KR20220027073A - 복수의 코팅 입자 형성 장치, 복수의 코팅 입자 형성 방법, 코팅 입자 - Google Patents

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KR20220027073A
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coating
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KR1020217041806A
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앤더스 요한슨
마르텐 루쓰
요엘 헬럽
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나넥사 에이비
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Abstract

고체 코어를 갖는 완전히 코팅된 입자를 형성하기 위한 반응기(10)로서, 반응기(10)는 입자를 수용하도록 구성된 반응기 용기(12), 및 입자 상에 코팅을 형성하는 기상 물질의 펄스를 선택적으로 도입하도록 구성된 기상 코팅 메커니즘(21, 21', 23, 23')을 포함한다. 반응기(10)는 또한 반응기 용기(12) 내에 위치한 체(16), 및 사용 중인 체(16)에 입자를 강제로 통과시키도록 구성된 강제 수단을 포함한다. 체(16)는 체(16)를 통한 강제 수단에 의해 입자를 강제할 때 반응기 용기(12)에 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키도록 구성된다.

Description

복수의 코팅 입자 형성 장치, 복수의 코팅 입자 형성 방법, 코팅 입자
본 발명은 고체 코어를 갖는 완전히 코팅된 입자를 형성하기 위한 반응기, 이러한 완전히 코팅된 입자를 형성하는 방법 및 복수의 완전히 코팅된 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 완전히 코팅된 입자 형태의 생물학적 활성제의 약리학적 유효량을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제약 조성물을 포함하는 제약적 또는 수의적 제형에 관한 것이다.
원자층 증착(ALD: atomic layer deposition)과 같은 기상 코팅 기술을 사용하여 물질에 코팅을 적용하는 것은 알려져 있다. 기상 코팅 기술은 기상 물질 또는 반응물의 펄스를 순차적으로 도입하여 물질 상에 코팅을 증착하거나 형성한다. 많은 기상 코팅 기술에서, 순차적으로 도입되는 것은 전구체 가스의 펄스이다. 전구체 가스는 물질의 표면에서 서로 반응하여 물질 상에 코팅을 "성장"시킨다. 기상 물질의 여러 펄스를 적용하여 원하는 두께 및 조성의 코팅을 형성할 수 있다.
예로서, ALD 기술에서 취하는 단계는 일반적으로 다음과 같다:
a) 기체 상태의 제1 전구체를 코팅될 기재를 함유하는 반응 챔버에 첨가하여, 전구체가 기재의 표면 상에 흡착되도록 하는 단계;
b) 반응기를 퍼징 및/또는 배기함으로써 반응 챔버로부터 과량의 제1 전구체를 제거하는 단계;
c) 기재 표면 상의 제1 전구체와 반응하는 제2 전구체를 첨가하여 기재 표면 상에 상이한 화학적 조성의 새로운 층을 생성하는 단계; 및
d) 반응기를 퍼징/배기함으로써 과량의 제2 전구체 및 임의의 부산물을 제거하는 단계.
그 다음, 증발된 또는 기체상 전구체의 펄스의 "사이클"로 지칭될 수 있는 단계 a) 내지 d)는 원하는 코팅 두께를 달성하기 위해 반복될 수 있다. 2개 초과의 전구체가 또한 사용될 수도 있다.
이전에 본 발명자들은 이러한 기상 코팅 기술을 다수의 입자, 특히 마이크로- 또는 나노-미터 규모의 약물 입자에 적용할 때, 입자가 함께 뭉쳐져 입자의 응집체(덩어리로서 지칭될 수도 있음)를 형성하는 경향이 있음을 발견했다. 응집체의 입자는 기상 물질에 완전히 노출되지는 않을 것이다. 따라서, 기상 코팅 기술이 완료된 후 분리되면 입자들이 한번 함께 뭉쳤던 입자들의 코팅에 작은 접촉 지점(spot) 또는 핀홀(pinhole)이 생성되기 때문에, 응집체의 입자 주위에 불완전한 코팅이 형성된다. 따라서, 코팅된 입자의 코어가 노출된 채로 남아 있다.
노출된 채로 남아 있는 코팅된 입자의 코어는 코어가 약물을 포함하고 코팅이 그 약물의 제어되는 방출을 위한 수단을 제공하는 경우 특히 문제가 된다. 약물 전달 분야에서, 약물 방출 프로파일을 제어하는 능력은 매우 중요하다. 최적의 약동학적 프로파일을 보장하기 위해 활성 성분이 투여 후 생체내에서 원하고 예측 가능한 속도로 활성 성분의 방출을 제공하도록 하는 것이 바람직하다. 약물의 제어 방출에 사용되는 코팅된 입자의 코어가 노출된 채로 남아 있다는 것은 약물 코어가 방출 매질과 접촉하자마자 빠르게 용해되어 약물의 일부의 거의 순간적인 방출(소위 "폭발(burst) 방출")이 초래될 수 있음을 의미한다. 좁은 치료 창(window)을 갖는 약물의 경우 폭발 방출은 위험할 수 있다.
더욱이, 응집체가 원하는 크기의 입자로 분리되지 않으면 생성된 코팅 입자는 균일하지 않은 크기 분포를 갖는다. 특히, 입자가 제약 조성물에 사용될 때 매우 바람직하지 않은 큰 코팅된 응집체가 존재할 것이다. 코팅된 약물 입자의 제약적으로 허용되는 주사 가능한 현탁액의 경우, 입자의 크기는 바늘을 통해 주입될 수 있도록 제어되어야 한다. 더 크고 응집된 입자는 현탁액이 주입되는 바늘을 막을 뿐만 아니라 큰 응집체가 적절하게 현탁되지 않기 때문에 안정적인 현탁액을 형성하지 않을 것이다(대신 주입 액체의 바닥으로 가라앉는 경향이 있을 것이다).
본 발명의 제1 양태에 따르면, 고체 코어를 갖는 복수의 완전히 코팅된 입자를 형성하기 위한 반응기가 제공되며, 상기 반응기는
입자를 수용하도록 구성된 반응기 용기;
입자 상에 코팅을 형성하는 기상 물질의 펄스를 선택적으로 도입하도록 구성된 기상 코팅 메커니즘;
반응기 용기 내에 위치된 체; 및
사용 중인 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성된 강제 수단을 포함하며,
여기서 체는 강제 수단에 의해 체를 통과하도록 입자를 강제할 때 반응기 용기에서 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키도록 구성된다.
"완전히 코팅된"이라는 용어는 코팅이 본질적으로 모든 입자의 전체 고체 코어를 절대적으로 덮어서 핀홀 또는 접촉 지점이 존재하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서 코팅은 고체 코어를 완전히 둘러싸는 조밀한 쉘(shell)이다. 다시 말해서, 코팅은 코팅 아래의 고체 코어가 잠재적으로 노출되는 마모, 핀홀, 파손, 틈, 균열 및/또는 공극이 본질적으로 없다.
"고체"라는 용어는 제한되지 않을 때 형상 및 밀도를 유지하고/하거나 분자가 일반적으로 그들 사이의 반발력이 허용하는 만큼 긴밀히 압축되는 임의의 형태의 물질을 포함하는 것으로 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 고체 코어는 코팅이 증착될 수 있는 고체 외부 표면을 적어도 가지고 있다. 고체 코어의 내부는 비중공(solid)일 수도 있고 대신에 중공일 수도 있다. 예를 들어, 입자가 반응기 용기에 들어가기 전에 분무 건조되는 경우, 분무 건조 기술로 인해 중공이 될 수 있다.
개략적으로 전술된 바와 같은 체를 포함한다는 것은 입자 응집체가 체를 통과하도록 강제하는 강제 수단에 의해 파괴되고, 따라서 응집체를 개별 입자 또는 원하는 미리 결정된 크기의 응집체로 분리한다는 것(이에 의해 탈응집을 달성함)을 의미한다. 후자와 관련하여, 일부 경우에는, 개별 1차 입자 크기가 너무 작아(즉, <1 μm) "완전한" 탈응집(즉, 응집체가 개별 입자로 분해되는 경우)이 가능하지 않다. 대신에, 체 메쉬의 크기에 의해 좌우되는 바와 같이 더 큰 응집체를 원하는 크기의 2차 입자의 더 작은 응집체로 분해함으로써 탈응집이 달성된다. 그 다음, 더 작은 응집체는 기상 기술에 의해 코팅되어 작은 응집체 입자의 형태로 완전히 코팅된 "입자"를 형성한다. 이러한 방식으로, 본 발명의 맥락에서 탈응집되고 코팅된 입자를 언급할 때 용어 "입자"는 원하는 크기의 개별 (1차) 입자 및 응집체 (2차) 입자 둘 다를 지칭한다.
아무튼, 원하는 입자 크기(원하는 크기의 개별 입자 또는 응집체인지에 관계없이)가 유지되고, 게다가 체를 통한 이러한 탈응집 후 입자에 대한 기상 코팅 메커니즘의 계속적인 적용은 완전한 코팅이 입자에 형성되어 완전히 코팅된 입자(원하는 크기의 개별 또는 응집체)를 형성함을 의미한다.
한편, 반응기 용기 내에 체를 위치시킨다는 것은 반응기로부터 입자를 제거할 필요가 없는 연속 공정을 통해 코팅이 적용될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서 입자의 수동적인 처리가 필요하지 않으며, 응집체 입자를 탈응집하기 위해 외부 기계가 필요하지 않다. 이것은 수행되는 코팅 공정의 시간을 상당히 줄여줄 뿐만 아니라, 더 편리하고 작업자가 처리하는 유해한(예를 들어, 유독성) 물질의 위험을 감소시킨다. 그것은 또한 수작업을 제한함으로써 공정의 재현성을 향상시키고 오염의 위험을 감소시킨다.
예를 들어, 이전에 본 발명자들은 기상 기술 반응기로부터 약물 코어를 포함하는 입자를 추출하고 기상 기술 사이클의 세트들 사이에서 이들을 수동으로 탈응집하는 것이 완전히 코팅된 입자를 생성하는 데 성공적이었음을 발견했다(국제 특허출원 공개 WO 2014/187995호 참조). 그러나, 입자의 각 배치(batch)는 제작하는 데 며칠이 걸릴 수 있다. 또한, 입자를 제거하는 수동적인 단계는 독성 1차 성분의 잠재적인 존재 때문에 잠재적으로 유해할 뿐만 아니라, 매우 깨끗한 환경(예를 들어, 클린룸 시설)을 필요로 하여 제조 공정에 상당한 비용을 추가시킨다.
강제 수단은 탈응집을 달성하도록 입자들 사이의 연결을 파괴하기에 충분한 힘으로 입자 응집체를 강제로 체에 통과시키는 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 강제 수단은 요동(shaking), 태핑(tapping), 진동, 텀블링, 수평 회전, 체의 주기적 변위, 원심력, 음파 진동, 초음파 진동, 진공, 기주(air column), 압력 구배, 가스 유동, 브러싱, 중력 또는 이들의 조합일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 이러한 조합은 진동과 태핑, 회전과 태핑, 초음파 진동과 음파 진동, 음파 진동과 태핑, 초음파 진동과 태핑을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 강제 수단은 중력을 대신하거나 또는 이에 추가될 수 있다.
바람직하게는 강제 수단은 반응기 용기와 통합되고 용기 및 체가 음파 체로서 작용하도록 음파 진동이거나 이를 포함한다.
선택적으로 강제 수단은 사용 중인 체에 입자를 강제로 통과시키는 데 도움이 되는 강제 보조장치를 포함한다.
이러한 강제 보조장치의 포함은 탈응집을 달성하기 위해 체를 통한 입자 응집체의 충분한 힘을 가하는 데 도움이 된다. 강제 보조장치는 또한 입자의 탈응집 달성 속도를 높이는 데 도움이 될 수 있다.
강제 보조장치는 임의의 적합한 형태를 취할 수 있으며, 특히 브러시, 볼, 스크레이퍼(scraper), 주걱, 패들, 공기 제트 또는 이들의 조합일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
선택적으로 입자 크기 대 체 메쉬 크기의 비는 약 1:>1이다. 바람직하게는, 그 비는 약 1:2이고, 선택적으로는 약 1:4이다.
본 발명자들은 이 비가 단일 입자가 체를 통과하도록 허용하면서 탈응집을 달성하기에 충분하게 입자 응집체를 파괴시킬 수 있음을 발견했다.
본 발명의 실시형태에서, 반응기는 반응기 용기 내에 위치한 복수의 체를 추가로 포함하고, 각각의 체는 입자의 강제 이동 방향으로 점진적으로 더 미세한 메쉬를 갖는다.
이러한 일련의 체의 포함은 입자 응집체가 단계적인 방식으로 탈응집되도록 할 수 있다. 다시 말해서, 가장 큰 응집체는 먼저 가장 큰 체 메쉬에서 더 작은 응집체로 분리될 수 있고, 그 다음 원하는 탈응집이 최종 최소 메쉬 체에 의해 달성될 때까지 (반응기에 포함된 체의 수에 따라) 점점 더 작은 응집체로 분리될 수 있다. 원하는 크기의 덩어리를 얻기 위해 체질이 중단될 수도 있다. 이러한 단계적 탈응집은 각 체질 단계에서 강제 수단으로부터 더 적은 힘을 필요로 할 수 있으며, 따라서 반응기 및 공정 시간에 의해 사용되는 에너지를 절약할 뿐만 아니라 입자 및 형성된 코팅에 대해 더 온화해진다.
바람직하게는 반응기 용기는 하나 초과의 반응기 챔버를 포함하며, 체는 이웃하는 반응기 챔버들 사이에 위치되고, 기상 코팅 메커니즘은 하나 또는 각 반응기 챔버 내의 입자에 반응물 또는 전구체와 같은 기상 물질의 하나 이상의 펄스를 선택적으로 도입하도록 구성된다.
