KR20220017941A - 초음파감응화 - Google Patents
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Abstract
악성 조직의 MRI 유도 초음파감응화 집중 초음파 치료를 위한 개선된 방법이 본원에 개시된다.
Description
본원에 제공된 개시는 일반적으로 의학적 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 개시는 초음파 및 초음파 감응제(sensitizer)를 사용하는 의학적 치료에 관한 것이다.
헤마토포르피린 및 이들의 유도체는 1942년에 종양 세포에 우선적으로 축적되는 것으로 기재되었다(H. Auler et al., Z. Krebsforsch. (1942) 53:65-68). 상기 화합물의 형광 특성은 외과적 보조제 및 진단제로서 종양 조직을 표시하는 데 사용된다(
et al., Medicina (2014) 50:137-43; J. Zhang et al., Acta Pharm Sinica B (2018) 8:137-46). 1972년에, 헤마토포르피린을 사용하여 산소의 존재하에서 종양 세포를 빛에 선택적으로 감응시켜("광역학 효과") 종양의 크기를 감소시킬 수 있다는 것이 입증되었으며, 이는 현재 광역학 요법으로 공지된 절차이다(I. Diamond et al., Lancet (1972) 2:1175-77). 대부분의 유기체에서 헤마토포르피린은 헴 및 관련 분자로 전환된다. 헤마토포르피린은 철의 결핍 또는 대사 효소의 기능장애로 인해 특정 종양 조직에 축적되는 것으로 생각된다(W. Song et al., Anticancer Res (2011) 31:39-46; C.J. Gomer et al., Cancer Res (1979) 39:146-51). 이는 빛을 사용하여 종양 세포를 선택적으로 파괴하여 건강한 주변 조직을 상대적으로 영향을 받지 않게 한다. 또한, 헴 경로의 첫 번째 수임 분자인 외인성 5-아미노레불린산("5-ALA")을 투여하는 경우, 감광성 포르피린인 프로토포르피린-IX가 축적되어 몇 시간 내에 조직의 광감응(photosensitization)을 허용한다는 것이 발견되었다(C. Perotti et al., Br J Cancer (2004) 90:1660-65). 그러나, 광역학 요법은 조직의 불투명도로 인해 제한되며, 체표면이나 내강에서 접근할 수 없는 종양의 효과적인 치료는 종양 부위에 대한 외과적 접근이 필요할 수 있다.
초음파역학 요법(Sonodynamic therapy; "SDT")은 초음파감응제로 감응시킨 후 집중 초음파(FUS)를 사용하여 세포를 파괴하기 위한 방법이다. 작용 메커니즘은 결정적으로 결정되지 않았지만, 열 효과 및/또는 캐비테이션에 의해 생성된 일중항 산소로 인한 것으로 생각된다. 초음파는 빛보다 훨씬 더 먼 거리까지 조직을 투과할 수 있어 신체의 더 많은 부분을 비침습적 치료에 이용할 수 있도록 한다. 놀랍게도, 프로토포르피린-IX는 또한 효과적인 초음파감응제라는 것이 발견되었으며(N. Yumita et al., Jpn J Cancer Res (1989) 80(3):219-22), 그렇지 않으면 효과가 없을 조건하에서 초음파에 의한 세포 파괴를 가능하게 한다. 또한, 작용 메커니즘은 불분명하지만, 일중항 산소 형성으로 인한 것으로 가정되었다.
현재까지, 시험관 내 및 생체 내 실험이 다수 보고되었지만, 임상 시험 결과는 없다(H. Hirschberg et al., Ther Deliv (2017) 8:331-42). 예를 들어, 문헌[N. Yumita et al., 상기]에서는 헤마토포르피린(10, 25 또는 50 μg/mL) 및 15, 30 또는 60초의 지속기간 동안 1.27, 2.21 또는 3.18 W/cm2의 강도의 초음파(1.92MHz)를 사용하여 시험관 내에서 마우스 육종 180 또는 래트 복수 간암 130 세포에 대한 SDT의 효과를 조사하였다. 헤마토포르피린은 초음파 적용 15, 30 또는 60초 전에 세포에 적용되었다. 문헌[Yumita]에서는 트립판 블루 염료 배제에 의해 결정된 바와 같이 60초의 초음파 단독이 상당한 수의 세포(육종 180 및 복수 간암의 경우 각각 16% 및 17%)를 손상시켰다고 보고하였다. 더 많은 수의 세포가 더 높은 강도에서 손상되었다(2.21 W/cm2: 71% 및 75%; 3.18 W/cm2: 79% 및 86%). 헤마토포르피린을 첨가한 경우(50 μg/mL), 1.27 또는 3.18 W/cm2에 노출된 후 실질적으로 더 많은 육종 세포가 손상되었으며(67% 및 98%), 2.21 및 3.18 W/cm2에서 더 많은 AH 세포가 손상되었다(95% 및 96%). 통계적으로 유의한 세포 손상이 또한 50 μg/mL를 사용한 세포 파괴와 동일한 3.18W/cm2의 초음파 강도와 25 μg/mL의 헤마토포르피린을 사용하여 보고되었다(98% 및 96%).
문헌[N. Yumita et al., Cancer Sci (2004) 95:765-69]에서는 포르피머 소듐(0, 0.5, 1.0, 2.5 또는 5 mg/kg, i.v. 초음파 24시간 전) 및 1, 2, 3 또는 5 W/cm2의 강도에서 15분 동안 1.92 MHz의 초음파로 유방 종양이 있는 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(7,12-디메틸벤즈(α)안트라센 주사에 의해 유도됨)를 처리하는 것을 보고하였다. 문헌[Yumita]에서는 포르피머 소듐(2.5 mg/kg 이상) 및 초음파(3 W/cm2 이상)를 이용한 SDT 치료가 종양 성장을 효과적으로 억제하였으며, 더 높은 치료 수준(3 W/cm2에서 5 mg/kg, 또는 5 W/cm2에서 2.5 mg/kg)이 3 W/cm2에서 2.5 mg/kg을 이용한 치료와 유의하게 상이하지 않은 것을 보고하였다.
문헌[W. Song et al., 상기]에서는 초음파 적용 4시간 전에 적용되는 5-ALA(1, 10 또는 50 μg/mL) 및 대략 2 W/cm2의 강도에서 2분의 지속기간 동안 60%의 듀티 사이클과 함께 1.05 MHz, 100 Hz의 펄스 반복 주파수를 사용하여 시험관 내 SAS 세포의 반응을 조사하였다. 문헌[Song]에서는 89%, 88%, 75% 및 62%(0, 1, 10 및 50 μg/mL 5-ALA의 경우)의 세포 생존율을 보고하였으며; 생존율의 감소는 10 및 50 μg/mL에 대해 통계적으로 유의하였다. 문헌[Song]에서는 또한 초음파를 이용한 처리가 SAS 세포 아폽토시스, 세포 내 활성산소종 및 지질 과산화를 증가시켰으며, 10 μg/mL 5-ALA의 첨가가 이들 효과를 유의하게 증가시킨 것을 보고하였다.
문헌[S. Suehiro et al., J Neurosurg (2018) 129:1416-28]에서는 5-ALA(1 mM) 및 3분 동안 20% 듀티 사이클을 사용한 2 W/cm2에서의 초음파(3 MHz)를 사용하여 U87 및 U251 신경아교종 세포 및 U251Oct-3/4 신경아교종 줄기-유사 세포를 이용한 시험관 내 연구를 보고하였다. 문헌[Suehiro]에서는 초음파 단독이 U87 및 U251Oct-3/4를 유의한 정도로 파괴하였으나, U251 세포는 그렇지 않은 것을 보고하였다. 5-ALA(1 mM)와 조합된 초음파는 시험된 모든 종양 세포에 대해 실질적으로 세포독성이었고(정상 대조군 세포에는 아님), 3개 모두의 경우에서 초음파 단독보다 유의하게 더 효과적이었다. 문헌[Suehiro]에서는 또한 3주 동안 매주 반복된 5-ALA(100 mg/kg) 및 초음파(2.2 MHz, 0.5 또는 2.0 W/cm2, 3분 동안 20% 듀티 사이클)로 처리된 인간 U87 신경아교종 세포 또는 U251Oct-3/4 신경아교종 줄기-유사 세포가 주사된 면역결핍 BALB/c 누드 마우스를 사용하였다. 문헌[Suehiro]에서는 SDT 처리가 처리된 마우스의 생존을 유의하게 개선시킨 것을 보고하였다.
문헌[J.Y. Kou et al., Cell Death Dis (2017) 8:e2558]에서는 10분의 지속기간 동안 0.4 W/cm2의 강도의 초음파(1.0 MHz)에 노출된, 초음파감응제로서 베르베린(30 μg/mL)을 사용한 인간 THP-1 단핵구(대식세포 및 포말 세포가 되도록 유도됨)에 대한 시험관 내 연구를 보고하였다(다른 농도, 강도 및 지속기간이 또한 시도되었지만, 조합되지는 않았다). 문헌[Kou]에서는 치료가 대식세포에서 자가포식을 유도하였고, 콜레스테롤 유출을 증가시킨 것을 보고하였다.
