KR20220019724A - Her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제의 용도 - Google Patents

Her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제의 용도 Download PDF

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KR20220019724A
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rxr
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엠디 피에이치디 포웰 에이치 브라운
마틴 이 샌더스
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아이오 테라퓨틱스, 인크.
더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

본 명세서는 Her2+ 암의 개선된 치료를 위한 활성제의 조합 및 치료와 연관된 방법을 제공한다. 조합은 RXR 작용제 및 Her2-표적화된 치료제를 포함하고, 임의로 갑상선 호르몬을 추가로 포함할 수 있다.

Description

HER2+ 암 치료에서의 RXR 작용제의 용도
레티노이드와 같은 생물학적 활성을 갖는 화합물은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 미국 특허 제5,466,861호; 제5,675,033호 및 5,917,082호를 포함하지만 이에 한정되지 않는 많은 미국 특허에 기재되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로서 포함된다. 렉시노이드에 의한 전임상 연구는 분화, 세포 성장의 억제, 아폽토시스 및 전이와 연관된 기능을 조절하는 레티노이드 X 수용체(RXR)의 선택적 활성이 RXR에 의해 조절된 생화학적 기능과 연관된 다양한 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
예를 들면, 레티노산 수용체(RAR) 작용제 활성을 가진 레티노이드 X 수용체(RXR) 작용제인 타르그레틴(TARGRETIN)®(벡사로텐)은 적어도 하나의 이전 전신 요법에 난치성인 환자에서 피부 T 세포 림프종의 피부 징후의 경구 및 국소 치료 둘 다에 대하여 미국 식품의약국으로부터 승인을 받았다. NSCLC에서 몇몇 II상 연구에서 타르그레틴®은 고무적인 결과를 수득하였다. 그러나, 핵심적인 III상 임상 연구는 증가된 생존을 보이지 않았다. 벡사로텐의 제한된 성공에 대한 하나의 가능한 설명은 RAR의 활성이 항암제로서 이의 효능을 감소시킨다는 것이다. 따라서, 더 선택적인 RXR 작용제는 더 큰 장래성을 가질 수 있다.
인간 표피 성장 인자 수용체 2(Her2)를 표적화하는 제제, 즉, 항-Her2 항체 및 Her2의 티로신 키나제 활성의 억제제 둘 다는 Her2+ 암, 특히 Her2+ 유방암을 치료하는데 유의미하지만 보편적이지는 않은 성공을 갖는다.
암의 치료는 특수성과 정교함을 얻으면서 계속 발전하고 있다. 초기에 비수술적 암 치료는 일반적으로 방사선학 및 화학 공격에 더 민감한 빠르게 분열하는 세포를 표적화하였다. 시간이 지남에 따라, 더 특수하고 덜 일반적인 독성 치료가 개발되었다. 몇몇 치료, 예를 들면, 면역 관문 억제제 또는 렉시노이드는 광범위한 적용 가능성을 나타낸다. 다른 것들은 증식 또는 분화의 조절에 포함된 특정한 항원 또는 다른 바이오마커를 발현하는 암을 표적화하고; 이는 많은 단일클론 항체 및 키나제 억제제를 포함한다. 그렇지만 다양한 암 치료가 성장함에 따라, 어떤 치료가 생산적으로 조합될 수 있고 어떤 징후를 위한 것인지를 결정하는 것은 계속 어려워지고 있다.
Her2-표적화 치료제와 암 성장을 억제시킬 수 있는 RXR 작용제의 조합으로 Her2+ 종양을 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하는 Her2+ 암의 개선된 치료 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서 치료 조합은 갑상선 호르몬을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, RXR 작용제는 RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, RXR 작용제는 하기 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, RXR 작용제는 하기 본원에 개시된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시키기 위한 수단 또는 종양 성장을 억제하기 위한 렉시노이드 수단으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, Her2-표적화 치료제는 Her2 키나제 활성 또는 Her2-매개된 신호전달의 억제제이다. 일부 실시양태에서, Her2-표적화 치료제는 치료 항-Her2 항체이다. 치료 항체는 신호전달(키나제 활성)의 억제 대신에, 또는 이에 추가로, 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 매개할 수 있다. 트라스투주맙 및 페르투주맙은 하기 개시된 바와 같은 치료 항-Her2 항체의 예이다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체는 Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 면역글로불린 수단, Her2+ 종양 세포의 ADCC를 매개하기 위한 수단, 또는 Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, Her2-표적화 치료제는 항-Her2 항체를 포함하는 항체-약물 컨쥬게이트이다. 일부 실시양태에서, 항-Her2 항체는 치료 활성을 단독으로 갖지만, 다른 실시양태에서는 그렇지 않고, 단지 Her2+ 세포에 대한 세포독성제를 전달하는 역할을 한다. ado-트라스투주맙 엠탄신은 하기 본원에 개시된 바와 같이 Her2-표적화 항체-약물 컨쥬게이트의 예이다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체-약물 컨쥬게이트는 세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, Her2 키나제 활성 또는 Her2-매개된 신호전달의 억제제는 Her2 키나제 활성의 유기 소분자(소 약물) 억제제이다. 라파티닙 및 네라티닙은 하기 본원에 개시된 바와 같은 Her2 키나제 억제제의 예이다. 일부 실시양태에서, Her2 키나제 활성의 이러한 소 약물 억제제는 Her2 키나제 활성을 억제하기 위한 소분자 수단으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, Her2+ 암은 Her2+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, Her2+ 암은 Her2+ 난소암, 위암, 폐의 선암, 자궁암(예를 들면, 장액성 자궁내막 암종), 위장암, 또는 타액관 암종이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료는 다른 약학적 요법 또는 방사선요법과 동시에 수행된다. 대안적인 실시양태에서, 본원에 개시된 치료는 이들이 수행되는 시간 간격에서 독점 요법이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료는 후속적인 종양의 수술적 제거의 준비로 감량 치료(debulking treatment)로서 역할을 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료는 임의의 잔류 질환 또는 잠재적인 재발 질환을 해결하기 위하여 종양의 수술적 제거에 후속적인 보조 요법으로 적용된다.
다른 실시양태는 적어도 하나의 Her2-표적화 치료제 및 암 성장을 억제할 수 있는 적어도 하나의 RXR 작용제를 포함하는 조합 약물 조성물 또는 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합(치료에 사용됨)은 하나 또는 다른 분류(Her2 표적화 제제 및/또는 RXR 작용제)에서 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합은 갑상선 호르몬을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬은 티록신이다.
도 1은 유방암 세포주: MCF7 세포(도 1a) 및 SkBr3 세포(도 1b)에 대한, 단독 및 조합의, IRX4204 및 트라스투주맙의 성장 억제 효과를 도시하는 3차원 플롯이다.
도 2는 유방암 세포주: MCF7 세포(도 2a), SkBr3 세포(도 2b), BT474 세포(도 2c), 및 MDA-MB-361 세포(도 2d)에 대한, 단독 및 조합의, IRX4204 및 라파티닙의 성장 억제 효과를 도시하는 3차원 플롯이다.
도 3은 유방암 세포주: MCF7 세포(도 3a), SkBr3 세포(도 3b), BT474 세포(도 3c), 및 MDA-MB-361 세포(도 3d)에 대한, 단독 및 조합의, IRX4204 및 네라티닙의 성장 억제 효과를 도시하는 3차원 플롯이다.
본원에 개시된 실시양태는 레티노이드 X(렉시노이드) 수용체(RXR) 작용제 및 Her2-표적화된 항암제의 조합으로 Her2+ 암, 예를 들면, 유방의 Her2+ 암종을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 RXR 작용제와 함께 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함한다. 실시양태는 Her2+ 암의 치료에서 Her2-표적화된 항암제, 또는 갑상선 호르몬 및 Her2-표적화된 항암제와의 조합으로 사용하기 위한 RXR 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, Her2+ 암은 Her2+ 유방암이다.
치료 방법은 2개, 3개 이상의 치료제의 조합의 투여를 포함한다. 게다가, 이들 제제 중 하나의 투여는 이들 제제 중 다른 것과 협조하여 또는 함께 수행되는 것으로 기재될 수 있다. 이러한 조합, 또는 이와 협조하여 또는 함께 투여되는 것은 각각의 이들 제제의 투여 방식이 제제의 생리학적 효과가 시기상으로 겹치도록 하는 것을 의미한다. 이는 동일한 조성물 또는 제제에 함유되거나, 분리된 조성물로서 동시에, 동일한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 스케줄로 투여될 필요가 없고, 그렇지만 일부 실시양태에서 상기 중 임의의 것은 그럴 수 있다. 실제로, RXR 작용제, 갑상선 호르몬, 및 Her2 키나제 억제제는 매일 스케줄로 투여되는 것이 가능하고, 항체는 더 전형적으로 수 주 동안 측정된 간격으로 투여된다.