하나 초과의 반응기 챔버를 포함하고 개략적으로 전술한 바와 같이 구성된 기상 코팅 메커니즘은 원하는 경우 상이한 챔버의 입자에 다양한 가스 펄스가 도입될 수 있음을 의미한다. 더욱이, 각각의 인접한 반응기 챔버들 사이에 위치하는 체는 기상 코팅 메커니즘의 단계들 사이에서 탈응집이 달성될 수 있음을 의미한다.
반응기는 체를 통한 입자의 후속적인 강제를 허용하기 위해 반응기의 하나의 물리적 공간에서 다른 물리적 공간으로 입자의 이동을 작동시키도록 구성된 입자 위치 변경 수단을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 입자 위치 변경 수단의 포함은 기상 물질에 대한 추가 노출 및 체를 통한 입자의 후속적 강제를 허용한다. 이와 같이, 이들 단계는 예를 들어 원하는 코팅 두께를 얻기 위해 반응기에서 원하는 횟수만큼 반복될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 입자 위치 변경 수단은 반응기 챔버의 위치를 전환하기 위해 각각의 반응기 챔버를 물리적으로 이동시키도록 구성된 이동 부재일 수 있다.
각각의 반응기 챔버를 물리적으로 이동시키도록 구성된 이동 부재의 포함은 입자가 공정 전반에 걸쳐 챔버 내부에 남아 있을 수 있음을 의미하며, 이는 입자 및/또는 코팅 물질의 특성에 따라 바람직할 수 있다. 반응기 챔버의 크기와 수, 및 반응기를 수용하는데 이용 가능한 공간에 의해 반응기 챔버가 물리적으로 이동되는 방식이 좌우될 수 있다.
예를 들어, 이동 부재는 반응기 챔버의 위치를 전환하기 위해 단일 축을 따라 반응기 챔버를 회전시키도록 구성될 수 있다.
대안적으로, 이동 부재는 반응기 챔버의 회전 없이 반응기 챔버의 위치를 전환하도록 구성될 수 있다.
바람직하게는, 각각의 반응기 챔버는 중간 표면에 위치한 체를 포함하고, 중간 표면은 임의의 주어진 시간에 반응기 챔버들 사이에 체가 위치하도록 그 위치를 전환할 때 이웃하는 반응기 챔버들 사이에 위치된다.
이러한 중간 표면에 체가 위치된다는 것은, 예를 들어 위치를 전환한 각각의 시간 후에 인접한 반응기 챔버들 사이에 재배치되어야 하는 외부 체에 대한 필요 없이 반응기 챔버가 위치를 전환한 후 탈응집을 수행하기 위해 체가 쉽게 이용 가능하다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 입자 위치 변경 수단은 각각의 반응기 챔버들 사이에서 입자를 수송하도록 구성된 입자 수송 메커니즘일 수 있다.
각각의 반응기 챔버들 사이에서 입자를 수송하도록 구성된 입자 수송 메커니즘의 포함은 반응기 챔버 자체가 물리적으로 이동될 필요가 없음을 의미하며, 이는 반응기가 작동하는 데 이용 가능한 공간이 제한되는 경우 바람직할 수 있다. 그것은 또한 작동 전반에 걸쳐 반응기에 작동 가능하게 결합될 수 있기 때문에 기상 코팅 메커니즘의 덜 복잡한 설계를 초래할 수 있다.
입자 수송 메커니즘은 기류, 유동층, 진공, 물리적 수송 메커니즘(예컨대 컨베이어 벨트), 또는 이들의 조합 또는 당업자에게 알려진 다른 수단일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 입자 위치 변경 수단은 전술한 바와 같은 이동 부재 및 전술한 바와 같은 입자 수송 메커니즘을 포함할 수 있다.
이러한 방식으로, 입자는 반응기 챔버를 물리적으로 이동시키는 것과 반응기 챔버들 사이에서 입자를 이동시키는 것의 조합에 의해 반응기 주위에서 이동될 수 있다.
아무튼, 반응기는 입자가 체를 통해 이웃하는 반응기 챔버로 통과하는 것을 선택적으로 방지하기 위해 체 또는 각각의 체에 대해 위치된 정지 수단을 추가로 포함할 수 있다. 정지 수단은 물리적 정지, 기류 또는 이들의 조합일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
이러한 정지 수단의 포함은 체를 통과하여 인접한 반응기 챔버로 통과하는 입자의 제어를 허용한다. 그것은 또한 기상 코팅 메커니즘이 작동 중일 때 밀봉된 반응기 챔버를 생성하는 데 도움이 될 수 있다.
강제 수단은 기상 코팅 메커니즘에 의해 제공되는 기상 물질의 각 펄스 후에 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성될 수 있다.
강제 수단이 그렇게 구성된다는 것은 연속적인 가스 펄스가 각 반응기 챔버에 가해질 수 있고 입자가 각 펄스 사이에서 체에 강제로 통과될 수 있음을 의미한다. 따라서, 반응기의 작동 전반에 걸쳐 탈응집이 빈번하게 수행되기 때문에, 완전히 코팅된 입자를 얻기 위한 작동 시간이 단축될 수 있다.
대안적으로, 강제 수단은 기상 코팅 메커니즘에 의해 제공되는 기상 물질의 복수의 펄스 또는 사이클 후에 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성될 수 있다.
강제 수단이 그렇게 구성된다는 것은 기상 코팅의 하나 초과의 단계가 단일 반응기 챔버에서 수행될 수 있고 입자가 각 단계 사이에서 체에 강제로 통과될 수 있음을 의미한다. 이러한 탈응집화 빈도는 일부 입자 및/또는 기상 물질에 적합할 수 있다. 더욱이, 반응기의 점유공간(footprint)은 반복 가능한 기상 코팅 단계를 수행하는 데 필요한 반응기 챔버가 더 적기 때문에 더 작을 수 있다.
기상 코팅 메커니즘은 다음 기상 코팅 기술들 중 하나를 포함할 수 있다: 원자층 증착(ALD), 원자층 에피택시(ALE), 분자층 증착(MLD), 분자층 에피택시(MLE), 화학 기상 증착(CVD), 원자층 CVD, 분자층 CVD, 물리적 기상 증착(PVD), 스퍼터링 PVD, 반응성 스퍼터링 PVD, 증발 PVD, 이원 반응 시퀀스 화학.
이러한 기술은 기상 코팅 분야에 공지되어 있으며 이러한 기술을 기상 코팅 메커니즘에 포함시키는 데 필요한 구성요소는 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 하기 단계를 포함하는 복수의 완전히 코팅된 입자를 형성하는 방법이 제공된다:
i) 복수의 입자를 기상 코팅 반응기에 제공하는 단계;
ii) 입자를 코팅하기 위해 기상 코팅 기술에 의해 이들 입자에 기상 물질의 펄스를 가하는 단계;
iii) 단계 ii) 동안 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키기 위해 반응기 내에서 체에 입자를 강제로 통과시키는 단계; 및
iv) 단계 ii) 및 iii)을 반복하여 고체 코어를 갖는 입자를 형성하는 단계 - 상기 고체 코어는 기상 코팅 기술에 의해 형성된 코팅으로 완전히 둘러싸임 -.
본 발명의 제1 양태의 반응기 및 그의 실시형태의 이점은 본 발명의 제2 양태의 방법 및 그의 실시형태에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.
이러한 반복된 코팅 및 탈응집 공정(즉, 단계 ii) 및 iii))은 적어도 1회, 바람직하게는 2회, 보다 바람직하게는 3회, 예를 들어 4회(5회, 더욱 특히 6회, 예를 들어 7회 포함), 그리고 100회 이하, 예를 들어 약 50회 이하, 예를 들어 약 40회 이하(약 30회 이하 포함), 예를 들어 2 내지 20회, 예를 들어 3 내지 15회, 예를 들어 10회, 예를 들어 9회 또는 8회, 보다 바람직하게는 6회 또는 7회, 특히 4회 또는 5회 수행될 수 있다.
선택적으로, 단계 ii)는 기상 물질의 펄스의 단일 사이클을 적용하여 입자 상에 코팅의 초기 층을 형성하는 것을 포함하고, 단계 iii)은 단계 ii)에서 적용된 기상 물질의 펄스의 각 사이클 후에 체에 입자를 강제로 통과시키는 것을 포함한다.
따라서, 입자는 기상 기술의 각 펄스 사이클 사이에 체에 강제로 통과되며, 따라서 방법 전반에 걸쳐 빈번한 탈응집이 수행된다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 복수의 완전히 코팅된 입자가 제공되며, 이는
각각 고체 코어를 갖는 복수의 입자를 포함하며, 상기 고체 코어는 코팅에 의해 완전히 둘러싸이고, 상기 복수의 완전히 코팅된 입자는 하기 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 복수의 입자를 기상 코팅 반응기에 제공하는 단계;
ii) 입자를 코팅하기 위해 기상 코팅 기술에 의해 이들 입자에 기상 물질의 펄스를 가하는 단계;
iii) 단계 ii) 동안 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키기 위해 반응기 내에서 체에 입자를 강제로 통과시키는 단계; 및
iv) 단계 ii) 및 iii)을 반복하여 고체 코어를 갖는 입자를 형성하는 단계 - 상기 고체 코어는 기상 코팅 기술에 의해 형성된 코팅으로 완전히 둘러싸임 -.
본 발명의 제1 양태의 반응기 및 그의 실시형태의 이점은 본 발명의 제3 양태의 복수의 완전히 코팅된 입자 및 그의 실시형태에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.
더욱이, 본 발명의 제3 양태에 따른 복수의 완전히 코팅된 입자의 제공은 실질적으로 균일한 크기, 즉 대략 동일한 크기를 가지며 코팅에서 핀홀 등의 형태로 코팅을 통한 고체 코어의 최소 노출을 갖는 입자를 제공한다. 본원의 도입 부분에서 개략적으로 전술한 바와 같이, 이러한 특징은 입자가 제약 조성물에 사용될 때 특히 유리하다.
전술한 것에 더하여, 본 발명자들은 입자가 코팅 공정 동안 반응기로부터 제거되고 반응기 외부에서 탈응집되면, 코팅된 입자의 최외측 표면이 그 아래에 있는 것과 비교하여 가시적으로(투과 전자 현미경(TEM)을 사용하여 분석될 때) 다른 물리적 특성을 취한다는 것을 발견하였다. 따라서, 나무 줄기의 단면에 있는 고리와 유사한 예를 들어 금속 산화물의 별도의 코팅 층들 사이에 가시적인(TEM에 의해) 계면을 발생시킨다. 화학적 조성의 측면에서 특성화할 수 없는 계면은 코팅된 입자가 반응기에서 제거되고 응집이 일어난 시간에 대응한다.
대조적으로, 본 발명의 제3 양태에 따른 완전히 코팅된 입자는 기상 코팅 기술로부터 코팅의 별도 층들 사이에 어떠한 가시적인 구별도 없다. 대신에, 코팅은 기상 코팅 기술에 의해 적용된 기상 물질의 층 수와 관련된 전체 두께를 갖는 단일의 균일한 층으로서만 (TEM에 의해) 가시적이다. 이는 기상 코팅 기술에서 상이한 기상 물질이 사용되는 경우에도 마찬가지이다. 따라서, 입자가 완전히 코팅되고(즉, 핀홀이 최소 및/또는 거의 없이 완전히 캡슐화됨) 계면이 없는 가시적인(TEM에 의해) 단일의 균일한 코팅층을 갖는다는 점에서 입자들은 구별된다.
코어는 나노입자 또는 보다 바람직하게는 마이크로입자의 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여, 코팅될 코어는 약 10 nm 내지 약 50 μm, 예컨대 약 50 nm(예를 들어 약 100 nm, 예를 들어 약 250 nm) 내지 약 30 μm, 예를 들어 약 500 nm 내지 약 700 μm, 예를 들어 약 100 μm, 보다 특히 약 1 μm 내지 약 50 μm, 예를 들어 약 25 μm, 예를 들어 약 20 μm인, 중량, 수 또는 표면적 기준 평균 직경의 크기일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "중량 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 중량에 의한 입자 크기 분포, 즉 각 크기 등급에서 존재 분율(상대적인 양)이 예를 들어 체질(예를 들어 습식 채질)에 의해 얻어진 중량 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의되는 것을 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용되는 용어 "수 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 수에 의한 입자 크기 분포, 즉 각 크기 등급에서 존재 분율(상대적인 양)이 예를 들어 현미경에 의해 측정되는 수 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의되는 것을 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용되는 용어 "표면적 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 표면에 의한 입자 크기 분포, 즉 각 크기 등급에서 존재 분율(상대적인 양)이 예를 들어 레이저 회절에 의해 측정되는 표면 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의되는 것을 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 입자 크기를 측정하기 위해 해당 분야에 잘 알려진 다른 기기, 예컨대 Malvern Instruments, Ltd(영국 우스터셔) 및 Shimadzu(일본 교토)에 의해 판매되는 장비가 사용될 수 있다.
입자는 구형일 수 있으며, 즉 약 20 미만, 보다 바람직하게는 약 10 미만, 예컨대 약 4 미만, 특히 약 2 미만의 종횡비를 가지고/가지거나, 평균값의 약 50% 이하, 예컨대 약 30% 이하, 예컨대 약 20% 이하인, 입자의 적어도 약 90%에서의 반경(무게 중심에서 입자 표면까지 측정됨)의 변화를 가질 수 있다. 직경은 약 1 μm 내지 약 50 μm일 수 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명에 따라 임의의 형상으로 입자를 코팅하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 불규칙한 형상(예를 들어, "건포도" 형상), 바늘 형상 또는 직육면체 형상의 입자가 코팅될 수 있다. 비구형 입자의 경우, 크기는 예를 들어 동일한 중량, 부피 또는 표면적의 대응하는 구형 입자의 크기로서 표시될 수 있다. 중공 입자, 뿐만 아니라 섬유상 또는 "얽힌(tangled)" 입자와 같은 기공, 틈 등을 갖는 입자가 또한 본 발명에 따라 코팅될 수 있다.