문헌[M. Nonaka et al., Anticancer Res (2009) 29:943-50]에서는 위스타(Wistar) 래트에 주사되고, 로즈 벵갈(Rose Bengal)(50 mg/kg, i.v. 치료 10분 전) 및 초음파(5분 동안 25 W/cm2에서 1 MHz, 변환기가 10 mm 개두술을 통해 뇌 표면에 직접 적용됨)로 처리된 C6 래트 신경아교종 세포를 사용하였다. 신경아교종 세포가 결여된 대조군은 또한 0, 10 또는 50 mg/kg 로즈 벵갈 및 25 및 110 W/cm2에서의 초음파로 시험되었다. 문헌[Nonaka]에서는 로즈 벵갈의 유무에 관계 없이 정상적인 뇌 조직을 갖는 래트가 25 W/cm2에서 병변을 나타내지 않은 것을 보고하였다. 3분 동안 110 W/cm2에서 초음파 단독으로 처리된 정상 뇌 조직을 갖는 래트는 6마리의 래트 중 2마리에서 응고 괴사를 나타내었고, 상기 강도에서 5분 동안 처리된 6마리의 래트 중 5마리에서 응고 괴사를 나타내었다. 로즈 벵갈(10 또는 50 mg/kg) 및 3분 동안 110 W/cm2의 초음파로 처리된 래트는 모두 병변을 나타내었다(각각의 그룹에 대해 5/5). 로즈 벵갈(10 또는 50 mg/kg) 및 5분 동안 110 W/cm2의 초음파로 처리된 래트가 또한 병변을 나타내었다(10 mg/kg에서 6/7; 50 mg/kg에서 6/6).
문헌[T. Ohmura et al., Anticancer Res (2011) 31:25274-33]에서는 위스타 래트에 주사되고, 5-ALA(100 mg/kg, 초음파 처리 3시간 전에 경구 투여됨) 및 5분 동안 10 W/cm2의 초음파 1.04 MHz로 처리된 C6 래트 신경아교종 세포를 사용하였으며, 초음파 변환기가 10 mm 개두술을 통해 뇌 표면에 직접 적용되었다. 정상 뇌 조직을 갖는 래트가 또한 5분 동안 10, 15, 20 또는 25 W/cm2에서 1.04 MHz의 초음파로 처리되었다. 문헌[Ohmura]에서는 15, 20 또는 25 W/cm2에서 초음파를 받은 정상 뇌 조직을 갖는 래트가 초음파 초점 영역에서 괴사를 나타낸 것을 보고하였다. SDT로 처리된 신경아교종 세포를 갖는 래트는 5-ALA 또는 초음파 단독이 투여된 래트보다 유의하게 더 작은 종양을 나타내었다.
문헌[E-J Jeong et al., Ultrasound Med Biol (2012) 38:2143-50]에서는 5-ALA(60 mg/kg) 또는 라다클로린(Radachlorin)(40 mg/kg); 및 20분 동안 1.0 MHz, 2.65 W/cm2의 초음파(16분의 초음파 후, 3분 휴식 후, 추가 4분의 초음파)로 처리된 C6 신경아교종 세포가 접종된 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 문헌[Jeong]에서는 SDT를 투여받은 래트가 대조군에 비해 크기가 유의하게 작은 종양을 나타냈다고 보고하였다.
문헌[Y Li et al., PLoS One (2015) 10:e0132074]에서는 10일 동안 5-ALA(250 mg/kg i.v., 초음파 8시간 전) 및 매일 8분 동안 1.0 MHz, 2.5 W/cm2, 10% 듀티 팩터(duty factor), 100 Hz에서의 펄스 반복의 초음파로 매일 처리된 BALB/c 누드 마우스에서의 래트 골육종 UMR-106 세포를 사용하였다. 문헌[Li]에서는 초음파만을 투여받은 마우스가 대조군 또는 5-ALA만을 투여받은 마우스보다 작은 종양 부피를 나타내었고, SDT를 투여받은 마우스가 모든 다른 그룹보다 유의하게 작은 종양 부피를 나타낸 것을 보고하였다.
초음파역학 요법의 추가 발전은 종종 감응제를 개선하고, 악성 조직에 대한 선택성, 신체 전체에 걸친 분포 또는 초음파에 대한 감응성을 증가시키는 데 초점을 두었다. 문헌[Woodburn et al., US 20010002251]에서는 SDT 감응제로서 텍사피린(texaphyrin)의 사용이 개시되어 있다. 문헌[Sanderson et al.]에서는 질병에 걸린 조직을 나타내기 위한 염료로서 그리고 SDT 또는 PDT를 위한 감응제로서 테트라설파모일프탈로시아닌 및 나프탈로시아닌 유도체(GB 2343186), 및 테트라설파모일프탈로시아닌 및 나프탈로시아닌(GB 2343186)의 사용이 개시되어 있다. 또한, 문헌[Alfheim et al., US 6498945; Lawandy, US 5817048; Iger, WO 1998/052610; Lewis et al., US 20090275548A1; 및 Wang et al., US 20190070296A1]을 참조한다. 그러나, 지금까지 인간에서 사용하기 위한 규제 기관에 의해 승인된 초음파역학 요법은 없다.
안전하고 효과적인 초음파역학 요법이 본원에 제공된다.
일 양태는 대상체의 악성 조직 내에서 직접 세포독성 효과를 선택적으로 유도하기 위한 방법이며, 상기 방법은 유효량의 5-아미노레불린산을 악성 조직에 제공하고; 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태는 대상체의 악성 조직 내에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하기 위한 방법이며, 상기 방법은 유효량의 5-아미노레불린산을 악성 조직에 제공하고; 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에서 조직을 음파처리하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에서 FUS 장치와 함께 사용하기 위한 투여 형태이며, 상기 투여 형태는 대상체를 치료하기에 충분한 유효량의 5-아미노레불린산을 포함하는 용기; 및 FUS 장치에 의해 판독 가능한 기계 판독 가능한 식별자를 포함하고, 상기 기계 판독 가능한 식별자는 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 처방된 대상체, 대상체에 대해 처방된 FUS 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별한다.
또 다른 양태는 대상체의 악성 조직을 치료하기 위한 시스템이며, 상기 시스템은 유효량의 5-아미노레불린산; 및 집중 초음파(FUS) 장치를 포함한다.
도 1은 (a) 처리 없음(실선 원); (b) 5-ALA만을 사용한 처리(사각형); (c) 집중 초음파만을 사용한 처리(삼각형); (d) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 32℃로 제한된 최대 뇌 온도(역 삼각형); (e) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도(다이아몬드); 및 (f) 16 주기(각각 85초 온(on), 60초 휴식)의 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도(속이 빈 원)로부터 발생하는 마우스에서의 이식된 C6 신경아교종 종양 성장의 억제를 제시한다.
도 2는 (a) 처리 없음; (b) 5-ALA만을 사용한 처리; (c) 집중 초음파만을 사용한 처리; (d) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 32℃로 제한된 최대 뇌 온도; (e) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도; 및 (f) 16개의 다수의 지점에서 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도의 이식된 C6 신경아교종 종양 세포를 갖는 마우스의 생존을 제시한다.
도 2는 (a) 처리 없음; (b) 5-ALA만을 사용한 처리; (c) 집중 초음파만을 사용한 처리; (d) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 32℃로 제한된 최대 뇌 온도; (e) 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도; 및 (f) 16개의 다수의 지점에서 5-ALA 및 집중 초음파를 사용한 처리, 37℃로 제한된 최대 뇌 온도의 이식된 C6 신경아교종 종양 세포를 갖는 마우스의 생존을 제시한다.
일 양태는 유효량의 5-아미노레불린산을 악성 조직에 제공하고; 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시킴으로써 대상체의 악성 조직 내에서 직접 세포독성 효과를 선택적으로 유도하기 위한 방법이다. 직접적인 세포독성 효과는 아폽토시스 유도, 괴사 및/또는 세포의 물리적 파괴를 포함한다. 5-ALA의 유효량은 표준 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 유효량은 정상 조직을 실질적으로 염색하거나 허용할 수 없는 수준의 독성을 유도하지 않고 치료할 악성 조직을 실질적으로 염색하기에 충분한 양일 것이다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 조직을 음파처리하는 것은 캐비테이션 및 마이크로버블 생성을 발생시키며, 이의 붕괴는 조직 내에서 약 300 nm 내지 700 nm의 파장을 갖는 광자를 생성하고, 이들 광자는 프로토포르피린-IX를 활성화하여 조직 파괴를 발생시키는 것으로 생각된다.
값의 범위가 본원에 제공되는 경우, 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한, 상기 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 1/10까지의 각각의 사이에 존재하는 값 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 사이에 존재하는 값이 본 발명의 개시 내에 포함되는 것이 이해된다. 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제되는 한계를 조건으로 하여, 상기 더 작은 범위의 상한 및 하한이 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 본 발명의 개시 내에 또한 포함된다. 언급된 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제한 범위가 또한 본 발명의 개시에 포함된다.
본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 반쪽, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나뉘어 지도록 충분히 설명되고 이를 가능하게 하는 것으로 인지될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해될 바와 같이, "최대", "적어도", "~ 초과", "~ 미만" 등과 같은 모든 용어는 언급된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위 범위로 이후에 나뉠 수 있는 범위를 나타낸다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 품목을 갖는 그룹을 나타낸다. 유사하게, 1-5개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 품목을 갖는 그룹 등을 나타낸다.
별도의 구현예의 상황에서 명확성을 위해 기재되는 본 발명의 개시의 특정한 특징은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 인지된다. 반대로, 단일 구현예의 상황에서 간략화를 위해 기재되는 본 발명의 개시의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본 발명의 개시에 속하는 구현예의 모든 조합은 본 발명의 개시에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 다양한 구현예 및 이의 요소의 모든 하위 조합이 또한 본 발명의 개시에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 하위 조합이 개별적으로 및 명시적으로 본원에 개시되는 것처럼 본원에 개시된다.