그 중에서 초기 성공적인 표적화된 암 요법은 인간 표피 성장 인자 수용체 2(Her2)를 표적화하는 것들이다. Her2-표적화된 치료는 단일클론 항체(mAb), 예를 들면, 트라스투주맙 및 페르투주맙, 및 Her2 키나제 활성의 억제제, 예를 들면, 라파티닙, 네라티닙, 및 아파티닙(이들은 모두 또한 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 억제함)을 포함한다. 렉시노이드 IRX4204는 모델 시스템에서(예를 들면, 미국 특허 공개 제2008-0300312호 참조하고, 이는 암의 치료를 위한 RXR 작용제의 용도에 대하여 교시함에도 불구하고 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다), 특히 갑상선 호르몬과 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 미국 특허 공개 제2008-0300312호를 참조하고, 이는 암의 치료를 위한 RXR 작용제의 용도에 대하여 교시함에도 불구하고 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다), 다양한 암에 대한 활성을 보여주었다. IRX4204 및 Her2-표적화된 치료제의 조합은 Her2+ 암, 예를 들면, Her2+ 유방암에 대하여 특히 효과적인 것으로 본원에 개시된다. 따라서 다양한 실시양태는 IRX4204 및 Her2-표적화된 치료제의 조합, 및 IRX4204 및 Her2-표적화된 치료제 둘 다의 투여를 포함하는 치료 방법이다. 일부 실시양태는 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함한다. 다른 실시양태는 갑상선 호르몬 또는 갑상선 호르몬의 투여를 배제한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 Her2-표적화된 치료제는 Her2 기능을 억제함으로서 암 세포의 성장을 억제하는 치료제이다. 이러한 제제는 Her2에 결합하는 mAb, 이러한 mAb를 포함하는 항체-약물 컨쥬게이트, 및 Her2 티로신 키나제 활성의 억제제를 포함한다. 집합적으로, 이러한 제제는 Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태는 구체적으로 이들 제제 부류 중 하나 이상, 또는 이들 제제 부류 중 하나 이상 내의 하나 이상의 종을 포함하거나 이에 한정된다. 일부 실시양태는 구체적으로 이들 제제 부류 중 하나 이상, 또는 이들 제제 부류 중 하나 이상 내의 하나 이상의 종을 배제한다. 따라서, Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단은 Her2에 결합하는 mAb, Her2에 결합하는 mAb를 포함하는 항체-약물 컨쥬게이트, 및 Her2 티로신 키나제 활성의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 컨쥬게이트에서 mAb는 그 자체로 치료 활성을 갖고, 다른 실시양태에서는 그렇지 않다.
많은 실시양태는 단일 항-Her2 mAb의 투여를 포함하지만, 일부 실시양태는 다중 항-Her2 mAb, 예를 들면, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 투여를 포함한다. 개시된 실시양태는 일반적으로 항-Her2 mAb를 사용하는 것으로 기재되지만, 추가의 실시양태는 항-Her2 mAb를 항-Her2 다중클론 항혈청로 치환할 수 있다. 일부 실시양태는 다른 항원을 표적화하는 추가의 mAb의 투여를 포함할 수 있고, 일부 실시양태는 구체적으로 다른 항체의 투여를 배제한다.
항-Her2 항체
Her2는 다양한 암, 특히 유방암, 하지만 또한, 예를 들면, 위식도암, 난소암, 위암, 폐의 선암, 자궁암(예를 들면, 장액성 자궁내막 암종), 또는 타액관 암종에서 발견되고 연루된 성장 인자 수용체이다. 항-Her2 항체는 Her2를 통한 신호전달의 억제, 항체 의존성 세포 독성(ADCC), 및 항원 제시 세포(APC), 예를 들면, 대식세포에 의한 종양 항원의 제시의 매개의 메커니즘의 조합을 통해 항암제로서 작용하는 것으로 생각되고, 추가의 메커니즘이 또한 존재할 수 있다. 가장 잘 이해되고 가장 임상적으로 발전한 항-Her2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 및 마르게툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 이들 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 예시적인 실시양태에서, 주입은 30-90분 동안 수행될 수 있고, 길게는 1년 동안 1-3주 간격으로 수행될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 초기 더 높은 용량 및 후기 더 낮은 용량으로 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 초기 더 높은 투여량은 후기 더 낮은 투여량의 2배이다. 일부 이러한 실시양태에서, 초기 용량은 단일 투여이다. 다른 이러한 실시양태에서, 초기 투여량은 더 낮은 후기 투여량으로 전환되기 전에 여러번 투여된다. 투여량 및 투여 계획의 특정한 예는 헤르셉틴(HERCEPTIN)® 및 페르제타(PERJETA)®에 대한 처방 정보에서 찾을 수 있고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
트라스투주맙(헤르셉틴®로 판매됨)은 Her2의 세포외 단편의 도메인 IV에 결합한다. 트라스투주맙은 Her2를 과발현하고 ADCC를 매개하는 세포의 증식을 억제한다. 트라스투주맙에 대한 바이오시밀러 항체가 개발 중이고 일부 관할권에서 판매된다.
페르투주맙(페르제타®로 판매됨)은 트라스투주맙과 상이한 에피토프인 Her2의 세포외 이량체화 도메인(도메인 II)을 인식한다. 리간드 의존성 이량체화를 방지함으로써, 이는 Her2를 통한 신호전달을 억제하여, 세포 성장 중단 및 아폽토시스를 야기한다. 페르투주맙은 또한 ADCC를 매개한다. 페르투주맙은 Her2를 과발현하는 종양 이종이식 모델에서 트라스투주맙의 활성을 증가시켰다.
마르게툭시맙(현재 여전히 임상 개발 중)은 트라스투주맙과 동일한 에피토프를 인식하지만, ADCC와 같은 면역 공격의 Fc 의존적 메커니즘을 증가시키도록 설계된 조작된 Fc 영역을 보유한다. 조작된 Fc 영역은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 면역 이펙터 세포에 대하여 활성화 Fc-γ 수용체(CD16A)에 대한 증가된 결합 및 억제성 Fc-γ 수용체(CD16B)에 대한 감소된 결합을 부여한다.
추가의 항-Her2 mAb는 TrasGEX®, HM2, 헤르투주맙, 및 HT-19를 포함한다. TrasGEX® 및 HM2는 트라스투주맙의 "바이오베터"로서 개발되고 있는 중이고, 다른 두 가지는 독립적으로 파생된다. HM2에서 금속 결합 모티프는 컨쥬게이션을 보조하기 위하여 트라스투주맙으로 도입되었다. TrasGEX®는 트라스투주맙의 글리코실화 최적화된 버전이다. 헤르투주맙은 트라스투주맙보다 Her2에 대한 더 높은 ELISA 기반 친화성을 가졌다. HT-19는 트라스투주맙 및 페르투주맙과의 HER2 결합에 대하여 비경쟁적인 IgG1 항체이고, 즉, 이는 이들 두 가지 mAb와 상이한 에피토프에 결합한다.
많은 실시양태는 단일 항-Her2 mAb의 투여를 포함하지만, 일부 실시양태는 다중 항-Her2 mAb, 예를 들면, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 투여를 포함한다. 개시된 실시양태가 일반적으로 항-Her2 mAb를 사용하는 것으로 기재되지만, 추가의 실시양태는 항-Her2 mAb를 항-Her2 다중클론 항혈청으로 치환할 수 있다.
항체-약물 컨쥬게이트
치료제로서 항-Her2 mAb 그 자체의 사용 이외에, 항-Her2 mAb는 또한 항체-약물 컨쥬게이트로 도입되었다. 하나의 예는 ado-트라스투주맙 엠탄신(KADCYLA®로 판매됨)이다. 추가의 예는 A166, ALT-P7(부위 특이적 방식으로 모노메틸 오리스타틴 E에 컨쥬게이트된 트라스투주맙 바이오베터 HM2), ARX788(비천연 아니노산 링커 파라-아세틸-페닐알라닌(pAcF)을 통해 모노메틸 오리스타틴 F에 부위 특이적으로 컨쥬게이트된 단일클론 HER2 표적화 항체), DHES0815A(피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 모노아미드에 연결된 단일클론 HER-2 표적화 항체), DS-8201a(트라스투주맙 데룩스테칸; 트라스투주맙, 효소적으로 절단 가능한 말레이미드 글리신글리신-페닐알라닌-글리신(GGFG) 펩타이드 링커 및 토포이소머라제 I 억제제), RC48(절단 가능한 링커를 통해 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)에 컨쥬게이트된 인간화 항-HER2 항체 헤르투주맙), SYD985(([vic-]트라스투주맙 듀오카르마진; 절단 가능한 발린-시트룰린 펩타이드를 통해 합성 듀오카르마이신 아날로그 세코 듀오카르마이신 하이드록시벤즈아미드 아자인돌에 연결된 트라스투주맙), MEDI4276(말레이미도카프로일 링커를 통해 강력한 튜불리신 기반의 미소관 억제제 AZ13599185에 부위 특이적으로 컨쥬게이트된, HER2 상의 두 가지 상이한 에피토프를 표적화하는 HER2-이중 특이성 항체) 및 XMT-1522(TAK-522; 돌라플렉신(DOLAFLEXIN)® 플랫폼에 의해 오리스타틴 F-하이드록시프로필아미드에 컨쥬게이트된 HT-19)를 포함한다.
일부 실시양태에서, Her2-표적화 성분은 항-Her2 항체를 포함하는 항체-약물 컨쥬게이트이거나 이를 포함한다.
Her2 키나제 억제제
Her2 및 EGFR은 밀접하게 관련된 단백질 티로신 키나제이고, 이 중 하나의 억제제로 개발된 많은 약물은 다른 하나도 억제한다. 이들 키나제의 비가역적 억제제인 적어도 4개의 약물이 징후는 다양하지만 암 치료로서 현재 판매된다: 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙, 및 다코미티닙. 모든 EGFR 억제제가 비가역적 억제제이거나 Her2를 교차 억제하는 것으로 공지되지는 않다는 것을 주의하여야 한다. Her2를 억제하지 않거나 억제하는 것으로 공지되지 않은 EGFR 억제제는 용어가 본원에서 사용되는 바와 같이 Her2 억제제로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, Her2 억제제는 비가역적 억제제이다. 일부 실시양태에서, Her2 억제제는 가역적 억제제가 아니다.
