔버 사회적 상호작용 시험), 인지 수행(새로운 물체 인식) 및 우울증/급성 스트레스(강제 수영 시험)를 포함하는 다수의 행동 판독에 대한 아나에로스티페스의 효과를 조사하였다.
물질 및 방법
BTRB 마우스 모델
Btbr 동물을 우리에서 형재-자매 짝짓기를 통해 사육하였다. 이러한 동물로부터의 수컷 새끼를 3주령에 어미로부터 분리하고, 8주령에 생 생물치료제 또는 대조군의 매일 투여를 개시하였다. 행동적 증상은 11주령에 시작하되었다. 대조군 연령-일치된 C57/Bl6 군을 참조 대조군으로서 포함하였다.
MIA 마우스 모델
암컷 C57/Bl6 마우스(8주령) 및 연령 일치된 수컷을 Harlan UK로부터 구매하였다. 1주일 순응 후에, 이러한 동물을 교배하였다. 배아 12.5일째에, 암컷에 모계 면역계를 활성화시키기 위해 바이러스 모방 폴리-IC를 주사하거나, 염수 비히클을 주사하였다. 이러한 동물로부터의 수컷 새끼를 3주령에 어미로부터 분리하고, 8주령에 생 생물치료제 또는 대조군의 매일 투여를 개시하였다. 행동적 증상은 11주령에 시작하되었다.
방법
동물은 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 투약은 행동 패러다임 전반에 걸쳐 매일 지속하였다. 행동 시험을 박테리아의 투여를 개시하고 4 내지 7주 후에 수행하였다.
실시예 10a - 구슬 파묻기 시험
마우스를 톱밥(5 내지 10cm) 및 그 위에 20개의 구슬(5줄 또는 벽에서 2cm 이격되고 규칙적으로 2cm 이격된 구슬)이 채워진 새로운 플렉시글라스 케이지(35 × 28 × 18.5cm, L × W × H)에 개별적으로 배치시켰다. 30분 후에, 이의 표면의 2/3 이상 파묻힌 구슬의 수를 카운팅하였다. 파묻힌 구슬의 수가 많을수록 정형 행동의 고양된 상태 또는 불안(신공포증) 수준이 높음을 나타낸다. 구슬 파묻기 시험은 신공포증, 불안 및 강박적 행동의 유용한 모델이다.
결과
도 9에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457로 치료된 Btbr 및 MIA 마우스는 감소된 정형-관련 행동을 나타내었는데, 왜냐하면, 이러한 것은 비히클 투여된 마우스에 비해 적은 구슬을 파묻었기 때문이다.
실시예 10b - 털 손질 시험
자가-털 손질을 필터 톱으로 덮혀진 6.5cm 직경 × 10cm 높이의 깨끗한 유리 비이커에서 평가하였다. 실험 동물을 시험 전 최대 1시간 동안 순응하기 위해 실험실로 가져왔다. 시험 기간은 대략 20분이며, 시험 동물 털 손질에 의해 소비된 누적 시간을 기록하였다. 시험 간에, 비이커를 다음 사용을 위해 철저히 세척하였다. 이러한 시험은 정형 및 반복적 행동에 대한 지표로서 사용된다. 털 손질 소비 시간의 증가는 증가된 정형 또는 반복적 행동을 지시하는 것이다.
결과
도 10에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457로 치료된 Btbr 마우스는 감소된 정형 관련 행동을 나타내었는데, 왜냐하면, 이러한 것이 비히클 투여된 마우스에 비해 적은 털 손질 시간을 소비하였기 때문이다.
실시예 10c - 고가 플러스 미로
2개의 열린(두려운) 아암 및 2개의 닫힌(안전한) 아암(50 × 5 × 15cm 벽 또는 1cm 벽 없음)을 포함하는, 바닥으로부터 1m 상승된 회색 플라스틱 십자형 미로로 셋업하였다. 실험은 적색광(약 5 lux) 하에서 일어났다. 마우스를 열린 아암(닫힌 아암으로 직접 진입을 방지하기 위함)을 향하는 미로의 중심에 개별적으로 배치시키고, 5분 자유 탐색을 허용하였다. 실험을 Ethovision 소프트웨어(3.1 version, Noldus, TrackSys, Nottingham, UK)를 이용한 추가 파라미터 분석을 위해 세일링 카메라를 이용하여 촬영하였다. 각 아암에서 소비된 시간의 백분율, 이동 거리 및 진입 횟수를, 불안 거동 및 전위 활성에 대해 측정하였다(아암의 진입은 아암 내측에 사지 모두로서 규정되었음). 개방 아암에 진입 시간 또는 수의 증가는 불안 감소의 지표이다.
결과
도 11에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457로 치료된 Btbr 마우스는 증가된 불안 관련 행동을 나타내었는데, 왜냐하면, 이러한 것이 비히클 투여된 마우스에 비해 개방 아암에서 더 적은 시험을 소비하였기 때문이다.
실시예 10d - 사회적 행동
사회성 실험 장치는 직사각형, 3-챔버 박스이다. 각 챔버는 20cm L × 40cm W × 22cm H이었다. 칸막이 벽은 작은 원형 개구(직경이 5cm임)로 이루어져서, 각 챔버에 접근하게 하였다. 바닥 직경이 10cm이고, 높이가 13cm이고, 막대 간격이 1.2cm이고 막대 간의 코 접촉을 허용하지만 싸움을 방지할 수 있는 2개의 동일한 와이어 컵-유사 케이지를 좌우 대칭 위치에서 각 측면 챔버의 내부에 배치하였다. 시험은 각 10분의 3 단계를 갖는다. 1) 순응, 2) 마우스 대 물체, 3) 새로운 마우스 대 익숙한 마우스. 실험을 Ethovision 소프트웨어(3.1 version, Noldus, TrackSys, Nottingham, UK)를 이용한 추가 파라미터 분석을 위해 세일링 카메라를 이용항여 촬영하였다. 제1 단계에서, 시험 마우스를 중간 챔버에 배치시키고, 10분의 순응 기간 동안 내측에 빈 작은 와이어 케이지를 갖는 전체 박스를 탐색하였다. 순응 기간 후에, 시험 마우스를 시험 박스로부터 짧은 간격 동안 제거하고, 물체를 일측 챔버에 배치시키고, 익숙하지 않은 동종 수컷 마우스(시험 대상체와 사전 접촉되지 않음)을 다른 일측 챔버에 배치시켰으며, 둘 모두는 와이어 컵-유사 케이지에 둘러쌓여 있다. 단계 2 동안, 시험 마우스를 중간 챔버에 배치시키고, 10분 동안 전체 박스를 탐색하였다. 각 챔버에서 물체 또는 마우스를 탐색하는 데 소비되는 시간의 양 및 각 챔버로의 진입 횟수를 평가하였다. 좌측 대 우측 챔버에서 익숙하지 않은 마우스의 위치를 시험들 사이에 체계적으로 변경시켰다. 진입은 하나의 챔버에서 사지 모두로서 정의되었다. 제3 단계 동안, 물체를 새로운 마우스로서 역할을 하는 익숙하지 않은 마우스로 교체하였으며, 다른 챔버에서, 단계 2에서 사용되는, 지금 익숙한 마우스로서 역할을 하는 마우스를 동일하게 유지시켰다. 모든 시험 후에, 모든 챔버 및 컵-유사 와이어 케이지를 10% 에탄올로 세정하고, 건조시키고, 수분 동안 환기시켜 후각 신호 편향을 방지하고, 적절한 소독을 보장하였다. 전체 경기장에 익숙해진 초기 10분 동안 타고난 측면 선호도의 부족이 확인되었다. 대조군 동물은 자연적으로 무생물 물체보다 더 큰 동종 마우스에서 관심이 있다(사회성), 유사한 방식에서, 대조군 동물은 이미 상호작용을 한 적이 있는 마우스보다 새로운 익숙하지 않은 마우스와 상호작용하는 데 더 많은 시간을 소비하였다. 여기에서 사용되는 일부 동물 모델은 이러한 사회적 패러다임에 결함이 있다.
결과
도 12 및 도 13은 NCIMB 43457로의 치료가 더욱 사회적 행동을 형성하였음을 도시한 것이다. BtBR 및 MIA 마우스 둘 모두는 비히클 투여된 마우스에 대해, 비-사화적 자극 챔버보다 동물 챔버에서 유의미하게 더 큰 시간 비율을 소비하였고(도 13), 또한, 익숙한 동물 챔버(14)에 비해 새로운 동물 챔버에서 더 많은 시간을 소비하였다(도 14).
실시예 10e - 새로운 물체 인식
마우스를 회색 플라스틱 직사각형 박스(40 × 32 × 23cm, L × W × H)의 중앙에 10분 동안 경기장 수준의 60 lux의 희미한 광 아래에 배치시켰다. 24시간 후에, 마우스를 총 10분의 시간 동안(획득 단계)) 2개의 동일한 물체를 갖는 박스에 배치시켰다. 24시간 후에, 2개의 동일한 물체 중 하나를 새로운 물체로 교체하였으며, 마우스를 총 10분의 시간(보유 단계) 동안 샘플 물체 반대편의 벽의 중간 지점에서 박스의 중앙에 배치시켰다. 동물을 각 실험 전 30분 동안 실험실에서 순응시켰다. 박스 및 물체를 알코올 10%로 세정하여 각 시험 사이에 임의의 신호 냄새를 방지하였다. 실험을 추가 파라미터 분석을 위한 세일링 카메라를 이용하여 촬영하였다. 물체와의 직접 접촉은 입, 코 또는 발과의 임의의 접촉을 포함하거나, 규정된 최소 거리는 상호작용으로서 카운팅되었다. 대조군 동물은 탐색하는 데 시간을 갖는 물체와 새로운 물체를 구별할 것이다.
결과
도 14에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457로 치료된 Btbr 및 MIA 마우스는 증가된 인지 수행을 나타내었는데, 왜냐하면, 익숙한 물체에 대한 새로운 물체와 상호작용하는 데 소비된 시간의 양이 비히클 투여된 마우스와 비교하여, 유의미하게 증가되었기 때문이다.
