KR20210154226A - Ccd 측정들 간의 크로스토크를 저감하기 위한 기기 및 방법을 포함한, 분석 장치, 방법, 및 시약 - Google Patents
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Abstract
분석을 수행하기 위한 장치, 시스템, 방법, 시약, 및 키트와, 이들을 마련하는 방법에 대해 기술한다. 이들은 다중 웰 플레이트 분석 형식의 자동화된 분석을 수행하는 데 특히 적합한다. 또한, CCD 카메라 기반 시스템을 사용하여, 공간적으로 분리된 다수의 피검물의 측정들 사이의 크로스토크가 저감된 측정치를 생성하기 위한, 시스템, 장치, 및 방법도 본원에 개시된다. 본원에 제공된 바와 같은 CCD 카메라 기반 시스템은 CCD 판독 동안 기준 레벨을 완전히 재설정하도록 구성된 향상된 기준 레벨 클램핑 회로를 사용하고, 이에 의해 측정들 간의 크로스토크 레벨이 저감된다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 임시 특허 출원은, 2013년 1월 4일에 출원된 "분석 장치, 방법, 및 시약(Assay Apparatus, Methods and Reagents)"이라는 명칭의 미국 임시 출원 제61/749,097에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하에서의 우선권을 주장하는, 2014년 1월 3일에 출원된 "분석 장치, 방법, 및 시약(Assay Apparatuses, Methods and Reagents)"이라는 명칭의 미국 특허 출원 제14/147,216에 관한 것이다. 이 특허 출원들의 개시내용은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
미국 특허 출원 제14/147,216호와 동일한 명세서 및 도면을 공유하는, 2014년 7월 10일에 공개된 "Assay Apparatuses, Methods and Reagents"라는 명칭의 공동 소유 국제 특허 출원 공개 WO 2014/107576호도 또한 참조한다. 이 국제 특허 공보는 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
또한 미국 출원 공개 제2011/0143947호, 제2012/0195800호, 제2007/0231217호, 제2009/0263904호, 및 제2011/025663호도 또한 참조한다. 이 출원들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
기술분야
본 발명은 분석을 수행하기 위한 장치, 시스템, 방법, 시약, 및 키트에 관한 것이다. 본 발명의 장치, 시스템, 방법, 시약 및 키트의 특정 실시형태는 다중 웰 플레이트 분석 형식의 자동화 샘플링, 샘플 준비, 및/또는 샘플 분석을 수행하는 데 사용될 수 있다.
화학적, 생화학적, 및/또는 생물학적 분석을 수행하기 위한 수많은 방법 및 시스템이 개발되었다. 이러한 방법과 시스템은 의료 진단, 식품 및 음료 시험, 환경 모니터링, 제조 품질 관리, 약물 발견, 및 기초 과학 연구를 포함한 다양한 응용 분야에서 필수적이다.
다중 웰 분석 플레이트(마이크로타이터 플레이트 또는 마이크로플레이트라고도 함)는 다수의 샘플을 처리하고 분석하기 위한 표준 형식이 되었다. 다중 웰 분석 플레이트는 다양한 형태, 크기, 및 모양을 가질 수 있다. 편의를 위해, 고처리량 분석을 위해 샘플을 처리하는 데 사용되는 계장(instrumentation)에 대한 몇 가지 표준이 나타났다. 다중 웰 분석 플레이트는 일반적으로 표준 크기와 모양으로 만들어지며, 웰들의 표준 배열을 갖는다. 웰들의 배열에는 96웰 플레이트(12 x 8 배열의 웰), 384웰 플레이트(24 x 16 배열의 웰), 및 1536웰 플레이트(48 x 32 배열의 웰)가 있다. ANSI/SLAS는 권장 마이크로플레이트 사양을 발표했다. (www.slas.org/SLAS/assets/File/ANSI_SLAS_1-2004_FootprintDimensions.pdf 참조)
다중 웰 플레이트에서 분석 측정을 수행하는 데에는 흡광도의 변화, 발광(예를 들어, 형광, 인광, 화학발광, 및 전기화학발광)의 발출, 복사의 방출, 광산란의 변화, 및 자기장의 변화를 측정하는 판독기를 포함해서 다양한 플레이트 판독기를 사용할 수 있다. 각각의 출원인이 월스태터(Wohlstadter) 등인 미국 특허 출원 공개 2004/0022677호 및 미국 특허 제7,842,246호는 다중 웰 플레이트 형식의 단일 및 다중 ECL 분석을 수행하는 데 유용한 해결책들을 기술하고 있다. 이들은, 웰의 벽을 형성하는 관통 구멍이 있는 플레이트 상부 및 이 플레이트 상부에 대해 밀봉되어 웰의 바닥부를 형성하는 플레이트 바닥부를 포함하는 플레이트를 포함하고 있다. 플레이트 바닥부에는, 전기화학발광(ECL)을 유도하기 위한 전극 역할을 할 뿐만 아니라 결합 반응을 위한 고상 지지체 역할도 하는 전극 표면을 갖는 웰들을 제공하는 패턴화 전도성 층들이 있다. 전도성 층은 전극 표면에 전기 에너지를 인가하기 위한 전기 접촉부도 또한 포함할 수 있다.