라파티닙(타이커브(TYKERB)®로 판매됨)은 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 처방전에 따라 21일 치료 주기로 투여될 수 있다. 라파티닙과 카페시타빈의 합은 제1일 내지 14일에 수행된다. 라파티닙 단독은 제15일 내지 제21일에 수행된다. 21일 종료시, 치료 주기는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 반복되어야 한다. 카페시타빈은 2000 mg/m2/일의 투여량으로 약 12시간 떨어져 2개의 용량으로 경구 투여된다.
네라티닙(네르링스(NERLYNX)®로 판매됨)은 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 이의 처방전에 따라 240 mg/일의 초기 용량으로 음식과 함께 투여되고 1년 동안 매일 투여될 수 있다. 독성이 1급을 초과하는 경우, 용량은 독성이 1급 이하가 될 때까지 단계적인 방식으로 40 mg/일 만큼 감소될 수 있다. 용량이 120 mg/일까지 감소되거나 독성이 1급보다 더 크게 남아있는 경우, 네라티닙에 의한 치료는 중단되어야 한다.
아파티닙(길로트리프(GILOTRIF)®로 판매됨)은 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 이의 처방전에 따라 질환 진행 또는 더 이상 환자가 견딜 수 없을 때까지 매일 1회 40 mg/일로 음식과 함께 경구적으로 투여될 수 있다.
다코미티닙(비짐프로(VIZIMPRO)®로 판매됨)은 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 이의 처방전에 따라 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 매일 1회 45 mg/일으로 음식과 함께 또는 음식 없이 경구적으로 투여될 수 있다. 허용되지 않는 독성이 발생하면, 투여량을 단계적인 방식으로 30 또는 15 mg/일로 감소시킬 수 있다.
이들 Her2 키나제 억제제가 RXR 작용제와 조합으로 사용될 수 있는 특정한 실시양태를 개시하는 것 이외에, 상기 투여 정보는 이러한 약물에 의한 투여 실시에 관하여 일반적인 지침을 제공한다. 개시된 실시양태가 반드시 이들 특정한 투여 계획으로 한정되는 것은 아니며, 개별적인 환자에 대하여 이들 계획을 수정하는 것은 의사의 기술에 속한다. RXR 작용제와 조합으로 사용되는 경우, 이들 약물의 개선된 상승작용적 효과로 인하여, 여전히 유리한 치료 효과를 달성하면서 허용되지 않는 독성은 키나제 억제제의 더 낮은 투여량의 사용에 의해 회피될 수 있다.
RXR 작용제
렉시노이드에 의한 전임상 연구는 분화, 세포 성장의 억제, 아폽토시스 및 전이와 연관된 기능을 조절하는 레티노이드 X 수용체(RXR)의 선택적 활성이 RXR에 의해 조절된 생화학적 기능과 연관된 다양한 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
레티노산 수용체(RAR) 및 RXR 및 이들의 동족 리간드는 별개의 메커니즘에 의해 기능한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "RAR"은 RARα, RARβ, 또는 RARγ 중 하나 이상을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "RXR"은 RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ 중 하나 이상을 지칭한다. RAR 바이오마커는 환자 RAR 활성을 나타내는 별개의 생물학적, 생화학적 또는 생물학적으로 유래된 지표이다. RAR 바이오마커는 CYP26 수준, CRBPI 수준 등, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, RAR 활성화 임계값은 기준선보다 25% 증가한 CYP26 수준 및 기준선보다 25% 증가한 CRBPI 수준 중 하나 이상을 의미한다. RAR은 RXR과 헤테로다이머를 형성하고, 이들 RAR/RXR 헤테로다이머는 표적 유전자의 프로모터 영역에서 특이적인 반응 요소에 결합한다. 헤테로다이머의 RAR 수용체에 대한 RAR 작용제의 결합은 레티노이드 효과를 야기하는 표적 유전자의 전사의 활성화를 야기한다. 다른 한편으로는, 개시된 RXR 작용제는 RAR/RXR 헤테로다이머를 활성화시키지 않는다. RAR/RXR와 같은 RXR 헤테로다이머 착물은 리간드 결합으로 인한 전사의 활성화가 오직 비-RXR 단백질(예를 들면, RAR)에서만 발생하기 때문에 비허용 RXR 헤테로다이머로 지칭될 수 있고; 전사의 활성화는 RXR에서 리간드 결합으로 인하여 발생하지 않는다.
RXR은 또한 RAR이 아닌 핵 수용체와 상호작용하고, RXR 작용제는 이러한 RXR/수용체 착물에 대한 결합에 의한 이의 생물학적 효과 중 일부를 끌어낼 수 있다. 이들 RXR/수용체 착물은 리간드 결합으로 인한 전사는 RXR, 다른 수용체, 또는 두 수용체 모두에서 발생할 수 있기 때문에 허용 RXR 헤테로다이머로 지칭될 수 있다. 허용 RXR 헤테로다이머의 예는, 제한 없이, 퍼옥시좀 증식체 활성화된 수용체/RXR(PPAR/RXR), 파르네실 X 수용체/RXR(FXR/RXR), 핵 수용체 관련-1 단백질(Nurr1/RXR) 및 간 X 수용체/RXR(LXR/RXR)을 포함한다. 대안적으로, RXR은 렉시노이드 효과를 야기하는 RXR 작용제에 의해 활성화될 수 있는 RXR/RXR 호모다이머를 형성할 수 있다. 또한, RXR은 핵 수용체가 아닌 단백질과 상호작용하고, 이러한 단백질 착물 내의 RXR에 대한 리간드 결합은 또한 렉시노이드 효과를 야기할 수 있다. 작용 메커니즘에서 이러한 차이로 인하여, RXR 작용제 및 RAR 작용제는 별개의 생물학적 결과를 끌어내고, 심짖어 이들이 유사한 생물학적 효과를 매개하는 경우에도 이들은 상이한 메커니즘에 의한다. 게다가, 레티노이드의 원치않는 부작용, 예를 들면, 전염증성 반응 또는 점막피부 독성은 RAR 수용체 아형 중 하나 이상의 활성화에 의해 매개된다. 다른 방식으로 언급하면, RXR 경로에 의해 매개된 생물학적 효과는 전염증성 반응을 유도하지 않을 것이고, 따라서 원치않는 부작용을 야기하지 않을 것이다.
따라서, 본 명세서의 측면은 부분적으로 RXR 작용제를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RXR 작용제"는 "선택적 RXR 작용제"와 동의어이고, RXR 반응 요소를 통해 유전자 전사를 끌어내는 방식으로 RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ와 같은 하나 이상의 RXR 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 결합"은, RXR 작용제와 관련하여 사용되는 경우, RXR 작용제가 RARα, RARβ 또는 RARγ와 같은 비표적 수용체와 실질적으로 결합하지 않도록 하는, RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ와 같은 지시된 표적 수용체에 대한 RXR 작용제의 차별적인 결합을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "RXR 작용제"는 RXR 작용제의 에스테르를 포함한다.
본원에 개시된 실시양태 각각에 있어서, RXR 작용제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물일 수 있거나, 작용제는 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00001
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
또한 RXR 작용제의 에스테르가 본원에 개시된다. 에스테르는 C1의 카복실산으로부터 유도될 수 있거나, 에스테르는 페닐 고리와 같이 분자의 또 다른 부분의 카복실산 작용기로부터 유도될 수 있다. 제한을 의도하지 않으면서, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 또는 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 용어 알킬은 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖고, 선형, 분지형, 또는 환형 알킬 잔기를 지칭한다. C1-6 알킬 에스테르는 특히 유용하고, 여기서 에스테르의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, 펜틸 이성체, 헥실 이성체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 1-6개의 탄소 원자를 갖는 이의 조합 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, RXR 작용제는 화학식 I의 에틸 에스테르이다.
일부 실시양태에서, RXR 작용제는 IRX4204로도 공지된 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E), 4(E) 헵타디엔산이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00002
(화학식 II)
RXR 작용제의 약학적으로 허용되는 염은 또한 개시된 실시양태에서 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 충분히 산성인 작용기, 충분히 염기성인 작용기, 또는 두 작용기 모두를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 유기 또는 무기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다.
염기성 기와 RXR 작용제로부터 산 부가 염을 형성하는데 흔히 사용되는 산은 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐-설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 이러한 염의 예는 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산성 기와 RXR 작용제로부터 염기 부가 염을 형성하는데 흔히 사용되는 염기는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예를 들면, 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않거나 하이드록시 치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들면, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 다른 RXR 리간드처럼 IRX4204는 비허용 헤테로다이머, 예를 들면, RAR/RXR을 활성화시키지 않는다. 그러나, IRX4204는 Nurr1/RXR 헤테로다이머를 특이적으로 활성화시키고, 다른 허용 RXR 헤테로다이머, 예를 들면, PPAR/RXR, FXR/RXR, 및 LXR/RXR을 활성화시키지 않는다는 점에서 독특하다. 다른 RXR 리간드는 일반적으로 이들 허용 RXR 헤테로다이머를 활성화시킨다. 따라서, 모든 RXR 리간드는 한 부류에 속하는 것으로 분류될 수 없다. IRX4204는 RXR 호모다이머 및 오직 하나의 허용 RXR 헤테로다이머, 즉, Nurr1/RXR 헤테로다이머를 특이적으로 활성화시키는 RXR 리간드의 독특한 부류에 속한다.