악성 조직
악성 조직은 전형적으로 종양성 또는 암성이지만, 일반적으로 5-ALA를 취하고 프로토포르피린-IX를 축적할 수 있는 임의의 유형의 조직, 예를 들어, 양성 종양 또는 다른 원치 않는 성장일 수 있다. 집중 초음파는 중간 조직을 통해 통과할 수 있으며, 이는 달리 접근할 수 없는 위치에 위치한 악성 조직의 치료를 가능하게 한다. 이러한 이유로, 본 발명의 개시의 방법은 두개 내 종양의 유형, 예를 들어, 다형성아교모세포종(저등급 및 고등급 아교모세포종을 포함함), 광학 경로 신경아교종, 광범위 내재 교뇌 신경아교종, 별아교세포종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 희소돌기아교세포종, 혈관모세포종, 횡문근양 종양, 다른 암(예를 들어, 비제한적으로, 유방 샘암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 전이성 악성 흑색종 및 전립선 암종을 포함함)으로부터의 뇌 전이, 수막종, 원발성 뇌하수체 악성종양, 악성 신경초 종양 및 신경섬유종을 치료하는 데 특히 유용하다. 다른 악성 조직은, 비제한적으로, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다. 백혈병 및 림프종은, 예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 및 다발골수종을 포함한다. 다른 종양은, 비제한적으로, 아동기 고형 종양, 예를 들어, 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양 및 연조직 육종; 성인의 일반적인 고형 종양, 예를 들어, 두경부암(예를 들어, 침윤성 또는 전이성 편평 세포 암종, 타액선 종양, 비인두 암종, 경구 종양, 후두 종양 및 식도 종양); 비뇨생식기암(예를 들어, 요도 암종, 요관 암종, 신세포 암종, 방광 암종 및 제자리 방광 암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 자궁 암종, 자궁경부 암종 및 자궁 암종의 국소적으로 진행되거나 전이성인 암종), 직장암 및 결장암; 폐암(중피종, 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종을 포함함); 유방암; 위 암종, 식도 암종 및 결장 암종, 담관암종, 간암종 및 췌장 샘암종; 흑색종, 침윤성 기저 세포 암종, 및 기타 피부암; 위암, 뇌암, 간암 및 갑상선암을 포함한다.
일부 구현예에서, 악성 조직은 다형성아교모세포종, 광학 경로 신경아교종, 광범위 내재 교뇌 신경아교종, 별아교세포종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 희소돌기아교세포종, 혈관모세포종, 횡문근양 종양, 다른 암(예를 들어, 유방 샘암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 전이성 악성 흑색종 또는 전립선 암종)으로부터의 뇌 전이, 수막종, 원발성 뇌하수체 악성종양, 악성 신경초 종양, 신경섬유종, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양, 연조직 육종, 침윤성 또는 전이성 편평 세포 암종, 타액선 종양, 비인두 암종, 경구 종양, 후두 종양, 식도 종양, 요도암, 요관암, 신장세포암, 방광 암종, 제자리 방광 암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 자궁 암종, 자궁경부 암종 및 자궁 암종의 전이성 암종, 직장암 또는 결장암, 폐암, 중피종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 유방암; 위암, 식도암, 및 결장 암종, 담관암종, 간 암종, 췌장 샘암종, 흑색종, 침윤성 기저 세포 암종, 기타 피부암, 간암 또는 갑상선암이다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 다형성아교모세포종, 별아교세포종, 뇌실막종, 수모세포종, 희소돌기아교세포종, 혈관모세포종 또는 횡문근양 종양이다. 일부 구현예에서, 악성 종양은 다형성아교모세포종이다.
5-아미노레불린산
5-ALA는 임의의 약학적으로 허용되는 제형으로 제공될 수 있고, 유리산, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르로 제공될 수 있다. 제형인 Gliolan®이 상업적으로 이용 가능하다.
활성제의 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 및 기타 유도체는 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되고, 예를 들어, 문헌[March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscience]에 기재된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염이다. 5-ALA는 아미노 및/또는 카르복실 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 많은 상기 염은, 예를 들어, WO 87/05297호에 기재된 바와 같이 당 분야에 공지되어 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 약학적으로 허용되는 에스테르는, 예를 들어, 산 기를 알콜 또는 할로알킬 기와 반응시킴으로써 산성 기 상의 수소를 알킬 기로 대체함으로써 획득된 것을 포함한다. 에스테르의 예는, 비제한적으로 -C(O)OH 기 상의 수소가 알킬로 대체되어 -C(O)O-알킬을 형성한 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 5-ALA는 감마 조사에 의해 멸균된다(전체가 참조로서 본원에 포함되는 US 6335465호 참조). 5-ALA 제형은 경구, 정맥 내, 척추강 내 또는 종양 내 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 정맥 내 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 감마 조사된 5-ALA는 정맥 내 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 750 또는 적어도 약 1000 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 약 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 200, 180, 175, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 45, 40, 35, 30, 25 또는 20 mg/kg 이하의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 약 0.5 내지 약 250 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 1 내지 150 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 5 내지 90 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 5-ALA는 10 내지 40 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
필요한 5-ALA의 유효량은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이, 종양 조직을 마우스 또는 다른 실험실 모델 대상체에 이식하고, 상이한 양의 5-ALA 및 FUS로 대상체를 치료할 수 있다. 도 1에 제시된 바와 같이, 래트는 20 mg/kg의 5-ALA로 처리된 후, 20분 동안 6.9 W/cm2, 13.8 W/cm2, 27.6 W/cm2 또는 55.2 W/cm2로 음파처리될 수 있다. 결과는 13.8 W/cm2에서의 음파처리가 종양 온도를 약 2℃만큼, 즉 32℃로 상승시켰음을 제시한다. 27.6 W/cm2에서의 음파처리는 종양 온도를 약 37℃로 상승시켰다. 55.2 W/cm2에서 음파처리된 래트는 조직 손상을 입었다. 처리되지 않은 대조군은 32 ± 10 mm3의 표준화된 종양 부피를 나타낸 반면, 5-ALA 단독 및 FUS 단독 그룹은 24 ± 6 mm3의 표준화된 종양 부피를 나타내었다. 모든 실험 그룹은 대조군 동물과 비교하여 억제된 종양 성장(도 1 참조), 및 개선된 생존(도 2 참조)을 나타내었다. 종양 내의 다수의 지점에서 음파처리된 그룹(MP 그룹)은 가장 큰 생존 증가를 나타내었으며, 대상체의 50%는 지난 60일을 생존하였다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 1 mg/kg 내지 1,000 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 5 mg/kg 내지 750 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 10 mg/kg 내지 750 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 20 mg/kg 내지 500 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 40 mg/kg 내지 500 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 10 mg/kg 내지 40 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 10 mg/kg 내지 20 mg/kg이다.
일부 구현예에서, 5-ALA가 악성 조직에 의해 흡수되고 프로토포르피린-IX로 전환될 수 있도록 하는 충분한 시간을 허용하기 위해, 5-ALA를 투여하고 악성 조직을 음파처리하는 사이에 인큐베이션 기간이 포함된다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 20시간 또는 적어도 약 24시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 72시간, 약 72시간 미만, 약 60시간 미만, 약 48시간 미만, 약 36시간 미만, 약 24시간 미만, 약 22시간 미만, 약 20시간 미만, 약 18시간 미만, 약 16시간 미만, 약 15시간 미만, 약 14시간 미만, 약 13시간 미만, 약 12시간 미만, 약 11시간 미만, 약 10시간 미만, 약 9시간 미만, 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만 또는 약 3시간 미만이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 1 내지 72시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 2 내지 48시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 3 내지 36시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 4 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 4 내지 18시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 4 내지 24시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 4 내지 18시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 약 6시간이다.
강화제
일부 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 프로토포르피린-IX 및/또는 5-ALA의 흡수 또는 축적을 촉진하거나 증가시키고, 프로토포르피린-IX 및/또는 5-ALA가 대사되는 속도를 감소시키는 것 등에 의해 5-ALA의 치료 효과를 향상시키는 강화제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 강화제는 제공된 효과를 획득하기 위해 필요한 5-ALA의 양을 감소시킬 수 있거나, 제공된 양의 5-ALA, 또는 그 사이의 원하는 효과 및 양의 임의의 조합으로부터 획득되는 효과를 증가시킬 수 있다. 적합한 강화제는, 예를 들어, 비제한적으로, 메토트렉세이트, 독시사이클린, 미노사이클린, 비타민 D3 및 이들의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 문헌[D.-F. Yang et al., J Formos Med Assoc (2014) 113(2):88-93; M.-J. Lee et al., PLoS ONE (2017) 12(5):e0178493; 및 E.V. Maytin et al., Isr J Chem (2012) 52(8-9):767-75]을 참조한다. 일부 구현예에서, 강화제는 메토트렉세이트, 독시사이클린, 미노사이클린, 비타민 D3 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 강화제는 메토트렉세이트이다. 일부 구현예에서, 강화제는 독시사이클린이다. 일부 구현예에서, 강화제는 미노사이클린이다. 일부 구현예에서, 강화제는 비타민 D3이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 강화제의 조합이 사용된다. 일부 구현예에서, 메토트렉세이트, 독시사이클린, 미노사이클린 및 비타민 D3 중 2개 이상의 조합이 사용된다.
