KR20220002884A - 약물-불특정 환자별 투여 요법을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

약물-불특정 환자별 투여 요법을 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에 기재된 시스템 및 방법은 컴퓨터화된 약제학적 투여 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자별 약제학적 투여 요법을 결정한다. 본 명세서의 시스템 및 방법은 약물 불가지론 모델을 제공하여, 컴퓨터화된 약제학적 투여 요법 권장 시스템이 단일 약물뿐만 아니라 약물의 부류에 적용되는 하나 이상의 환자별 투여 요법을 평가 및 권장하도록 구성된다. 약물 불가지론 모델은 약물 부류의 모든 약물에 대해 수집된 광범위한 임상 데이터에 액세스하여 약물 특정 모델보다 더 큰 유용성을 제공한다. 각 모델이 한 부류의 단일 약물에 해당하는 여러 모델을 구현하는 대신 약물 불가지론 모델은 부류 내의 모든 약물에 적용할 수 있으므로 소정 투여 경로 범위에 걸쳐 단일 약물 모델보다 더 넓은 범위의 환자에게 적용할 수 있다.

Description

약물-불특정 환자별 투여 요법을 위한 시스템 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2019년 4월 23일에 출원된 미국 정규 출원 제16/391,950호; 2019년 3월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US2019/028750호, 및 미국 특허 가출원 제62/815,825호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용 전체가 참고자료로 여기에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로, 특정 환자에 대해 적합한 약물 치료 계획을 예측, 제안, 수정, 및 평가하기 위해, 약물 부류에 특정한 약물-특이적 수학적 모델과, 치료에 대한 관찰된 환자-특이적 반응을 이용하는 컴퓨터화된 시스템 및 방법을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 환자-특이적 투여 및 치료 권고에 관한 것이다.
약물 기반 치료 요법을 환자에게 시작하기로 한 의사의 결정은 처방될 약물에 대한 투여 요법의 결정을 포함한다. 상이한 환자 인자를 갖는 상이한 환자에 대해 상이한 투여 요법이 적절하다. 예로서, 투여량, 투여 간격, 치료 기간 및 기타 변수가 상이한 투여 요법에 걸쳐 변할 수 있다. 예를 들어, 호중구 수가 적은 환자는 지연 용량, 일반 환자보다 낮은 용량 또는 둘 모두가 필요할 수 있다. 전통적으로 의사는 약물에 대한 패키지 인서트(PI)와 의사 자신의 개인적인 임상 경험을 기반으로 초기 투여 요법을 처방한다. 초기 치료 기간 후, 의사는 환자를 재평가하고 초기 투여 요법을 재고하기 위해 환자를 추적 관찰할 수 있다. PI는 때때로 용량을 증가 또는 감소시키거나 투약 간격을 증가 또는 감소시키기 위한 정량적 표시를 제공한다. 환자에 대한 의사의 평가, 그의 임상 경험 및 PI 정보를 기반으로 의사는 그때그때 투여 요법을 조정할 것이다. 환자에 대한 투여 요법을 조정하는 것은 대부분 의사의 경험과 임상적 판단에 근거한 시행착오 과정이다.
적절한 투여 요법은 매우 유익하고 치료적일 수 있는 반면, 부적절한 투여 요법은 환자의 건강에 효과가 없거나 심지어 해로울 수 있다. 또한, 과소 투여 및 과다 투여는 일반적으로 시간, 돈 및/또는 기타 자원의 손실을 초래하고 바람직하지 않은 결과의 위험을 증가시킨다. 컴퓨터화된 투여 권장 시스템은 의료 전문가가 투여 요법을 제공하고 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 시스템 및 방법의 이전에 공개된 예는 2013년 10월 7일에 출원된 미국 특허 제10,083,400호(2018년 9월 25일 등록됨) 및 2016년 4월 8일 출원된 미국특허출원 제15/094,379호(2016년 10월 13일자로 공개된 미국 특허 출원 공보 제2016/0300037호)에 설명되어 있고, 그 각각의 내용 전체가 참고로 여기에 포함된다.
일부 공지된 집단 약동학 모델은 특정 약물을 설명하기 위해 개발되었으며 약물뿐만 아니라 약물을 복용하는 특정 환자 집단에 대해 특이적이다. 이러한 모델은 종종 특정 투여 경로에 대해서도 특이적이다. 이 모델은 약물, 투여 경로, 및 특정 질병의 치료 과정에서 약물을 복용할 것으로 예상되는 환자 모두에 대해 가능한한 구체적이므로, 이 모델을 이용하여 다른 투여 요법을 시뮬레이션할 수 있고, 제형 변경 후 약물의 약동학 및 기타 다양한 적용을 비교할 수 있다. 단일 약물에 대한 모델을 개발하는 이러한 접근 방식은 해당 약물과, 모델을 구축하기 위해 데이터를 수집한 특정 환자 집단에 대한 적용을 제한한다. 모델 개발 및 사용을 단일 약물로 제한하면 사용 가능한 정보 또는 데이터의 양이 줄어든다.
따라서, 약물의 부류(클래스) 또는 기타 그룹에 적용되는 컴퓨터화된 제약 투여 요법 추천 시스템을 사용하여, 환자에 대한 환자별 제약 투여 요법을 결정하기 위한 시스템 및 방법이 본원에 개시되어 있다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 약물의 부류 또는 세트에 사용될 수 있는 집단 모델을 제공한다. 특히, 본 명세서의 시스템 및 방법은 복수의 약물의 약동학적("PK") 파라미터 및 약력학적("PD") 파라미터를 나타내는 데이터에 기초하여 환자별 투여 요법을 개발하도록 구성될 수 있다. 약물 그룹에 대한 모델은 예를 들어 상이한 약물 및/또는 투여 경로로부터의 생리학적 파라미터에 대한 과거 측정을 기반으로 환자 반응을 예측하고 향후 투여를 최적화할 수 있고, 왜냐하면 모델은 특정 약물에 대해 불가지론적이지만 약물 간의 유사성을 기반으로 환자별 데이터를 활용하기 때문이다. 또한 측정된 데이터를 그룹 내 다른 약물의 모델 기반 시뮬레이션과 비교하여 투여된 약물에 대한 정보를 알 수 있도록, 그리고 그런 다음 과거 결과에 대해 연구될 수 있도록, 모델이 약물 세트에 적용되고 특정 약물에 대해 불가지론적인 것이 바람직할 수 있다. 약물 그룹에 적용할 수 있는 모델은 복수의 약물을 사용하여 환자를 치료하거나 투여 경로와 같은 특정 치료 요인을 변경하려는 의사에게 더 적합할 수 있다.
투여 요법(치료 계획이라고도 함)은 투여 일정, 하나 이상의 투여량, 및/또는 하나 이상의 투여 경로를 포함할 수 있다. 투여 요법은 하나의 약물에만 국한되지 않고, 동일하거나 다른 투여 경로로 여러 약물을 포함할 수 있다. 약물(약품, 의약품, 약물, 생물학적물, 화합물, 치료, 요법 또는 기타 유사한 용어로 지칭됨)은 신체에 유입될 때 생리학적 효과가 있는 물질이다. 일부 구현에서, 여기에 설명된 시스템은 특정 약물에 특이적이지 않고 대신 약물 불가지론 모델에서 사용되는 약물의 부류, 하위 집합 또는 그룹에 적용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약물"은 단일 약물 또는 약물의 부류 또는 세트를 지칭할 수 있다.
약물 부류는 하나 이상의 유사한 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD) 거동을 나타내고, 공통 작용 기전을 공유하거나, 또는 이들의 조합을 나타내는 하나보다 큰 약물 그룹일 수 있다. 예를 들어, 일련의 약물이 동일한 질병을 치료하거나 동일한 적응증에 사용될 수 있으며, 그 예로는 일반 염증성 질환, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 또는 다발성 경화증이 있다. 약물 세트는 유사한 화학 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 단클론 항체(mAb), 항염증 화합물, 코르티코스테로이드, 면역조절제, 항생제 또는 생물학적 요법이 포함될 수 있다. 의사, 임상의 또는 약물 불가지론 모델을 구축하는 사용자와 같은 사용자는 특정 기준에 따라 약물 부류를 정의할 수 있으며 해당 부류의 구성원은 데이터베이스에서 해당 부류의 일부로 전자적으로 지정될 수 있다. 해당 데이터베이스는 해당 부류의 모든 약물에 사용할 수 있는 부류(class)-기반 투여 요법을 결정하는 데 사용하기 위해 여기에 공개된 시스템 및 방법에 액세스할 수 있다. 일부 구현에서, 모델로부터의 투여 요법 출력은 단일 약물에 특이적이지 않고 약물의 부류에 일반적이고 그 부류의 임의의 약물에 적합하다. 예를 들어, 투여 요법은 약물 불가지론적 단위 측정(예를 들어, 1단위, 2단위, 3단위 등, 여기서 단위는 활성제의 특정량에 해당함) 및 투여 시간(들)을 포함할 수 있다.
약물 불가지론 모델의 개발 및 적용은 단일의 약물-특이적 모델과는 다른 유용성을 허용한다. 각 모델이 한 부류의 단일 약물에 해당하는 여러 모델을 구현하는 대신, 약물 불가지론 모델은 일 부류 내의 모든 약물에 적용할 수 있으므로, 소정 범위의 투여 경로에 걸쳐 단일 약물 모델보다 더 넓은 범위의 환자에게 적용할 수 있다. 예를 들어, 여기에 설명된 모델은 염증성 질환의 치료에 사용되는 모든 생물학적 제제에 사용될 수 있는 약동학적 약물 불가지론 모델을 포함할 수 있다. 이러한 모델은, 동일 모델을 사용하여 완전한 인간 단일클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 융합 단백질 및 mAb 단편(즉, 약동학적 특성은 다르지만 분자량 및 적응증과 같은 기타 유사성을 갖는 약물 범위)에 대한 용량 요법을 제안하는데 사용도리 수 있다. 이 모델은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 다발성 경화증 및 면역 조절 장애로 인해 발생하는 기타 질병을 포함한 광범위한 환자 집단에서 사용할 수 있다. 다른 광범위한 약물 세트(예: 아미노글리코사이드 항생제, 낮은 백혈구 수를 유발하는 화학요법제 등)의 약제에 대한 약물 불가지론 베이지안 모델의 개발 및 적용은 유사하게 실현 가능하다.
해당 부류 내의 약물은 피하, 정맥내 또는 경구와 같은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 약물 불가지론 모델은 시스템에 대한 가변 입력으로 투여 경로를 취함으로써 투여 경로를 설명할 수 있으므로, 모델에 더 큰 유연성을 허용한다. 약물 불가지론 모델은 단일 약물이 아니라 약물 세트에 적용되기 때문에 환자가 약물 세트 내의 여러 약물로 치료될 때 모델이 환자별 정보를 유지할 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 인플릭시맙, 베돌리주맙, 아달리무맙 및 기타 항염증 생물학적 제제가 포함될 수 있다. 환자가 한 약물(예: 인플릭시맙)로 치료된 다음, 나중에 다른 약물(예: 베돌리주맙)로 치료되는 경우, 모델은 환자가 새로운 약물로 치료를 받게 되면 적절한 투여 요법을 결정할 때 인플릭시맙에 대한 환자의 치료로부터 모든 환자별 데이터(약물 농도 측정, 제거율, 체중 측정 등)를 유지할 수 있다. 환자별 데이터를 유지하면 약물 불가지론적 모델이 환자의 약물 처리 능력을 정확하게 예측할 수 있으므로, 환자가 약물 요법을 변경할 때 더 적합한 환자별 투여 요법을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 환자별 약물 투여 요법을 생성하기 위한 방법에 관한 것이다. 아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 방법은 단일 컴퓨터 또는 분산 아키텍처에서와 같이 임의의 네트워크를 통해 통신하는 다중 컴퓨터를 포함하는 컴퓨터 시스템일 수 있는 시스템에서 구현될 수 있다. 적어도 하나의 프로세서는 컴퓨터 시스템의 컴퓨터 중 하나, 일부 또는 전부에 수용될 수 있고, 컴퓨터 시스템 내의 동일한 컴퓨터 또는 다른 컴퓨터에 저장된 적어도 하나의 전자 데이터베이스와 통신할 수 있다. 시스템은 동일하거나 관련되거나 관련되지 않은 엔터티에 의해 운영되는 클라우드 기반 컴퓨팅 시스템을 포함할 수 있다.
방법은 시스템의 프로세서로 입력을 수신하는 단계를 포함한다. 입력은 복수의 약물 및 연관된 투여 경로를 나타내는 약물 데이터를 포함할 수 있으며, 여기서 복수의 약물의 약물들은 유사한 약동학(PK) 거동, 유사한 약력학(PD) 거동, 또는 둘 다를 나타낼 것으로 예상된다. 예를 들어, 약물은 유사한 화학 구조 또는 작용 기전을 가지고 있어 유사한 약동학(PK) 행동, 유사한 약력학(PD) 행동 또는 둘 모두를 유발할 수 있다. 입력은 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타내는 농도(PK 모델의 경우) 또는 반응(PD 모델의 경우) 데이터를 포함할 수 있다. 입력에는 환자에 대한 목표 약물 노출 또는 반응 수준이 포함될 수 있다. 목표는 약물 데이터 및/또는 농도 또는 반응을 기반으로 의사가 결정할 수 있다. 일부 구현에서, 목표는 환자에서 치료 반응을 일으키기 위해 시스템에 의해 자동으로 결정될 수 있다. 시스템은 환자에서 치료 반응을 일으키는 하나 이상의 목표를 결정하기 위해 입력된 복수의 목표를 평가할 수 있다.
방법은 시스템의 메모리에 저장된 데이터베이스로부터 수학적 모델을 선택하는 단계를 포함한다. 데이터베이스는 프로세서에 의해 액세스될 수 있고 복수의 수학적 모델을 저장할 수 있다. 선택된 수학적 모델은 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타낼 수 있다. 반응들의 각 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타낸다. 어떤 경우에는 수학적 모델이 특정 약물에 국한되지 않는다. 다른 예에서, 모델은 원래 특정 약물에 특이적일 수 있으며, 그 다음 여기에 설명된 방법을 사용하여 유사한 약물의 부류에 적용하기 위해 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다. 다른 경우에, 사용자는 약물 특이적 모델을 사용하여 다른 약물에 대한 농도 또는 반응을 예측할 수 있고 약물 특이적 모델을 약물 불가지론적 예측에 사용할 수 있음을 발견할 수 있다.
방법은 선택된 수학적 모델을 사용하고 입력에 기초하여 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예상하는 단계를 포함한다. 예측된 농도 시간 프로파일 각각은 특정 투여 경로를 통한 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타낼 수 있다. 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 시스템에 의해 출력되는 복수의 투여 요법에서의 일 투여 요법에 대응할 수 있다. 각각의 투여 요법은 적어도 하나의 투여량, 및/또는 적어도 하나의 투여량을 환자에게 투여하기 위한 권장 일정을 포함할 수 있다. 방법은 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목적을 달성하기 위해 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 복수의 투여 요법으로부터 선택하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 환자에 대한 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 출력하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법의 적어도 하나의 장점은 모델이 약물별 모델에 비해 더 넓은 범위의 임상 데이터에 액세스할 수 있다는 것이며, 왜냐하면, 약물 세트 내 임의의 약물을 투여하기 위한 더 우수한 권장사항을 제공하기 위해, 모델이 개선되어, 약물 세트 내 일 약물의 투여로부터 측정 데이터를 이용할 수 있기 때문이다.
일부 구현에서, 수학적 모델은 입력, 모델과 관련된 오류, 또는 각 모델과 복수의 약물 사이의 공통점과 같은 하나 이상의 기준에 기초하여 선택된다. 일부 구현에서, 수학적 모델은 약물 데이터를 기반으로 선택된다. 모델이 약물 데이터를 기반으로 선택되는 경우, 선택 단계는 모델의 파라미터 또는 공변량을 약물 데이터와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 이 단계는 모델과 약물 세트 또는 부류 간의 유사한 파라미터의 수를 최대화하는 것을 포함할 수 있다. 데이터베이스의 각 모델은 모델의 과거 성능을 나타내는 오류 또는 신뢰 구간과 연관될 수 있으며, 모델은 오류 또는 신뢰 구간을 기반으로 선택될 수 있다. 모델은 해당 모델에 적용할 수 있는 데이터 또는 정보의 양에 따라 선택될 수 있다. 선택된 모델이 사용 가능한 가장 광범위한 정보 또는 데이터를 사용하는 것이 유리할 것이므로 모델을 개선하여 보다 정확한 예측을 하고 목표를 달성할 가능성이 더 높은 권장 사항을 제공할 수 있다. 예를 들어, 농도 또는 반응 데이터 및/또는 농도 또는 반응 데이터의 유형을 분석하여 해당 유형의 데이터를 모델에 통합할 수 있거나 데이터의 적어도 일부 또는 최대를 통합할 수 있는 모델을 선택할 수 있다. 일부 구현에서, 선택은 최적화 기능에 의해 수행된다. 이전에 논의된 선택 방법 대신 또는 추가로 베이지안 방법을 사용하여 모델을 선택한다. 일부 구현에서, 복수의 모델이 서로 비교되고, 환자 또는 입력을 가장 잘 나타내는 모델이 선택될 수 있다.
일부 구현에서, 약물 데이터는 복수의 약물에 속하는 특정 약물을 식별하는 정보를 제외한다. 약물 데이터는 복수의 약물에서 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 이용가능한 투여 단위를 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 투여량은 이용가능한 투여량 단위의 배수가 되도록 구성될 수 있다. 일부 구현에서, 방법은 특정 약물 또는 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 나타내는 추가 약물 데이터를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 시스템은 특정 약물 또는 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 기반으로 수학적 모델을 업데이트할 수 있다. 그런 다음 업데이트된 수학적 모델을 사용하여 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산할 수 있다. 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법이 환자에 대해 출력될 수 있다.