하나의 실시양태에서, 선택적 RXR 작용제는 어떠한 주목할 만한 정도로 허용 헤테로다이머 PPAR/RXR, FXR/RXR, 및 LXR/RXR을 활성화시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 선택적 RXR 작용제는 허용 헤테로다이머 Nurr1/RXR을 활성화시킨다. 이러한 선택적 RXR 작용제의 하나의 예는 본원에 개시된3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204)이고, 이의 구조는 화학식 II로 나타낸다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, RXR 작용제는 동일한 허용 헤테로다이머를 활성화시키는 비-RXR 수용체에 대하여 작용제를 활성화시키는 능력에 관하여 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 또는 10% 이하 만큼 허용 헤테로다이머 PPAR/RXR, FXR/RXR, 또는 LXR/RXR을 활성화시킨다. PPAR/RXR, FXR/RXR, 또는 LXR/RXR 중 하나 이상을 활성화시키는 RXR 작용제의 예는 LGD1069(벡사로텐) 및 LGD268을 포함한다.
결합 특이성은 RXR 수용체 및 이의 결합 부위를 함유하지 않는 수용체, 예를 들면, RAR 수용체를 구별할 수 있는 RXR 작용제의 능력이다.
특정한 실시양태는 이러한 치료가 필요한 환자에게 RXR 작용제를 RAR 활성화 임계값 미만 및 RXR 활성화 임계값 이상의 수준으로 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
IRX4204에 있어서, RAR EC10(RAR의 최대 활성화의 10%를 유발하는데 효과적인 농도)은 α 이소폼에 대하여 300 nM이고 β 및 γ 이소폼에 대하여 200 nM이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 200 nM을 초과하지 않는 농도는 RAR 활성화 농도 미만인 것으로 간주된다. IRX4204에 있어서, RXR EC90(RXR의 최대 활성화의 90%를 유발하는데 효과적인 농도)은 α 및 γ 이소폼에 대하여 0.1 nM이고 β 이소폼에 대하여 1 nM이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 적어도 0.1 nM의 농도는 RXR 활성화 임계값 초과인 것으로 간주된다. 인간에서의 연구를 기반으로, 20 mg/m2/일의 IRX4204의 경구 투여량은 200 nM 미만으로 유지되는 전신 농도를 생성할 것이다. 유사하게, 0.01 내지 0.02 mg/m2/일 범위의 경구 투여량은 0.1 nM 이상의 전신 농도를 생성할 것으로 추정된다. 따라서, 다양한 개별적인 실시양태에서, IRX4204의 투여량은 적어도 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.1, 0.3, 0.5, 1, 3 또는 5 mg/m2/일이고 150, 200, 또는 300 mg/m2/일을 초과하거나, 이들 값 중 한 쌍에 의해 한정되는 임의의 범위이다.
다른 실시양태에서, RXR 작용제, 예를 들면, IRX4204의 인간 성인에 대한 투여량은 0.2 내지 300 mg/일, 예를 들면, 개별적인 실시양태에서, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/일 내지 10, 15, 20, 50, 또는 100 mg/일 이하, 또는 이들 값 중 한 쌍에 의해 한정되는 임의의 범위이다.
RXR 작용제는 비경구, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 구강, 설하, 또는 좌제 투여를 포함하는 표준 투여 기술을 사용하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질, 및 복강내 투여를 포함한다. RXR 작용제는 바람직하게는, 예를 들면, 환, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합하다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 특정한 실시양태에서, RXR 작용제의 총 일일 투여량은 8 내지 16, 또는 10 내지 14시간씩 떨어져서 24 시간 기간 동안 투여되는 단일 용량 또는 2개의 용량으로 투여될 수 있다.
갑상선 호르몬
생물학적 공급 및 합성 갑상선 호르몬 둘 다가 약제로 사용되었다. 갑상선 호르몬의 주요 형태는 T3(트리요오도티로닌) 및 T4(티록신)으로 지칭된다. 티록신은 덜 활성이지만 더 긴 반감기를 갖고 때때로 트리요오도티로닌의 프로호르몬으로 간주된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "갑상선 호르몬"은 티록신 및 트리요오도티로닌을 지칭한다. 티록신(갑상선 호르몬 T4, 레보티록신 나트륨)은 갑상선에 의해 생성된 티로신 기반의 호르몬이고, 대사 조절을 주로 책임진다. 둘 다 광범위한 상업적 이용 가능성을 갖고, 본원에 개시된 실시양태에서 사용하기에 적합하다. 그러나, T4의 합성 형태, 레보티록신은 이의 신체에서의 더 긴 반감기가 매일 1회 투여를 촉진하기 때문에 훨씬 더 흔히 사용된다(T4를 T3으로 전환할 수 없는 환자를 제외하고). 일부 실시양태에서, 투여된 갑상선 호르몬은 구체적으로 티록신이다. 일부 실시양태에서, 투여된 갑상선 호르몬은 트리요오도티로닌이다.
RXR 작용제, 또는 이의 에스테르의 투여는 혈청 갑상선 호르몬의 억제 및 가능하게는 임상적 갑상선 기능 저하증 및 관련 질환을 야기할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬은 혈청 갑상선 호르몬 수준의 억제를 재매개하기 위하여 공동 투여되지 않는다(또는 주로 공동 투여되지 않는다). 갑상선 호르몬과 RXR 작용제의 공동 투여는 아마도 작용의 다중 메커니즘을 통해, RXR 작용제 단독의 효과와 비교하여, RXR 작용제의 항암 효능을 개선시킨다. 공동 투여된 갑상선 호르몬은 또한 RXR 작용제의 갑상선 기능 저하 유도 효과를 완화시킬 수 있고, 이에 따라 치료의 임상 안전성 및 내성을 개선시킨다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, RXR 작용제의 투여가 임상적 갑상선 기능 저하증을 유발했거나 유발할 것이 예상되는지 여부와 관계 없이, 갑상선 호르몬은 RXR 작용제와 공동 투여되어 치료의 효능을 개선시킨다. RXR 작용제와 협조하여 또는 함께 갑상선 호르몬의 투여는 이들 두 제제의 각각의 투여의 방식이 두 제제의 생리학적 효과가 시간에 맞춰 겹쳐지도록 하는 것을 의미한다. 이는 반드시 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬이 동일한 조성물 또는 제제에 함유되거나, 분리된 조성물로서 동시에, 동일한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 스케줄로 투여될 필요는 없고, 그렇지만 일부 실시양태에서, 상기 중 임의의 것은 그럴 수 있다.
적합한 티록신 용량은 일반적으로 필요에 따라 2-4주 마다 용량의 증가와 함께, 초기에 경구적으로 약 5 μg/일 내지 약 250 μg/일이다. 다른 실시양태에서, 적합한 티록신 용량은 약 5 μg/일 내지 약 225 μg/일, 약 7.5 μg/일 내지 약 200 μg/일, 약 10 μg/일 내지 약 175 μg/일, 약 12.5 μg/일 내지 약 150 μg/일, 약 15 μg/일 내지 약 125 μg/일, 약 17.5 μg/일 내지 약 100 μg/일, 약 20 μg/일 내지 약 100 μg/일, 약 22.5 μg/일 내지 약 100 μg/일, 약 25 μg/일 내지 약 100 μg/일, 약 5 μg/일 내지 약 200 μg/일, 약 5 μg/일 내지 약 100 μg/일, 약 7.5 μg/일 내지 약 90 μg/일, 약 10 μg/일 내지 약 80 μg/일, 약 12.5 μg/일 내지 약 60 μg/일, 또는 약 15 μg/일 내지 약 50 μg/일이다. 용량에서의 증가는 일반적으로 약 5 μg/일, 약 7.5 μg/일, 약 10 μg/일, 약 12.5 μg/일, 약 15 μg/일, 약 20 μg/일, 또는 약 25 μg/일의 증분으로 만들어진다. 특정한 실시양태에서, 적합한 갑상선 호르몬 용량은 시험 실험실에 있어서 정상 범위의 상위 50%, 상위 60%, 상위 70%, 상위 80%, 또는 상위 90%로 T4의 혈청 수준을 생성할 수 있는 용량이다. T4 수준의 정상 범위는 시험 실험실에 따라 다양할 수 있기 때문에, 표적 T4 수준은 각각의 특정한 시험 실험실에 있어서 결정된 정상 범위를 기반으로 한다.
RXR 작용제 및 Her2-표적화 치료제의 조합을 포함하는 각각의 실시양태에 있어서, 조합이 갑상선 호르몬을 추가로 포함하는 평행한 실시양태가 존재한다.
약학 조성물 및 제제
본원에 기재된 치료에서 사용되는 다양한 성분 활성제는 전형적으로 약학 조성물 또는 제제로 존재할 것이다. 이러한 조성물 또는 제제는 액체 제제, 반고체 제제, 또는 고체 제제일 수 있다. 본원에 개시된 제제는, 예를 들면, 오일 또는 고체와 같은 하나의 상을 형성하는 방식으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 제제는, 예를 들면, 에멀젼과 같은 2개의 상을 형성하는 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 투여가 의도된 본원에 개시된 약학 조성물은 약학 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 주사 또는 비강 스프레이에 적합한 액체 제제는 살균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되기 위하여 생리학적으로 허용되는 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 살균 분말을 포함할 수 있다. 비강 투여에 적합한 제제는 생리학적으로 허용되는 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 임의로 활성 화합물의 약학적으로 허용되는 조성물로의 가공을 용이하게 하는 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 반판의 범위 내에서, 합리적힌 이득/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 지칭한다(이러한 정의는 "약학적으로 허용되는 염"이라는 문구에도 적용된다). 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약리학적으로 허용되는 담체"는 "약리학적 담체"와 동의어이고, 투여되는 경우 실질적으로 장기간 또는 영구적인 유해한 효과를 갖지 않는 임의의 담체를 지칭하고, "약리학적으로 허용되는 비히클, 안정화제, 희석제, 첨가제, 보조제, 또는 부형제"와 같은 용어를 포함한다. 이러한 담체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나, 활성 화합물을 희석하거나 에워싸는 것이 허용되거나, 고체, 반고체, 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 화합물은 원하는 담체 또는 희석제 중에 용해될 수 있거나 현탁액으로서 전달될 수 있다는 것이 이해된다. 제한 없이, 수성 매질, 예를 들면, 물, 식염수, 글리세린, 히알루론산 등; 고체 담체, 예를 들면, 전분, 스테아르산 마그네슘, 만니톨, 나트륨 사카린, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 탄산마그네슘 등; 용매; 분산액 매질; 코팅; 항박테리아제 및 항진균제; 등장제 및 흡수 지연제; 또는 임의의 다른 비활성 성분을 포함하는 임의의 다양한 약학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체의 선택은 투여 방식에 따라 좌우될 수 있다. 임의의 약리학적으로 허용되는 담체가 활성 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고, 약학적으로 허용되는 조성물 중의 이의 사용이 고려된다. 이러한 약학적 담체의 특정한 사용의 비제한적인 예는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾을 수 있다. 이들 프로토콜은 일상적이고, 임의의 변형은 당해 분야의 숙련가의 범위 및 본원의 교시에 속한다.
