KR20220005066A - 항생제 칸나비노이드-테르펜 제형 - Google Patents
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Abstract
적어도 2개의 항생 활성 성분(antibiotically active ingredients)을 포함하는 약학적 제형이 제공된다: 칸나비크로먼(cannabichromene:CBC), 칸나비디올(cannabidiol:CBD) 및/또는 칸나비게롤(cannabigerol:CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드(cannabinoid); α-후물렌(α-humulene) 및/또는 β-카리오필렌(β-caryophyllene) 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜(sesquiterpene); 및 답토마이신(daptomycin)또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제(lipopeptide antibiotic). 항생 활성 성분은 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 또는 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis )의 성장 및/또는 번식을 억제하는 분석에서 시너지적으로(synergistically) 효과적인 양을 포함하여, 이들의 개별 활성을 증폭시키는 상대적인 양으로 제공될 수 있다. 항미생물제로서 이들 제형를 사용하고, 2개 이상의 항생 활성 화합물의 조합 사용을 제공하는 요법이 제공된다.
Description
본 발명은 2개 유기 항생제적으로 활성인 성분(organic antibiotically active ingredients)의 혼합물을 포함하는 의약 제제 분야에 관한 것으로, 선택적으로 특정 세스퀴테르펜(sesquiterpenes)과 선택적으로 조합된 특정 페놀성 칸나비노이드(phenolic cannabinoids)를 답토마이신(daptomycin)과 같은 리포펩티드 항생제(lipopeptide antibiotic)와 선택적으로 조합하여 포함한다. 답토마이신과 같은 리포펩티드 항생제와의 조합 사용을 포함하여 엔테로코컬 감염(enterococcal infections)의 시너지적(synergistic) 치료를 위한 칸나비노이드 및/또는 세스퀴테르펜 제형의 치료적 용도 또한 개시되어 있다.
엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 및 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)는 인간의 위장(gastrointestinal:GI)관에 무증상으로 콜로니화(colonize)하지만 특정 상황에서는 병원성일 수도 있는 박테리아 종이다(관련 문헌에서, 엔테로코커스 패시움은 이전에 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)으로 분류되었다. Schleifer & Kilpperbalz, 1984 참조). 특히, 이러한 유기체는 항생제 치료를 받는 병원 환자에서 위험한 감염의 주요 원인으로 알려져 있다. 과도하게 성장하는 동안, 엔테로콕시(enterococci)은 위장관 벽을 관통하여 간이나 혈류로 이동하여 복막염(peritonitis)이나 전신 감염(균혈증(bacteremia))을 일으킬 수 있다. 엔테로콕시는 사망 위험이 가장 큰 혈액 감염의 합병증인 심내막염(endocarditis)의 세 번째 주요 원인으로 보고되었다(Murdoch et al., 2009). 엔테로콕시에 의한 장내 콜로니화는 특히 병원 환자에서 분변 비말(fecal droplets)로 인한 환경오염에 의한 지속적인 사람 대 사람 전파를 촉진하여 기회 감염(opportunistic infection)을 유발할 수 있다. 카테터를 삽입한 환자(catheterized patients)에서 대변이 요로로 수동 전달되면 엔테로콕시가 카테터 관련 요로 감염(catheter associated urinary tract infections:UTIs)의 두 번째로 흔한 원인이 되며, 이는 신장 손상을 초래할 수 있다(Hidron et al., 2008). E. faecalis 및 E. faecium는 연변치주염(marginal periodontitis), 치근관 감염(root canal infection), 1차 근관 관염(primary endodontic infection), 지속적 또는 2차 감염, 충치(dental caries), 임플란트 주위염(peri-implantitis), 치근주위 농양(periradicular abscess) 또는 구강 점막 병변(oral mucosal lesion)을 유발하는 구강감염(oral infections)과 관련이 있다(Najafi et al., 2019). E. faecium은 또한 의료기기를 사용하는 환자에서 바이오필름 매개 감염을 일으키는 중요한 다제내성(multidrug-resistant)병원내 병원체(nosocomial pathogen)이다(Paganelli et al., 2013).
엔테로코컬 감염에 대한 치료는 항생제 내성의 빈도로 인해 더욱 어려워지고 있다. 전통적인 치료법에는 시너지적 아미노글리코사이드(aminoglycoside)와 함께 투여되는 페니실린(penicillin)이 포함된다. 그러나, 특히 E. faecium에서 페니실린 결합 단백질(penicillin binding protein:pbp5)의 돌연변이에 의해 매개되는, 내성의 출현은 이 전통적인 전략의 유용성을 심각하게 제한했다(Galloway-Pena et al., 2009, Arias & Murray, 2012). 페니실린 내성 균주를 퇴치하기 위해, 반코마이신(vancomycin)이 선택 치료제가 되었다. 그러나, 엔테로코커스 종(Enterococcus spp), VanA 및 VanB 반코마이신 내성 시스템의 획득으로 인해 종종 반코마이신 내성(vancomycin resistant:VRE)이 증가했다(Arthur & Courvalin, 1993). 공중 보건 측면에서, VRE의 병원내 감염 확산은 메타 분석에 따르면 사망률이 1.8배 더 높고 입원 기간이 평균 5일 더 길어진다는 보고가 있기 때문에 특히 문제가 되었다(Prematunge et al., 2016).
현재 VRE 치료에 대해 지시된 두 가지 약물, 리네졸리드(linezolid) 및 답토마이신(daptomycin)이 있다. 그러나, 리네졸리드 내성은 드물다고 보고되었지만, 답토마이신 치료 중에 답토마이신 내성은 자주 새로 나타난다(Arias et al., 2011); 그러한 계통에서 리네졸리드는 사용 가능한 유일한 효과적인 항생제가 된다. 리네졸리드 단독요법은 간독성(hepatic toxicity), 골수억제(myelosuppression), 세로토닌 증후군(serotonin syndrome)(다른 세로토닌성 약물과 함께 사용하는 경우)과 같은 부작용이 많아 문제된다. 앤태로코컬 감염의 치료 옵션이 제한적이고 기존 치료법과 관련된 부작용을 감안할 때 새로운 치료법이 시급하다.
매우 넓은 범위의 생리 활성이 칸나비스 속(Cannabis genus)의 꽃 피는 식물에서 유래된 화합물에 기인한다, 특히 식물성 칸나비노이드 화합물(Cunha et al., 1980 참조; Morales et al., 2017; 미국 특허 번호 6,630,507). 다음을 포함하여 칸나비스 식물 추출물에서 80가지 이상의 칸나비노이드가 발견된다(Russo, 2011): 칸나비디올(cannabidiol:CBC), 그것의 산 형태인 칸나비디올산(cannabidiolic acid:CBCA), 칸나비게롤(cannabigerol:CBG), 그것의 산 형태인 칸나비게롤산(cannabigerolic acid:CBGA), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol:THC), 및 그것의 산 형태인 테트라하이드로칸나비놀산(tetrahydrocannabinolic acid:THCA). 연구에 따르면 칸나비스(Cannabis) 추출물 또는 칸나비스(Cannabis) 식물에서 추출한 화합물은 매우 광범위하고 종종 잘못 정의된 항균 활성을 가지고 있다(Van Klingeren & Ten Ham, 1976; Abdelaziz, 1982; Appendino et al., 2011; Appendino et al., 2008; Eisohly et al., 1982; Eisohly et al., 1982; Appendino et al., 2008; Turner & Elsohly, 1981; Mechoulam & Gaoni, 1965; WO2012/012498; WO2018/011813).
테르펜(Terpenes)은 광범위한 생리학적 활성에 기인하는 칸나비스(Cannabis)식물을 비롯한 식물의 또 다른 분자 성분이다. 예를 들어, 홉(hops)이 맥주에 주는 독특한 향과 풍미는 부분적으로 특정 세스퀴테르펜에서 나온다고 한다(α-후뮬렌 및 β-카리오필렌 포함; Steenackers et al., 2015 참조). 칸나비스(Cannabis)의 테르펜에는 100가지가 넘는 별개의 화합물이 포함되어 있는 것으로 보고되었다(Andre et al., 2016). 방향족 테르펜은 칸나비노이드의 생리학적 효과, 특히 향정신성 효과(psychoactive effects)를 조절할 수 있다고 보고되었다(Russo, 2011).
도 1은 E. faecium 생존율에 대한 CBD, CBG 또는 CBC의 효과를 예시하는 12개의 선 그래프를 포함한다. 엔테로코커스 균주 33D3(A-C), 69C6(D-F), 58C9(G-I) 및 55A6(J-L)는 0x, 1x(1mg/L), 2x(2mg/L), or 4x(4mg/L)CBD의 MIC(A,D,G,J), CBG(B,E,H,K) 또는 CBC(C,F,I,L)에서 배양되었다. CFU는 연속 희석에 의해 2, 4, 6, 8 및 24시간에 결정되었다.
도 2는 답토마이신 내성 E. faecium VRE 균주 58C9 및 55A6에 대한 답토마이신(Dap), 및 CBD, CBG 또는 CBC와 조합된 Dap의 효과를 예시하는 8개의 선 그래프를 포함한다(E. faecium 임상 균주 55A6은 답토마이신 MIC=8mg/L로 답토마이신에 내성이다). 예시된 바와 같이, 각 칸나비노이드의 약 ½ MIC를 첨가하면 답토마이신의 약 1/4-1/8x에서 답토마이신에 의한 사멸이 촉진되었다.
도 3은 답토마이신의 살균 활성에 대한 다양한 농도의 CBD, CBG 및 CBC의 효과를 예시하는 4개의 선 그래프를 포함한다. E. faecium 균주 33D3은 (A) 칸나비노이드가 없거나 (B) CBD, (C) CBG 또는 (D) CBC의 1/2x(0.5mg/L) MIC 및 1x(1mg/L), 답토마이신의 1/2x(0.5mg/L), 1/4x(0.25mg/L) 또는 1/8x(0.125mg/L) MIC에서 배양되었다. 생존율(CFU)을 모니터링하기 위해 2, 4, 6, 8 및 24h 플레이팅에서 분취량(Aliquots)을 제거했다.
도 4는 E. faecium 균주 33D3의 바이오필름에 대한 CBD, CBG 및 CBC의 효과를 예시하는 2개의 막대 그래프를 포함한다.