입자는 예를 들어 입자 크기 감소 공정(예를 들어, 특정 중량 기준 평균 직경(앞서 정의됨)으로 분쇄, 절단, 밀링 또는 그라인딩, 예를 들어 습식 그라인딩, 건식 그라인딩, 공기 제트 밀링(극저온 미세화 포함), 볼 밀링, 예컨대 유성 볼 밀링, 뿐만 아니라 엔드-러너(end-runner) 밀, 롤러 밀, 진동 밀, 해머 밀, 롤러 밀, 유체 에너지 밀, 핀 밀 등의 사용)에 의해 코팅되기에 적합한 형태로 얻어지거나 그 형태로 얻어질 수 있다. 대안적으로, 입자는 예를 들어 초임계 유체의 사용을 포함하는 분무 건조, 침전 또는 기타 하향식(top-down) 방법(즉, 예를 들어 그라인딩 등에 의해 큰 입자의 크기 감소) 또는 상향식(bottom-up) 방법(즉, 졸-겔 기술 등에 의해 작은 입자의 크기를 증가시킴)에 의해 적절한 크기 및 형상으로 직접 제조될 수 있다. 나노 입자는 대안적으로 가스 응축, 마모, 화학적 침전, 이온 주입, 열분해, 열수 합성 등과 같은 잘 알려진 기술에 의해 만들어질 수 있다.
더욱이, 코팅은 약 0.5 nm 내지 약 2 μm, 바람직하게는 약 5 nm 내지 약 250, 예컨대 약 5 nm 내지 약 100 nm의 총 두께를 가질 수 있다.
활성 성분(아래에 더 자세히 설명됨)을 포함하는 코어에 적용될 수 있는 코팅은 본질적으로 독성이 없어야 한다는 점에서 제약상 허용 가능할 수 있다.
코팅은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민과 같은 유기 또는 중합체 물질을 포함할 수 있다. 코팅은 또한 금속 또는 다른 원소와 알코올, 카르복실산, 아민 또는 니트릴 사이의 조합인 물질을 포함하는 혼성 물질(유기 물질과 무기 물질 간)을 포함할 수 있다. 그러나, 코팅은 무기 물질을 포함하는 것이 바람직하다.
무기 코팅은 하나 이상의 금속 또는 준금속을 포함할 수 있거나 하나 이상의 금속 함유 또는 준금속 함유 화합물, 예를 들어 금속 또는 준금속, 산화물, 질화물, 황화물, 셀렌화물, 탄산염 및/또는 기타 삼원 화합물 등을 포함할 수 있다. 금속, 준금속, 수산화물, 특히 산화물, 특히 금속 산화물이 바람직하다.
언급될 수 있는 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 귀금속, 전이 금속, 전이후 금속을 포함한다. 언급될 수 있는 금속 및 준금속은 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 아연, 지르코늄, 니오븀, 하프늄, 탄탈륨, 란탄 및/또는 규소를 포함하고; 보다 바람직하게는 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 지르코늄 및/또는 규소; 특히 알루미늄, 티타늄 및/또는 아연을 포함한다.
개별 코팅은 또한 코팅 층의 특성을 변경하기 위해 금속 산화물 또는 준금속 산화물과 같은 2개 이상의 무기 물질의 혼합물을 포함할 수 있고/있거나 상이한 무기 또는 유기 물질의 다중 층 또는 복합물을 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 코팅 물질은 산화알루미늄(Al2O3), 산화붕소(B2O3) 이산화티타늄(TiO2), 산화철(FexOy, 예를 들어 FeO 및/또는 Fe2O3 및/또는 Fe3O4), 산화갈륨(Ga2O3), 산화마그네슘(MgO), 산화아연(ZnO), 산화니오븀(Nb2O5), 산화하프늄(HfO2), 산화탄탈룸, 산화스칸듐(Sc2O3), 산화이트륨(Y2O3), 산화인듐(In2O3), 산화탈륨(Ta2O5), 산화란탄(La2O3), 이산화지르코늄(ZrO2) 및/또는 이산화규소(SiO2)를 포함하는 것을 포함한다. 바람직한 코팅 물질은 산화알루미늄, 이산화티타늄, 산화철, 산화갈륨, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화지르코늄 및 이산화규소를 포함한다. 보다 바람직한 코팅 물질은 산화철, 뿐만 아니라 이산화티타늄, 산화아연 및 산화알루미늄을 포함한다.
고체 코어는 바람직하게는 생물학적 활성제를 포함할 수 있다. 고체 코어는 그 작용제(이 작용제는 이하 상호 교환가능한 "약물" 및 "활성 제약 성분(API)" 및/또는 "활성 성분"으로서 지칭될 수 있음)로 본질적으로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 생물학적 활성제는 또한 생물 제약(biopbarmaceutica) 및/또는 생물 제제(biologics)를 포함한다. 생물학적 활성제는 또한 상이한 API 입자 또는 하나 초과의 API를 포함하는 입자로서 상이한 API의 혼합물을 포함할 수 있다.
생물학적 활성제로 "본질적으로 구성"된다는 것은 고체 코어가 본질적으로 생물학적 활성제(들)로만 이루어지며, 즉 부형제, 담체 등과 같은 비생물학적 활성 물질이 없다는 것을 포함한다(아래 참조). 이는 코어가 약 5% 미만, 예를 들어 약 2% 미만을 포함하는 약 3% 미만, 예를 들어 약 1% 미만의 그러한 다른 부형제를 포함할 수 있음을 의미한다.
대안적으로, 생물학적 활성제를 포함하는 코어는 보조제, 희석제 또는 담체와 같은 제약적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있고/있거나 다른 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있는 하나 이상의 제약적 성분과 혼합된 이러한 약제를 포함할 수 있다.
생물학적 활성제는 결정질, 부분-결정질 및/또는 무정질 상태로 존재할 수 있다. 생물학적 활성제는 물리적 형태에 관계없이 약 실온(예를 들어, 약 18℃) 및 약 대기압에서 고체 상태이거나 고체 상태로 전환될 수 있는 임의의 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 약제는 또한 반응기에서 코팅되는 동안 고체의 형태로 남아 있어야 하며 또한 코팅되는 동안 또는 전술한 코팅 중 적어도 하나에 의해 덮인 후에 상당한 수준(즉, 약 10% w/w 초과)으로 물리적으로 또는 화학적으로 분해되어서는 안 된다. 생물학적 활성제는 다른 활성 물질과 조합하여(예를 들어, 혼합물로 또는 복합체로서) 추가로 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "생물학적 활성제" 또는 유사 및/또는 관련 표현은 일반적으로 특히 포유동물 및 특히 인간 대상체(환자)를 포함하는 살아있는 대상체에서 일종의 생리학적 효과(특정 질병 상태 또는 병태에 대한 치료적 또는 예방적 능력에 관계없이)를 생성할 수 있는 임의의 약제 또는 약물을 지칭한다.
코어는 대신에 생물학적 활성제를 포함하지 않을 수 있다. 코어가 생물학적 활성제를 포함하든 포함하지 않든, 코어는 pH 조절제(예를 들어, 시트르산)를 포함하고/하거나 이로 본질적으로 구성될 수 있다.
생물학적 활성제는 예를 들어 진통제, 마취제, 항ADHD제, 식욕부진제, 항중독제, 항박테리아제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항원충제, 구충제, 체외기생충 구제제, 백신, 항암제, 항대사물질, 알킬화제, 항종양제, 국소이성질화효소, 면역조절제, 면역자극제, 면역억제제, 아나볼릭 스테로이드, 항응고제, 항혈소판제, 항경련제, 항치매제, 항우울제, 해독제, 항고지혈증제, 항통풍제, 항말라리아제, 항편두통제, 항염증제, 항파킨슨제, 항소양제, 항건선제, 항구토제, 항비만제, 구충제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항섬유소 용해제, 항출혈제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항진균제, 항산화제, 항정신병제, 해열제, 항류마티스제, 항부정맥제, 항불안제, 최음제, 심장 배당체, 심장 자극제, 엔테오겐, 엔택토겐, 도취제, 식욕 억제제, 항갑상선제, 항불안 진정제, 최면제, 신경이완제, 수렴제, 정균제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 레닌 억제제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제제, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 심장 수축 촉진제, 화학요법제, 응고제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 이뇨제, 섬망제, 거담제, 가임제(fertility agent), 성 호르몬, 기분 안정제, 점액 용해제, 신경보호제, 방향성, 신경독소, 도파민제, 항파킨슨제, 자유 라디칼 소거제, 성장 인자, 피브레이트, 담즙산 격리제, 상흔 처리제(cicatrizant), 글루코코르티코이드, 미네랄 코르티코이드, 지혈제, 환각제, 시상하부-뇌하수체 호르몬, 면역제, 완하제, 지사제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경 흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 세레닉, 스타틴, 각성제, 각성 촉진제, 충혈 완화제, 식이 미네랄, 비포스포네이트, 기침약, 안약(ophthamological), 온톨로지컬(ontological), H1 길항제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 호르몬, 진정제, 항알레르기제, 식욕 자극제, 식욕부진제, 스테로이드, 교감신경흥분제, 혈전용해제, 갑상선제, 백신, 혈관확장제, 크산틴, 발기부전 개선제, 위장관제, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 항협심증제, 비 스테로이드성 항염증제, COX-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크로라이드(macrolide), NSAID, 영양제, 아편유사 진통제, 오피오이드(opioid) 길항제, 칼륨 채널 활성화제, 프로테아제 억제제, 항골다공증제, 항비만제, 인지 증진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성 전립선 비대증제, 필수지방산, 비필수지방산, 사이토카인, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 펩티드, 단백질, 방사성 의약품, 노화치료제, 톡소이드, 혈청, 항체, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 비타민, 유전 물질의 일부, 핵산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
생물학적 활성제는 또한 사이토카인, 펩티도미메틱, 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 유전 물질의 일부, 핵산, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 치료 펩티드/단백질의 비제한적인 예는 다음과 같다: 레피루딘, 세툭시맙, 도르나제 알파, 데닐류킨 디프티톡스, 에타너셉트, 비발리루딘, 류프로라이드, 알테플라제, 인터페론 알파-n1, 다베포에틴 알파, 레테플라제, 에포에틴 알파, 연어 칼시토닌, 인터페론 알파-n3, 페그필그라스팀, 사그라모스팀, 세크레틴, 페그인터페론 알파-2b, 아스파라기나제, 티로트로핀 알파, 항혈우병 인자, 아나킨라, 그라미시딘 D, 정맥 면역글로불린, 아니스프레플라제, 인슐린(정규), 테넥테플라제, 메노트로핀, 인터페론 감마-1b, 인터페론 알파-2a(재조합), 응고 인자 VIIa, 오프렐베킨, 팔리페민, 글루카곤(재조합), 알데스류킨, 보툴리눔 독소 B형, 오말리주맙, 루트로핀 알파, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 콜라게나제, 라스부리카제, 아달리무맙, 이미글루세라제, 압식시맙, 알파-1-프로테이나제 억제제, 페가스파가제, 인터페론 베타-1a, 페가데마제 보빈, 인간 혈청 알부민, 엡티피바타이드, 요오드화 혈청 알부민, 인플릭시맙, 폴리트로핀 베타, 바소프레신, 인터페론 베타-1b, 히알루로니다제, 리툭시맙, 바실릭시맙, 무로모납, 디곡신 면역 Fab(양), 이브리투모맙, 답토마이신, 토시투모맙, 페그비소만트, 보툴리눔 독소 A형, 판크레리파제, 스트렙토키나제, 알렘투주맙, 알글루세라제, 카프로맙, 라로니다제, 유로폴리트로핀, 에팔리주맙, 혈청 알부민, 융모성선자극호르몬 알파, 항흉선세포 글로불린, 필그라스팀, 응고 인자 IX, 베카플러민, 아갈시다제 베타, 인터페론 알파-2b, 옥시토신, 엔푸비르타이드, 팔리비주맙, 다클리주맙, 베바시주맙, 아르시투모맙, 에쿨리주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 이두르설파제, 알글루코시다제 알파, 엑세나타이드, 메카세르민, 프람린타이드, 갈설파제, 아바타셉트, 코신트로핀, 코르티코트로핀, 인슐린 아스파트, 인슐린 디터머, 인슐린 글루리신, 페갑타닙, 네시리티드, 티말파신, 디피브로타이드, 천연 알파 인터페론/멀티페론, 글라티라머 아세테이트, 프리오택트, 테이코플라닌, 카나키누맙, 이필리무맙, 술로덱시드, 토실리주맙, 테리파라티드, 퍼투주맙, 릴로나셉트, 데노수맙, 리라글루티드, 골리무맙, 벨라타셉트, 부세렐린, 벨라글루세라제 알파, 테사모렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 탈리글루세라제 알파, 벨리무맙, 애플리버셉트, 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 오크리플라스민, 글루카르피다제, 테두글루타이드, 락시바쿠맙, 세르톨리주맙 페골, 인슐린 이소판, 에포에틴 제타, 오비누투주맙, 피브리놀리신, 일명 플라스민, 폴리트로핀 알파, 로미플로스팀, 루시낙턴트, 나탈리주맙, 알리스키렌, 돼지풀 꽃가루 추출물, 세큐키누맙, 소마토트로핀(재조합), 드로트레코긴 알파, 알레파셉트, OspA 지단백질, 유로키나제, 아바렐릭스, 세르모렐린, 아프로티닌, 젬투주맙 오조가미신, 사투모맙 펜데타이드, 알비글루타이드, 안티트롬빈 알파, 안티트롬빈 III(인간), 아스포타제 알파, 아테졸리주맙, 자가 배양 연골세포, 버랙턴트(beractant), 블리나투모맙, C1 에스테라제 억제제(인간), 응고 인자 XIII A-서브유닛(재조합), 콘스타트 알파, 다라투무맙, 데시루딘, 둘라글루타이드, 엘로설파제 알파, 에볼로쿠맙, 피브리노겐 농축물(인간), 필그라스팀-sndz, 위 내인자, B형 간염 면역 글로불린, 인간 칼시토닌, 인간 클로스트리디움 테타니 톡소이드 면역 글로불린, 인간 광견병 바이러스 면역 글로불린, 인간 Rho(D) 면역 글로불린, 인간 Rho(D) 면역 글로불린, 히알루로니다제(인간, 재조합), 이다루시주맙, 면역 글로불린(인간), 베돌리주맙, 우스테키누맙, 투록토코그 알파, 투베르쿨린 정제 단백질 유도체, 시목토코그 알파, 실툭시맙, 세벨리파제 알파, 사크로시다제, 라무시루맙, 프로트롬빈 복합 농축물, 포락탄트 알파, 펨브롤리주맙, 페그인터페론 베타-1a, 오파투무맙, 오빌톡시맙, 니볼루맙, 네시투무맙, 메트렐렙틴, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 메폴리주맙, 익세키주맙, 인슐린 데글루덱, 인슐린(돼지), 인슐린(소), 티로글로불린, 탄저병 면역 글로불린(인간), 항억제제 응고 복합체, 브로달루맙, C1 에스테라제 억제제(재조합), 융모막 성선 자극 호르몬(인간), 융모막 성선 자극 호르몬(재조합), 응고 인자 X(인간), 디누툭시맙, 에프모록토코그 알파, 인자 IX 복합체(인간), A형 간염 백신, 인간 수두-대상포진 면역 글로불린, 이브리투모맙 티욱세탄, 레노그라스팀, 페글로티카제, 황산 프로타민, 단백질 S(인간), 시풀류셀-T, 소마트로핀(재조합), 수속토코그(susoctocog) 알파 및 트롬보모듈린 알파.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약물의 비제한적인 예는 올-트랜스(all-trans) 레티노인산(트레티노인), 알프라졸람, 알로퓨리놀, 아미오다론, 암로디핀, 아스파라기나제, 아스테미졸, 아테놀롤, 아자시티딘, 아자티오프린, 아젤라틴, 베클로메타손, 벤다무스틴, 블레오마이신, 부데소니드, 부프레노르핀, 부탈비탈, 카페시타빈, 카르바마제핀, 카르비도파, 카르보플라틴, 세포탁심, 세팔렉신, 클로람부실, 콜레스티라민, 시프로플록사신, 시사프라이드, 시스플라틴, 클라리스로마이신, 클로나제팜, 클로자핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디아제팜, 디클로페낙 나트륨, 디곡신, 디피리다몰, 디발프로엑스, 도부타민, 도세탁셀, 독소루비신, 독사조신, 에날라프릴, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포사이드, 에베롤리무스, 파모티딘, 펠로디핀, 펜타닐 시트레이트, 펙소페나딘, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루니솔리드, 플루오로우라실, 플루비프로펜, 플루랄라너, 플루복사민, 푸로세미드, 젬시타빈, 글리피지드, 글리부리드, 이부프로펜, 이포스파마이드, 이마티닙, 인도메타신, 이리노테칸, 이소소르비드 디니트레이트, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 라모트리진, 란소프라졸, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 메드록시프로게스테론, 메페남산, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미다졸람, 미토마이신, 미톡산트론, 목시덱틴, 모메타손, 나부메톤, 나프록센, 니세르골린, 니페디핀, 노르플록사신, 오메프라졸, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페닐로인, 피록시캄, 프로카바진, 퀴나프릴, 라미프릴, 리스페리돈, 리툭시맙, 세르트랄린, 심바스타틴, 술린닥, 수니티닙, 템시롤리무스, 테르비나핀, 테르페나딘, 티오구아닌, 트라스투주맙, 트리암시놀론, 발프로산, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸피뎀, 또는 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다. 바람직한 생물학적 활성제는 아자시티딘이다.