강화제는 5-ALA와 동시에 또는 음파처리 전에 임의의 다른 시간에 투여될 수 있다. 강화제를 투여하기 위한 최적 시간은 강화제 또는 제제의 조합의 선택에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 강화제는 5-ALA와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제는 5-ALA와 동일한 제형으로 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제는 상이한 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제는 5-ALA 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제는 첫 번째 음파처리 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 36시간, 적어도 약 48시간, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일 또는 적어도 약 6일 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제는 첫 번째 음파처리 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 84시간, 72시간, 약 72시간 미만, 약 60시간 미만, 약 48시간 미만, 약 36시간 미만, 약 24시간 미만, 약 22시간 미만, 약 20시간 미만, 약 18시간 미만, 약 16시간 미만, 약 15시간 미만, 약 14시간 미만, 약 13시간 미만, 약 12시간 미만, 약 11시간 미만, 약 10시간 미만, 약 9시간 미만, 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만 또는 약 3 시간 미만 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 1 내지 72시간 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 2시간 내지 5일 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 18시간 내지 4일 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 24시간 내지 4일 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 24 내지 48시간 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 48 내지 96시간 전이다. 일부 구현예에서, 강화제 투여 기간은 음파처리 4 내지 18시간 전이다.
투여되는 강화제의 양은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 일반적으로 선택된 강화제 또는 강화제들 및 획득되는 강화 효과의 정도에 좌우될 것이다. 적합한 방법은, 예를 들어, 비제한적으로, 음파처리 또는 광역학 처리와 함께 다양한 양의 5-ALA 및/또는 강화제를 사용하여 세포 사멸 정도를 결정하기 위한 세포 배양 검정 및/또는 모델 동물 또는 이식된 조직을 사용한 생체 내 실험을 포함한다. 예를 들어, 문헌[D.-F. Yang et al., J Formos Med Assoc (2014) 113(2):88-93; M.-J. Lee et al., PLoS ONE (2017) 12(5):e0178493; 및 E.V. Maytin et al., Isr J Chem (2012) 52(8-9):767-75]을 참조한다.
사용되는 강화제의 양은 허용되지 않는 독성이 경험되는 양보다 적을 것이고, 강화된 효과를 획득하기 위해 필요한 5-ALA의 양을 감소시키기에 충분히 클 것이다. 예를 들어, 비교를 위한 기준선으로서 5-ALA의 설정량을 사용하여 사멸된 악성 조직 또는 세포의 양 또는 수를 결정한 후, 상이한 농도 또는 양의 강화제와 조합된 동일량의 5-ALA를 사용하여 사멸된 악성 조직 또는 세포의 양 또는 수를 결정할 수 있다. 대안적으로, 상이한 농도 또는 양의 강화제의 존재하에서 동일한 수준의 사멸을 생성하는 데 필요한 5-ALA의 양을 결정할 수 있다. 사멸된 악성 조직 또는 세포의 양 또는 수는 세포 계수, 종양 부피 측정, 필수 염료 배제, 및 의학 연구에서 일반적으로 사용되는 기타 기술에 의해 결정될 수 있다. 강화제로 획득되는 효과는 효과의 증가 또는 기준선 측정으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 5-ALA 용량의 감소일 것이다. 일부 구현예에서, 강화제로 획득되는 효과는 사멸 정도의 기준선 측정으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 300, 400 또는 500%의 효과의 증가이다. 일부 구현예에서, 강화제로 획득되는 효과는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 기준선 사멸률을 획득하는 데 필요한 5-ALA의 양의 감소이다.
강화제의 양은 강화제 단독의 사용에 대해 일반적이거나 전형적으로 처방되는 양보다 크거나, 갖거나, 적을 수 있다. 상한은 단독으로 또는 5-ALA와 조합하여 허용되지 않는 독성이 경험되는 양이다. 하한은 측정 가능한 강화 효과를 획득하는 데 필요한 양이며, 전형적인 용량의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 120, 125, 150, 175 또는 200%일 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 메토트렉세이트는 음파처리 24시간 내지 72시간 전에 약 7.5 mg 내지 10 mg의 단일 경구 용량으로 투여될 수 있고; 독시사이클린은 음파처리 2 내지 4일 전에 시작하여 200 mg 초기 로딩 용량으로 시작하여 100 mg의 용량으로 BID로 투여될 수 있고; 미노사이클린은 음파처리 2 내지 4일 전에 시작하여 50 내지 100 mg의 용량으로 BID로 투여될 수 있고; 비타민 D3는 음파처리 전 2 내지 4일 동안 10,000 내지 100,000 IU/일의 용량으로 콜레칼시페롤로서 투여될 수 있다.
마이크로버블
마이크로버블(미세구로도 공지됨)은 약 1 내지 5 μm 정도의 직경을 갖는 가스 충전된 구체이다. 이들의 에코발생 특성이 액체로 채워진 혈관을 주변 조직과 구별하는 데 도움이 되므로 이들은 때때로 의료 초음파촬영술에서 조영제로 사용된다. 예를 들어, 문헌[P.A. Dijkmans et al., Eur J Cardiology (2004) 5:245-56]을 참조한다. 가스는 종종 공기, 질소, 육플루오린화 황, 또는, 예를 들어, 옥타플루오로프로판과 같은 퍼플루오로카본이다. 마이크로버블의 쉘은 종종 알부민, 갈락토스, 지질 또는 중합체이다. 초음파 음향 장에서, 마이크로버블은 저전력에서 선형 진동을 겪고, 고전력에서 비선형 진동을 겪어 고전력에서 파열을 일으킨다. 마이크로버블이 공명하는 빈도는 주로 코어에서 가스의 선택과 쉘의 기계적 특성에 의해 결정된다. 둘 이상의 상이한 유형의 마이크로버블의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 개시의 방법의 실행에서, 마이크로버블은 달리 획득할 수 있는 것보다 더 낮은 음향 전력에서 캐비테이션(및 이에 따라 표적 세포 사멸)을 야기하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 마이크로버블이 악성 조직에 제공된다.
마이크로버블의 유효량은 악성 조직에 대한 5-ALA 및 FUS의 직접적인 세포독성 효과를 사멸 정도의 기준선 측정으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 300, 400 또는 500%만큼 증가시키기에 충분한 양이다. 대안적으로, 마이크로버블의 유효량은 5-ALA 용량 및/또는 FUS 용량을 기준선 측정으로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99%만큼 감소시키는 데 충분한 양으로 표현될 수 있다.
마이크로버블은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 상업적 공급원으로부터 획득될 수 있다. 적합한 마이크로버블은, 비제한적으로, Definity® 퍼플루트렌 지질 마이크로버블(Lantheus Medical Imaging, N. Billerica, MA), Levovist® 지질/갈락토스 미세구(Schering), Optison® 마이크로버블(GE Healthcare) 및 Lumason® 마이크로버블(Bracco Imaging (Monroe Township, NJ)과 같은 조영 증강 초음파 마이크로버블을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 조영 증강 초음파 마이크로버블이다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 육플루오린화 황 또는 퍼플루오로카본을 포함한다. 일부 구현예에서, 퍼플루오로카본은 옥타플루오로프로판 또는 퍼플루오로헥산이다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 공기 또는 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로버블 쉘은 알부민을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 Definity® 퍼플루트렌 지질 마이크로버블, Levovist® 지질/갈락토스 미세구, Optison® 마이크로버블 또는 Lumason® 마이크로버블이다.
마이크로버블은 대상체의 시스템에서 마이크로버블의 반감기에 따라 5-ALA 및/또는 강화제와 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 많은 마이크로버블 제제는 인간 순환에서 매우 짧은 반감기를 가지며, 따라서 전형적으로 음파처리 직전에 투여된다. 투여되는 양 및 투여 방식은 조영 증강 초음파 초음파촬영술을 위해 마이크로버블을 투여하는 경우 당업자에 의해 사용되는 양 및 방식과 유사하다. 투여되는 양은 조영 증강 초음파 초음파촬영술 제제로 사용하기 위해 사용되거나 권장되는 양의 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 250, 300, 350 또는 400%일 것이다. 투여되는 양은 조영 증강 초음파 초음파촬영술 제제로서 사용하기 위해 사용되거나 권장되는 양의 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 75, 70, 60, 50, 45, 40, 35, 30, 25 또는 20% 이하일 것이다.
집중 초음파
악성 조직은 집중 초음파(FUS) 장치를 사용하여 집중 초음파 에너지("음파처리됨")에 노출된다. 적합한 장치는 Exablate® Model 4000 Type-2 시스템(Insightec, Dallas, TX) 등을 포함한다. Type-2는 저전력에서 "파열 음파처리(burst sonication)"를 발생시키기 위해 낮은 지속기간 듀티 사이클을 사용하는 음파처리 모드(즉, 집중 초음파 압력파 전달 모드)로 작동할 수 있는 전용 1000개 요소 변환기를 갖는다. 이러한 파열 음파처리 모드는 초음파 유도 캐비테이션보다 훨씬 낮은 에너지 수준에서 마이크로버블과 함께 사용되는 경우 장치가 안정적인 캐비테이션을 유도할 수 있도록 한다. 마이크로버블의 진동은 잘 표적화되고 일시적이며 가역적이지만, 안정적인 혈액뇌장벽 붕괴를 유도한다. Exablate® 장치의 특징은 안전하고 효과적인 BBB 붕괴를 보장하기 위해 실시간으로 음향 피드백을 모니터링하는 능력이다. Exablate® 장치는 자기 공명 유도 집중 초음파(MRgFUS) 장치이므로, 이는 실시간 MR 영상화를 사용하여 절차의 안전성을 평가하고 모니터링한다.
