KR20220000357A - Prox1 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유류 망막에서 Prox1을 표적으로 하여 망막신경의 재생을 통해 망막신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있는 기술에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 Prox1의 발현 또는 이동을 억제하는 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 Prox1 기능 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 포유동물에서 손상된 망막의 재생을 유도하므로 종래 효과적인 치료법이 없어 시각 상실을 초래하는 다양한 망막신경 퇴행성 질환들의 치료에 공통적으로 적용될 수 있으며, 나아가 선택적 망막신경 분화방법 등과 접목할 경우 퇴화하는 특정 망막신경세포만 선택적으로 재생할 수 있는 획기적 망막재생법 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 포유류 망막에서 망막신경의 재생을 통해 망막신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있는 기술에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 Prox1의 발현 또는 이동을 억제하는 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
망막(retina)이란 안구의 가장 안쪽을 덮고 있는 투명한 신경조직으로, 안구 내로 들어온 빛은 망막의 내층을 지나 망막의 시세포에 감지된다. 시세포는 빛 정보를 다시 전기적 정보로 전환하고 이 정보는 망막 내층의 신경세포와 시신경을 지나 뇌로 전달되며, 이러한 과정을 통해 사물을 볼 수 있게 된다. 안구의 가장 바깥쪽은 무혈관성 섬유층(각막, 공막), 중간층은 혈관성 조직인 포도막(홍채, 섬모체, 맥락막)으로 중간층인 맥락막 안쪽을 덮고 있는 투명한 신경조직이 망막이다. 망막은 두께가 다른 얇은 투명한 막으로 위치에 따라 망막의 중심부는 중심와, 중심와부근, 중심와주위로 다시 나뉜다. 중심와는 임상적으로 황반이라고 불린다.
한편, 망막이 선천적 또는 후천적으로 손상되거나 고혈압, 당뇨병과 같은 만성질환의 합병증에 의해 망막신경 퇴행성 질환이 발생할 수 있다. 구체적으로, 어두운 곳에서 잘 보이지 않는 야맹증을 초기 증상으로 보이는 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa)과 유전성 망막 이상증인 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis (LCA))와 같은 선천성 망막 퇴화질환, 망막이 찢기고 떨어지는 망막박리(Retinal Detachment), 황반변성, 당뇨로 인해 발생하는 당뇨망막증, 중심성망막증, 노인성 망막퇴화 등이 있다. 이러한 질환에 의해 시력감소, 시야장애를 비롯해 야맹증, 색약, 색맹, 광시증(눈을 움직일 때 불빛이 번쩍하는 듯 보임), 비문증(눈앞에 하루살이처럼 무언가 떠다니는 것이 보임), 변형시(물체가 휘어 보임), 중심암점(시야 중심이 까맣게 보임) 등의 증상이 나타난다. 그러나 망막신경세포의 재생이 가능한 하등 척추동물과 달리 포유동물에서는 망막신경세포의 재생이 일어나지 않으며 이식도 불가능한 신경조직이기 때문에 망막은 한번 손상이 발생하면 회복되지 않아 결과적으로 실명에 이를 수 있다.
이러한 망막신경 퇴화 질환은 발생률이 급격히 증가하고 있음에도 불구하고 현재 효과적인 치료제나 치료법이 거의 없는 실정이다. 최근, 망막세포의 대체와 보호를 위해 다양한 줄기세포를 이용한 세포치료제 연구가 진행되고 있으나 아직 임상 적용은 되지 못하고 있으며(한국 등록특허, 10-1268741), 망막색소상피세포를 표적으로한 스타가르트병 유전자 치료가 임상에 적용되었으나 이는 일부 유전자 변이가 일어난 환자에만 제한되는 것으로, 퇴화된 망막을 재생하여 시각 기능을 복구할 수 있는 기술은 현재 전무한 상태이다.
따라서 근원적으로 망막신경재생이 불가능한 인간을 비롯한 포유류에서 망막 퇴화에 의한 다양한 질환에 광범위하게 적용될 수 있으면서도 안전하고 경제적인 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명자들은 상기와 같은 배경 하에 망막신경의 재생을 유도할 수 있는 기술을 개발하기 위해 연구 노력한 결과, 포유동물에서 망막 내 신경세포에서 발현되는 Prox1 단백질이 망막 손상 이후 뮬러글리아로 이동하는 기전을 최초로 발견하였으며, 이에 기반하여 망막 내 Prox1의 발현 또는 뮬러글리아로의 이동을 억제하여 망막신경 재생의 첫 단계인 뮬러글리아의 세포 분열을 유도할 수 있음을 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 Prox1(prospero homeobox 1) 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Prox1(prospero homeobox 1) 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 억제제는 망막 내 신경세포에서 Prox1 유전자의 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 억제제는 망막 내 신경세포에서 뮬러글리아(Muller glia)로의 Prox1 단백질 이동을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 Prox1 유전자는 서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 Prox1 단백질은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 Prox1 유전자의 발현을 억제하는 억제제는 Prox1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 리보자임(ribozyme) 및 CRISPR/Cas9으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 Prox1 단백질의 이동을 억제하는 억제제는 Prox1 단백질에 특이적으로 결합하거나 Prox1과 뮬러글리아 세포막과의 결합을 경쟁적으로 저해하는 항체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 압타머 및 화합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 망막신경 퇴행성 질환은 