본 발명의 조성물은 벤조디아지핀, 예컨대 알프라조말, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 또한 사용될 수 있는 마취제는 국소적 또는 전신적일 수 있다. 언급될 수 있는 국소 마취제는 아밀로카인, 앰부카인, 아르티카인, 벤조카인, 벤조나테이트, 부피바카인, 부타카인, 부타닐리카인, 클로로프로카인, 신초카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디페로돈, 디메토카인, 유카인, 에티도카인, 헥실카인, 포모카인, 포토카인, 하이드록시프로카인, 이소부카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 니트라카인, 오르토카인, 옥세타카인, 옥시부프로카인, 파라에톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 피리도카인, 프라모카인, 프릴로카인, 프리마카인, 프로카인, 프로카인아미드, 프로파라카인, 프로폭시카인, 피로카인, 퀴니소카인, 로피바카인, 트리메카인, 톨리카인, 트로파코카인 또는 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
정신과 약물이 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 정신과 약물은 5-HTP, 아캄프로세이트, 아고멜라틴, 알리메마진, 암페타민, 덱삼페타민, 아미설프라이드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아모바르비탈/세코바르비탈, 아목사핀, 암페타민(들), 아리피프라졸, 아세나핀, 아토목세틴, 바클로펜, 벤페리돌, 브롬페리돌, 부프로피온, 부스피론, 부토바르비탈, 카르바마제핀, 클로랄 수화물, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 시탈로프람, 클로메티아졸, 클로미프라민, 클로니딘, 클로자핀, 시클로바르비탈/디아제팜, 사이프로헵타딘, 시티신, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱삼페타민, 덱스메틸페니데이트, 디펜히드라민, 디설피람, 디발프로엑스 나트륨, 독세핀, 독실아민, 둘록세틴, 에난테이트, 에스시탈로프람, 에스조피클론, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루스피릴렌, 플루복사민, 가바펜틴, 글루테티미드, 구안파신, 할로페리돌, 하이드록시진, 일로페리돈, 이미프라민, 라모트리진, 레베티라세탐, 레보메프로마진, 레보밀나시프란, 리스덱삼페타민, 리튬염, 루라시돈, 멜라토닌, 멜페론, 메프로바메이트, 메탐페타민, 네타돈, 메틸페니데이트, 미안세린, 미르타자핀, 모클로베미드, 날메펜, 날트렉손, 니아프라진, 노르트립틸린, 올란자핀, 온단세트론, 옥스카르바제핀, 팔리페리돈, 파록세틴, 펜플루리돌, 펜토바르비탈, 페라진, 페리시아진, 퍼페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 피모자이드, 프레가발린, 프로메타진, 프로티펜딜, 프로트립틸린, 퀘티아핀, 라멜테온, 레복세틴, 레세르핀, 리스페리돈, 염화루비듐, 세코바르비탈, 셀레길린, 세르틴돌, 세르트랄린, 나트륨 옥시베이트, 나트륨 발프로에이트, 나트륨 발프로에이트, 설피리드, 티오리다진, 티오틱센, 티아넵틴, 티자니딘, 토피라메이트, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리플루오페라진, 트리미프라민, 트립토판, 발레리안, 2.3:1 비의 발프로산, 바레니클린, 벤라팍신, 빌라조돈, 보티옥세틴, 잘레플론, 지프라시돈, 졸피뎀, 조피클론, 조테핀, 주클로펜틱솔 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 오피오이드 진통제는 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 비드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 노메타돈, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 타펜타돌, 트라마돌 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 오피오이드 길항제는 날록손, 날로핀, 니코날로핀, 디프레노르핀, 레발로르판, 사미도르판, 날로데인, 알비모판, 메틸날트렉손, 날록세골, 6β-날트렉솔, 악셀로프란, 베베노프란, 메틸사미도르판, 날데메딘, 바람직하게는 날메펨 및 특히 날트렉손, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 항암제는 하기를 포함한다: 악티노마이신, 아파티닙, 올-트랜스 레티노인산, 암사크린, 아나그렐리드, 아르세닉트리옥시드, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 벤다무스틴, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 보스티닙, 부설판, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베롤리무스, 플루다라빈, 플루오로우라실, 제피티닙, 구아데시타빈, 젬시타빈, 하이드록시카바마이드, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이델라리십, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 익사조밉, 카보잔티닙, 카르필조밉, 크리조티닙, 라파티닙, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토탄, 미톡산트론, 넬라라빈, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파노비노스타트, 파조파닙, 페메트렉세드, 픽산트론, 포나티닙, 프로카바진, 레고라페닙, 룩소리티닙, 소니데깁, 소라페닙, 수니티닙, 테가푸르, 테모졸로미드, 테니포사이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트라벡테딘, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염.
이러한 화합물은 다음 암들 중 어느 하나에 사용될 수 있다: 선낭암종, 부신암, 아밀로이드증, 항문암, 모세혈관확장증, 비정형 두더지 증후군, 기저세포암, 담관암, 버트-호그-두베(Birt-Hogg Dube), 튜브 증후군, 방광암, 골암, 뇌종양, 유방암(남성의 유방암 포함), 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 대장암, 관암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장관 기질 종양, HER2 양성, 유방암, 섬세포 종양, 소아용종증 증후군, 신장암, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 모든 유형의 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 백혈병, 소아 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 소엽암, 폐암, 소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 악성 신경교종, 흑색종, 수막종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 비인두암, 신경내분비종양, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 췌장 신경내분비종양, 부갑상선암, 음경암, 복막암, 포이츠-제거스(Peutz-Jeghers) 증후군, 뇌하수체 종양, 진성 적혈구증가증, 전립선암, 신세포암, 망막모세포종, 침샘암, 육종, 카포시육종, 피부암, 소장암, 위암, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 자궁(자궁내막)암, 질암, 윌름스 종양.
본 발명의 조성물에 사용하기 위해 언급될 수 있는 다른 약물은 면역조절 이미드 약물, 예를 들어 탈리도마이드 및 이의 유사체, 예를 들어 포말리도마이드, 레날리도마이드 및 아프레밀라스트, 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 약물은 안지오텐신 II 수용체 유형 2 작용제, 예를 들어 화합물 21(C21; 3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-5-(2-메틸프로필)티오펜-2-[(N-부틸옥실카르바메이트)-설폰아미드] 및 그의 제약상 허용되는(예를 들어, 나트륨) 염을 포함한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 전술한 바와 같은 복수의 입자 형태의 생물학적 활성제의 약리학적 유효량을 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 코팅은 전술한 바와 같은 방법에 의해 수득 가능한 제약 조성물로부터 약물의 치료학적으로 효과적인 제어 또는 지연 방출을 가능하게 하도록 구성된다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 전술한 바와 같은 제약 조성물 및 제약적으로 허용되는 또는 수의학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약적 또는 수의학적 제형이 제공된다.
전술한 바와 같은 제약 조성물(이하 "본 발명의 조성물")은 약리학적 유효량의 생물학적 활성제를 포함한다. 용어 "약리학적 유효량"은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여 투여되는지에 관계없이 치료된 환자에게 원하는 생리학적 변화(예를 들어, 치료 효과)를 부여할 수 있는 활성 성분의 양을 지칭한다. 환자에서 이러한 생물학적 또는 의학적 반응, 또는 이러한 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과를 나타내거나 느낌)일 수 있으며, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 적어도 부분적인 완화, 또는 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 포함한다.
따라서 환자에게 투여될 수 있는 활성 성분의 투여량은 합리적이고/이거나 관련되는 기간에 걸쳐 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는 정확한 투여량 및 조성 및 가장 적절한 전달 요법의 선택이 또한 활성 성분의 특성뿐만 아니라 특히 제형의 약리학적 특성, 투여 경로, 치료 중인 병태의 특성 및 중증도, 수용자의 신체 상태 및 정신력, 뿐만 아니라 치료할 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 뿐만 아니라 환자들 간의 유전적 차이에 의해 영향을 받을 것임을 인식할 것이다.
본 발명의 조성물의 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다(예를 들어, 볼러스(bolus) 주사에 의해). 활성 성분의 투여량은 또한 투여 시기 및 빈도에 의해 결정될 수 있다.
아무튼, 의사 또는 다른 숙련자는 개별 환자에게 가장 적합할 임의의 특정 활성 성분의 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다.
대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 또한 생물학적 활성제 대신에(또는 이에 더하여) 진단제(즉, 그 자체로 직접적인 치료 활성이 없으나 바이오 영상용 조영제와 같은 병태의 진단에 사용될 수 있는 약제)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 코팅될 코어에 사용될 수 있는 비생물학적 활성 보조제, 희석제 및 담체는 물에 용해되는 제약상 허용되는 물질, 예컨대 탄수화물, 예를 들어 락토스 및/또는 트레할로스와 같은 당, 및 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨과 같은 당 알코올; 또는 제약상 허용되는 무기염, 예컨대 염화나트륨을 포함할 수 있다. 바람직한 담체/부형제 물질은 당 및 당 알코올을 포함한다. 이러한 담체/부형제 물질은 생물학적 활성제가 복잡한 거대분자, 예컨대 예를 들어 일반적으로 기재된 바와 같은 펩티드, 단백질 또는 유전 물질의 일부 등, 및/또는 앞서 기재된 특정 펩티드/단백질인 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 제약적으로(또는 수의학적으로) 허용되는 투여 형태의 화합물을 포함하는 제약적(또는 수의학적) 제제의 형태로 국부적으로, 국소적으로 또는 전신적으로, 예를 들어 경구(장내), 주사 또는 주입, 정맥내 또는 동맥내(혈관내 또는 기타 혈관주위 장치/투여 형태(예를 들어, 스텐트) 포함), 근육내, 골내, 뇌내, 뇌실내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 두개내, 종양내, 피부, 피내, 피하, 경점막(예를 들어, 설하 또는 협측), 직장, 경피, 비강, 폐(예를 들어, 흡입, 기관 또는 기관지), 국소 또는 임의의 다른 비경구 경로, 예컨대 피하, 근육내 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제약적 제형으로 혼입시키는 것은 의도된 투여 경로 및 표준 제약적 관행을 적당히 고려하여 달성될 수 있다. 담체와 같은 제약상 허용되는 부형제는 생물학적 활성제에 대해 화학적으로 불활성일 수 있으며 사용 조건에서 유해한 부작용이나 독성을 갖지 않을 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 담체는 또한 본 발명의 조성물의 즉각적 또는 변형된 방출을 부여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 제약적(또는 수의학적) 제형은 상이한 유형의 입자, 예를 들어 상이한 작용화를 포함하는 상이한 활성 성분을 포함하는 입자(전술한 바와 같음), 코팅의 상이한 크기 및/또는 상이한 두께 또는 이들의 조합의 입자를 포함할 수 있다. 단일의 제약적 제형에서, 상이한 코팅 두께 및/또는 상이한 코어 크기를 갖는 입자를 조합함으로써, 환자에 대한 투여 후 약물 방출은 특정 기간에 걸쳐 제어(예를 들어, 변화 또는 연장)될 수 있다.