일부 구현에서, 모델은 약동학적 모델이다. 모델은 대안적으로 약력학적 모델일 수 있다. 이 모델은 약동학 및 약력학을 모두 설명할 수 있다. 모델의 약동학적 또는 약력학적 구성요소는 복수의 약물의 농도 시간 프로파일을 나타낼 수 있다. 모델의 약동학적 구성요소는 환자의 신체에서 약물의 유입 및 유출을 나타내는 클리어런스(clearance) 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 모델의 약력학적 구성요소는 복수의 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초할 수 있다. 모델이 약동학적 구성요소 및 약력학적 구성요소 둘 다를 포함하는 일부 구현에서, 구성요소는 상호 연관되어 있다. 예를 들어, 약동학적 성분의 제거는 약력학적 반응의 함수일 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다. 모델은 하나 이상의 투여 요법에 대한 환자 반응 또는 농도 시간 프로파일을 예측하기 위해 베이지안 예측과 같은 베이지안 방법을 사용할 수 있다.
일부 구현에서, 방법은 제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따른 특정 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응을 나타내는 추가 환자 데이터를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 환자 데이터는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 특정 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터를 포함할 수 있다. 그 다음, 모델은 제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따른 특정 약물의 투여에 대한 환자의 두 번째 반응에 기초하여 업데이트될 수 있다. 업데이트된 수학적 모델을 사용하여 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하여 환자의 치료 목표에 도달할 수 있다. 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법이 환자에 대해 출력될 수 있다.
투여 경로는 피하, 정맥내, 경구, 근육내, 척추강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부 또는 경피 중 적어도 하나일 수 있다. 복수의 약물은 단일클론 항체 및/또는 항체 작제물, 사이토카인, 효소 대체 요법에 사용되는 약물, 아미노글리코시드 항생제, 및 백혈구 감소를 유발하는 화학요법제 중 하나일 수 있다. 일부 구현에서, 복수의 약물의 각 약물은 유사한 화학 구조를 공유한다. 복수의 약물의 각 약물은 유사한 작용 기전을 공유할 수 있다. 일부 구현에서, 복수의 약물은 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증을 치료하는 데 사용된다. 특정 약물은 인플릭시맙 또는 아달리무맙일 수 있다. 약물 데이터에는 특정 약물에 대한 투여 강도 및/또는 특정 약물이 완전한 인간인지, 키메라인지 또는 단편화되었는지 여부를 나타내는 지표가 포함될 수 있다. 시스템은 치료할 환자 질병을 나타내는 환자 데이터를 입력으로서 수신할 수 있다.
일부 구현에서, 수신된 입력은 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터를 포함한다. 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터는 염증 마커, 알부민 측정, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항-약물 항체 측정, a 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 이전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, a Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 판독값, 건선 부위, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), 샤프 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 수학적 모델은 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞도록 수학적 모델의 세트로부터 선택될 수 있다.
일부 구현에서, 방법은 디스플레이를 위해, 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시와, 제1 투여 요법에 대한 반응으로 복수의 약물에 대한 환자 반응을 나타내는 환자별 농도 시간 프로파일을 생성하는 것을 포함한다. 목표 약물 노출 또는 반응 수준의 표시가 디스플레이를 위해 생성될 수 있다. 일부 구현에서, 시스템은 특정 약물 이외의 제2 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 수신한다. 계산 모델은 환자에서 복수의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하기 위해 이력 데이터를 고려할 수 있다. 여기에 제공된 적어도 하나의 이점은, 이전에 투여한 하나 이상의 약물과 유사한 약물을 포함한 약물 부류에 대한 환자 반응에 대한 예측치를 생성하기 위해, 하나 이상의 약물을 투여받은 하나 이상의 환자로부터 수집된 데이터와 같이, 일반적인 것보다 더 넓은 범위의 데이터가 모델에 적용될 수 있다는 것이다.
다른 양태는 사전에 측정된 농도 데이터 없이 컴퓨터화된 약물 투여 요법 추천 시스템을 사용하여 환자별 약물 투여 요법을 생성하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은 여기에 설명된 시스템 중 하나에서 구현될 수 있다. 이 방법은 시스템의 프로세서로 입력을 수신하는 것을 포함한다. 입력은 복수의 약물 및 투여 경로를 나타내는 약물 데이터를 포함할 수 있다. 복수의 약물 중 약물들은 유사한 약동학적 효과, 유사한 약력학적 효과 또는 둘 다를 나타낼 것으로 예상될 수 있다. 입력은 초기 비교 농도 데이터 포인트를 나타내는 초기 약물 농도 입력 데이터를 포함할 수 있다. 목표 약물 노출 또는 반응 수준이 입력에 포함된다. 방법은 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내는 수학적 모델을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 각각의 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타낼 수 있다. 수학적 모델은 특정 약물에 특이적이지 않도록 구성될 수 있다.
방법은 투여 경로를 통해 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예측하기 위해 선택된 모델 및 입력을 사용하는 단계를 포함한다. 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법 중 일 투여 요법에 대응할 수 있다. 각각의 투여 요법은 적어도 하나의 투여량 및/또는 적어도 하나의 투여량을 환자에게 투여하기 위한 권장 일정을 포함할 수 있다. 상기 방법은 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목표를 달성할 것으로 예측되는 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 선택하는 단계를 포함한다. 제 1 투여 요법이 환자에 대해 출력될 수 있다. 본 양태의 적어도 하나의 이점은 특정 환자로부터 농도 데이터 측정 없이 초기 비교 농도 데이터 포인트만을 사용하여 치료 목적을 충족하도록 구성된 투여 요법 및 예측된 농도 시간 프로파일을 제공하는 모델로부터 기인한다.
일부 구현에서, 초기 비교 농도 데이터 포인트는 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 수준을 나타낸다. 대안적으로, 초기 비교 농도 데이터 포인트는 환자의 직접적인 농도 측정이 필요하지 않도록 환자의 생리학적 파라미터를 기반으로 계산된다. 환자의 생리학적 파라미터는 염증 마커, 알부민 측정, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항-약물 항체 측정, 헤마토크릿 수준, 약물 활성, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 사전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw의 바이오마커 지수, 혈압 측정값, 건선 부위, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동도 점수(DAS), 샤프 점수 및 인구통계학적 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 약물 데이터에는 특정 약물에 대한 가용 용량 및/또는 특정 약물이 완전한 인간인지, 인간화되었는지, 키메라인지 또는 단편화되었는지를 나타내는 지표가 포함될 수 있다.
다른 양태는 이전 양태들의 방법을 수행하도록 구성된 컨트롤러를 포함하는 시스템에 관한 것이다. 시스템은 전자 의료 기록(EMR) 데이터베이스에 대한 인터페이스 연결을 포함할 수 있다. 인터페이스는 인터페이스 연결을 통해 환자에 대한 환자 정보의 하나 이상의 지표를 검색하도록 구성된 소프트웨어 또는 펌웨어에 의해 작동될 수 있다. 검색된 환자 정보를 이용하여 환자에게 투여하기 위한 적절한 약제를 결정할 수 있다. 이 양태는 의사가 환자 이름을 입력할 수 있고 환자에 대한 EMR이 초기 예측을 수행하기 위해 시스템에 약물 데이터 및/또는 생리학적 데이터를 자동으로 공급할 수 있다는 점에서 적어도 하나의 이점을 제공한다. 이 양태는 비교적 새로운 약물에 대한 용량 요법을 권장할 때 특히 유용할 수 있다. 왜냐하면 새로운 약물은 다른 약물과 구조적 유사성과 유사하게 확인된 공변량을 가질 수 있기 때문에 다음과 같은 새로운 약물 특성을 간단히 조정하여 약물 불가지론 모델을 사용할 수 있기 때문이다. 투여 권장사항을 생성하기 위한 투여 강도로서. 예를 들어, 신약에는 FDA 시험의 임상 데이터만 있을 수 있다. 이 임상 시험 데이터는 약물 불가지론 모델 시스템에 제공될 수 있으며 유사한 약물의 부류 또는 그룹에 있는 다른 약물에 대해 정규화될 수 있다. 신약에 대한 많은 지식, 특히 임시 투여에 사용되는 지식 없이 의사는 본 문서에 제공된 시스템 및 방법을 사용하여 유사한 약물의 과거 데이터를 기반으로 신약에 대한 적절한 투여량을 찾을 수 있다.
또 다른 양태는 제1 투여량의 특정 약물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 제1 투여량은 본원에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제약 제제의 약물의 제 1 투여량은 특정 약물을 포함하는 복수의 약물에 대한 농도 시간 프로파일을 예상한 후, 입력된 약물의 목표 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목적을 달성하기 위해 시스템에 의해 결정된다. 특정 약물, 및 복수의 약물 중 각각의 약물은 유사한 약동학적, 약력학적 및/또는 구조적 특성을 가질 수 있다. 제약 제제는 업데이트된 수학적 모델을 사용하여 시스템에 의해 결정된 수정된 제1 용량을 포함할 수 있으며, 업데이트된 수학적 모델은 복수의 약물 중 하나 이상의 용량에 대한 환자의 반응을 나타내는 농도 또는 반응 데이터를 고려한다.
전술한 목적 및 다른 목적 및 이점은 첨부 도면과 함께 취해진 다음의 상세한 설명을 고려할 때 명백할 것이며, 여기서 유사한 참조 부호는 전체에 걸쳐 유사한 부분을 지칭한다:
도 1은 예시적인 구현에 따른, 약물 세트에 대한 환자 특이적 투여 요법을 결정하기 위한 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 2는 예시적인 구현에 따른, 여기에 설명된 방법들을 수행하기 위한 시스템의 블록도이다.
도 3a 및 3b는 예시적인 구현에 따른, 약물 불가지론 모델에 기초하여, 목표 수준을 충족시키기 위해 주어진 투여 요법에 대한 복수의 약물에 대한 예측된 환자 반응을 나타내는 시뮬레이션된 농도-시간 프로파일을 도시하는 예시적인 그래프이다.
도 4는 예시적인 구현에 따른, 약물 세트에 대한 약물 불가지론적 모델을 개발하기 위한 프로세스를 설명한다.
도 5는 예시적인 구현에 따른 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 프로세스를 나타내는 흐름도이다.
도 6은 예시적인 구현에 따른 적응 투여 시스템을 위한 컴퓨터 네트워크의 시스템 다이어그램을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 예시적인 구현에 따른 여러 권장 투여 요법을 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이이다.
본 명세서에 기재된 시스템 및 방법은 약물의 부류 또는 기타 그룹에 적용되는 컴퓨터화된 약제학적 투여 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자별 약제학적 투여 요법을 결정한다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 약물의 종류 또는 세트에 사용될 수 있는 집단 모델을 제공한다. 특히, 본 명세서의 시스템 및 방법은 복수의 약물의 약동학적("PK") 파라미터 및 약력학적("PD") 파라미터를 나타내는 데이터에 기초하여 환자 특이적 투여 요법을 개발하도록 구성될 수 있다. 이러한 약물의 예가 표 1에 포함되어 있다. 다음 정의가 표 1에 사용된다: "iv"는 정맥 주사; "sc"는 피하; "RA"는 류마티스 관절염; "AS"는 강직성 척추염; "UC"는 궤양성 대장염; "CD"는 크론병; "IBD"는 궤양성 대장염 및/또는 크론병을 포함할 수 있는 염증성 장 질환; "PSO"는 건선; "PSA"는 건선성 관절염; "MS"는 다발성 경화증이다. 일부 구현에서, 여기에 설명된 시스템은 특정 약물에 특이적이지 않을 수 있지만, 대신 약물의 부류 또는 기타 하위 집합 또는 그룹에 적용될 수 있다(예: 유사한 PK/PD를 가질 것으로 예상되는 약물, 특정 조건의 치료 후보로 알려진 약물, 또는 기타 유사점). 약물 불가지론 모델의 개발 및 적용은 단일 모델에 대한 더 큰 유용성을 가능하게 한다. 각 모델이 일 부류의 단일 약물에 해당하는 여러 모델을 구현하는 대신에, 약물 불가지론적 모델이 이 부류 내의 모든 약물에 적용가능하고, 따라서, 단일 약물 모델보다 더 넓은 범위의 환자 및 다양한 투여 경로에 적용될 수 있다.
표 1: 메커니즘, 소스, 표시 및 투여 경로가 모델의 요인일 수 있는 환자별 투여 요법을 개발하기 위해 그룹화할 수 있는 약물의 예.
일반명 상품명 메커니즘 소스 적응증 경로
infliximab Remicade anti-tnf 키메라 RA AS IBD PSO PSA iv
adalimumab Humira anti-tnf 인간 RA AS IBD PSO PSA sc
vedolizumab Entyvio anti α4
Figure pct00001
7 integrin		 키메라 IBD iv
ustekinumab Stelara anti-IL-12 and IL-23 인간 IBD PSO PSA iv sc
golimumab Simponi anti-tnf 인간 RA AS PSA UC sc
abatacept Orencia anti-CD80/CD86 퓨전(fusion) RA iv sc
rituximab Rituxan anti-CD20 B Cell 키메라 RA iv
ixekizumab Taltz anti-IL-17 키메라 PSO PSA sc
certolizumab pegol Cimzia anti-tnf 팹 프래그먼트(fab fragment) RA AS PSA UC sc
etanercept Enberel anti-tnf 퓨전(fusion) RA PSA sc
dupilumab Dupixant anti IL4 receptor 인간 PSO 아토피 피부염 ㅊ천식 sc
tocilizumab Actemra anti-IL6 키메라 RA iv sc
alemtuzumab Lemtrada anti-CD52 키메라 MS iv
secukinumab Cosentyx anti-IL-17 인간 PSO PSA AS sc
guselkumab Tremfya anti-IL-23 인간 PSO sc
reslizumab Cinqair anti-IL-5 키메라 천식 iv
mepolizumab Nucala anti-IL-5 키메라 천식 sc
omalizumab Xolair IgE 키메라 천식 sc
benralizumab　 Fasenra CD125 키메라 천식 sc
sarilumab Kevzara anti IL6 receptor 인간 RA sc
risankizumab Skyrizi anti-IL-23 키메라 PSO sc
tildrakizumab Ilumya anti-IL-23 키메라 PSO sc
ocrelizumab Ocrevus anti-CD20 키메라 MS sc
natalizumab Tysabri anti α4 integrin 키메라 MS iv
canakinumab Ilaris anti-IL-1
Figure pct00002
 인간 크리오피린-관련 주기적 증후군 sc
예를 들어, 본 명세서에 기재된 모델은 염증성 질환의 치료에 사용되는 모든 생물학적 제제에 사용될 수 있는 약동학적 약물 불가지론적 모델을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 동일한 모델을 사용하여, 표 1에 나열된 것과 같은, 완전한 인간 단일클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 인간화된 mAb, 융합 단백질 및 mAb 단편에 대한 용량 요법을 제안 및/또는 테스트하는 데 사용할 수 있다(즉, 약동학적 특성은 다르지만 유사 분자량 및 적응증과 같은 기타 유사성을 갖는 약물 범위). 이 모델은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증 및 면역 조절 장애로 인해 발생하는 기타 질병을 포함한 광범위한 환자 집단에서 사용될 수 있다. 다른 광범위한 약물 세트(예: 아미노글리코사이드 항생제, 낮은 백혈구 수를 유발하는 화학요법제, 등)의 약제에 대한 약물 불가지론 베이지안 모델의 개발 및 적용이 유사하게 실현 가능하다. 이러한 부류 내의 약물은 피하, 정맥내, 경구, 근육내, 척추강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부 또는 경피와 같은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 약물 불가지론 모델은 시스템에 대한 가변 입력으로 투여 경로를 취함으로써 투여 경로를 설명할 수 있으므로, 모델에 더 큰 유연성을 허용한다. 베이지안 모델과 같은 계산 모델을 사용하여 투여 요법 권장 사항을 결정할 수 있다. 예를 들어, 모델의 각 반복에는 권장 투여 요법의 계산 또는 결정이 포함될 수 있다. 추가 데이터(예: 환자로부터 얻은 약물 농도 데이터 또는 생리학적 파라미터 데이터)를 사용할 수 있게 되면, 추가 데이터를 기반으로 업데이트된 권장 투여 요법을 결정하기 위해 모델을 다시 반복할 수 있다. 이 프로세스는 환자를 설명하는 새로운 데이터를 반영하기 위해 여러 번 반복될 수 있다.
본원에 사용된 "투여 요법"은 약물 또는 약물 부류의 적어도 1회 용량과, 환자에게 적어도 1회 용량량의 약물을 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투여량 단위의 배수일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 용량 단위는 알약 1개, 또는 쉽게 분할될 때 생성되는 알약의 적절한 부분(가령, 알약의 절반)일 수 있다. 일부 구현에서, 투여량은 약물에 대해 이용가능한 투여량 단위의 정수배일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 용량 단위는 10mg 주사 또는 분할할 수 없는 캡슐일 수 있다. 일부 투여 경로(예: IV 및 피하)의 경우, 용량 강도의 모든 부분을 투여할 수 있다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있어, 제 1 약물 투여 요법에 대한 환자의 예상 농도 시간 프로파일이 권장 시간에서의 목표 약물 노출 또는 반응 레벨(예: 목표 약물 농도 최저 수준)이거나 그 이상이다.
약물 불가지론 모델은 단일 약물이 아니라 약물 세트에 적용되기 때문에, 환자가 약물 세트 내에서 여러 약물로 치료될 때 모델이 환자별 정보를 유지할 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 인플릭시맙, 베돌리주맙, 아달리무맙 및 기타 항염증 생물학적 제제가 포함될 수 있다. 환자가 한 약물(예: 인플릭시맙)로 치료된 후 나중에 다른 약물(예: 베돌리주맙)로 치료되는 경우, 모델은 환자가 새로운 약물로 치료를 받고 있는 동안 적절한 투여 요법을 결정할 때 인플릭시맙(infliximab)에 대한 환자의 치료로부터 모든 환자별 데이터(약물 농도 측정치, 제거율, 체중 측정치, 등)를 유지할 수 있다. 환자별 데이터를 유지하면 약물 불가지론적 모델이 환자의 약물 처리 능력을 정확하게 예측할 수 있으므로, 환자가 약물 요법을 변경할 때 더 적합한 환자별 투여 요법을 제공할 수 있다. 약물 불가지론 모델은 다양한 적용 경로로 광범위한 질병 및 광범위한 데이터에 적합할 수 있기 때문에 모델은 약물과 개별 환자에 대해 학습해야 한다(예: 베이지안 학습을 통해). 예를 들어, 이러한 약물 불가지론적 약동학 모델은 전통적인 집단 약동학 모델링의 새로운 적용을 나타낸다. 이러한 약물 불가지론적 약동학(PK) 모델을 개발하는 능력은 다음을 포함하는 여러 요인 중 하나 이상에 근거할 수 있다: 1) 특정 부류의 모든 약제에 대한 공통의 보편적인 구조적 PK 모델, 2) PK 파라미터에 대한 환자 요인의 유사한 효과, 및 3) 유사한 적응증. 따라서 다른 광범위한 약물 부류(예: 아미노글리코사이드 항생제)의 약제에 대한 약물 불가지론 베이지안 모델의 개발 및 적용은 유사하게 실행 가능하며, 일 부류 내 각 약물에 대한 여러 모델의 구현보다 단일 약물 불가지론 모델의 더 큰 유용성을 가능하게할 것이다. 약물 불가지론적 모델링 목적을 위한 특정 "부류"의 개발은 약물에 대한 분류 또는 목록화의 새로운 수단이다.