실시예 10f - 강제 수영
마우스를 15cm 깊이 물(25 ± 0.5℃)을 함유한 깨끗한 유리 실린더(24 × 21cm 직경)에 개별적으로 배치시켰다. 각 동물들 사이에 물을 교체하였다. 시험을 6분 동안 지속하였으며, 실험을 숫자 삼각대-고정 카메라를 이용하여 촬영하였다. 데이터를 비디오(비디오 매체 플레이어 소프트웨어)를 이용하여 2회 추가로 스코어링하고, 조건에 대해 맹검된 실험자에 의해 평균처리하였다. 부동성에 대한 잠복기를 스코어링하였다. 부동성(들)의 시간을 시험의 마지막 4분 동안 측정하였으며, 부동성은 머리를 물 위로 유지시키기 위한 약간의 움직임을 제외하고는 움직임이 전혀 없는 것으로서 정의된다. 부동성의 증가는 동물이 자신의 상황에 스스로 포기하였기 때문에(학습된 무력감), 우울증-유사 행동의 증가를 의미한다.
결과
NCIMB 43457로의 치료는 Btbr 및 MIA 마우스 둘 모두가 움직이지 않는 시간이 유의미하게 더 적게 소비되기 때문에 우울증-유사 행동을 감소시켰다(도 15). 이와 함께, 결과는, 아나에로스티페스가 치료에서, 예를 들어, 자폐증, 불안 및 우울증과 같은 CNS 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 11 - 생체내 소화관 운동성에 대한 아나에로스티페스의 효과
이러한 실험을 생물치료제로의 만성 치료가 소화관 운동성을 변화시키는 지를 확인하기 위해 장 장벽 기능의 변화에 대해 시험하였다.
방법
이러한 실험은 장의 운동성을 결정하기 위해 제공된 양의 비독성의 착색된 마커(카르민 레드)의 경구 투여를 포함한다. 제1 착색된 대변 볼루스의 배설 시간은 '전체 장 통과 시간'으로서 기록되고, 전체 장에서 연동 운동성의 지표로서 사용된다. 마우스를 새로운 케이지에 순응하기 위해 검정 전 3시간 동안 단독 하우징하였다. 카르민 적색 염료(마우스 당 0.5% 메틸셀룰로스 중 6% 카르민 레드 100 내지 200㎕)를 위관 섭식에 의해 경구로 제공하였다. 각 케이지를 10분마다 시각적으로 검사하였다. 제1 착색된 볼루스의 시간(적색)을 기록하였다. 제1 착색된 볼루스의 출현 후에, 마우스를 일반 하우징 조건으로 되돌려 보내었다.
결과
NCIMB 43457로의 치료는 BtBR에 대한 비히클-치료 대조군에 비해 소화관 운동성 시간의 유의미한 차이를 초래하지 않았다(도 16).
실시예 12 - 생체외 위장 투과성에 대한 아나에로스티페스의 효과
자폐 범위성 장애의 Btbr 및/또는 MIA 모델에서 회장 및 결장의 투과성을 Ussing 챔버를 이용하여 생체외에서 평가하였다. FITC 농도의 증가는 바람직하지 않은 효과를 나타내는데, 왜냐하면, 이러한 것이 장 장벽의 '누설'의 증가를 나타내기 때문이다.
방법
Btbr 및 MIA 모델을 실시예 10에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다. 마우스를 경추 탈구에 의해 안락사시키고, 원위 회장 및 결장을 제거하고, 장간막 라인을 따라 개방된 냉각된 Kreb 용액에 배치시키고, 조금스럽게 세정하였다. 제제를 이후에, 37℃에서 유지된 산소화된(95% O2, 5% CO2) Kreb 완충제를 갖는 전술된[110] 바와 같은 Ussing 챔버에 배치시켰다(Harvard Apparatus, Kent, UK, 0.12 ㎠의 노출된 영역). 4 kDa FITC-덱스트란을 2.5mg/mL의 최종 농도로 점막 챔버에 첨가하였다. 200㎕ 샘플을 이후 3시간 동안 30분 마다 장막 챔버로부터 수집하였다.
결과
도 17은 아나에로스티페스 하드루스로의 치료가 회장 및 결장의 투과성의 감소를 초래함을 입증한다.
이러한 결과는, 아나에로스티페스 균주가 예를 들어, 소화관 투과성과 관련된 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 대해, 소화관 투과성을 변경시키는 데 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 13 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 뇌간 모노아민 수준에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
본 연구는 자폐 스펙트럼 장애의 Btbr 및/또는 MIA 모델에서 뇌간 모노아민 수준에 대한 아나에로스티페스 균주 NCIMB 43457의 효과를 조사하였다. 뇌간은 세로토닌 및 노르아드레날린을 포함하는 뇌의 모든 주요 신경전달물질 시스템에 대한 다수의 세포체를 포함한다.
물질 및 방법
마우스 모델
Btbr 및 MIA 모델을 실시예 10에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다.
방법
동물은 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 8주 후에, 동물을 안락사시키고, 신경전달 물질 농도를 뇌간으로부터의 샘플 상에서 HPLC에 의해 분석하였다. 간단하게, 뇌간 조직을, 내부 표준물로서 4Ng/40㎕의 N-메틸 5-HT(Sigma Chemical Co., UK)와 혼합된 500㎕의 냉각된 이동상 중에서 초음파처리하였다. 이동상은 0.1M 시트르산, 5.6mM 옥탄-1-설폰산(Sigma)을 함유하였다.
0.1M 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 0.01mM EDTA(Alkem/Reagecon, Cork) 및 9%(v/v) 메탄올(Alkem/Reagecon)을 4N 나트륨 하이드록사이드(Alkem/Reagecon)를 사용하여 pH 2.8로 조정하였다. 균질물을 이후에 4℃에서 22,000 × g에서 15분 동안 원심분리하고, 40㎕의 상청액을 SCL 10-Avp 시스템 제어기, LECD 6A 전기화학적 검출기(Shimadzu), LC-10AS 펌프, CTO-10A 오븐, SIL-10A 오토주입기(40 C에서 유지된 샘플 냉각기) 및 온라인 Gastorr Degasser(ISS, UK)로 이루어진 HPLC 시스템 상에 주입하였다. 30℃에서 유지된 역상 컬럼(Kinetex 2.6 u C18 100 × 4.6mm, Phenomenex)을 분리(유량 0.9ml/분)를 위해 사용하였다. Ag/AgCl 기준 전극(Shimdazu)과 결합된 유리질 탄소 작업 전극을 +0.8V에서 작동시키고, 생성된 크로마토그램을 Class-VP 5 소프트웨어(Shimadzu)를 이용하여 분석하였다. 신경 전달 물질을 샘플 분석 동안 규칙적인 간격으로 실행되는 표준 주입에 의해 측정한 경우 이의 특징적인 체류 시간에 의해 식별하였다. 분석물의 피크 높이 대 내부 표준물의 비율을 측정하고, 표준 주입과 비교하였다. 결과를 조직의 생중량 1 g당 신경전달 물질의 ng으로서 표현하였다.
결과
도 18 및 도 19에 도시된 바와 같이, NCIMB 43457이 투여된 마우스는 뇌간에서 특정 모노아민의 수준을 변경하였다. Btbr 및 MIA 마우스는 비히클이 투여된 동물과 비교하여 더 낮은 세로토닌 수준을 가지며(도 18), 5-HIAA/5-HT 턴오버는 BtBR 마우스에서 유의미하게 증가되었다(도 19). 이는 아나에로스티페스가 이러한 신경전달물질계의 이상조절과 관련된 장애, 예를 들어, CNS 장애, 예를 들어, 자폐증의 치료 또는 예방에서 유용함을 시사한다.
실시예 14 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 편도체에서의 유전자 발현에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
이러한 연구는 Btbr 및 MIA 마우스의 뇌에서 특정 관심 유전자의 발현에 대한 아나에로스티페스 균주 NCIMB 43457의 효과를 조사하였다. 옥시토신활성화 시스템(옥시토신 수용체 및 바소프레신 수용체), 내분비 시스템(무기 코르티코이드(Nr3c1); 글루코코르티코이드 수용체(Nr3c2); 코르티코스테론 방출 인자(CRF) 및 수용체; 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)), 면역계(Il-6, TNF-α, TLR-4); 및 신경전달물질 시스템(NMDA 수용체 2A(Grin2A); NMDA 수용체 2B(Grin2B); GABAA 수용체 하위단위 A2; GABAB 수용체 하위단위 B1; 세로토닌 2C)에 대한 마커에 대한 mRNA 수준을, 편도체에서 평가하였다.
물질 및 방법
마우스 모델
Btbr 및 MIA 모델을 실시예 10에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다.
방법
동물는 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 8주 후에, 동물을 안락사시켰다. 뇌를 신속하게 절개하고, 해부하고, 각 뇌 영역을 드라이 아이스 상에서 급속 냉동시키고, 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. mRNA 발현을 실시예 6에 기술된 바와 같이 정량화하였다.
결과
도 20에 도시된 바와 같이, 모든 시험된 마커의 편도체에서의 발현 수준은 단지 비히클만이 투여된 마우스에 대해, NCIMB 43457이 투여된 MIA 마우스에서 변경되었다. 유사하게, 도 19는 시험된 모든 유전자(B1R 및 글루코코르티코이드 수용체를 제외함)의 발현 수준이 NCIMB 43457이 투여된 BtBR 마우스의 편도체에서 변경되었음을 도시한 것이다.
결과는 아나에로스티페스 균주가 뇌에서 이러러한 단백질의 발현 수준 조절로부터 유익할 수 있는 장애 또는 병태, 예를 들어, CNS 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 15 - 뇌에서 유전자 발현에서 대한 유박테륨 및 파에칼리카테나의 효과
요약
본 연구는 뇌에서 특정의 관심 유전자의 발현에 대한 유박테륨 및 파에칼리카테나의 효과를 조사하였다. 옥시토신활성화 시스템(옥시토신 수용체 및 바소프레신 수용체), 내분비 시스템(무기질코티코이드(Nr3c1); 글루코코티코이드 수용체(Nr3c2), 코티코스테론 방출인자(CRF) 및 수용체; 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)), 면역계(I1-6, TNF-α, TLR-4); 및 신경전달물질 시스템(NMDA 수용체 2A(Grin2A); NMDA 수용체 2B(Grin2B); GABAA 수용체 소단위 A2; GABAB 수용체 소단위 B1; 세로토닌 2C)에 대한 마커의 mRNA 수준을 감정적 반응에 관여하는 변연계의 주요 뇌 영역인 편도체, 해마 및 전전두엽 피질(PFC)에서 평가하였다.
물질 및 방법
박테리아 균주
5개의 유박테륨 속의 균주(NCIMB 43455, E. 엘리겐스 균주 ref. 1, E. 할리 균주 ref. 1, E. 렉탈레 균주 ref. 2 및 E. 렉탈레 균주 ref. 1) 및 2개의 파에칼리카테나 속의 균주(F. 피시카테나 균주 ref. 1 및 F. 콘토르타 균주 ref. 1)를 본 연구에서 조사하였다.