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa), 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis; LCA), 망막박리(Retinal Detachment), 황반변성(macular degeneration), 당뇨망막증(diabetic retinopathy), 녹내장, 중심성망막증 및 노인성 망막퇴화로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 식세포작용 및 염증반응을 유도하는 미세교아세포(microglia)의 증식을 억제하여 망막신경세포의 재생을 촉진하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 신경세포의 분화를 촉진하는 제제와 병용 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 약학 제제는 주사제형, 주입제형, 분무제형 또는 액상제형인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 약학 제제는 안구 국소투여용인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 Prox1(prospero homeobox 1) 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명자들은 망막 손상 시 뮬러글리아로의 Prox1 단백질의 이동을 최초로 발견하였으며, 이에 기반하여 Prox1의 발현 또는 이동 억제를 통해 뮬러글리아의 분열이 가능함을 확인하였다. 뮬러글리아의 분열이 망막 재생의 선행 과정이며, 포유류의 망막에서는 뮬러글리아의 분열이 억제되어 있는바, 이러한 측면에서 본 발명에 따른 Prox1의 기능 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 포유동물에서 손상된 망막의 재생을 유도할 수 있으므로 종래 효과적인 치료법이 없어 시각 상실을 초래하는 다양한 망막신경 퇴행성 질환들의 치료에 공통적으로 적용될 수 있으며, 나아가 선택적 망막신경 분화방법 등과 접목할 경우 퇴화하는 특정 망막신경세포만 선택적으로 재생할 수 있는 획기적 망막재생법 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 마우스의 망막에서 Prox1 유전자의 발현 양상을 확인한 결과로서, 도 1a 왼쪽 열에 보이는 결과는 Prox1 유전자 부위에 EGFP 유전자가 삽입된 벡터를 이용하여 제작된 형질전환 마우스의 망막에서 EGFP, Prox1 단백질의 발현을 보여주는 결과이고, 도 1a 오른쪽 열에 보이는 결과는 in situ RNA hybridization(ISH)과 면역형광염색으로 Prox1 mRNA와 Prox1 단백질을 동시에 검출한 결과로서, 이론상 Prox1 단백질은 Prox1 mRNA의 번역(translation)을 통해 생성되므로 Prox1 mRNA 없이 Prox1 단백질만 있는 세포는 외부에서 Prox1 단백질이 유입되었을 가능성을 시사하는 것이고, 도 1b는 Cre-loxP 시스템을 이용해 마우스의 뮬러글리아에서 특이적으로 Prox1 유전자가 제거되는 대신 EGFP가 발현된 결과로, R26-tdTomato 형질전환 마우스를 이용하여 유전자 재조합이 일어난 세포에서 R26-tdTomato 적색형광단백질이 발현되게 만듦으로써 R26-tdTomato로 표지된 뮬러글리아는 Prox1 유전자가 제거되었음을 의미하며 이 세포에서 보이는 Prox1 단백질은 외부 유래임을 확인한 결과이다.
도 2는 마우스와 제브라피쉬에 MNU(N-methyl-N-nitrosourea) 물질을 처리하여 망막에서 광수용체세포를 퇴화시킨 망막의 결과로서, 도 2a는 MNU를 이용한 마우스 망막 손상 유도 후 7일 후 까지 TUNEL 염색법에 의해 검출된 사멸 세포와 EdU로 표지된 신규 생성 세포를 확인한 결과이고, 도 2b는 손상된 마우스 망막 내 Iba1으로 표지되는 미세교아세포의 분포를 보여주는 결과이며, 도 2c는 도 2a와 동일한 조건으로 망막 손상 실험을 진행한 후 Sox2로 표지되는 뮬러글리아와 Prox1이 존재하는 세포를 면역형광염색으로 비교한 결과이고, 도 2d는 MNU 투여를 포함한 각 망막 손상 조건에서 망막을 구성하는 뮬러글리아(MG), 양극세포(BP) 및 아마크린세포(AC) 내 Prox1 단백질의 양을 비교한 결과이이며, 도 2e는 제브라피쉬에 MNU를 투여하여 망막 손상을 유도한 후 Gfap-EGFP 형질전환 유전자로 표지되는 뮬러글리아와 Prox1의 분포를 확인한 결과이다.
도 3은 손상된 마우스의 망막에서 외부 Prox1 감소에 따른 뮬러글리아의 세포 분열 촉진 효과를 확인한 결과로서, 도 3a는 각각 망막이 손상된 Prox1(fg/fg) 정상 마우스 및 양극세포 특이적으로 Prox1이 제거되고 EGFP가 대체 발현된 Prox1(fg/fg);Chx10-CreER 마우스의 망막 조직에서 EGFP, Sox2를 발현하는 뮬러글리아 및 Prox1 단백질의 분포를 동시에 보여주는 결과이고, 도 3b는 상기 도 3a에서와 동일한 각 마우스의 망막 조직 중심부(Central) 및 주변부(Peripheral)에서 EGFP, 뮬러글리아(Sox2) 및 신생세포(EdU)를 보여주는 결과이며, 도 3c는 상기 도 3b에서와 동일한 각 마우스 망막 내 Iba1으로 표지되는 미세교아세포의 분포를 보여주는 결과이다.
도 4는 마우스에 MNU를 주입하여 망막을 손상시킨 후 각각 비면역 마우스 항체 또는 Prox1 중화 마우스 단일 클론 항체를 유리체강내(intravitreal) 투여한 안구 조직의 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 수준을 보여주는 결과이다.
도 2는 마우스와 제브라피쉬에 MNU(N-methyl-N-nitrosourea) 물질을 처리하여 망막에서 광수용체세포를 퇴화시킨 망막의 결과로서, 도 2a는 MNU를 이용한 마우스 망막 손상 유도 후 7일 후 까지 TUNEL 염색법에 의해 검출된 사멸 세포와 EdU로 표지된 신규 생성 세포를 확인한 결과이고, 도 2b는 손상된 마우스 망막 내 Iba1으로 표지되는 미세교아세포의 분포를 보여주는 결과이며, 도 2c는 도 2a와 동일한 조건으로 망막 손상 실험을 진행한 후 Sox2로 표지되는 뮬러글리아와 Prox1이 존재하는 세포를 면역형광염색으로 비교한 결과이고, 도 2d는 MNU 투여를 포함한 각 망막 손상 조건에서 망막을 구성하는 뮬러글리아(MG), 양극세포(BP) 및 아마크린세포(AC) 내 Prox1 단백질의 양을 비교한 결과이이며, 도 2e는 제브라피쉬에 MNU를 투여하여 망막 손상을 유도한 후 Gfap-EGFP 형질전환 유전자로 표지되는 뮬러글리아와 Prox1의 분포를 확인한 결과이다.