초음파 주파수는 적어도 약 0.1 MHz, 적어도 약 0.2 MHz, 적어도 약 0.25 MHz, 적어도 약 0.3 MHz, 적어도 약 0.4 MHz, 적어도 약 0.45 MHz, 적어도 약 0.5 MHz, 적어도 약 0.55 MHz, 적어도 약 0.6 MHz, 적어도 약 0.65 MHz, 적어도 약 0.7 MHz, 적어도 약 0.75 MHz, 적어도 약 0.8 MHz, 적어도 약 0.85 MHz, 적어도 약 0.9 MHz, 적어도 약 0.95 MHz, 적어도 약 1 MHz, 적어도 약 1.1 MHz, 적어도 약 1.5 MHz, 적어도 약 2.0 MHz, 적어도 약 2.1 MHz, 적어도 약 2.2 MHz, 적어도 약 2.3 MHz, 적어도 약 2.4 MHz, 적어도 약 2.5 MHz, 적어도 약 2.75 MHz, 적어도 약 3.0 MHz, 적어도 약 3.5 MHz, 적어도 약 4.0 MHz, 적어도 약 4.5 MHz, 적어도 약 5.0 MHz, 적어도 약 6.0 MHz, 적어도 약 7.0 MHz, 적어도 약 8.0 MHz, 적어도 약 9.0 MHz 또는 적어도 약 10.0 MHz이다. 초음파 주파수는 약 20 MHz 이하, 약 15 MHz 이하, 약 10 MHz 이하, 약 9.0 MHz 이하, 약 8.0 MHz 이하, 약 7.0 MHz 이하, 약 6.0 MHz 이하, 약 5.0 MHz 이하, 약 4.0 MHz 이하, 약 3.0 MHz 이하, 약 2.8 MHz 이하, 약 2.6 MHz 이하, 약 2.5 MHz 이하, 약 2.4 MHz 이하, 약 2.3 MHz 이하, 약 2.2 MHz 이하, 약 2.1 MHz 이하 또는 약 2.0 MHz 이하이다.
초음파 빔 초점에서 집중 초음파 강도는 적어도 약 1 W/cm2, 적어도 약 1.5 W/cm2, 적어도 약 2.0 W/cm2, 적어도 약 2.5 W/cm2, 적어도 약 3.0 W/cm2, 적어도 약 3.5 W/cm2, 적어도 약 4.0 W/cm2, 적어도 약 4.5 W/cm2, 적어도 약 5.0 W/cm2, 적어도 약 6.0 W/cm2, 적어도 약 7.0 W/cm2, 적어도 약 8.0 W/cm2, 적어도 약 9.0 W/cm2, 적어도 약 10.0 W/cm2, 적어도 약 15 W/cm2, 적어도 약 20 W/cm2, 적어도 약 25 W/cm2, 적어도 약 30 W/cm2, 적어도 약 35 W/cm2, 적어도 약 40 W/cm2, 적어도 약 45 W/cm2, 적어도 약 50 W/cm2, 적어도 약 60 W/cm2, 적어도 약 70 W/cm2, 적어도 약 75 W/cm2, 적어도 약 80 W/cm2, 적어도 약 90 W/cm2, 적어도 약 100 W/cm2, 적어도 약 120 W/cm2, 적어도 약 125 W/cm2, 적어도 약 130 W/cm2, 적어도 약 140 W/cm2, 적어도 약 145 W/cm2, 적어도 약 150 W/cm2 또는 적어도 약 200 W/cm2이다. 초음파 빔 초점에서 집중 초음파 강도는 약 200 W/cm2 미만, 약 150 W/cm2 미만, 약 125 W/cm2 미만, 약 100 W/cm2 미만, 약 98 W/cm2 미만, 약 95 W/cm2 미만, 약 92 W/cm2 미만, 약 90 W/cm2 미만, 약 89 W/cm2 미만, 약 88 W/cm2 미만, 약 87 W/cm2 미만, 약 86 W/cm2 미만, 약 85 W/cm2 미만, 약 84 W/cm2 미만, 약 83 W/cm2 미만, 약 82 W/cm2 미만, 약 81 W/cm2 미만, 약 80 W/cm2 미만, 약 75 W/cm2 미만, 약 70 W/cm2 미만, 약 68 W/cm2 미만, 약 67 W/cm2 미만, 약 65 W/cm2 미만, 약 66 W/cm2 미만, 약 64 W/cm2 미만, 약 63 W/cm2 미만, 약 62 W/cm2 미만, 약 61 W/cm2 미만, 약 60 W/cm2 미만, 약 58 W/cm2 미만, 약 55 W/cm2 미만, 약 54 W/cm2 미만, 약 53 W/cm2 미만, 약 52 W/cm2 미만, 약 51 W/cm2 미만, 약 50 W/cm2 미만, 약 45 W/cm2 미만, 약 40 W/cm2 미만, 약 35 W/cm2 미만 또는 약 30 W/cm2 미만이다. 일부 구현예에서, 집중 초음파 강도는 공간적 피크 시간 평균 강도(ISPTA)이다.
초음파역학 치료 동안 적용되는 FUS 에너지는 일반적으로 FUS를 사용하여 조직을 절제하는 경우의 에너지의 양보다 적으며, 음파처리 전에 마이크로버블이 투여되는 경우에 추가로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800 또는 2000줄(Joule)이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 5000, 4000, 3000, 2500, 2250, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 1500, 1400, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300 또는 250 J 이하이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 10 J 내지 2000 J이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 20 J 내지 1500 J이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 50 J 내지 1250 J이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 100 J 내지 1250 J이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 250 J 내지 1250 J이다. 일부 구현예에서, 적용되는 FUS 에너지는 500 J 내지 1250 J이다.
음파처리 지속기간은 대상체, 악성 조직의 특정 유형 및 단계, 악성 조직의 위치 및 양, 및 악성 조직이 5-ALA를 취하고 프로토포르피린-IX를 축적하는 정도에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 다수의 지점, 예를 들어, 종양 내의 다수의 지점에서 음파처리된다. 본원에서 사용되는 "지점"은 FUS 초점 및 FUS에 의해 영향을 받는 지점 주변의 조직을 나타낸다. 악성 조직 전체에 걸쳐 분포된 지점을 음파처리함으로써, 종양 부피 전체에 걸쳐 보다 균일하고 일정한 효과를 달성할 수 있다. 이는 또한 더 낮은 전력을 사용할 수 있게 하며, 이는 온도 상승 가능성(그리고 이를 통해 주변 정상 조직에 대한 가능한 위험)을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 모든 악성 조직을 FUS에 함께 노출시키는 개별 지점에서 음파처리된다. 일부 구현예에서, 지점은 중첩된다. 지점은 동시에, 개별적으로 또는 그룹으로 음파처리될 수 있다. 예를 들어, 16개 지점을 표적화하는 것을 포함하는 치료에서, 16개 지점 모두가 동시에 음파처리될 수 있거나, 지점이 순차적으로, 또는 무작위 순서로, 또는, 예를 들어, 쌍 또는 세 쌍과 같은 그룹, 또는 다른 크기의 그룹으로 음파처리될 수 있다. 그룹이 음파처리되는 경우, 그룹은 물리적으로 그룹화되거나, 인접하지 않은 영역에 분산될 수 있다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25 또는 30개의 개별 지점에서, 또는 1 내지 30의 임의의 값에서 음파처리된다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10개 이하의 개별 지점에서 음파처리된다.
일부 구현예에서, 음파처리 지속기간은 적어도 약 20초, 적어도 약 30초, 적어도 약 45초, 적어도 약 1분, 적어도 약 2분, 적어도 약 3분, 적어도 약 4분, 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 8분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 75분, 적어도 약 90분, 적어도 약 105분, 적어도 약 120분, 적어도 약 135분, 적어도 약 150분, 적어도 약 165분, 적어도 약 180분, 적어도 약 195분, 적어도 약 210분, 적어도 약 230분, 적어도 약 245분, 적어도 약 260분, 적어도 약 275분, 적어도 약 300분, 적어도 약 330분 또는 적어도 약 360분이다. 일부 구현예에서, 음파처리 지속기간은 약 360분 미만, 약 330분 미만, 약 300분 미만, 약 290분 미만, 약 280분 미만, 약 270분 미만, 약 260분 미만, 약 250분 미만, 약 240분 미만, 약 230분 미만, 약 220분 미만, 약 210분 미만, 약 200분 미만, 약 195분 미만, 약 190분 미만, 약 185분 미만, 약 180분 미만, 약 170분 미만, 약 160분 미만, 약 150분 미만, 약 140분 미만, 약 130분 미만, 약 120분 미만, 약 110분 미만, 약 100분 미만, 약 90분 미만, 약 80분 미만, 약 70분 미만, 약 60분 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만 또는 약 10분 미만이다.
음파처리는 연속적이거나 주기적일 수 있다. 주기적 음파처리에서, 집중 초음파에 대한 노출 기간("음파처리 기간")에는 음파처리가 없는 휴식 기간이 산재해 있다. 일부 구현예에서, 음파처리는 적어도 하나의 휴식 기간을 포함한다. 일 구현예에서, 음파처리 기간 및 휴식 기간은 각각 독립적으로 적어도 약 5초, 적어도 약 10초, 적어도 약 15초, 적어도 약 20초, 적어도 약 25초, 적어도 약 30초, 적어도 약 35초, 적어도 약 40초, 적어도 약 45초, 적어도 약 50초, 적어도 약 55초, 적어도 약 60초, 적어도 약 65초, 적어도 약 70초, 적어도 약 75초, 적어도 약 80초, 적어도 약 85초, 적어도 약 90초, 적어도 약 95초, 적어도 약 100초, 적어도 약 105초, 적어도 약 110초, 적어도 약 115초, 적어도 약 120초, 적어도 약 125초, 적어도 약 130초, 적어도 약 140초, 적어도 약 150초, 적어도 약 160초, 적어도 약 165초, 적어도 약 170초, 적어도 약 175초 또는 적어도 약 180초이다. 일 구현예에서, 음파처리 기간 및 휴식 기간은 각각 독립적으로 약 600초 미만, 약 500초 미만, 약 400초 미만, 약 300초 미만, 약 250초 미만, 약 240초 미만, 약 220초 미만, 약 200초 미만, 약 180초 미만, 약 170초 미만, 약 160초 미만, 약 150초 미만, 약 140초 미만, 약 130초 미만, 약 120초 미만, 약 110초 미만, 약 100초 미만, 약 95초 미만, 약 90초 미만, 약 85초 미만, 약 80초 미만, 약 75초 미만, 약 70초 미만, 약 65초 미만, 약 60초 미만, 약 55초 미만 또는 약 50초 미만이다.