방법
수컷 BALB/c 마우스에게 연속 6일 동안 박테리아 균주의 1×109 CFU를 경구 위관 섭식(200㎕ 부피)으로 제공하였다. 7일째에 동물을 안락사시켰다. 뇌를 신속하게 절제하고, 해부하고, 각각의 뇌 영역을 드라이 아이스에서 급속 동결시키고, 추가 분석을 위해 -80℃에 저장하였다.
전체 RNA를 제조업체 제안에 따라 mirVana™ miRNA 단리 키트(Ambion/Llife technologies, Paisley, UK) 및 처리된 DNase(Turbo DNA-부재, Ambion/life technologies)를 이용하여 추출하였다. RNA를 제조업체 설명서에 따라 NanoDrop™ 분광계(Thermo Fisher Scientific Inc., Wilmington, Delaware, USA)를 이용하여 정량화하였다. RNA 품질을 제조업체 절차에 따라 Agilent Bioanalyzer(Agilent, Stockport, UK)를 이용하여 평가하고, RNA 무결성 번호(RIN)를 계산하였다. RIN 값 >7을 갖는 RNA를 후속 실험을 위해 사용하였다. RNA를 제조업체 설명서에 따라 Applied Biosystems 고용량 cDNA 키트(Applied Biosystems, Warrington, UK)를 이용하여 cDNA로 역전사하였다. 간단하게, Multiscribe 역전사효소(50U/㎕)를 RT 마스터 믹스의 일부로서 첨가하고, 10분 동안 25℃에서, 2시간 동안 37℃에서, 5분 동안 85℃에서 인큐베이션하고, 4℃에서 저장하였다. 정량적 PCR을, 내인성 대조군으로서 β-액틴을 사용하면서, 마우스 특이적 표적화된 유전자에 대해 Applied Biosystems에 의해 설계된 프로브(6개의 카복시 플루오레세인-FAM)를 사용하여 수행하였다. 증폭 반응은 1㎕ cDNA, 5㎕의 2X PCR 마스터 믹스(Roche), 900nM의 각 프라이머를 함유하였고, RNase-부재 수의 첨가에 의해 총 10㎕가 되게 하였다. 모든 반응을 LightCycler®480 System 상에서 96-웰 플레이트를 이용하여 3회 수행하였다. 열 사이클링 조건은 55회 사이클 동안 제조업체(Roche)에 의해 권장되었다. 앰플리콘 오염을 체크하기 위해, 각 실행은 사용되는 각 프로브에 대해 3회 템플렛 대조군을 포함하지 않았다. 사이클 임계값(Ct)을 기록하였다. 데이터를 β-액틴을 이용하여 정규화하고, 2-ΔΔCT 방법을 이용하여 변형시키고, 대조군에 대한 배수 변화로서 나타내었다.
결과
표 1A 내지 1C 및 2A 내지 2C에 나타낸 바와 같이, 시험된 유전자로부터, 해마에서 CRFR1, CRFR2 및 Grin2b; 편도체에서 CRFR1 및 Nr3c2; 및 PFC에서 BDNF의 발현 증가는 단지 비히클로의 치료에 비해 E. 렉탈레 균주 ref. 1로 치료된 마우스에서 관찰되었다. E. 렉탈레 균주 ref. 2로 치료된 마우스는 편도체에서 BDNF, Nr3c2, GABA A2 및 GABA BR1의 발현 증가를 나타내었다. 추가적으로, 편도체에서 IL6의 발현 증가는 F. 피시카테나 균주 ref. 1 균주로 치료된 마우스에서 관찰되었다. 또한, 해마에서 옥시토신 수용체의 감소; 편도체에서 Nr3c2, CD11b, GABA A2 및 GABA BR1의 발현 증가; 및 PFC에서 IL6의 발현 증가는 F. 콘토르타 균주 ref. 1로 치료된 마우스에서 관찰되었다. NCIMB 43455로 치료된 마우스는 편도체에서 Grin2a 및 GABA BR1의 발현 증가, 및 PFC에서 Nr3c1의 발현 증가를 입증하였다. 해마에서 바소프레신 수용체 감소; 편도체에서 Nr3c1 및 CRFR2; 및 PFC에서 Nr3c2, CRFR2 및 Grin2b의 발현 증가는 E. 엘리겐스 균주 ref. 1로 치료된 마우스에서 관찰되었다. 마지막으로, 편도체에서 바소프레신 수용체, Nr3c1, CRFR2, CD11b , Grin2b 및 GABA A2의 발현 증가는 F. 콘토르타 균주 ref. 1로 치료된 마우스에서 관찰되었다.
이는 유박테륨 및 파에칼리카테나가 뇌에서 이러한 단백질의 발현 수준의 조절로부터 유익할 수 있는 장애 또는 병태, 예를 들어, CNS 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 16 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 행동에 대한 유박테륨의 효과
요약
본 연구는 자폐 스펙트럼 장애의 환경적 동물 모델(모체 면역 활성화(MIA) 모델) 및 유전적 동물 모델(BTBR 마우스 균주) 둘 모두에서 정형 행동(털 손질 및 구슬 파묻기), 불안-관련 행동(개방 영역 시험 및 고가 플러스 미로 시험), 사회적 행동(3-챔버 사회적 상호작용 시험), 인지 수행(새로운 물체 인식) 및 우울증/급성 스트레스(강제 수영 시험)를 포함하는 다수의 행동 판독에 대한 유박테륨 균주 NCIMB 43455의 효과를 조사하였다.
물질 및 방법
BTBR 마우스 모델
BTBR 동물을 우리에서 형재-자매 짝짓기를 통해 사육하였다. 이러한 동물로부터의 수컷 새끼를 3주령에 어미로부터 분리하고, 8주령에 생 생물치료제 또는 대조군의 매일 투여를 개시하였다. 행동적 증상은 11주령에 시작하되었다. 대조군 연령-일치된 C57/Bl6 군을 참조 대조군으로서 포함하였다.
MIA 마우스 모델
암컷 C57/Bl6 마우스(8주령) 및 연령 일치된 수컷을 Harlan UK로부터 구매하였다. 1주일 순응 후에, 이러한 동물을 교배하였다. 배아 12.5일째에, 암컷에 모계 면역계를 활성화시키기 위해 바이러스 모방 폴리-IC를 주사하거나, 염수 비히클을 주사하였다. 이러한 동물로부터의 수컷 새끼를 3주령에 어미로부터 분리하고, 8주령에 생 생물치료제 또는 대조군의 매일 투여를 개시하였다. 행동적 증상은 11주령에 시작하되었다.
행동 검정에 대한 실험 설계
상기에 개략된 바와 같이, 마우스가 8주령일 때, 생 생물치료제의 투약을 시작하였다. 행동 실험 전에 3주 동안 초기 투약을 수행하였다. 11주령에(3주 후), 동물은 행동 시험을 수행하기 시작하였다. 그룹 당 10 내지 12마리의 동물이 있다. MIA 및 BTBR 둘 모두를 2개의 코호트에 대해 각각 수행하였으며, 각 코호트 내의 각 동물은 동일한 시간 동안 정확하게 동일한 순서로 정확하게 동일한 절차로 수행되었다. 하나의 그룹 모두가 하루에 실행되지 않도록 동물을 항상 무작위화하였다.
행동 배터리는 하기 순서로 일어났다: 4주에 구슬 파묻기 및 털 손질 시험; 5주에 고가 플러스 미로 및 3 챔버 시험; 6주에 개방 영역 및 새로운 물체 인식 시험; 및 7주에 강제 수영 시험.
정형 행동 - 구슬 파묻기 시험
마우스를 톱밥(5 내지 10cm) 및 그 위에 20개의 구슬(5줄 또는 벽에서 2cm 이격되고 규칙적으로 2cm 이격된 구슬)이 채워진 새로운 플렉시글라스 케이지(35 × 28 × 18.5cm, L × W × H)에 개별적으로 배치시켰다. 30분 후에, 이의 표면의 2/3 이상 파묻힌 구슬의 수를 카운팅하였다. 파묻힌 구슬의 수가 많을수록 정형 행동의 고양된 상태 또는 불안(신공포증) 수준이 높음을 나타낸다. 구슬 파묻기 시험은 신공포증, 불안 및 강박적 행동의 유용한 모델이다.
정형 행동 - 털 손질 시험
자가-털 손질을 필터 톱으로 덮혀진 6.5cm 직경 × 10cm 높이의 깨끗한 유리 비이커에서 평가하였다. 실험 동물을 시험 전 최대 1시간 동안 순응하기 위해 시험실로 가져왔다. 시험 기간은 대략 20분이며, 시험 동물 털 손질에 의해 소비된 누적 시간을 기록하였다. 시험 간에, 비이커를 다음 사용을 위해 철저히 세척하였다. 이러한 시험은 정형 및 반복적 행동에 대한 지표로서 사용된다. 더 긴 기간 소비된 털 손질은 증가된 정형 행동; 또는 새로운 환경에 반응하여 더 높은 불안 수준을 시사한다.
불안 - 고가 플러스 미로
2개의 열린(두려운) 아암 및 2개의 닫힌(안전한) 아암(50 × 5 × 15cm 벽 또는 1cm 벽 없음)을 포함하는, 바닥으로부터 1m 상승된 회색 플라스틱 십자형 미로로 셋업하였다. 실험은 적색광(약 5 lux) 하에서 일어났다. 마우스를 열린 아암(닫힌 아암으로 직접 진입을 방지하기 위함)을 향하는 미로의 중심에 개별적으로 배치시키고, 5분 자유 탐색을 허용하였다. 실험을 Ethovision 소프트웨어(3.1 version, Noldus, TrackSys, Nottingham, UK)를 이용한 추가 파라미터 분석을 위해 세일링 카메라를 이용하여 촬영하였다. 각 아암에서 소비된 시간의 백분율, 이동 거리 및 진입 횟수를, 불안 거동 및 전위 활성에 대해 측정하였다(아암의 진입은 아암 내측에 사지 모두로서 규정되었음). 개방 아암에 진입 시간 또는 수의 증가는 불안 감소의 지표이다.
우울증 - 강제 수영 시험
마우스를 15cm 깊이 물(25 ± 0.5℃)을 함유한 깨끗한 유리 실린더(24 × 21cm 직경)에 개별적으로 배치시켰다. 각 동물들 사이에 물을 교체하였다. 시험을 6분 동안 지속하였으며, 실험을 숫자 삼각대-고정 카메라를 이용하여 촬영하였다. 데이터를 비디오(비디오 매체 플레이어 소프트웨어)를 이용하여 2회 추가로 스코어링하고, 조건에 대해 맹검된 실험자에 의해 평균처리하였다. 부동성에 대한 잠복기를 스코어링하였다. 부동성(들)의 시간을 시험의 마지막 4분 동안 측정하였으며, 부동성은 머리를 물 위로 유지시키기 위한 약간의 움직임을 제외하고는 움직임이 전혀 없는 것으로서 정의된다. 부동성의 증가는 동물이 자신의 상황에 스스로 포기하였기 때문에(학습된 무력감), 우울증-유사 행동의 증가를 의미한다.