도 3은 손상된 마우스의 망막에서 외부 Prox1 감소에 따른 뮬러글리아의 세포 분열 촉진 효과를 확인한 결과로서, 도 3a는 각각 망막이 손상된 Prox1(fg/fg) 정상 마우스 및 양극세포 특이적으로 Prox1이 제거되고 EGFP가 대체 발현된 Prox1(fg/fg);Chx10-CreER 마우스의 망막 조직에서 EGFP, Sox2를 발현하는 뮬러글리아 및 Prox1 단백질의 분포를 동시에 보여주는 결과이고, 도 3b는 상기 도 3a에서와 동일한 각 마우스의 망막 조직 중심부(Central) 및 주변부(Peripheral)에서 EGFP, 뮬러글리아(Sox2) 및 신생세포(EdU)를 보여주는 결과이며, 도 3c는 상기 도 3b에서와 동일한 각 마우스 망막 내 Iba1으로 표지되는 미세교아세포의 분포를 보여주는 결과이다.
도 4는 마우스에 MNU를 주입하여 망막을 손상시킨 후 각각 비면역 마우스 항체 또는 Prox1 중화 마우스 단일 클론 항체를 유리체강내(intravitreal) 투여한 안구 조직의 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 수준을 보여주는 결과이다.
본 발명자들은 포유동물에서 망막의 손상 또는 퇴화에 의한 질환을 치료할 수 있는 표적으로 뮬러글리아 내 Prox1을 발견하고 이의 억제를 통한 치료 가능성을 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 Prox1(prospero homeobox 1) 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 Prox1의 유전자에 의해 암호화되는 Prox1 단백질은 호메오 단백질의 한 종류로써 DNA 및 RNA에 결합하는 60-아미노산 헬릭스-턴-헬릭스(helix-turn-helix) 구조로 구성된 호메오박스 도메인을 포함한다. 상기 단백질은 척추동물에서 보존되어 있으며 간이나 망막, 림프계 등의 발생에서 다양한 역할을 한다고 알려져 있다. 특히 세포의 증식을 조절하며, 세포들이 적절한 위치로 이동하도록 하고, 그 세포들이 독특한 기능을 갖도록 분화시키는 기능 모두를 가지고 있는 것으로 보고되어 있다. 또한, 결장, 뇌, 혈액, 유방, 췌장, 간 및 식도와 같은 조직들에서 발생하는 암에서 상기 단백질의 수준 변화가 보고되어 있다. 포유류의 망막에서 Prox1 단백질은 망막 내 신경세포에서 발현되며 뮬러글리아에서 Prox1은 매우 적은 양이 존재하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 상기 Prox1 유전자는 서열번호 1 또는 서열번호 3으로 표시되는 염기서열로 이루어진 것일 수 있다. 이때, 상기 서열번호 1 또는 서열번호 3으로 표시되는 염기서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95, 96, 97, 98, 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 염기서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 Prox1 단백질은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 Prox1 단백질 및 상기 단백질의 기능적 동등물을 포함한다. "기능적 동등물"이란 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더 더욱 바람직하게는 95, 96, 97, 98, 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다. "실질적으로 동질의 생리활성"이란 포유동물 망막에서의 활성을 의미한다.
본 발명에서, 상기 뮬러글리아(Muller glia)는 Heinrich Mller에 의해 처음 발견된 망막 아교세포의 한 종류로써 다른 신경교세포와 같이 뉴런의 지지세포로써 척추동물의 망막에서 가장 일반적인 유형의 아교세포이다. 뮬러글리아의 세포체는 망막의 내부 핵층에 위치하지만 전체 망막에 걸쳐있다. 뮬러글리아는 망막세포의 구조적 및 기능적 안정성을 유지하는데, 구체적으로 신경전달물질의 흡수, 세포 잔해 제거, K+ 수준 조절, 글리코겐의 저장, 수용체 및 망막 신경의 기계적 지지 등의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 제브라피쉬와 같은 어류, 양서류, 파충류와 같은 하등 척추동물에서는 망막이 손상될 경우 동일 망막 내 뮬러글리아가 망막신경전구세포로 전환되면서 새로운 망막세포로 증식 및 분화하여 손상된 망막신경세포를 재생할 수 있다고 알려져 있다. 그러나 포유동물의 망막에서는 뮬러글리아의 세포분열이 억제되어 있기 때문에 망막신경세포의 재생이 일어나지 않는 것으로 알려져 있다.
그러나 본 발명자들은 이하 구체적인 실시예를 통해 포유동물의 망막에서 망막 손상 시 뮬러글리아 내 Prox1의 축적을 억제하는 경우 뮬러글리아의 분열을 촉진시킴으로써 망막신경세포의 재생을 유도할 수 있음을 확인하였다. 또한, 뮬러글리아 내 Prox1의 축적을 억제하는 경우 식세포작용 및 염증반응을 유도하는 미세교아세포의 증식을 억제하여 효과를 나타낼 수도 있음을 확인하였다.