본 발명의 개시의 방법에서, 악성 조직은 초음파 초점에 존재하는 비-악성 조직에 영향을 미치지 않고 선택적으로 파괴된다. 일부 구현예에서, 초음파 초점에 존재하는 비-악성 조직의 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만이 손상된다. 일부 구현예에서, 초음파 초점에 존재하는 비-악성 조직의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 또는 약 25%가 손상된다. 조직 손상의 양은, 예를 들어, MRI를 사용하여 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 악성 조직의 온도는 15℃ 이하, 14℃ 이하, 13℃ 이하, 12℃ 이하, 11℃ 이하, 10℃ 이하, 9℃ 이하, 8℃ 이하, 7℃ 이하, 6℃ 이하, 5℃ 이하, 4℃ 이하, 3℃ 이하, 2℃ 이하 또는 1℃ 이하만큼 상승된다.
초음파는 악성 조직에 집중될 수 있거나, 악성 조직을 포함하는 더 넓은 부피에 집중될 수 있다. 5-ALA를 이용한 처리는 악성 조직이 FUS에 더 민감하게 만드므로 초점 부피에 포함된 비-악성 조직에 대한 과도한 손상 없이 악성 조직을 파괴할 수 있다. 예를 들어, 종양 및 그 주변의 부피가 음파처리될 수 있다. 또한, 뇌의 완전한 해부학적 영역, 예를 들어, 비제한적으로, 측두엽, 두정엽, 전두엽, 후두엽, 시상, 뇌하수체, 교뇌, 뇌량, 기저핵, 뇌간, 전체 반구, 천막위 영역, 천막아래 영역 등을 음파처리할 수 있다. 또한, 뇌 FLAIR 영역의 일부 또는 전체를 음파처리할 수 있다(유체-감쇠 역전 복구 - 뇌의 액체로부터의 신호를 제거하도록 설계된 MRI 기술). 본 발명의 개시의 방법은 또한, 예를 들어, 절제에 의해 제거되지 않은 임의의 악성 세포를 제거하기 위해 생성된 종양 공동을 치료하기 위해 종양의 외과적 절제와 함께할 수 있다.
일부 구현예에서, 종양의 위치는 자기 공명 영상화(MRI)를 사용하여 위치결정된다. 일부 구현예에서, 종양은 X-선 영상화를 사용하여 위치결정된다. 일부 구현예에서, 종양은 음파처리된다. 일부 구현에에서, 종양 및 종양 주변의 부피는 음파처리된다. 일부 구현예에서, 종양 및 종양 표면으로부터 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 cm만큼 연장된 가장자리가 음파처리된다. 일부 구현예에서, 뇌의 완전한 해부학적 영역이 음파처리를 겪는다. 일부 구현예에서, 측두엽, 두정엽, 전두엽, 후두엽, 시상, 뇌하수체, 교뇌, 뇌량, 기저핵, 뇌간, 전체 반구, 천막위 영역 또는 천막아래 영역이 음파처리된다. 일부 구현예에서, 뇌 FLAIR 영역이 음파처리된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 해부학적 영역이 음파처리된다. 일부 구현예에서, 종양은 절제되고, 종양 공동은 음파처리되어 잔류 악성 조직 또는 세포가 제거된다. 일부 구현예에서, 종양 공동은 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 cm의 깊이로 음파처리된다.
일부 구현예에서, 5-ALA의 투여 및 악성 조직의 음파처리를 포함하는 본 발명의 개시의 방법은 치료 간격 또는 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 12일, 적어도 약 14일, 적어도 약 15일, 적어도 약 16일, 적어도 약 18일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 24일, 적어도 약 25일, 적어도 약 26일, 적어도 약 28일, 적어도 약 30일, 적어도 약 35일, 적어도 약 40일, 적어도 약 45일, 적어도 약 50일, 적어도 약 55일, 적어도 약 60일, 적어도 약 65일, 적어도 약 70일, 적어도 약 75일, 적어도 약 80일, 적어도 약 85일 또는 적어도 약 90일에서 반복된다. 일부 구현예에서, 치료 반복 간격은 약 120일 미만, 약 110일 미만, 약 100일 미만, 약 90일 미만, 약 80일 미만, 약 70일 미만, 약 60일 미만, 약 50일 미만, 약 40일 미만, 약 30일 미만, 약 20일 미만, 약 14일 미만, 약 10일 미만, 약 7일 미만, 약 6일 미만, 약 5일 미만, 약 4일 미만, 약 3일 미만 또는 약 2일 미만이다.
본 발명의 개시의 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 반려 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 래트 등, 또는 농장 동물, 예를 들어, 말, 당나귀, 노새, 염소, 양, 돼지 또는 소 등일 수 있는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 양태는 유효량의 5-아미노레불린산을 악성 조직에 제공하고, 상기 기재된 방법 및 파라미터를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수에서 집중 초음파 장치를 사용하여 조직을 음파처리함으로써 대상체의 악성 조직 내에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하기 위한 방법이다.
투여 형태 및 시스템
음파처리는 치료 의사가 아닌 사람에 의해 수행될 수 있다. 위험을 최소화하고, 치료가 적절하게 수행되도록 하기 위해, 한 가지 양태는 치료될 대상체에 대한 집중 초음파 장치 작동을 조율하기 위한 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 5-ALA 제형은 기계 판독가능 식별자를 포함하는 용기에 제공되며, 여기서 식별자는 용기의 내용물, 제형의 공급원, 제형의 양, 제형이 투여될 대상체, 대상체에 대해 처방된 집중 초음파 치료(예를 들어, 초음파 주파수, 전력, 에너지, 지속기간 또는 이들의 조합을 지정함), 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별한다. 환자의 기밀 정보를 보존하기 위해 기계 판독가능 식별자를 암호화할 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 유효량의 5-아미노레불린산, 유효량의 강화제, 및/또는 유효량의 마이크로버블을 함유하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 기계 판독가능 식별자는 바코드, QR 코드 또는 RFID 장치이다. 일부 구현예에서, 집중 초음파 장치는 기계 판독가능 식별자를 판독하기 위한 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 기계 판독가능 식별자는 암호화된다. 일부 구현예에서, FUS 장치는 적절한 기계 판독가능 식별자의 부재하에서 잠겨진다. 일부 구현예에서, FUS 장치 치료 파라미터는 기계 판독가능 식별자를 통해 프로그래밍된다.
특정 구현예
일부 구현예에서, 대상체의 악성 조직 내에서 직접 세포독성 효과를 선택적으로 유도하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 악성 조직에 제공하고; 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체의 악성 조직 내에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 악성 조직에 제공하고; 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점에서의 강도로 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 5-아미노레불린산은 감마-조사된 5-아미노-레불린산이다. 일 구현예에서, 악성 조직은 약 1분 내지 약 6시간의 지속기간 동안 초음파에 노출된다. 일 구현예에서, 악성 조직은 약 1분 내지 약 180분의 지속기간 동안 초음파에 노출된다.
일부 구현예에서, 강도는 약 5 W/cm2 내지 약 80 W/cm2이다. 일부 구현예에서, 강도는 약 5 W/cm2 내지 약 60 W/cm2이다. 일 구현예에서, 강도는 약 5 W/cm2 내지 약 50 W/cm2이다. 일부 구현예에서, 초점에 적용되는 에너지는 10 J 내지 2000 J이다. 일부 구현예에서, 초점에 적용되는 에너지는 10 J 내지 2000 J이다.
일 구현예에서, 5-아미노레불린산을 제공하는 것과 악성 조직을 음파처리하는 것 사이에 인큐베이션 기간이 있다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 약 1시간 내지 약 72시간이다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 기간은 약 3시간이다.
일부 구현예에서, 악성 조직은 종양 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 조직은 다형성아교모세포종, 광학 경로 신경아교종, 광범위 내재 교뇌 신경아교종, 별아교세포종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 희소돌기아교세포종, 혈관모세포종, 횡문근양 종양, 다른 암(유방 샘암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 전이성 악성 흑색종 및 전립선 암종으로부터 선택됨)으로부터의 뇌 전이, 수막종, 원발성 뇌하수체 악성종양, 악성 신경초 종양, 신경섬유종, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양, 연조직 육종, 침윤성 또는 전이성 편평 세포 암종, 타액선 종양, 비인두 암종, 경구 종양, 후두 종양, 식도 종양, 요도암, 요관암, 신장세포암, 방광 암종, 제자리 방광 암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 자궁 암종, 자궁경부 암종 및 자궁 암종의 전이성 암종, 직장암 또는 결장암, 폐암, 중피종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 유방암, 위암, 식도암, 및 결장 암종, 담관암종, 간 암종, 췌장 샘암종, 흑색종, 침윤성 기저 세포 암종, 기타 피부암, 간암 또는 갑상선암을 포함한다.
일 구현예에서, 종양 조직은 아교모세포종을 포함한다. 일 구현예에서, 악성 조직은 다수의 개별 지점에서 음파처리된다. 일부 구현예에서, 악성 조직은 음파처리 전에 자기 공명 영상화에 의해 위치결정된다.