경구 투여(즉, 입으로 삼키면서 위장관에 투여)의 경우, 본 발명의 조성물은 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제제는 과립(여기서 과립은 예를 들어 결합제 및 pH 조절제와 같은 다른 부형제 및 담체의 존재 하에 본 발명의 조성물의 복수의 입자의 일부 또는 전부를 포함할 수 있음), 압축 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 카세(cachet) 등을 포함한다. 담체는 코어 내 생물학적 활성제의 제형화와 관련하여 앞서 개시된 것을 포함하여 당업자에게 잘 알려진 물질, 뿐만 아니라 탄산마그네슘, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터, 락토스, 미정질 셀룰로오스, 저결정성 셀룰로오스 등을 포함한다.
고체 투여 형태는 향미제, 윤활제, 결합제, 방부제, 붕해제 및/또는 캡슐화 물질과 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 연질 또는 경질 셸(shell) 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐로 캡슐화될 수 있다.
직장 투여용으로 제형화된 본 발명의 조성물은 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비자극성 부형제를 함유할 수 있는 좌약을 포함할 수 있는데, 이는 상온에서 고체이지만, 직장 공동에서 액화 및/또는 용해되어 본 발명의 조성물의 입자를 방출한다.
피하 및 근육내 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 멸균 주사가능 및/또는 주입가능 투여 형태, 예를 들어 본 발명의 조성물의 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다.
이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80과 같은 Tween) 및 현탁제를 사용함으로써 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다.
비경구적으로 허용되는 무독성 희석제에는 또한 1,3-부탄디올, 만니톨, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 멸균 고정 오일(합성 모노- 또는 디글리세리드와 같은 임의의 순한 고정 오일 포함)의 용액을 포함한다. 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산, 뿐만 아니라 올리브 오일 또는 피마자유와 같은 제약상 허용되는 천연 오일, 그의 폴리옥시에틸화 버전 및 pH 조정제가 주사 가능한 제형의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 오일 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
주사에 적합한 본 발명의 조성물은 또한 데포 제형을 형성하기 위해 액체, 졸 또는 겔(예를 들어, 히알루론산) 형태의 조성물을 포함할 수 있으며, 이는 외과 투여 장치, 예를 들어 바늘, 카테터 등을 통하여 투여 가능하다. 본 발명의 조성물의 사용은 앞서 정의된 바와 같은 임의의 폭발 효과를 감소시킴으로써 및/또는 상기 제형으로부터 생물학적 활성 성분의 방출 길이를 증가시킴으로써 용해 속도 및 약동학적 프로파일을 제어할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 흡입을 위해 예를 들어 건조 분말 흡입기로 사용하기 위한 흡입 분말로서 제형화될 수 있으며(예를 들어, 문헌[Kumaresan et al, Pharma Times, 44, 14 (2012)] 및 [Mack et al., Inhalation, 6, 16 (2012)]에 기재된 것 참조), 그 관련 개시내용은 참고로 본원에 포함된다. 폐로의 흡입에 사용하기 위한 본 발명의 조성물에서 복수의 입자에 적합한 입자 크기는 약 2 내지 약 10 μm의 범위이다.
본 발명의 조성물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 국소 적용을 위해, 제약 제형은 예를 들어 로션, 겔, 페이스트, 팅크제(tincture), 경피 패치, 경점막 전달용 겔 - 이들 모두는 본 발명의 조성물을 포함할 수 있음 -의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 또는 물과 같은 담체에 현탁된 본 발명의 조성물을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 로션 또는 크림에 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세타릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
제약 제형은 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 예를 들어 약 10 중량%(예를 들어, 약 20 중량%, 예를 들어 약 50 중량%) 내지 약 90 중량%의 본 발명의 조성물을 포함할 수 있으며, 나머지는 제약상 허용되는 부형제로 구성된다.
아무튼, 본 발명의 조성물은 제약 제형의 제조를 위해 당업계에서 사용되는 통상적인 제약 첨가제 및/또는 부형제와 함께 제형화될 수 있고, 그 후 표준 기술을 사용하여 다양한 종류의 제약 제제 및/또는 투여 형태에 혼입될 수 있으며(예를 들어, 문헌[Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986)]; 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Troy (ed.), University of the Sciences in Philadelphia, 21st edition (2006)]; 및/또는 문헌["Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines", Aulton and Taylor (eds.), Elsevier, 4th edition, 2013] 참조), 본원에서 언급된 문서, 이들 문서 모두의 관련 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 그렇지 않으면, 적절한 제형의 제조는 일상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 비-독창적으로 달성될 수 있다.
"약"이라는 단어가 본원에서 사용될 때마다, 예를 들어 양(예를 들어, 농도, 치수(크기 및/또는 중량), 크기 비, 종횡비, 비율 또는 분율), 온도 또는 압력과 관련하여, 이러한 변수는 근사치이므로 본원에 명시된 수치에서 ±15%, 예를 들어 ±10%, 예를 들어 ±5%, 바람직하게는 ±2%(예를 들어, ±1%)만큼 변할 수 있다. 이러한 수치가 처음에 백분율로서 표시되는 경우에도 마찬가지이다(예를 들어, "약 15%"는 숫자 10에 대해 ±15%를 의미할 수 있으며, 이는 8.5%에서 11.5% 사이의 임의의 값임).
본 발명의 조성물은 매우 다양한 제약적 활성 화합물의 제형화를 가능하게 한다. 본 발명의 조성물은 포함되는 생물학적 활성제에 따라 매우 다양한 장애를 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여 직후 최대 농도를 특징으로 하는 임의의 폭발 효과를 최소화하는 방출 및/또는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 특정 생물학적 활성제로 관련 병태를 치료할 때, 동일한 활성 성분에 대해 선행 기술에서 기재될 수 있는 어떠한 유사한 치료에 비해 의사 및/또는 환자에게 보다 편리하거나, 보다 효과적이거나, 덜 독성이거나, 더 넓은 범위의 활성을 갖거나, 보다 강력하거나, 보다 적은 부작용을 생성하거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 이제 첨부 도면을 참조하여 비제한적인 예에 의해 설명될 것이다.
도 1a 및 1b는 본 발명의 제1 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 제2 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 3a는 본 발명의 제3 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 3b는 챔버가 위치를 전환할 때 도 3a의 반응기를 도시한다.
도 4는 본 발명의 제4 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 5a 내지 5d는 본 발명의 제5 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 6은 본 발명의 제6 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
도 7은 본 발명의 제7 실시형태에 따른 반응기의 개략도를 도시한다.
본 발명의 제1 실시형태에 따른 반응기가 도 1a에 도시되고 일반적으로 참조 번호 10으로 지정된다.
반응기(10)는 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)를 갖는 반응기 용기(12)를 포함한다. 도시된 실시형태에서, 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)는 반응기(10)에 대해 "상부 및" 하부 챔버로서 위치된다. 그러나, 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)의 배열은 이들이 그러한 상대적인 용어로 지정될 수 없음을 의미할 수 있다는 것이 이해된다.
반응기(10)는 예를 들어 입구(미도시)를 통해 제1(즉, 상부) 반응기 챔버(14a) 내로 입자를 수용할 수 있다. 본 출원에서 이전에 언급된 바와 같이, 입자는 바람직하게는 나노입자, 더욱 바람직하게는 마이크로입자이다. 아래에 제공되는 예에서 입자는 전형적으로 분말 형태이다.
반응기(10)는 또한 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b) 사이의 반응기 용기(12) 내부에 위치된 체(16)를 포함한다. 보다 구체적으로, 이 실시형태에서, 체(16)는 제1 및 제2 반응기 챔버들(14a, 14b) 사이의 중간 표면(18)에 위치된다. 중간 표면(18)은 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)를 나누는 표면이다.
도 1b에 도시된 바와 같이, 반응기 용기(12)는 체(16) 바로 위 및 아래에 위치된 제1 및 제2 셔터(15a, 15b)를 포함할 수 있다. 셔터는 반응기 챔버들(14a, 14b) 사이에서 이동하는 입자에 대한 물리적 장벽(또는 정지)으로서 선택적으로 작용하도록 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 제어될 수 있으며 그 반대도 마찬가지이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 반응기 챔버들(14a, 14b) 사이에서 이동하는 입자를 정지시키기 위해 사용되는 셔터 대신에, 원하는 반응기 챔버(14a, 14b) 내에 입자를 유지하기 위해 압축 공기 흐름이 대신 사용될 수 있다.
반응기(10)는 입자를 체(16)에 강제로 통과시키도록 구성된 강제 수단(19)을 추가로 포함한다. 이 실시형태에서, 강제 수단(19)은 기계적 펄스를 통해 반응기 용기(12)의 물리적 진동을 유발하는 발생기(generator)인 것이 의도된다. 강제 수단(19)은 또한 중간 공간(18)에 위치될 수 있다.
다른 적절한 강제 수단(19)이 사용될 수 있다. 예를 들어, 음파 또는 초음파 발생기가 반응기 용기(12) 및/또는 체(16) 자체로 전달되는 고주파 진동을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 수직 공기 제트가 체(16) 표면의 바닥에 적용될 수 있으며, 동시에 진공이 공기 제트와 반대 방향으로 작용하여 공기 제트가 입자를 탈응집하는 동안 진공이 체(16)를 통해 아래로 탈응집된 입자를 를 끌어당긴다. 대안적으로 또는 추가적으로, 반응기 용기(12) 또는 반응기 챔버(14a, 14b)는 입자가 체(16)와 접촉할 때 입자에 원심력을 제공하여 탈응집을 초래하도록 빠른 회전을 겪을 수 있다. 강제 수단(19)은 대신에 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)의 텀블링/회전에 의해 초래되는 요동 이동일 수 있다. 대안적으로, 강제 수단은 예를 들어 솔레노이드(또는 챔버(14a, 14b) 및/또는 체(16)를 물리적으로 "펀칭" 또는 "태핑"하는 다른 수단)에 의해 챔버(14a, 14b) 및/또는 체(16)에 부여된 "펀치" 또는 "태핑"에 의해 반응기 챔버(14a, 14b)에 도입되는 진동일 수 있다. 대안적으로, 강제 수단(19)은 챔버(14a, 14b) 및/또는 체(16)를 진동시킴으로써 초래될 수 있다. 강제 수단(19)은 대신에 체(16) 표면에 가해지는 압력 구배일 수 있다. 대안적으로, 강제 수단(19)은 예를 들어 체(16) 및/또는 챔버(14a, 14b)의 수평 회전으로 인해 가해지는 힘일 수 있다. 강제 수단(19)은 대신에 체(16)의 주기적 변위/운동으로부터 가해지는 힘일 수 있다.
위에서 논의된 강제 수단들 하나 이상의 임의의 적절한 조합이 사용될 수 있다. 예시적인 조합(비제한적임)은 진동과 태핑, 회전과 태핑, 초음파 진동과 음파 진동, 음파 진동과 태핑, 초음파 진동과 태핑, 수평 회전과 주기 변위를 포함한다. 조합은 원하는 탈응집을 달성하고/하거나 강제 수단의 다른 기능을 조합하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 초음파 진동은 체(16)를 통해 입자를 이동시키기 위해 다른 강제 수단과 조합될 수 있는 체(16)를 청소하는 것을 돕도록 선택될 수 있다.
도면에는 도시되지 않았지만, 강제 수단(19)은 강제 보조장치를 포함할 수 있다. 강제 보조장치는 다음 중 어느 하나 또는 조합일 수 있다:
- 입자 응집체를 부수는 것을 돕기 위해 체(16) 위를 솔질하는 하나 이상의 브러시에 의한 브러시 청소 - 브러시(들)는 암을 통해 원형 운동으로 체 표면(16)을 따라 청소할 수 있음 -;
- 입자 응집체를 부수는 것을 돕기 위해 체 표면 상에서 바운싱(bouncing)되는 복수의 볼, 예를 들어 단단한 2 mm 볼에 의한 바운싱 볼 청소;
- 공기 또는 가스를 중앙 공동으로 불어넣은 다음 체를 향해 있는 제트 암으로부터 불어 내는 팬에 의한 공기 제트 청소 - 공기 제트는 최대 120 m/s의 속도에 도달할 수 있음 -;
- 브러시 청소와 관련하여 위에서 설명한 것과 유사한 방식으로 스크레이퍼(scraper), 주걱 또는 패들의 사용 - 스크레이퍼/주걱/패드는 전형적으로 고무로 만들어짐 -.
반응기(10)는 또한 기상 물질의 펄스를 반응기 챔버(14a, 14b) 중 하나 또는 둘 모두에 도입하여 입자 상에 코팅을 형성하도록 구성된 기상 코팅 메커니즘을 포함한다.
도시된 실시형태에서, 기상 코팅 메커니즘은 원자층 증착(ALD) 기술을 포함하지만, 다른 관련 기술이 대신 사용될 수 있다.
일반적인 ALD 기술은 본원의 도입 부분에 설명되어 있다. ALD 공정의 반응 챔버는 진공 상태이며 전형적으로 열 ALD의 경우 1 내지 20 mbar이지만, 더 낮거나 더 높은 압력이 사용될 수 있다. 진공 챔버의 온도는 또한 잘 제어되며 전형적으로 20 내지 300℃ 범위일 수 있지만 더 낮거나 더 높은 온도가 사용될 수 있다.