구체적으로, 본 발명의 일실시예에서는 망막에서 Prox1 단백질의 발현 양상을 분석한 결과 Prox1 단백질은 수평세포, 양극세포, 아마크린세포 및 뮬러글리아에 존재하는 것을 확인하였으며, 특히 뮬러글리아 내 Prox1 단백질은 뮬러글리아 내부에서 발현되는 것이 아닌 외부에서 유입된 것임을 최초로 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 포유류에서 망막 손상 시 망막 내 Prox1 단백질의 수준에 변화가 일어나는지 분석한 결과, 수평세포, 양극세포 및 아마크린세포에서는 변화 없이 뮬러글리아에서만 Prox1 단백질의 급격한 증가가 관찰되었다(실시예 2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 뮬러글리아와 이웃한 망막신경세포인 양극세포에서 선택적으로 Prox1 유전자의 발현을 제거한 결과, 손상된 망막 내 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 수준이 감소한 것을 확인하였는바, 뮬러글리아 내 Prox1이 양극세포를 포함한 망막 내 외부세포에서 발현되어 유입된 것임을 다시 한 번 확인할 수 있었다. 또한, 이러한 경우 손상된 망막에서 뮬러글리아의 세포분열이 촉진되는 것으로 나타났다. 이를 통해 뮬러글리아 내 Prox1 단백질의 상당 부분이 양극세포에서 유래하며, 양극세포에서 Prox1 유전자 발현을 저하시키면 뮬러글리아 내 Prox1의 감소를 통해 망막 손상 시 뮬러글리아의 분열이 유도되는 것을 알 수 있었다. 또한, 동일 조건에서 식세포작용 및 염증반응을 유도하는 미세교아세포의 증식이 억제되는 것을 확인하였다. 따라서 뮬러글리아 내 Prox1이 망막 내 미세교아세포의 증식을 촉진하는 역할도 함을 알 수 있었다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 망막 손상 이후 뮬러글리아로의 Prox1의 이동을 억제하기 위해 Prox1 중화 항체를 투여한 결과 뮬러글리아 내 Prox1 수준이 증가하지 않는 것을 확인하였다. 이를 통해 안구 내 Prox1 중화 항체의 주입을 통해 뮬러글리아로의 Prox1 단백질 이동을 억제하여 뮬러글리아의 분열을 유도하여 장차 뮬러글리아의 망막신경세포로의 재생을 유도할 가능성을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 발명에 있어서, 상기 억제제는 망막 내 신경세포에서 Prox1 유전자의 발현을 억제하는 억제제 및 망막 내 신경세포에서 뮬러글리아(Muller glia)로의 Prox1 단백질 이동을 억제하는 억제제를 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 Prox1 유전자의 발현을 억제하는 발현 억제제는 표적 유전자의 단백질로의 발현 저하를 야기하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 발현 억제제는 뮬러글리아 주변 망막신경세포, 바람직하게는 양극세포에서의 Prox1 단백질의 발현을 억제하는 것을 포함하며, 구체적으로 Prox1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 리보자임(ribozyme) 및 CRISPR/Cas9로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 Prox1 단백질의 이동을 억제하는 억제제는 구체적으로 Prox1 단백질에 특이적으로 결합하거나 Prox1과 뮬러글리아 세포막과의 결합을 경쟁적으로 저해하는 항체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 압타머 및 화합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 항체는 이에 제한되는 것은 아니지만, 통상적으로 상이한 에피토프(항원결정기)들에 대해 지시되는 상이한 항체들을 포함하는 다클론항체 또는 항원상의 단일 결정기에 대해서 지시되는 단일클론항체 일 수 있으며, 보다 구체적으로 Millipore 사의 다클론항체(Rabbit polyclonal antibody(Cat#ABN278)) 또는 Santacruz 사의 단일클론항체(Mouse monoclonal antibody(Cat#SC81983))일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 망막신경 퇴행성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 망막신경 퇴행성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 망막신경 퇴행성 질환은 망막신경의 손상 또는 퇴화에 의해 유발되며 망막신경의 재생에 의해 치료될 수 있는 관련 질환을 포함한다. 바람직하게는 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa), 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis; LCA), 망막박리(Retinal Detachment), 황반변성(macular degeneration), 당뇨망막증(diabetic retinopathy), 녹내장, 중심성망막증 및 노인성 망막퇴화로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 망막신경 퇴행성 질환의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 병용하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 신경세포의 분화를 촉진하는 약물과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 Prox1 기능 억제제를 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 주입 백과 같은 주입제, 에어로졸 제제와 같은 분무제, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 주입제, 분무제형, 액상제형 또는 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 안구를 포함한 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료 또는 진단에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 진단하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 망막신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 망막신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료용도를 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실험예 1. 실험재료 및 실험방법
1-1. 형질전환 마우스 제작
Prox1 :: EGFP BAC TG 마우스, STOCK Tg (Prox1-EGFP) KY221Gsat / Mmucd (Prox1 :: EGFP)는 MMRRC로부터 얻었다.
Prox1 fg , Chx10-CreER t2 및 Glast-CreER t2 마우스는 RIKEN CDB(Prox1 fg ), RIKEN BRC(Chx10-CreER t2 ), Johns Hopkins 대학(Glast-CreER t2 )에서 각각 얻었다. 이들 마우스는 특정 병원체가 없는 마우스 시설에서 유지 및 사육되었다. 뮬러글리아(MGs) 또는 양극세포(BPs)에서 Prox1이 결손된 마우스를 얻기 위해, Prox1 fg 마우스를 MG 세포 특이적 Glast-CreER t2 마우스 또는 BP 세포 특이적 Chx10-CreER t2 마우스와 교배시켰다. 이들 마우스에서, 타목시펜(tamoxifen; Tam)(75mg/kg)의 반복적인 복강 내 투여는 Glast-양성 MG 또는 Chx10-양성 BP에서 CreERt2 재조합효소(recombinase)를 활성화시키고, 이어서 MG 세포 특이적 또는 BP 세포 특이적 Prox1의 결실 및 상보적인 EGFP의 발현을 유도한다.
한편, 본 실시예에서 수행된 모든 동물실험은 한국과학기술원(KAIST)의 동물실험윤리위원회(IACUC)에서 승인된 프로토콜에 따라 수행되었다.