본원에 개시된 약학 조성물은, 제한 없이, 완충제, 보존제, 긴장성 조절제, 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리학적 성분, 약리학적 성분, 벌크제, 유화제, 습윤제, 감미제, 향미제 등을 포함하는 다른 약학적으로 허용되는 성분(또는 약학적 성분)을, 제한 없이,포함할 수 있다. 다양한 완충제 및 pH 조절 수단은 본원에 개시된 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고, 단, 수득된 제제는 약학적으로 허용된다. 이러한 완충제는, 제한 없이, 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 천연 완충 식염수, 및 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 필요에 따라, 산 또는 염기가 조성물의 pH를 조절하는데 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 약학적으로 허용되는 항산화제는, 제한 없이, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔, 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 유용한 보존제는, 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은, 안정화된 옥시 클로로 조성물, 예를 들면, 아염소산나트륨 및 킬란트, 예를 들면, DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함한다. 약학 조성물 중에 유용한 긴장성 조절제는, 제한 없이, 염, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린 및 다른 약학적으로 허용되는 긴장성 조절제를 포함한다. 약학 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 산과 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 더 가용성인 경향이 있다. 약물학 분야에서 공지된 이들 및 다른 성분이 본 발명에서 유용한 약학 조성물에 포함될 수 있다는 것이 이해된다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 제제는 미세 입자 분진 또는 미스트를 포함하고, 이는 다양한 유형의 계량된 수단, 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저, 또는 취입기에 의해 생성될 수 있다.
국소 투여에 적합한 반고체 제제는 제한 없이, 연고, 크림, 살브, 및 겔을 포함한다. 이러한 고체 제제에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예를 들면, 지질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 제제는 캡슐, 정제, 환, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제제에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 비활성 부형제(또는 담체), 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 착물 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 에를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태의 소분자 성분, 즉, RXR 작용제, 갑상선 호르몬, 및 Her2 키나제 억제제는 고체, 경구 제형으로 제제화될 수 있다. 항체 성분은 전형적으로 정맥내 주입을 위하여 액체로서 일반적으로 제제화된다. 대안적인 실시양태에서, 항체 성분은 치료 환경에서 국소적으로 액체로서 재구성을 위한 동결건조 형태로 공급될 수 있고, 여기서 이들은 또한 전형적으로 환자에게 정맥내 주입된다. 정맥내 주입이 전형적인 반면, 대안적인 실시양태에서 항체는 또 다른 투여 경로, 예를 들면, 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
치료
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약물학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 이는 종양 성장의 감속, 질환의 안정화, 또는 부분적인 또는 완전한 반응(즉, 종양 퇴보 또는 종양 제거), 또는 연장된 전체 또는 무병 생존으로서 직접적으로 관찰될 수 있다. 치료는 또한 기초 암에 관한 증상의 개선 또는 감소로서 관찰될 수 있다. 그러나, 암 치료로서, 개시된 실시양태의 목표 및 메커니즘은 종양 성장(전이를 포함)의 억제, 안정화, 또는 감소, 또는 종양의 부분적인 또는 완전한 제거, 또는 연장된 전체 또는 무병 생존에 관한 것이고, 암 증상에 대한 효과는 이차적이다. 이러한 다른 증상(예를 들면, 통증, 메스꺼움, 식욕 부진 등)의 직접적인 치료는 본원에서 사용되는 바와 같은 암의 치료 범위에 속하지 않는다. 즉, 암 환자에서 증상, 예를 들면, 악액질을 치료하는 것은 암을 치료하는 것이 아니다. 그러나, 암을 치료하는 제제(예를 들면, 암의 성장 및/또는 확산에 영향을 주는 것)는 또한 암에 대한 이의 효과를 통해 간접적으로 또는 다면발현적 효과를 통해 직접적으로 증상, 예를 들면, 악액질을 개선시킬 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위하여, 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체에서 원하는 반응을 끌어내기 위하여 질환 상태, 개체의 연령, 성별 및 체중, 및 Her2-표적화된 요법의 능력, RXR 작용제, 및 사용되는 경우, 갑상선 호르몬과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다.
그러나, 본 발명의 방법의 문맥에서, 포유동물, 특히 인간에게 투여된 용량은 합리적인 시간틀에서 포유동물의 치료적 반응에 영향을 주는데 충분하여야 한다. 당해 분야의 숙련가는 정확한 용량 및 조성물의 선택 및 가장 적절한 전달 계획이 또한 그 중에서도 특히 제제의 약리학적 성질, 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 및 수용자의 신체 상태 및 정신의 예민함, 뿐만 아니라 특정한 화합물의 강도, 치료되는 환잦의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 단계/중증도에 의해 영향을 받을 것이라는 것을 인식할 것이다.
치료 활동은 의료 종사자, 환자 그/그녀 자신, 또는 임의의 다른 사람에 의해, 특히 본원에 개시된 다양한 치료 방법에 따라, 본원에 기재된 약제, 제형, 및 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료 활동은 의료 종사자, 예를 들면, 의사, 의사 보조자, 실습 간호사 등의 명령, 지시, 및 조언 후, 다른 의료 종사자 또는 환자 그/그녀 자신을 포함하는 임의의 다른 사람에 의한 활동을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 활동은 또한 약제에 대한 보험 범위 승인하거나, 대안적인 약제에 대한 범위를 부인하거나, 약물 처방집으로부터 약제를 포함하거나 대안적인 약제를 배제하거나, 보험 회사 또는 제약 혜택 관리 회사 등에 의해 수행될 수 있는, 약제를 사용하는데 금융 헤택을 제공함으로써, 특정한 약제, 또는 이의 조합이 병태의 치료를 위하여 선택되고, 약제가 실제로 사용되도록 권장, 유도, 또는 권고하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 활동은 또한 병원, 진료소, 건강 관리 기관, 의료 업부 또는 의사 군 등에 의해 확립될 수 있는 바와 같은 정책 또는 실시 표준에 의해, 특정한 약제가 병태의 치료를 위하여 선택되고, 약제가 실제로 사용되도록 권장, 유도, 또는 권고하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 Her2-표적화된 치료제의 조합된 효과로부터 이득을 얻기 위하여, 실시양태는 화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 Her2-표적화된 치료제를 Her2+ 암을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나 이로 구성되는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 RXR 작용제의 투여와 협조하여 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, Her2+ 암은 Her2+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, Her2+ 암은 Her2+ 위식도암, 난소암, 위암, 폐의 선암, 자궁암(예를 들면, 장액성 자궁내막 암종), 또는 타액관 암종이다. 일부 실시양태는 특정하게 이들 암 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태는 특정하게 이들 암 중 하나 이상을 배제한다.
다양한 실시양태에서 본원에 개시된 치료는 일차 요법으로서, 종양의 수술적 제거 전에 감량 요법으로서, 또는 잔류 질환을 해결하고/거나 재발성 암의 위험을 낮추기 위하여 일차 유법의 임의의 방식(특히 수술)에 후속적인 보조 요법으로서 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, Her2+ 암을 가진 환자는 화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 또는 Her2-표적화된 치료제에 의해 이전에 치료된 적이 없다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)으로 이전에 치료된 적이 있고, 안정한 질환 또는 부분적인 반응(일부 실시양태에서, RECIST 또는 iRECIST 기준에 의해 정의되는 바와 같이)이 달성되고, 즉, 암이 화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)에 대하여 민감하고, Her2-표적화된 치료제는 치료 계획에 추가된다. 일부 실시양태에서, 환자는 Her2-표적화된 치료제에 의해 이전에 치료된 적이 있고, 안정한 질환 또는 부분적인 반응(일부 실시양태에서, RECIST 또는 iRECIST 기준에 의해 정의되는 바와 같이)이 달성되고, 즉, 암이 Her2-표적화된 치료제에 대하여 민감하고, 화학식 I의 RXR 작용제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)는 치료 계획에 추가된다.
따라서 일부 실시양태는 Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인 Her2+ 종양을 가진 환자에게 RXR 작용제의 투여를 수반한다. 일부 실시양태는 Her2-표적화된 치료제가 일부 치료 효과(완전한 반응보다 적은)를 가진 적이 있는 환자에게 RXR 작용제의 투여를 수반하고, 즉, RXR 작용제의 투여가 Her2-표적화된 치료제에 대한 치료 계획에 추가된다. 일부 실시양태는 RXR 작용제(또는 갑상선 호르몬과 함께 RXR 작용제)가 일부 치료 효과(완전한 반응보다 적은)를 가진 적이 있는 환자에게 Her2-표적화된 치료제의 투여를 수반하고, 즉, Her2-표적화된 치료제의 투여가 RXR 작용제에 대한 치료 계획에 추가된다.