도 2는 답토마이신 내성 E. faecium VRE 균주 58C9 및 55A6에 대한 답토마이신(Dap), 및 CBD, CBG 또는 CBC와 조합된 Dap의 효과를 예시하는 8개의 선 그래프를 포함한다(E. faecium 임상 균주 55A6은 답토마이신 MIC=8mg/L로 답토마이신에 내성이다). 예시된 바와 같이, 각 칸나비노이드의 약 ½ MIC를 첨가하면 답토마이신의 약 1/4-1/8x에서 답토마이신에 의한 사멸이 촉진되었다.
도 3은 답토마이신의 살균 활성에 대한 다양한 농도의 CBD, CBG 및 CBC의 효과를 예시하는 4개의 선 그래프를 포함한다. E. faecium 균주 33D3은 (A) 칸나비노이드가 없거나 (B) CBD, (C) CBG 또는 (D) CBC의 1/2x(0.5mg/L) MIC 및 1x(1mg/L), 답토마이신의 1/2x(0.5mg/L), 1/4x(0.25mg/L) 또는 1/8x(0.125mg/L) MIC에서 배양되었다. 생존율(CFU)을 모니터링하기 위해 2, 4, 6, 8 및 24h 플레이팅에서 분취량(Aliquots)을 제거했다.
도 4는 E. faecium 균주 33D3의 바이오필름에 대한 CBD, CBG 및 CBC의 효과를 예시하는 2개의 막대 그래프를 포함한다.
요약
본원에 개시된 혁신의 하나의 일반적인 측면은 2개 이상의 항생제적으로 활성인 성분을 포함하는 제형을 포함하고, 예를 들어, 다음으로부터 선택된다: 칸나비크로먼(cannabichromene:CBC), 칸나비디올(cannabidiol:CBD) 및/또는 칸나비게롤(cannabigerol:CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드. 제형은 또한 α-후물렌(α-humulene) 및/또는 β-카리오필렌(β-caryophyllene) 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜을 포함할 수 있다. 제형은 또한 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제(lipopeptide antibiotic)를 포함할 수 있다. 제형은 항생제적으로 활성인 성분을 시너지적으로 효과적인 상대적 양으로 포함할 수 있고, 예를 들어, 여기서 제형의 효과적인 양은 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium ) 또는 엔테로코 커스 패칼리스(Enterococcus faecalis )의 성장 및/또는 번식을 억제하는 분석에서 시너지적으로 효과적이다.
구현은 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고 2개의 항생세적으로 활성인 성분이 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜인 제형, 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 칸나비노이드 및 라포펩티드 항생제인 제형, 칸나비노이드, 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제를 포함하는 제형, 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제인 제형, 칸나비노이드가 CBC, CBD 또는 CBG 중 하나인 제형. 칸나비노이드가 CBC, CBD 및 CBG 중 2개인 제형, 칸나비노이드가 CBC, CBD 및 CBG를 포함하는 제형, 세스퀴테르펜이 존재하는 경우 α-후물렌 또는 β-카리오필렌 중 하나인 제형, 세스퀴테르펜이 존재하는 경우 α-후물렌 및 β-카리오필렌을 포함하는 제형, 리포펩티드 항생제가 존재하는 경우 답토마이신인 제형, 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, 분석에서 칸나비노이드의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 제형, 칸나비노이드가 존재하는 경우, 분석에서 세스퀴테르펜의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 제형, 세스퀴테르펜 및/또는 칸나비노이드가 존재하는 경우 분석에서 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 제형, 존재하는 경우 세스퀴테르펜 대 칸나비노이드의 몰비가 ≥50인 제형, 약학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 추가로 포함하고, 항생제적으로 활성인 성분이 제형에 용해, 분산, 혼합 또는 현탁된 제형, 칸나비노이드가 존재하는 경우 0.1 내지 100mg/L로 존재하는 제형, 세스퀴테르펜이 존재하는 경우 0.1 내지 500mg/L로 존재하는 제형, 칸나비노이드 및/또는 세스퀴테르펜이 존재하는 경우 식물 추출물에서 유래하는 제형, 식물이 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 또는 칸나비스 인디카(Cannabis indica) 식물인 제형. 제형이 대체 칸나비노이드, 테르펜 또는 리포펩티드 항생제를 포함하지 않는 제형, 제형이 2개 이상의 칸나비노이드, 테르펜 또는 리포펩티드 항생제를 본질적으로 포함하는 임의의 제형, 약제를 제형화하기 위한 제형의 용도, 약제가 이를 필요로 하는 대상체에서 엔테로코커스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 용도, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염인 용도, 엔테로코커스 감염이 구강 감염인 어느 하나의 용도. 구강 감염이 연변치주염(marginal periodontitis), 치근관 감염(root canal infection), 1차 근관 관염(primary endodontic infection), 지속적 또는 2차 감염, 충치(dental caries), 임플란트 주위염(peri-implantitis), 치근주위 농양(periradicular abscess) 또는 구강 점막 병변(oral mucosal lesion)인 용도, 엔테로코커스 감염이 항생제 내성 엔테로코커스 감염인 어느 하나에 기재된 용도, 항생제 내성 엔테로코커스 감염이 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 엔테로코커스 감염인 경우의 용도, 제형이 존재하는 경우, 1일 1 내지 5,000mg의 칸나비노이드의 효과적인 용량, 및/또는 1일 1 내지 10,000mg의 세스퀴테르펜의 효과적인 용량을 전달하는 어느 하나의 용도, 필요로 하는 대상체에서 엔테로코커스 감염을 치료하기 위한 어느 하나의 제형의 용도, 필요로 하는 대상체에서 엔테로코커스 감염을 치료하기 위한 어느 하나의 제형, 엔테로코커스 감염이 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염인 제형. 엔테로코커스 감염이 구강 감염인 제형, 구강 감염은 연변치주염, 치근관 감염, 1차 근관 관염, 지속적 또는 2차 감염, 충치, 임플란트 주위염, 치근주위 농양 또는 구강 점막 병변인 제형, 엔테로코커스 감염이 항생제 내성 엔테로코커스 감염인 임의의 제형, 항생제 내성 엔테로코커스 감염이 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 엔테로코커스 감염인 제형, 제형이 존재하는 경우, 1일 1 내지 5,000mg의 칸나비노이드의 효과적인 용량, 및/또는 1일 1 내지 10,000mg의 세스퀴테르펜의 효과적인 용량을 전달하는 어느 하나의 제형.
본 발명의 대안적 측면은 대상체에게 본원에 개시된 제형의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 엔테로코커스 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 구현에는 다음 기능 중 하나 이상이 포함될 수 있다: 2개의 항생제적으로 활성인 성분을 포함하는 방법으로서, 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜이고, 대상체를 1개 이상의 항생제의 효과적인 양으로 치료하는 단계를 추가로 포함하며, 임의로 항생제가 답토마이신인 방법, 1일 1 내지 5,000mg의 효과적인 양으로 칸나비노이드를 투여하는 것을 포함하는 방법, 세스퀴테르펜을 1알 1 내지 10,000 mg의 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 어느 하나의 방법, 대상이 포유동물인 방법, 포유동물은 인간인 방법.
본 발명의 대안적인 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서 미생물 감염을 치료하는 방법으로서, 다음에서 선택된 적어도 2개의 항생제적으로 활성인 화합물의 효과적인 양을 대상체에게 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것을 포함한다: 칸나비크로먼(CBC), 칸나비디올(CBD) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드. 치료 방법은 또한 α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜을 포함한다; 및 치료 방법은 또한 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제를 포함한다. 치료 방법은 또한 항생제적으로 활성인 화합물이 미생물 감염을 치료하기에 효과적인 시너지적으로 효과적인 상대적 양으로 투여되는 것을 포함한다.
개시된 방법의 구현은 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 시너지적으로 효과적인 상대적 양이 시너지적 효과가 분석에서 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식을 억제하는 방법, 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜, 또는 세스퀴테르펜 및 리포펩티드계 항생제, 또는 칸나비노이드 및 리포펩티드계 항생제, 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜 및 리포펩티드계 항생제를 공동 투여하는 방법, 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜, 또는 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제, 또는 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제, 또는 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제를 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법, 리포펩티드 항생제 단독으로 대상체를 추가로 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법, 칸나비노이드가 투여되는 경우 CBC, CBD 또는 CBG 중 하나인 방법, 칸나비노이드가 투여되는 경우 CBC, CBD 및 CBG 중 두 가지인 방법, 칸나비노이드가 투여되는 경우 CBC, CBD 및 CBG를 포함하는 방법, 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, α-후물렌 또는 β-카리오필렌 중 하나인 방법, 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, α-후물렌 및 β-카리오필렌을 포함하는 방법, 리포펩티드 항생제가 투여되는 경우 답토마이신인 방법, 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, 투여될 때 칸나비노이드의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법, 칸나비노이드가 투여되는 경우, 투여될 때 세스퀴테르펜의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법, 세스퀴테르펜 및/또는 칸나비노이드가, 투여될 때, 투여될 때 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법. 미생물 감염은 엔테로코컬 감염인 방법, 엔테로코컬 감염은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염인 방법, 엔테로코컬 감염은 구강 감염인 방법, 구강 감염은 연변치주염, 치근관 감염, 1차 근관 관염, 지속적 또는 2차 감염, 충치, 임플란트 주위염, 치근주위 농양 또는 구강 점막 병변인 방법, 미생물 감염은 항생제 내성 감염인 방법, 항생제 내성 감염이 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 미생물 감염인 방법.