유사하게, 약물 불가지론 모델은 약력학적 효과(약물의 측정된 반응)에 대한 공통성을 나타내는 약물 부류에 대해 구성될 수 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제는 호중구 감소증 또는 낮은 백혈구 수를 유발한다. 이것은 지연된 반응이며, 가장 낮은 백혈구 수는 일반적으로 화학요법을 투여한 후 7-9일 후에 발생한다. 이러한 기간 및 백혈구 수의 최하점에 대한 각 약물의 영향은 다를 수 있지만 약물 노출과 백혈구 수 감소 사이의 근본적인 관계는 구조적으로 유사하므로, 백혈구 감소를 야기하는 화학요법제 부류에 대해 실용적인 약물 불가지론적 약력학 모델을 개발할 수 있게 한다.
일부 구현에서, 약물 불가지론 모델은 약동학 및 약력학을 설명한다. 모델은 PK 구성요소와 PD 구성요소를 포함하며, 이는 모델 내에서 분리되거나 상호 연관될 수 있다. 예를 들어, PK 및 PD 구성요소는 PD에 대한 PK의 효과 및 PK에 대한 PD의 효과가 모델에 포함되도록 상호 연관될 수 있다. PK 성분은 PK 클리어런스 파라미터를 포함할 수 있고 PD 성분은 PD 응답 파라미터를 포함할 수 있다. 약동학 및 약력학 성분 간의 상호관계는 약동학 클리어런스 파라미터가 약동학 반응의 함수인 것에 의해 반영될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 하나 이상의 미분 방정식을 사용하여 환자의 반응과 환자 내 약물 클리어런스를 설명할 수 있다. 모델의 PD 성분은 제1 미분 방정식을 포함할 수 있고 모델의 PK 성분은 제2 미분 방정식을 포함할 수 있다. 제1 미분 방정식은 환자에 의한 PD 반응을 나타낼 수 있고, 제 2 미분 방정식은 환자에 의한 약동학 제거를 나타낼 수 있다. 제1 또는 제2 미분 방정식은 PD 응답 및/또는 PK 클리어런스를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 환자에게 투여할 특정 약물을 식별하지 않고 약물 부류에 대한 권장 투여 요법을 출력할 수 있다. 본원에 사용된 "투여 요법"은 약물의 투여량 및 환자에게 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함할 수 있다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어, 권장 시간에, 목표인 또는 그 이상인, 예를 들어, 약물 농도 최저 수준인, 또는 그 이상인, 제 1 약제학적 투여 요법에 반응하여 환자 내 약물의 예상 농도 시간 프로파일을 달성한다.
일 부류의 약물은, 적어도 하나의 유사한 PK 또는 PD 효과를 보이거나 공통 작용 메커니즘 또는 기타 유사성을 공유하는 1보다 큰 약물 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 유사한 PK 효과는 특정 범위 내의 클리어런스일 수 있다. 유사한 효과는 특정 범위 내의 측정 농도, 예를 들어 생체이용률, 흡수율, 백혈구 수, 혈액 농도 수준, 또는 여기에서 논의된 임의의 바이오마커/측정값일 수 있다. 특정 범위는 10배 차이 이내일 수 있다. 즉, 0.1에서 1 사이의 값이 유사한 것으로 간주될 수 있다. 특정 범위는 시스템 인터페이스에서 사용자가 지정할 수 있다. 약물은 일반적인 염증성 질환, 또는 보다 구체적으로 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 또는 다발성 경화증과 같이, 이들이 치료하는 질병에 따라 부류 별로 그룹화될 수 있다. 약물 부류는 약물 구조를 기반으로 할 수도 있다. 예를 들어, 일 부류에는 단일클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 완전 인간 mAb, 인간화 mAb, 융합 단백질 및/또는 mAb 단편이 포함될 수 있다. 약물 부류에는 항염증제, 화학요법제, 코르티코스테로이드, 면역조절제, 항생제 또는 생물학적 요법 또는 기타 적절한 그룹이 포함될 수 있다. 약물 부류는 환자 집단, 즉 소아, 노인병에 따라 추가로 결정될 수 있다. 약물 부류는 다른 기준에 따라 사용자가 결정할 수도 있으며, 해당 부류(또는 다른 그룹)의 구성원은 데이터베이스에서 해당 부류(또는 그룹)의 일부로 전자적으로 지정될 수 있다. 해당 데이터베이스는 부류(또는 다른 그룹) 기반 투여 요법을 결정하는 데 사용하기 위해 여기에 공개된 시스템 및 방법에 액세스할 수 있다. 약물 부류 또는 그룹에는 동일한 약물의 변형을 포함할 수 있으며, 가령, 동일한 약물이되, 투여 경로가 다르거나 제조업체가 다른 경구가 있다. 이 기능은 의사가 가격, 가용성, 적응증 및/또는 경로가 다양한 일반명 및 상품명 의약품을 비교해야 하는 경우에 특히 유용할 수 있다. 본원에 기술된 많은 예는 약제학적 인플릭시맙과 관련되어 있다. 그러나 여기에 설명된 구현은 면역억제제, 항염증제, 항생제, 항균제, 화학요법, 항응고제, 응고촉진제, 항우울제, 항정신병제, 정신자극제, 항당뇨병제, 항경련제, 진통제, 또는 기타 적절한 치료에 적용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 많은 구현은 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 IBD(inflammatory bowel disease)의 치료에 관한 것이다. IBD에 대한 표준 치료 요법은 없지만 항염증 화합물, 코르티코스테로이드, 면역 조절제, 항생제 또는 생물학적 요법과 같은 약물 그룹이 IBD 환자를 치료하는 데 사용할 수 있다. 최근 개발된 치료법 중 하나는 생물학적 치료법(예: 인플릭시맙과 같은 단일클론항체(mAb))을 포함하며, 이 치료법은 종양 괴사 인자(TNF)라는 염증 단백질을 목표로 하고 이에 결합하여 비활성화시킨다. 일부 예에서, 인플릭시맙과 같은 항-TNF 제제의 조합은 티오퓨린과 같은 하나 이상의 면역조절제와 조합될 수 있다. 이러한 조합 요법은 제거율을 효과적으로 낮추고(따라서 환자의 혈액 내 약물 농도 수준을 증가시키고) 항-약물 항체 형성을 감소시킬 수 있다. IBD 환자를 치료할 때 가장 큰 문제는 환자가 치료에 적절히 노출됨을 보장하는 것이다. 신체는 약물에 대한 "클리어런스"의 여러 경로를 제시한다. 예를 들어, 환자의 대사는 단백질 가수분해(단백질의 분해), 세포 흡수 및 IBD와 관련된 추가적인 비정형 클리어런스 메커니즘에 의해 mAb를 분해할 수 있다. 예를 들어, 질병의 특성으로 인해, 국소 분절 사구체경화증(FSGS)과 같은 상태를 가진 환자는 종종 요로 및/또는 위장관으로의 약물의 과도한 손실로 시달린다. 더욱이, 중증 IBD에서 mAb는 궤양 및 탈락된 점막을 통해 대변에서 때때로 소실되어 추가적인 클리어런스 경로를 생성한다. 전반적으로, IBD 환자는 다른 염증성 질환보다 40%에서 50% 더 높은 인플릭시맙 제거율을 갖는 것으로 추정되어, IBD를 특히 치료하기 어렵게 만든다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 또한 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 판상 건선, 낮은 수준의 응고 인자 VIII, 혈우병, 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 양극성 장애, 감염성 질환, 암, 발작, 이식, 또는 임의의 다른 적절한 고통을 치료하기 위한 투여 요법을 개발할 수 있다.
시스템에 대한 입력은 특정 약물을 복용하는 특정 환자에 대한 모델을 업데이트하고 개선하는 데 사용될 수 있다. 여기에 설명된 시스템에 대한 입력은 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 목표 반응을 포함할 수 있다. 모델에 대한 입력에는 일반적으로 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 목표 반응이 포함된다. 위에서 논의된 바와 같이, 농도 데이터는 혈액, 혈장, 소변, 모발, 타액 또는 임의의 다른 적합한 환자 샘플과 같은, 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타낸다. 농도 데이터는 환자 샘플의 약물 자체 또는 환자의 체내 약물 양을 나타내는 환자 샘플의 다른 분석물의 농도 수준 측정을 반영할 수 있다. 이 약물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 IBD), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 플라크 건선, 또는 기타 적절한 고통과 같은, 질병 또는 장애와 같은, 특정 건강 상태를 가진 환자를 치료하기 위한 치료 계획의 일부일 수 있다. 이러한 건강 상태를 치료하는 데 사용되는 약물에는 인플릭시맙 또는 아달리무맙과 같은 단클론 항체(mAb)가 포함될 수 있다. 본원에 기술된 많은 예는 IBD를 치료하기 위해 인플릭시맙을 사용하는 것과 관련되어 있지만, 본 개시내용의 시스템 및 방법은 시간이 지남에 따라 측정 가능한 방식으로 효과를 잃는 임의의 약물 또는 치료에 적용할 수 있으며 IBD와 같은 염증성 질환을 포함한 다양한 질병을 치료하는 데 사용된다.
시스템에 대한 입력은 또한 치료할 질병, 약물 종류, 투여 경로, 이용 가능한 용량 강도, 바람직한 투여량(예를 들어, 100mg 바이알, 50mg 정제 등) 및 특정 약물이 완전한 인간적인지 여부(예: 키메라)와 같은 기타 약물 정보를 포함할 수 있다. 약물 정보는 환자, 선택된 모델 및 모델 파라미터에 대해 사용 가능한 치료 옵션을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, IBD 치료를 받는 환자는 IBD가 없는 환자보다 제거율(clearance rate)이 더 높은 경우가 많으며, 이에 따라 IBD 치료를 위한 약물 투여 요법을 조정해야 한다. 바람직한 투여량은 요법이 환자에게 권장되기 전에 투여 요법을 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물이 100mg 바이알로만 제공되는 경우, 권장 용량은 가장 가까운 100mg 증분으로 반올림될 수 있다. 일부 구현에서, 약물 정보는 현재 환자를 치료하는 데 사용되는 약물을 식별하는 정보를 제외한다. 예를 들어, 약물 데이터는 약물 부류에 대해 제네릭(성분명)일 수 있다. 생리학적 데이터는 일반적으로 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터에 대한 하나 이상의 측정값을 나타낸다. 여기에는 의료 기록 정보, 염증 마커, 알부민 측정 또는 C-반응성 단백질(CRP) 측정과 같은 약물 제거 지표, 항약물 항체 측정치, 헤마토크릿 수준, 약물 활성, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 이전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw의 바이오마커 지수, 혈압 측정값, 건선 부위, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활성도 점수(DAS), 샤프/반 데르 하이데 점수(Sharp/van der Heijde score) 및 인구통계학적 정보 중 적어도 하나가 포함될 수 있다.
목표 반응은 환자의 내성에 대한 의사의 평가 및 약물 요법에 대한 반응에 기초하여 의사에 의해 선택될 수 있다. 일 예에서, 목표 반응은 환자로부터 얻은 샘플에서 약물의 목표 약물 농도 수준(농도 최대, 최소 또는 노출 구간과 같은)을 포함하며, 환자가 다음 처방을 받아야할 시기 및 다음 복용량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 목표 약물 농도 수준은 목표 약물 농도 최저 수준; 목표 약물 농도 최대치; 농도 시간 곡선 아래 목표 약물 면적(AUC); 최대 및 최저 목표 약물 농도; 혈압 또는 응고 시간과 같은 목표 약력학적 종점; 또는 약물 노출의 적절한 척도를 포함할 수 있다. 목표는 약물 데이터 및/또는 농도 또는 반응을 기반으로 의사가 결정할 수 있다. 일부 구현에서, 목표는 환자에서 치료 반응을 일으키기 위해 시스템에 의해 자동으로 결정될 수 있다. 시스템은 환자에서 치료 반응을 일으키는 하나 이상의 목표를 결정하기 위해 입력된 복수의 목표를 평가할 수 있다. 위에서 설명된 입력(예를 들어, 농도 데이터, 생리학적 데이터, 약물 정보, 및 목표 반응)은 환자에 대한 투여 요법 권고를 개인화하기 위해 본 개시내용의 시스템 및 방법에 의해 사용된다.
수신된 입력에 기초하여, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 환자의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하는 계산 모델에 대한 하나 이상의 파라미터 값을 설정한다(예: "Systems and Methods for Patient-Specific Dosing"을 발명의 명칭으로 하는 2016년 4월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/094,379호('379 출원) - 미국특허출원공보 제2016/0300037호로 공개되었으며, 그 전문이 본 명세서에 참고자료로 통합됨 - 에 기재된 모델 파라미터들 중 임의의 것). 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 예를 들어, 계산 모델은 환자 특이적 목표 투여 요법을 개발하기 위해 과거 및/또는 현재 환자 데이터를 고려할 수 있다. '379 출원에서 논의된 바와 같이, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 구성요소, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도를 기반으로 하는 약력학적 구성요소를 포함할 수 있다. 계산 모델은 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞는 계산 모델의 세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 환자가 45세 남성인 경우 시스템은 30세에서 50세 사이의 남성에 맞는 계산 모델을 선택할 수 있다. 이 계산 모델은 환자별 측정값(예: 여기서 논의되는 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 파라미터 데이터)을 고려하여 특정 환자에게 개별화될 수 있다.
환자 특이적 약물 투여 요법은 관찰된 환자 반응을 설명하도록 업데이트되는 수학적 모델(예를 들어, 약동학 및/또는 약력학 모델)의 함수로서 제공될 수 있다. 이는 '379 출원에 자세히 설명되어 있으며, 이 출원은 전체가 참고로 여기에 포함된다. 특히, 초기 투여 요법에 대한 특정 환자의 관찰된 반응은 투여 요법을 조정하는 데 사용된다. 환자의 관찰된 반응(예: 환자의 혈액에서 관찰된 약물 농도)은 수학적 모델만으로는 설명할 수 없는 개체 간 가변성(BSV)을 설명하기 위해 수학적 모델 및 환자별 특성과 함께 사용된다. 특정 환자의 관찰된 반응을 사용하여 모델 및 관련 예측을 개선하고 모델을 효과적으로 개인화하여, 특정 환자에 대해 제안된 투여 요법에 대한 예상 반응을 보다 정확하게 예측하는 데 사용할 수 있다. 이러한 방식으로, 관찰된 환자별 반응 데이터는 환자별 반응을 정확하게 예측할 수 있는 환자별 모델에 대한 전형적인 환자 반응을 설명하는 일반 모델을 조정하기 위해 "피드백"으로 효과적으로 사용되어, 환자별 투여 요법이 환자별 기준으로 예측, 제안 및/또는 평가할 수 있다. 모델을 개인화하기 위해 관찰된 반응 데이터를 사용하면 환자 모집단에 대한 전형적인 반응만을, 또는, 전형적인 특정 특성을 가진 환자는 모델에서 공변량으로 설명되는 특정 특성을 가진 전형적인 환자들에 대한 "공변량에 대해 전형적인" 반응을, 기술한 이전 수학적 모델에서 설명되지 않은 BSV를 설명하도록 모델을 수정할 수 있다.
시스템 및 방법은 베이지안 분석에 의존할 수 있다. 예를 들어, 베이지안 분석은 환자의 혈액 내 약물 농도를 특정 수준으로 유지하는 것과 같이, 원하는 결과를 얻는 데 필요한 적절한 용량을 결정하는 데 사용할 수 있다. 베이지안 분석에는 베이지안 예측 및 베이지안 업데이트가 포함될 수 있다. 이러한 베이지안 기법은 모델에서 공변량 환자 요인으로 설명되는 환자 특이적 특성뿐만 아니라, 모델 자체 내에서 설명되지 않는, 그리고, 모델에 의해 반영된 일반적인 환자와 특정 환자를 구별하는 BSV(대상 간 가변성)를 반영하는, 관찰된 환자 특이적 반응의 함수이기도 한 모델을 개발하는 데 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 개시내용은 종래의 수학적 모델에 의해 설명되지 않거나 및/또는 뒷받침되지 않는 개별 환자들 간의 가변성(예를 들어, 용량 요법 및 환자 인자에만 기초하여 예측되지 않았을 환자 반응)을 설명한다. 또한, 본 발명은 체중, 연령, 인종, 실험실 검사 결과 등과 같은 전형적인 모델에 의해 설명되는 환자 인자가 범주(컷오프) 값이 아닌 연속 함수로 처리되도록 허용한다. 이렇게 함으로써, 모델은 특정 환자에 맞게 조정되어 환자별 예측 및 분석이 수행되어 특정 환자에 대해 개인화된 투여 요법을 예측, 제안 및/또는 평가할 수 있다.
