KR20220004753A - 안질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 항생제로 안질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 안구 상에서의 연장된 접촉 시간을 갖고 상처 치유를 방해하지 않는 흐릿함 없는 항생제-함유 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.

Description

안질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "안질환의 치료를 위한 조성물 및 방법"의 명칭인 2019년 5월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/842,995호의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 항생제로의 안질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 안구 상에서의 연장된 접촉 시간을 갖고 상처 치유를 방해하지 않는 흐릿함 없는(non-blurring) 항생제-함유 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.
국소적 안과용 항생제는 일반적으로 안구에 대한 상처가 있을 때마다 예방적으로 처방된다. 이 항생제는 임의의 박테리아 감염을 예방하면서도 치료하는 역할을 하는 한편, 이들은 상처를 봉합하는 데에는 도움이 되지 않는다. 반면, 이러한 항생제는 상처 치유 과정을 방해/억제함으로써 상처 봉합을 지연시킬 수 있다. 일반적으로, 이러한 국소적 안과용 항생제는 임의의 다양한 제형 예컨대 점안액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 연고 등으로 제형화된다. 불행하게도, 점안액, 현탁액 및 에멀젼은 수분 초과 동안 안구와 접촉하여 유지되지 않고, 이는 이들이 눈물 교체 (tear turnover) 및 중력과 같은 인자들을 통해 안구로부터 빠르게 제거되기 때문이다. 현재 사용되는 젤 및 연고는 접촉 시간이 약간 더 길 수 있지만, 불행하게도 종종 환자의 시야를 방해하는 흐릿함과 관련된다. 따라서, 안구 상에서의 연장된 접촉 시간을 갖고 또한 상처 치유를 방해하지 않는, 항생제로 안질환을 치료하기 위한 흐릿함 없는 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용의 요약
본 개시내용은 안구의 표면과의 항생제 접촉 시간을 증가시키는 특성을 갖고 대상체에 대한 선명한 시야를 제공하면서 (즉, 대상체의 시야를 흐리게 하지 않으면서) 동시에 안구 내의 박테리아 감염의 향상된 예방/치료를 제공하기 위해 항생제를 함유하도록 제형화될 수 있는 하이드로겔 (예를 들어, 항생제 함유 하이드로겔)을 제공한다. 추가적으로, 본원에 개시된 항생제-함유 하이드로겔은 또한 상처 치유 과정에서 도움이 되는 능력을 갖는다. 하이드로겔은 전단-박화 (shear-thinning)이며, 공유 가교결합된 개질된 또는 비개질된 히알루론산을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 전단-박화 하이드로겔 및 항생제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 전단-박화 하이드로겔은 히알루론산을 포함할 수 있고, 이는 약 3 내지 약 10 mg/ml의 농도일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에서, 히알루론산은 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml, 또는 예를 들어 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 또는 4.0 mg/ml와 같은 임의의 중간값일 수 있는 것으로 고려된다. 일 구현예에서, 히알루론산은 공유 가교결합될 수 있다. 일 구현예에서, 항생제는 약 1 내지 약 10 mg/ml의 농도일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에서, 항생제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml, 또는 예를 들어 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 또는 4.0 mg/ml와 같은 임의의 중간값일 수 있는 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 히알루론산은 개질된 또는 비개질된 히알루론산이다.
일 구현예에서, 항생제는 약 1 mg/ml 이상의 수중 용해도를 갖는다.
일 구현예에서, 항생제는 플루오로퀴놀론이다.
일 구현예에서, 항생제는 목시플록사신 또는 목시플록사신의 염이다.
일 구현예에서, 항생제는 목시플록사신 염산염이다.
일 구현예에서, 항생제는 베시플록사신의 염이다.
일 구현예에서, 항생제는 베시플록사신 염산염이다.
일 구현예에서, 항생제는 아미노글리코사이드이다.
일 구현예에서, 항생제는 토브라마이신이다.
일 구현예에서, 개질된 히알루론산은 티올화 히알루론산이다.
일 구현예에서, 개질된 히알루론산은 티올화 카복시메틸 히알루론산이다.
일 구현예에서, 하이드로겔은 이황화 가교결합될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 전단-박화 하이드로겔 및 항생제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 전단-박화 하이드로겔은 티올화 히알루론산을 포함할 수 있고, 이는 약 3 내지 약 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에서, 티올화 히알루론산은 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml, 또는 예를 들어 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 또는 4.0 mg/ml과 같은 임의의 중간값일 수 있는 것으로 고려된다. 일 구현예에서, 히알루론산은 이황화 가교결합될 수 있다. 일 구현예에서, 항생제는 약 1 내지 약 10 mg/ml의 농도일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에서, 항생제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml, 또는 예를 들어 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 또는 4.0 mg/ml과 같은 임의의 중간값일 수 있는 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 티올화 히알루론산은 약 0.05 내지 약 1.0 μmol 티올/mg의 티올 개질도 (thiol modification)를 갖는다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에서, 티올화 히알루론산은 약 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 또는 1.0 μmol 티올/mg, 또는 예를 들어 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 또는 0.1 μmol 티올/mg과 같은 임의의 중간값의 티올 개질도를 갖는 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 티올 개질도는 약 0.05 내지 약 0.2 μmol 티올/mg이고, 여기서 티올화 히알루론산은 약 6.5 내지 약 8.5 mg/ml의 농도이다. 또한 본 개시내용의 범위 내에서, 티올 개질도는 약 0.05, 0.05, 0.1, 0.15, 또는 0.2 μmol 티올/mg, 또는 예를 들어 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 또는 0.15 μmol 티올/mg과 같은 임의의 중간값인 것으로 고려된다. 또한 본 개시내용의 범위 내에서, 히알루론산은 약 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 또는 8.5 mg/ml, 또는 예를 들어 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0 mg/ml와 같은 임의의 중간값의 농도인 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 항생제는 플루오로퀴놀론이다.