치료 효능은 치료된 환자의 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 수 일 이상 동안 반복된 투여에 있어서, 치료는 원하는 질환 또는 질환 증상의 억제가 발생할 때까지 반복될 수 있다. 그러나, 다른 투여 계획이 유용할 수 있고, 본 개시내용의 범위에 속한다. 항체는 전형적으로 이들 방법에서 사용되는 다른 활성제보다 신체에서 훨씬 더 긴 반감기를 갖고, 따라서 투여 사이의 실질적으로 더 긴 간격(수 주 동안 측정된)이 있을 것이다.
암 요법의 효과는 전형적으로 "반응"이라는 용어로 측정된다. 반응을 모니터링하는 기술은 암을 진단하는데 사용되는 시험과 유사할 수 있고, 이에 한정되지는 않지만, 하기와 같다:
ㆍ 종괴 또는 종양 포함 일부 림프절이 느껴질 수 있고, 신체 검사에서 외부적으로 측정될 수 있다.
ㆍ 몇몇 내부 암 종양은 x선 또는 CT 스캔에서 보일 수 있고, 자에 의해 측정될 수 있다.
ㆍ 기관 기능을 측정하는 것들을 포함하는 혈액 검사가 수행될 수 있다.
ㆍ 종양 마커 시험이 특정한 암에 대하여 수행될 수 있다.
사용된 시험과 관계없이, 혈액 검사, 세포 계수, 또는 종양 마커 시험이든, 이는 결과를 동일한 유형의 초기 시험과 비교할 수 있도록 특정한 간격으로 반복된다.
암 치료에 대한 반응은 몇 가지 방식으로 정의된다:
ㆍ 완전한 반응 - 모든 암 또는 종양이 사라지고, 질환의 증거가 없다. 종양 마커(적용 가능한 경우)의 발현 수준은 정상 범위에 속할 수 있다.
ㆍ 부분적인 반응 - 암은 일정 퍼센트 수축하였지만, 질환은 남아있다. 종양 마커(적용 가능한 경우)의 수준은 하락(또는 감소된 종양 부담의 징후로서, 종양 마커를 기준으로, 증가)할 수 있지만, 질환의 증거는 남아있다.
ㆍ 안정한 질환 - 암은 성장하지도 수축하지도 않았고, 질환의 양이 변하지 않았다. 종양 마커(적용 가능한 경우)는 유의미하게 변하지 않았다.
ㆍ 질환 진행 - 암이 성장하였고, 치료 전보다 현재 더 큰 질환이 존재한다. 종양 마커 시험(적용 가능한 경우)은 종양 마커가 상승하였음을 보여준다.
암 치료의 효능의 다른 척도는 전체 생존(즉, 진단 또는 평가되는 치료의 또는 개시로부터 측정된, 임의의 원인으로부터 사망까지의 시간), 무암 생존(즉, 완전한 반응 후, 암이 검출되지 않은 채로 있는 시간의 길이), 및 무진행 생존(즉, 재개된 종양 성장이 검출되지 않는, 질환 안정화 또는 부분적인 반응 후, 시간의 길이)의 간격을 포함한다.
종양 크기(종양 부담)에 관하여 고형암 치료 반응의 평가를 위한 두 가지 표준 방법인 WHO 및 RECIST 표준이 존재한다. 이들 방법은 고체 종양을 측정하여 현재 종양과 과거 측정을 비교하거나, 미래 측정과 변화를 비교하고, 치료 계획에서의 변화를 만든다. WHO 방법에서, 고체 종양의 장축 및 단축이 측정된 다음, 이들 두 측정의 곱이 계산되고, 여러 고형 종양이 있는 경우, 모든 곱의 합이 계산된다. RECIST 방법에서, 오직 장축만 측정된다. 여러 고형 종양이 있는 경우, 모든 장축 측정의 합이 계산된다. 그러나, 림프절에 있어서, 단축은 장축 대신에 측정된다. 또한 면역요법을 위한 RECIST 방법의 변형(iRECIST)이 있고, 이는 허위진행(pseudoprogression) 후 지연된 반응과 같이, 이들 유형의 치료제와 연결된 구별되는 거동을 고려한다. RECIST 1.1 지침 및 iRecist 지침 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 치료된 환자의 종양 부담은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 이들 값에 의해 한정된 임의의 범위 만큼 감소한다.
다른 실시양태에서, 치료된 대상체의 1년 생존율은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 이들 값에 의해 한정된 임의의 범위 만큼 증가한다.
다른 실시양태에서, 치료된 대상체의 5년 생존율은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 이들 값에 의해 한정된 임의의 범위 만큼 증가한다.
다른 실시양태에서, 치료된 대상체의 10년 생존율은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 또는 이들 값에 의해 한정된 임의의 범위 만큼 증가한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 22개월, 적어도 24개월, 적어도 27개월, 적어도 30개월, 적어도 33개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월, 적어도 48개월, 적어도 54개월, 또는 적어도 60개월 또는 그 이상의 지속된 완화를 갖는다.
다른 실시양태에서, 방법은 암과 관련된 병태, 증상, 또는 질병을 치료하거나 완화시키는 것을 추가로 도울 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 병태 또는 증상은 빈혈, 무력증, 악액질, 쿠싱 증후군, 피로, 통풍, 치은염, 혈뇨, 고칼슘혈증, 갑상선 기능 저하증, 내출혈, 탈모증, 중피종, 메스꺼움, 야간 발한, 호중구감소증, 신생물딸림 증후군, 흉막염, 류마티스성 다발성 근육통, 횡문근융해, 스트레스, 종창성 림프절, 혈소판 감소증, 비타민 D 결핍증, 또는 체중 감소를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 암 치료는 연관된 증상을 감소시키거나 치료할 수 있지만, 암과 연관된 증상을 치료하는 것은, 종양이 감소하거나 제거되거나 이들의 성장 또는 확산이 억제될 것이 예상되지 않는 경우, 암을 치료하는 것이 아니다.
독성 및 부작용은 때때로 5점 척도에 따라 등급이 나뉜다. 1급 또는 가벼운 독성은 무증상이거나 오직 가벼운 증상을 유발하고, 오직 임상적 또는 진단적 관찰만을 특징으로 할 수 있고, 개입은 지시되지 않는다. 2급 또는 중간 독성은 일상 생활의 활동(예를 들면, 식사 준비, 쇼핑, 돈 관리, 전화 사용 등)을 손상시킬 수 있지만, 오직 최소, 국소적 또는 비침습적 개입만이 지시된다. 3급 독성은 의학적으로 유의미하지만, 바로 생명을 위협하지는 않고, 입원 또는 입원의 연장이 지시되고, 자기 관리와 관련된 일상 생활의 활동(예를 들면, 목욕, 착의 및 탈의, 혼자 식사, 화장실 사용, 약 복용, 및 침대에 누워있지 않기)이 손상될 수 있다. 4급 독성은 생명을 위협하고, 긴급한 개입이 지시된다. 5급 독성은 부작용 관련된 사망을 일으킨다. 따라서 다양한 실시양태에서, RXR 작용제, 또는 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 사용은 효능의 실질적인 희생 없이 더 낮은 용량이 사용되는 것을 허용함으로써, 그렇지 않으면 Her2-표적화된 요법의 사용과 관련될 것인 독성의 등급을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, RXR 작용제, 또는 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 사용은, Her2-표적화된 치료제 단독으로부터 예상되는 바와 같은 효능의 실질적인 감소 없이, Her2-표적화된 치료제와의 조합으로 독성을 1급 이하로 제한하거나, 독성의 관찰을 생성하지 않는다. 일부 실시양태에서, Her2-표적화된 치료제 및 RXR 작용제, 또는 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합된 사용은 Her2-표적화된 치료제에 의한 치료가 허용되지 않는 독성으로 인하여 중단되어야 했던 경우에 치료 효과와 함께 더 낮은 투여량으로 Her2-표적화된 치료제의 계속된 사용을 허용한다. 일부 이들 실시양태에서, Her2-표적화된 치료제는 Her2 키나제 억제제를 포함한다.
개시된 RXR 작용제 및 Her2 표적화된 치료제의 조합은 효과에서 상승작용적이다. 즉, 이들은 둘의 독립적인(비상호작용적인) 효과로부터 예상되는 것보다 종양 세포 성장의 더 큰 억제를 생성하는 긍정적인 방식으로 상호작용한다. 따라서, 일부 실시양태는 개선된 효능을 생성한다. 다른 실시양태는 여전히 개별적인 치료제에 의해 제공되는 바와 적어도 유사한 효능을 달성하면서 독성을 감소시키기 위하여 투여량의 감소를 허용한다. 일부 실시양태에서, 감소된 독성 및 개선된 효능(더 독성인 단일 제제와 비교하여) 둘 다가 달성된다.
각각의 치료 방법에 있어서 Her2+ 암을 치료하기 위한, Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2-표적화된 치료제 및 갑상선 호르몬와 함께 RXR 작용제의 사용; Her2+ 암을 치료하기 위한, Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2-표적화된 치료제 및 갑상선 호르몬과 조합으로 사용하기 위한 약제의 제조에서 RXR 작용제에 관한 상기 방법과 추가의 평행한 실시양태가 존재한다.