특히, 본 개시내용은 환자에게 이전에 투여된 투여 요법을 소급적으로 평가할 뿐만 아니라 제안된 투여 요법을 환자에게 투여하기 전에 제안된 투여 요법을 전향적으로 평가하거나, 요망 결과를 실현할 환자에 대한 투여 요법(투여된 용량, 투여 간격 및 투여 경로)을 식별하는데 사용될 수 있다. 베이지안 예측 프로세스는 모델 및 수학적 모델 내에서 환자 요인 공변량으로 설명되는 환자의 특정 특성의 함수로 환자에 대한 다양한 투여 요법을 테스트하는 데 사용할 수 있다. 이 예측은 환자별 특성을 가진 전형적인 환자에 대한 예측된 반응을 기반으로 투여 요법을 평가하는 것을 포함한다. 일반적으로 베이지안 예측은 수학적 모델 파라미터를 사용하여 특정 환자가 다양한 투여 요법으로 나타날 가능성이 있는 반응을 예측하는 것을 포함한다. 특히, 예측은 제안된 투여 요법의 실제 투여 전에 제안된 투여 요법에 대한 가능한 환자 반응의 결정을 허용한다. 따라서, 예측은 환자 특이적 인자에 의해 예측된 바와 같이 각각의 투여 요법이 환자에게 어떻게 영향을 미칠 것인지를 결정하기 위해 여러 개의 상이한 제안된 투여 요법(예를 들어, 다양한 투여량, 투여 간격 및/또는 투여 경로)을 테스트하는 데 사용될 수 있어서, 환자별 요인 및/또는 모델/복합 모델의 데이터에 의해 예측되는, 각각의 투여 요법이 환자에게 어떻게 영향을 미칠지를 결정할 수 있다. 예측은 치료 목표 또는 목표 노출 또는 농도 수준을 달성하기 위한 만족스러운 또는 최상의 투여 요법 세트를 생성하기 위해 비교될 수 있다. 예를 들어, 목표는 치료 역치 이상의 최저 혈중 농도 수준의 유지를 포함할 수 있다.
일부 구현에서, 권장된 투여 요법에는 특정 투여 요법이 환자에게 치료적으로 효과적일 가능성을 나타내는 신뢰 구간이 제공된다. 특히, 개별 데이터로부터 예측된 반응 또는 농도의 신뢰 구간은 모델의 복잡성과 개별 데이터(PK 및/또는 PD 데이터)의 양을 기반으로 평가될 수 있다. 특히, 신뢰 구간은 모델의 개별 예측에서 가능한 오류를 반영할 수 있다. 처음에, 환자로부터 개별 측정을 수행하지 않은 경우, 모델의 예측에는 PK 및 PD 모델의 설명할 수 없는 변동성과 거의 동일한 관련 오류가 있다. 그러나 개별 측정이 수행되어 이러한 모델에 도입됨에 따라, 측정 오류에 해당할 수 있는 분석 오류에 궁극적으로 접근하기 전에 오류(또는 이에 상응하는 신뢰 구간)가 감소한다. 더욱이, 신뢰 구간은 임상 포털에 제공되어, 의료 전문가에게 모델 예측에 남아 있는 오류의 양에 대한 감각을 제공할 수 있다.
베이지안 업데이트 프로세스는 투여 요법에 대한 환자의 반응에 기초하여 모델을 업데이트하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 베이지안 업데이트에는 베이지안 추론이 포함되며, 이는 베이지안 규칙을 사용하여 추가 증거를 얻을 때 가설에 대한 확률 추정치를 업데이트하는 방법이다. 베이지안 업데이트는 시간에 따라(순차적으로) 수집된 데이터의 동적 분석에서 특히 중요하다. 여기에 적용된 방법은 노출 및/또는 반응의 시간 경과를 설명할 뿐만 아니라, 노출 및 반응의 설명할 수 없는 (무작위) 가변성을 설명하는 항목도 포함하는 모델을 사용한다. 베이지안 업데이트의 결과는 관찰된 데이터에 대한 조건부 파라미터 세트이다. 이 프로세스에는 이전 분포(예: 기본 모델)에서 파라미터를 샘플링하고, 기본 모델을 기반으로 예상되는 응답을 계산하는 작업이 포함된다. 각 기본 모델에 대해, 모델 기대값과 관찰된 데이터 간의 차이가 비교된다. 이 차이를 "목적 함수"(objective function)라고 한다. 그런 다음 파라미터는 목적 함수를 기반으로 조정되고, 새 파라미터는 새 모델 기대값과 관찰된 데이터 간의 차이를 비교하여 관찰된 데이터에 대해 테스트된다. 이 프로세스는 목적 함수가 최소화될 때까지 반복적으로 실행되어, 목적 함수를 최소화하는 파라미터가 현재 데이터를 가장 잘 설명함을 나타낸다. 일부 구현에서, 목적 함수의 약물 불가지론적 최소값이 획득되었음을 보장하기 위해 일부 변동을 삽입하는 데 랜덤 함수가 사용될 수 있다.
일부 예에서, 본 개시의 시스템 및 방법은 약물의 부류(또는 다른 그룹) 내로부터 또는 그 이상으로부터 환자가 이전 치료 방법에 어떻게 반응했는지에 기초하여 투여 요법 권고를 결정한다. 예를 들어, 환자가 한 가지 약물(예: 이전에 투여된 약물)과 관련된 치료에 반응하지 않는 경우 의사는 때때로 환자를 다른 약물(예: 현재 투여되는 약물)로 전환할 수 있고, 약물은 (예: 공통 작용 메커니즘을 공유하는 동일한 부류로부터) 서로 관련이 있을 수 있다. 치료에 대한 반응의 부족은 때때로 치료 "실패"라고 하며, 이는 때때로 높은 제거율을 가진 환자에서 발생할 수 있다. 이러한 환자의 경우, 약물의 완전한 유익한 효과가 신체에서 실현되기 전에 약물이 신체에서 제거되는 경우가 많다. 일반적으로 말해서, 한 약물(이전에 투여된)에 대한 높은 제거율을 보이는 IBD 환자는 유사한 약물에 대한 제거 메커니즘이 일반적으로 유사하기 때문에 다른 유사한 약물(아직 투여될)에 대한 높은 제거율을 가질 것으로 예상될 수 있다. 또한. 이러한 방식으로, 이전에 투여된 약물의 제거율(측정된 약물 농도 수준에 의해 반영됨)은 투여될 약물의 제거율을 알려줄 수 있다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 다른 약물(예: 현재 환자를 치료하는 데 사용되는 약물)에 대한 권장 투여 요법을 결정할 때 한 약물(예: 이전에 투여된 약물)과 관련된 과거 환자 데이터를 사용하기 위해 이 상관관계를 이용할 수 있다. 예를 들어, 의사는 환자에게 아달리무맙을 처방할 수 있다. 환자는 아달리무맙의 제거율이 평균보다 높을 수 있다. 환자가 아달리무맙 치료에 실패하면 의사는 인플릭시맙 치료를 시도할 수 있다. 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법은 인플릭시맙에 대한 투여 요법을 계산할 때 아달리무맙의 평균보다 높은 제거율을 고려한다. 왜냐하면, 아달리무맙과 인플릭시맙은 유사한 제거 기전을 가진 mAb 라는 사실로 인해 환자가 평균보다 높은 속도로 인플릭시맙을 청소하기 쉽기 때문이다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 반복적 접근을 사용하여 권장되는 투여 요법을 결정하고 제공한다. 예를 들어, 초기 투여 요법(환자의 이용 가능한 정보와 의사의 경험을 기반으로 결정됨)이 환자에게 투여된다. 환자의 생리학적 및/또는 농도 데이터와 같은 초기 투여 요법에 대한 환자의 반응 또는 응답을 나타내는 데이터는 초기 투여 요법에 대한 피드백으로 시스템에 제공된다. 그런 다음 해당 데이터의 전부 또는 일부가, 권장 사항으로 의사에게 제공되는 업데이트된 투여 요법을 계산하는 계산 모델에 대한 입력으로 사용되며, 전혀 사용되지 않기도 한다. 의사는 권장된 대로 정확히 투여 요법을 투여하도록 선택할 수 있으며, 또는 의사는 이를 투여하기 전에 권장된 투여 요법을 약간 변경하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 권장 투여 요법은 특정 투여 간격(예: 4주) 및 특정 투여량(예: 1.9 바이알)을 포함할 수 있다. 의사는 환자의 일정을 수용하기 위해 요법을 변경하거나(예: 환자가 4주 및 1일에 다른 복용을 위해 돌아올 수 있는 경우), 특정 수의 바이알(예: 2개의 바이알)로 반올림하거나, 둘 다를 선택할 수도 있다. 이 반복적인 접근 방식은 아래에 자세히 설명되어 있다.
위에서 설명된 계산 모델 및 설정된 파라미터를 사용하여, 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 환자에 대한 제1 약제학적 투여 요법을 결정한다. 제1 약제학적 투여 요법은 약물의 적어도 1회 투여량과, 약물의 적어도 1회 투여량을 환자에게 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있어, 제 1 약제 투여 요법에 대한 환자의 예상 농도 시간 프로파일 또는 약물의 약력학적 마커 프로파일이 권장 시간에 목표 약물 노출 수준이거나 그 이상이어야 한다. 일부 구현에서, 투여 요법은 (예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 표시될 수 있다. 일부 구현에서, 의사는 (예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 제 1 투여 요법을 받거나 볼 수 있다. 의사는 환자에게 투여하기 전에 투여 요법을 변경하기로 결정할 수 있다. 의사가 치료 과정을 결정하면 환자에게 용량을 투여하고 추가 데이터(환자가 용량에 반응하는 방식을 나타내는)를 받을 수 있다.
일부 구현에서, 환자에 대한 제1 약제학적 투여 요법에 적어도 부분적으로 기초한 투여 요법의 투여를 시작한 후, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 환자로부터 수득된 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터를 수신한다. 의료 전문가는 시스템에서 권장하는 대로 정확하게 환자에게 투여 요법을 투여하도록 선택할 수 있다. 그러나 의료 전문가는 약물을 투여하기 전에 제 1 약제 투여 요법을 변경할 수도 있다. 예를 들어, 의료 전문가는 투여량을 올리거나 내리도록 선택할 수 있고, 환자와 의사 일정에 더 잘 맞도록 투여 시간을 변경하도록 선택할 수 있으며, 제 1 약제학적 투여 요법에 대한 임의의 적절한 변경을 행할 수 있으며, 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 취할 수 있다. 예를 들어, 제 1 약제학적 투여 요법은 4월 20일에 100mg의 용량을 규정할 수 있지만 의사는 4월 22일에 90mg의 투여를 지시하기로 결정할 수 있다. 그러면 투여된 용량(들)의 세부사항이 시스템에 입력될 수 있다. 그런 다음 시스템은 환자가 투여된 용량(들)에 어떻게 반응하는지 나타내는 추가 데이터(예: 농도 및 생리학적 파라미터 데이터)를 수신할 수 있다.
종종, 환자가 초기 치료일 때 환자 데이터가 많지 않다. 특히, 환자가 상이한 용량의 약물에 어떻게 반응했거나 응답했는지를 나타내는 과거 데이터를 일반적으로 사용할 수 없다. 이 경우, 의존할 환자 데이터가 거의 없을 때, 본 발명의 시스템 및 방법은 모델의 반복에서 고려되는 농도 데이터 포인트의 수를 가장 최근 데이터 포인트일 수 있는 단일 데이터 포인트로 제한할 수 있다. 가장 최근의 데이터 포인트는, 그 데이터 포인트가 환자의 현재 상태를 가장 정확하게 반영하기 때문에, 그리고 본 발명의 시스템 및 방법이 권장 투여 요법의 결정에서 그 데이터 포인트에 크게 가중치를 두도록 허용하기 때문에, 모델에 입력된 유일한 농도 데이터일 수 있다. 이러한 방식으로, 모델에 대한 입력은 제1 약제학적 투여 요법의 투여된 치료 기간이 제1 약제학적 투여 요법의 총 시간 길이의 소정 비율보다 큰지 여부(예를 들어, 환자가 초기 치료 중인지 아닌지 여부)에 기초하여 결정된다.
여기에 설명된 시스템 및 방법은 사용자에게 정보를 표시할 수 있다. 시스템은 의사 또는 다른 사용자가 상호 작용할 수 있는 사용자 인터페이스를 통해 정보를 표시할 수 있다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 (예를 들어, 도 7a 및 7b에 도시되고 후술되는 바와 같이) 투여 요법을 표시할 수 있거나 농도 및/또는 생리학적 파라미터 데이터를 표시할 수 있다. 일부 구현에서, 사용자는 토글하거나 사용자 인터페이스에서 볼 데이터를 선택할 수 있다. 일부 구현에서, 계산 모델에 의해 생성된 바와 같이, 제1 약제학적 투여 요법에 응답하여 환자에서 약물의 예측된 농도 시간 프로파일이 표시된다. 농도 데이터 및 추가 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터, 목표 약물 노출 수준 및 약물의 예상 농도 시간 프로파일이 목표 약물 노출 수준과 교차하는 지점으로의 권장 시간 중 적어도 일부의 표시가 또한 표시될 수 있다. 예를 들어, 의사는 그래픽 사용자 인터페이스를 사용하여 환자에 대한 목표 반응을 입력하고, 환자 데이터(예: 생리학적 및 농도 데이터)를 입력하며, 다양한 투여 요법에 대한 반응으로 환자에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 볼 수 있다.
일부 구현에서, 위에서 설명된 입력과 같은 입력은 전자 의료 기록에서 검색된다. 예를 들어, 의사는 환자의 이름을 투약 시스템에 입력할 수 있으며, 그 다음 이 시스템은 해당 환자에 대한 건강 정보를 포함하는 복수의 환자 정보를 보유하는 전자 데이터베이스 시스템(투여 시스템에 국부적으로 또는 원격으로 저장됨)과 통신할 수 있다. 전자 데이터베이스 시스템의 건강 정보에는 예를 들어 환자가 현재 복용하고 있는 약이 포함될 수 있다. 투약 시스템은 전자 데이터베이스 시스템으로부터 환자의 건강 및/또는 약물 정보에 대한 정보를 수신할 수 있다. 일부 예에서, 약물 정보(예: 약물 종류, 투여 경로, 최소 투여량, 또는 임의의 다른 적절한 정보)는 일단 약물명이 식별되면 별도의 데이터베이스 또는 서버에서 불러들여진다. 이러한 시스템은 예를 들어 임상의가 수동으로 정보를 입력하는 데 필요한 시간을 줄이고 이러한 데이터베이스에서 정보를 자동으로 가져옴으로써 입력 오류의 가능성을 줄이는 데 유리할 수 있다. 이러한 EMR 애플리케이션은 상황과 필요에 따라 주어진 시스템에서 활성화되거나 비활성화될 수 있다.
본원에 기술된 시스템 및 방법은 약물의 부류(또는 다른 그룹)에 대한 환자의 약물 클리어런스를 예측하는 데 사용될 수 있다. 이러한 모델은 약물 그룹 내 약물 간의 차이를 설명하기 위해 표준화될 수 있다. 일부 구현에서, 모델은 약물의 부류에 대응하는 공개된 모델 세트로부터 파라미터 값을 수집함으로써 생성된다. 파라미터 값은 룩업 테이블(lookup table)에서 수집될 수 있다. 파라미터 값은 "표준화된 값"으로 변환되어, 약물 불가지론 모델 내에서 비교되거나 풀링될 수 있다. 이를 통해 시스템은 공변량 효과가 공개된 공개된 모델의 환자 모집단과, 측정되고 추정된 모든 공변량 효과를 가진 공개된 확장된 모델의 환자 모집단에 대한 PK 특성을 시뮬레이션할 수 있다. 표준화된 파라미터에는 체중, 알부민, ADA 음성, 면역억제제의 존재, CRP, 포도당, 인간 또는 키메라, 비IBD 질환, 성별, 비선형 청소율 및 CL이 포함될 수 있다. 룩업 테이블은 파라미터를 정규화하여 약물 불가지론 모델로부터 예비 추정을 허용하는 데 사용할 수 있다. 룩업 테이블은 사용자 인터페이스를 통해 사용자에 의해 조작될 수 있고, 도 6의 모델 데이터베이스(606D)에 저장될 수 있다. 룩업 테이블은 각 약물이 다양한 시나리오에서 쉽게 시뮬레이션될 수 있도록 테이블의 하위 집합이 프로그램의 시뮬레이션 기능으로 전송될 수 있도록 구성될 수 있다. 모의 농도 데이터를 풀링된 데이터에 맞추기 위해, 약물 그룹의 각 약물에 대한 정규화된 파라미터로부터 시뮬레이션된 농도를, 해당 약물 그룹에 대한 풀링된 데이터와 관련하여 비교 및 분석할 수 있다. 약물 그룹에 대한 약물 불가지론 모델은 해당 그룹의 모든 약물에 적용되거나 이를 나타내는 파라미터 세트를 제공한다.
도 1은 예시적인 구현에 따른, 복수의 약물(또한 약물 세트라고도 함)에 대한 투여 요법을 제공하기 위한 시스템 또는 방법에 의해 구현되는 프로세스(100)를 도시한다. 단계 102에서, 시스템에 대한 입력이 수신된다. 입력에는 약물 세트 및 투여 경로, 농도 또는 반응 데이터, 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 나타내는 약물 데이터가 포함된다. 일부 구현에서, 약물 세트의 약물은 유사한 PK 거동, 유사한 PD 거동 또는 둘 다를 나타낼 것으로 예상된다. 일부 구현에서, 약물 데이터는 의도된 환자 집단 또는 질병과 같은 각 약물에 대한 표시를 포함한다. 일부 구현에서, 약물 데이터는 작용 메커니즘과 같은 약물의 구조 또는 기능에 대한 정보를 포함한다. 약물의 구조에 대한 정보에는 예를 들어 약물 세트에 있는 하나 이상의 약물이 항체인 경우 각 항체가 키메라인지, 단편화되었는지, 인간화되었는지 또는 완전한 인간인지 여부가 포함될 수 있다. 특정 약물을 식별하지 않고 약물 데이터가 제공되어 의사가 시뮬레이션될 결과를 얻을 수 있다. 가령, 결과를 식별하거나 특정 약물로 제한함없이, 예측된 농도 시간 프로파일, 클리어런스, 및/또는 투여 요법과 같은 결과를 얻을 수 있다. 농도 또는 반응 데이터는 환자로부터 얻은 샘플에서 약물 세트의 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타낼 수 있다. 농도 또는 반응 데이터는 추가로 환자로부터 얻은 샘플에서 특정 투여 경로를 사용하여 투여된 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타낼 수 있다. 체중, 알부민, ADA 음성, 면역 억제제의 존재, CRP 수준, 포도당 수준, 수반되는 질병, 질병 상태 및 성별과 같은 환자별 공변량 또는 측정값도 시스템에 대한 입력으로 포함될 수 있다.
단계(104)에서, 메모리에 저장된 데이터베이스(예를 들어, 도 6의 모델 데이터베이스(606D))로부터 수학적 모델이 선택된다. 데이터베이스는 프로세서에 의한 것이며 복수의 수학적 모델을 저장한다. 수학적 모델은 약물 세트의 복수의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내며, 여기서 반응의 각각의 반응은 약물 세트 내의 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내고, 여기서 수학적 모델은 특정 약물에 특이적이지 않다. 수학적 모델은 시스템에 대한 하나 이상의 입력을 기반으로 선택될 수 있다.