일 구현예에서, 항생제는 목시플록사신의 염이다.
일 구현예에서, 항생제는 목시플록사신 염산염이다.
정의
구체적으로 언급하거나 맥락으로부터 분명하지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "약"은 당업계의 정상 허용 범위 내인 것으로, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내인 것으로 이해된다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 내인 것으로 이해될 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않는 한 또는 맥락으로부터 달리 분명하지 않는 한 (이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우를 제외하고), 어느 방향으로 (그보다 크거나 작은) 언급된 표준 값의 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 내에 포함되는 값의 범위를 지칭한다. 맥락으로부터 달리 분명하지 않은 한, 본원에 제공되는 모든 수치 값은 용어 "약"으로 수정된다.
"대조군" 또는 "참조"는 비교의 표준을 의미한다. 일 양태에서, 본원에 사용되는 "대조군에 대해 비교되는 바와 같이 변화되는"은 샘플 또는 대상체가 정상, 비처리된 것으로부터의 샘플, 또는 대조군 샘플과 통계적으로 상이한 수준을 갖는 것으로 이해된다. 대조군 샘플은 예를 들어 배양액 내의 세포, 하나 이상의 실험실 시험 동물, 또는 하나 이상의 인간 대상체를 포함한다. 대조군 샘플을 선택하고 시험하기 위한 방법은 당업자의 능력 내에 있다. 통계적 유의성의 결정은 예를 들어 긍정적인 결과를 구성하는 평균으로부터의 표준 편차의 수와 같이 당업자의 능력 내에 있다.
구체적으로 언급되거나 또는 맥락으로부터 분명하지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 또는 맥락으로부터 분명하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 관사 ("a", "an", 및 "the")는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "전단-박화"는 전단 속도가 증가함에 따라 점도가 감소하여 전단-박화 거동을 나타내는 상태를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 돼지, 고양이, 개, 및 말)을 포함한다. 다수의 구현예에서, 대상체는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 소, 양, 염소, 소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 및 사육 동물, 특히 개 및 고양이와 같은 애완동물이다. 일부 구현예에서 (예를 들어, 특히 연구 맥락에서), 대상 포유동물은 예를 들어 설치류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터), 토끼, 영장류, 또는 근교계 돼지와 같은 돼지 등일 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것 (예를 들어, 박테리아 감염을 감소시키거나 또는 제거하는 것)을 지칭한다. 상기 효과는 질환 또는 감염 또는 이의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방한다는 관점에서 예방적일 수 있고 및/또는 질환 또는 감염 및/또는 질환 또는 감염에 기인하는 부작용의 부분적인 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용되는 "치료"는 동물, 특히 인간에서 질환 또는 병태 또는 감염 (예를 들어, 안구 감염)의 임의의 치료를 포괄하며, 질환 또는 감염에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 이를 가지는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 감염이 발병하는 것을 예방하는 것; 질환 또는 감염을 억제하는 것 (예를 들어, 그것의 발달을 중지시키고, 질환 또는 감염을 완화시키고, 박테리아 감염을 감소시키거나 또는 제거시키는 것 등)을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 본 개시내용의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물뿐만 아니라 가능한 경우 본 개시내용의 화합물의 양쪽이온성 형태를 지칭한다.