1-2. 면역조직화학염색법(Immunohistochemistry)
동결된 마우스 안구 조직 절편(20 μm)을 실온에서 1시간 동안 블로킹 용액(10% 당나귀 혈청 및 0.1% Triton X-100을 포함하는 PBS)에서 배양하였다. 다음으로, 상기 조직 절편에 Triton X-100이 첨가되지 않고 1차 항체가 포함된 블로킹 용액을 처리하고 4℃에서 16시간 동안 배양하였다. 이어서 형광단(fluorophore)이 접합된 2차 항체를 처리한 후 배양하고, 이후 Olympus FV1000 공초점 현미경으로 조직 절편의 형광 신호를 관찰 및 분석하였다.
1-3. In situ hybridization
pGEM-T 벡터에서 마우스 Prox1의 전장 cDNA를 사용하여 T7 및 SP6 RNA 중합효소를 통해 센스 및 안티센스 RNA 프로브를 각각 제조하였다. 마우스 망막 조직 절편에서 Prox1 mRNA의 ISH를 디곡시게닌(digoxigenin; DIG)이 표지된 RNA 프로브로 수행하였다. 이어서, 조직 절편을 토끼 항-Prox1 항체 및 DIG-표지된 프로브를 검출하는 알칼라인 포스파타제(AP)가 접합된 항-DIG Fab 단편(Roche)으로 공동 염색하였다. DIG-표지된 RNA 프로브에 결합된 항-DIG Fab 단편은 항-Prox1 항체를 검출하는 형광단이 표지된 이차 항체로 염색한 후 HNPP 형광 검출 세트(Roche)로 가시화하였다. 이어서, 올림푸스 FV1000 공초점 현미경을 통해 ISH 신호의 형광 이미지를 얻었다.
실시예 1. 뮬러글리아 내 외래 Prox1 단백질 존재 확인
본 발명자들은 마우스의 망막에서 Prox1 유전자의 발현 양상을 조사하고자 하였으며, 이를 위해 도 1a에 도시된 바와 같이 Prox1 유전자 부위에 녹색형광단백질(enhanced green fluorescent protein; EGFP)이 삽입된 형질전환 마우스를 이용하였다. 이를 통해 면역형광염색으로 EGFP 형광을 관찰하여 이와 동시에 Prox1 유전자의 발현으로 생성되는 Prox1 단백질의 분포를 확인할 수 있다. 이에 망막에 존재하는 세포들에서 Prox1 단백질의 발현 양상을 조사한 결과, 도 1a에서 볼 수 있는 바와 같이 이론적으로는 Prox1 단백질(붉은색으로 표시)이 EGFP 형광이 관찰되는 세포들 즉, 수평세포(horizontal cell; HZ) 및 양극세포(bipolar cell; BP)에서만 검출되어야 하지만 EGFP 형광이 관찰되지 않은 세포들 즉, 아마크린세포(amacrine cell; AC) 및 뮬러글리아(muller glia; MG)에서도 관찰되는 특이한 현상이 나타났다.
따라서 본 발명자들은 뮬러글리아 세포에서 EGFP 형광이 관찰되지 않았음에도 불구하고 Prox1 단백질이 관찰된 것에 대하여 알아보기 위해, 도 1b에 그림으로 도시된 바와 같이 Cre-loxP 시스템을 이용해 뮬러글리아에서 선택적으로 Prox1 유전자를 파괴하는 유전자 조작법을 실시하였다. 구체적으로, Prox1 유전자가 사라진 부위에서 EGFP가 대신 발현되도록 상기 실험예 1-1에 기재된 방법에 따라 형질전환한 마우스를 제조하였으며, 이때 에스트로겐 유사체인 타목시펜(tamoxifen; Tam)에 의해 활성을 보이는 Glast-CreER의 작용으로 뮬러글리아에서 선택적으로 Prox1이 제거되므로 뮬러글리아에서만 EGFP 형광이 나타나게 된다. 또한, EGFP 형광 표지와 더불어 Cre 재조합 효소에 의해 유전자 재조합이 일어난 세포에서는 R26-tdTomato 적색형광단백질로도 표지하여 Prox1 유전자 부위에서 유전자의 발현 여부는 녹색 형광으로, Prox1 유전자의 제거 여부는 적색형광으로 확인할 수 있도록 하였다. 즉, 도 1b의 모식도에서 볼 수 있는 바와 같이 Prox1 유전자의 제거 후에 해당 부위에서 발현이 일어나면 해당 세포는 녹색과 적색이 모두 발현되어 노란색 형광을 띄게 되며, Prox1 유전자 부위에서 발현이 일어나지 않고 Prox1 유전자의 제거만 일어나는 경우에는 적색 형광이 보이게 된다.
실험 결과, 뮬러글리아에서는 적색 형광만이 관찰되었으며, 이를 통해 뮬러글리아는 Prox1 유전자 부위의 발현 없이 Prox1 단백질을 발현하고 있는 것을 알 수 있었다. 다시 말해, 뮬러글리아 내에 존재하는 Prox1 단백질은 뮬러글리아 내에서 발현된 것이 아닌 외부로부터 유입된 것임을 확인하였다.
실시예 2. 손상된 마우스 망막의 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 축적 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1의 결과를 토대로 망막이 손상될 경우 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 수준에 변화가 유도되는지 알아보기 위한 실험을 진행하였다. 구체적으로, 도 2a에 도시한 바와 같이 마우스에 비히클(0.05% 아세트산이 함유된 PBS) 또는 DNA 손상인자인 N-Methyl-N-nitrosourea(MNU)(비히클에 60 mg/kg)를 주사하여 성체 마우스의 망막에서 광수용체세포(photoreceptor cells; PRs)를 선택적으로 퇴화시키고 주사 후 7일째까지 매일 마우스의 안구 조직절편을 이용해 상기 실험예 1-2의 방법으로 면역조직화학염색을 실시하여 분석을 실시하였다. 이때, 사멸된 세포는 TUNEL로 표지하였고, 신규하게 생성된 세포는 EdU로 표지하였다.