분석을 수행하기 위한 이와 같은 공지된 방법 및 시스템에도 불구하고, 다중 웰 플레이트 분석 형식의 자동화 샘플링, 샘플 준비, 및/또는 샘플 분석을 수행하기 위한 개선된 장치, 시스템, 방법, 시약, 및 키트가 필요하다.
또한, 다중 웰 분석 플레이트에서 분석물의 특성을 측정하는 데에 전통적으로 CCD(전하 결합 소자) 카메라 시스템과 같은 플레이트 판독 시스템이 사용되고 있다. 종래의 CCD 카메라 시스템은 분석물 측정들 간의 과도한 크로스토크를 겪을 수 있다. 한 분석물의 측정은 후속하여 측정되는 다른 분석물의 측정에 영향을 미칠 수 있다. 본원에 설명된 장치, 시스템, 및 방법은 다중 웰 분석 플레이트에서 분석물을 측정하기 위한 CCD 카메라 시스템에서의 크로스토크의 양을 줄이거나 제거할 수 있다.
본 발명의 실시형태는 분석물들 간의 크로스토크가 감소된 분석 플레이트에서 복수의 분석물을 측정하도록 구성된 시스템을 포함한다. 상기 시스템은, CCD, 아날로그 프론트 엔드 회로, 및 아날로그-디지털 회로를 포함하며 복수의 분석물을 측정하도록 구성된 CCD 카메라를 포함하고, 이 CCD 카메라는 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합된다. 아날로그 프론트 엔드 회로는 CCD의 직렬 레지스터로부터 판독 신호를 수신하고 그 판독 신호를, 복수의 이미지 데이터 포인트가 생성되게끔, 아날로그-디지털 회로로 전송하도록 구성되며, 상기 아날로그 프론트 엔드 회로는, 복수의 분석물 중 첫 번째 것의 측정인 제1 측정과 복수의 분석물 중 두 번째 것의 측정인 제2 측정 간의 크로스토크를 줄일 수 있게 순차적 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 기준 레벨을 완전히 재설정하도록 선택된 시상수가 구성된 기준 레벨 클램프 회로를 포함한다.
다른 실시형태에서, CCD 카메라에 의해 수행되는, 분석 플레이트에서의 복수의 분석물의 측정들 간의 누화를 감소시키는 방법. 상기 방법은, CCD, 아날로그 프론트 엔드 회로, 및 아날로그-디지털 회로를 포함하는 CCD 카메라로서, 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합된, CCD 카메라로 복수의 분석물을 측정하는 단계; CCD의 직렬 레지스터로부터 아날로그 프론트 엔드 회로를 통해 판독 신호를 수신하는 단계를 포함한다. 상기 판독 신호를 수신하는 단계는 판독 신호를 직렬 레지스터로부터 아날로그-디지털 회로로 전송하여 제1 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하는 단계, 시상수를 갖는 기준 레벨 클램프 회로를 통해 아날로그 프론트 엔드 회로의 기준 레벨을 완전히 재설정하는 단계, 판독 신호를 직렬 레지스터로부터 아날로그-디지털 회로로 전송하여 제2 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하는 단계를 포함하고, 상기 시상수는 복수의 분석물 중 첫 번째 분석물의 측정인 제1 측정과 복수의 분석물 중 두 번째 분석물의 측정인 제2 측정 사이의 크로스토크를 감소시키도록 선택된다.
본 발명은
스프링 작동식 직립 핀을 포함하는 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브를 포함하는 접촉 플랫폼,
적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브에 전압을 전도하기 위해 전압원에 작동 가능하게 연결된 제어기,
단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 운반하고 그 다중 웰 플레이트를 접촉 플랫폼에 대해 위치시키도록 구성되어, 플레이트 상의 하나 이상의 웰에 전압이 인가될 수 있도록 한, 플레이트 캐리지 프레임,
접촉 플랫폼 위에 위치된 광학 센서, 그리고 접촉 플랫폼을 광학 센서에 대해 정렬하기 위해 접촉 플랫폼으로부터 광학 센서 쪽으로 돌출하는 광원을 포함하는 제1 정렬 메커니즘을 포함하는 기구(instrument)에 관한 것이다.
상기 기구는 플레이트 캐리지 프레임 상에 위치된 복수의 구멍을 포함하는 제2 정렬 메커니즘을 더 포함할 수 있고, 플랫폼으로부터의 광원은 플레이트 캐리지 프레임을 접촉 플랫폼과 더욱더 정렬시킬 수 있도록 상기 구멍들을 통해 조명된다. 플레이트 캐리지 프레임은 다중 웰 플레이트의 주연부 상의 스커트를 지지하도록 한 크기 및 치수로 된 직사각형 개구를 포함할 수 있다. 복수의 구멍은 직사각형 개구의 적어도 2개의 측면에 위치된다. 플레이트 캐리지 프레임은 다중 웰 플레이트를 플레이트 캐리지 프레임에 유지하기 위한 래칭 메커니즘을 포함할 수 있다.