용어 "염"은 본 개시내용의 화합물의 상대적으로 무독성, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있거나 또는 적합한 유기 또는 무기 산을 갖는 그것의 유리 염기 형태로의 정제된 화합물을 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이는 알칼리 및 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 비독성 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등에 기초한 양이온을 포함할 수 있다 (예를 들어 문헌[S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 편입되어 있다). 다양한 항생제와 상용가능한 공지된 염은 본 개시내용의 범위 내에서 구체적으로 고려된다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게는, 값이 근사값으로 표현되는 경우, 선행사 "약"의 사용은, 특정 값은 다른 양태를 형성하는 것으로 이해된다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과 독립적으로 둘다에서 중요한 것으로 추가로 이해된다. 또한, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 각각의 값은 또한 그 값 자체에 추가하여 "약" 그 특정 값으로서 본원에 개시되어 있음을 이해하여야 한다. 또한, 적용분야 전반에 걸쳐 데이터가 다수의 상이한 형식으로 제공되며 이 데이터는 종점 및 시작점 및 데이터 포인트의 임의의 조합에 대한 범위를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시된 경우, 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하 및 이와 동등한 것뿐만 아니라 10 내지 15가 개시되는 것으로 이해된다. 또한, 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시된 경우, 11, 12, 13, 및 14가 또한 개시된다. 이와 관련하여, 본원에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 속기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수들의 조합, 또는 하위-범위뿐만 아니라 예를 들어 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및 1.9와 같은 상술한 정수 사이의 모든 중간 소수값을 포함하는 것으로 이해된다. 하위-범위와 관련하여, 범위의 어느 한 종점으로부터 확장되는 "중첩된 하위 범위 (nested sub-range)"가 구체적으로 고려된다. 예를 들어, 1 내지 50의 예시적인 범위의 중첩된 하위 범위는 일 방향으로 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40, 또는 다른 방향으로 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제제의 "치료적 유효량"은 병태의 치료에서 치료적 이익을 제공하거나 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양 (예를 들어, 대상체의 안구의 박테리아 감염을 감소 또는 제거하기에 충분한 양)이다. 제제의 치료적 유효량은 병태의 치료에 있어서 치료적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하고, 병태의 증상, 징후, 또는 원인을 감소시키거나 회피하고, 및/또는 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
적용가능하거나 구체적으로 부인되지 않는 경우, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나는 구현예들이 개시내용의 상이한 양태로 기재되더라도 임의의 다른 하나 이상의 구현예와 조합될 수 있는 것으로 고려된다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 그의 바람직한 구현예의 하기 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참조로 본원에 편입되어 있다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 참조문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 본원에 참조로 본원에 편입되어 있다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
이러한 그리고 다른 구현예는 하기 상세한 설명에 의해 개시되고 및/또는 포괄된다.
기재된 특정 구현예로 유일하게 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는, 예로서 주어진 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 결합하여 가장 잘 이해될 수 있으며, 여기서:
도 1은 단독으로서의 (검은색 사각형) 또는 혼입된 항생제 (1 mg/ml) (적색, 청색, 녹색 원)를 갖는 하이드로겔 ("OBG")의 전단 속도의 함수로서의 점도를 도시하는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 시간에 따른 약물-투석 챔버 (medi-dialysis chamber) (MWCO, 50 kDa)에서의 하이드로겔 ("OBG") 또는 PBS에서의 2개의 형태의 목시플록사신의 방출을 나타내는 그래프를 표시낸다. 도 2a는 시간에 따른 약물-투석 챔버에서의 하이드로겔 (청색 원) 또는 PBS (녹색 원)로부터의 목시플록사신-HCl 방출의 그래프를 나타낸다. 도 2b는 시간에 따른 약물-투석 챔버에서의 하이드로겔 (청색 원) 또는 PBS (녹색 원)로부터의 목시플록사신-FB 방출의 그래프를 나타낸다. 하이드로겔은 약 7.5 mg/ml의 CMHA-S 농도를 가졌다.
도 3은 시간에 따른 약물-투석 챔버 (MWCO, 50 kDa)에서의 하이드로겔 ("OBG") (청색 원) 또는 PBS (녹색 원)로부터의 목시플록사신-HCl 방출의 그래프를 나타낸다. 하이드로겔은 약 4.0 mg/ml의 CMHA-S 농도를 가졌다.
도 4a 및 4b는 시간에 따른 미니-투석 챔버 (MWCO, 50 kDa)에서의 하이드로겔 ("OBG") (청색 다이아몬드) 또는 PBS (녹색 원)로부터의 2개의 상이한 항생제의 방출의 그래프를 나타낸다. 도 4a는 시간에 따른 미니-투석 챔버에서의 하이드로겔 (청색 다이아몬드) 또는 PBS (녹색 원)로부터의 베시플록사신-HCl 방출의 그래프를 나타낸다. 도 4b는 시간에 따른 미니-투석 챔버에서의 하이드로겔 ("OBG") 또는 PBS로부터의 목시플록사신-FB 방출의 그래프를 나타낸다. 하이드로겔은 약 7.5 mg/ml의 CMHA-S 농도를 가졌다.
도 5a 및 5b는 박테리아의 2개의 균주에 대한 억제 구역 (ZOI) 연구의 결과를 나타내는 플레이트를 도시한다. 도 5a는 그람-양성 박테리아 균주인 스타필로코커스 아우레우스 (S. 아우레우스)에 대한 ZOI 연구에 대한 결과를 표시하는 플레이트를 나타낸다. 도 5b는 그람-음성 박테리아 균주인 슈도모나스 에루지노사 (P. 에루지노사)에 대한 ZOI 연구의 결과를 표시하는 플레이트를 나타낸다. 각 플레이트 상에서, PBS + 약물로부터의 샘플은 좌측 절반에 있으며, 하이드로겔 ("OBG") + 약물로부터의 샘플은 우측 절반에 있다.
도 6a, 6b, 및 6c는 둘 모두 5 mg/ml의 하이드로겔 ("OBG") + Moxi-HCl (청색 원) 또는 Moxi-HCl의 용액 ("Vigamox") (적색 원)의 토끼에서의 단일 국소 적용 후에 시간에 따른 안구의 상이한 조직에서의 목시플록사신 농도의 그래프를 표시한다. 도 6a는 안방수에서의 농도를 나타내고; 도 6b는 각막에서의 농도를 나타내고; 도 6c는 결막에서의 농도를 나타낸다. N = 10; 오착 막대는 표준 편차를 표시한다.