일부 구현에서, 수학적 모델은 약물 데이터에 기초하여 선택된다. 모델이 약물 데이터를 기반으로 선택되는 경우, 선택 단계는 모델의 파라미터 또는 공변량을 약물 데이터와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 이 단계는 모델과 약물 세트 또는 부류 간의 유사한 파라미터의 수를 최대화하는 것을 포함할 수 있다. 데이터베이스의 각 모델은 모델의 과거 성능을 나타내는 오류 또는 신뢰 구간과 연관될 수 있으며, 모델은 오류 또는 신뢰 구간을 기반으로 선택될 수 있다. 모델은 해당 모델에 적용할 수 있는 데이터 또는 정보의 양에 따라 선택될 수 있다. 선택된 모델이 사용 가능한 가장 광범위한 정보 또는 데이터를 사용하는 것이 유리할 것이므로 모델을 개선하여 보다 정확한 예측을 하고 목표를 달성할 가능성이 더 높은 권장 사항을 제공할 수 있다. 예를 들어, 농도 또는 반응 데이터 및/또는 농도 또는 반응 데이터의 유형을 분석하여 해당 유형의 데이터를 모델에 통합할 수 있거나 데이터의 적어도 일부 또는 최대를 통합할 수 있는 모델을 선택할 수 있다. 일부 구현에서, 선택은 최적화 기능에 의해 수행될 수 있다. 이전에 논의된 선택 방법 대신 또는 추가로, 베이지안 방법을 사용하여 모델을 선택한다. 일부 구현에서, 복수의 모델이 서로 비교되고, 환자 또는 입력을 가장 잘 나타내는 모델이 선택될 수 있다. 특정 구현에서, 모델은 베이지안 예측과 같은 베이지안 분석을 수행할 수 있는 베이지안 모델이다.
특정 구현에서, 파라미터는 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하는 계산 모델에 대해 설정될 수 있다. 파라미터는 단계 102의 수신된 입력에 기초하여 설정된다. 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 일부 구현에서, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 성분, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학 성분을 포함한다. 일부 구현에서, 프로세스(300)는 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞는 계산 모델의 세트로부터 계산 모델이 선택되는 추가적인 선택적 단계를 포함한다. 일부 구현에서, 계산 모델은 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하기 위해 과거 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 설명한다. 일부 구현에서, 과거 약물은 현재 약물과 동일한 부류의 약물에 속할 수 있다. 일부 구현에서, 과거 약물은 현재 약물과 다른 부류의 약물에 속할 수 있다.
단계 106에서, 복수의 예측된 농도 시간 프로파일이 예측된다. 예측 농도 시간 프로파일은 선택한 수학적 모델을 사용하고 농도 데이터 및 투여 경로를 기반으로 예측된다. 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법 중 일 투여 요법에 상응한다. 복수의 투여 요법의 각각의 투여 요법은 적어도 하나의 투여량, 및 적어도 하나의 투여량을 환자에게 투여하기 위한 권장 일정을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 권장 일정은 적어도 하나의 투여량 또는 농도 또는 반응 데이터에 기초하여 목표 농도 또는 노출 또는 반응 수준을 유지하기 위해 모델을 사용하여 결정된다. 단계(106)는 베이지안 예측을 포함할 수 있다.
단계 108에서, 약물 세트에 대한 제1 투여 요법이 선택된다. 제 1 투여 요법은 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 따라 치료 목표를 달성할 것으로 예상된다. 제 1 투여 요법은 시스템에서 출력될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 투여 요법은 사용자 장치에 디스플레이하기 위해 출력된다. 일부 구현예에서, 복수의 제1 투여 요법이 산출된다. 일부 구현에서, 의사는 복수의 제1 투여 요법으로부터 위의 제1 투여 요법을 선택할 수 있다. 제1 투여 요법의 선택은 미리 정의된 기준에 의해 또는 복수의 투여 요법에서 각각의 투여 요법과 관련된 점수에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 사용자는 치료 목적을 가장 잘 충족시키거나 목표 농도 또는 농도 시간 프로파일에 가장 잘 맞는 투여 요법을 선택할 수 있다. 점수는 특정 투여 요법에 대한 예측된 농도 시간 프로파일이 목표에 얼마나 가깝게 맞는지를 나타내는 시스템에 의해 계산된 백분율일 수 있다. 점수는 당 분야에 알려진 바와 같이 p-값일 수 있다. 점수는 잔차 오차를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 점수는 특정 투여 요법을 사용한 시뮬레이션과 관련된 평균 잔류 오차일 수 있거나 신뢰 구간으로 표시될 수 있다. 이들 점수는 상응하는 투여 요법과 함께 출력될 수 있다.
일 예에서, 사용자 인터페이스를 통해 선택된/권장된 제1 투여 요법을 볼 때, 의료 전문가는 권장된 대로 제1 투여 요법을 투여하도록 선택할 수 있거나, 또는 의료 전문가는, 가령, 환자 또는 전문가의 일정을 수용하기 위해 권장 일정에서 하나 이상의 날짜 또는 시간을 변경함으로써, 및/또는, 투여량을 변경함으로써(예를 들어, 바이알의 가장 가까운 정수로 반올림함으로써), 권장된 투여 요법을 약간 변경하도록 선택할 수 있다. 투여 요법(예: 권장 투여 요법 또는 권장 투여 요법의 수정 버전)은 예를 들어 경구 약물; 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 피하 주사; 직장 또는 질 삽입; 주입; 국소, 비강, 설하 또는 협측 적용; 흡입 또는 분무; 안구 경로 또는 귀 경로; 또는 임의의 다른 적합한 투여 경로를 통해 의료 전문가에 의해 투여되며, 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투여량 단위의 배수일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 용량 단위는 알약 1개, 또는 알약의 일부분, 가령, 알약의 절반과 같이 쉽게 분할될 때 생성되는 알약의 적절한 부분일 수 있다. 일부 구현에서, 투여량은 약물에 대해 이용가능한 투여량 단위의 정수배일 수 있다. 예를 들어 사용 가능한 용량 단위는 10mg 주사 또는 분할할 수 없는 캡슐일 수 있다. 일부 투여 경로(예: IV 및 피하)의 경우 용량 강도의 모든 부분을 투여할 수 있다.
전문가(또는 시스템의 다른 사용자)는 실제 투여된 투여 요법을 나타내는 데이터를 시스템에 제공할 수 있다. 예에서, 투여된 투여 요법이 권장된 투여 요법과 동일한 경우, 사용자는 단순히 권장된 투여 요법이 투여되도록 선택되었음을 나타내는 사용자 인터페이스 상의 버튼을 선택할 수 있다. 대안적으로, 투여된 투여 요법이 권장된 투여 요법과 다른 경우, 사용자는 투여된 투여 요법을 나타내는 데이터를 시스템에 제공한다. 환자에게 투여 요법(모델에서 제공하는 권장 투여 요법과 동일하거나 수정 버전일 수 있음)의 투여를 시작한 후, 시스템은 투여 요법에 대한 환자의 관찰된 반응을 나타내는 추가 데이터를 수신한다. 특히, 시스템은 추가 농도 데이터, 추가 생리학적 데이터 또는 둘 다를 수신할 수 있다. 시스템은 농도 데이터와 연결된 추가 농도 데이터를 수신한다. 예를 들어, 추가 농도 데이터는 투여된 투여 요법에 대한 환자의 반응을 나타낼 수 있으며 단일 데이터 포인트 또는 다중 데이터 포인트일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 시스템은 농도 데이터와 연결된 추가 생리학적 파라미터 데이터를 수신한다. 예를 들어, 추가 생리학적 파라미터 데이터는 투여된 투여 요법에 대한 환자의 반응을 나타낼 수 있으며 단일 데이터 포인트 또는 벡터 또는 매트릭스 형태의 다중 데이터 포인트일 수 있다. 시스템은 추가 생리학적 파라미터 데이터를 수신하지 않고 추가 농도 데이터를 수신할 수 있다. 대안적으로, 시스템은 추가 농도 데이터를 수신하지 않고 추가 생리학적 파라미터 데이터를 수신할 수 있다. 다른 예에서, 시스템은 추가 농도 데이터와 추가 생리학적 데이터 모두를 수신할 수 있다.
방법은 추가 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 추가 단계는 특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 나타내는 추가 약물 데이터를 수신하는 단계; 특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 기반으로 수학적 모델을 업데이트하는 단계; 업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 단계; 및 환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 단계를 포함한다. 이러한 구현에서, 이러한 추가 단계는 의사가 환자에게 최상의 치료를 제공하는, 즉 치료 목표를 가장 잘 충족시키는 하나 이상의 투여 요법을 식별하기 위해 전체 약물 세트를 분석하는 동안 투여 경로를 변경할 수 있게 한다. 일부 구현에서, 추가 단계는 제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따른 특정 약물의 투여에 대한 환자의 반응을 나타내는 추가 환자 데이터를 수신하는 단계 - 상기 추가 환자 데이터는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 특정 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터를 포함함; 제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따른 특정 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응에 기초하여 수학적 모델을 업데이트하는 단계; 업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 단계; 및 환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 단계를 포함한다. 업데이트 단계에는 베이지안 업데이트가 포함될 수 있다.
일부 구현에서, 시스템은 또한 이용가능한 용량 강도, 바람직한 용량 강도, 이용가능한 용량 단위, 제조 일정, 바이알 강도 또는 가격과 같은 특정 약물 제한사항을 입력으로서 수신한다. 이러한 제한사항은 위에서 설명한 단계들에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제1 투여 요법은 이용가능한 투여 단위의 배수인 투여량을 포함하도록 생성될 수 있다. 투여 요법에서 투여 일정은 제조 일정의 배수가 되도록 구성될 수 있다. 시스템은 입력 약물 비용에 기초하여 환자에게 가장 낮은 비용으로 치료 목표를 가장 잘 충족시키는 용량을 결정하도록 구성될 수 있다. 투여 경로는 피하, 정맥내, 경구, 근육내, 척추강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부 또는 경피 중 적어도 하나일 수 있다. 복수의 약물은 단일클론 항체 및/또는 항체 작제물, 사이토카인, 효소 대체 요법에 사용되는 약물, 아미노글리코시드 항생제, 및 백혈구 감소를 유발하는 화학요법제 중 하나일 수 있다.
일부 구현에서, 복수의 약물의 각 약물은 유사한 화학 구조를 공유한다. 복수의 약물의 각 약물은 유사한 작용 기전을 공유할 수 있다. 일부 구현에서, 복수의 약물은 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증을 치료하는 데 사용된다. 특정 구현에서, 특정 약물은 표 1에 나열된 약물 중 하나이다. 약물 데이터에는 특정 약물에 대한 투여 강도 및/또는 특정 약물이 완전한 인간인지 또는 키메라인지 또는 단편화되었는지를 나타내는 지표가 포함될 수 있다. 예를 들어, 수학적 모델에 포함될 수 있는 파라미터를 충족하고 복수의 약물 중 일 약물 간의 유사점 또는 차이점을 설명한다. 시스템은 예를 들어 환자 질병에 적용 가능한 약물을 분류하거나 모델 또는 다양한 단계에 사용되는 환자 질병과 관련된 정보를 검색하기 위해 치료할 환자 질병을 나타내는 환자 데이터를 입력으로 수신할 수 있다.
일부 구현에서, 수신된 입력은 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터를 포함한다. 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터는 염증 마커, 알부민 측정, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항-약물 항체 측정, a 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 이전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, a Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 판독값, 건선 부위, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), 샤프 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 수학적 모델은 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞도록 수학적 모델의 세트로부터 선택될 수 있다.
일부 구현에서, 방법은 디스플레이를 위해 제1 투여 요법에 대한 반응으로 복수의 약물에 대한 환자 반응을 나타내는 환자별 농도 시간 프로파일과, 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 디스플레이하기 위해 생성하는 단계를 포함한다. 목표 약물 노출 또는 반응 수준의 표시가 디스플레이를 위해 생성될 수 있다. 일부 구현에서, 시스템은 특정 약물 이외의 제2 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 수신한다. 계산 모델은 환자에서 복수의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하기 위해 이력 데이터를 고려할 수 있다. 따라서 모델은 복수의 약물에 대한 환자 반응에 대한 예측을 생성하기 위해 특정 약물 이외의 약물 투여로부터 수집된 데이터와 같은 더 넓은 범위의 데이터를 사용할 수 있다. 약물 불가지론 모델은 투여 요법에 대한 환자 반응을 예측하고 최적화된 투여 요법을 권장하기 위해 관찰된 환자 반응 데이터 또는 과거 약물 데이터(예: 임상 시험 데이터)로 약물 특이성의 부족을 보완할 수 있다.
일부 구현에서, 시스템은 초기 비교 농도 데이터 포인트를 나타내는 초기 약물 농도 입력 데이터를 입력으로 수신한다. 경우에 따라 사용자 또는 의사는 측정된 농도 또는 반응 데이터에 액세스할 수 없으며 대신 시스템이 생리학적 데이터를 기반으로 제 1 지점을 추정하거나 계산해야 한다. 일부 경우에, 초기 비교 농도 데이터 포인트는 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 수준을 나타낸다. 어떤 경우에는 초기 비교 농도 데이터 포인트가 환자의 생리학적 파라미터를 기반으로 계산된다. 제1 투여 요법은 선택된 수학적 모델 및 특정 환자의 생리학적 파라미터로부터 얻어진 입력 데이터에 기초한 예측된 농도 시간 프로파일의 예측에 기초하여 계산될 수 있다.
도 2는 여기에 설명된 프로세스들 중 임의의 것을 수행하기 위한 컴퓨팅 장치의 블록도이다. 이들 시스템의 구성요소 각각은 하나 이상의 컴퓨팅 장치(200) 상에서 구현될 수 있다. 특정 양상에서, 이들 시스템의 복수의 구성요소는 하나의 컴퓨팅 장치(200) 내에 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 구성요소 및 저장 장치는 여러 컴퓨팅 장치(200)에 걸쳐 구현된다.
컴퓨팅 장치(200)는 적어도 하나의 통신 인터페이스 유닛, 입출력 컨트롤러(210), 시스템 메모리, 및 하나 이상의 데이터 저장 장치를 포함한다. 시스템 메모리는 적어도 하나의 랜덤 액세스 메모리(RAM 202) 및 적어도 하나의 읽기 전용 메모리(ROM 204)를 포함한다. 이들 요소 모두는 컴퓨팅 장치(200)의 동작을 용이하게 하기 위해 중앙 처리 장치(CPU(206))와 통신한다. 컴퓨팅 장치(200)는 많은 상이한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치(200)는 종래의 독립형 컴퓨터일 수 있거나 대안적으로 컴퓨팅 장치(200)의 기능은 다수의 컴퓨터 시스템 및 아키텍처에 걸쳐 분산될 수 있다. 도 2에서, 컴퓨팅 장치(200)는 네트워크 또는 로컬 네트워크를 통해 다른 서버 또는 시스템에 연결된다.
컴퓨팅 장치(200)는 분산 아키텍처로 구성될 수 있으며, 여기서 데이터베이스 및 프로세서는 별도의 유닛 또는 위치에 수용된다. 일부 장치는 기본 처리 기능을 수행하며 최소한 일반 컨트롤러 또는 프로세서 및 시스템 메모리를 포함한다. 분산 아키텍처 구현에서, 이들 유닛 각각은 통신 인터페이스 유닛(208)을 통해 다른 서버, 클라이언트 또는 사용자 컴퓨터 및 기타 관련 장치와의 주요 통신 링크 역할을 하는 통신 허브 또는 포트(미도시)에 부착될 수 있다. 통신 허브 또는 포트는 주로 통신 라우터 역할을 하는 최소한의 처리 기능을 가질 수 있다. 다양한 통신 프로토콜이 시스템의 일부일 수 있고, 이더넷, SAP, SASTM, ATP, BLUETOOTHTM, GSM 및 TCP/IP를 포함하되 이에 국한되지 않는다.
CPU(206)는 하나 이상의 기존 마이크로프로세서와 같은 프로세서와, CPU(206)로부터 워크로드를 오프로딩하기 위한 수학 코프로세서와 같은 하나 이상의 보조 코프로세서를 포함한다. CPU(206)는 통신 인터페이스 유닛 및 입/출력 컨트롤러(210)와 통신하며, 이를 통해 CPU(206)가 다른 장치, 가령, 다른 서버, 사용자 단말 또는 장치와 통신한다. 통신 인터페이스 유닛(208) 및 입출력 컨트롤러(210)는 예를 들어, 다른 프로세서, 서버 또는 클라이언트 단말과의 동시 통신을 위한 다중 통신 채널을 포함할 수 있다.
CPU(206)는 또한 데이터 저장 장치와 통신한다. 데이터 저장 장치는 자기, 광학 또는 반도체 메모리의 적절한 조합을 포함할 수 있고, 예를 들어 RAM(202), ROM(204), 플래시 드라이브, 컴팩트 디스크 또는 하드 디스크 또는 드라이브와 같은 광학 디스크를 포함할 수 있다. CPU(206) 및 데이터 저장 장치 각각은, 예를 들어, 단일 컴퓨터 또는 다른 컴퓨팅 장치 내에 전체적으로 위치될 수 있고; 또는 USB 포트, 직렬 포트 케이블, 동축 케이블, 이더넷 케이블, 전화선, 무선 주파수 송수신기 또는 기타 유사한 무선 또는 유선 매체 또는 이들의 조합과 같은 통신 매체에 의해 서로 연결된다. 예를 들어, CPU(206)는 통신 인터페이스 유닛(208)을 통해 데이터 저장 장치에 연결될 수 있다. CPU(206)는 하나 이상의 특정 처리 기능을 수행하도록 구성될 수 있다.
데이터 저장 장치는 예를 들어, (i) 컴퓨팅 장치(200)를 위한 운영 체제(212); (ii) 여기에 설명된 시스템 및 방법에 따라, 특히 CPU(206)와 관련하여 자세히 설명된 프로세스에 따라, CPU(206)에 지시하도록 구성된 하나 이상의 애플리케이션(214)(예: 컴퓨터 프로그램 코드 또는 컴퓨터 프로그램 제품) CPU(206); 또는 (iii) 프로그램에 의해 요구되는 정보를 저장하는데 이용될 수 있는 정보를 저장하도록 적응된 데이터베이스(들)(216)를 저장할 수 있다.