사회적 상호작용 - 3-챔버 시험
사회성 실험 장치는 직사각형, 3-챔버 박스이다. 각 챔버는 20cm(L) × 40cm(W) × 22cm(H)이었다. 칸막이 벽은 작은 원형 개구(직경이 5cm임)로 이루어져서, 각 챔버에 접근하게 하였다. 바닥 직경이 10cm이고, 높이가 13cm이고, 막대 간격이 1.2cm이고 막대 간의 코 접촉을 허용하지만 싸움을 방지할 수 있는 2개의 동일한 와이어 컵-유사 케이지를 좌우 대칭 위치에서 각 측면 챔버의 내부에 배치하였다. 시험은 각 10분의 3 단계를 갖는다: 1) 순응, 2) 마우스 대 물체, 3) 새로운 마우스 대 익숙한 마우스. 실험을 Ethovision 소프트웨어(3.1 version, Noldus, TrackSys, Nottingham, UK)를 이용한 추가 파라미터 분석을 위해 세일링 카메라를 이용항여 촬영하였다. 제1 단계에서, 시험 마우스를 중간 챔버에 배치시키고, 10분의 순응 기간 동안 내측에 빈 작은 와이어 케이지를 갖는 전체 박스를 탐색하였다. 순응 기간 후에, 시험 마우스를 시험 박스로부터 짧은 간격 동안 제거하고, 물체를 일측 챔버에 배치시키고, 익숙하지 않은 동종 수컷 마우스(시험 대상체와 사전 접촉되지 않음)을 다른 일측 챔버에 배치시켰으며, 둘 모두는 와이어 컵-유사 케이지에 둘러쌓여 있다. 단계 2 동안, 시험 마우스를 중간 챔버에 배치시키고, 10분 동안 전체 박스를 탐색하였다. 각 챔버에서 물체 또는 마우스를 탐색하는 데 소비되는 시간의 양 및 각 챔버로의 진입 횟수를 평가하였다. 좌측 대 우측 챔버에서 익숙하지 않은 마우스의 위치를 시험들 사이에 체계적으로 변경시켰다. 진입은 하나의 챔버에서 사지 모두로서 정의되었다. 제3 단계 동안, 물체를 새로운 마우스로서 역할을 하는 익숙하지 않은 마우스로 교체하였으며, 다른 챔버에서, 단계 2에서 사용되는, 지금 익숙한 마우스로서 역할을 하는 마우스를 동일하게 유지시켰다. 모든 시험 후에, 모든 챔버 및 컵-유사 와이어 케이지를 10% 에탄올로 세정하고, 건조시키고, 수분 동안 환기시켜 후각 신호 편향을 방지하고, 적절한 소독을 보장하였다. 전체 경기장에 익숙해진 초기 10분 동안 타고난 측면 선호도의 부족이 확인되었다. 대조군 동물은 자연적으로 무생물 물체보다 더 큰 동종 마우스에서 관심이 있다(사회성), 유사한 방식에서, 대조군 동물은 이미 상호작용을 한 적이 있는 마우스보다 새로운 익숙하지 않은 마우스와 상호작용하는 데 더 많은 시간을 소비하였다. 여기에서 사용되는 일부 동물 모델은 이러한 사회적 패러다임에 결함이 있다.
인지 수행 - 새로운 물체 인식
마우스를 회색 플라스틱 직사각형 박스(40 × 32 × 23cm, L × W × H)의 중앙에 10분 동안 경기장 수준의 60 lux의 희미한 광 아래에 배치시켰다. 24시간 후에, 마우스를 총 10분의 시간 동안(획득 단계)) 2개의 동일한 물체를 갖는 박스에 배치시켰다. 24시간 후에, 2개의 동일한 물체 중 하나를 새로운 물체로 교체하였으며, 마우스를 총 10분의 시간(보유 단계) 동안 샘플 물체 반대편의 벽의 중간 지점에서 박스의 중앙에 배치시켰다. 동물을 각 실험 전 30분 동안 실험실에서 순응시켰다. 박스 및 물체를 알코올 10%로 세정하여 각 시험 사이에 임의의 신호 냄새를 방지하였다. 실험을 추가 파라미터 분석을 위한 세일링 카메라를 이용하여 촬영하였다. 물체와의 직접 접촉은 입, 코 또는 발과의 임의의 접촉을 포함하거나, 규정된 최소 거리는 상호작용으로서 카운팅되었다. 대조군 동물은 탐색하는 데 시간을 갖는 물체와 새로운 물체를 구별할 것이다.
생물치료제의 투여
동물은 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제 박테리아 균주를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 생 생물치료제의 매일 투여를 8주령에 시작하고, 행동 패러다임 전반에 걸쳐 투약을 매일 계속하였다.
결과
도 21에 도시된 정형 행동, NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스는 감소된 정형-관련 행동을 나타내었는데, 왜냐하면, 이러한 것이 유의미하게 감소된 털 손질에 소비되는 기간을 가지기 때문이다. 추가적으로, BTBR 및 NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스 둘 모두는 파묻힌 구슬의 수의 감소에 의해 입증된 바와 같이, 구슬 파묻기 시험에서 감소된 정형-관련 행동을 나타낸다.
고가 플러스 미로에 의해 평가한 경우 불안-유사 행동은 또한, NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스에서 개선된 것으로 확인되었다. 이러한 마우스는 비히클이 투여된 마우스에 비해 미로의 개방 아암에 유의미하게 더 큰 진입 횟수를 가지고(도 22), 미로의 개방 아암에서 더 긴 기간을 소비하였다. NCIMB 43455로 치료된 BTBR 마우스는 대조군 마우스에 비해 개방 아암에서 매우 약간 적은 시간을 소비하였다.
새로운 물체 인식 시험에 의해 평가한 경우, 인지 수행은 또한, NCIMB 43455으로 치료된 BTBR 및 MIA 마우스 둘 모두에서 증가한 것으로 확인되었는데, 왜냐하면, 이러한 마우스가 인숙한 물체에 비해 새로운 물체와 상호작용하는 데 더 많은 시간을 소비하였기 때문이다.
도 23은 박테리아 균주가 또한 사회적 행동에서 결핍을 개선시킴을 나타내었는데, 왜냐하면, MIA 및 BTBR 마우스가 대조군과 비교하여 반-사회적 자극 챔버보다 동물 챔버에서 유의미하게 더 긴 시간을 소비하였기 때문이다. 또한, NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스는 또한, 익숙한 동종 마우스를 하우징한 것보다 새로운 동종을 함유한 챔버에서 유의미하게 더 높은 기간을 소비하였다.
마지막으로, NCIMB 43455로의 치료는 이러한 균주로 치료되었을 때 BTBR 및 MIA 마우스 둘 모두가 움직이지 않는 시간이 유의미하게 더 적게 소비되기 때문에 유전적 및 환경적 동물 모델 둘 모두에서 항우울증-유사 효과를 나타내었다(도 24). 이와 함께, 결과는, 유박테륨이 치료에서, 예를 들어, 자폐증, 불안 및 우울증과 같은 CNS 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 17 - 자폐증의 동물 모델에서 소화관 기능에 대한 유박테륨의 효과
요약
본 연구는 자폐 스펙트럼 장애의 경적 동물 모델(모체 면역 활성화 모델) 및/또는 유전적 동물 모델(Btbr 마우스 균주) 둘 모두에서 소화관 운동성 및 소화관 투과성의 검정에 대한 유박테륨 균주 NCIMB 43455의 효과를 조사하였다.
물질 및 방법
마우스 모델
BTBR 및 MIA 모델을 실시예 2에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다.
생물치료제의 투여
동물은 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 8주령에 생 생물치료제의 매일 투여를 개시하였다.
소화관 기능 - 소화관 운동성
마우스가 13주령이었을 때 소화관 운동성에 대한 검정을 수행하였다(생 생물치료제의 매일 투여가 개시된 후 5주). 마우스를 새로운 케이지에 순응하기 위해 검정 전 3시간 동안 단독 하우징하였다. 카르민 적색 염료(마우스 당 0.5% 메틸셀룰로스 중 6% 카르민 레드 100 내지 200㎕)를 위관 섭식에 의해 경구로 제공하였다. 각 케이지를 10분마다 시각적으로 검사하였다. 제1 착색된 볼루스의 시간(적색)을 기록하였다. 제1 착색된 볼루스의 출현 후에, 마우스를 일반 하우징 조건으로 되돌려 보내었다.
소화관 기능 - 소화관 투과성
장 투과성에 대한 검정을 15주령에 도태된 마우스로부터의 조직에서 수행하였다(생 생물치료제의 일일 투여 후 7주에 개시하였다). 마우스를 경추 탈구에 의해 안락사시키고, 원위 회장 및 결장을 제거하고, 장간막 라인을 따라 개방된 냉각된 Kreb 용액에 배치시키고, 조금스럽게 세정하였다. 제제를 이후에, 37℃에서 유지된 산소화된(95% O2, 5% CO2) Kreb 완충제를 갖는 전술된(Hyland and Cox, 2005) 바와 같은 Ussing 챔버에 배치시켰다(Harvard Apparatus, Kent, UK, 0.12 ㎠의 노출된 영역). 4 kDa FITC-덱스트란을 2.5mg/mL의 최종 농도로 점막 챔버에 첨가하였다. 200㎕ 샘플을 다음 3시간 동안 30분마다 장막 챔버로부터 수집하고, 그러한 샘플에서의 형광을 측정하였다.
결과
도 25a에 도시된 바와 같이, NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스는 유의미하게 감소된 소화관 운동성 시간을 갖는데, 이는 전체 장에서 증가된 연동 운동성 및 개선된 전체 소화관 기능을 나타내는 것이다. 추가적으로, NCIMB 43455 치료는 또한, MIA 마우스에서 회장 투과성의 결핍을 회복하였다. 이러한 결과는 유박테륨으로의 치료가 감소된 소화관 운동성 및/또는 증가된 소화관 투과성을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 손상된 소화관 기능의 치료에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 18 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 뇌간 모노아민 수준에 대한 유박테륨의 효과
요약
본 연구는 자폐 스펙트럼 장애의 BTBR 및 MIA 모델에서 뇌간 모노아민 수준에 대한 유박테륨 균주 NCIMB 43455의 효과를 조사하였다. 뇌간은 세로토닌 및 노르아드레날린을 포함하는 뇌의 모든 주요 신경전달물질 시스템에 대한 다수의 세포체를 포함한다. 수준의 증가는 생 생물치료제 투여에 대한 반응으로 신경전달 물질 방출의 증가를 시사한다.