본 개시내용은 적어도 부분적으로 하이드로겔이 대상체가 선명한 시야를 갖게 하는 (예를 들어 대상체의 시야를 흐릿하게 하지 않는) 방식으로 안구의 표면과의 증가된 접촉 시간을 가지면서 동시에 안구 내의 박테리아 감염의 향상된 예방/치료를 제공하도록 항생제를 함유하도록 제형화될 수 있다는 발견 (예를 들어, 항생제-함유 하이드로겔)에 기초한다. 본 개시내용은 점안액으로서 예시적인 구현예에서 제형화된 항생제-함유 하이드로겔을 제공한다. 유리하게는, 항생제-함유 하이드로겔은 박테리아 감염을 예방적으로 예방하거나 또는 치료하는 관점에서 유리한 효과를 제공하는, 안구의 표면과의 연장된 접촉 시간을 가지면서도 흐릿하지 않게 제형화된다. 또한, 본원에 개시된 항생제-함유 하이드로겔은 대상체의 안구에서의 상처 치유의 과정을 지연시키거나 또는 방해하지 않는다. 추가적으로, 본원에 개시된 항생제-함유 하이드로겔은 또한 상처 치유 과정에서 도움이 되는 능력을 갖는다. 하이드로겔은 전단-박화이며, 공유 가교결합된 개질된 또는 비개질된 히알루론산을 포함한다. 일 양태에서, 항생제는 적어도 약 1 mg/ml 또는 그 초과의 수중 용해도를 갖는다. 다른 양태에서, 항생제는 플루오로퀴놀론이다. 본원에서의 기술은 하기를 포함하는 선행 기술에 비해 다수의 장점을 제공한다: 고도의 흐릿함 없는 안과용 제형의 표면 상에서의 향상된 체류 시간, 및 상처 치유의 억제를 감소시키는 능력.
본 개시내용의 화합물
항생제가 혼입된 하이드로겔의 형태로의 안과용 조성물이 제공된다. 하이드로겔은 공유 가교결합된 히알루론산이고, 히알루론산은 개질되거나 또는 비개질될 수 있다. 비개질된 히알루론산은 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (BDDE), 디비닐설폰, 및 디하이드라자이드를 사용하는 가교결합을 포함하는 다양한 방법에 의해 공유 가교결합될 수 있다. 히알루론산은 분자의 전하를 변화시키고, 그것의 생물학적 활성을 변화시키기 위해, 또는 가교결합 목적을 위해 사용될 수 있는 기를 포함시키기 위해 개질될 수 있다. 티올화 히알루론산 또는 티올화 카복시메틸 히알루론산이 특히 유용하다. 개질된 히알루론산은 가교결합을 위한 외부 분자와 함께, 또는 외부 가교제 분자 없이 가교결합될 수 있다. 티올화 HA 또는 CMHA를 가교결합시키기 위해, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 할로아세테이트, 할로아세트아미드, 또는 말레이미드와 같은 티올-반응성 부위를 갖는 분자가 외부 가교제 분자로서 사용될 수 있고, 이의 예는 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜) 비스브로모아세테이트를 포함한다. 외부 가교제 분자를 사용하지 않는 가교결합을 위해, 특히, 티올화 HA 또는 CMHA는 산화 과정을 통해 이황화 가교결합될 수 있다. 이러한 이황화 가교결합은 나트륨 차아염소산염 또는 과산화물과 같은 산화제의 사용에 의해 지원될 수 있다.
개질된 HA가 개질을 통해 가교결합되는 경우 (예를 들어, 티올화 HA의 이황화 가교결합), 개질의 수준은 하이드로겔의 가교결합의 양을 조절하기 위해 조정될 수 있고 이로써 더 높은 개질의 수준이 더 많은 가교결합을 야기한다. 티올화 HA 또는 티올화 CMHA가 본 개시내용의 하이드로겔을 제형화하기 위해 특히 유용하고, 여기서 티올 개질도는 약 0.05 내지 약 1.0 μmol 티올/HA 또는 CMHA의 mg이다. 이 범위 내의 개질 수준은 원하는 전단-박화 프로파일 및 점도를 갖는 가교결합된 하이드로겔을 형성하기 위해 특히 적합하다.
안구의 표면 상에 배치되는 경우, 티올화 CMHA를 사용하고 제조되는, 약 3 내지 약 10 mg/ml의 범위의 농도를 갖는 전단-박화 하이드로겔은 적어도 30분 최대 약 2시간 동안 안구 표면과 접촉되어 유지된다.
병용 치료
본원에 기재된 항생제-함유 하이드로겔 조성물 및 방법은 특정 박테리아 감염 (예를 들어, 안구 박테리아 감염)을 치료하기 위한 항생제 병용 요법의 투여를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 단일 제제로서 선택되고 및/또는 투여되는, 또는 다른 요법 (제2 요법)의 예방을 강화시키기 위한 항생제와 같이 본 개시내용의 조성물을 사용하여 치료의 효과를 증가시키기 위해, 질환 및 병리학적 병태, 예를 들어 항생제 감염의 치료, 완화, 또는 예방에 효과적인 다른 하나와 또는 다른 제제 및 방법과 이 조성물 및 방법을 조합하는 것이 (예를 들어 항생제-함유 하이드로겔 조성물에 하나 초과의 항생제를 포함하는 것이) 바람직할 수 있다.