분석 결과, 도 2b에 도시한 바와 같이 상기 신규 생성 세포는 포유류에서 잘 알려져 있는 바와 같이 사멸 세포를 제거하기 위해 안구 외부에서 유입된 마이크로글리아로 판명되었다. 또한, 도 2c에 나타낸 바와 같이 MNU에 노출 후 퇴화 중인 마우스의 망막 내 Sox2 단백질의 발현으로 표시된 뮬러글리아(Sox2+)에서 Gfap-EGFP로 표지된 Prox1 단백질의 발현량이 증가하는 것을 확인하였다. 또한 이러한 결과는 도 2d에서 볼 수 있는 바와 같이 Prox1의 증가가 망막 내 다른 세포 즉, 양극세포(BP) 및 아마크린세포(AC)에서는 변화 없이 뮬러글리아에서만 집중되어 나타나는 것을 알 수 있었다. 이에 반해, 도 2e에 나타낸 바와 같이 망막 손상 시 신경 재생이 가능한 제브라피쉬의 망막은 MNU에 의한 광수용세포의 퇴화 이후에도 Gfap-EGFP로 표시된 뮬러글리아 내 Prox1 단백질의 양에 변화가 관찰되지 않았다.
즉, 상기 결과를 통해 포유동물의 망막에서 뮬러글리아 내 Prox1은 뮬러글리아의 분열을 억제하고 미세교아세포의 증식을 유도해 망막 신경의 재생이 일어나지 않도록 하는 역할을 수행하는 것으로 예측되었다. 따라서 본 발명자들은 제브라피쉬의 경우처럼 뮬러글리아에서 Prox1 단백질의 축적이 일어나지 않으면 뮬러글리아가 세포분열 후 신경세포로 분화해 신경 재생이 가능할 것이라고 예상하였다.
실시예 3. 손상된 마우스 망막에서 외부 Prox1 감소에 의한 뮬러글리아의 세포 분열 촉진 확인
본 발명자들은 상기 실시예 2에서 뮬러글리아 내 Prox1은 외부에서 유입된 것임을 확인하였는바, 뮬러글리아 내 외부 Prox1은 뮬러글리아와 이웃한 망막신경세포에서 유래되었을 것이라고 예측하였다. 따라서 이를 실험적으로 확인하기 위해 도 3a에 나타낸 바와 같이 Chx10-CreER을 이용해 양극세포에서 선택적으로 Prox1 유전자를 제거하고, Prox1이 제거된 세포는 대신 EGFP가 발현되도록 유전자를 변형시켰다. 그 결과, 망막을 손상시킨 Prox1(fg/fg) 정상 마우스에서와 달리 Prox1이 제거되고 EGFP가 대체 발현된 양극세포뿐만 아니라 EGFP가 없는 뮬러글리아에서도 Prox1의 양이 감소된 것으로 나타났다. 이러한 결과는 뮬러글리아 내 Prox1의 상당 부분이 양극세포에서 유래하였음을 의미하는 것이다.
또한, 도 3b 및 도 3c에서 볼 수 있는 바와 같이 정상 마우스의 손상된 망막에서는 세포분열을 나타내는 EdU가 Sox2로 표지된 뮬러글리아에 나타나지 않고 Iba1으로 표지되는 미세교아세포(microglia)에 나타난 반면, Prox1 유전자를 제거하여 발현이 감소된 Prox1(fg/fg);Chx10-CreER 마우스의 망막에서는 EdU로 표지된 신생세포들이 Sox2로 표지되는 뮬러글리아로 판명되었다. 이러한 결과는 망막 손상 시 뮬러글리아 내 Prox1의 감소에 따라 뮬러글리아가 분열함을 의미하는 것이며, 뮬러글리아 내 Prox1은 망막내 미세교아세포의 증식을 촉진하는 역할을 하고 있음을 의미한다.
실시예 4. 중화 항체를 이용한 Prox1 이동 억제 확인
본 발명자들은 상기 실시예 결과들에 근거하여, 마우스의 안구에서 실질적으로 뮬러글리아로의 Prox1 이동을 억제하기 위해 Prox1에 대한 중화 항체를 이용하였으며, 실험을 위한 Prox1 중화 항체로서, 시판항체 2 종(Cat#ABN278 Rabbit polyclonal antibody(Millipore) 및 Cat#SC81983 Mouse monoclonal antibody(Santacruz))을 사용하였다.