대안적인 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 대상체에게 효과적인 양의 칸나비크로멘(CBC), 칸나비디올(CBD) 및/또는 칸나비게롤(CBG); 및 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제 중 하나 이상인 칸나비노이드를 투여하는 단계를 포함하며; 상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 16:1 내지 1:16의 항생제적으로 효과적인 중량비로 투여되고; 및 상기 칸나비노이드가 CBD인 경우, 리포펩티드 항생제는 4mg/kg 미만인 효과적인 양으로 투여되며; 및/또는, 칸나비노이드가 CBD인 경우, 박테리아 감염은 답토마이신 MIC가 4㎍/mL 이상인 감염성 유기체에 의한 감염을 포함하고; 및/또는, 칸나비노이드가 CBD인 경우, 박테리아 감염은 박테리아 성장 분석의 결과가 답토마이신이 CBD의 MIC 미만의 양으로 CBD와 함께 투여될 때 4μg/mL 미만의 농도에서 억제 및/또는 살균 효과를 생성함을 나타내는 감염성 유기체에 의한 감염을 포함한다. 감염은 예를 들어 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스에 의한 감염을 포함할 수 있다. 이러한 치료는 α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
대안적인 측면에서, 다음을 포함하는 항생제 제형이 제공된다: 칸나비크로멘(CBC) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드; 및, 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제; 여기서 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 16:1 내지 1:16의 항생제적으로 효과적인 중량비로 존재한다. 칸나비노이드는 예를 들어 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스의 성장 및/또는 번식 억제를 평가하는 엔테로코컬 분석과 같은 항생제 분석에서 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 감소시키는 양으로 존재할 수 있다. 선택된 실시예에서, 칸나비노이드는 칸나비노이드가 칸나비노이드의 MIC보다 적은 양으로 존재할 때 분석에서 리포펩티드 항생제의 MIC를 감소시킨다. 이들 제형은 α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두와 같은 세스퀴테르펜을 추가로 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
하나의 면에서, 다음으로부터 선택된 적어도 2개의 항생제적으로 활성인 성분을 포함하는 약학적 제형이 제공된다: 칸나비크로먼(CBC), 칸나비디올(CBD) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드; α-휴물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜; 및, 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제. 항생제적으로 효과적인 성분은 시너지적으로 효과적인 상대적 양으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜은 ≤1μg/ml 칸나비노이드 및 ≤32μg/ml 테르펜과 같이, 시너지적 조합에서만 항생제적으로 활성인 농도로 제공될 수 있다. 시너지적 조합에서, 파트너(partners)의 억제 농도는 예를 들어 2배 이상, 예를 들어 2 내지 16배 감소할 수 있다. 대안적으로, 칸나비노이드 대 세스퀴테르펜의 상대적 중량비는 예를 들어 약 1:5 내지 1:50, 또는 1:8 내지 1:32, 또는 1:12 내지 1:32일 수 있다. 제형에서 항생제적으로 활성인 성분의 상대적 농도는 제형의 효과적인 양이 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식을 억제하는 분석에서 시너지적으로 효과적이도록 배열될 수 있다. 이 시너지적인 제형을 제공하는 제형은 엔테로코컬 또는 기타 미생물 감염, 예를 들어 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 참조 균주와 비교적 밀접하게 관련된 엔테로코컬 종의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다(Zhong et al., 2017 참조). 예를 들어, 치료가 가능한 엔테로코컬 종은 최소한 E. faecium 및 E. faecalis의 가장 먼 관련 균주만큼 참조 균주와 밀접하게 관련될 수 있다. 치료가 가능한 미생물은 예를 들어 항생제, 예를 들어 VRE 균주 또는 답토마이신에 내성인 균주에 내성일 수 있다. 엔테로코커스 듀란(Enterococcus durans)는 예를 들어 수의학적 질병의 맥락에서 예를 들어 치료에 적합하다. E. faecium 또는 E. faecalis와 밀접하게 관련된 다른 엔테로코커스 종은 예를 들어 E. mundtii , E. durans, E. hirae , E. ratti , E. villorum , E. thailandicus 및 E. phoeniculicola, E. termitis , E. quebecensis , E. moraviensis , E. caccae , E. haemoperoxidus 및 E. silesiacus 를 포함한다.
선택된 실시예에서, 시너지 및/또는 강화 효과는 각 성분에 대한 MIC 미만, 예를 들어 MIC 바로 아래에 있는 항생제적으로 활성인 성분의 농도를 사용하여 최대화된다. 성분은 성분에 대한 각각의 MIC의 비율에 근접하는 상대적 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이것은 테르펜/칸나비노이드의 몰비가 ≥50일 때 발생할 수 있습니다(성분의 MIC 비율 반영).
칸나비노이드 대 세스퀴테르펜의 몰비는 예를 들어 1:100 내지 50:1일 수 있다. 예를 들어, 시너지 조합은 1:8과 1:32 사이의 칸나비노이드 대 세스퀴테르펜의 몰비를 가질 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제가 제형에 임의로 포함될 수 있고, 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜은 제형에 용해, 분산, 혼합 또는 현탁될 수 있다. 제형화의 한 방법은 예를 들어 재구성을 위한 바이알(vial)에서 멸균 동결건조 분말(sterile lyophilized powder)을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
칸나비노이드 및 세스퀴테르펜은 예를 들어 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 또는 칸나비스 인디카(Cannabis indica)의 추출물과 같은 식물 추출물로부터 수득될 수 있다. 다양한 합성 접근법과 마찬가지로 카나비노이드 및 세스퀴테르펜 생산에 대한 생합성 접근법도 사용할 수 있다(예를 들어 THC/드로나비놀(dronabinol)을 합성하는 데 사용되는 접근 방식을 기반으로 함, 미국 특허 번호 7,323,576 및 Trost and Dogra, 2007 참조). 대체 접근법은 재조합 효모와 같은 재조합 숙주에서 칸나비노이드 생합성 유전자를 발현시키는 것을 포함한다(Luo et al., 2019 참조).
답토마이신의 유도체 또는 유사체는 예를 들어 답토마이신 자체의 사용에 대한 대안으로서 또는 추가로 리포펩티드 항생제로서 사용될 수 있다(Nguyen et al., 2006; Baltz, 2006; 및, Miao et al., 2006; Nguyen et al., 2010 참조). 선택된 실시예에서, 답토마이신 유사체는 예를 들어 엔테로코커스 종에 대한 항생제 활성의 분석에서 본원에 개시된 제형에서 하나 이상의 칸나비노이드 및/또는 세스퀴테르펜과 시너지를 일으키는 항생제 활성을 갖는 리포펩티드 항생제이다. 답토마이신 유사체 또는 유도체는 예를 들어 보존적 치환, 예를 들어 내부의 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산의 치환, 예를 들어 천연 또는 비-천연 아미노산으로의 치환과 같은 그 안의 하나 이상의 아미노산의 치환으로 인해 답토마이신과 상이할 수 있다. 답토마이신 유사체는 예를 들어 사이클릭 리포뎁시펩티드 답토마이신(cyclic lipodepsipeptide daptomycin), 또는 Trp1 아미노기에 부착된 지방산 사슬(fatty acid chain)이 안테이소-운데카노일(anteiso-undecanoyl), 이소-도데카노일(iso-dodecanoyl) 또는 안테이소-트리데카노일(anteiso-tridecanoyl) 그룹인 이의 유도체를 포함할 수 있다.
하나 이상의 추가 화합물은 포함되거나 구체적으로 제외될 수 있고, 대체적인 제형에서 다음의 예를 포함할 수 있다: 테르펜(terpenes), 테르페노이드(terpenoids), 스테롤(sterols), 트라이글리세라이드(triglycerides), 알칸(alkanes), 스쿠알렌(squalene), 토코페놀(tocopherol), 카로티노이드(carotenoids), 엽록소(chlorophyll), 플라보노이드 글리코시드(flavonoid glycosides), 또는 알칼로이드(alkaloids).
항미생물 제형은 미생물 감염을 예방적으로 또는 치료적으로 치료하거나, 그렇지 않으면 미생물 성장 또는 증식을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 항생제는 박테리아에 대해 활성인 항균제이며, 이 맥락에서 방부제 또는 소독제를 포함한 모든 메커니즘에 의해 박테리아의 성장 또는 증식을 죽이거나 억제하는 자연 발생 및 합성 물질을 포함한다.
치료를 받을 수 있는 대상체는 인간 환자, 실험 동물(예: 영장류(primates), 쥐, 생쥐), 가축(소(cows), 양(sheep), 염소(goats), 돼지(pigs), 말(horses), 새(fowl)), 또는 예를 들어 영장류, 개과(canines), 고양이과(felines), 소아과(bovines), 양아과(caprines), 말과(equines), 양(ovines), 돼지(porcines), 설치류(rodents), 조류(Aves) 또는 토끼목(lagomorphs)의 분류학적 그룹에 속하는 가정용 애완동물(개, 고양이, 설치류, 새)과 같은 포유동물 대상체를 포함한다. 치료할 인간 환자는 예를 들어 남성 또는 여성이거나 다음 특정 발달 단계에 있을 수 있다: 신생아(neonate), 유아(infant), 소년(juvenile), 청년(adolescent), 성인(adult) 및 노인(geriatric). 치료가 가능한 특정 수의학적 적응증(veterinary indications)은 예를 들어 가금류(poultry)의 엔테로코컬 감염, 예를 들어 닭의 엔테로코컬 감염의 치료를 포함할 수 있다.
대안적인 실시예에서, 제형은 활성 성분의 시너지적으로 효과적인 양을 전달 및/또는 유지하는 투여량 또는 투여 형태로 투여될 수 있다.
제형의 칸나비노이드 및/또는 세스퀴테르펜 성분은 예를 들어 식물 추출물의 형태일 수 있고, 또는 식물 추출물로부터 유래될 수 있으며, 또는 성분을 발현하는 재조합 효모와 같은 재조합 숙주의 배양물과 같은 배양물로부터 수득될 수 있다. H후물렌 및 β-카리오필렌은 이성질체이며, 종종 다양한 식물에서 함께 발견된다. 또한, 약학적으로 허용되는 부형제가 포함될 수 있으며, 제형은 적정 가능한 제형으로 제공될 수 있다. 선택된 실시예에서, 제형의 칸나비노이드 성분은 예를 들어 칸나비스 사티바 또는 칸나비스 인디카인 칸나비스 속의 식물에서 추출물, 또는 재조합 효모 숙주의 배양물에서 수득될 수 있다. 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 방법을 사용하여 이러한 식물 추출물을 제조할 수 있다: CO2를 사용한 초임계(supercritical) 또는 아임계(subcritical) 추출, 뜨거운 가스로 추출, 및 용매로 추출. 제형은 또한 추가 테르페노이드 또는 테르펜을 구체적으로 제외할 수 있으며, 아스타잔틴(astaxanthin) 또는 기타 세스퀴테르펜, 테트라테르펜, 트리테르펜(tetraterpenes), 디테르펜(diterpenes) 또는 모노테르펜(monoterpenes)과 같은 식물 유래 테르페노이드 또는 테르펜을 포함한다.