대상체에 대한 본 개시내용의 조성물의 투여는 본원에 기재된 투여를 위한 일반 프로토콜을 따를 것이고, 특정 제2 요법의 투여를 위한 일반 프로토콜도 또한 존재하는 경우 치료의 독성을 고려하여 따를 것이다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다.
약학 조성물
본원에 개시된 항생제-함유 하이드로겔 조성물 내에 혼입될 수 있는 항생제는 안구 병태에 대해 임상적으로 관련된 것이고, 아미노글리코사이드, 페니실린, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 마크로라이드, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적어도 약 1 mg/ml의 수중 용해도를 갖는 항생제가 본 개시내용에서 특히 유용하다. 따라서, 목시플록사신 염산염 및 베시플록사신 염산염과 같은 그의 수중 용해도를 증가시키는 플루오로퀴놀론의 염이 특히 적합하다. 사용될 수 있는 예시적인 아미노글리코사이드는 토브라마이신이다. 항생제는 약 1 내지 10 mg/ml의 농도로 혼입될 수 있고, 하이드로겔의 가교결합 전에, 그 과정에서, 또는 그 후에 혼입될 수 있다. 하이드로겔 중의 항생제의 농도는 항생제의 수중 용해도와 같거나 또는 심지어 더 높을 수 있으며, 농도는 용해도의 최대 약 10배이다.
치료 방법
항생제의 국소 적용은 안구 감염과 관련된 다양한 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 안검염, 안검 결막염, 검판선염, 급성 또는 만성 맥립종, 산립종, 누낭염, 누선염, 및 주사비를 포함하는 눈꺼풀의 병태; 결막염, 신생아 안염, 및 트라코마를 포함하는 결막의 병태; 각막 궤양, 표재성 및 간질성 각막염, 각결막염, 이물질 및 수술후 감염을 포함하는 각막의 병태; 및 내안구염, 감염성 포도막염, 및 수술후 감염을 포함하는 전방 및 포도막의 병태는 항생제의 국소 적용으로 치료될 수 있는 몇몇 조직 및 병태이다. 감염의 예방은 수술뿐만 아니라 의심되는 감염성 병태 또는 접촉 이전의 수술전 치료를 포함한다.
예방 상황의 예는 외과적 시술 이전의 치료 예컨대 안검 성형술, 산립종(chalazia)의 제거, 안검 봉합술, 소관 및 눈물 배액 시스템을 위한 시술 및 눈꺼풀 및 눈물 기관과 관련된 기타 수술 절차; 익상편, 검열반 및 종양의 제거, 결막 이식, 외상 병변 예컨대 자상, 화상 및 찰과상, 및 결막 피복을 포함하는 결막 수술; 이물질의 제거, 각막절개, 및 각막 이식편을 포함하는 각막 수술; 광굴절교정 시술을 포함하는 굴절교정 수술; 여과포를 포함하는 녹내장 수술; 전방 천자; 홍채 절제술; 백내장 수술; 망막 수술; 및 안구외 근육과 관련된 시술을 포함한다. 신생아 안염의 예방이 또한 포함된다.
보다 일반적으로, 항생제는 비제한적으로 하기 유기체: 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스를 포함하는 스타필로코커스; 스트렙토코커스 뉴모니에 및 스트렙토코커스 피오게네스를 포함하는 스트렙토코커스뿐만 아니라 그룹 C, F, 및 G의 스트렙토코시 및 비리단스 그룹의 스트렙토코시; 생물형 III 이집티우스를 포함하는 헤모필루스 인플루엔자); 헤모필루스 듀크레이; 모락셀라 카타랄리스; 나이세리아 고노레아 및 나이세리아 메닌지티디스를 포함하는 나이세리아; 클라미디아 트라코마티스, 클라미디아 시타시, 및 클라미디아 뉴모니에를 포함하는 클라미디아; 마이코박테리움 투베르쿨로시스 및 마이코박테리움 아비움-세포내 복합체를 포함하는 마이코박테리움뿐만 아니라 M. 마리눔, M. 포르투이틈, 및 M. 첼로네를 포함하는 비정형 마이코박테리움; 보르데텔라 퍼투시스; 캄필로박터 제주니; 레지오넬라 뉴모필라; 박테로이데스 비비우스; 클로스트리디움 퍼프린젠스; 펩토스트렙토코커스 종; 보렐리아 부르그도르페리; 마이코플라스마 뉴모니에; 트레포네마 팔리듐; 우레아플라즈마 우레아리티쿰; 톡소플라스마; 말라리아; 및 노즈마 중 하나 이상을 포함하는 다양한 박테리아 또는 기생충에 의해 야기되는 안구 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
개시된 약물 전달 시스템에 함유된 제제는 약물 자체 및 그의 물리적 형태, 약물 장입 정도 및 시스템의 pH와 같은 인자에 의존하는 속도로 항생제-함유 하이드로겔 조성물로부터 방출될 것이다.
본 발명에 사용되는 항생제는 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 반응 기술을 통해 본 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 수득된다. 항생제는 본 기술분야에 공지진 종래의 방법에 의해 선택된 제형으로 다른 성분들과 조합될 수 있다.