물질 및 방법
마우스 모델
BTBR 및 MIA 모델을 실시예 2에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다.
방법
동물은 8주령에 시작하여, PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 추가 7주의 생물치료제의 투약 후에, 동물을 안락사시키고, 신경전달 물질 농도를 뇌간으로부터의 샘플 상에서 HPLC에 의해 분석하였다. 간단하게, 뇌간 조직을, 내부 표준물로서 4Ng/40㎕의 N-메틸 5-HT(Sigma Chemical Co., UK)와 혼합된 500㎕의 냉각된 이동상 중에서 초음파처리하였다. 이동상은 0.1M 시트르산, 5.6mM 옥탄-1-설폰산(Sigma), 0.1M 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 0.01mM EDTA(Alkem/Reagecon, Cork) 및 9%(v/v) 메탄올(Alkem/Reagecon)을 함유하고, 4N 나트륨 하이드록사이드(Alkem/Reagecon)를 사용하여 pH 2.8로 조정하였다. 균질물을 이후에 4℃에서 22,000 × g에서 15분 동안 원심분리하고, 40㎕의 상청액을 SCL 10-Avp 시스템 제어기, LECD 6A 전기화학적 검출기(Shimadzu), LC-10AS 펌프, CTO-10A 오븐, SIL-10A 오토주입기(40 C에서 유지된 샘플 냉각기) 및 온라인 Gastorr Degasser(ISS, UK)로 이루어진 HPLC 시스템 상에 주입하였다. 30℃에서 유지된 역상 컬럼(Kinetex 2.6 u C18 100 × 4.6mm, Phenomenex)을 분리(유량 0.9ml/분)를 위해 사용하였다. Ag/AgCl 기준 전극(Shimdazu)과 결합된 유리질 탄소 작업 전극을 +0.8V에서 작동시키고, 생성된 크로마토그램을 Class-VP 5 소프트웨어(Shimadzu)를 이용하여 분석하였다. 신경 전달 물질을 샘플 분석 동안 규칙적인 간격으로 실행되는 표준 주입에 의해 측정한 경우 이의 특징적인 체류 시간에 의해 식별하였다. 분석물의 피크 높이 대 내부 표준물의 비율을 측정하고, 표준 주입과 비교하였다. 결과를 조직의 생중량 1g 당 신경전달 물질의 ng으로서 표현하였다.
결과
도 26에 도시된 바와 같이, NCIMB 43455가 투여된 마우스는 뇌간에서 특정 모노아민의 수준을 변경시켰다. BTBR 마우스는 비히클이 투여된 동물과 비교하여 유의미하게 감소된 세로토닌 수준을 가지며, 또한, MIA 마우스에서 세로토닌 수준이 감소되었다. 추가적으로, 5-HIAA/5-HT의 비율은 NCIMB 43455로 치료된 MIA 마우스에서 유의미하게 증가되었는데, 이는 증가된 세로토닌 턴오버 및 세로토닌성 활성을 나타낸다[111]. 이는 유박테륨이 이러한 신경전달물질계의 이상조절과 관련된 장애, 예를 들어, CNS 장애, 예를 들어, 자폐증, 영아 돌연사 증후군(SIDS) 및 주요 우울 장애(MDD)의 치료 또는 예방에서 유용함을 시사한다[111],[112].
실시예 19 - 자폐 스펙트럼 장애의 모델에서 편도체에서의 유전자 발현에 대한 유박테륨의 효과
요약
본 연구는 BTBR 및 MIA 마우스의 뇌에서 특정의 관심 유전자의 발현에 대한 유박테륨 균주 NCIMB 43455의 효과를 조사하였다. 옥시토신활성화 시스템(옥시토신 수용체 및 바소프레신 수용체), 내분비 시스템(무기질코티코이드(Nr3c1); 글루코코티코이드 수용체(Nr3c2), 코티코스테론 방출인자(CRF) 및 수용체; 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)), 면역계(I1-6, TNF-α, TLR-4); 및 신경전달물질 시스템(NMDA 수용체 2A(Grin2A); NMDA 수용체 2B(Grin2B); GABAA 수용체 소단위 A2; GABAB 수용체 소단위 B1; 세로토닌 2C)에 대한 마커의 mRNA 수준을 편도체에서 평가하였다.
물질 및 방법
마우스 모델
BTBR 및 MIA 모델을 실시예 2에 기술된 바와 같이 생성하고 유지하였다.
방법
동물은 8주령에 시작하여 PBS 또는 PBS 중 1×109 CFU/mL로 제조된 생 생물치료제를 매일 경구 섭식으로 수용하였다. 생물치료제로의 추가 7주의 투약 후에, 동물을 안락사시켰다. 뇌를 신속하게 절개하고, 해부하고, 각 뇌 영역을 드라이 아이스 상에서 급속 냉동시키고, 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
mRNA 발현을 실시예 1에 기술된 바와 같이 정량화하였다.
결과
도 27a 및 27b에 도시된 바와 같이, NCIMB 43455가 투여된 BTBR 마우스는 편도체에서 CRF2R의 수준 상승을 나타내었다. 균주로의 치료는 또한, 비히클이 투여된 마우스에 대해, MIA 마우스의 편도체에서 Grin2a 발현 수준의 유의미한 증가 및 5HT1AR 발현의 증가와 관련이 있었다. 결과는 유박테륨이 뇌에서 이러한 단백질의 발현 수준의 조절로부터 유익할 수 있는 장애 또는 병태, 예를 들어, CNS 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 20 - 대장암 세포에서 H3/H4 아세틸화에 대한 아나에로스티페스의 효과
요약
본 연구는 간접 면역형광법을 이용하여 2개의 대장암 세포주(HCT116 및 HT29)에서 히스톤 단백질 H3 및 H4의 아세틸화에 대한 아나에로스티페스 속의 4가지 박테리아 균주의 효과를 조사하였다.
물질 및 방법
박테리아 균주
하기 박테리아 균주를 시험하였다: 아나에로스티페스 하드루스 NCIMB 43526, 아나에로스티페스 하드루스 NCIMB 43457, 아나에로스티페스 카카에 균주 ref. 1 및 아나에로스티페스 하드루스 균주 ref. 1.
아나에로스티페스 상청액 제조
상기에 나열된 아나에로스티페스의 4개의 박테리아 균주를 각각 하기와 같이 별도로 배양하였다: 100㎕의 연구 세포 은행 바이알을 사용하여 10ml의 YCFA+ 브로쓰를 접종하였다. 배양물을 37℃에서 혐기성 워크스테이션에서 밤새 인큐베이션하였다. 각 밤에 배양물을 사용하여 10% 하위배양물과 함께 10ml의 신선한 성장 배지를 함유한 5개의 Hungate 튜브를 접종하였다. 배양 튜브를, 이러한 것이 초기 정지상에 도달할 때까지 인큐베이션하였으며, 그 후에, 무세포 상청액(CFS)을 하기와 같이 수집하였다. 개별 배양 튜브를 합하고, 박테리아 밀도(O.D. 600 nm)를 기록하였다. 2개의 균주의 무세포 상청액을 원심분리(5000×g, 15분) 및 0.45㎛를 통한 여과 이후 0.22㎛ 필터를 통한 여과에 의해 수득하였다.
치료 및 영상화
대장암 세포주 HCT116 및 HT29를 밤새 검정색 96 웰 플레이트에서 10,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 24시간 동안 명시된 아나에로스티페스 박테리아 균주로부터의 10% 박테리아 상청액으로; 또는 대조군으로서 단지 YCFA+ 브로쓰, 2mM 부티레이트로 처리하거나 처리하지 않았다. 그 후에, 세포를 실온(RT)에서 20분 동안 PBS(pH7.3) 중 4% 파라포름알데하이드로 고정시켰다. 고정된 세포를 PBS로 세척하고, 10분 동안 PBS 중 0.5% Triton X-100으로 투과할 수 있었다. PBS로 세척 후에, 플레이트를 RT에서 1시간 동안 차단 완충제(4% BSA/PBS)와 함께 인큐베이션하고, 이후에, 4℃에서 12시간 동안 1차 항체(4℃에서 1시간 동안 1% BSA/PBS 중에 희석된, 항-AcH3 항체(06-599, Millipore) 또는 항-AcH4 항체(06-598, Millipore) 둘 모두 1:500), 또는 음성 대조군으로서 1% BSA/PBS를 첨가하였다. 이후에, 이러한 것을 PBS로 2회 세척하고, 이후에, Alexa Flour 488 컨쥬게이션된 항-토끼(Molecular Probes Inc) 및 RT에서 1시간 동안 컨쥬게이션된 Alexa Flour 594(Molecular Probes Inc)와 함께 인큐베이션하였다. PBS로 3회 세척한 후, 플레이트를 DAPI로 라벨링하고, PBS로 3회 세척하였다. 플레이트를 2배 대물렌즈 및 사용된 플루오로크롬의 검출에 적합한 필터 세트가 장착된 ImageXpress Pico 현미경(Molecular Devices)을 이용하여 관찰하였다. 저장된 이미지를 TIFF 화일로서 저장하였다. PICO 분석 모듈에 의해 생성된 미가공 분석 데이터를 플롯팅하고, GraphPad Prism 7 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 대표적인 이미지를 선택하여 시험된 히스톤 단백질의 아세틸화 차이를 예시하였다. HCT116 세포에 대한 결과는 도 28에 도시되어 있으며, HT29 세포에 대한 결과는 도 29에 도시되어 있다.
결과 및 논의
도 28 및 29에 도시된 바와 같이, 아세틸화된 히스톤 단백질 H3 및 H4의 수준 증가는 아나에로스티페스 박테리아 균주의 상청액으로의 치료 후에 HCT116 및 HT29 세포주에서 나타났다. 특히, 아나에로스티페스 하드루스 NCIMB 43526의 상청액은 두 대장암 세포주 모두에서 증가된 H3 및 H4 아세틸화를 야기시켰다. 아나에로스티페스 하드루스 균주 DSM 3319에 대한 실시예 5에 제시된 직접 HDAC 억제 데이터와 함께, 이는 HDAC 활성을 억제하는 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주의 능력에 대한 추가 지원을 제공한다. 이에 따라, 결과는 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주가 상기에서 설명된 바와 같이, 암과 같은, HDAC 활성에 의해 매개된 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용함을 나타낸다(실시예 5 참조).