적정 투여량은 예를 들어 환자가 단위 투여량보다 적은 투여량으로 약물을 복용할 수 있도록 조정될 수 있으며, 상기 "단위 용량(unit dose)"은 한 번에 또는 특정 투여 기간 내에 복용할 수 있는 약물의 최대 용량으로 정의된다. 모든 환자가 동일한 이점을 얻기 위해 동일한 용량을 필요로 하는 것은 아니기 때문에, 용량 적정을 통해 다양한 환자가 약물이 효과적이라고 느낄 때까지 용량을 점진적으로 늘릴 수 있다. 체격이 크거나 신진대사가 빠른 사람은 체격이 작거나 신진대사가 느린 다른 사람과 동일한 효과를 얻기 위해 더 많은 용량이 필요할 수 있다. 따라서 적정 용량은 표준 용량 형태에 비해 장점이 있다.
선택된 실시예에서, 제형은 다음 중 하나 이상을 표적으로 하는 방식으로 전달되도록 조정될 수 있다: 설하(sublingual), 협측(buccal), 직장(rectal), 비강(nasal), 비경구(parenteral) 및 폐 시스템(pulmonary system)을 통해. 제형은 예를 들어 다음 형태 중 하나 이상일 수 있다: 겔(gel), 겔 스프레이(gel spray), 타블렛(tablet), 액체(liquid), 캡슐(capsule), 주사(injection) 또는 기화용(for vaporization).
제형을 대상체에게 투여하기 위한 적절한 제형 또는 조성물을 제공하기 위해 통상적인 약학적 관행이 사용될 수 있다. 투여 경로는 예를 들어, 비경구(parenteral), 정맥(intravenous), 피내(intradermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital),눈(ophthalmic), 뇌실내(intraventricular), 피막내(intracapsular), 척수내(intraspinal), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 흡입(inhalational), 에어로졸(aerosol), 국소(topical), 설하(sublingual) 또는 구강 투여를 포함할 수 있다. 치료 제형은 액체 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고; 경구 투여의 경우, 제형은 타블렛 또는 캡슐 형태일 수 있으며; 비강내 제형의 경우, 분말(powders), 비강 방울(nasal drops) 또는 에어로졸 형태일 수 있고; 설하 제형의 경우, 방울, 에어로졸 또는 타블렛 형태일 수 있다.
제형을 제조하기 위한 당업계에 잘 알려진 방법은 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (21st edition), ed. David Troy, 2006, Lippincott Williams & Wilkins 에서 찾을수 있다. 비경구 투여용 제형은 예를 들어, 부형제(excipients), 멸균수(sterile water), 또는 식염(saline), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 식물성 기름(oils of vegetable origin)과 같은 폴리알킬렌 글리콜(polyalkylene glycols), 또는 수소화 나프탈렌(hydrogenated napthalenes)을 함유할 수 있다. 생체 적합성(Biocompatible), 생분해성 락타이드 폴리머(biodegradable lactide polymer), 락타이드/글라이콜라이드 코폴리머(lactide/glycolide copolymer), 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)는 화합물의 방출을 제어하는 데 사용될 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자(ethylene-vinyl acetate copolymer particles), 삼투 펌프(osmotic pumps), 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜(liposomes)을 포함한다. 흡입용 제형에는 예를 들어, 락토오스 같은 부형제가 함유될 수 있고, 또는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(polyoxyethylene-9-lauryl ether), 글리코콜레이트(glycocholate) 및 데옥시콜레이트(deoxycholate)를 함유하는 수용액일 수 있으며, 또는 비강 방울 형태 또는 젤 형태로 투여하기 위한 유성 용액일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물이 환자에게 투여될 수 있도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 타블렛, 캡슐 또는 카세제(cachet)는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
약학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약학적으로 순수하고 사용된 양에서 무독성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과에 대해 알려진 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 약학적 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 인자에 의존할 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 관련 인자에는 대상체의 유형(예: 인간), 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 조성물이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
일반적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 캐리어와 혼합된, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 제형을 포함한다. 캐리어(들)는 미립자일 수 있어서, 조성물은 예를 들어 타블렛 또는 분말 형태이다. 캐리어(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 경구 시럽(oral syrup) 또는 주사 가능한 액체이다. 또한, 캐리어(들)는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위해 기체일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 젤 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고형 제형로서, 조성물은 분말, 과립, 압축 타블렛, 환제(pill), 캡슐, 카세제, 츄잉 검(chewing gum), 웨이퍼(wafer), 로젠지(lozenges) 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제(inert diluents) 또는 식용 캐리어(edible carriers)를 함유할 것이다. 또한, 다음 보조제 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 시럽(syrups), 아카시아(acacia), 소르비톨(sorbitol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 에틸 셀룰로스(ethyl cellulose), 미세결정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 트라가칸트 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴(gelatin), 및 이들의 혼합물과 같은 결합제(binders); 전분, 락토오스 또는 덱스트린(dextrins)과 같은 부형제, 알긴산(alginic acid), 알긴산나트륨(sodium alginate), 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제(disintegrating agents); 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 또는 스테로텍스(erotex)와 같은 윤활제(lubricants); 락토오스, 만니톨(mannitols), 전분, 인산칼슘(calcium phosphate), 소르비톨(sorbitol), 메틸셀룰로오스(methylcellulose) 및 이들의 혼합물과 같은 충전제(fillers); 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자량 폴리머, 스테아르산과 같은 고분자량 지방산, 규토(silica), 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 같은 습윤제(wetting agents), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide)와 같은 활택제(glidants); 수크로스(sucrose) 또는 사카린과 같은 감미료(sweetening agents), 페퍼민트(peppermint)와 같은 향미제(flavoring agent), 메틸 살리실산(methyl salicylate) 또는 오렌지 향료(orange flavoring) 및 착색제(coloring agent). 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 캐리어를 함유할 수 있다.
제형은 액체, 예를 들어 엘릭서(elixir), 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀젼 또는 현탁액, 또는 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예와 같이 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 감미제, 증점제(thickening agent), 보존제(preservative)(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트(alkyl p-hydoxybenzoate)), 염료/착색제 및 향미 증강제(향미제)를 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에서, 하나 이상의 계면활성제(surfactant), 보존제(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁제(예: 소르비톨, 포도당 또는 기타 설탕 시럽), 완충제(buffer), 안정제(stabilizer) 및 등장제(isotonic agent)가 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴(lecithin) 또는 소르비톨 모노올레에이트(sorbitol monooleate)로부터 선택될 수 있다.
용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태이든지 간에, 본 발명의 액체 약학적 제형은, 다음 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액(Ringer’s solution), 등장성 염화나트륨(isotonic sodium chloride), 용매 또는 현탁 매체로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디질세라이드(digylcerides)와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린(glycerin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 기타 용매; 벤질알코올(benzyl alcohol) 또는 메틸파라벤(methyl paraben) 등의 항균제(antibacterial agents); 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)과 같은 항산화제(antioxidants); 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)과 같은 킬레이트제(chelating agents); 아세테이트와 같은 완충제, 구연산염(citrates) 또는 인산염(phosphates) 및 염화나트륨(sodium chloride) 또는 덱스트린(dextrose)과 같은 장성 조절제(adjustment of tonicity). 비경구 제제는 앰플(ampoules), 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 용량 바이알(vials)에 포장될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약학적 조성물은 바람직하게는 멸균 상태이다.
약학적 제형은 국소 투여용일 수 있으며, 이 경우 캐리어는 용액, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린(petrolatum), 라놀린(lanolin), 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍(beeswax), 광유, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정제. 증점제는 국소 투여를 위한 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 목적으로 하는 경우, 조성물은 경피 패치(transdermal patch) 또는 이온토포레시스 장치(iontophoresis device)를 포함할 수 있다.
제형은 예를 들어 직장에서 녹아 약물을 방출하는 좌약의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적절한 비자극성 부형제(nonirritating excipient)로서 유지성 염기(oleaginous base)를 함유할 수 있다. 이러한 염기에는 라놀린(lanolin), 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 좌제의 제조에는 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스인 경우. 저융점(Low-melting) 왁스가 바람직하다. 왁스가 녹을 수 있으며, 아미노시클로헥실 에테르 화합물(aminocyclohexyl ether compound)은 교반에 의해 그 안에 균질하게 분산된다. 그런 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각하여 고형화한다. 제형은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 재료는 일반적으로 불활성이며, 예를 들어, 설탕, 셸락(shellac) 및 기타 장용성 코팅제(enteric coating agents)로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 카세제에 포장될 수 있다.
약학적 제형은 기체 투여 단위로 구성될 수 있고, 예를 들어, 에어로졸 형태일 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 특성에서 가압 패키지로 구성된 시스템에 이르기까지 다양한 시스템을 나타내는 데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 필요한 컨테이너(container), 활성제, 밸브, 서브컨테이너(subcontainers) 등이 포함되며, 이들은 함께 키트(kit)를 형성할 수 있다.
일부 생물학적 활성 화합물은 유리 염기(free base)의 형태 또는 하이드르클로라이드heydrochloride), 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 푸마레이트(fumarate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 아세테이트(acetate), 타르트레이트(tartrate), 말레이트(maleate), 락테이트(lactate), 만델레이트(mandelate), 살리실레이트(salicylate),숙시네이트(succinate) 및 당업계에 공지된 다른 염과 같은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 적절한 염은 적절한 사용 방식에 대한 화합물의 생체이용률 또는 안정성을 향상시키기 위해 선택된다(예: 경구 또는 비경구 투여 경로).