공정 동안 기재가 계속 움직이도록 하기 위해 ALD 반응 챔버에서 기재의 일부 전위(dislocation), 예를 들어 챔버의 회전 또는 텀블링 또는 요동을 갖는 것이 전형적일 수 있다. 그러나 기재, 특히 입자(예를 들어, 분말)는 체에 강제로 통과되지도 이러한 전위 기술에 의해 탈응집되지도 않는다. 대신, 입자는 단순히 반응 챔버에서 이리저리 이동한다.
본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 관련하여, 기상 코팅 메커니즘은 다음 단계에 따라 ALD 기술을 적용한다:
a) 펄스 1: 기체 상태의 제1 전구체를 코팅될 입자를 포함하는 반응기 챔버(14a, 14b) 내로 도입하는 단계. 전구체는 입자의 표면 상에 흡착되어 가스에 노출된 모든 표면에 전구체 분자의 흡착된(예를 들어, 화학 흡착된) 층을 형성한다. 예를 들어, 제1 전구체는 기체 상태의 H2O일 수 있다. 물은 하이드록시(-OH)기로 표면을 종결한다.
b) 펄스 2: 화학적으로 불활성인 린스(rinse) 가스(예를 들어, N2 또는 Ar)를 반응기 챔버(14a, 14b)에 도입하여 과량의 제1 전구체의 반응기 챔버(14a, 14b)를 린스하는 단계. 과잉은 또한 표면에 흡착할 때 전구체 분자로부터 분리되는 전구체로부터의 리간드를 포함한다. 입자에 남아있는 모든 것은 제1 전구체의 단층이다.
c) 펄스 3: 기체 상태의 제2 전구체를 코팅할 입자를 포함하는 반응기 챔버(14a, 14b)로 도입하는 단계. 전구체는 흡착된 제1 전구체와 반응하여 입자를 코팅하는 새로운 물질(즉, 이전과 다른 화학적 조성의 새로운 층)을 형성한다. 예를 들어, 입자에 형성되는 새로운 물질은 산화알루미늄(Al2O3)일 수 있다.
d) 펄스 4: 화학적으로 불활성인 린스 가스(예를 들어, N2 또는 Ar)를 반응기 챔버(14a, 14b)에 도입하여 과량의 제2 전구체 및 표면에 흡착될 때 전구체 분자로부터 분리되는 전구체로부터의 리간드 및 제1 전구체와 제2 전구체 사이의 반응으로부터의 임의의 부산물의 반응기 챔버(14a, 14b)를 린스하는 단계. 입자에 남아 있는 모든 것은 본질적으로 반응 생성물, 예를 들어 Al2O3의 단층이다.
위에서 설명한 4개의 펄스는 "ALD 세트"로서 여러 번 반복될 수 있는 소위 "ALD 사이클"을 나타낸다. 예를 들어, ALD 세트는 10, 25 또는 100 사이클로 구성될 수 있다.
ALD 펄스는 많은 펄스로 구성될 수 있으며, 예를 들어, 펄스는 퍼징 또는 배출 사이에 2 내지 1000회 반복될 수 있다. 반복되는 ALD 펄스 세트는 멀티펄스로 지칭된다.
당업자는 그러한 ALD 기술을 수행하는 데 필요한 구성요소, 뿐만 아니라 반응기 용기(12)와 이러한 구성요소의 계면을 쉽게 이해할 것이며, 따라서 이러한 구성요소는 본원에서 논의되지 않는다.
제1 실시형태에서, ALD 사이클은 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에서 수행되고, 따라서 적절한 ALD 가스, 즉 전구체 및 린스 가스는 펄스로서 상부 입구(21)를 통해 도입되고 제1 반응기 챔버(14a)에서 상부 출구(21')를 통해 외부로 나갈 것이다. 대안적으로, 적절한 전구체 및 린스 가스는 대신에 펄스로서 상부 입구(23)를 통해 도입되고 제2(하부) 반응기 챔버(14b)에서 하부 출구(23')를 통해 외부로 나갈 수 있다.
강제 수단(19)은 사용 중인 체(16)에 입자를 강제로 통과시키도록 구성되고, 체(16)는 반응기 용기(12)에 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집화하도록 구성된다. 입자 크기 대 체 메쉬 크기의 비는 1:2일 수 있다. 예를 들어, 10 μm 영역의 입자 크기의 경우 20 μm 체 메쉬가 사용될 수 있다. 입자 크기 대 체 메쉬 크기의 비는 1:4일 수 있다. 예를 들어, 5 μm 영역의 입자 크기의 경우, 20 μm 체 메쉬가 또한 사용될 수 있다.
체(16)는 임의의 적절한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 체(16)는 실 또는 와이어로 만들어진 체 메쉬를 가질 수 있으며, 예를 들어 그것은 직조된 와이어 체(16)일 수 있다. 체(16)는 대신에 천공된 플레이트 체, 마이크로플레이트 체, 그리드 체 또는 다이아몬드 체의 형태일 수 있다.
반응기(10)는 이동 부재(24) 형태의 입자 위치 변경 수단(22)을 추가로 포함한다. 이동 부재(24)는 반응기 용기(12)에 고정된 축(26)을 가지며, 이는 축(26)의 축(즉, 도시된 예에서 수평 축)을 따라 전체 반응기 용기(12)를 회전시키도록 회전된다. 반응기 용기(12)의 회전은 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)가 서로 위치를 전환하도록 한다. 달리 말하면, 상부 챔버였던 반응기 챔버(14a, 14b)는 하부 챔버가 되며 그 반대도 마찬가지이다. 이러한 방식으로, 입자는 반응기(10)에서의 하나의 물리적 공간, 예를 들어 회전 전 하부 챔버의 공간으로부터 반응기(10)에서의 다른 물리적 공간, 예를 들어 회전 후 상부 챔버의 공간으로 이동된다.
반응기(10)는 정전기 방지 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장비는 반응기(10)의 입자 및/또는 반응기(10)의 부품으로부터 정적 에너지를 제거하기 위해 반응기 챔버(14a, 14b)와 같은 적절한 위치에서 반응기(10) 내에 포함될 수 있다.
사용 시, 입자, 이 경우에는 분말이 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에 도입된다. ALD 공정은 하나의 ALD 사이클을 사용하여 입자를 코팅한다. ALD 가스는 상부 입구(21)를 통해 상부 챔버(14a)로 도입되고 상부 출구(21')를 통해 추출된다. ALD 가스는 또한 제2(하부) 반응기 챔버(14b)의 하부 출구(23')로부터 추출될 수도 있다. 입자는 강제 수단(19)의 발생기에 의해 초래된 진동에 의해 체(16)에 강제로 통과되어, 입자는 제2(하부) 반응기 챔버(14b) 내로 강제 이동된다.
반응기 용기(12)는 또한 도 1b에 도시된 바와 같이 체(16) 바로 위 및 아래에 위치된 제1 및 제2 셔터(15a, 15b)를 포함할 수 있다. 셔터(15a, 15b)는 반응기 챔버(14a, 14b) 사이에서 이동하는 입자에 대한 물리적 장벽(또는 정지)으로서 선택적으로 작용하도록 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 제어될 수 있다.
사용 시, 셔터(15a, 15b)는 ALD 공정 동안 폐쇄 위치에 있고 입자를 체(16)에 강제로 통과시키기 전에 개방된다. ALD 공정 동안에 함께 응집되었던 입자는 강제적인 체질에 의해 탈응집된다. 이러한 입자는 코어(원래 입자였던 것)가 노출될 수 있도록 미코팅된 표면 영역의 핀홀을 가질 것이다.
도 1a 및 도 1b에 도시된 예의 둘 모두에서, 이동 부재(24)는 반응기 챔버(14a, 14b)가 위치를 전환하도록 이동 부재 축(26)을 따라 반응기 용기(12)를 회전시킨다. 코팅된 입자를 포함하는 하부 챔버였던 제2 반응기 챔버(14b)는 이제 반응기(10)의 상부 챔버로서 위치된다. 그 다음 ALD 공정이 반복된다. 이러한 단계는 완전히 코팅된 입자를 얻기 위해 임의의 횟수로 반복될 수 있다. 원하는 코팅 두께를 얻기 위해 단계가 추가의 횟수로 반복될 수도 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, ALD 세트(즉, 여러 ALD 사이클)는 반응기 챔버(14a, 14b)의 회전이 수행되기 전에 반응기 챔버(14a, 14b) 내의 입자에 수행될 수 있다. 따라서 입자는 모든 ALD 세트 후에 체에 강제로 통과된다(따라서 탈응집이 수행됨).
추가 실시형태에서, 반응기 챔버(14a, 14b)의 회전이 수행되기 전에 단일 펄스가 반응기 챔버(14a, 14b) 내의 입자에 수행된다. 따라서 입자는 각 펄스 후에 체에 강제로 통과된다(따라서 탈응집이 수행됨).
여하튼, 원하는 코팅 두께를 갖는 완전히 코팅된 입자는 출구(미도시)에 의해 또는 반응기(12)를 분해함으로써 반응기 용기(12)로부터 최종적으로 제거된다.
(입자가 처음 제공되는 방식에 따라) 제조에서 파생될 수 있는 불순물을 제거하기 위해 세척 및/또는 세정한 다음 개략적으로 전술한 단계들을 수행하기 전에 건조해야 할 수 있다. 건조는 증발, 분무-건조, 진공 건조, 동결 건조, 유동층 건조, 마이크로파 건조, IR 조사, 드럼 건조 등을 포함하는 당업자에게 공지된 수많은 기술에 의해 수행될 수 있다. 건조된 경우, 입자는 그라인딩, 스크리닝, 밀링 및/또는 건식 초음파 처리에 의해 탈응집화될 수 있다. 대안적으로, 입자는 예를 들어 입자를 진공 및/또는 상승된 온도에 노출시킴으로써 표면에 흡수될 수 있는 임의의 휘발성 물질을 제거하기 위해 처리될 수 있다.
입자의 표면은 예를 들어 입자 표면에 자유 산소 라디칼을 생성하기 위해 과산화수소, 오존, 자유 라디칼 함유 반응물로 처리하거나 플라즈마 처리를 적용함으로써 제1 무기 코팅을 적용하기 전에 화학적으로 활성화될 수 있다. 이것은 차례로 ALD 전구체에 대한 입자 상에 유리한 흡착/핵형성 부위를 생성할 수 있다.
ALD에서, 코팅은 약 0℃ 내지 약 800℃, 또는 약 40℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 150℃, 예컨대 약 30℃ 내지 약 100℃의 공정 온도에서 적용될 수 있다. 최적의 공정 온도는 입자에 사용되는 전구체 및/또는 물질(생물학적 활성제 포함)의 반응성 및/또는 입자 물질(들)의 융점 및/또는 증기압에 따라 다르다.
대부분의 경우, 연속적인 반응들의 첫째는 코팅될 표면에 일부 작용기 또는 자유 전자쌍 또는 라디칼, 예컨대 하이드록시기(-OH) 또는 1차 또는 2차 아미노기(-NH2 또는 -NHR, 여기서 R은 알킬기와 같은 지방족 기임)을 포함할 것이다. 개별 반응은 유리하게는 별도로 그리고 모든 과잉 시약 및 반응 생성물이 후속 반응을 수행하기 전에 본질적으로 제거되는 조건 하에 수행된다.
본 발명의 제2 실시형태에 따른 반응기가 도 2에 도시되고 일반적으로 참조 번호 50으로 지정된다.
본 발명의 제2 실시형태의 반응기(50)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제2 실시형태의 반응기(50)는 강제 수단(52)이 반응기 용기(12)와 통합되어 용기(12) 및 체(16)가 음파 체(sonic sifter)로서 작용한다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다. 특히, 제1(상부) 반응기 챔버(14a)의 상부 및 제2(하부) 반응기 챔버(14b)의 하부는 중합체 물질, 바람직하게는 엘라스토머로 제조되어 중합체 멤브레인(54)을 형성한다. 더욱이, 체(16)는 또한 중합체 물질, 바람직하게는 엘라스토머로 제조된다. 음파 또는 초음파 음파가 발생기(도시되지 않음)를 통해 반응기 용기(12)에 적용되어 전체 용기(12)가 음파 체로서 작용하고 소리는 중합체 멤브레인(54) 및 중합체 체(16)를 통해 이동한다.
제2 실시형태의 반응기(50)의 작동은 제1 실시형태의 반응기(10)와 동일하지만, 기계적 펄스가 개략적으로 전술한 같은 음파 체로 대체된다.
본 발명의 제3 실시형태에 따른 반응기가 도 3a 및 3b에 도시되고 일반적으로 참조 번호 60으로 지정된다.
본 발명의 제3 실시형태의 반응기(60)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제3 실시형태의 반응기(60)는 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b) 각각이 체 메쉬로 제조된 체질 표면(62)을 갖는다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다. 체질 표면(62)은 각각의 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)의 하부 말단을 향해 위치된다.
또한, 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b) 각각은 챔버(14a, 14b)의 상부 및 하부 표면 모두에 셔터 표면(64)을 가져, 반응기 챔버(14a, 14b)가 서로 위치를 전환할 때(아래에서 더 자세히 설명됨), 챔버들(14a, 14b) 사이에 위치하는 각 챔버(14a, 14b)의 셔터 표면(64)이 항상 존재한다.
이동 부재(도 3a 또는 도 3b에 도시되지 않음)는 회전 없이 제1 및 제2 챔버(14a, 14b)의 위치를 전환하도록 구성된다. 예를 들어, 이동 부재는 도 3b에 나타낸 바와 같이 각각의 챔버(14a, 14b)를 서로 라인에서 벗어나도록 제거하고 반대 순서로 서로 라인 내로 다시 삽입할 수 있다. 이러한 실시형태에서 이동 부재는 이를 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다.
반응기 챔버(14a, 14b)가 단일의 통합 유닛을 형성하는 제1 실시형태 반응기(10)와 대조적으로, 제2 실시형태 반응기(60)의 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)는 개별적인 별도 챔버(도 3b에 도시됨)이다.