서열
서열번호 1 - 아나에로스티페스 하드루스 균주 DSM 3319 16S 리보솜 RNA, 부분 서열
Figure pct00002
서열번호 2 - 아나에로스티페스 하드루스 균주 5/1/63FAA 16S 리보솜 RNA 유전자
Figure pct00003
서열번호 3 - 아나에로스티페스 부티라티쿠스 균주 35-7 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열
Figure pct00004
서열번호 4 - 아나에로스티페스 람노시보란스 균주 1y-2 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열
Figure pct00005
서열번호 5 - 아나에로스티페스 카카에 균주 L1-92 16S 리보솜 RNA 유전자
Figure pct00006
서열번호 6 - 아나에로스티페스 하드루스 NCIMB 43457 16S 리보솜 RNA
Figure pct00007
서열번호 7 - 아나에로스티페스 하드루스 NCIMB 43526 16S 리보솜 RNA
Figure pct00008
서열번호 8 (수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 유박테륨 칼란데리 균주로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00009
서열번호 9 (유박테륨 엘리겐스 균주 E. 엘리겐스 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00010
서열번호 10 (유박테륨 렉탈레 균주 E. 렉탈레 균주 ref. 2로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00011
서열번호 11 (유박테륨 렉탈레 균주 E. 렉탈레 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00012
서열번호 12 (파에칼리카테나 피시카테나 균주 F. 피시카테나 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00013
서열번호 13 (파에칼리카테나 콘토르타 균주 F. 콘토르타 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00014
서열번호 14 (유박테륨 할리 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00015
서열번호 15 (아나에로스티페스 카카에 균주 ref. 1로부터의 공통 16S 리보솜 RNA 서열)
Figure pct00016
서열번호 16: 네덜란드 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 (DSM 26241)로부터의 아나에로스티페스 람노시보란스 균주 1y-2
Figure pct00017
참고문헌
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 추가의 번호가 부여된 구현예는 하기에 제공된다:
1. 치료에서 사용하기 위한 아나에로스티페스(Anaerostipes) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
2. 치료에서 사용하기 위한, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6 서열번호 7, 서열번호 15 또는 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
3. 임의의 선행 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 1, 서열번호 6 또는 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95% 동일성을 갖는 조성물.
4. 임의의 선행 구현예에 있어서, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
5. 임의의 선행 구현예에 있어서, 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
6. 임의의 선행 구현예에 있어서, 클래스 I HDAC 활성에 의해 매개된 병태의 치료에서 클래스 I HDAC 활성을 선택적으로 억제하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
7. 임의의 선행 구현예에 있어서, HDAC1, HDAC2 또는 HDAC3 활성에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료에서 HDAC1, HDAC2 또는 HDAC3을 선택적으로 억제하는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
8. 임의의 선행 구현예에 있어서, 상승된 HDAC 활성을 갖는 환자에서 사용하기 위한 것인 조성물.
9. 임의의 선행 구현예에 있어서, 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease); 뇌손상(brain injury), 예를 들어, 뇌졸중(stroke); 행동 또는 정신 장애(behavioural or psychiatric disorder), 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 불안 장애(anxiety disorder), 양극성 장애(biopolar disorder), 또는 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder); 염증성 또는 자가면역 질환(inflammatory or autoimmune disease), 예를 들어, 천식(asthma), 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabetes), 동종이식편 거부반응(allograft rejection), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 또는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 예를 들어, 크론병(Crohn's disease); 또는 암(cancer), 예를 들어, 전립선암(prostate cancer), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer) 또는 위암(gastric cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
10. 구현예 9에 있어서, 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 조성물.
11. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
12. 구현예 11에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD); 아동기 발달 장애(child developmental disorder); 강박 장애(obsessive compulsive disorder: OCD); 주요 우울 장애(major depressive disorder); 우울증(depression); 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder); 불안 장애(anxiety disorder); 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome)(근육통 뇌척수염(myalgic encephalomyelitis)); 스트레스 장애(stress disorder); 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애(schizophrenia spectrum disorder); 정신분열증(schizophrenia); 양극성 장애; 정신병(psychosis); 기분 장애(mood disorder); 치매(dementia); 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증(chronic pain); 운동 뉴런 질환(motor neuron disease); 헌팅턴병(Huntington's disease); 길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome) 및 수막염(meningitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
13. 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병, 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중, 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 천식, 관절염, 건선, 다발성 경화증, 당뇨병, 동종이식편 거부반응, 이식편대숙주병, 또는 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염; 또는 암, 예를 들어, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 간암 또는 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
14. 중추 신경계 장애 또는 병태, 예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애; 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증; 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랭 바레 증후군 및 수막염을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
15. 임의의 선행 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus) 종, 예를 들어, DSM 3319로 기탁된 아나에로스티페스 하드루스의 박테리아 균주인 조성물.
16. 임의의 선행 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 1, 서열번호 6 또는 서열번호 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 1, 서열번호 6 또는 서열번호 7로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
17. 임의의 선행 구현예에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 것인 조성물.
18. 임의의 선행 구현예에 있어서, 박테리아 균주가 동결건조된 것인 조성물.
19. 임의의 선행 구현예의 사용을 위한, 임의의 선행 구현예의 조성물을 포함하는 식품.
20. 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 유박테륨(Eubacterium) 또는 파에칼리카테나(Faecalicatena) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
21. 구현예 20에 있어서, 조성물이 신경발달 장애 또는 신경정신 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
22. 구현예 20 또는 21에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 아동기 발달 장애; 강박 장애(OCD); 주요 우울 장애(MDD); 우울증; 계절성 정서 장애; 불안 장애; 만성 피로 증후군(근육통 뇌척수염); 스트레스 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 정신분열증; 양극성 장애; 정신병; 기분 장애; 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 만성 통증; 운동 뉴런 질환; 헌팅턴병; 길랭 바레 증후군 및 수막염을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
23. 구현예 22에 있어서, 조성물이 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
24. 구현예 22에 있어서, 조성물이 강박 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
25. 구현예 22에 있어서, 조성물이 주요 우울 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 조성물.
26. 구현예 20 또는 구현예 21에 있어서, 조성물이 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 불안 장애는 범불안 장애(generalised anxiety disorder: GAD); 특정 공포증(specific phobia); 사회 불안 장애(social anxiety disorder); 분리 불안 장애(separation anxiety disorder); 광장 공포증(agoraphobia); 공황 장애(panic disorder) 및/또는 선택적 함묵증(selective mutism)인 조성물.
27. 구현예 20 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동(stereotyped, repetitive, compulsive or anxious behaviour)을 예방, 감소, 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 것인 조성물.
28. 구현예 20에 있어서, 조성물이 신경인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 신경인지 장애는 혈관성 치매(vascular dementia); 혼합형 알츠하이머병 및 혈관성 치매(mixed form Alzheimer's disease and vascular dementia); 루이 소체 질환(Lewy body disease); 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia); 파킨슨 치매(Parkinson's dementia); 크로이츠펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease); 헌팅턴병; 및 베르니케 코르사코프 증후군(Wernicke Korsakoff syndrome)인 조성물.
29. 구현예 20 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 것인 조성물.
30. 구현예 29에 있어서, 박테리아 균주가 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 박테리아 균주가 서열번호 8로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 조성물.
31. 구현예 20 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 칼란데리(Eubacterium callanderi), 유박테륨 리모숨(Eubacterium limosum), 유박테륨 엘리겐스(Eubacterium eligens), 유박테륨 렉탈레(Eubacterium rectale), 유박테륨 할리(Eubacterium hallii), 파에칼리카테나 피시카테나(Faecalicatena fissicatena) 또는 파에칼리카테나 콘토르타(Faecalicatena contorta) 종의 박테리아 균주인 조성물.
32. 구현예 31에 있어서, 박테리아 균주가 유박테륨 칼란데리 종의 박테리아 균주인 조성물.
33. 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
34. 구현예 33에 있어서, 치료에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 세포는 구현예 20 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 방법에서 사용하기 위한 것인 세포.