본 발명은 또한 제형의 사용에 대한 설명서와 함께 약학적 제형을 함유하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 상업적 패키지는 제형의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 것이다. 빛 및/또는 공기에 민감한 제형은 특수 포장 및/또는 제형이 필요할 수 있다. 예를 들어, 빛에 불투명하고/하거나 주변 공기와 접촉하지 않도록 밀봉된 포장이 사용될 수 있으며, 적절한 코팅 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은 캐리어(carrier) 또는 임의의 약학적으로 또는 생물학적으로 허용되는 캐리어의 존재 하에 단독으로 또는 다른 화합물(예를 들어, 소분자, 핵산 분자, 펩티드, 또는 펩티드 유사체)과 조합하여 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)" 또는 "부형제(excipient)"는 생리학적으로 양립가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 캐리어는 임의의 적절한 형태의 투여에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용되는 캐리어는 일반적으로 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 보조 활성 화합물도 제형에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 "효과적인 양(effective amount)"은 치료적으로 효과적인 양 또는 예방적으로 효과적인 양을 포함한다. "치료적으로 효과적인 양(therapeutically effective amount)"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 제형의 치료적으로 효과적인 양은 질병 상태, 연령, 성별, 및 개체의 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 제형 또는 활성 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 것일 수 있다.
"예방적으로 효과적인 양(prophylactically effective amount)"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 전형적으로, 예방적 용량은 예방적으로 효과적인 양이 치료적으로 효과적인 양보다 적을 수 있도록 질병 이전 또는 초기 단계의 대상체에서 사용된다. 특정 대상체에 대해, 치료의 시기 및 용량은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 의해 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다(예를 들어, 시기는 매일, 격일로, 매주, 매월일 수 있음).
항생제 치료의 효과적인 양과 관련하여, 엔테로콕시에 대한 답토마이신 감수성 중단점(susceptibility breakpoint)은 4mg/L로 간주되지만, 승인된 용량이 MIC ≤1mg/L인 경우에만 최적화된다는 점을 감안할 때 이것이 적절한지에 대한 논쟁이 계속되고 있다. 예를 들어, 최근 연구에 따르면 MIC가 4mg/L일 때, 6mg/kg 용량을 투여했을 때 답토마이신 처리된 엔테로코컬 세균혈증(enterococcal bacteremia)에서 목표 약동학적 매개변수(pharmacokinetic parameters)에 도달할 확률은 1.5~5.5%에 불과했다(Avery, Lindsay M et al. "답토마이신 처리된 엔테로코컬 세균혈증의 약력학적 분석: 중단점을 변경할 때이다" Clinical Infectious Diseases Vol. 68,10 (2019): 1650-1657).
치료적 적용에서, 활성 성분 간의 시너지는 관찰된 복합 치료 효과가 개별 활성 성분의 치료 효과의 합보다 클 때 발생하고, 또는 활성 성분이 단독으로 나타낼 수 없는 새로운 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 제형의 성분이 시너지적으로 효과적인 양으로 존재할 때, 제형은 비교 가능한 용량으로 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 의해 달성되는 것보다 더 큰 치료 효과를 산출한다. 이러한 맥락에서, 치료 효과의 향상은 증가된 효능 또는 역가(potency) 및/또는 감소된 부작용의 형태를 취할 수 있다. 시너지 효과는 대상체에서 활성 성분의 약동학 및/또는 약력학에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있으므로, 제형 내 성분의 양 및 비율은 생체 내에서 시너지적일 수 있다. 이러한 생체내 시너지는 시험관내 효능 검정에서도 시너지적인 양 및 비율로 활성 성분을 포함하는 제형으로 수행될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "시너지적으로 효과적인 양(synergistically effective amounts)"은 생체내 및/또는 시험관내 시너지적 양을 지칭한다. 시너지의 수치적 정량화(numeric quantification)는 종종 부분 억제 농도 지수(fractional inhibitory concentration index:FICI)로 표현되고, 이는 테스트된 각 약물의 부분 억제 농도(FIC)의 합계를 나타내며, 상기 FIC는 각 약물을 병용할 때 각 약물의 최소 억제 농도(MIC, 표준 체외 분석에서 박테리아의 가시적 성장을 방지하는 약물의 가장 낮은 농도 - 레자주린(resazurin)을 기반으로 한 표준 비색 분석(standard colorometric assay))를 단독으로 사용할 때 각 약물의 MIC로 나누어 각 약물에 대해 결정된다. 매우 일반적인 용어로, 1보다 낮거나 높은 FICI는 각각 양의 상관관계가 있는 활성(적어도 가산 또는 강화) 또는 양의 상호작용이 없음을 나타낸다. 더 결정적으로, 두 화합물의 시너지는 보수적으로 FICI ≤0.5로 정의될 수 있다(Odds, 2003 참조; FICI가 >0.5 내지 ≤0.75에 해당하는 가산성 또는 강화성; >1에서 ≤4의 FICI에 해당하는 상호작용(무관심) 없음; 및 >>4의 FICI에 해당하는 길항). 세 가지 화합물의 시너지는 FICI가 ≤1.0인 것으로 정의되었다 (Berenbaum, 1978; Yu et al., 1980). 삼중 조합에서 최적의 농도를 추정하기 위해, 최적 농도의 트랜스-카리오필렌 및 칸나비노이드는 일련의 답토마이신 희석액과 함께 사용했다.
본 발명의 다양한 실시예가 여기에 개시되어 있지만, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자의 일반적인 일반 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 각색 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 수정은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 측면에 대해 공지된 등가물을 대체하는 것을 포함한다. 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. "포함하는(comprising)"이라는 단어는 본 명세서에서 "포함하지만 이에 국한되지 않는"이라는 문구와 실질적으로 동등한 개방형 용어로 사용되며, "포함한다(comprises)"라는 단어는 상응하는 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "사물(a thing)"에 대한 언급은 그러한 것을 하나 이상 포함한다.
본 명세서에서 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 국한되지 않는 모든 우선 문서(들) 및 모든 간행물은 참조로 여기에 포함된다. 여기에 언급된 모든 제품에 대한 제조업체의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트와 함께 여기에 인용된 문서에서 인용되거나 참조된 모든 문서 또는 여기에 참조로 포함된 문서는 참고로 여기에 포함되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 모든 참조 문서는 각각의 개별 간행물이 여기에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그리고 마치 여기에 완전히 설명된 것처럼 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본 발명은 실시예 및 도면을 참조하여 실질적으로 전술한 바와 같은 모든 실시예 및 변형을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 의학적 또는 외과적 치료를 포함하는 단계를 제외한다.
실시예
실시예
1
이 실시예에 예시된 바와 같이, 비 향정신성 칸나비노이드, 칸나비디올, 칸나비게롤 및 칸나비크로먼(즉, CBD, CBG 및 CBC)은 E. faecium 및 E. faecalis에 대해 정균(bacteriostatic)(표 1, 2) 및 살균(bactericidal)(도 1) 활성을 가지고 있으며, 반코마이신에 민감하거나 내성이 있는 균주를 포함하며, 어떤 경우에는 답토마이신에도 내성이 있다. 동일한 농도의 CBD, CBG 또는 CBC에서 CBG 및 CBC를 사용한 E. faecium 사멸의 동역학은 CBD보다 빠르다(도 1). 칸나비노이드는 또한 답토마이신(MIC)의 활성을 8 내지 128배 증가시킬 수 있음이 추가로 표시된다(표 3). 또한, 우리는 각 칸나비노이드가 그람 양성(그람 음성은 아님) 박테리아에 대해 종 특이적 활성을 가지고 있음을 보여준다(표 1).
이 실시예에서 추가로 예시된 바와 같이, 비 향정신성 칸나비노이드, 칸나비디올, 칸나비게롤 및 칸나비크로멘(즉, CBD, CBG 및 CBC), 트랜스-카리오필렌(trans-caryophyllene) 및 답토마이신은 시너지로 작용한다. 칸나비노이드(CBC, CBD, CBG), 트랜스 카리오필렌 및 답토마이신의 모든 이중 및 삼중 조합 간의 상호작용에 대한 분석이 표 4에 나와 있다. 모든 이중 조합은 시너적(FICI ≤ 0.5) 또는 강화(FICI ≥ 0.5, ≤ 0.75) 상호작용을 보여주었다. 그러나 α-후물렌(β-카리오필렌, 데이터는 표시되지 않음) 및 트랜스 카리오필렌은 CBC, CBD 또는 CBG와 시너지적 작용을 하는 반면(표 4 내지 표 7), 다른 테르펜(α-피넨(pinene) 및 R-(+) 리모넨(limonene))은 단독으로 또는 조합하여 검출 가능한 활성이 없었다(MIC >32 mg/L, 데이터는 표시되지 않음). 모든 삼중 조합은 시너지적이었다(FICIs < 1.0). 이러한 조건하에서, 답토마이신의 MIC는 256배(CBD 및 트랜스 카리오필렌 존재 시 8에서 0.03μg/ml로, 표 8 내지 표 11) 또는 >512배 감소했다(CBC 및 트랜스 카리오필렌의 존재 하에 >16 내지 0.03, 표 19).
표 12 내지 표 19에 예시된 바와 같이, 약물 내성(답토마이신 및 반코마이신) 균주 VRE 55A6에 대한 이중 및 삼중 조합의 분석은 답토마이신/테르펜/칸나비노이드 조합은 이 균주에 대해 훨씬 더 효과적이고(반코마이신/답토마이신 민감성 균주 33D3과 비교), 답토마이신의 MIC를 > 500배 증가(답토마이신 내성 표현형을 효과적으로 억제)함을 보여주었다.
본 실시예에 제시된 데이터는 하기에 기술된 바와 같이 얻어졌다.
마이크박테리움
(Mycobacterium)
종을 제외한 모든 박테리아에 대한
MIC
측정
상응하는 액체 배지(하기 정의됨)에서 성장하는 박테리아의 사전 배양물을 0.0025의 OD600으로 희석하였고, 96-웰 플레이트(96-well plates)에서 칸나비노이드의 연속 2배 희석물(산성 형태의 경우 메탄올 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 중 칸나비노이드 스톡(cannabinoid stocks)은 성장 배지에서 희석됨)을 함유하는 배지 100μl에 100μl를 첨가했다. 그런 다음 플레이트를 37°C에서 20-24시간 동안 인큐베이션하고, 성장은 Thermo Scientific™ Varioskan™ Flash Multimode Reader에서 OD600으로 기록되었다.
