KR20220033336A - 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물 - Google Patents

턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 턱관절 골관절염이 진행될수록 혈액 내 CTX-I의 농도가 대조군에 비해 증가하는 것이 확인되었으며, 1년 후 추적검사에서 턱관절 골관절염이 진행된 실험군에서 CTX-I의 농도가 변화한 반면, 턱관절 골관절염이 진행되지 않은 실험군에서는 CTX-I의 농도가 변화가 나타나지 않은 것이 확인됨에 따라, 상기 혈액 내 CTX-I의 발현 수준 변화는 턱관절 골관절염의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물로 제공될 수 있다.

Description

턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물{Biomarker composition for diagnosis or predicting prognosis of temporomandibular joint osteoarthritis}
본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물에 관한 기술이다.
골관절염 (osteoarthritis)이란 관절면의 연골 (articular cartilage)의 점진적 손상 및 하방의 연골하골 (subchondral bone)의 퇴행성 변화를 지칭한다. 턱관절의 골관절염은 여성에게서 호발하며 무릎이나 손가락, 고관절 등에 나타나는 골관절염과는 유병율에 있어서 독특한 차이가 있는데 성장이 완료되지 않은 어린 나이에도 나타날 수 있으며 20대 여성에게서 다른 연령대와 비교하여 비교적 높은 유병율을 보인다는 점이다.
턱관절 퇴행성 골관절염은 진행할 경우 과두 흡수 (resorption) 및 피질골 박리 (erosion) 으로 인하여 교합 변화 및 안모의 변화를 동반할 수 있다. 이렇게 발생한 교합 변화 및 안모 변화는 노년층 뿐만 아니라 10대 및 20대 환자들에게서도 심미적 문제와 저작 기능 감소로 이어질 수 있으며 이는 삶의 질 (quality of life)에 지대한 영향을 미칠 수 있다는 점에서 턱관절 골관절염의 조기 진단 및 치료는 매우 중요하다. 더 나아가서 이미 발생한 교합변화는 수술적 (orthognathic surgery), 보철적 (prosthodontics) 및 교정적 (orthodontics) 방법으로 해결해야 하는데 진행성 퇴행성 골관절염이 있을 경우에는 이러한 치료를 시행하는 것이 불가능하다. 지금까지는 턱관절 골관절염의 진단은 영상적 방법에만 의존해 왔다. 이는 판독자의 주관에 의존할 가능성이 높으며 질환이 현재 진행성인지 그렇지 않은 지의 여부를 판단하는 데는 한계가 있다. 또한, 기존의 연구들은 턱관절 관절 활액 내의 골대사 산물의 농도를 분석하였다는 점에서 한계가 있다. 활액을 채취하는 과정은 매우 침습적이며 채취 과정에서 턱관절 관절면이 손상될 가능성이 매우 높다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서 턱관절 골관절염의 진단 및 진행을 객관화 및 정량화시켜 보여줄 수 있는 마커의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2015-0045044호 (2015.04.28. 공개)
본 발명은 종래의 활액 채취에 통한 턱관절 퇴행성 골관절염 진단 또는 예후 예측 방법의 문제점을 해결하기 위해 보다 간편하고 비침습적인 과정으로 정확한 진단 결과를 확인하기 위해 혈액으로 확인 가능한 carboxyterminal cross-link telopeptide type I collagen (CTX-I)을 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물로 제공하고자 한다.
본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 검체로부터 분리된 시료로부터 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계를 포함하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 턱관절 골관절염이 진행될수록 혈액 내 CTX-I의 농도가 대조군에 비해 증가하는 것이 확인되었으며, 1년 후 추적검사에서 턱관절 골관절염이 진행된 실험군에서 CTX-I의 농도가 변화한 반면, 턱관절 골관절염이 진행되지 않은 실험군에서는 CTX-I의 농도가 변화가 나타나지 않은 것이 확인됨에 따라, 상기 혈액 내 CTX-I의 발현 수준 변화는 턱관절 골관절염의 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물로 제공될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 종래의 활액 채취에 통한 턱관절 퇴행성 골관절염 진단방법의 문제점을 해결하기 위해 보다 간편하고 덜 침습적인 과정으로 시료 채취하고 시료 채취과정에서의 오염을 예방하여 정확한 진단 결과를 확인할 수 있는 방법을 연구하던 중 턱관절 퇴행성 골관절염 환자의 혈액 시료 내 CTX-I 발현 수준 변화를 확인함에 따라, 본 발명을 완성하였다.