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taaggttctt 480 cgcgttgctt cgaattaaac cacatgctcc accgcttgtg cgggtccccg tcaattcctt 540 tgagtttcat tcttgcgaac gtactcccca ggtggactac ttattgcgtt tgctgcggca 600 ccgaacagct ttgctgcccg acacctagta gtcatcgttt acggcgtgga ctaccagggt 660 atctaatcct gtttgctccc cacgctttcg agcctcaacg tcagttaccg tccagtaagc 720 cgccttcgcc actggtgttc ctcctaatat ctacgcattt caccgctaca ctaggaattc 780 cgcttacctc tccggtactc tagattgaca gtttccaatg cagtcccggg gttgagcccc 840 gggttttcac atcagacttg ccactccgtc tacgctccct ttacacccag taaatccgga 900 taacgcttgc accatacgta ttaccgcggc tgctggcacg tatttagccg gtgcttctta 960 gtcaggtacc gtcattttct tccctgctga tagagcttta cataccgaaa tacttcatcg 1020 ctcacgsggy gtcgstgcat cagggtttcc cccattgsac aatwttcccc actgctgcct 1080 cctgtaggag tgggggccgt gtctcagtca caatg 1115 <210> 7 <211> 1406 <212> DNA <213> Anaerostipes hadrus NCIMB 43526 <220> <221> k <222> 333 <223> a, t, c or g <220> <221> w <222> 335 <223> a, t, c or g <220> <221> w <222> 428 <223> a, t, c or g <220> <221> y <222> 817 <223> a, t, c or g 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agccctgggt tttcacttct gacttgccat accacctacg caccctttac 900 acccagtaat tccggataac gcttgccccc tacgtattac cgcggctgct ggcacgtagt 960 tagccggggc ttcttagtca ggtaccgtca ttttcttccc tgctgataga gctttacata 1020 ccgagatact tcttcactca cgcggcgtcg ctgcatcagg gtttccccca ttgtgcaata 1080 ttccccactg ctgcctcccg taggagtttg ggccgtgtct cagtcccaat gtggccgttc 1140 actctctcaa gccggctact gatcgtcgcc ttggtgagcc gttacctcac caaccagcta 1200 atcagacgcg ggtccatcct gtaccaccgg agtttttacc cctgcaccat gcggtgctgt 1260 ggtcttatgc ggtattagca gtcatttctg actgttatcc ccctgtacag ggcaggttac 1320 ccacgcgtta ctcacccgtc cgccactcaa tcaccaaatc ttcagttccg aagaaaatca 1380 aataaggtgt ttcgttcgac ttgcat 1406 <210> 8 <211> 1392 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from the Eubacterium callanderi strain deposited under accession number NCIMB 43455 <400> 8 ctgctgagtc cttgcggttc tctcacaggc ttcgggtgtt gccaactctc gtggtgtgac 60 gggcggtgtg tacaagaccc gggaacgcat tcaccgcggc attctgatcc gcgattacta 120 gcaactccaa cttcatgcag gcgagttgca 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ctttacgatc cgaaaacctt 1020 cttcactcac gcggtattgc tgcgtcaggg ttgcccccat tgcgcaatat tccccactgc 1080 tgcctcccgt aggagtctgg accgtgtctc agttccagtg tgaccgttcg ccctctcaga 1140 ccggttaccc atcgtcgcct tggtgggctg ttatctcacc aactagctaa tgggacgcgg 1200 gtccatccta tggcaccgga gttttcatga tcttgccatg cgacaaaacc ataatataag 1260 gctttactcc cagtttcccg aggctattcc tttccatagg gcaggttacc cacgcgttac 1320 tcacccgttc gccactttcc agttctaatt tcacccgaag gatcattcaa aaccttctcg 1380 ttcgactgca tg 1392 <210> 9 <211> 1363 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from Eubacterium eligens strain E. eligens strain ref. 1 <400> 9 ttcggcggct ccttctttcg ttaggtcacc gacttcgggc attttcgact cccatggtgt 60 gacgggcggt gtgtacaaga cccgggaacg tattcaccgc agcattctga tctgcgatta 120 ctagcgattc cagcttcatg tagtcgagtt gcagactaca atccgaactg agacgttatt 180 tttgtgattt gcttggcctc acgacttcgc ttcactttgt ttacgccatt gtagcacgtg 240 tgtagcccaa gtcataaggg gcatgatgat ttgacgtcat ccccaccttc ctccaggtta 300 tccctggcag tctccctaga gtgcccatct tactgctggc tactaaggat aggggttgcg 360 ctcgttgcgg gacttaaccc aacatctcac gacacgagct gacgacaacc atgcaccacc 420 tgtcaccact gtcccgaagg aaaggacaca ttactgtccg gtcagtggga tgtcaagact 480 tggtaaggtt cttcgcgttg cttcgaatta aaccacatgc tccaccgctt gtgcgggtcc 540 ccgtcaattc ctttgagttt cattcttgcg aacgtactcc ccaggtggaa tacttattgc 600 gtttgctgcg gcaccgaagc ccttatgggc cccgacacct agtattcatc gtttacggcg 660 tggactacca gggtatctaa tcctgtttgc tccccacgct ttcgagcctc agtgtcagtt 720 acagtccagt gagccgcctt cgccactggt gttcctccta atatctacgc atttcaccgc 780 tacactagga attccactca cccctcctgc actctagcct tacagtttca aaagcagttc 840 cggggttgag ccccggattt tcacttctga cttgcatggc cacctacact ccctttacac 900 ccagtaaatc cggataacgc ttgctccata cgtattaccg cggctgctgg cacgtattta 960 gccggagctt cttagtcagg taccgtcact atcttccctg ctgatagagc tttacataac 1020 gaattacttc ttcactcacg cggcgtcgct gcatcagagt ttcctccatt gtgcaatatt 1080 ccccactgct gcctcccgta ggagtctggg ccgtgtctca gtcccaatgt ggccggtcac 1140 cctctcaggt cggctactga tcgtcgcctt ggtgggctgt tatctcacca actagctaat 1200 cagacgcggg tccatcttat accaccggag tttttcacac catgtcatgc aacattgtgc 1260 gcttatgcgg tattaccagc cgtttccagc tgctatcccc cagtacaagg caggttaccc 1320 acgcgttact cacccgtccg ccactcagtc ataagcaact tca 1363 <210> 10 <211> 1396 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from Eubacterium rectale strain E. rectale strain ref. 2 <400> 10 gctccttcct ttcggttagg tcactggctt cgggcattcc caactcccat ggtgtgacgg 60 gcggtgtgta caagacccgg gaacgtattc accgcagcat tctgatctgc gattactagc 120 gattccagct tcgtgtagtc gggttgcaga ctacagtccg aactgagacg ttatttttga 180 gatttgctcg gcttcacagc tttgcttccc tttgtttacg ccattgtagc acgtgtgtag 240 cccaagtcat aaggggcatg atgatttgac gtcatccccg ccttcctcca ggttatccct 300 ggcagtctct ctagagtgcc cggccgaacc gctggctact aaagataagg gttgcgctcg 360 ttgcgggact taacccaaca tctcacgaca cgagctgacg acaaccatgc accacctgtc 420 actcctgctc cgaagagaag gtacggttaa gtaccggtca gaaggatgtc aagacttggt 480 aaggttcttc gcgttgcttc gaattaaacc acatgctcca ccgcttgtgc gggtccccgt 540 caattccttt 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<210> 11 <211> 1397 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from Eubacterium rectale strain E. rectale strain ref. 1 <400> 11 gctccttcct ttcggttagg tcactggctt cgggcattcc caactcccat ggtgtgacgg 60 gcggtgtgta caagacccgg gaacgtattc accgcagcat tctgatctgc gattactagc 120 gattccagct tcgtgtagtc gggttgcaga ctacagtccg aactgagacg ttatttttga 180 gatttgctcg gcttcacagc tttgcttccc tttgtttacg ccattgtagc acgtgtgtag 240 cccaagtcat aaggggcatg atgatttgac gtcatccccg ccttcctcca ggttatccct 300 ggcagtctct ctagagtgcc cggccgaacc gctggctact aaagataagg gttgcgctcg 360 ttgcgggact taacccaaca tctcacgaca cgagctgacg acaaccatgc accacctgtc 420 actcctgctc cgaagagaag gtacggttaa gtaccggtca gaaggatgtc aagacttggt 480 aaggttcttc gcgttgcttc gaattaaacc acatgctcca ccgcttgtgc gggtccccgt 540 caattccttt gagtttcatt cttgcgaacg tactccccag gtggaatact tactgcgttt 600 gcgacggcac cgagaagcaa tgcttcccaa cacctagtat tcatcgttta cggcgtggac 660 taccagggta tctaatcctg tttgctcccc acgctttcga gcctcagcgt cagttatcgt 720 ccagtaagcc gccttcgcca ctggtgttcc tcctaatatc tacgcatttc accgctacac 780 taggaattcc gcttacccct ccgacactct agtacgacag tttccaatgc agtaccgggg 840 ttgagccccg ggctttcaca tcagacttgc cgcaccgcct gcgctccctt tacacccagt 900 aaatccggat aacgcttgca ccatacgtat taccgcggct gctggcacgt atttagccgg 960 tgcttcttag tcaggtaccg tcattatctt ccctgctgat agagctttac ataccgaaat 1020 acttcttcgc tcacgcggcg tcgctgcatc aggctttcgc ccattgtgca atattcccca 1080 ctgctgcctc ccgtaggagt ttgggccgtg tctcagtccc aatgtggccg gtcaccctct 1140 caggtcggct atggatcgtc gccttggtgg gccgttacct caccaactag ctaatccaac 1200 gcgggtccat cttataccac cggagttttt cacactgcat catgcgatgc tgtgcgctta 1260 tgcggtatta gcagccgttt ccaactgtta tccccctgta caaggcaggt tacccacgcg 1320 ttactcaccc gtccgccact cagtcacaaa ataatcagtc ccgaaggaaa tcaaataaag 1380 tgcttcgttc gactgca 1397 <210> 12 <211> 1401 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from Faecalicatena fissicatena strain F. fissicatena strain ref. 1 <400> 12 ggcagctccc tccttacggt tgggtcactg acttcgggcg ttaccaactc ccatggtgtg 60 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ggataacgct tgccccctac gtattaccgc ggctgctggc acgtagttag 960 ccggggcttc ttagtcaggt accgtcattt tcttccctgc tgatagaagt ttacataccg 1020 aaatacttca tccttcacgc ggcgtcgctg catcagggtt tcccccattg tgcaatattc 1080 cccactgctg cctcccgtag gagtttgggc cgtgtctcag tcccaatgtg gccggtcacc 1140 ctctcaggtc ggctactgat cgtcgccttg gtaagccgtt accttaccaa ctagctaatc 1200 agacgcgggt ccatctcata ccaccggagt ttttcccact gtaccatgcg gtaccgtggt 1260 cttatgcggt attagcagtc atttctaact gttatccccc tgtatgaggc aggttaccca 1320 cgcgttactc acccgtccgc cgctcagtcg caaaactctt caatccgaag aaatcaaagt 1380 aaagcgctcc gctcgacttg c 1401 <210> 13 <211> 1407 <212> DNA <213> consensus 16S ribosomal RNA sequence from Faecalicatena contorta strain F. contorta strain ref. 1 <400> 13 tgcagtcgag cgaagcagct ttacttagat ttcttcggat tgaaagagtt ttgcgactga 60 gcggcggacg ggtgagtaac gcgtgggtaa cctgcctcat acagggggat aacagttaga 120 aatgactgct aataccgcat aagaccacgg taccgcatgg tacagtggga aaaactccgg 180 tggtatgaga tggacccgcg tctgattagc tggttggtaa ggtaacggct taccaaggcg 240 acgatcagta gccgacctga gagggtgacc ggccacattg ggactgagac acggcccaaa 300 ctcctacggg aggcagcagt ggggaatatt gcacaatggg ggaaaccctg atgcagcgac 360 gccgcgtgaa ggatgaagta tttcggtatg taaacttcta tcagcaggga agaaaatgac 420 ggtacctgac taagaagccc cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtagggg 480 gcaagcgtta tccggattta ctgggtgtaa agggagcgta gacggttatg taagtctgat 540 gtgaaaaccc ggggctcaac cccgggactg cattggaaac tatgtaacta gagtgtcgga 600 gaggtaagtg gaattcctag tgtagcggtg aaatgcgtag atattaggag gaacaccagt 660 ggcgaaggcg gcttactgga cgatgactga cgttgaggct cgaaagcgtg gggagcaaac 720 aggattagat accctggtag tccacgccgt aaacgatgaa tactaggtgt cgggtggcaa 780 agccattcgg tgccgcagca aacgcaataa gtattccacc tggggagtac gttcgcaaga 840 atgaaactca aaggaattga cggggacccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg 900 aagcaacgcg aagaacctta cctgctcttg acatccccct gaccggcgcg