일부 구현예에서, 음파처리되는 조직은 악성 조직 및 비-악성 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 음파처리되는 조직은 악성 조직 및 악성 조직 주위의 가장자리를 포함한다. 일부 구현예에서, 가장자리의 외부 경계는 악성 조직으로부터 0.2 cm 내지 5 cm이다. 일부 구현예에서, 가장자리의 외부 경계는 악성 조직으로부터 1 cm 내지 3 cm이다. 일부 구현예에서, 음파처리되는 조직은 악성 조직의 절제 후 절제 위치 주위의 가장자리를 포함한다. 일부 구현예에서, 가장자리의 외부 경계는 악성 조직 절제 부위로부터 0.2 cm 내지 5 cm이다.
일부 구현예에서, 음파처리되는 조직은 뇌의 완전한 해부학적 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 뇌의 완전한 해부학적 영역은 측두엽, 두정엽, 전두엽, 후두엽, 시상, 뇌하수체, 교뇌, 뇌량, 기저핵, 뇌간, 반구, 천막위 영역 또는 천막아래 영역이다. 일부 구현예에서, 뇌의 완전한 해부학적 영역은 뇌 FLAIR 영역이다.
일 구현예에서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 25% 미만이 손상된다. 일 구현예에서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 10% 미만이 손상된다. 일 구현예에서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 5% 미만이 손상된다. 일부 구현예에서, 악성 조직의 온도는 음파처리에 의해 약 10℃ 이하만큼 상승된다. 일부 구현예에서, 악성 조직의 온도는 음파처리에 의해 약 5℃ 이하만큼 상승된다. 일부 구현예에서, 악성 조직의 온도는 음파처리에 의해 약 2℃ 이하만큼 상승된다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 5-아미노레불린산은 대상체로의 경구 제형의 경구 투여 또는 i.v. 제형의 정맥 내 투여에 의해 악성 조직에 제공된다. 일부 구현예에서, 5-아미노레불린산은 대상체로의 정맥 내 투여에 의해 악성 조직에 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 5-ALA 강화제를 악성 조직에 제공하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 강화제는 독시사이클린, 메토트렉세이트, 미노사이클린 및 비타민 D3 또는 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 악성 조직에 유효량의 마이크로버블을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 조영 증강 초음파 마이크로버블이다. 일부 구현예에서, 마이크로버블은 육플루오린화 황 또는 퍼플루오로카본을 포함한다.
일부 구현예에서, 5-아미노레불린산은 용기에 제공되고, 상기 용기는 기계 판독가능 식별자를 추가로 포함하며, 상기 기계 판독가능 식별자는 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 투여되는 대상체, 대상체에 대해 처방된 집중 초음파 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별한다. 일부 구현예에서, 집중 초음파 치료 파라미터는 초음파 주파수, 전력, 에너지, 지속기간 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 집중 초음파 장치는 기계 판독가능 식별자를 스캐닝할 수 있는 스캐닝 요소를 포함하고, 여기서 집중 초음파 장치의 치료 파라미터는 기계 판독가능 식별자에 응답하여 설정된다. 일부 구현예에서, 집중 초음파 장치는 기계 판독가능 식별자의 부재하에서 잠겨진다.
일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 약 1 mg/kg 체중 내지 1000 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 약 10 mg/kg 체중 내지 750 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 5-ALA의 유효량은 약 20 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중이다.
일부 구현예에서, 단계 a) 내지 b)는 약 1일 내지 약 60일의 치료 간격으로 반복된다. 일부 구현예에서, 초음파 노출 지속기간은 적어도 하나의 휴식 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 초음파 노출 지속기간은 약 10초 내지 약 180초의 음파처리 기간에 의해 분리된 약 10초 내지 약 120초의 휴식 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 음파처리 기간은 약 60 내지 약 90초이고, 휴식 기간은 약 45 내지 약 75초이다.
일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에서 FUS 장치와 함께 사용하기 위한 투여 형태가 제공되며, 상기 투여 형태는 대상체를 치료하기에 충분한 유효량의 5-아미노레불린산을 포함하는 용기; 및 FUS 장치에 의해 판독 가능한 기계 판독가능 식별자를 포함하고, 상기 기계 판독가능 식별자는 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 처방된 대상체, 대상체에 대해 처방된 FUS 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별한다. 일부 구현예에서, 기계 판독가능 식별자는 암호화되고, FUS를 자동으로 프로그래밍하기 위한 정보를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 악성 조직을 치료하기 위한 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 유효량의 5-아미노레불린산; 및 집중 초음파(FUS) 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시스템은 유효량의 강화제 및/또는 유효량의 마이크로버블을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시스템은 유효량의 5-아미노레불린산, 유효량의 강화제 및/또는 유효량의 마이크로버블을 함유하기에 충분한 용기를 추가로 포함하며, 상기 용기는 FUS 장치에 의해 판독가능한 기계 판독가능 식별자를 포함하고, 상기 기계 판독가능 식별자는 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 처방된 대상체, 대상체에 대해 처방된 FUS 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별한다. 일부 구현예에서, 기계 판독가능 식별자는 암호화되고, FUS를 자동으로 프로그래밍하기 위한 정보를 포함한다. 일부 구현예에서, FUS는 기계 판독가능 식별자의 부재하에서 잠겨진다. 일부 구현예에서, FUS 장치는 자기 공명 유도 FUS 장치(MRgFUS)이다.
실시예
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안 되며, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
치료 절차
수컷 위스타 래트는 뇌의 우측 피질에 주사함으로써 4 × 105 C6 신경아교종 종양 세포를 주사받았다. 주사 후 7일에, 래트에게 치료 3시간 전에 5-아미노레불린산(20 mg/kg 또는 0 mg/kg, Levulan®, DUSA Pharmaceuticals, Wilmington, MA)을 경구 투여하였다.
래트를 마취시키고, 25 mm 직경의 구형으로 만곡된 변환기(공명 주파수 f0 = 1.06 MHz, 초점 수 = 0.8)를 갖는 MRI-유도 집중 초음파 시스템("FUS", RK300, FUS Instruments, Toronto, Canada) 내에 놓았다. 이후, 래트와 함께 FUS를 7 Telsa MRI 시스템(Brucker BioSpec 70/30 USR, Bruker Ltd., Milton, Ontario, Canada)에 삽입하였다. MRI는 FUS 장치를 뇌종양에 정확하게 조준하는 데 사용되었다. 이후, 래트를 20분 동안 4개의 공간 피크 시간 평균 강도(ISPTA)(6.9 W/cm2, 13.8 W/cm2, 27.6 W/cm2 또는 55.2 W/cm2) 중 하나에서 음파처리하였다. 한 그룹(N=6)을 20분 동안 27.6 W/cm2에서 주기적으로 음파처리하고, 60초의 휴식 기간에 의해 분리된 85초의 16개의 음파처리 기간(다중 지점, 또는 "MP" 그룹)으로 나누었다. MP 그룹에서, 종양 내의 16개의 개별 포인트를 음파처리하였다. 대조군(각각 N=5)은 FUS 치료 없이 5-ALA를 투여받거나, 5-ALA 없이 FUS 치료를 받거나, 5-ALA 또는 FUS 둘 다 받지 않았다. 자기 공명 온도계측을 사용하여 음파처리 동안 종양 온도를 모니터링하였다. 표준화된 종양 부피는 주사 후 7, 14, 21, 28 및 35일에 MRI에 의해 측정하였다.
결과
13.8 W/cm2에서의 음파처리는 종양 온도를 약 2℃만큼, 즉 32℃로 상승시켰다. 27.6 W/cm2에서의 음파처리는 종양 온도를 약 37℃로 상승시켰다. 55.2 W/cm2에서 음파처리된 래트는 조직 손상을 입었으며, 안락사시켰다. 처리되지 않은 대조군은 32 ± 10 mm3의 표준화된 종양 부피를 나타낸 반면, 5-ALA 단독 및 FUS 단독 그룹은 24 ± 6 mm3의 표준화된 종양 부피를 나타내었다. 모든 실험 그룹은 억제된 종양 성장(도 1 참조), 및 개선된 생존(도 2 참조)을 나타내었다. MP 그룹은 생존에서 가장 큰 증가를 나타내었다.
실시예 2
본 실험은 5-ALA 및 MRgFUS를 이용한 치료의 안전성 및 내약성을 입증하기 위해 수행한다.
치료 절차
다음 기준을 충족하는 인간 대상체를 선택한다: (a) 재발성 신경아교종의 존재(WHO 등급 3 또는 4); (b) Stupp 프로토콜을 사용한 이전 치료; 및 (c) 종양의 계획된 절제. Stupp 프로토콜은 총 60 Gy의 6주 동안 월요일부터 금요일까지 2 Gy의 방사선요법과 함께 6주의 방사선요법 동안 매일 테모졸로미드(75 mg/m2 체표면적)에 이어서 방사선요법의 완료 후 각각의 28일 주기 동안 5일 동안 6주기의 테모졸로미드(150-200 mg/m2)로 수행된다(R. Stupp et al., New Engl J Med (2005) 352:987-96).
각각의 대상체는 대상체의 계획된 개두술 2 내지 4주 전에 하기 표 1에 기재된 양의 정맥 내 5-ALA 및 MRgFUS로 치료된다. 각각의 대상체에서, FUS는 강화 및 비-강화 영역을 포함하는 종양의 절반에 초점을 맞춘다. 치료는 먼저 용량 수준 1로 수행되고, 대상체는 용량 제한 독성(DLT)에 대해 조사된다. DLT가 관찰되지 않는 경우, 대상체의 다음 코호트는 용량 수준 2에서 치료된다. 이러한 단계적 확대는 DLT가 관찰되지 않는 한 각각의 코호트에 대해 반복된다. 하나의 DLT가 관찰되는 경우, 용량 수준은 추가 3명의 대상체의 확장과 함께 다음 코호트와 함께 반복된다. 2개 이상의 DLT가 관찰되는 경우, 이전 용량 수준이 최대 허용 용량으로 지정된다.