운영 체제(212) 및 애플리케이션(214)은 예를 들어 압축된, 컴파일되지 않은 및 암호화된 형식으로 저장될 수 있고, 컴퓨터 프로그램 코드를 포함할 수 있다. 프로그램의 명령은 데이터 저장 장치 이외의 컴퓨터 판독 가능 매체로부터, 가령, ROM(204) 또는 RAM(202)으로부터, 프로세서의 주 메모리로 판독될 수 있다. CPU(206)가 여기에 설명된 프로세스 단계를 수행하기 위해, 본 발명의 프로세스를 구현하기 위한 소프트웨어 명령 대신에 또는 그와 결합하여 유선 회로가 사용될 수 있다. 따라서 설명된 시스템 및 방법은 하드웨어와 소프트웨어의 특정 조합으로 제한되지 않는다.
여기에 설명된 하나 이상의 기능을 수행하기 위해 적절한 컴퓨터 프로그램 코드가 제공될 수 있다. 프로그램은 또한 프로세서가 입/출력 컨트롤러(210)를 통해 컴퓨터 주변 장치(예를 들어, 비디오 디스플레이, 키보드, 컴퓨터 마우스 등)와 인터페이스할 수 있도록 하는 운영 체제(212), 데이터베이스 관리 시스템 및 "장치 드라이버"와 같은 프로그램 요소를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "컴퓨터 판독 가능 매체"는 실행을 위해 컴퓨팅 장치(200)의 프로세서(또는 본 명세서에 설명된 장치의 임의의 다른 프로세서)에 명령을 제공하거나 제공하는 데 참여하는 임의의 비일시적 매체를 지칭한다. 그러한 매체는 비휘발성 매체 및 휘발성 매체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 형태를 취할 수 있다. 비휘발성 매체는 예를 들어 광, 자기 또는 광자기 디스크, 또는 플래시 메모리와 같은 집적 회로 메모리를 포함한다. 휘발성 매체에는 일반적으로 주 메모리를 구성하는 DRAM(Dynamic Random Access Memory)이 포함된다. 컴퓨터 판독 가능 매체의 일반적인 형태는 예를 들어 플로피 디스크, 플렉서블 디스크, 하드 디스크, 자기 테이프, 기타 자기 매체, CD-ROM, DVD, 기타 광학 매체, 펀치 카드, 종이 테이프, 구멍 패턴이 있는 기타 물리적 매체, RAM, PROM, EPROM 또는 EEPROM(전자적으로 지울 수 있는 프로그램 가능한 읽기 전용 메모리), FLASH-EEPROM, 기타 메모리 칩 또는 카트리지, 또는 컴퓨터가 읽을 수 있는 그외 다른 비일시적 매체를 포함한다.
다양한 형태의 컴퓨터 판독 가능 매체는 실행을 위해 하나 이상의 명령의 하나 이상의 시퀀스를 CPU(206)(또는 여기에 설명된 장치의 임의의 다른 프로세서)로 운반하는 데 관련될 수 있다. 예를 들어, 명령어가 초기에 원격 컴퓨터(미도시)의 자기 디스크에 포함될 수 있다. 원격 컴퓨터는 명령어를 동적 메모리에 로드하고 이더넷 연결, 케이블 회선 또는 모뎀을 사용하는 전화선을 통해 명령어를 보낼 수 있다. 컴퓨팅 장치(200)(예를 들어, 서버)에 로컬인 통신 장치는 각각의 통신 라인 상에서 데이터를 수신하고 프로세서를 위한 시스템 버스 상에 데이터를 배치할 수 있다. 시스템 버스는 프로세서가 명령어를 검색하고 실행하는 주 메모리로 데이터를 전달한다. 주 메모리에 의해 수신된 명령어는 프로세서에 의해 실행되기 전이나 후에 선택적으로 메모리에 저장될 수 있다. 또한, 명령어는 다양한 유형의 정보를 전달하는 데이터 스트림 또는 무선 통신의 예시적인 형태인 전기, 전자기 또는 광학 신호로서 통신 포트를 통해 수신될 수 있다.
도 3a 및 3b는 약물 부류의 각 약물에 대한 투여 요법에 반응하여 특정 환자에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프이다. 각 그래프에서 특정 환자에 대한 농도 시간 프로파일은 각 프로파일이 약물 부류의 약물에 해당하도록 약물 불가지론 모델을 사용하여 약물 부류에 대해 시뮬레이션된다. 여기에서 시뮬레이트된 약물 종류에는 앞에서 설명한 것처럼 몇 가지 공통점을 공유하는 다양한 mAb가 포함된다. 이 예시적인 예에서, 투여 요법은 패키지 삽입물의 각 약물에 대해 권장되는 표준 용량 및 간격이다. 특히, 도 3a는 약물 부류에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 나타낸다. 적용된 표준 투여 요법 중 하나가 차트 위에 표시되어 있으며, 단일 투여로 정맥내 투여되는 10mg의 에타너셉트("ETAN")를 포함하는 요법이다. 예를 들어 환자가 투여 요법을 준수하지 않는 경우와 같이 농도가 매우 낮은(치료 수준 이하) 값으로 떨어지면 약물 간의 차이로 인해 프로파일이 상당히 다르게 된다. 이러한 차이는 약물 불가지론 모델의 표준화된 파라미터에 의해 반영되며 약물과 관련된 약동학 및/또는 약력학의 특정 양태를 포함할 수 있다.
도 3b는 약물 부류에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 나타낸다. 적용된 표준 투여 요법 중 하나가 차트 위에 표시되어 있으며, 150mg의 사릴루맙("SARI")이 격주로 피하 투여되는 요법을 포함한다. 도 3b에 도시된 프로파일은 비교적 유사하고, 적어도 유사한 경향을 따르며, 시간이 지남에 따라 더 높은 값으로 농도를 유지한다. 예를 들어, 이 시뮬레이션은 투여 요법을 준수하는 환자를 나타낼 수 있다. 따라서 적절한 약물 농도로 환자를 관리함으로써 약물 간의 차이 및 일반적인 변동성을 최소화할 수 있다. 투여 요법을 따르지 않거나 투여 요법이 부적절할 때에만 약물 부류의 약물 간에 변동성이 발생한다.
도 4는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 약물 불가지론 모델을 개발하는 예시적인 방법(400)을 설명하는 흐름도를 도시한다. 단계 402는 특정 질병 또는 환자 집단을 치료하기 위해 시판되는 약물 목록을 작성하는 것을 포함한다. 이러한 질병 또는 환자 집단은 전술한 것 중의 질병 또는 환자 집단이거나 시판되는 약물이 목표로 하는 임의의 질병 또는 환자 집단일 수 있다. 예를 들어, 시판되는 약품 목록은 의학 저널이나 FDA(Food and Drug Administration)와 같은 규제 기관이나 문헌에서 얻을 수 있다. 표 1은 이러한 약물의 예시적인 목록일 수 있다. 단계 404는 약물 정보를 지정하는 것을 포함한다. 도 1의 단계 102와 관련하여 유사하게 논의된 바와 같은 약물 정보는 투여 경로, 구조, 적응증, 제약, PK/PD 파라미터, 또는 본원에 기재된 기타 데이터를 포함할 수 있다. 이 정보는 의약품 목록과 동일한 출처에서 가져오거나 사용자가 입력할 수 있다. 단계 406은 시판되는 약물에 대한 임상 약리학 요약을 얻는 것을 포함한다. 약리학 정보는 약물 불가지론 모델에서 판매되는 약물 간의 유사점 또는 차이점을 설명하는 데 사용된다. 단계 408은 모집단 PK 모델 파라미터를 추출하는 것을 포함한다. 단계 410은 각 약물에 대한 농도 시간 프로파일을 시뮬레이션하는 것을 포함한다. 단계 412는 시뮬레이션된 데이터를 풀링하고 데이터를 하나의 모델, 즉, 약물 불가지론적 모델에 맞추는 것을 포함한다. 단계 414는 하나의 모델로부터의 시뮬레이션을 원래의 시뮬레이션과 비교하는 것을 포함한다. 단계 416은 단계 404의 약물 정보를 사용하여 하나의 모델을 추가로 정제하는 것을 포함한다. 단계 418은 원래의 시뮬레이션을 정제된 모델과 비교하는 것을 포함한다. 단계 420은 예를 들어 도 1의 단계 102와 관련하여 설명된 농도 또는 반응 데이터에 기초하여 사용된 용량에 기초하여 하나의 모델을 추가로 개선하는 것을 포함한다. 단계 422에서, 최종 약물 불가지론 모델이 제공된다.
일부 구현에서, 단계 408과 관련하여, 모델은 약물의 부류에 대응하는 공개된 모델의 세트에 대한 파라미터 값을 수집함으로써 생성된다. 단계 408는 대안적으로 또는 추가적으로 집단 PD 모델 파라미터를 추출하는 것을 수반할 수 있다는 것을 이해해야 한다. PD 모델이 필요한 구현에서, 농도 데이터 및 농도 목표 대신에 응답 데이터 및 응답 목표가 사용될 수 있다. 파라미터 값은 도 6에서 후술하는 룩업 테이블 또는 데이터베이스에서 수집될 수 있다. 룩업 테이블은 사용자가 조작하거나 필요에 따라 시스템에서 자동으로 조작할 수 있다. 룩업 테이블은 도 2 및 도 6에 설명된 시스템과 같은 시스템 기반구조의 어느 곳에든 위치할 수 있다. 파라미터 값을 "표준화된 값"으로 변환하여 약물 불가지론 모델 내에서 비교하거나 통합할 수 있다. 이것은 단계 410에서 시스템이 공변량 효과가 있는 공개된 모델에 대한 환자 집단에 대한 PK 및/또는 PD 특성을 시뮬레이션하고 측정되고 추정된 모든 공변량 효과를 갖는 공개된 확장 모델에 대한 환자 집단에 대한 PK 및/또는 PD 특성을 시뮬레이션할 수 있게 한다. 룩업 테이블은 파라미터를 정규화하여 약물 불가지론 모델로부터 예비 추정을 허용하는 데 사용할 수 있다. 정규화 프로세스는 단계 412 또는 416 동안 발생할 수 있다. 룩업 테이블은 테이블의 하위 집합이 프로그램의 시뮬레이션 기능으로 보내질 수 있도록 구조화되어, 각 약물이 다양한 시나리오로, 예를 들어, 단계 410에서, 용이하게 시뮬레이션될 수 있게 한다.
단계 414에 기술된 바와 같이, 약물 그룹의 각 약물에 대한 정규화된 파라미터로부터의 시뮬레이션된 농도는 해당 약물 그룹에 대한 풀링된 데이터와 관련하여 비교 및 분석되어, 시뮬레이션된 농도 데이터를 풀링된 데이터에 맞출 수 있다. 약물 그룹에 대한 약물 불가지론 모델은 해당 그룹의 모든 약물에 적용되거나 이를 나타내는 파라미터 세트를 제공한다. 이 기능은 상당한 기술적 기여를 나타낸다. 약물 불가지론적 모델의 또 다른 기술적 효과는 단계 420에서 실현되며, 여기서 투여된 용량으로부터 수집된 데이터는 모델을 추가로 개선하는 데 사용될 수 있다. 모델이 특정 약물에 대해 불가지론적이기 때문에 사용된 용량의 데이터는 약물 부류의 모든 약물에서 가져온 것일 수 있으며, 모델은 해당 데이터를 수용하고 예를 들어 베이지안 업데이트를 통해 더욱 정제될 수 있다. 왜냐하면, 약물 부류의 약물들이 약물 불가지론 모델 파라미터에 반영된 유사성을 공유하기 때문이다.
도 5는 예시적인 구현에 따른, 상이한 치료를 위한 권장 투여 요법을 알리기 위해, 이전 치료에 대한 환자의 반응으로부터의 데이터를 사용하기 위한 프로세스(500)를 도시한다. 프로세스(500)는 도 6의 컴퓨터화된 시스템(600) 또는 기타 적절한 컴퓨터 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 502에서, 시스템에 대한 입력이 수신된다. 입력은 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 사전 약물의 하나 이상의 사전 농도 수준을 나타내는 사전 농도 데이터, 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정을 나타내는 생리학적 데이터, 및 현재 약물의 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 포함한다. 환자는 이전 약물에 대한 치료에 실패했을 수 있다. 이전 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 의료 정보(예: 농도 데이터)는 환자가 현재 약물에 어떻게 반응할지 결정하는 데 유용할 수 있다. 일부 구현에서, 이전 및 현재 약물은 동일한 부류에 속하거나 유사한 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 이전 약물과 현재 약물은 서로 다른 단일 클론 항체일 수 있다. 환자의 데이터가 환자의 이전 약물 제거율이 높다는 것을 나타내면(예: 환자의 신체가 평균 또는 예상보다 높은 비율로 환자의 시스템에서 이전 약물을 제거함), 환자는 현재 약물에 대해 유사하게 높은 제거율을 가질 가능성이 있다. 이전 약물의 정보를 유지함으로써, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 현재 약물에 대한 개별화된 투여 요법을 신속하게 결정할 수 있으므로 약물 간에 전환하는 경우 환자가 치료를 받지 않는 시간을 줄일 수 있다.
단계 504에서, 환자의 현재 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터가 설정된다. 계산 모델은 베이지안 모델, PK/PD 모델, 도 1 및 도 4와 관련하여 위에서 설명되고 도 6과 관련하여 아래에서 설명되는 임의의 모델(예를 들어, 모델 데이터베이스(606D)에 저장된 것들), 또는 임의의 적합한 모델일 수 있다. 파라미터는 단계 502의 수신된 입력에 기초하여 설정된다. 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 일부 구현에서, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 성분, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학 성분을 포함한다. 일부 구현에서, 프로세스(1500)는 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞는 계산 모델의 세트로부터 계산 모델이 선택되는 추가적인 선택적 단계를 포함한다.
단계 506에서, 환자에 대한 제1 약제학적 투여 요법은 계산 모델 및 설정된 파라미터를 사용하여 결정된다. 제1 약제학적 투여 요법은 (i) 약물의 적어도 1회 투여량 및 (ii) 환자에게 약물의 적어도 1회 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있으며, 제 1 약제 투여 요법에 대한 환자의 약물의 예상 농도 시간 프로파일이 권장 시간에 목표 약물 농도 최저 수준 또는 그 이상이어야 한다. 단계 508에서, 현재 약물에 대응하는 추가 농도 데이터 및/또는 추가 생리학적 데이터가 환자로부터 획득된다. 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터는 환자에게 제 1 약제학적 투여 요법을 투여한 결과일 수 있다. 일부 구현에서, 프로세스(500)는 다양한 시스템 입력 및 출력의 디스플레이를 제공하는 추가 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로세스(1500)는 계산 모델에 의해 생성된 바와 같이 제1 약제학적 투여 요법에 응답하여 환자에서 약물의 예측된 농도 시간 프로파일을, 그리고 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 디스플레이를 위해 (예를 들어, 도 6의 사용자 인터페이스(622)를 통해) 제공한다. 일부 구현에서, 목표 약물 농도 최저 수준의 표시가 (예를 들어, 도 6의 사용자 인터페이스(622)를 통해) 디스플레이를 위해 제공된다.
단계(510)에서, 농도 데이터는 단계(502)의 농도 데이터 및 단계(508)의 추가 농도 데이터 둘 다를 포함하도록 업데이트된다. 일부 구현에서, 단계(510)에서, 단계(502)로부터의 원래 농도 데이터는 제외되고, 추가 농도 데이터가 농도 데이터가 된다. 단계 512에서, 업데이트된 입력에 기초하여 계산 모델에 대한 파라미터가 업데이트되고, 단계 514에서 업데이트된 파라미터에 기초하여 환자에 대한 제2 약제학적 투여 요법을 결정하기 위해 모델의 반복이 수행된다.
도 6은 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법을 구현하기 위한 컴퓨터화된 시스템(600)의 블록도를 도시한다. 특히, 시스템(600)은 특정 환자에 대한 적절한 약물 치료 계획을 예측, 제안, 수정 및 평가하기 위해 약물-특정 수학적 모델 및 관찰된 치료에 대한 환자별 반응을 사용한다. 시스템(600)은 서버(604), 임상 포털(614), 약국 포털(624) 및 전자 데이터베이스(606)를 포함하며, 모두 네트워크(602)를 통해 연결된다. 서버(604)는 프로세서(605)를 포함하고, 임상 포털(614)은 프로세서(610) 및 사용자를 포함한다. 인터페이스(612) 및 약국 포털(624)은 프로세서(620) 및 사용자 인터페이스(622)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프로세서" 또는 "컴퓨팅 장치"라는 용어는 하나 이상의 컴퓨터, 마이크로프로세서, 논리 장치, 서버, 또는 구성된 기타 장치를 지칭한다. 여기에 설명된 하나 이상의 컴퓨터화된 기술을 수행하기 위해 하드웨어, 펌웨어 및 소프트웨어를 사용한다. 프로세서 및 처리 장치는 입력, 출력 및 현재 처리 중인 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치도 포함할 수 있다. 여기에 설명된 프로세서 및 서버 중 임의의 것을 구현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨팅 장치(200)는 도 2를 참조하여 위에서 상세히 설명되었다. 여기에서 사용된 "사용자 인터페이스"는 하나 이상의 입력 장치(예: 키패드, 터치 스크린, 트랙볼, 음성 인식 시스템 등) 및/또는 하나 이상의 출력 장치(예: 예를 들어, 시각 디스플레이, 스피커, 촉각 디스플레이, 인쇄 장치 등)의 임의의 적절한 조합을 제한없이 포함한다. 여기에서 사용된 "포털"(portal)은 여기에 설명된 하나 이상의 컴퓨터화된 기술을 수행하기 위해 하드웨어, 펌웨어 및 소프트웨어로 구성된 하나 이상의 장치의 임의의 적절한 조합을 제한 없이 포함한다. 포털을 구현할 수 있는 사용자 장치의 예에는 개인용 컴퓨터, 랩톱 및 모바일 장치(예: 스마트폰, 블랙베리, PDA, 태블릿 컴퓨터 등)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 포털은 웹 브라우저 또는 사용자 장치에 설치된 모바일 애플리케이션을 통해 구현될 수 있다. 하나의 서버, 하나의 임상 포털(614), 및 하나의 약국 포털(624)만이 도 6에 도시되어, 그림을 복잡하게 만드는 것을 피하고 있으며, 시스템(600)은 다중 서버 및 다중 임상 포털 및 약국 포털을 지원할 수 있다.