마이코박테리움
압세수스
(
Mycobacterium
abscessus
)
ATCC
19977에 대한
MIC
측정
0.05% 틸록사폴(tyloxapol)이 포함된 MHII 배지에서 성장하는 전배양물은 MHII 배지에서 0.005의 OD600로 희석되었고, 96-웰 플레이트에서 칸나비노이드의 연속 2배 희석물(산성 형태의 경우 메탄올 또는 아세토니트릴의 칸나비노이드 스톡은 성장 배지에서 희석됨)을 포함하는 MHII 배지 100μl에 100μl를 첨가했다. 그런 다음 플레이트를 48시간 동안 인큐베이션한 다음, 물(10mg/100ml)에 30㎕의 비색 시약 레자주린을 첨가하였다. 플레이트를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하고, 성장을 배양 색상이 파란색에서 분홍색으로 전환되는 것으로 기록했다.
마이코박테리움
투버쿨로시스
(
Mycobacterium tuberculosis)
H37Rv에
대한 MIC 측정
7H9 배지 + 0.05% 틸록사폴에서 성장하는 M. tuberculosis의 사전 배양물을 중간 로그 단계로 성장시키고 틸록사폴이 없는 동일한 배지에서 OD600 0.0025로 희석했다. 50μL의 희석된 배양물을 사용하여 50μL의 동일한 배지를 포함하는 96웰 플레이트에 2배 연속 희석된 칸나비노이드를 포함하는 웰을 접종했습니다(메탄올 또는 아세토니트릴의 칸나비노이드 스톡은 성장 배지에 희석했습니다). 플레이트를 37°C, 5% CO2에서 5일 동안 배양한 다음 각 웰에 10μL PrestoBlue 세포 생존율 시약을 추가했다. 플레이트를 37°C, 5% CO2에서 추가 24시간 동안 배양한 다음 Synergy HT 플레이트 판독기에서 형광(excitation 530 nm, emission 590 nm)을 판독했다.
다양한 유기체에 사용되는 성장 배지
엔테로코커스 패시움: 모든 균주( 임상 분리 33D3 , 69C6 , 58C9 및 55A6 ), MHII (Mueller Hinton II)
엔테로코커스 패칼리스: MHII (Mueller Hinton II)
스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes) ATCC 51878: BHI (Brain Heart Infusion*)
스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) MRSA USA 300: LB (Luria-Bertani)
스타필로코커스 에피데르미데스(Staphylococcus epidermidis) ATCC 14990: NB (Nutrient Broth)
스타필로코커스 에피데르미데스 ATCC 12228: NB (Nutrient Broth)
마이코박테리움 압세수스 ATCC 19977: MHII (Mueller Hinton II)
마이코박테리움 투버쿨로시스 H37Rv: 7H9
마이코박테리움 투버쿨로시스 H37Rv: PB (Proskauer 및 Beck + glucose 및 sodium pyruvate)
아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii) ATCC 19606: NB (Nutrient Broth)
대장균(Escherichia coli) HB101: (LB (Luria-Bertani)
슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853: Tryptic Soy Broth
*스트렙토코커스 파이오제네스 ATCC 51878은 삼중 가스 배양기에서 37°C에서 성장했다.
도 1의 방법
전-배양물을 적절한 농도의 칸나비노이드가 보충된 3ml MHII 배지에서 0.0025의 OD600이 되도록 희석하였다. 다양한 시점에서, 각 튜브에서 100μl의 배양물을 제거하고 연속 10배 희석액을 MHII 한천 플레이트(10μl)에 스팟팅하여 37°C에서 24시간 동안 배양하고 콜로니를 계수했다(CFU).
표 1 내지 표 3의 방법.
MIC
측정은 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
표 4 내지 표 19의 방법.
칸나비노이드
CBC, CBD 및
CBG와
테르펜 및
답토마이신의
상호작용
FICI 값은 칸나비노이드(화합물 A), 테르펜(화합물 B) 및 답토마이신(화합물 C) 단독 및 조합에 대한 MIC 분석을 사용하여 96웰 체커보드(checkerboard) 형식으로 측정되었다. 테르펜 스톡은 DMSO에서 준비하고 성장 배지에서 희석했다. 각 화합물에 대한 부분 억제 농도는 다음과 같이 계산되었다: FICA = (화합물 B의 존재 하에 화합물 A의 MIC)/(화합물 A 단독의 MIC). 유사하게, 화합물 B 및 C에 대한 FIC가 계산되었다. FICI는 FICA + FICB + FICC 로 계산되었다.
표 1: 칸나비노이드는 다양한 그람 양성균에 대해 활성을 갖지만 그람 음성균에 대해서는 활성이 없다(슈도모나스 애루지노사 ATCC 27853, 아시네토박터 바우 마니 ATCC 19606, 대장균 HB101, 데이터가 표시되지 않음). 감도는 MIC(mg/L)로 표시된다.
| CBD | CBDA | CBG | CBGA | CBC | CBCA | |
| 스타필로코 커스 오레우스 MRSA | 2 | 16 | 1 | 1 | 4 | 4 |
| 스트렙토코 커스 파이오 제네스 ATCC 51878 | 1 | 8 | 1 | 2 | 1 | 0.5-1 |
| 엔테로코커 스 패시움 33D3 | 1-2 | 16 | 1-2 | 16 | 1-2 | 4 |
| 엔테로코커 스 패칼리스 | 2 | 16 | 1 | 8 | 2 | 4 |
| 스타필로코 커스 에피데르미데스 ATCC 14990 | 2 | 4 | 1-2 | 2 | 4 | 2 |
| 스타필로코 커스 에피데 르미데스 ATCC 12228 | 2 | 4 | 2 | 2 | 4 | 2 |
| 마이코박테리움 압세수 스 ATCC 19977 | 16 | 32 | 2 | 16 | 4 | 4 |
|
마이코박테리움
투버쿨
로시스
H37Rv
Media PB |
4 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| 마이코박테리움 투버쿨 로시스 Media 7H9 | 16 | 2 | 2 | 4 | 8 | 2 |
표 2: 임상 엔테로코컬 균주(반코마이신 감수성, 반코마이신 내성, 반코마이신과 답토마이신 둘 다에 내성)에 대한 칸나비노이드 활성, MIC(mg/L)로 표시된다.
| 칸나비노이드 | 33D3 | 69C6* | 58C9*# | 55A6*# |
| CBD | 1 | 1 | 1 | 2 |
| CBDA | 16 | 16 | 16 | 16 |
| CBG | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CBGA | 16 | 8 | 16 | 8 |
| CBC | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CBCA | 4 | 4 | 4 | 2 |
| Daptomycin | 2 | 1 | 8 | 8 |
* 반코마이신 내성
# 답토마이신 내성(MIC가 4mg/L보다 크다)
표 3: 칸나비노이드는 E. faecium의 임상 분리물에 대한 답토마이신의 활성을 강화한다.
| 다음과 조합하여 답토마이신 MIC의 배수 감소 | |||
| 분리 | CBD | CBG | CBC |
| 33D3 | 16 | 32 | 128 |
| 69C6* | 4 | 4 | 32 |
| 55a6*# | 16 | 4 | 512 |
| 58c9*# | 32 | 64 | 8 |
* 균주가 반코마이신 내성임을 나타낸다.
# 답토마이신 내성 균주(MIC는 4mg/L보다 큼).
표 4 내지 표7: 칸나비노이드(CBC, CBD 또는 CBG), 트랜스-카리오필렌 및 답토마이신의 이중 및 삼중 조합의 시너지 및 강화 상호 작용은 E . faecium 33D3 성장을 억제한다.
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.51 | 시너지 |
| CBC | ||
| 답토마이신 | 0.25-0.75 | 강화/시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBC | 0.37 | 시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.56 | 시너지 가능성 |
| CBD | ||
| 답토마이신 | 0.25-0.75 | 강화/시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBD | 0.37 | 시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.53 | 시너지 |
| CBG | ||
| 답토마이신 | 0.25-0.75 | 강화/시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBG | 0.37-0.5 | 시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.75* | 시너지 |
| CBC, 트랜스-카리오필렌 | ||
| 답토마이신 | 0.75 | 시너지 |
| CBD, 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBG | 0.81 | 시너지 |
| CBG, 트랜스-카리오필렌 |
* 삼중 조합의 경우 FICI <1.0은 시너지를 나타낸다.
표 8 내지 표 11: E. faecium 33D3에 대한 이중 및 삼중 조합에서 개별 칸나비노이드(CBC, CBD, CBG), 트랜스-카리오필렌 및 답토마이신의 활성에서 최대 배수 증가.
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 4 | 0.03125 | 128 ↓ |
| CBC | 2 | 0.5 | 4 ↓ |
| 답토마이신 | 4 | 0.5 | 8 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 4 | >4 ↓ |
| CBC | 2 | 0.125 | 16 ↓ |
| 트렌스-카리오필렌 | 16 | 0.25 | 64 ↓ |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 4 | 0.25 | 16 ↓ |
| CBD | 4 | 1 | 4 ↓ |
| 답토마이신 | 4 | 0.5 | 8 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 4 | >4 ↓ |
| CBD | 2 | 0.125 | 16 ↓ |
| 트렌스-카리오필렌 | 16 | 2 | 8 ↓ |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 8 | 0.25 | 32 ↓ |
| CBG | 4 | 0.125 | 32 ↓ |
| 답토마이신 | 4 | 0.5 | 8 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 4 | >4 ↓ |
| CBG | 2 | 0.125 | 16 ↓ |
| 트렌스-카리오필렌 | 32 | 4 | 8 ↓ |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 8 | 4 | 2 ↓ |
| CBC, 트랜스-카리오필렌 | 2,16 | 0.25, 2 | 8 ↓ |
| 답토마이신 | 8 | 0.03 | 256 ↓ |
| CBD, 트랜스-카리오필렌 | 2,16 | 0.5, 2 | 4, 8 ↓ |
| 답토마이신 | 2 | 0.125 | 16 ↓ |
| CBG, 트렌스-카리오필렌 | 1, 16 | 0.25, 1 | 4, 16↓ |
표 12 내지 표 15: 칸나비노이드(CBC, CBD, CBG), 트랜스-카리오필렌 및 답토마이신의 시너지 및 강화 이중 또는 삼중 상호작용은 E. faecium VRE 55A6 성장을 억제한다.