표 1: 용량 수준
결과
종양은 절제 전에 주기적으로 MRI 또는 X-선 영상화로 모니터링된다. 종양의 절제 후, 절제된 종양은 조직의 크기 또는 등급의 임의의 감소를 포함하여 음파처리된 절반과 음파처리되지 않은 절반 사이의 차이에 대해 조사된다.
본원에 제공된 일반적 방법의 논의는 단지 예시 목적을 위한 것이다. 다른 대안적 방법 및 대안은 본 발명의 개시의 검토시 당업자에게 명백할 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되어야 한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 간행물(예를 들어, 저널 기사, 전자 데이터베이스 항목 등)이 참조된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 간행물의 개시는 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 임용된 임의의 참조가 선행 기술을 구성한다는 것을 인정하지는 않는다. 참조에 대한 논의는 저자가 주장하는 내용을 나타내며, 발명자는 인용된 문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제거할 권리를 보유한다. 과학 저널 논문, 특허 문서 및 교과서를 포함하여 다수의 정보원이 본원에 언급되어 있으나, 이러한 참조는 이들 문서 중 어느 것도 당 분야에서 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아님이 명백히 이해될 것이다.
Claims (59)
- 대상체의 악성 조직 내에서 직접 세포독성 효과를 선택적으로 유도하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
a) 유효량의 5-아미노레불린산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 악성 조직에 제공하고;
b) 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점의 강도에서 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시키는 것을 포함하는,
방법. - 대상체의 악성 조직 내에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
a) 유효량의 5-아미노레불린산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 악성 조직에 제공하고;
b) 집중 초음파 장치를 사용하여 약 3 W/cm2 내지 약 100 W/cm2의 초음파 빔 초점의 강도에서 약 0.1 MHz 내지 약 3 MHz의 주파수의 초음파 에너지에 조직을 노출("음파처리")시키는 것을 포함하는,
방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-아미노레불린산이 감마-조사된 5-아미노레불린산을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직이 약 1분 내지 약 6시간의 지속기간 동안 초음파에 노출되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직이 약 1분 내지 약 180분의 지속기간 동안 초음파에 노출되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 강도가 약 5 W/cm2 내지 약 80 W/cm2인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 강도가 약 5 W/cm2 내지 약 60 W/cm2인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 초점에 적용되는 에너지가 10 J 내지 2000 J인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 초점에 적용되는 에너지가 10 J 내지 2000 J인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노레불린산을 제공하는 것과 악성 조직을 음파처리하는 것 사이에 인큐베이션 기간이 있는 방법.
- 제10항에 있어서, 인큐베이션 기간이 약 1시간 내지 약 72시간인 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 인큐베이션 기간이 약 3시간인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직이 종양 조직을 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 종양 조직이 다형성아교모세포종, 광학 경로 신경아교종, 광범위 내재 교뇌 신경아교종, 별아교세포종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 희소돌기아교세포종, 혈관모세포종, 횡문근양 종양, 다른 암(유방 샘암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 전이성 악성 흑색종 및 전립선 암종으로부터 선택됨)으로부터의 뇌 전이, 수막종, 원발성 뇌하수체 악성종양, 악성 신경초 종양, 신경섬유종, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 뼈 종양, 연조직 육종, 침윤성 또는 전이성 편평 세포 암종, 타액선 종양, 비인두 암종, 경구 종양, 후두 종양, 식도 종양, 요도암, 요관암, 신장세포암, 방광 암종, 제자리 방광 암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암, 자궁 암종, 자궁경부 암종 및 자궁 암종의 전이성 암종, 직장암 또는 결장암, 폐암, 중피종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 유방암, 위암, 식도암, 및 결장 암종, 담관암종, 간 암종, 췌장 샘암종, 흑색종, 침윤성 기저 세포 암종, 기타 피부암, 간암 또는 갑상선암을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 조직이 아교모세포종을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직이 복수의 개별 지점에서 음파처리되는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 음파처리 전에 자기 공명 영상화에 의해 악성 조직의 위치를 찾는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 음파처리되는 조직이 악성 조직 및 비-악성 조직을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 음파처리되는 조직이 악성 조직 및 악성 조직 주위의 가장자리를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 가장자리의 외부 경계가 악성 조직으로부터 0.2 cm 내지 5 cm인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 가장자리의 외부 경계가 악성 조직으로부터 1 cm 내지 3 cm인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 음파처리되는 조직이 악성 조직의 절제 후 절제 위치 주위의 가장자리를 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 가장자리의 외부 경계가 악성 조직 절제 부위로부터 0.2 cm 내지 5 cm인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 음파처리되는 조직이 뇌의 완전한 해부학적 영역을 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 뇌의 완전한 해부학적 영역이 측두엽, 두정엽, 전두엽, 후두엽, 시상, 뇌하수체, 교뇌, 뇌량, 기저핵, 뇌간, 반구, 천막위 영역 또는 천막아래 영역인 방법.
- 제30항에 있어서, 뇌의 완전한 해부학적 영역이 뇌 FLAIR 영역인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 25% 미만이 손상되는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 10% 미만이 손상되는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 빔 초점에서 비-악성 조직의 약 5% 미만이 손상되는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직의 온도가 음파처리에 의해 약 10℃ 이하만큼 상승되는 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직의 온도가 음파처리에 의해 약 5℃ 이하만큼 상승되는 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직의 온도가 음파처리에 의해 약 2℃ 이하만큼 상승되는 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노레불린산이 대상체로의 경구 제형의 경구 투여 또는 i.v. 제형의 정맥 내 투여에 의해 악성 조직에 제공되는 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노레불린산이 정맥 내 투여에 의해 제공되는 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 5-ALA 강화제를 악성 조직에 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 강화제가 독시사이클린, 메토트렉세이트, 미노사이클린 및 비타민 D3 또는 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 조직에 유효량의 마이크로버블을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 마이크로버블이 조영 증강 초음파 마이크로버블인 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 마이크로버블이 육플루오린화 황 또는 퍼플루오로카본을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노레불린산이 용기에 제공되고, 상기 용기가 기계 판독가능 식별자를 추가로 포함하며, 상기 기계 판독가능 식별자가 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 투여되는 대상체, 대상체에 대해 처방된 집중 초음파 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별하는, 방법.
- 제41항에 있어서, 집중 초음파 치료 파라미터가 초음파 주파수, 전력, 에너지, 지속기간 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 집중 초음파 장치가 기계 판독가능 식별자를 스캐닝할 수 있는 스캐닝 요소를 포함하고, 여기서 집중 초음파 장치의 치료 파라미터가 기계 판독가능 식별자에 응답하여 설정되는, 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 집중 초음파 장치가 기계 판독가능 식별자의 부재하에서 잠겨지는 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ALA의 유효량이 약 1 mg/kg 체중 내지 1000 mg/kg 체중인 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ALA의 유효량이 약 10 mg/kg 체중 내지 750 mg/kg 체중인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ALA의 유효량이 약 20 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중인 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 내지 b)가 약 1일 내지 약 60일의 치료 간격으로 반복되는 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 노출 지속기간이 적어도 하나의 휴식 기간을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 노출 지속기간이 약 10초 내지 약 180초의 음파처리 기간에 의해 분리된 약 10초 내지 약 120초의 휴식 기간을 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 음파처리 기간이 약 60 내지 약 90초이고, 휴식 기간이 약 45 내지 약 75초인 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에서 FUS 장치와 함께 사용하기 위한 투여 형태로서, 상기 투여 형태가,
a) 대상체를 치료하기에 충분한 유효량의 5-아미노레불린산을 포함하는 용기; 및
b) FUS 장치에 의해 판독 가능한 기계 판독가능 식별자로서, 상기 기계 판독가능 식별자가 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 처방된 대상체, 대상체에 대해 처방된 FUS 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별하는, FUS 장치에 의해 판독 가능한 기계 판독가능 식별자를 포함하는,
투여 형태. - 제52항에 있어서, 기계 판독가능 식별자가 암호화되고, FUS를 자동으로 프로그래밍하기 위한 정보를 포함하는 투여 형태.
- 대상체에서 악성 조직을 치료하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템이,
a) 유효량의 5-아미노레불린산; 및
b) 집중 초음파(FUS) 장치를 포함하는,
시스템. - 제54항에 있어서, c) 유효량의 강화제 및/또는 유효량의 마이크로버블을 추가로 포함하는 시스템.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 유효량의 5-아미노레불린산, 유효량의 강화제 및/또는 유효량의 마이크로버블을 함유하기에 충분한 용기를 추가로 포함하며, 상기 용기가 FUS 장치에 의해 판독가능한 기계 판독가능 식별자를 포함하고, 상기 기계 판독가능 식별자가 5-아미노레불린산의 공급원, 5-아미노레불린산의 양, 5-아미노레불린산이 처방된 대상체, 대상체에 대해 처방된 FUS 치료 파라미터, 식별 코드 또는 일련 번호, 또는 이들의 조합을 식별하는, 시스템.
- 제56항에 있어서, 기계 판독가능 식별자가 암호화되고, FUS 장치를 자동으로 프로그래밍하기 위한 정보를 포함하는 시스템.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, FUS 장치가 기계 판독가능 식별자의 부재하에서 잠겨지는 시스템.
- 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, FUS 장치가 자기 공명 유도 FUS 장치(MRgFUS)인 시스템.
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