제3 실시형태의 반응기(60)의 작동은 제1 실시형태의 반응기(10)와 동일하지만, 이동 부재는 회전 없이 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)의 위치를 전환한다. 또한, 2개의 챔버(14a, 14b) 사이에 위치하는 각 챔버(14a, 14b)의 셔터 표면(64)은 입자가 체(62)에 강제로 통과될 때 개방 위치에 있도록 제어되고 반응기 챔버(14a, 14b)가 위치를 전환할 때 폐쇄 위치에 있도록 제어된다.
본 발명의 제4 실시형태에 따른 반응기가 도 4에 도시되고 일반적으로 참조 번호 70으로 지정된다.
본 발명의 제4 실시형태의 반응기(70)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제4 실시형태의 반응기(70)는 제1 및 제2 챔버(14a, 14b)가 각각 각각의 제1 및 제2 2차 체(27a, 27b)를 포함한다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다. 각각의 2차 체(27a, 27b)의 메쉬 크기는 반응기(12)에 도입되는 입자의 크기보다 작을 수 있다.
ALD 공정(펄스, 사이클 또는 세트)는 제2(하부) 챔버(14b)에서 수행된다. 입자는 제2(하부) 2차 체(27b)에 놓이고, ALD 가스가 제1 실시형태와 동일한 방식으로 하부 입구(23)를 통해 도입되고 하부 출구(23') 또는 상부 출구(21')를 통해 추출된다.
그 다음, 반응기(70)는 반응기 챔버(14a, 14b)의 위치를 전환하도록(또는 달리 제3 실시형태와 관련하여 설명된 바와 같이 회전 없이 위치를 전환하도록) 회전될 수 있고, ALD 프로세스가 반복된다. 입자는 반응기(70)의 회전 특성에 따라 반응기(70)가 회전되기 전 또는 후에 강제 수단(미도시)에 의해 제2(하부) 2차 체(27b)에 강제로 통과된다. 그 다음, 입자는 또한 강제 수단에 의해 반응기 챔버들(14a, 14b) 사이에 있는 체(16)에 강제로 통과되어 입자는 하나의 챔버에서 다른 챔버(14a, 14b)로 이동된다(이전 실시형태에서 설명된 바와 같음).
이 공정은 원하는 코팅 두께를 갖는 완전히 코팅된 입자가 얻어질 때까지 반복된다.
전술한 바와 같은 임의의 적합한 강제 수단은 2차 체(27a, 27b)를 통한 입자의 강제 통과를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 입자 위치 변경 수단은 ALD가 제2(하부) 챔버(14b)에서 수행된 후에 제2(하부) 챔버(14b)로부터 제1(상부) 챔버(14a)로 입자를 수송하도록 구성된 입자 수송 메커니즘이다. 이러한 방식으로, 반응기 챔버(14a, 14b) 자체는 이동(회전 또는 기타)될 필요가 없다.
본 발명의 제5 실시형태에 따른 반응기가 도 5a 내지 5d에 도시되고 일반적으로 참조 번호 80으로 지정된다.
본 발명의 제5 실시형태의 반응기(80)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제5 실시형태의 반응기(80)는 각각의 반응기 챔버(14a, 14b)에서 차례로 입자 층 유동(84)을 형성하기 위해 선택적 가스 유동 수단(82)을 포함한다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다.
특히 가스 유동 수단(82)은 제2(하부) 반응기 챔버(14b)로부터 제1(상부) 반응기 챔버(14a)로 고압의 가스 유동을 제공하며, 이는 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에서 플러시베드(flushbed)에서 볼 수 있는 바와 같은 "유동" 입자 층(84)을 형성한다. 다시 말해서, 가스 유동 수단(82)은 도 5a에 도시된 바와 같이 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에 부유 입자(84)를 유지한다.
ALD 세트, 사이클 또는 펄스는 입자가 가스 유동 수단(82)에 의해 제자리에 유지되는 동안 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에서 수행될 수 있다.
가스 유동 수단(82)은 제1(상부) 반응기 챔버(14a)로부터 제2(하부) 반응기 챔버(14b)로 고압의 가스 유동을 제공하도록 전환된다. 가스 유동 수단(82)은 그 후 스위치 오프되고, 따라서 입자 층(84)은 체(16)를 통과하도록 강요되며, 이는 ALD 공정 동안 형성된 임의의 응집체 입자를 탈응집시킨다. 이 단계는 도 5b에 도시되어 있다.
가스 유동에 의해 체(16)를 강제로 통과하는 입자는 반응기 용기(12)에 대한 진동(예를 들어, 물리적, 음파, 초음파)에 의해 도움을 받을 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 볼, 브러시, 패들 등과 같은 강제 보조장치가 또한 사용될 수 있다.
유동 입자 층(84)은 이제 도 5c에 도시된 바와 같이 제2(하부) 챔버에 있다. 도 5c에 나타낸 바와 같이, 그 다음 반응기 챔버(14a, 14b)는 본 발명의 제1 실시형태와 관련하여 전술한 것과 동일한 방식으로 회전되어 반응기 챔버(14a, 14b)가 위치를 전환한다.
유동 입자 층(84)은 여전히 제2 챔버(14b)에 있지만, 도 5d에 도시된 바와 같이 제2 반응기 챔버(14b)는 이제 상부 챔버이다.
ALD 공정은 제2(지금은 상부) 반응기 챔버(14b)에서 반복되고, 가스 유동 수단(82)은 입자를 체(16)에 강제로 통과시키도록 다시 전환된다. ALD 및 강제 체질 단계를 반복하여 원하는 코팅 두께를 갖는 완전히 코팅된 입자를 형성한다.
제1 실시형태의 반응기(10)와 같이, 제1 및 제2 반응기 챔버(14a, 14b)는 대신에 회전 이외의 수단에 의해 위치를 전환할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태에서, 유동 입자 층(84)이 제1(상부) 반응기 챔버(14a)로부터 제2(하부) 반응기 챔버(14b)로 체(16)에 강제로 통과된 후(즉, 도 5b에 도시된 단계 후), ALD 공정(즉, ALD 세트, 사이클 또는 펄스)은 제2(하부) 반응기 챔버(14b)에서 수행될 수 있다. 그 다음, 가스 유동 수단(82)은 유동 입자 층(84)를 체(16)를 통해 제2(하부) 반응기 챔버(14b)로부터 제1(상부) 반응기 챔버(14a)로 되돌아가도록 강제할 수 있다. 그 다음, ALD 공정(예를 들어, ALD 세트, 사이클 또는 펄스)은 제1(상부) 반응기 챔버(14a)에서 수행될 수 있다. 이 공정은 원하는 대로 반복된다. 이러한 방식으로, 반응기 챔버(14a, 14b)의 이동이 필요하지 않다. 더욱이, 강제 수단(즉, 가스 유동 수단(82))은 이러한 실시형태에서 입자 위치 변경 수단(즉, 입자 수송 메커니즘)이다.
본 발명의 제6 실시형태에 따른 반응기가 도 6에 도시되고 일반적으로 참조 번호 90으로 지정된다.
본 발명의 제6 실시형태의 반응기(90)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제6 실시형태의 반응기(90)는 반응기 용기(12) 내에 2개의 체(92a, 92b)를 포함한다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다. 체(92a, 92b)는 3개의 연관된 반응기 챔버(14a, 14b, 14c)를 형성하도록 서로 이격되어 있다.
체(92a, 92b) 각각은 입자의 강제 이동(94) 방향으로 더 미세한 메쉬를 갖는다. 이 실시형태에서, 입자가 반응기 용기(12)의 바닥으로부터 상부로 강제되기 때문에 상부 체(92a)는 하부 체(92b)보다 더 미세한 체 메쉬를 갖는다.
후자와 관련하여, 반응기(90)는 반응기 용기(12)의 바닥으로부터 고압 가스 유동을 제공하여 입자를 차례로 하부 및 상부 체(92b, 92a)를 통해 상부로 강제하는 가스 유동 수단(96)을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 2개 초과의 체(92a, 92b)가 있을 수 있으며, 각각은 입자의 강제 이동(94) 방향으로 더 미세한 메쉬를 갖는다.
도시된 바와 같이, 기상 코팅 메커니즘은, 즉 입구(21) 및 출구(21')를 통해 최상부 챔버(14a)에서 ALD 공정을 수행하도록 구성된다. 기상 코팅 메커니즘은 최상부 챔버(14a)에서 ALD 세트, 사이클 또는 펄스를 수행할 수 있다. 그 후에, 입자 위치 변경 수단(22)은 입자 수송 메커니즘(98)의 형태로 최상부 챔버(14a)로부터 최하부 챔버(14c)로 입자를 수송한다. 그 다음, 가스 유동 수단(96)은 입자를 체(92a, 92b)를 통해 다시 위로 강제한다. 이 탈응집은 각각의 ALD 세트, 사이클 또는 펄스 후에 수행된다.
이 공정은 입자가 코팅으로 완전히 둘러싸이고 코팅이 원하는 두께를 가질 때까지 반복된다.
본 발명의 제7 실시형태에 따른 반응기가 도 7에 도시되고 일반적으로 참조 번호 100으로 지정된다.
본 발명의 제7 실시형태의 반응기(100)는 본 발명의 제1 실시형태의 반응기(10)와 유사하고, 유사한 특징은 동일한 참조 번호를 공유한다.
제7 실시형태의 반응기(100)는 타워 구성으로 함께 적층된 복수의 반응기 챔버(102a, 102b, 102c...102l)를 포함한다는 점에서 제1 실시형태의 반응기(10)와 상이하다. 이 실시형태에서 12개의 반응기 챔버(102a 내지 102l)가 있고, 체(16)는 각각의 이웃하는 챔버(102a 내지 102l) 사이에 위치된다.
이 실시형태에서, 각각의 반응기 챔버(102a 내지 102l)는 ALD 펄스를 수행하고, 입자들은 각각의 펄스 후에 차례로 각각의 체(16)에 강제로 통과된다. 따라서, ALD 사이클의 각 펄스 사이에서 탈응집이 수행된다.
입자는 본 출원에서 이미 기재된 바와 같은 임의의 적합한 형태일 수 있는 강제 수단(미도시)에 의해 각각의 체(16)를 통과하도록 강제된다.
추가 설명으로서, 기상 코팅 메커니즘은, 즉 입구(21) 및 출구(21')를 통해 제1 반응기 챔버(102a)에서 제1 전구체(예를 들어, 기체 형태의 H2O), 즉 펄스 1을 도입한다. 강제 수단, 예를 들어 음파 체는 부분적으로 코팅된 입자를 이웃하는 체(16)를 통해 제2 반응기 챔버(102b) 내로 강제한다. 기상 코팅 메커니즘은, 즉 입구(23) 및 출구(23')를 통해 제2 반응기 챔버(102b)에서 린스 가스(예를 들어, N2)를 도입하여 과량의 제1 전구체, 즉 펄스 2로부터 반응 챔버 및 입자를 린스한다. 강제 수단은 부분적으로 코팅된 입자를 다음의 이웃 체(16)를 통해 제3 반응기 챔버(102c) 내로 다시 강제한다. 제3 반응기 챔버(102c)에서 기상 코팅 메커니즘(21, 21')은 제2 전구체, 즉 펄스 3을 도입한다. 강제 수단은 코팅된 입자를 인접 체(16)를 통해 제4 반응기 챔버(102d) 내로 다시 한번 강제한다. 제4 반응기 챔버(102d)에서 기상 코팅 메커니즘(23, 23')은 린스 가스(예를 들어, N2)를 도입하여 과량의 제2 전구체 및 제1 전구체와 제2 전구체 간의 반응으로부터의 임의의 부산물의 반응기 챔버 및 입자를 린스한다.
이 펄스 수, 즉 하나의 ALD 사이클이 입자를 완전히 코팅하기에 충분하고(이는 탈응집이 매 펄스마다 일어나기 때문에 가능성이 있음) 원하는 코팅 두께에 도달하면, 반응기(100)는 단지 4개의 반응기 챔버(102a, 102b, 102c, 102d)를 포함할 것이고 완전히 코팅된 입자는 제4 반응기 챔버(102d)로부터 제거될 것이다. 그러나, 추가 사이클이 필요한 경우, 반응기(100)는 필요한 추가 반응기 챔버(102e, 102f…102l)(도 7에 도시된 바와 같음)를 포함할 것이고 교호적인 가스 펄스 및 탈응집 단계가 반복될 것이다.
나타낸 바와 같이, 임의의 수의 반응기 챔버(102a-102l)가 반응기(100)에 추가되어 교호적인 ALD 펄스 및 탈응집 공정이 원하는 횟수만큼 반복될 수 있다. 이론적으로는, 수백 개의 반응기 챔버(102a 내지 102l)가 있을 수 있다.
입자는 제1 반응기 챔버(102a)의 입구(104)에서 반응기(100) 내로 공급되고, 완전히 코팅된 입자는 마지막 반응기 챔버(102l)의 출구(106)에서 반응기(100)를 빠져나간다. 이러한 방식으로, 입자의 이전 배치(batch)가 여전히 반응기(100)를 통과하는 동안 새로운 입자가 입구(104)에서 반응기(100) 내로 연속적으로 공급될 수 있다. 공급 속도는 출구(106)에서의 생성물 산출과 관련하여 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 각각의 반응기 챔버(102a 내지 102k)는 하나 초과의 ALD 펄스를 수행할 수 있다. 예를 들어, 각각의 반응기 챔버(102a 내지 102l)는 각각의 ALD 사이클 사이에서 탈응집이 수행되도록 ALD 사이클(예를 들어, 4개의 펄스)을 수행할 수 있다. 대안적으로, 각각의 반응기 챔버(102)는 각 ALD 세트 사이에서 탈응집이 수행되도록 ALD 세트(예를 들어, 25 사이클)를 수행할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 반응기(100)는 입자 위치 변경 수단(이동 부재 또는 입자 수송 메커니즘의 형태로)을 포함할 수 있으며, 이는 하나의 반응기 챔버(102)로부터 다른 것으로 입자의 이동을 작동시키도록 구성되며, 이에 따라 ALD 및 탈응집 공정이 반복되도록 한다.