taatggtgcc 960 tttccttcgg gacaggggag acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1020 gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttatcttta gtagccagcg gtatggccgg 1080 gcactctaga gagactgcca gggataacct ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc 1140 atgcccctta tgagcagggc tacacacgtg ctacaatggc gtaaacaaag ggaggcgaag 1200 ccgcgaggtg gagcaaatcc caaaaataac gtctcagttc ggattgtagt ctgcaactcg 1260 actacatgaa gctggaatcg ctagtaatcg cgaatcagaa tgtcgcggtg aatacgttcc 1320 cgggtcttgt acacaccgcc cgtcacacca tgggagttgg taacgcccga agtcagtgac 1380 ccaaccgcaa ggagggagct gccgaag 1407 <210> 14 <211> 1338 <212> DNA <213> Eubacterium hallii <400> 14 aggttgggtc actggsttcn ggcatttycn antcccatgg tgtgrcsggc ggtgtgkaca 60 anamccggga acgtattyac cgsgacatty ygrwtygnga ttactagcga ttccagcttc 120 gtgtagtcgg gttgcagaat acagtccgaa ctgggacggc ctttttgtgg tttgstcccc 180 ctcgcgggtt cgcctcactc tgtgaccgcc attgtagcac gtgtgtcgcc cagatcataa 240 ggggcatgat gatttgacgt cgtccccacc ttcctccagg ttatccctgg cagtctctcc 300 agagtgccca gccttacctg ctggctactg aagatagggg ttgcgctcgt tgcgggactt 360 aacccaacat ctcacgacac gagctgacga caaccatgca ccacctgtct cttctgtccc 420 gaaggaaagc accgattaag gtgcggtcag aaggatgtca agacctggta aggttcttcg 480 cgttgcttcg aattaaacca catgctccac cgcttgtgcg ggtccccgtc aattcctttg 540 agtttcattc ttgcgaacgt actccccagg tggaatactt actgcgtttg cggcggcacc 600 gaagcctata cggccccgac acctagtatt catcgtttac ggcgtggact accagggtat 660 ctaatcctgt ttgctcccca cgctttcgtg cctcagtgtc agtaacagtc cagcaggccg 720 ccttcgccac tggtgttcct cctaatatct acgcatttca ccgctacact aggaattccg 780 cctgcctctc ctgtactcta gccgagcagt ttcaaatgca gctccggggt tgagccccgg 840 cctttcacat ctgacttgca ctgccaccta cgcacccttt acacccagta aatccggata 900 acgcttgctc catacgtatt accgcggctg ctggcacgta tttagccgga gcttcttagt 960 caggtaccgt cattatcttc cctgctgata gagctttaca taccgaaata cttcttcact 1020 cacgcggcgt tgctgcatca gggtttcccc cattgtgcaa tattccccac tgctgcctcc 1080 cgtaggagtt tggaccgtgt ctcagttcca atgtggccgt tcatcctctc agaccggcta 1140 ctgatcgttg ccttggtagg ccgttaccct gccaaccagc taatcagacg cgggcccatc 1200 ctgtaccacc ggagtttttc acacwaggag atgtctcctc gtgcgcttat gcggtattag 1260 cagccgtttc cagctgttat ccccctgtac agggcaggtt acccacgcgt tactcacccg 1320 tccgccactc agtcacca <210> 15 <211> 1403 <212> DNA <213> Anaerostipes caccae <400> 15 cggcagctcc ctccttgcgg ttgggtcact gacttcgggc gttactgact cccatggtgt 60 gacgggcggt gtgtacaaga cccgggaacg tattcaccgt gacattctga ttcacgatta 120 ctagcgattc cagcttcatg tagtcgagtt gcagactaca atccgaactg agacgttatt 180 tctgggattt gcttcgcctc acgacttcgc ttccctttgt ttacgccatt gtagcacgtg 240 tgtagccctg gccataaggg gcatgatgat ttgacgtcgt ccccaccttc ctccaggtta 300 tccctggcag tctctctaga gtgcccatcc gtaatgctgg ctactaaaga taggggttgc 360 gctcgttgcg ggacttaacc caacatctca cgacacgagc tgacgacaac catgcaccac 420 ctgtctccaa tgtctcgaaa gaaaaaaccg gttaaggttc ggtcattggg atgtcaagac 480 caggtaaggt tcttcgcgtt gcttcgaatt aaaccacatg ctccaccgct tgtgcgggtc 540 cccgtcaatt cctttgagtt tcattcttgc gaacgtactc cccaggtgga atacttactg 600 cgtttgctgc ggcaccgaag cctctacggc cccgacacct agtattcatc gtttacggcg 660 tggactacca gggtatctaa tcctgtttgc tccccacgct ttcgtgcatc agtgtcagtg 720 acagtccagt aagccgcctt cgccactggt gttcctccta atatctacgc atttcaccgc 780 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Claims (44)

  1. 클로스트리디알레스(Clostridiales) 목의 그램-양성, 간상 및 혐기성 박테리아 균주(Gram-positive, rod-shaped and anaerobic bacterial strain)를 포함하는 조성물로서, 상기 박테리아 균주는, 중추 신경계 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위해, 로세부리아(Roseburia) 또는 바리아트리쿠스(Bariatricus) 속, 또는 클로스트리디아새(Clostridiacae) 과에 속하지 않는 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 라크노스피라세애(Lachnospiraceae) 또는 유박테리아세애(Eubacteriaceae) 목인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 아나에로스티페스(Anaerostipes), 유박테륨(Eubacterium) 또는 파에칼리카테나(Faecalicatena) 속인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 신경발달 장애(neurodevelopmental disorder) 또는 신경정신 병태(neuropsychiatric condition)를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD); 아동기 발달 장애(child developmental disorder); 강박 장애(obsessive compulsive disorder: OCD); 주요 우울 장애(major depressive disorder: MDD); 우울증(depression); 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder); 불안 장애(anxiety disorder); 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome)(근육통 뇌척수염(myalgic encephalomyelitis)); 스트레스 장애(stress disorder); 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder); 정신분열증 스펙트럼 장애(schizophrenia spectrum disorder); 정신분열증(schizophrenia); 양극성 장애(bipolar disorder); 정신병(psychosis); 기분 장애(mood disorder); 치매(dementia); 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 파킨슨병(Parkinson's disease); 만성 통증(chronic pain); 운동 뉴런 질환(motor neuron disease); 헌팅턴병(Huntington's disease); 길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome) 및 수막염(meningitis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은, 자폐 스펙트럼 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은, 강박 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은, 주요 우울 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 불안 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 상기 불안 장애는, 범불안 장애(generalised anxiety disorder: GAD); 특정 공포증(specific phobia); 사회 불안 장애(social anxiety disorder); 분리 불안 장애(separation anxiety disorder); 광장 공포증(agoraphobia); 공황 장애(panic disorder) 및/또는 선택적 함묵증(selective mutism)인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 정형, 반복적, 강박적 또는 불안한 행동(stereotyped, repetitive, compulsive or anxious behaviour)을 예방, 감소 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 것인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 신경인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 상기 신경인지 장애는, 혈관성 치매(vascular dementia); 혼합형 알츠하이머병 및 혈관성 치매(mixed form Alzheimer's disease and vascular dementia); 루이 소체 질환(Lewy body disease); 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia); 파킨슨 치매(Parkinson's dementia); 크로이츠펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease); 헌팅턴병; 및 베르니케 코르사코프 증후군(Wernicke Korsakoff syndrome)인, 조성물.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 상기 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 6, 7, 1, 2, 3, 4, 5, 15 또는 16과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus) 종인, 조성물.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 6, 7 또는 1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 상기 박테리아 균주는, 서열번호 6, 7 또는 1로 나타낸 상기 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 수탁 번호 NCIMB 43457, NCIMB 43526 또는 DSM 3319로 기탁된 것인, 조성물.
  17. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 상기 유박테륨(Eubacterium) 또는 파에칼리카테나(Faecalicatena) 속의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 유박테륨 칼란데리(Eubacterium callanderi), 유박테륨 리모숨(Eubacterium limosum), 유박테륨 엘리겐스(Eubacterium eligens), 유박테륨 렉탈레(Eubacterium rectale), 유박테륨 할리(Eubacterium hallii), 파에칼리카테나 피시카테나(Faecalicatena fissicatena) 또는 파에칼리카테나 콘토르타(Faecalicatena contorta) 종인, 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가지거나, 상기 박테리아 균주는, 서열번호 8로 나타낸 상기 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 유박테륨 칼란데리 또는 유박테륨 리모숨 종인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 유박테륨 칼란데리 종인, 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 것인, 조성물.
  24. 치료에서 사용하기 위한 아나에로스티페스 속의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 암은, 전립선암(prostate cancer), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer) 또는 위암(gastric cancer)인, 조성물.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 7, 6, 1, 2, 3, 4, 5, 15 또는 16과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 상기 아나에로스티페스 하드루스 종인, 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 서열번호 7, 6 또는 1의 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.95%의 동일성을 갖는, 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 수탁 번호 NCIMB 43526, NCIMB 43457 또는 DSM 3319로 기탁된 것인, 조성물.
  31. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 HDAC 활성을 갖는 환자에게 사용하기 위한 것인, 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 수탁 번호 아나에로스티페스 카카에(Anaerostipes caccae) DSM 14662 및 아나에로스티페스 하드루스(Anaerostipes hadrus) DSM 3319/ATCC 29173으로 기탁된 박테리아 균주 둘 모두를 포함하지 않는 것인, 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 40, 30, 20 또는 10개 이하의 상이한 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 경구 투여를 위한 것인, 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 박테리아 균주는, 동결 건조된 것인, 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항을 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 식품 또는 백신 조성물.
  37. 수탁 번호 NCIMB 43457로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
  38. 수탁 번호 NCIMB 43526으로 기탁된 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    치료에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 상기 세포는, 제1항 내지 제11항, 제24항 내지 제26항 또는 제31항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 것인, 세포.
  40. 수탁 번호 NCIMB 43455로 기탁된 상기 박테리아 균주 또는 이의 파생물의 세포.
  41. 제40항에 있어서,
    치료에서 사용하기 위한 것이며, 선택적으로, 상기 세포는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 것인, 세포.
  42. 치료에서 사용하기 위한 유박테륨 칼란데리, 유박테륨 엘리겐스, 유박테륨 렉탈레, 유박테륨 할리 또는 유박테륨 리모숨 종의 박테리아 균주.
  43. 치료에서 사용하기 위한, 파에칼리카테나 피시카테나(Faecalicatena fissicatena) 종의 박테리아 균주.
  44. 치료에서 사용하기 위한, 아나에로스티페스 카카에 종의 박테리아 균주.
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