도 6에서, 환자(616)는 임상 포털(614)에 접근할 수 있는 의료 전문가(618)에 의해 검사된다. 환자는 알려진 진행이 있는 질병에 걸릴 수 있고 의료 전문가(618)와 상담한다. 의료 전문가(618)는 환자(616)로부터 측정치를 얻어 이 측정치를 임상 포털(614)에 기록한다. 예를 들어, 의료 전문가(618)는 환자(616)의 혈액 샘플을 채취할 수 있고 혈액 샘플에서 바이오마커의 농도를 측정할 수 있다. 일반적으로, 의료 전문가(618)는 환자의 혈액, 소변, 타액 또는 환자로부터 샘플링된 임의의 다른 액체로부터의 농도 측정과 같은 실험실 결과를 포함하여 환자(616)에 대한 임의의 적절한 측정을 수행할 수 있다. 측정은 환자(616)가 나타내는 임의의 증상을 포함하여 환자(616)의 의료 전문가(618)에 의해 이루어진 관찰에 대응할 수 있다. 예를 들어, 의료 전문가(618)는 생리학적 파라미터를 수집 또는 측정하거나 환자의 약물 농도를 결정하기 위해 환자의 검사를 수행할 수 있다. 여기에는 약물 치료 계획에 대한 환자의 반응을 예측하는 데 사용되는 수학적 모델 내에서 환자 요인 공변량으로 반영되는 환자 특성(생리학적 파라미터 및 농도) 식별이 포함된다.
예를 들어, 모델이 체중 및 성별 공변량의 함수로서 전형적인 환자 반응을 설명하도록 구성되면, 환자의 체중 및 성별 특성이 식별될 것이다. 반응을 예측하는 것으로 나타나 수학적 모델에서 환자 요인 공변량으로 반영되는 다른 특성이 식별될 수 있다. 예를 들어, 이러한 환자 인자 공변량은 염증 마커, 알부민 측정, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항체 측정, 헤마토크릿 수준, 약물 활성의 바이오마커, 체중, 체격, 성별, 인종, 질병단계, 질병상태, 사전치료, 사전검사결과정보, 병용투여약물, 동반질환, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 읽기, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수 및 인구 통계 정보를 포함할 수 있다. 환자의 측정 데이터에 기초하여, 의료 전문가(618)는 환자의 질병 상태를 평가할 수 있고, 환자(616)를 치료하기 위해 환자(616)에게 투여하기에 적합한 약물 또는 약물의 부류를 식별할 수 있다. 그 다음, 임상 포털(614)은 환자의 측정치, 환자의 질병 상태(의료 전문가(618)에 의해 결정됨), 및 선택적으로 약물 식별자를, 네트워크(602)를 통해 서버(604)로 전송할 수 있어서, 서버는 수신된 데이터를 사용하여 모델 데이터베이스(606)로부터 하나 이상의 적합한 계산 모델을 선택할 수 있다.
적절한 계산 모델은 약물 또는 약물 부류의 투여에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있는 것으로 결정된 모델이다. 하나 이상의 선택된 계산 모델은 환자에게 투여할 계획된 약물의 권장 세트를 결정하는 데 사용되며, 권장사항은 의료 전문가(618)가 볼 수 있도록 네트워크(602)를 통해 임상 포털(614)로 다시 전송된다. E또는, 의료 전문가(618)는 환자의 질병 상태를 평가하거나 약물을 식별할 수 없으며, 이러한 단계 중 하나 또는 둘 모두가 서버(604)에 의해 수행될 수 있다. 이 경우, 서버(604)는 환자의 측정 데이터를 수신하고, 환자의 측정 데이터를 환자 데이터베이스(606A)의 다른 환자의 데이터와 상관시킨다. 그런 다음 서버(604)는 환자(616)와 유사한 증상 또는 데이터를 나타낸 다른 환자를 식별하고 다른 환자에 대한 질병 상태, 사용된 약물 및 결과를 결정할 수 있다. 다른 환자들로부터의 데이터에 기초하여, 서버(604)는 가장 유리한 결과를 초래한 가장 흔한 질병 상태 및/또는 사용된 약물을 식별할 수 있고, 이러한 결과를 의료 전문가(618)가 고려할 수 있도록 임상 포털(614)에 제공할 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 데이터베이스(606)는 환자 데이터베이스(606A), 질병 데이터베이스(606B), 치료 계획 데이터베이스(606C), 및 모델 데이터베이스(606D)를 포함하는 4개의 데이터베이스 세트를 포함한다. 이 데이터베이스는 환자 및 환자의 데이터, 질병, 약물, 투여 일정 및 계산 모델에 관한 각 데이터를 저장한다. 특히, 환자 데이터베이스(606A)는 의료 전문가(618)가 취하거나 관찰한 증상에 대한 생리학적 파라미터 데이터 및 농도 데이터를 포함하는 측정치를 저장한다. 질병 데이터베이스(606B)는 질병에 감염된 환자가 흔히 나타내는 다양한 질병 및 가능한 증상에 관한 데이터를 저장한다. 치료 계획 데이터베이스(606C)는 환자 세트에 대한 약물 및 투여 일정을 포함하는 가능한 치료 계획에 관한 데이터를 저장한다. 환자 세트는 예를 들어 체중, 키, 연령, 성별 및 인종과 같은 다른 특성을 가진 집단을 포함할 수 있다.
모델 데이터베이스(606D)는 신체에 대한 약동학(PK), 약력학(PD), 또는 PK 및 PD 둘 모두의 변화를 설명하는 데 사용될 수 있는 계산 모델 세트에 관한 데이터를 저장한다. 임의의 적절한 계산 모델은 예를 들어 컴파일된 라이브러리 모듈의 형태와 같이 모델 데이터베이스(606D)에 저장될 수 있다. 특히, 적절한 수학적 모델은 특정 약물에 대한 투여 요법과 관찰된 환자 노출 및/또는 관찰된 환자 반응(집합적으로 "반응") 사이의 관계를 설명하는 수학적 함수(또는 함수 세트)이다. 따라서 수학적 모델은 환자 집단에 대한 반응 프로파일을 설명한다. 일반적으로 수학적 모델의 개발에는 관찰된 임상 데이터를 가장 잘 "적합"하거나 설명하는 곡선을 정의하는 수학적 함수 또는 방정식의 개발이 포함된다. 전형적인 모델은 또한 반응에 대한 특정 환자 특성의 예상되는 영향을 설명하고 환자 특성만으로는 설명할 수 없는 가변성의 양을 정량화한다. 이러한 모델에서 환자 특성은 수학적 모델 내에서 환자 요인 공변량으로 반영된다. 따라서 수학적 모델은 일반적으로 기본 임상 데이터와 환자 모집단에서 볼 수 있는 관련 변동성을 설명하는 수학적 함수이다. 이러한 수학적 함수에는 "평균" 또는 전형적인 환자로부터 개별 환자의 변화를 설명하는 항목이 포함되어, 모델이 주어진 용량에 대한 다양한 결과를 설명하거나 예측할 수 있게 하고, 모델을 수학적 함수뿐만 아니라 통계적 함수로도 만들지만, 모델 및 함수는 본 명세서에서 일반적이고 비제한적인 방식으로 "수학적" 모델 및 함수로 언급될 뿐이다.
특히, 모델의 출력은 환자(616)의 생리학적 파라미터에 대한 최적의 목표 수준을 달성하는 투여 요법 또는 일정에 해당한다. 모델은 환자(616)를 위해 특별히 설계된 권장 사항으로서 최적의 목표 수준을 제공하며, 최적의 목표 수준이 환자(616)에서 효과적이고 치료적인 반응을 생성할 것으로 예상된다는 것을 확인하였다. 도시된 예에서, 농도 데이터는 환자의 혈액 내 약물 농도에 해당한다. 일부 구현에서는 약물이 알려지지 않았을 수 있다. 예를 들어, 약물은 약물 부류의 임의의 약물일 수 있다. 생리학적 파라미터 데이터는 환자로부터의 임의의 수의 측정값에 대응할 수 있다. 예를 들어, 약물이 인플릭시맙인 경우 약물 농도(및 모델을 사용하여 약물 농도 예측) 및 기타 측정 가능한 단위(모델에 의해 예측할 수 있음), 가령, C 반응성 단백질, 내시경 질환 중증도 및 대변 칼프로텍틴을 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 각각의 측정 가능한 값(예: 약물 농도, C 반응성 단백질, 내시경 질환 중증도 및 대변 칼프로텍틴)에는 PK 또는 PD 모델과 같은 하나 이상의 모델이 포함될 수 있다. PK와 PD 모델 간의 상호 작용은 인플릭시맙과 같은 약물에 특히 중요할 수 있다. 이 약물에서는 더 심각한 질병을 가진 환자가 약물을 더 빨리 제거한다(아래에서 자세히 설명하는 바와 같이 PK 모델에서 더 높은 제거로 모델링됨). 인플릭시맙 약물의 한 가지 목표는 C 반응성 단백질 수준을 정상화하고 대변 칼프로텍틴 수준을 낮추며 내시경적 관해를 달성하는 것일 수 있다.
일 예에서, 의료 전문가(618)는 환자(616)가 특정 약물 및 투여 요법에 대해 치료 반응을 나타낼 가능성을 평가할 수 있다. 특히, 동일한 약물의 여러 투여 요법이 환자에게 투여되었지만 환자로부터 측정 가능한 반응이 감지되지 않는 경우 이러한 가능성은 낮을 수 있다. 이 경우, 의료 전문가(618)는 환자가 용량에 대한 추가 조정에 반응할 것 같지 않다고 결정할 수 있고 다른 약물이 고려될 수 있다. 또한, 예측 모델 결과 및 약물 존재에 대한 신체의 예측 반응에 대해 신뢰 구간을 평가할 수 있다. 환자(616)로부터 데이터가 수집됨에 따라 신뢰 구간이 좁아지고 더 신뢰할 수 있는 결과 및 권장 사항을 나타낸다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 개별화된 목표 수준(예를 들어, 목표 최저 수준)을 식별할 수 있고, 개별화된 목표 수준에 기초하여 개별화된 투여 권장 사항을 제공할 수 있다.
종종, 의료 전문가(618)는 의료 센터의 구성원 또는 직원일 수 있다. 동일한 환자(616)는 다양한 역할에서 동일한 의료 센터의 다수의 구성원을 만날 수 있다. 이 경우, 임상 포털(614)은 다수의 사용자 장치에서 작동하도록 구성될 수 있다. 의료 센터에는 특정 환자에 대한 자체 기록이 있을 수 있다. 일부 구현에서, 본 개시는 여기에 설명된 계산 모델과 의료 센터의 기록 사이의 인터페이스를 제공한다. 예를 들어, 의사 또는 간호사와 같은 의료 전문가(618)는 인증 정보(예: 사용자 이름 및 비밀번호)를 입력하거나 사용자 인터페이스(612)를 통해 직원 배지를 스캔하여 임상에서 제공하는 시스템에 로그인해야 할 수 있다. 포털(614)에 로그인하면, 각 의료 전문가(618)는 해당 전문가가 액세스할 수 있는 대응하는 환자 기록 세트를 가질 수 있다. 일부 구현에서, 환자(616)는 환자(616)와의 상호작용을 위한 환자별 페이지 또는 영역을 가질 수 있는 임상 포털(614)과 상호작용한다. 예를 들어, 임상 포털(614)은 환자의 치료 일정을 모니터링하고 약속 및 리마인더를 환자(616)에게 전송하도록 구성될 수 있다. 또한, 환자의 진행 중인 생리학적 데이터를 모니터링하고 생리학적 데이터를 임상 포털(614)에 또는 네트워크(602)를 통해 서버(604)에 직접 보고하기 위해 하나 이상의 장치(스마트 모바일 장치 또는 센서와 같은)가 사용될 수 있다. 생리학적 데이터는 기대치와 비교되고, 기대치로부터의 편차가 플래그된다. 이러한 방식으로 환자의 데이터를 지속적으로 모니터링하면 약물에 대한 환자의 반응 기대치에서 벗어나는 것을 조기에 감지할 수 있으며 권장 용량을 수정할 필요가 있음을 나타낼 수 있다.
여기에 설명된 바와 같이, 계산 모델에 제공되는 환자(616)로부터의 측정은 의료 전문가(618)로부터, 환자(616)를 모니터링하는 장치로부터 직접, 또는 이 둘의 조합으로부터 결정될 수 있다. 계산 모델은 질병과 약물의 시간 경과 및 신체에 미치는 영향을 예측하기 때문에 이러한 측정값을 사용하여 모델 파라미터를 업데이트할 수 있으므로, 환자의 특정 데이터를 설명하도록 치료 계획(모델에서 제공)이 개선되고 수정된다. 일부 구현에서는 환자의 개인 정보를 계산 모델을 실행하는 데 필요한 환자의 측정 데이터와 분리하는 것이 바람직하다. 특히, 환자의 개인 정보는 보호되는 건강 정보(PHI)일 수 있으며 개인의 PHI에 대한 액세스는 승인된 사용자로 제한되어야 한다. 환자의 PHI를 보호하는 한 가지 방법은 환자가 서버(604)에 등록될 때 각 환자에게 익명화된 코드를 할당하는 것이다. 코드는 임상 포털(614)을 통해 의료 전문가(618)에 의해 수동으로 입력될 수 있거나 자동화된 그러나 안전한 프로세스를 사용하여 입력될 수 있다. 서버(604)는 익명화된 코드에 따라 각 환자를 식별할 수만 있을 수 있으며 환자의 PHI에 액세스하지 못할 수 있다. 특히, 임상 포털(614) 및 서버(604)는 환자(616)를 식별하거나 환자의 PHI를 공개하지 않고 환자(616)에 관한 데이터를 교환할 수 있다. 일부 구현에서, 임상 포털(614)은 네트워크(602)를 통해 약국 포털(624)과 통신하도록 구성된다. 특히, 투여 요법이 환자(616)에게 투여되도록 선택된 후, 의료 전문가(618)는 선택된 투여 요법을 약국 포털(624)로 전송하기 위해 임상 포털(614)에 선택된 투여 요법의 표시를 제공할 수 있다. 투여 요법 수신 후, 약국 포털(624)은 사용자 인터페이스(622)를 통해 의료 전문가(618)의 식별자 및 투여 요법을 디스플레이할 수 있고, 이러한 사용자 인터페이스는 약사(628)와 상호작용하여 주문을 충족시킨다.
도 6에 도시된 바와 같이, 서버(604)는 임상 포털(614)로부터 멀리 떨어진 장치(또는 장치 세트)이다. 임상 포털(614)을 수용하는 장치의 계산 능력에 따라, 임상 포털(614)은 단순히 의료 전문가(618)와 서버(604) 간에 주로 데이터를 전송하는 인터페이스일 수 있다. 대안으로, 임상 포털(614)은 서버(604)에 의해 수행되는 것으로 설명된 단계들 중 임의의 또는 전부를 국부적으로 수행하도록 구성될 수 있고, 상기 단계들은 환자 증상 및 측정 데이터를 수신하는 단계, 임의의 데이터베이스(606)에 액세스하는 단계, 하나 이상의 계산 모델을 실행하는 단계, 및 환자의 특정 증상 및 측정 데이터에 기초하여 투여 일정에 대한 권장 사항을 제공하는 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 반면 도 6은 환자 데이터베이스(606A), 질병 데이터베이스(606B), 치료 계획 데이터베이스(606C), 및 모델 데이터베이스(606D)가 서버(604), 임상 포털(614) 또는 약국 포털(624)과 별개인 엔티티인 것으로 도시되지만, 당 업자는 데이터베이스(606)의 일부 또는 전부가 본 개시의 범위로부터 벗어남없이 여기에서 설명된 임의의 장치 또는 포털에 국부적으로 저장될 수 있음을 이해할 것이다.
도 7a는 4가지 상이한 투여 요법에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 표시하는 예시적인 디스플레이 스크린(예를 들어, 도 6의 사용자 인터페이스(612))을 도시한다. 특히, 각 투여 요법은 해당 투여 간격(5주, 4주, 3주 및 2주)을 가지며, 여기서 투여 간격이 감소함에 따라 투여량이 감소한다(각 예측 농도 시간 프로파일에서 두 번째 피크의 높이로 표시됨). 이 경우, 사용자는 IFX 농도 대 시간을 표시하는 것과, IFX 농도를 임계 최저값 이상으로 유지하기 위해 권장되는 투여 요법을 식별하기 위해 계산 모델을 실행하는 것을 선택했다.
도 7b에서, 사용자는 (예를 들어, 도 6의 사용자 인터페이스(612) 상에서) 표 형태로 도 7a에 도시된 플롯으로부터 결과를 디스플레이하도록 선택하였다. 특히, 도 7b의 예시적인 디스플레이 화면은 마지막 투여 날짜(2015년 1월 2일), 다양한 투여 간격, 최저 날짜(예상 농도 시간 프로파일이 임계 최저 값에 또는 임계 최저 값에 속하는 투여 날짜 이후의 제 1 날짜에 해당), 제안된 투여(mg 단위), 표준화된 제안 용량(mg/kg 단위), 각 용량에 사용된 바이알 수 및 목표 농도(ng/ml 단위). 도 7b에 도시된 바와 같이, 제안된 투여 일정의 세트가 도시되며, 여기서 투여 일정은 2주 내지 8주 범위의 상이한 투여 간격을 갖는다. 더 긴 투여 간격(6-8주)을 갖는 일부 투여 일정은 권장되지 않지만, 투여 간격이 증가함에 따라 투여량이 증가하는 4가지 투여 일정(2-5주 투여 간격 포함)이 제안된다. 특히, 도 7b의 디스플레이 화면과 상호작용할 때, 의료 전문가(618)는 특정 목표에 기초하여 투여 요법을 선택할 수 있다. 예를 들어, 환자(616)에게 드물게 용량을 투여하는 것이 바람직한 경우 더 긴 용량 간격(예: 5주)이 선택될 수 있다. 또는 환자에게 전체 바이알 가격을 청구하는 경우가 많기 때문에 부분 바이알을 사용하는 경우에도 최대한 많은 바이알을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 각 용량에 4.9개의 바이알이 사용되고 약물의 낭비가 거의 없기 때문에 4주 투여 요법이 선택될 수 있다(예: 용량당 0.1개의 바이알만). 대안적으로, 환자(616)에게 더 자주 투여량을 투여하거나 한 번에 2개의 바이알에 대해서만 환자(616)에게 충전하는 것이 바람직한 경우 더 짧은 투여 간격(예를 들어, 2주)이 선택될 수 있다.