보다 구체적으로, 마우스에 MNU를 주사하여 망막을 손상시키고 1일 후 마우스 안구에 비면역 마우스 항체(mIgG, 50 ng) 또는 Prox1 중화 항체(α-Prox1, 50 ng)를 주입하였다. 이때, 항체는 멸균된 PBS에 희석한 다음, 1 μl (50ng)의 항체/PBS 용액을 블런트 33-게이지 바늘이 장착된 해밀턴 주사기에 로딩하여 마우스 눈의 유리체(vitreal) 공간으로 주사하였다. 3일 후 마우스 안구를 적출하여 tdTomato로 표지된 뮬러글리아 또는 뮬러글리아 유래 세포 내의 Prox1 수준을 면역조직화학염색법으로 조사하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 Prox1 중화 항체를 주입한 안구의 뮬러글리아 유래 세포에서는 MNU에 의한 손상에도 Prox1 수준이 증가하지 않았다. 이는 안구 내 Prox1 중화 항체를 주입합으로써 뮬러글리아로의 Prox1 단백질의 이동을 억제할 수 있음을 의미하는 것이다. 또한, 상기 실시예 3에서 확인한 바와 같이 뮬러글리아 내 Prox1의 양이 줄어야 뮬러글리아의 분열이 유도되는 것에 근거하여, Prox1 중화 항체를 손상된 포유류망막에서 뮬러글리아의 분열을 유도하는데 이용할 수 있는 근거를 마련하였다. 더욱이, Prox1 중화 항체와 함께 다양한 신경세포 분화 촉진 약물을 동시에 주입할 경우 손상된 망막신경세포를 대체하는 신생 망막신경세포 재생을 유도할 수 있을 것이다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Korea Advanced Institute of Science and Technology
<120> Pharmaceutical composition for retinal neurodegenerative disease
comprising inhibitor of Prox1 as an active ingredient
<130> PD20-088-P1
<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 2214
<212> DNA
<213> Homo sapiens_Prox1
<400> 1
atgcctgacc atgacagcac agccctctta agccggcaaa ccaagaggag aagagttgac 60
attggagtga aaaggacggt agggacagca tctgcatttt ttgctaaggc aagagcaacg 120
ttttttagtg ccatgaatcc ccaaggttct gagcaggatg ttgagtattc agtggtgcag 180
catgcagatg gggaaaagtc aaatgtactc cgcaagctgc tgaagagggc gaactcgtat 240
gaagatgcca tgatgccttt tccaggagca accataattt cccagctgtt gaaaaataac 300
atgaacaaaa atggtggcac ggagcccagt ttccaagcca gcggtctctc tagtacaggc 360
tccgaagtac atcaggagga tatatgcagc aactcttcaa gagacagccc cccagagtgt 420
ctttcccctt ttggcaggcc tactatgagc cagtttgata tggatcgctt atgtgatgag 480
cacctgagag caaagcgcgc ccgggttgag aatataattc ggggtatgag ccattccccc 540
agtgtggcat taaggggcaa tgaaaatgaa agagagatgg ccccgcagtc tgtgagtccc 600
cgagaaagtt acagagaaaa caaacgcaag caaaagcttc cccagcagca gcaacagagt 660
ttccagcagc tggtttcagc ccgaaaagaa cagaagcgag aggagcgccg acagctgaaa 720
cagcagctgg aggacatgca gaaacagctg cgccagctgc aggaaaagtt ctaccaaatc 780
tatgacagca ctgattcgga aaatgatgaa gatggtaacc tgtctgaaga cagcatgcgc 840
tcggagatcc tggatgccag ggcccaggac tctgtcggaa ggtcagataa tgagatgtgc 900
gagctagacc caggacagtt tattgaccga gctcgagccc tgatcagaga gcaggaaatg 960
gctgaaaaca agccgaagcg agaaggcaac aacaaagaaa gagaccatgg gccaaactcc 1020
ttacaaccgg aaggcaaaca tttggctgag accttgaaac aggaactgaa cactgccatg 1080
tcgcaagttg tggacactgt ggtcaaagtc ttttcggcca agccctcccg ccaggttcct 1140
caggtcttcc cacctctcca gatcccccag gccagatttg cagtcaatgg ggaaaaccac 1200
aatttccaca ccgccaacca gcgcctgcag tgctttggcg acgtcatcat tccgaacccc 1260
ctggacacct ttggcaatgt gcagatggcc agttccactg accagacaga agcactgccc 1320
ctggttgtcc gcaaaaactc ctctgaccag tctgcctccg gccctgccgc tggcggccac 1380
caccagcccc tgcaccagtc gcctctctct gccaccacgg gcttcaccac gtccaccttc 1440
cgccacccct tcccccttcc cttgatggcc tatccatttc agagcccatt aggtgctccc 1500
tccggctcct tctctggaaa agacagagcc tctcctgaat ccttagactt aactagggat 1560
accacgagtc tgaggaccaa gatgtcatct caccacctga gccaccaccc ttgttcacca 1620
gcacacccgc ccagcaccgc cgaagggctc tccttgtcgc tcataaagtc cgagtgcggc 1680
gatcttcaag atatgtctga aatatcacct tattcgggaa gtgcaatgca ggaaggattg 1740
tcacccaatc acttgaaaaa agcaaagctc atgttttttt atacccgtta tcccagctcc 1800
aatatgctga agacctactt ctccgacgta aagttcaaca gatgcattac ctctcagctc 1860
atcaagtggt ttagcaattt ccgtgagttt tactacattc agatggagaa gtacgcacgt 1920
caagccatca acgatggggt caccagtact gaagagctgt ctataaccag agactgtgag 1980
ctgtacaggg ctctgaacat gcactacaat aaagcaaatg actttgaggt tccagagaga 2040
ttcctggaag ttgctcagat cacattacgg gagtttttca atgccattat cgcaggcaaa 2100
gatgttgatc cttcctggaa gaaggccata tacaaggtca tctgcaagct ggatagtgaa 2160
gtccctgaga ttttcaaatc cccgaactgc ctacaagagc tgcttcatga gtag 2214
<210> 2
<211> 737
<212> PRT
<213> Homo sapiens_Prox1
<400> 2
Met Pro Asp His Asp Ser Thr Ala Leu Leu Ser Arg Gln Thr Lys Arg
1 5 10 15
Arg Arg Val Asp Ile Gly Val Lys Arg Thr Val Gly Thr Ala Ser Ala
20 25 30
Phe Phe Ala Lys Ala Arg Ala Thr Phe Phe Ser Ala Met Asn Pro Gln
35 40 45
Gly Ser Glu Gln Asp Val Glu Tyr Ser Val Val Gln His Ala Asp Gly
50 55 60
Glu Lys Ser Asn Val Leu Arg Lys Leu Leu Lys Arg Ala Asn Ser Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Ala Met Met Pro Phe Pro Gly Ala Thr Ile Ile Ser Gln Leu
85 90 95
Leu Lys Asn Asn Met Asn Lys Asn Gly Gly Thr Glu Pro Ser Phe Gln
100 105 110
Ala Ser Gly Leu Ser Ser Thr Gly Ser Glu Val His Gln Glu Asp Ile
115 120 125
Cys Ser Asn Ser Ser Arg Asp Ser Pro Pro Glu Cys Leu Ser Pro Phe
130 135 140
Gly Arg Pro Thr Met Ser Gln Phe Asp Met Asp Arg Leu Cys Asp Glu