예를 들어, 반응기(100)는 4개의 반응기 챔버(102a, 102b, 102c, 102d)를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 각 펄스 사이에서 탈응집과 함께 ALD 펄스를 수행하도록 구성된다. 4개의 펄스가 완료된 후(즉, 하나의 ALD 사이클), 전체 반응기 용기(12)는 최하부 챔버에 있던 입자가 최상부 챔버에 있게 되도록 이동 부재에 의해 회전될 수 있다(본 발명의 제1 실시형태와 관련하여 설명된 것과 유사한 방식으로). 그 다음 ALD 펄스 및 탈응집 공정이 임의의 횟수만큼 반복될 수 있다.

Claims (40)

  1. 고체 코어를 갖는 복수의 완전히 코팅된 입자를 형성하기 위한 반응기로서, 상기 반응기는
    입자를 수용하도록 구성된 반응기 용기;
    입자 상에 코팅을 형성하는 기상 물질의 펄스를 선택적으로 도입하도록 구성된 기상 코팅 메커니즘;
    반응기 용기 내에 위치된 체; 및
    사용 중인 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성된 강제 수단을 포함하며,
    상기 체는 강제 수단에 의해 체를 통과하도록 입자를 강제할 때 반응기 용기에서 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키도록 구성되는, 반응기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 강제 수단은 요동(shaking), 태핑(tapping), 진동, 텀블링, 수평 회전, 체의 주기적 변위, 원심력, 음파 진동, 초음파 진동, 진공, 기주(air column), 압력 구배, 가스 유동, 브러싱, 중력 또는 이들의 조합이거나 이를 포함하는, 반응기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 강제 수단은 반응기 용기와 통합되고 용기 및 체가 음파 체로서 작용하도록 초음파 진동이거나 이를 포함하는, 반응기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강제 수단은 사용 중인 체에 입자를 강제로 통과시키는 데 도움이 되는 강제 보조장치를 포함하는, 반응기.
  5. 제4항에 있어서, 상기 강제 보조장치는 브러시, 볼, 스크레이퍼(scraper), 주걱, 패들, 공기 제트 또는 이들의 조합이거나 이를 포함하는, 반응기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 크기 대 상기 체 메쉬 크기의 비는 약 1:2인, 반응기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응기 용기 내에 위치한 복수의 체를 추가로 포함하고, 각각의 체는 입자의 강제 이동 방향으로 점진적으로 더 미세한 메쉬를 갖는, 반응기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응기 용기는 하나 초과의 반응기 챔버를 포함하며, 상기 체는 각각의 이웃하는 반응기 챔버 사이에 위치되고, 상기 기상 코팅 메커니즘은 하나 또는 각 반응기 챔버 내의 입자에 기상 물질의 하나 이상의 펄스를 선택적으로 도입하도록 구성되는, 반응기.
  9. 제8항에 있어서, 상기 체를 통한 입자의 후속적인 강제를 허용하기 위해 반응기의 하나의 물리적 공간에서 다른 물리적 공간으로 입자의 이동을 작동시키도록 구성된 입자 위치 변경 수단을 추가로 포함하는, 반응기.
  10. 제9항에 있어서, 상기 입자 위치 변경 수단은 반응기 챔버의 위치를 전환하기 위해 각각의 반응기 챔버를 물리적으로 이동시키도록 구성된 이동 부재인, 반응기.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이동 부재는 반응기 챔버의 위치를 전환하기 위해 단일 축을 따라 반응기 챔버를 회전시키도록 구성되는, 반응기.
  12. 제10항에 있어서, 상기 이동 부재는 반응기 챔버의 회전 없이 반응기 챔버의 위치를 전환하도록 구성되는, 반응기.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 반응기 챔버는 중간 표면에 위치한 체를 포함하고, 상기 중간 표면은 임의의 주어진 시간에 반응기 챔버들 사이에 체가 위치하도록 그 위치를 전환할 때 이웃하는 반응기 챔버들 사이에 위치되는, 반응기.
  14. 제9항에 있어서, 상기 입자 위치 변경 수단은 각각의 반응기 챔버들 사이에서 입자를 수송하도록 구성된 입자 수송 메커니즘인, 반응기.
  15. 제14항에 있어서, 상기 입자 수송 메커니즘은 기류, 물리적 수송 메커니즘 또는 이들의 조합이거나 이를 포함하는, 반응기.
  16. 제9항에 있어서, 상기 입자 위치 변경 수단은 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 이동 부재 및 제14항 또는 제15항에 따른 입자 수송 메커니즘을 포함하는, 반응기.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 체를 통해 이웃하는 반응기 챔버로 통과하는 것을 선택적으로 방지하기 위해 체 또는 각각의 체에 대해 위치된 정지 수단을 추가로 포함하는, 반응기.
  18. 제17항에 있어서, 상기 정지 수단은 물리적 정지, 기류 또는 이들의 조합이거나 이를 포함하는, 반응기.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강제 수단은 기상 코팅 메커니즘에 의해 제공되는 기상 물질의 각 펄스 또는 펄스의 사이클 후에 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성되는, 반응기.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강제 수단은 기상 물질의 복수의 펄스가 기상 코팅 메커니즘에 의해 제공된 후에 체에 입자를 강제로 통과시키도록 구성되는, 반응기.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기상 코팅 메커니즘은 원자층 증착(ALD), 원자층 에피택시(ALE), 분자층 증착(MLD), 분자층 에피택시(MLE), 화학 기상 증착(CVD), 원자층 CVD, 분자층 CVD, 물리적 기상 증착(PVD), 스퍼터링 PVD, 반응성 스퍼터링 PVD, 증발 PVD, 이원 반응 시퀀스 화학의 기상 코팅 기술들 중 하나를 포함하는, 반응기.
  22. 완전히 코팅된 입자를 형성하는 방법으로서,
    i) 복수의 입자를 기상 코팅 반응기에 제공하는 단계;
    ii) 입자를 코팅하기 위해 기상 코팅 기술에 의해 이들 입자에 기상 물질의 펄스를 가하는 단계;
    iii) 단계 ii) 동안 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키기 위해 반응기 내에서 체에 코팅된 입자를 강제로 통과시키는 단계; 및
    iv) 단계 ii) 및 iii)을 반복하여, 기상 코팅 기술에 의해 형성된 코팅으로 완전히 둘러싸인 고체 코어를 갖는 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 ii)는 기상 물질의 단일 펄스 또는 펄스의 사이클을 적용하여 입자 상에 초기 층을 형성하는 것을 포함하고, 단계 iii)은 단계 ii)에서 적용된 기상 물질의 각 펄스 또는 펄스의 사이클 후에 체에 입자를 강제로 통과시키는 것을 포함하는, 방법.
  24. 복수의 완전히 코팅된 입자로서,
    각각 고체 코어를 갖는 복수의 입자를 포함하며, 상기 고체 코어는 코팅에 의해 완전히 둘러싸이고, 상기 복수의 완전히 코팅된 입자는 하기 단계를 포함하는 방법에 따라 수득 가능한, 복수의 완전히 코팅된 입자:
    i) 복수의 입자를 기상 코팅 반응기에 제공하는 단계;
    ii) 입자를 코팅하기 위해 기상 코팅 기술에 의해 이들 입자에 기상 물질의 펄스를 가하는 단계;
    iii) 단계 ii) 동안 형성된 임의의 입자 응집체를 탈응집시키기 위해 반응기 내에서 체에 입자를 강제로 통과시키는 단계; 및
    iv) 단계 ii) 및 iii)을 반복하여, 기상 코팅 기술에 의해 형성된 코팅으로 완전히 둘러싸인 고체 코어를 갖는 입자를 형성하는 단계.
  25. 제24항에 있어서, 상기 고체 코어의 중량, 수 또는 표면적 기준 평균 직경은 약 10 nm 내지 약 700 μm인, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  26. 제25항에 있어서, 상기 직경은 약 1 μm 내지 약 50 μm인, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 0.5 nm 내지 약 2 μm의 총 두께를 갖는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 무기 물질을 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  29. 제28항에 있어서, 상기 코팅은 하나 이상의 금속-함유 또는 준금속-함유 화합물을 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화합물은 수산화물 및/또는 산화물을 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 코어는 생물학적 활성제를 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  32. 제31항에 있어서, 상기 고체 코어는 생물학적 활성제로 본질적으로 이루어지는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  33. 제32항에 있어서, 상기 고체 코어는 생물학적 활성제를 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  34. 제33항에 있어서, 상기 담체/부형제 물질은 당 또는 당 알코올인, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  35. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 생물학적 활성제를 포함하지 않는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 pH 조절제를 포함하는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  37. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 진통제, 마취제, 항ADHD제, 식욕부진제, 항중독제, 항박테리아제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항원충제, 구충제, 체외기생충 구제제, 백신, 항암제, 항대사물질, 알킬화제, 항종양제, 국소이성질화효소, 면역조절제, 면역자극제, 면역억제제, 아나볼릭 스테로이드, 항응고제, 항혈소판제, 항경련제, 항치매제, 항우울제, 해독제, 항고지혈증제, 항통풍제, 항말라리아제, 항편두통제, 항염증제, 항파킨슨제, 항소양제, 항건선제, 항구토제, 항비만제, 구충제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항섬유소 용해제, 항출혈제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항진균제, 항산화제, 항정신병제, 해열제, 항류마티스제, 항부정맥제, 항불안제, 최음제, 심장 배당체, 심장 자극제, 엔테오겐, 엔택토겐, 도취제, 식욕 억제제, 항갑상선제, 항불안 진정제, 최면제, 신경이완제, 수렴제, 정균제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 레닌 억제제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제제, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 심장 수축 촉진제, 화학요법제, 응고제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 이뇨제, 섬망제, 거담제, 가임제(fertility agent), 성 호르몬, 기분 안정제, 점액 용해제, 신경보호제, 방향성, 신경독소, 도파민제, 항파킨슨제, 자유 라디칼 소거제, 성장 인자, 피브레이트, 담즙산 격리제, 상흔 처리제(cicatrizant), 글루코코르티코이드, 미네랄 코르티코이드, 지혈제, 환각제, 시상하부-뇌하수체 호르몬, 면역제, 완하제, 지사제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경 흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 세레닉, 스타틴, 각성제, 각성 촉진제, 충혈 완화제, 식이 미네랄, 비포스포네이트, 기침약, 안약(ophthamological), 온톨로지컬(ontological), H1 길항제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 호르몬, 진정제, 항알레르기제, 식욕 자극제, 식욕부진제, 스테로이드, 교감신경흥분제, 혈전용해제, 갑상선제, 백신, 혈관확장제, 크산틴, 발기부전 개선제, 위장관제, 히스타민 수용체 길항제, 각질용해제, 항협심증제, 비 스테로이드성 항염증제, COX-2 억제제, 류코트리엔 억제제, 마크로라이드(macrolide), NSAID, 영양제, 아편유사 진통제, 오피오이드(opioid) 길항제, 칼륨 채널 활성화제, 프로테아제 억제제, 항골다공증제, 항비만제, 인지 증진제, 항요실금제, 영양 오일, 항양성 전립선 비대증제, 필수지방산, 비필수지방산, 사이토카인, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 펩티드, 단백질, 방사성 의약품, 노화치료제, 톡소이드, 혈청, 항체, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 비타민, 유전 물질의 일부, 핵산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물 중에서 선택되는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  38. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 올-트랜스(all-trans) 레티노인산(트레티노인), 알프라졸람, 알로퓨리놀, 아미오다론, 암로디핀, 아스파라기나제, 아스테미졸, 아테놀롤, 아자시티딘, 아자티오프린, 아젤라틴, 베클로메타손, 벤다무스틴, 블레오마이신, 부데소니드, 부프레노르핀, 부탈비탈, 카페시타빈, 카르바마제핀, 카르비도파, 카르보플라틴, 세포탁심, 세팔렉신, 클로람부실, 콜레스티라민, 시프로플록사신, 시사프라이드, 시스플라틴, 클라리스로마이신, 클로나제팜, 클로자핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디아제팜, 디클로페낙 나트륨, 디곡신, 디피리다몰, 디발프로엑스, 도부타민, 도세탁셀, 독소루비신, 독사조신, 에날라프릴, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포사이드, 에베롤리무스, 파모티딘, 펠로디핀, 펜타닐 시트레이트, 펙소페나딘, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루니솔리드, 플루오로우라실, 플루비프로펜, 플루랄라너, 플루복사민, 푸로세미드, 젬시타빈, 글리피지드, 글리부리드, 이부프로펜, 이포스파마이드, 이마티닙, 인도메타신, 이리노테칸, 이소소르비드 디니트레이트, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 라모트리진, 란소프라졸, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 메드록시프로게스테론, 메페남산, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미다졸람, 미토마이신, 미톡산트론, 목시덱틴, 모메타손, 나부메톤, 나프록센, 니세르골린, 니페디핀, 노르플록사신, 오메프라졸, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페닐로인, 피록시캄, 프로카바진, 퀴나프릴, 라미프릴, 리스페리돈, 리툭시맙, 세르트랄린, 심바스타틴, 술린닥, 수니티닙, 템시롤리무스, 테르비나핀, 테르페나딘, 티오구아닌, 트라스투주맙, 트리암시놀론, 발프로산, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸피뎀, 또는 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 복수의 완전히 코팅된 입자.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 복수의 완전히 코팅된 입자 형태의 생물학적 활성제의 약리학적 유효량을 포함하는 제약 조성물로서, 상기 코팅은 상기 제약 조성물로부터 약물의 치료학적으로 효과적인 제어 또는 지연 방출을 가능하게 하도록 구성되는, 제약 조성물.
  40. 제39항에 따른 제약 조성물 및 제약적으로 허용되는 또는 수의학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약적 또는 수의학적 제형.
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