항생제-함유 하이드로겔 조성물은 인간 또는 비-인간 동물의 안구에 국소적으로 적용되며, 후자는 소, 양, 말, 돼지, 염소, 토끼, 개, 고양이 및 기타 포유동물을 포함한다. 상기 조성물은 제한 없이 안구의 전방, 상안검 아래, 하안검 상에 그리고 맥낭 (cul-de-sac) 내에 국소적으로 적용될 수 있다. 상기 적용은 안구의 감염의 치료로서의 것 또는 수술 전과 같은 예방수단으로서의 것일 수 있다.
키트
일반적으로, 본 발명의 항생제-함유 하이드로겔 조성물은 안구의 영향을 받는 또는 민감한 영역에 조성물을 분배 및/또는 적용하는 것을 용이하게 하도록 패키징된 본 발명의 항생제 또는 조성물을 함유하는 키트로서 제공될 수 있다. 패키징 또는 디스펜서 (dispenser)는 점적기, 병, 튜브, 스프레이 병, 또는 기타 디스펜서 및 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다...
상기 키트는 의학적으로 허용가능한 조건을 사용하여 제조되고 약학적으로 허용가능한 무균, 순도 및 제제를 갖는 성분을 함유한다.
설명서는 일반적으로 의도된 치료에 대한 투여량, 투여 일정 및 투여의 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 도즈 (unit dose), 벌크 패키지 (예를 들어, 멀티-도즈 패키지) 또는 아단위 도즈 (sub-unit dose)일 수 있다. 본 개시내용의 키트에 공급되는 설명서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 설명서이지만, 기계 판독 가능 설명서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 수반된 설명서)가 또한 허용가능하다.
라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 대상체에서 예를 들어 박테리아 부류 감염을 치료하기 위해 사용됨을 나타낸다. 설명서는 본원에 기재된 임의의 방법을 실시하기 위해 제공될 수 있다.
이러한 개시내용의 키트는 적합한 패키징 내에 있다. 적합한 패키징은 비제한적으로 점적기, 바이알, 병, 약병, 가요성 패키징 (예를 들어, 밀봉된 마일라 (Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 용기는 추가로 제2 약학적 활성제를 포함할 수 있다.
키트는 버퍼 및 해석 정보와 같은 추가 구성요소를 선택적으로 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 상기 용기 상의 또는 이와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다.
이하 본 개시내용의 예시적인 구현예를 상세하게 참조할 것이다. 본 개시내용은 예시적인 구현예와 결합하여 기재되는 한편, 이 구현예들로 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반면, 첨부된 청구항에 정의된 개시내용의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 대안예, 수정예 및 균등물을 포함하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에서 인용된 모든 참조문헌, 공개된 특허 및 특허 출원의 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다. 당업자는 본 개시내용이 개시된 구조, 재료, 조성물 및 방법에 대해 변형하여 실시될 수 있음을 인지할 것이며, 이러한 변형은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
실시예 1: 하이드로겔 형성
티올-개질된 카복시메틸 HA (CMHA-S)를 문헌[Lawyer et al. [1] 및 Wendling et al. [2]]에 기재된 바와 같이 0.1, 0.2, 0.4, 또는 0.7 μmol 티올/mg의 티올 개질도를 갖도록 합성하였다. 포스페이트-완충 식염수 (PBS; pH 7.4)에 CMHA-S를 용해시켜 하이드로겔을 생성하였다. 나트륨 차아염소산염을 첨가하여 연속 혼합하면서 CMHA-S를 이황화 가교결합시켰다. 25mm-직경의 스테인리스 강 지오메트리를 가진 평행판 형식 레오미터를 사용하여 레올로지 시험을 수행하였다. 하이드로겔의 샘플 (5-6 ml)을 35 mm 페트리 디쉬에 배치하였고, 지오메트리를 5 mm의 간격으로 낮추었다. 점도 및 전단-박화를 결정하기 위해, 전단 속도를 0.1로부터 10 Hz까지 변화시켰다. 전단 속도가 증가함에 따라 감소된 점도는 전단-박화 거동을 나타낸다. 표 1은 4개의 하이드로겔 제형에 대한 CMHA-S의 티올 개질도, CMHA-S의 농도, 및 (2.5 Hz에서의) 하이드로겔의 생성된 점도를 제공한다. 모든 4개의 제형은 전단-박화 거동을 보였다.
[표 1] 하이드로겔 제형의 실시예 및 점도
Figure pct00001
실시예 2: 항생제-함유 하이드로겔
약 0.1 μmol 티올/mg의 티올 개질도 및 약 7.5 mg/ml의 CMHA-S 농도를 갖고 1, 5, 또는 10 mg/ml의 항생제 농도를 갖도록 항생제를 실시예 1에서 제조된 하이드로겔에 항생제를 혼합하였다. 사용된 항생제는 목시플록사신 (유리 염기; Moxi-FB), 목시플록사신 염산염 (Moxi-HCl), 베시플록사신 염산염 (Besi-HCl), 또는 토브라마이신 (Tobra)이었다. 이러한 항생제에 대한 수중 용해도는 각각 약 1, 20, 1, 및 >50 mg/ml이다. 항생제를 가교결합된 하이드로겔 및 강하게 교반되거나 또는 진탕된 혼합물에 분말로서 첨가하여 항생제 전체를 혼입하였다. 항생제를 하이드로겔에 용해시키거나 또는 전체적으로 분산시켰다.