145 150 155 160
His Leu Arg Ala Lys Arg Ala Arg Val Glu Asn Ile Ile Arg Gly Met
165 170 175
Ser His Ser Pro Ser Val Ala Leu Arg Gly Asn Glu Asn Glu Arg Glu
180 185 190
Met Ala Pro Gln Ser Val Ser Pro Arg Glu Ser Tyr Arg Glu Asn Lys
195 200 205
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210 215 220
Val Ser Ala Arg Lys Glu Gln Lys Arg Glu Glu Arg Arg Gln Leu Lys
225 230 235 240
Gln Gln Leu Glu Asp Met Gln Lys Gln Leu Arg Gln Leu Gln Glu Lys
245 250 255
Phe Tyr Gln Ile Tyr Asp Ser Thr Asp Ser Glu Asn Asp Glu Asp Gly
260 265 270
Asn Leu Ser Glu Asp Ser Met Arg Ser Glu Ile Leu Asp Ala Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Ser Val Gly Arg Ser Asp Asn Glu Met Cys Glu Leu Asp Pro
290 295 300
Gly Gln Phe Ile Asp Arg Ala Arg Ala Leu Ile Arg Glu Gln Glu Met
305 310 315 320
Ala Glu Asn Lys Pro Lys Arg Glu Gly Asn Asn Lys Glu Arg Asp His
325 330 335
Gly Pro Asn Ser Leu Gln Pro Glu Gly Lys His Leu Ala Glu Thr Leu
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Pro Leu Gln Ile Pro Gln Ala Arg Phe Ala Val Asn Gly Glu Asn His
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Asn Phe His Thr Ala Asn Gln Arg Leu Gln Cys Phe Gly Asp Val Ile
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Thr Asp Gln Thr Glu Ala Leu Pro Leu Val Val Arg Lys Asn Ser Ser
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His Gln Ser Pro Leu Ser Ala Thr Thr Gly Phe Thr Thr Ser Thr Phe
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Leu Gly Ala Pro Ser Gly Ser Phe Ser Gly Lys Asp Arg Ala Ser Pro
500 505 510
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Ser Ser His His Leu Ser His His Pro Cys Ser Pro Ala His Pro Pro
530 535 540
Ser Thr Ala Glu Gly Leu Ser Leu Ser Leu Ile Lys Ser Glu Cys Gly
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Asp Leu Gln Asp Met Ser Glu Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Ser Ala Met
565 570 575
Gln Glu Gly Leu Ser Pro Asn His Leu Lys Lys Ala Lys Leu Met Phe
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Phe Tyr Thr Arg Tyr Pro Ser Ser Asn Met Leu Lys Thr Tyr Phe Ser
595 600 605
Asp Val Lys Phe Asn Arg Cys Ile Thr Ser Gln Leu Ile Lys Trp Phe
610 615 620
Ser Asn Phe Arg Glu Phe Tyr Tyr Ile Gln Met Glu Lys Tyr Ala Arg
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Gln Ala Ile Asn Asp Gly Val Thr Ser Thr Glu Glu Leu Ser Ile Thr
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Arg Asp Cys Glu Leu Tyr Arg Ala Leu Asn Met His Tyr Asn Lys Ala
660 665 670
Asn Asp Phe Glu Val Pro Glu Arg Phe Leu Glu Val Ala Gln Ile Thr
675 680 685
Leu Arg Glu Phe Phe Asn Ala Ile Ile Ala Gly Lys Asp Val Asp Pro
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Ser Trp Lys Lys Ala Ile Tyr Lys Val Ile Cys Lys Leu Asp Ser Glu
705 710 715 720
Val Pro Glu Ile Phe Lys Ser Pro Asn Cys Leu Gln Glu Leu Leu His
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Glu
<210> 3
<211> 2214
<212> DNA
<213> Mus musculus_Prox1
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Glu
Claims (13)
- Prox1(prospero homeobox 1) 기능 억제제를 유효성분으로 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 억제제는 망막 내 신경세포에서 Prox1 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 억제제는 망막 내 신경세포에서 뮬러글리아(Muller glia)로의 Prox1 단백질 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 Prox1 유전자는 서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 Prox1 단백질은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 억제제는 Prox1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA), 리보자임(ribozyme) 및 CRISPR/Cas9로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 억제제는 Prox1 단백질에 특이적으로 결합하거나 Prox1과 뮬러글리아 세포막과의 결합을 경쟁적으로 저해하는 항체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 압타머 및 화합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 망막신경 퇴행성 질환은 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa), 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis; LCA), 망막박리(Retinal Detachment), 황반변성(macular degeneration), 당뇨망막증(diabetic retinopathy), 녹내장, 중심성망막증 및 노인성 망막퇴화로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 식세포작용 및 염증반응을 유도하는 미세교아세포(microglia)의 증식을 억제하여 망막신경세포의 재생을 촉진하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 신경세포의 분화를 촉진하는 제제와 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항의 조성물을 포함하는, 망막신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제.
- 제11항에 있어서,
상기 약학 제제는 주사제형, 주입제형, 분무제형 또는 액상제형인 것을 특징으로 하는, 약학 제제.
- 제11항에 있어서,
상기 약학 제제는 안구 국소투여용인 것을 특징으로 하는, 약학 제제.
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