다양한 예시적인 구현이 설명되었지만, 전술한 설명은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시에서 여러 예가 제공되었지만, 개시된 시스템, 구성요소 및 제조 방법은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 많은 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다.
개시된 예는 여기에 설명된 하나 이상의 다른 특징과의 조합 또는 하위 조합으로 구현될 수 있다. 다양한 장치, 시스템 및 방법이 본 개시내용에 기초하여 구현될 수 있고 여전히 본 발명의 범위 내에 속한다. 또한, 위에서 설명되거나 예시된 다양한 기능은 다른 시스템에 결합 또는 통합될 수 있거나, 특정 기능이 생략되거나 구현되지 않을 수 있다.
본 개시내용의 다양한 구현이 여기에 도시되고 설명되었지만, 그러한 구현이 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 개시내용을 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 본 명세서에 기술된 본 개시내용의 구현에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함되며 본 출원의 일부가 된다.

Claims (75)

  1. 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨터화된 약물 투여 요법 추천 시스템을 사용하여 환자별 약물 투여 요법을 생성하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 입력을 시스템의 프로세서로 수신하는 단계 - 상기 입력은,
    (i) 복수의 약물 및 관련 투여 경로를 나타내는 약물 데이터 - 복수의 약물 내 약물들은 유사한 약동학(PK) 거동, 또는, 유사한 약력학(PD) 거동, 또는 유사한 약동학(PK) 거동 및 유사한 약력학(PD) 거동을 나타낼 것으로 예상됨;
    (ii) 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타내는 농도 또는 반응 데이터;, 및
    (iii) 환자에 대한 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 포함함;
    (b) 메모리에 저장된 데이터베이스로부터 수학적 모델을 선택하는 단계 - 상기 데이터베이스는 프로세서에 의해 액세스 가능하고 복수의 수학적 모델을 저장하며, 상기 선택된 수학적 모델은 상기 복수의 약물 중 약물들에 대한 복수의 환자의 반응을 나타내고, 반응들 중 각각의 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 수학적 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
    (c) 선택된 수학적 모델을 사용하고 농도 데이터 및 투여 경로에 기초하여, 투여 경로를 통해 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예상하는 단계 - 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법에서의 일 투여 요법에 상응하고, 복수의 투여 요법의 각각의 투여 요법은 (i) 적어도 하나의 투여량, 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함함;
    (d) 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목표를 달성할 것으로 예상되는 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 복수의 투여 요법 중에서 선택하는 단계; 그리고
    (e) 환자에 대한 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 출력하는 단계를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 데이터는 상기 복수의 약물에 속하는 특정 약물을 식별하는 정보를 제외하는 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 나타내는 추가 약물 데이터를 수신하는 단계;
    특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 기반으로 수학적 모델을 업데이트하는 단계;
    업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 단계; 및
    환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 단계를 더 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 데이터는 복수의 약물 내의 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 이용가능한 투여량 단위를 추가로 포함하고, 투여량은 이용가능한 투여량 단위의 배수인 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 약동학 모델인 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 약력학적 모델인 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응을 나타내는 추가 환자 데이터를 수신하는 단계 - 상기 추가 환자 데이터는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터를 포함함;
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응에 기초하여 수학적 모델을 업데이트하는 단계;
    업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 단계; 및
    환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 단계를 더 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 피하, 정맥내, 경구, 근육내, 척수강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부, 및 경피 중 적어도 하나인, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물이 모노클로날 항체 및 항체 작제물, 사이토카인, 효소 대체 요법에 사용되는 약물, 아미노글리코시드 항생제, 및 백혈구 감소를 유발하는 화학요법제 중 하나인, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물 중 각각의 약물은 유사한 화학 구조를 공유하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물 중 각각의 약물은 유사한 작용 기전을 공유하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물이 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  13. 제12항에 있어서, 복수의 약물이 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증 중 적어도 하나를 치료하는 데 사용되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 약물이 인플릭시맙인, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 약물이 아달리무맙인, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수신된 입력은 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  17. 제16항에 있어서, 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터가 염증 마커, 알부민 측정치, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정치, a 항약물항체 측정, 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 사전 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 측정값, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), 샤프 점수 및 인구통계학적 정보 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞도록 수학적 모델의 세트로부터 상기 수학적 모델을 선택하는 단계를 더 포함하는 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 베이지안 모델인, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 디스플레이를 위해 (i) 제1 투여 요법에 반응하여 복수의 약물에 대한 환자 반응을 나타내는 환자별 예측 농도 시간 프로파일 및 (ii) 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 목표 약물 노출 또는 반응 수준의 표시를 디스플레이를 위해 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 복수의 약물의 농도 또는 반응 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 또는 약력학적 성분을 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 복수의 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적 성분을 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 특정 약물 이외의 제2 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 수신하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 계산 모델은 환자의 복수의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하기 위해 이력 데이터를 기술하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 데이터는 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 이용가능한 투여 강도와, 복수의 약물 중 하나 이상의 약물이 완전히 인간적(fully human)인지 여부를 나타내는 하나 이상의 지표 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 수신된 입력이 치료할 환자 질병을 나타내는 환자 데이터를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  27. 컴퓨터화된 약물 투여 요법 추천 시스템을 사용하여 환자별 약물 투여 요법을 생성하기 위한 방법으로서,
    (a) 입력을 시스템의 프로세서로 수신하는 단계 - 상기 입력은,
    (i) 복수의 약물 및 투여 경로를 나타내는 약물 데이터 - 복수의 약물 내 약물들은 유사한 약동학(PK) 효과, 또는, 유사한 약력학(PD) 효과, 또는 유사한 약동학(PK) 효과 및 유사한 약력학(PD) 효과를 나타낼 것으로 예상됨;
    (ii) 초기 비교 농도 또는 반응 데이터 포인트를 나타내는 초기 약물 농도 또는 반응 입력 데이터; 및
    (iii) 환자에 대한 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 포함함;
    (b) 상기 복수의 약물 중 약물들에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내는 수학적 모델을 선택하는 단계 - 각각의 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 수학적 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
    (c) 선택된 수학적 모델을 사용하고 환자 데이터 및 투여 경로에 기초하여, 투여 경로를 통해 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예상하는 단계 - 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법에서의 일 투여 요법에 상응하고, 복수의 투여 요법의 각각의 투여 요법은 (i) 적어도 하나의 투여량, 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함함;
    (d) 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목표를 달성할 것으로 예상되는 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 복수의 투여 요법 중에서 선택하는 단계; 그리고
    (e) 환자에 대한 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 출력하는 단계를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  28. 제27항에 있어서, 초기 비교 농도 데이터 포인트가 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 수준을 나타내는 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  29. 제27항에 있어서, 약물 데이터는 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 가용 투여 강도와, 복수의 약물 중 하나 이상의 약물이 완전히 인간적인지 여부를 나타내는 하나 이상의 지표 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  30. 제27항에 있어서, 초기 비교 농도 데이터 포인트는 환자의 생리학적 파라미터에 기초하여 계산되는 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  31. 제30항에 있어서, 환자의 생리학적 파라미터가 염증 마커, 알부민 측정, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항염 측정 중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 약물 항체, 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 이전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 판독값, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), Sharp 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 컨트롤러를 포함하는, 시스템.
  33. 전자 의료 기록 데이터베이스에 대한 인터페이스 연결을 포함하고, 상기 인터페이스 연결은 인터페이스 연결을 통해 환자에 대한 환자 정보의 하나 이상의 지표를 불러들이도록, 그리고, 해당 정보를 사용하여 환자에게 투여할 적절한 약제를 결정하도록, 구성되는 소프트웨어 또는 펌웨어에 의해 동작가능한, 제32항에 따른 시스템 또는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 방법.
  34. 메모리 및 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 환자별 약물 투여 요법을 생성하기 위한 시스템으로서, 상기 프로세서는:
    (a) 입력을 시스템의 프로세서로 수신하는 동작 - 상기 입력은,
    (i) 복수의 약물 및 관련 투여 경로를 나타내는 약물 데이터 - 복수의 약물 내 약물들은 유사한 약동학(PK) 거동, 또는, 유사한 약력학(PD) 거동, 또는 유사한 약동학(PK) 거동 및 유사한 약력학(PD) 거동을 나타낼 것으로 예상됨;
    (ii) 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타내는 농도 또는 반응 데이터;, 및
    (iii) 환자에 대한 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 포함함;
    (b) 메모리에 저장된 데이터베이스로부터 수학적 모델을 선택하는 동작 - 상기 데이터베이스는 상기 적어도 하나의 프로세서에 의해 액세스 가능하고 복수의 수학적 모델을 저장하며, 상기 선택된 수학적 모델은 상기 복수의 약물 중 약물들에 대한 복수의 환자의 반응을 나타내고, 반응들 중 각각의 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 수학적 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
    (c) 선택된 수학적 모델을 사용하고 농도 데이터 및 투여 경로에 기초하여, 투여 경로를 통해 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예상하는 동작 - 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법에서의 일 투여 요법에 상응하고, 복수의 투여 요법의 각각의 투여 요법은 (i) 적어도 하나의 투여량, 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함함;
    (d) 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목표를 달성할 것으로 예상되는 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 복수의 투여 요법 중에서 선택하는 동작; 그리고
    (e) 환자에 대한 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 출력하는 동작을 수행하도록 구성되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  35. 제34항에 있어서, 상기 약물 데이터는 상기 복수의 약물에 속하는 특정 약물을 식별하는 정보를 제외하는 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  36. 제34항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로세서는,
    특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 나타내는 추가 약물 데이터를 수신하는 동작;
    특정 약물에 대한 업데이트된 투여 경로를 기반으로 수학적 모델을 업데이트하는 동작;
    업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 동작; 및
    환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 동작을 더 수행하도록 구성되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 데이터는 복수의 약물 내의 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 이용가능한 투여량 단위를 추가로 포함하고, 투여량은 이용가능한 투여량 단위의 배수인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 약동학 모델인 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 약력학적 모델인 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응을 나타내는 추가 환자 데이터를 수신하는 동작 - 상기 추가 환자 데이터는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터를 포함함;
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응에 기초하여 수학적 모델을 업데이트하는 동작;
    업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 계산하는 동작; 및
    환자에 대한 적어도 하나의 업데이트된 투여 요법을 출력하는 동작을 더 수행하도록 구성되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 피하, 정맥내, 경구, 근육내, 척수강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부, 및 경피 중 적어도 하나인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물이 모노클로날 항체 및 항체 작제물, 사이토카인, 효소 대체 요법에 사용되는 약물, 아미노글리코시드 항생제, 및 백혈구 감소를 유발하는 화학요법제 중 하나인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물 중 각각의 약물은 유사한 화학 구조를 공유하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물 중 각각의 약물은 유사한 작용 기전을 공유하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 약물이 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  46. 제45항에 있어서, 복수의 약물이 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증 중 적어도 하나를 치료하는 데 사용되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 약물이 인플릭시맙인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  48. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 약물이 아달리무맙인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  49. 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 수신된 입력은 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  50. 제49항에 있어서, 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터가 염증 마커, 알부민 측정치, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정치, a 항약물항체 측정, 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 동작, 질병 상태, 이전 치료, 사전 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 측정값, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), 샤프 점수 및 인구통계학적 정보 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  51. 제50항에 있어서, 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞도록 수학적 모델의 세트로부터 상기 수학적 모델을 선택하는 동작을 더 수행하도록 구성되는 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  52. 제34항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 베이지안 모델인, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로세서는, 디스플레이를 위해 (i) 제1 투여 요법에 반응하여 복수의 약물에 대한 환자 반응을 나타내는 환자별 예측 농도 시간 프로파일 및 (ii) 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 생성하는 동작을 추가로 수행하도록 구성되는 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  54. 제34항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로세서는 목표 약물 노출 또는 반응 수준의 표시를 디스플레이를 위해 생성하는 동작을 추가로 수행하도록 구성되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  55. 제34항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 복수의 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 또는 약력학적 성분을 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  56. 제34항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 복수의 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적 성분을 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  57. 제34항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로세서는, 상기 특정 약물 이외의 제2 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 수신하는 동작을 추가로 수행하도록 구성되고, 상기 계산 모델은 환자의 복수의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하기 위해 이력 데이터를 기술하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  58. 제34항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 데이터는 복수의 약물 중 하나 이상의 약물에 대응하는 하나 이상의 이용가능한 투여 강도와, 복수의 약물 중 하나 이상의 약물이 완전히 인간적(fully human)인지 여부를 나타내는 하나 이상의 지표 중 적어도 하나를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  59. 제34항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 수신된 입력이 치료할 환자 질병을 나타내는 환자 데이터를 포함하는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  60. 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 프로세서에 의해 작동되는 클라우드 기반 컴퓨팅 시스템을 더 포함하는 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  61. 제60항에 있어서, 상기 클라우드 기반 컴퓨팅 시스템은 네트워크 및 적어도 하나의 서버를 포함하고, 상기 네트워크는 상기 적어도 하나의 프로세서, 상기 메모리, 상기 적어도 하나의 서버 및 적어도 하나의 사용자 장치 중에서 선택되는 적어도 2개를 연동하도록 구성되는, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  62. 제34항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 전자 의료 기록 데이터베이스에 대한 인터페이스 연결을 추가로 포함하고, 상기 인터페이스 연결은 인터페이스 연결을 통해 환자에 대한 환자 정보의 하나 이상의 지표를 불러들이도록 구성된 소프트웨어 또는 펌웨어에 의해 작동가능한, 환자별 약물 투여 요법 생성 시스템.
  63. 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨터화된 약물 투여 요법 추천 시스템에 의해 결정되는 환자별 약물 투여 요법으로 대상 환자에 투여하기 위한 제약 제제ㄹ로,
    상기 제약 제제는 단위량을 갖는 제1 투여량의 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 투여량은 모델 분석에 의해 결정되며, 상기 모델 분석은:
    (a) 입력을 시스템의 프로세서로 수신하는 단계 - 상기 입력은,
    (i) 복수의 약물 및 관련 투여 경로를 나타내는 약물 데이터 - 복수의 약물 내 약물들은 유사한 약동학(PK) 거동, 또는, 유사한 약력학(PD) 거동, 또는 유사한 약동학(PK) 거동 및 유사한 약력학(PD) 거동을 나타낼 것으로 예상됨;
    (ii) 환자로부터 얻은 샘플에서 복수의 약물 중 특정 약물의 농도 또는 반응 수준을 나타내는 농도 또는 반응 데이터;, 및
    (iii) 환자에 대한 목표 약물 노출 또는 반응 수준을 포함함;
    (b) 메모리에 저장된 데이터베이스로부터 수학적 모델을 선택하는 단계 - 상기 데이터베이스는 프로세서에 의해 액세스 가능하고 복수의 수학적 모델을 저장하며, 상기 선택된 수학적 모델은 상기 복수의 약물 중 약물들에 대한 복수의 환자의 반응을 나타내고, 반응들 중 각각의 반응은 복수의 약물 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 수학적 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
    (c) 선택된 수학적 모델을 사용하고 농도 데이터 및 투여 경로에 기초하여, 투여 경로를 통해 복수의 약물 중 임의의 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 복수의 예측된 농도 시간 프로파일을 예상하는 단계 - 복수의 예측된 농도 시간 프로파일의 각각의 예측된 농도 시간 프로파일은 복수의 투여 요법에서의 일 투여 요법에 상응하고, 복수의 투여 요법의 각각의 투여 요법은 (i) 적어도 하나의 투여량, 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함함;
    (d) 목표 약물 노출 또는 반응 수준에 기초하여 치료 목표를 달성할 것으로 예상되는 복수의 약물에 대한 제1 투여 요법을 복수의 투여 요법 중에서 선택하는 단계 - 상기 제1 투여 요법은 제 1 투여량을 포함함 - 를 포함하는, 제약 제제.
  64. 제63항에 있어서, 예상 전에, 선택된 모델이 농도 또는 반응 데이터에 기초하여 업데이트되는, 제약 제제.
  65. 제63항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 제제는 제2 투여량의 활성 성분을 포함하고, 상기 모델 분석은,
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응을 나타내는 추가 환자 데이터를 수신하는 단계 - 상기 추가 환자 데이터는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터를 포함함;
    제1 투여 요법 또는 제1 투여 요법의 수정 버전에 따라 상기 특정 약물 또는 복수의 약물 중 다른 약물의 투여에 대한 환자의 제2 반응에 기초하여 수학적 모델을 업데이트하는 단계;
    업데이트된 수학적 모델에 기초하여, 환자에 대한 치료 목표에 도달하기 위해 업데이트된 투여 요법을 계산하는 단계 - 상기 업데이트된 투여 요법은 제2 투여량을 포함함 - 를 더 포함하는, 제약 제제.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 업데이트가 베이지안 업데이트를 포함하는, 제약 제제.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 용량은 제1 투여 요법의 투여 이전의 초기 투여 요법으로 환자에게 투여된 특정 약물의 단위량인, 제약 제제.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 농도 또는 반응 데이터가 초기 용량의 투여에 의해 수득되는, 제약 제제.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 수신된 입력이 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터를 포함하는, 제약 제제.
  70. 제69항에 있어서, 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터가 염증 마커, 알부민 측정치, 약물 제거 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정치, 항약물 항체 측정, 헤마토크릿 수치, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 이전 치료, 이전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 측정값, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), Sharp 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나를 포함하는, 제약 제제.
  71. 제69항 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 모델 분석은 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞도록 수학적 모델 세트로부터 상기 수학적 모델을 선택하는 단계를 더 포함하는, 제약 제제.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 베이지안 모델인 제약 제제.
  73. 제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 약물이 인플릭시맙인 제약 제제.
  74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 모델 분석이 베이지안 분석을 포함하는, 제약 제제.
  75. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 모델 분석이 클라우드 기반 컴퓨팅 시스템에 의해 수행되는, 제약 제제.
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