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.5 | 시너지 |
| CBC | ||
| 답토마이신 | 0.5-0.625 | 시너지/강화 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBC | 0.51-0.53 | 시너지 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.5 | 시너지 |
| CBD | ||
| 답토마이신 | 0.5-0.625 | 시너지/강화 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBD | 0.5-0.75 | 강화 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.75 | 강화 |
| CBG | ||
| 답토마이신 | 0.5-0.625 | 시너지/강화 |
| 트랜스-카리오필렌 | ||
| CBG | >1 | 상호작용 없음 |
| 트랜스-카리오필렌 |
| 조합 | FICI | 상호작용 |
| 답토마이신 | 0.25-0.56 | 시너지 |
| CBC, 트랜스-카리오필렌 | ||
| 답토마이신 | 0.25-0.44 | 시너지 |
| CBD, 트랜스-카리오필렌 | ||
| 답토마이신 | 0.5-0.69 | 시너지 |
| CBG, 트랜스-카리오필렌 |
* 삼중 조합의 경우 FICI <1.0은 시너지를 나타낸다.
표 16 내지 표 19: E. faecium VRE 55A6에 대한 쌍 또는 삼중 조합에서 개별 칸나비노이드(CBC, CBD, CBG), 트랜스-카리오필렌 및 답토마이신의 활성이 최대 배수 증가한다.
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 16 | 0.031 | 512 ↓ |
| CBC | 2 | 0.25 | 8 ↓ |
| 답토마이신 | 16 | 8 | 2 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 2 | >8 ↓ |
| CBC | 1 | 0.5 | 2 ↓ |
| 트렌스-카리오필렌 | >32 | 1 | >32↓ |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 16 | 1 | 16 ↓ |
| CBD | 4 | 0.5 | 8 ↓ |
| 답토마이신 | 16 | 8 | 2 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 2 | >8 ↓ |
| CBD | 2 | 1 | 2 ↓ |
| 트렌스-카리오필렌 | >32 | 8 | >4↓ |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | 16 | 4 | 4 ↓ |
| CBG | 4 | 2 | 2 ↓ |
| 답토마이신 | 16 | 8 | 2 ↓ |
| 트랜스-카리오필렌 | >16 | 2 | >8 ↓ |
| CBG | 2 | 2 | 없음 |
| 트렌스-카리오필렌 | >32 | >32 | 없음 |
| 조합 | MIC(mg/L) |
MIC에서 최대 배수변경 | |
| 단독 | 조합 | ||
| 답토마이신 | >16 | 0.03 | >512 ↓ |
| CBC, 트랜스-카리오필렌 | 2, >64 | 0.25, 2 | 8, >32 ↓ |
| 답토마이신 | >16 | 2 | >8 ↓ |
| CBD, 트랜스-카리오필렌 | 4, >16 | 0.5, 2 | 8, >32 ↓ |
| 답토마이신 | >16 | 2 | >8 ↓ |
| CBG, 트렌스-카리오필렌 | 2, >64 | 0.5, 2 | 4, >32 ↓ |
상기 데이터는 특정 칸나비노이드-답토마이신 조합과의 특히 중요한 상호작용을 예시하며, 이는 시너지 입증한다: 예를 들어, CBC+답토마이신에 대한 표 12 FICI=0.5; CBD+답토마이신에 대한 표 13 FICI=0.5. 시너지를 낸 각각의 상대적 양에 더하여, 이 데이터는 다른 상대적 양이 E. faecium의 놀랍고 예상치 못한 상당한 성장 억제를 생성한다는 것을 보여준다: 예를 들어, 표 8은 답토마이신의 MIC의 128배 감소를 보여준다(MIC는 4에서 0.03125 mg/L로 감소됨). 이 효과는 CBC가 MIC의 1/2로 존재할 때 발생했다(즉, CBC MIC가 1에서 0.5mg/L로 감소, 데이터는 표시되지 않음). 이 상호작용은 강화 비율, 상대량 0.5:0.03125=16:1 CBC:답토마이신으로 각 파트너와 함께 발생했다.
실시예
2:
답토마이신에
대한
칸나비노이드
감작
(Sensitization)
도 2에 도시된 바와 같이, 칸나비노이드는 항생제 내성 엔테로코컬 균주를 d답토마이신에 감작시킨다. 도 2는 답토마이신 내성 E. faecium VRE 균주 58C9 및 55A6에 대한 답토마이신(Dap) 및 CBD, CBG 또는 CBC와 조합된 Dap의 효과를 나타내는 데이터를 반영한다. E. faecium 균주 55A6은 답토마이신 MIC=8mg/L로 답토마이신에 내성이다. E. faecium 균주 58C9 및 55A6은 칸나비노이드 없이(A,B), 또는 CBD(C,D), CBG(E,F) 또는 CBC(G,H)의 1/2x(0.5mg/L) MIC와 1x(58C9의 경우 4mg/L, 55A6의 경우 8mg/L), 1/2x (2mg/L for 58C9; 4mg/L for 55A6), 1/4x (1mg/L for 58C9; 2mg/L for 55A6) 또는 답토마이신의 1/8x(58C9의 경우 0.5mg/L, 55A6의 경우 1mg/L) MIC 없이 배양되었다. CFU 계산을 위해 2, 4, 6, 8 및 24시간에 부분 표본을 제거했다. 데이터 포인트는 표준 편차가 오차 막대로 표시된 3회 반복 실험의 평균이다. 도시된 바와 같이, 각 칸나비노이드의 약 1/2 MIC를 추가하면 답토마이신 MIC의 1/4-1/8x에서 답토마이신에 의한 사멸이 촉진된다.
답토마이신을 사용한 CBD, CBG 및 CBC의 살균 강화 활성을 추가로 설명하기 위해, 도 3에 도시된 바와 같이 E. faecium 균주 33D3(답토마이신 민감성, MIC=1)으로 사멸 곡선을 생성하였다. 이 데이터는 E. faecium 균주 58C9(답토마이신 중간 내성 MIC=4) 및 55A6(답토마이신 내성, MIC=8)에 대한 도 2의 데이터와 유용하게 비교된다. 도시된 바와 같이, 균주는 각각 1/8x 내지 1x 답토마이신의 MIC(33D3의 경우 0.25-1mg/L 답토마이신, 58C9의 경우 0.5-4mg/L 답토마이신 및 55A6의 경우 1-8mg/L 답토마이신) 및 CBD, CBG 또는 CBC의 0.5x MIC와 함께 인큐베인션되었다. 1/2x MIC에서는 모든 균주에서 칸나비노이드 또는 답토마이신에 의한 성장 억제가 효과적으로 없었다. 참고로, 답토마이신은 1x MIC에서 성장을 억제했지만 CFU는 감소하지 않았다. 그러나 CBD, CBG 또는 CBC의 1/2x MIC와 답토마이신의 1x-1/8x MIC는 모든 균주의 성장을 유의하게 억제하고 CFU를 감소시켜 살균 활성을 입증했습니다(도 2 및 3). 답토마이신은 일반적으로 답토마이신 내성(MIC > 4mg/L)으로 분류된 균주에 감염된 환자를 치료하는 데 사용되지 않기 때문에 이것은 특히 중요한 임상 관련성을 가지고 있다. 균주 58C9 및 55A6은 각각 답토마이신 중간 내성 및 내성이나, CBD, CBG 또는 CBC의 ½x MIC가 있는 경우 1mg/L 정도의 답토마이신(1/8x MIC)이 24시간에 CFU를 상당히 감소시킬 수 있다(도 2).
이 실시예는 도 2 및 3의 사멸 곡선에 의해 입증되는 바와 같이 광범위한 상대 칸나비노이드-답토마이신 양이 놀랍고 예상치 못한 결과를 제공할 수 있음을 추가로 설명한다. 예를 들어, 다음과 같은 상대적인 칸나비노이드-답토마이신 양에서 놀랍고 임상적으로 의미 있는 효과가 나타났다: CBC:답토마이신 1:1-4(도 3 33D3 균주), 1:1-8(도 2 58C9 균주) 및 1:4-16(도 2 55A6 균주)의 경우; CBG:답토마이신 2:1 및 1:1-4(도 3 33D3 균주), 1:1-8(도 2; 58C9 균주), 및 1:2-16(도 2; 55A6 균주)의 경우; 및 CBD: 답토마이신 2:1 및 1:1-4(도 3 33D3 균주), 1:1-8(도 2; 58C9), 및 1:2-16(도 2; 55A6 균주)의 경우.
실시예
3: CBD 및
CBG
바이오필름 억제
이 실시예는 CBD 및 CBG가 E. faecium 바이오필름 성장을 억제하는 데 놀랍게도 효과적임을 설명한다. 도 4의 데이터는 칸나비노이드 없이 48시간 동안 E. faecium 균주 33D3의 바이오필름을 성장시킨 다음 72시간 동안 칸나비노이드로 바이오필름을 처리하여 생성되었다. 바이오필름의 질량은 크리스탈 바이올렛 염색(crystal violet staining)에 의해 정량화되었다. 바이오필름에서 생존 가능한 박테리아는 바이오필름을 스크랩한 다음 생존 가능한 박테리아를 계수하여 정량화했다. 도시된 바와 같이, CBD 및 CBG는 E. faecium의 균주 33D3에 대한 놀라운 정도의 항생제 활성을 보여준다. 참고로, CBC는 플랑크토닉 엔테로콕시(planktonic Enterococci)에 대해 살균성이었다.
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Claims (98)
- 효과적인 양의 칸나비크로먼(cannabichromene:CBC), 칸나비디올(cannabidiol:CBD) 및/또는 칸나비게롤(cannabigerol:CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드(cannabinoid); 및 답토마이신(daptomycin) 또는 이의 유사체인 리포펩티드(lipopeptide) 항생제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로,
상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 16:1 내지 1:16의 항생제적으로 효과적인 중량비로 투여되데,
칸나비노이드가 CBD인 경우, 리포펩티드 항생제는 4mg/kg 미만의 효과적인 양으로 투여되고; 및/또는,
칸나비노이드가 CBD인 경우, 박테리아 감염은 4㎍/mL 이상의 답토마이신 MIC를 가진 감염성 유기체(infectious organism)에 의한 감염을 포함하며; 및/또는,
칸나비노이드가 CBD인 경우, 박테리아 감염은 박테리아 성장 분석의 결과가 답토마이신이 CBD의 MIC 미만의 양으로 CBD와 함께 투여될 때 4μg/mL 미만의 농도에서 억제 및/또는 살균 효과를 나타내는 감염성 유기체에 의한 감염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 4㎍/mL 이상의 답토마이신 MIC를 가진 감염성 유기체에 의한 감염을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 박테리아 감염은 엔테로코커스 패시 움(Enterococcus faecium) 또는 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)에 의한 감염을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, α-후물렌(α-humulene) 및/또는 β-카리오필렌(β-caryophyllene) 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜(sesquiterpene)의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 다음을 포함하는 항생제 제형:
칸나비크로먼(CBC) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드; 및,
답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제;
상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 16:1 내지 1:16의 항생제적으로 효과적인 중량비로 존재함. - 제5항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 항생제 분석에서 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration:MIC)를 감소시키는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비노이드의 MIC 미만의 양으로 존재할 때 분석에서 리포펩티드 항생제의 MIC를 감소시키는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세스퀴테르펜을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제8항에 있어서, 세스퀴테르펜은 α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식 억제를 평가하는 엔테로코커스 분석인 것을 특징으로 하는 제형.