실시예 3: 항생제-함유 하이드로겔의 물리적 특성
혼입된 항생제가 있고 그리고 없는 실시예 2에 기재된 하이드로겔에 대해 점도, pH, 및 굴절률 (RI)을 측정하였다. 이 실시예에서, Moxi-HCl, Moxi-FB, 또는 토브라마이신 (1 mg/ml)을 하이드로겔에 혼합하였다. 점도를 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다. RI는 굴절계를 사용하여 측정하였고, pH를 pH 미터를 사용하여 측정하였다.
하이드로겔 + 항생제의 모든 3개의 제형의 경우, 전단-박화 거동 및 점도는 약물이 없는 하이드로겔과 상당한 차이가 없었다 (도 1 및 표 2). 하이드로겔 + Moxi-HCl 또는 Moxi-FB의 pH는 하이드로겔 단독의 것과 유사하였고, 한편 토브라마이신의 첨가는 증가된 pH를 야기하였다 (표 2). 필요에 따라 안과 병태에 대해 약 6 - 8의 바람직한 pH를 달성하기 위해 약물의 혼입 전 또는 후에 pH는 조정될 수 있다. RI는 하이드로겔 단독과 비교하여 하이드로겔 + 항생제의 모든 3개의 혼합물에 대해 변하지 않고 유지되었고 탈이온수에 대한 RI (1.3326)와 유사하다.
[표 2] 혼입된 항생제 (1 mg/ml)가 있고 그리고 없는 하이드로겔의 점도, RI, 및 pH
Figure pct00002
실시예 4: 하이드로겔로부터의 항생제의 방출
실시예 3에 기재된 혼입된 Moxi-HCl 또는 Moxi-FB (1 mg/ml)를 갖는 하이드로겔의 경우, 하이드로겔로부터의 약물의 방출은 24시간에 걸쳐 모니터링하였고 PBS 중의 용액으로부터 약물의 방출과 비교하였다. 이러한 평가를 위해, 하이드로겔 + 약물 또는 PBS + 약물의 0.5 ml 샘플을 약물-투석 챔버에 배치하였고, 챔버를 100 ml의 PBS를 함유하는 비이커 내에 배치하였다. 투석 챔버에서의 약물의 나머지 양을 다양한 시점에서 UV 분광법을 사용하여 모니터링하였다. PBS와 비교하여, 하이드로겔 단독은 약물 방출을 약간 둔화시켰고, 투석을 4-8 시간 내에 완료하였다 (도 2a 및 2b).
1 mg/ml로 혼입된 Moxi-HCl을 갖는 실시예 1로부터의 하이드로겔 #4에 대한 것을 제외하고 약물 방출 연구를 동일한 방식으로 수행하였다. 상기 기재된 바와 같이 방출을 모니터링하였다. 더 높은 농도의 CMHA-S를 갖는 하이드로겔을 사용함으로써, 약물 방출은 PBS로부터의 것보다 하이드로겔로부터 약간 더 둔화되었으나, 방출은 4시간 내에 완료되었다 (도 3).
다른 약물 방출 연구를 항생제로서 Moxi-FB 및 Besi-HCl, 7.5 mg/ml CMHA-S를 갖는 하이드로겔을 사용하여 수행하였고, 상기 항생제를 10 mg/ml로 혼입하였다. 이러한 연구의 경우, 10 ml의 PBS를 함유하는 튜브에 배치된 투석 챔버에 샘플을 배치하였다. 투석 챔버를 매 시점에 새로운 튜브로 이송하였고, 투석액을 (투석 챔버 내의 물질을 제외하고) UV 흡수도에 의해 분석하였고, 약물의 방출량을 (잔여량 제외하고) 계산하였다. 이러한 실험 설정에서, 하이드로겔로부터의 약물 방출은 PBS로부터의 것보다 둔화되었다 (도 4a 및 4b). Moxi-FB와 비교하여 Besi-HCl의 좋지 않은 수용해도에도 불구하고, Besi-HCl는 여전히 하이드로겔로부터 방출되었다.
실시예 5: 하이드로겔로부터의 항생제의 효능
하이드로겔에서의 약물의 효능을 입증하기 위해, 억제 구역 (ZOI) 연구를 실시하였다. Moxi-HCl을 1 mg/ml로 PBS 또는 하이드로겔 (CMHA-S 농도 7.5 mg/ml)에 용해시켰고, 실시예 4에서와 같이 방출을 위해 약물-투석 챔버에 배치하였다. 투석액의 샘플을 0, 1, 2, 4, 및 8 시간에 수집하였다. 여과지 디스크를 각 샘플에 침지시켰고, 박테리아-접종된 플레이트 상에 배치하였고, PBS 그룹과 하이드로겔 그룹 사이에서 ZOI를 비교하였다. 그람-양성 균주인 스타필로코커스 아우레우스, 및 그람-음성 균주인 슈도모나스 에루지노사에 대한 ZOI 결과는 도 5a, 5b 및 표 3에 나타나 있다. ZOI는 PBS + 약물과 비교하여 하이드로겔 + 약물로부터의 샘플에 대해 유사하거나 또는 더 컸으며, 이는 유사한 양의 약물이 방출되었고 심지어 하이드로겔로 혼입되고 이로부터 방출된 후에도 유효하게 유지된 것을 나타낸다.