턱관절의 관절면은 다른 활액관절의 관절면과는 다르게 초자양 연골 (hyaline cartilage)보다 섬유성 결체조직 (fibrous connective tissue)의 비중이 높다. 따라서 초자양 연골의 분해 산물인 carboxyterminal cross-link telopeptide type II collagen (CTX-II)보다는 섬유성 결체조직 및 골의 분해산물인 CTX-I의 농도를 통해 골관절염의 활성도를 분석하는 것이 바람직한 반면, 종래 연구에서 CTX-II가 CTX-I보다 활액 내 농도가 높다는 보고가 있으나 이는 턱관절 관절면 조성에 대한 과학적 이해가 부족한 연구이다.
본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공할 수 있다.
상기 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자는 혈액에서 발현 수준을 확인하는 것일 수 있다.
본 발명은 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공할 수 있다.
상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 검체로부터 분리된 시료로부터 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계를 포함하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법을 제공할 수 있다.
상기 검체로부터 분리된 시료는 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 유전자 발현 수준은 중합효소반응(PCR), 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사중합효소반응(Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 및 DNA 마이크로어레이 분석법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 측정되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단백질 발현 수준은 웨스턴 블랏팅(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석법(Radioimmunoassay), 방사면역 확산법(Radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(Rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complete fixation assay), 유세포분석법(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS) 및 단백질 칩(protein chip) 분석법으로 이루어진군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 측정되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 "바이오마커"는 턱관절 골관절염이 발생한 대상체의 시료를 정상 대조군의 시료와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 대조군에 비하여 질환이 발생한 대상체의 조직, 세포 또는 혈액에서 증가 또는 감소 양상을 보이는 단백질 또는 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다.
본 발명의 "예후"는 병세의 진행, 회복에 관한 예측을 의미하는 것으로, 전망 내지는 예비적 평가를 말한다. 본 발명의 목적상, 예후란 턱관절 골관절염의 치료 후 해당 개체에서 골관절염의 진행여부 등을 판단하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
<실험예 1> 연구참여자
총 59명의 20대 여성 (mean age, 23.4 ± 3.4 years; age range, 20 - 29 years) 이 참여하였으며, 이 중 43명은 전산화 단층촬영 (CT)을 통해 턱관절 퇴행성 골관절염으로 진단된 여성 환자이며, 16명은 턱관절 장애 및 턱관절 골관절염 증상이 없는 자발적 참여자로 구성되었다. 턱관절 골관절염의 진단은 Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (DC/TMD) Axis I에 기반하여 구강내과 전문의에 의해 이루어졌다. 초진 시 모든 연구참여자들에게서 CT 촬영 및 혈액 및 요 검체의 채취를 시행하였고 1년 뒤 추적 관찰 시 턱관절 골관절염 환자 43명 중 5명, 건강인 중 4명이 참여 의사를 철회하여 총 50 명의 연구참여자에게 동일한 과정이 시행되었다.
<실험예 2> 턱괄절 골관절염 진행 확인
턱관절 골관절염의 진단은 CT를 통해 이루어졌으며 진행 정도에 따라 초진 시 골관절염이 관찰되지 않는 과두 (Condylar)는 대조군(Control), 초기 퇴행성 골변화를 보이는 과두는 iniTMJOA군, 중등도 이상의 골변화를 보이는 과두는 sevTMJOA군으로 분류하였다.
골관절염 진행의 평가는 정성적 및 정량적 방법을 모두 사용하였다. 정성적 평가는 CT 판독자의 주관에 의존하여 1년 뒤 턱관절 골관절염이 진행 되었는지, 그렇지 않은지를 기준으로 평가하였고 정량적 평가는 CT 결과를 3차원 재건하여 초진 시의 CT와 1년 뒤 추적 관찰 시의 CT를 중첩하는 형태로 부피 변화를 측정하는 방식으로 이루어졌다.
정성적 평가를 위해 연구참여자의 각 과두를 3 그룹으로 나누었다. 초진 시 골관절염이 관찰되지 않았고 1년 뒤 추적 관찰 시에도 관찰되지 않았은 과두는 정상 (Normal), 초진 시 골관절염이 관찰되었으나 진행하지 않은 과두는 noproTMJOA, 초진 시 골관절염이 관찰되었고 1년 뒤 추적 관찰에서 진행이 관찰된 과두는 proTMJOA로 분류하였다.
정량적 평가를 위하여 초진 시 및 1년 뒤 추적 관찰 시 촬영한 CT 영상을 3차원 재건하여 중첩하여 부피 변화량을 측정하였다.
<실험예 3> 혈액 내 CTX-I 농도 확인
턱관절 골관절염 환자와 건강인의 혈중 골대사표지자 (bone turnover marker) 농도 차이를 확인하기 위해, 오전 8시에서 11시 사이에 공복 상태로 정맥혈의 채취하였으며, 혈중 CTX-I의 농도를 전자화학발광 면역 분석(electrochemiluminescence immunoassay; Roche, Germany) 방법으로 확인하였다.