추가의 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 RXR 작용제 및 Her2-표적화된 치료제를 포함하는 조합을 포함한다. 일부 실시양태는 갑상선 호르몬을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, Her2-표적화된 치료제는 항-Her2 항체이다. 일부 실시양태에서, Her2-표적화된 치료제는 Her2 키나제 억제제이다.
추가의 실시양태는 상기 조합을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 하나 이상의 치료제의 투여를 촉진할 수 있는 용매, 희석제, 분사기 등을 추가로 포함할 수 있다. 키트는, 임의의 특정한 제제가 키트에 공급되든 안되든, 개시된 방법에서 사용되는 치료제의 협조된 사용을 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
특정한 실시양태의 목록
하기 실시양태의 목록은 본원에 설명된 본 발명의 너비, 조합 및 하위조합, 부류 등에 관한 다양한 실시양태를 설명하지만, 본원에서 지지가 확인되는 실시양태 결과의 철저한 열거인 것을 의도하지 않는다.
실시양태 1. Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받고 있는 중이거나 받을 예정인, 방법.
Figure pct00003
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 2. Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
Figure pct00004
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 3. 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료를 겪고 있는 Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, RXR 작용제에 의한 계속적인 치료 및 Her2-표적화된 치료제에 의해 개시 치료를 포함하는, 완전한 반응보다 적은 치료 효과의 증거가 있는, 방법.
Figure pct00005
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 4. Her2-표적화된 치료제에 의한 치료를 겪고 있는 Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, Her2-표적화된 치료제에 의한 계속적인 치료 및 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 개시 치료를 포함하는, 완전한 반응보다 적은 치료 효과의 증거가 있는, 방법.
Figure pct00006
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 5. Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단을 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인, 방법.
Figure pct00007
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단이
Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단,
Her2+ 종양 세포의 ADCC를 매개하기 위한 수단,
Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단,
세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단, 또는
Her2 키나제 활성를 억제하기 위한 소분자 수단인 방법.
실시양태 7. Her2+ 암을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시키기 위한 수단 또는 종양 성장을 억제하기 위한 렉시노이드 수단을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인, 방법.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 갑상선 호르몬을 RXR 작용제와 함께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 갑상선 호르몬이 티록신인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, RXR 작용제, RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시키기 위한 수단, 또는 종양 성장을 억제하기 위한 렉시노이드 수단이 화학식 I의 화합물인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, RXR 작용제, RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시키기 위한 수단, 또는 종양 성장을 억제하기 위한 렉시노이드 수단이 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, RXR 작용제, RXR/Nurr1 헤테로다이머 수용체를 활성화시키기 위한 수단, 또는 종양 성장을 억제하기 위한 렉시노이드 수단이 화학식 II의 화합물인 방법.
Figure pct00008
(화학식 II)
실시양태 13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서,
Her2-표적화된 치료제,
Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단,
Her2+ 종양 세포의 ADCC를 매개하기 위한 수단,
Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단, 또는
세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단
이 항-Her2 치료 항체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 치료 항체가 트라스투주맙 또는 페르투주맙인 방법.
실시양태 15. 실시양태 13에 있어서, 치료 항체가 마르게툭시맙, TrasGEX, HM2, 헤르투주맙, 또는 HT-19인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, Her2-표적화된 치료제, Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단, 또는 Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단이 항체가 항-Her2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트 또는 세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단이 ado-트라스투주맙 엠탄신인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트 또는 세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단이 A166, ALT-P7, ARX788, DHES0815A, DS-8201a, RC48, SYD985, MEDI4276, 또는 XMT-1522인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2 키나제 활성을 억제하기 위한 소분자 수단이 Her2 키나제 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, Her2 키나제 억제제가 라파티닙 또는 네라티닙인 방법.
실시양태 21. 실시양태 19에 있어서, Her2 키나제 억제제가 아파티닙 또는 다코미티닙인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 치료가 감량 요법으로서 적용되는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 치료가 보조 요법으로서 적용되는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 1-23 중 어느 하나에 있어서, Her2+ 암이 Her2+ 유방암인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1-23 중 어느 하나에 있어서, Her2+ 암이 Her2+ 위식도 암, 난소암, 위암, 폐의 선암, 자궁암(예를 들면, 장액성 자궁내막 암종), 또는 타액관 암종인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, RXR 작용제 및 Her2-표적화된 치료제에 대한 치료 반응이 이들 제제 단독에 대한 반응보다 큰 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 더 큰 치료 반응이 종양 성장의 감속, 질환의 안정화, 부분적인 반응, 완전한 반응, 연장된 전체 생존, 또는 무병 생존인 방법.
실시양태 28. 실시양태 26 또는 27에 있어서, 반응이 RECIST 또는 iRECIST 기준에 따라 평가되는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 26-28 중 어느 하나에 있어서, 이차 증상의 감소 또는 완화를 포함하는 것인 방법.
실시양태 30. Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단, 및 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합.
Figure pct00009
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2를 치료적으로 표적화하기 위한 수단이
Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단,
Her2+ 종양 세포의 ADCC를 매개하기 위한 수단,
Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단,
세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단, 또는
Her2 키나제 활성을 억제하기 위한 소분자 수단
을 포함하는 것인 조합.
실시양태 32. 실시양태 30 또는 31에 있어서, 갑상선 호르몬을 추가로 포함하는 것인 조합.
실시양태 33. 실시양태 30-32 중 어느 하나에 있어서, RXR 작용제가 화학식 II의 화합물인 조합.
Figure pct00010
(화학식 II)
실시양태 34. 실시양태 30-33 중 어느 하나에 있어서,
Her2-표적화된 치료제,
Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단,
Her2+ 종양 세포의 ADCC를 매개하기 위한 수단,
Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단, 또는
세포독성제를 Her2+ 세포에 전달하기 위한 수단
이 항-Her2 치료 항체를 포함하는 것인 조합.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 치료 항체가 트라스투주맙 또는 페르투주맙인 조합.
실시양태 36. 실시양태 30-34 중 어느 하나에 있어서, Her2-표적화된 치료제, Her2+ 종양 세포 증식을 억제하기 위한 수단, 또는 Her2 신호전달을 억제하기 위한 면역글로불린 수단이 항체가 항-Her2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하는 것인 조합.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트가 ado-트라스투주맙 엠탄신인 조합.
실시양태 38. 실시양태 30-33 중 어느 하나에 있어서, Her2-표적화된 치료제, 또는 Her2 키나제 활성을 억제하기 위한 소분자 수단이 Her2 키나제 억제제를 포함하는 것인 조합.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, Her2 키나제 억제제가 라파티닙 또는 네라티닙인 조합.
실시양태 40. 실시양태 30-39 중 어느 하나의 조합을 포함하는 키트.
실시양태 41. Her2+ 암을 가진 환자의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 환자는 Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00011
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 42. Her2+ 암을 가진 환자의 치료에서 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제.
Figure pct00012
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 43. Her2+ 암을 가진 환자의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제의 조합.
Figure pct00013
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 44. 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제를 포함하는, Her2+ 암을 치료하기 위한 약학적 조합.
Figure pct00014
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 45. Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인 환자에서, Her2+ 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00015
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 46. Her2+ 암을 치료하기 위하여 함께 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제.
Figure pct00016
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 47. RXR 작용제와 조합으로, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 대하여 완전한 반응보다 적은 치료 반응을 갖는, Her2+ 암을 가진 환자에서 Her2+ 암을 치료하기 위한 Her2-표적화된 치료제.
Figure pct00017
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
실시양태 48. Her2-표적화된 치료제와 조합으로, Her2-표적화된 치료제에 의한 치료에 대하여 완전한 반응보다 적은 치료 반응을 갖는, Her2+ 암을 가진 환자에서 Her2+ 암을 치료하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00018
(화학식 I)
상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
각각 또는 실시양태 41-48은 실시양태 5 및 8-29에 의한 실시양태 1-5 및 7의 변형과 유사한 방식으로 변형될 수 있다는 것을 명백하여야 한다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 이제 고려되는 대표적인 실시양태의 더 완전한 이해를 촉진하기 위하여 오직 설명적인 목적으로 제공된다. 이러한 실시예는 본 명세서에 기재된 어떠한 실시양태도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
IRX4204와 트라스투주맙의 합에 의한 유방암 세포 성장의 억제
두 가지 유방암 세포주, MCF7 및 SkBr3을 0, 10, 100, 또는 1000 nM IRX4204 및 0, 0.1, 1, 또는 10 μg/ml 트라스투주맙의 존재하에 배양하였다. MCF7은 ER+ PR+ Her2- 세포주이다. SkBr3은 ER- PR- Her2+ 세포주이다. 세포를 96웰 광학 플레이트에 플레이팅하고, IRX-4204 및 트라스투주맙을 세포 플레이팅 후, 24시간에 가하였다. 추가 6일 후, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 4% 파라포름알데히드로 고정하였다. 그 다음, 핵을 DAPI로 염색하고, 메타엑스프레스(MetaXpress)® 현미경(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)으로 이미지화하였다. 세포 핵을 분할한 다음, 메타엑스프레스® 이미지 분석 소프트웨어의 알고리즘을 사용하여, 배경에 대한 픽셀 강도 및 물체 크기를 정의하여, 계수하였다. 실험 데이터 점을 최소 4중으로 수행하였고, 결과는 평균 세포 수 ± 표준 편차(SD)로 기록하였다. 도 1a에서 볼 수 있듯이, 어느 제제도 Her2- MCF7 세포주에 대한 한계 효과보다 더 큰 값을 갖지 않았다. 도 1b에서 볼 수 있듯이, 두 제제는 모두 개별적으로 Her2+ SkBr3 세포주에 대하여 중간 성장 억제 효과를 가졌고, 심지어 시험된 최저 농도에서도, 조합으로 사용되는 경우, 매우 실질적인 성장 억제 효과를 가졌다.