- 다음으로부터 선택되는 적어도 2개의 항생제적으로 활성인 성분(antibiotically active ingredients)을 포함하는 제형:
칸나비크로먼(CBC), 칸나비디올(CBD) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드; 및/또는,
α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜; 및/또는,
답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제;
여기서 항생제적으로 활성인 성분은 시너지적으로(synergistically) 효과적인 상대적 양으로 존재하고, 상기 제형의 효과적인 양은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식을 억제하는 분석에서 시너지적으로 효과적이며, 및 상기 제형이 CBD 및 답토마이신을 포함하는 경우, 적어도 하나의 추가의 항생제적으로 활성인 성분을 추가로 포함함.
- 제11항에 있어서, 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고, 상기 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서, 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고, 상기 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서, 칸나비노이드, 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서, 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고, 상기 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 또는 CBG 중 하나인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 및 CBG 중 2개인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 및 CBG를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, α-후물렌 또는 β-카리오필렌 중 하나인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, α-후물렌 및 β-카리오필렌을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포펩티드 항생제가 존재하는 경우, 답토마이신인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, 분석에서 칸나비노이드의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 존재하는 경우, 분석에서 세스퀴테르펜의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 및/또는 칸나비노이드가 존재하는 경우, 분석에서 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 및 칸나비노이드가 존재하는 경우, ≥50인 몰비로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)를 추가로 포함하고, 상기 항생제적으로 활성인 성분은 제형에 용해, 분산, 혼합 또는 현탁되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 존재하는 경우, 0.1 내지 100mg/L로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, 0.1 내지 500mg/L로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및/또는 세스퀴테르펜이 존재하는 경우, 식물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 제형.
- 제29항에 있어서, 상기 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 또는 칸나 비스 인디카(Cannabis indica) 식물인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 2개의 항생제적으로 활성인 성분이 있고, 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 칸나비노이드인것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 임의의 대안적인 칸나비노이드, 테르펜(terpenes) 또는 리포펩티드 항생제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 본질적으로 2개 이상의 칸나비노이드, 세스퀴테르펜 또는 리포펩티드 항생제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 약제를 제형화하기 위한, 제5항 내지 제33항 중 어느 한 항의 제형의 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 약제는 대상체에서 엔테로코컬 감염(enterococcal infection)을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
- 대상체에서 엔테로코컬 감염을 치료하기 위한, 제5항 내지 제33항 중 어느 한 항의 제형의 용도.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 구강(oral) 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제38항에 있어서, 상기 구강 감염은 연변치주염(marginal periodontitis), 치근관 감염(root canal infection), 1차 근관 관염(primary endodontic infection), 지속적 또는 2차 감염, 충치(dental caries), 임플란트 주위염(peri-implantitis), 치근주위 농양(periradicular abscess) 또는 구강 점막 병변(oral mucosal lesion)인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 항생제 내성 엔테로코컬 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제40항에 있어서, 상기 항생제 내성 엔테로코컬 감염은 반코마이신(vancomycin) 및/또는 답토마이신 내성 엔테로코컬 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 존재하는 경우, 1일 1 내지 5,000mg의 칸나비노이드의 효과적인 용량, 및/또는 1일 1 내지 10,000mg의 세스퀴테르펜의 효과적인 용량을 전달하는 양으로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
- 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제형의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 엔테로코컬 감염을 치료하는 방법.
- 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항의 제형의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 엔테로코컬 감염을 치료하는 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 제형은 2개의 항생제적으로 활성인 성분을 포함하고, 상기 2개의 항생제적으로 활성인 성분은 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜이며, 대상체를 하나 이상의 항생제의 효과적인 양으로 치료하는 단계를 추가로 포함하고, 임의로 상기 항생제는 답토마이신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1 내지 5,000mg의 효과적인 양으로 칸나비노이드를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1 내지 10,000mg의 효과적인 양으로 세스퀴테르펜을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제9항 또는 제10항의 제형의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 1일 1 내지 10,000mg의 효과적인 양으로 세스퀴테르펜을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 엔테로코컬 감염을 치료하는 방법.
- 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상체에서 엔테로코컬 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 제5항 내지 제33항 중 어느 한 항의 제형.
- 제51항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 구강 감염인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제53항에 있어서, 상기 구강 감염은 연변치주염, 치근관 감염, 1차 근관 관염, 지속적 또는 2차 감염, 충치, 임플란트 주위염, 치근주위 농양 또는 구강 점막 병변인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 항생제 내성 엔테로코컬 감염인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제55항에 있어서, 상기 항생제 내성 엔테로코컬 감염은 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 엔테로코컬 감염인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 존재하는 경우, 1일 1 내지 5,000mg의 칸나비노이드의 효과적인 용량, 및/또는 1일 1 내지 10,000mg의 세스퀴테르펜의 효과적인 용량을 전달하는 양으로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 제형.
- 적어도 2개의 항생제적으로 활성인 화합물의 효과적인 양의 칸나비크로먼(CBC), 칸나비디올(CBD) 및/또는 칸나비게롤(CBG) 중 하나 이상인 칸나비노이드; 및/또는 α-후물렌 및/또는 β-카리오필렌 중 하나 또는 모두인 세스퀴테르펜; 및/또는 답토마이신 또는 이의 유사체인 리포펩티드 항생제를 대상체에게 순차적 또는 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 미생물 감염을 치료하는 방법으로,
상기 항생제적으로 활성인 화합물은 미생물 감염을 치료하는데 효과적인 시너지적으로 효과적인 상대적 양으로 투여되고, 및
상기 제형이 CBD 및 답토마이신을 포함하는 경우, 적어도 하나의 추가의 항생제적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 시너지적으로 효과적인 상대적 양은 분석에서 엔테로 코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식을 억제하는데 시너지적으로 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜은 공동 투여되고, 또는 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제는 공동투여되며, 또는 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 공동투여되고, 또는 칸나비노이드, 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제는 공동투여되는 방법.
- 제58항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및 세스퀴테르펜, 또는 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제, 또는 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제, 또는 칸나비노이드, 세스퀴테르펜 및 리포펩티드 항생제는 임의의 순서로, 순차적으로 투여되는 방법.
- 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 리포펩티드 항생제 단독으로 대상체를 추가로 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 투여되는 경우, CBC, CBD 또는 CBG 중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 투여되는 경우, CBC, CBD 및 CBG 중 2개인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 투여되는 경우, CBC, CBD 및 CBG를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, α-후물렌 또는 β-카리오필렌 중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, α-후물렌 및 β-카리오필렌을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포펩티드 항생제가 투여되는 경우, 답토마이신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜이 투여되는 경우, 칸나비노이드의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법.
- 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드가 투여되는 경우, 세스퀴테르펜의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법.
- 제58항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 및/또는 칸나비노이드가 투여되는 경우, 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법.
- 제58항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 감염은 그람 양성 박테리아 감염(gram positive bacterial infection) 또는 엔테로코컬 감염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스 감염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제72항 또는 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 구강 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 구강 감염은 연변치주염, 치근관 감염, 1차 근관 관염, 지속적 또는 2차 감염, 충치, 임플란트 주위염, 치근주위 농양 또는 구강 점막 병변인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제58항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 감염은 항생제 내성 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 항생제 내성 감염은 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 미생물 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 박테리아 감염을 치료하는데 효과적인 시너지적으로 효과적인 상대적 양으로 투여되는 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 시너지적으로 효과적인 상대적 양은 분석에서 엔테로 코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스의 성장 및/또는 번식을 억제하는데 시너지적으로 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 분석에서 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)의 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 양으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 4항 또는 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 공동투여되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제80항에 있어서, 상기 칸나비노이드 및 리포펩티드 항생제는 임의의 순서로, 순차적으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 리포펩티드 항생제 단독으로 대상체를 추가로 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 또는 CBG 중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 및 CBG 중 2개인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 CBC, CBD 및 CBG를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포펩티드 항생제는 답토마이신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 리포펩티드 항생제의 최소 억제 농도(MIC)에서 적어도 2 내지 128배 감소를 제공하는 상대적 양으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아 감염 또는 엔테로코컬 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로 코커스 패칼리스 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 엔테로코컬 감염은 구강 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 구강 감염은 연변치주염, 치근관 감염, 1차 근관 관염, 지속적 또는 2차 감염, 충치, 임플란트 주위염, 치근주위 농양 또는 구강 점막 병변인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 항생제 내성 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 항생제 내성 감염은 반코마이신 및/또는 답토마이신 내성 박테리아 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 또는 제78항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1 내지 5,000mg의 칸나비노이드의 효과적인 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스를 포함하는, 바이오필름(biofilm)의 성장을 억제하기 위한 CBD 및/또는 CBG의 용도.
- 바이오필름을 CBD 및/또는 CBG의 효과적인 양에 노출시키는 단계를 포함하는, 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스를 포함하는 바이오필름의 성장을 억제하는 방법.
- CBD 및/또는 CBG의 함침된(impregnated) 농도를 포함하는 침습적(invasive) 의료 장치로서, 상기 CBD 및/또는 CBG의 함침된 농도는 장치상의 바이오필름의 성장을 억제하는데 효과적인 농도로 생체 내 장치로부터 방출가능하고, 상기 바이오필름은 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 패칼리스를 포함하는 것을 특징으로 하는 침습적 의료 장치.
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