[표 3] S. 아우레우스 및 P. 에루지노사에 대한 사양한 시점에서의 PBS 또는 하이드로겔로부터 방출된 Moxi-HCl에 대한 억제 구역
Figure pct00003
실시예 6: 토끼에서의 항생제-함유 하이드로겔
뉴질랜드 화이트 (NZW) 토끼에서 상업적으로 이용 가능한 제형 (또한 용액으로의 5 mg/ml의 Moxi-HCl)과 비교하여 하이드로겔 + Moxi-HCl (5 mg/ml)의 국소 투여 후 목시플록사신의 안구 분포를 평가하였다. 30마리의 암컷 NZW 토끼를 두 안구에 국소 안과 투여를 통해 2개의 시험 물품, 하이드로겔 + Moxi 또는 Vigamox 중 하나로 처리하였다. 두 시험 물품을 목시플록사신의 0.15 mg/안구의 용량으로 투여하였다. 시험 물품 투여로 인한 건강상의 부작용은 관찰되지 않았다. 각 그룹으로부터의 5 개체의 동물을 투여 후 0.5, 1 및 2 시간에 안락사시키고 방수, 각막 및 안구 결막을 수집하였다. 조직을 LC-MS/MS 목시플록사신으로 분석하였다.
방수 및 각막에서의 목시플록사신 농도를 하이드로겔+ Moxi (그룹 1) 또는 Vigamox (그룹 2)의 형태로의 0.15 mg/안구의 목시플록사신의 투여 이후에 비슷하였다 (도 6a 및 6b). 그러나, 목시플록사신 수준은 그룹 2의 경우에 0.5 hr에서 가장 높았고, 그룹 1의 경우에 1 hr에서 가장 높았다. 결막에서는 그룹 2와 비교하여 그룹 1에서 0.5 및 1 hr에 목시플록사신의 더 높은 농도가 존재하였다 (도 6c). 이 패턴은 하이드로겔로부터의 방출 이후에 안구 조직에 대한 목시플록사신의 신속한 이용가능성을 제시하며, 약물 농도들은 약물의 용액과 비교하여 약물 전달을 위해 하이드로겔을 사용하는 경우에 유사하거나 또는 약간 더 높았다.
이 연구는 하이드로겔 + 항생제의 조합된 제형은 하이드로겔로 안구 표면 (예컨대 결함 또는 궤양)을 치료하면서도 항생제를 사용하여 감염을 예방하기 위하여 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 항생제에 대해 일반적으로 사용되는 치료 일정은 적절한 항생제 용량을 전달하기 위해 변경될 필요가 없을 것이다.
참조로의 편입
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균등물
본원에 기재된 상세한 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위해 예로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 간주되지 않는 것으로 이해된다. 이러한 관점에서의 다양한 수정 또는 변화는 당업자에게 제시될 것이고, 본 출원의 사상 및 관점 내에 포함되며, 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 개시내용의 시스템, 방법 및 프로세스와 관련된 추가적인 유리한 특징 및 기능은 첨부된 청구범위로부터 자명할 것이다. 또한, 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 히알루론산을 포함하는 전단-박화 하이드로겔로서, 여기서 히알루론산은 약 3 내지 약 10 mg/ml의 농도이며, 공유 가교결합된 것인 전단-박화 하이드로겔; 및
    약 1 내지 약 10 mg/ml의 농도의 항생제
    를 포함하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 히알루론산은 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml의 농도인 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항생제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml의 농도로서 존재하는 안과용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 히알루론산은 개질된 또는 비개질된 히알루론산인 안과용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항생제는 약 1 mg/ml 이상의 수중 용해도를 갖는 안과용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항생제는 플루오로퀴놀론인 안과용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항생제는 목시플록사신 또는 목시플록사신의 염인 안과용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항생제는 목시플록사신 염산염인 안과용 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 항생제는 베시플록사신의 염인 안과용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 항생제는 베시플록사신 염산염인 안과용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 항생제는 아미노글리코사이드인 안과용 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 항생제는 토브라마이신인 안과용 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 개질된 히알루론산은 티올화 히알루론산인 안과용 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 개질된 히알루론산은 티올화 카복시메틸 히알루론산인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 하이드로겔은 이황화 가교결합된 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 하이드로겔은 이황화 가교결합된 것인 조성물.
  17. 티올화 히알루론산을 포함하는 전단-박화 하이드로겔로서, 여기서 티올화 히알루론산은 약 3 내지 약 10 mg/ml의 농도이며, 이황화 가교결합된 것인 전단-박화 하이드로겔; 및
    약 1 내지 약 10 mg/ml의 농도의 항생제
    를 포함하는 안과용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 티올화 히알루론산은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml의 농도인 안과용 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 항생제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml의 농도인 안과용 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 티올화 히알루론산은 약 0.05 내지 약 1.0 μmol 티올/mg의 티올 개질도를 갖는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 티올 개질도는 약 0.05 내지 약 0.2 μmol 티올/mg이고, 티올화 히알루론산은 약 6.5 내지 약 8.5 mg/ml의 농도인 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 항생제는 플루오로퀴놀론인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 항생제는 목시플록사신의 염인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 항생제는 목시플록사신 염산염인 조성물.
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