<실험예 4> 통계학적 분석
CTX-I의 진단학적 가치를 평가하기 위하여 초진 시 골관절염의 유무 및 정도의 차이에 기반하여 나눈 세 군 (Control, iniTMJOA, sevTMJOA) 간 혈중 농도의 차이를 one-way ANOVA를 통하여 분석하였다.
CTX-I과 턱관절 골관절염의 정성적 진행 정도와의 관계 평가를 위해서는 골관절염 진행 정도에 따라 분류한 3군 (Normal, noproTMJOA, proTMJOA) 간의 차이를 비교하기 위해 repeated measure ANOVA가 사용되었고 정량적 진행 정도와의 관계 평가를 위해서는 multivariate linear effect model이 사용되었다.
<실시예 1> 턱관절 골관절염의 진행과 혈중 CTX-I 발현수준의 연관성 확인
먼저, 턱관절 골관절염 환자와 정상인의 골대사표지자 (bone turnover marker) 농도를 확인하였다.
그 결과, 표 1과 같이 턱관절 골관절염의 여부 및 진행 정도에 따라 분류한 3군 간 혈중 CTX-I (NCBI No. P02452.5)의 농도가 유의미한 차이를 나타내었다. 보다 상세하게는 대조군에 비해 턱관절 골관절염이 진행될수록 혈중 CTX-I의 농도가 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 CTX-I이 턱관절 골관절염 진단용 바이오마커로 이용될 수 있음이 확인되었다.
Control iniTMJOA sevTMJOA P value Post-hoc
CTx 0.32 ± 0.10 0.367 ± 0.126 0.48 ± 0.11 < 0.001** Control-sevTMJOA, iniTMJOA-sevTMJOA
Descriptive values are shown as mean ± SD.
Data obtained from one-way ANOVA with Bonferonni’s post-hoc analysis.
* P < 0.05, ** P < 0.001 by one-way ANOVA with Bonferonni’s post-hoc analysis.
한편, 반복측정분산분석 (Repeated measure ANOVA)을 이용한 정성적 분석 결과, 표 2와 같이 Normal, noproTMJOA 및 proTMJOA 3군 간 유의미한 time * group interaction이 확인됨에 따라, 시간 변화에 따른 그룹간 유의미한 농도의 차이가 확인되었다. 보다 상세하게 초진 시 골관절염이 관찰되었으나 진행하지 않은 noproTMJOA군에서는 1년 후 추적 관찰에서 CTX-I의 유의미한 농도 변화가 나타나지 않은 반면, 초진 시 골관절염이 관찰되었고 1년 뒤 추적 관찰에서 진행이 관찰된 proTMJOA군에서는 CTX-I의 농도 변화가 확인되었다.
Normal noproTMJOA proTMJOA P value
Time Group Time*group interaction
CTx(ng/mL) T0 0.27±0.05 0.35±0.08 0.50±0.08 0.003* 0.003* 0.034*
T1 0.22±0.10 0.35±0.10 0.42±0.13
Descriptive values are shown as mean ± SD.
Data obtained from repeated measure ANOVA.
* P < 0.05, ** P < 0.001 by repeated measure ANOVA.
또한, 다변량 선형회귀 모델 (Multivariate linear effect model) 분석 결과, 표 3과 같이 과두의 부피 변화량과 CTX-I 농도 변화량 사이의 시간 변화에 따른 유의미한 연관 관계가 확인되었다.
상기 결과들로부터 CTX-I는 턱관절 골관절염의 예후 예측용 마커로서의 유용하게 사용될 수 있음이 확인되었다.
Condylar size
β P value
CTx -1677.726 0.009*
Time*CTx 1597.540 0.036*
Data obtained from multivariate linear mixed effect model.
* P < 0.05, ** P < 0.001 by the multivariate linear mixed effect model.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자는 혈액에서 발현 수준을 확인하는 것을 특징으로 하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  3. CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 키트.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측용 키트.
  5. 검체로부터 분리된 시료로부터 CTX-I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 확인하는 단계; 및
    상기 발현 수준을 대조군과 비교하는 단계를 포함하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 검체로부터 분리된 시료는 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 유전자 발현 수준은 중합효소반응(PCR), 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사중합효소반응(Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 및 DNA 마이크로어레이 분석법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 단백질 발현 수준은 웨스턴 블랏팅(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석법(Radioimmunoassay), 방사면역 확산법(Radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(Rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complete fixation assay), 유세포분석법(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS) 및 단백질 칩(protein chip) 분석법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 턱관절 골관절염 진단 또는 예후 예측에 정보를 제공하는 방법.
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