이러한 개선된 성장 억제 효과가 상승작용적이었는지 여부를 평가하기 위하여, 조합된 치료제의 최고 농도에서 관찰된 퍼센트 억제를 제제가 독립적으로 작용하는 경우, 즉, 상호작용 없이, 단독으로 사용되는 치료제의 관찰된 억제를 기준으로 조합에 대하여 기대되는 퍼센트 억제와 비교하였다(표 1 참조). 즉, PAE =(FE1 +((1 - FE1) x FE2)) x 100이고, 여기서 PAE는 예상된 첨가제 효과이고, FE1은 제1 치료의 관찰된 분획 효과이고, FE2는 제2 치료의 관찰된 분획 효과이다.
Figure pct00019
IRX4204 및 트라스투주맙의 조합된 억제 효과는 두 제제의 효과 사이에 상호작용이 없는 경우, 68.5%로 예상된 반면, 실제로 관찰된 억제 정도는 88.7%이었고, 이는 IRX4204 및 트라스투주맙이 상승작용적 방식으로 상호작용한다는 것을 분명하게 나타낸다.
실시예 2
IRX4204와 라파티닙 또는 네라티닙의 합에 의한 유방암 세포 성장의 억제
실시예 1의 실험을 트라스투주맙 대신에 0, 0.1, 1, 또는 10 nM로 Her2 키나제 억제제 라파티닙 또는 네라티닙을 사용하여 반복하였다. 추가로 유방암 세포주의 패널을 ER+ PR+ Her2+ 세포주 BT474 및 ER+ PR- Her2+ 세포주 MDA-MB-361을 또한 포함하도록 확장하였다. Her2- MCF7 세포주는 일반적으로 치료에 대한 한계 반응을 보이고 Her+ 세포주는 단독 제제보다 조합에 대하여 더 큰 정도의 억제를 나타내는 상기 보인 일반적인 패턴이 다시 관찰되었다(도 2 및 3 참조).
이러한 개선된 성장 억제 효과가 상승작용적이었는지 여부를 평가하기 위하여, 조합된 치료제의 최고 농도에서 관찰된 퍼센트 억제를 제제가 독립적으로 작용하는 경우, 즉, 상호작용 없이, 단독으로 사용되는 치료제의 관찰된 억제를 기준으로 조합에 대하여 기대되는 퍼센트 억제와 비교하였다(표 2-4 참조).
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
각각의 경우 억제의 관찰된 정도는, 심지어 개별적인 치료제가 상당히 효과적인 일부 경우에도, 두 제제의 효과 사이의 상호작용이 없는 경우에 예상되는 것을 초과하였고, 관찰되는 상승작용에 대한 약간의 여지를 남긴다. 이들 데이터는 또한 IRX4204 및 소분자 Her2 키나제 억제제가 상승작용적 방식으로 상호작용한다는 것을 분명하게 나타낸다.
마지막으로, 본 명세서의 측면들이 구체적인 실시양태를 참조하여 강조되기는 하였으나, 당해 분야의 숙련가는 그러한 개시된 실시양태들이 본원에 개시된 주제의 원리를 단지 설명하기 위한 것임을 쉽게 인지할 것으로 이해하여야 한다. 그러므로, 개시된 주제는 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜 및/또는 시약 등으로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 그리하여, 개시된 주제의 다양한 변형예 또는 변경예 또는 대안의 구성은 본 명세서의 취지로부터 벗어남이 없이 본원의 교시에 따라 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하기 위한 것이며, 청구범위에 의하여서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 따라서, 본 발명은 도시 및 기재된 바와 같이 정확하게 그에 한정되는 것은 아니다.
본 발명을 수행하기 위하여 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함한 본 발명의 특정 실시양태를 본원에 기재한다. 물론, 그와 같이 기재된 실시양태에 대한 변형은 상기 기재의 숙독시 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 본 발명자는 숙련가가 그러한 변형을 적절하게 사용할 것을 기대하며, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의하여 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형예 및 균등예를 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않은 경우 또는 문맥에 의하여 명백하게 모순되지 않는다면 모든 가능한 변형으로 상기 기재된 실시양태의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 실시양태, 요소 또는 단계의 그룹화(grouping)는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 본원에 개시된 기타 그룹 구성원과 조합하여 언급 및 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생할 때, 본 명세서는 변경된 바와 같은 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
달리 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 기간 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"으로 수식된 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 규정된 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성 또는 기간이 명시된 특징, 항목, 양, 파라미터, 성질 또는 기간의 값 위아래로 ±10%의 범위를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 변동될 수 있는 근사치이다. 적어도 균등론의 적용을 청구항의 범주로 제한하려는 시도는 아니며, 각각의 수치 표시는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광의의 범주를 명시하는 수치 범위 및 값이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에 명시된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 범위 또는 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 확인된 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 포함한다. 본원의 값의 수치 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 수치 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 기능하고자 한다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 발명을 기술하는 문맥(특히 하기 청구범위의 문맥)에서 사용된 단수형 및 유사 지시대상은 본원에서 달리 명시하거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 그렇지 않으면 문맥에 명백하게 부인되지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시의 언어(예를 들면, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 나타내고자 하는 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 특정한 실시양태는 언어로 구성되는 또는 본질적으로 구성되는을 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에 사용될 경우, 출원된 상태이거나 또는 보정에 따라 추가된 상태이거나 간에, "로 구성되는"이라는 연결 어구는 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "본질적으로 구성되는"이라는 연결 어구는 청구범위의 범주를 명시된 물질 또는 단계 및 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 그와 같이 청구되는 본 발명의 실시양태들은 본원에 본질적으로 또는 명시적으로 기술되어 있으며, 실시 가능하다.
본 명세서에서 참조 및 확인된 모든 특허, 특허 공보 및 기타 간행물은, 예를 들면, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 상기 간행물에 기재된 조성물 및 방법을 기재 및 개시하기 위하여 그 전문을 참조로 본원에 개별적으로 및 명시적으로 포함한다. 그러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 발명자가 선행 발명에 의하여 또는 임의의 기타 이유로 본 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 이용할 수 있는 정보를 기반으로 하며, 그러한 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 관하여서 인정하는 것은 아니다.

Claims (26)

  1. Her2+ 암을 가진 환자의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 환자는 Her2-표적화된 치료제를 받았거나 받는 중이거나 받을 예정인, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00023
    (화학식 I)
    상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  2. Her2+ 암을 가진 환자의 치료에서 조합으로 사용하기 위한, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 Her2-표적화된 치료제:
    Figure pct00024
    (화학식 I)
    상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  3. RXR 작용제와 조합으로, 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 대하여 완전한 반응보다 적은 치료 반응을 갖는, Her2+ 암을 가진 환자에서 Her2+ 암을 치료하기 위한 Her2-표적화된 치료제:
    Figure pct00025
    (화학식 I)
    상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  4. Her2-표적화된 치료제와 조합으로, Her2-표적화된 치료제에 의한 치료에 대하여 완전한 반응보다 적은 치료 반응을 갖는, Her2+ 암을 가진 환자에서 Her2+ 암을 치료하기 위한 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00026
    (화학식 I)
    상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 갑상선 호르몬이 RXR 작용제와 함께 투여되는 것인 RXR 작용제.
  6. 제5항에 있어서, 갑상선 호르몬이 티록신인 RXR 작용제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RXR 작용제가 화학식 I의 화합물인 RXR 작용제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RXR 작용제가 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 RXR 작용제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RXR 작용제가 화학식 II의 화합물인 RXR 작용제:
    Figure pct00027
    (화학식 II).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Her2 치료 항체를 포함하는 Her2-표적화된 치료제.
  11. 제10항에 있어서, 치료 항체가 트라스투주맙 또는 페르투주맙인 Her2-표적화된 치료제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-Her2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하는 Her2-표적화된 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트가 ado-트라스투주맙 엠탄신인 Her2-표적화된 치료제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Her2 키나제 억제제를 포함하는 Her2-표적화된 치료제.
  15. 제14항에 있어서, Her2 키나제 억제제가 라파티닙 또는 네라티닙인 Her2-표적화된 치료제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Her2+ 암이 Her2+ 유방암인 RXR 작용제 및/또는 Her2-표적화된 치료제.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Her2+ 암이 Her2+ 위식도암, 난소암, 위암, 폐의 선암, 자궁암, 장액성 자궁내막 암종, 또는 타액관 암종인 RXR 작용제 및/또는 Her2-표적화된 치료제.
  18. Her2-표적화된 치료제, 및 화학식 I의 RXR 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합:
    Figure pct00028
    (화학식 I)
    상기 식에서, R은 H, 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  19. 제18항에 있어서, 갑상선 호르몬을 추가로 포함하는 조합.
  20. 제18항에 있어서, RXR 작용제가 화학식 II의 화합물인 조합:
    Figure pct00029
    (화학식 II).
  21. 제18항에 있어서, Her2-표적화된 치료제가 항-Her2 치료 항체를 포함하는 것인 조합.
  22. 제21항에 있어서, 치료 항체가 트라스투주맙 또는 페르투주맙인 조합.
  23. 제18항에 있어서, Her2-표적화된 치료제는, 항체가 항-Her2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하는 것인 조합.
  24. 제23항에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트가 ado-트라스투주맙 엠탄신인 조합.
  25. 제18항에 있어서, Her2-표적화된 치료제가 Her2 키나제 억제제를 포함하는 것인 조합.
  26. 제25항에 있어서, Her2 키나제 억제제가 라파티닙 또는 네라티닙인 조합.
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