상기 기구는 광학 센서를 포커싱 메커니즘에 대해 포커싱되게 하는, 플레이트 캐리지 프레임 상에 배치된 포커싱 메커니즘을 더 포함할 수 있다. 상기 기구는, 플레이트 캐리지 프레임에 위치한 전기 전도성 표면을 포함하는 제3 정렬 메커니즘으로서, 접촉 플랫폼 상의 전기 접촉부들이 전기 전도성 표면과 접촉하게 될 때에 접촉 플랫폼 상의 전기 접촉부들 사이에 전류가 흐르게 하여 전기 접촉부들과 플레이트 캐리지 프레임 사이의 사전에 결정된 거리를 나타낼 수 있도록 하는, 제3 정렬 메커니즘을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 다중 웰 플레이트에서 발광 분석을 수행하기 위한 기구를 포함한다. 상기 기구는 광 검출 서브시스템 및 플레이트 취급 서브시스템을 포함하고, 상기 플레이트 취급 서브시스템은:
(a) 하우징 및 탈착식 서랍을 포함하는 차광 인클로저, 여기서
(x)
상기 하우징은 하우징 상부, 하우징 전면부, 하나 이상의 플레이트 도입 구멍, 검출 구멍, 플레이트 도입 구멍을 밀봉하기 위한 슬라이딩 차광 도어, 및 복수의 정렬 특징부를 포함하며, 상기 탈착식 서랍을 수용하도록 구성되고,
(y)
상기 탈착식 서랍은
(i)
하우징 내의 상기 탈착식 서랍이 광 검출 서브시스템에 대해 정렬되게끔 복수의 정렬 특징부와 짝을 이루어서 그에 결합하도록 구성된 복수의 동반 정렬 특징부를 포함하는 x-y 서브프레임 - 여기서 상기 탈착식 서랍의 무게는 상기 하우징 상부에 의해 지지됨 -;
(ii)
상승 및 하강될 수 있는 플레이트 리프팅 플랫폼을 구비하며 플레이트 도입 구멍들 아래에 위치되는 하나 이상의 플레이트 승강기;
(iii)
판을 하나 이상의 수평 방향으로 평행 이동시키는 판 평행 이동 스테이지 - 여기서 상기 판 평행 이동 스테이지는 플레이트를 지지하기 위한 플레이트 캐리지를 포함하고, 상기 플레이트 캐리지는 그 플레이트 캐리지 아래에 위치한 플레이트 엘리베이터가 플레이트에 접근하여 플레이트를 들어 올릴 수 있게 하는 개구부를 구비하며, 또한 상기 플레이트 평행 이동 스테이지는 플레이트들을 검출 구멍 아래에 위치시키고 그 플레이트들을 플레이트 엘리베이터 위에 위치시키도록 구성됨 - 를 포함함; 및
(b)
플레이트 도입 구멍 위 하우징 상부에 장착된 하나 이상의 플레이트 스택커 - 여기서 플레이트 스택커는 플레이트들을 수용하거나 플레이트들을 플레이트 엘리베이터들로 전달하도록 구성됨 - 를 포함하고;
상기 광 검출 서브시스템은, 인클로저 상부에 장착되고 검출 구멍에 차광 시일을 개재하여 결합된 광 검출기를 포함한다.
상기 기구는 다중 웰 플레이트에서 발광 분석을 수행하는 데 사용될 수 있고, 다중 웰 플레이트를 지지하기 위한 플레이트 캐리지를 포함하는 플레이트 취급 서브시스템을 포함하고, 상기 플레이트 캐리지는 프레임 및 플레이트 래칭 메커니즘을 포함한다. 상기 플레이트 래칭 메커니즘은:
(a)
플레이트 캐리지 턱;
(b)
상기 턱에 수직이고, 그 턱에 대한 근위 단부 및 원위 단부를 포함하는 플레이트 클램프 아암 - 상기 아암은 근위 단부에서는 프레임에 부착되고 원위 단부에서는 x-y 평면에서 회전 가능하며, 또한 상기 아암은 플레이트와 맞물리도록 구성된 각진 표면을 포함하는 상부 클램프를 추가로 포함함 -;
(c)
봉, 페달, 및 스프링을 포함하는 플레이트 위치 설정 요소 - 상기 봉은 상기 아암에 실질적으로 수직이고 상기 턱에 실질적으로 평행하며 스프링을 통해 상기 아암의 원위 단부에 부착되고, 상기 페달은 상기 봉에 비스듬히 부착됨 -; 및
(d)
상기 아암에 실질적으로 평행하고 위치 설정 요소와 턱에 실질적으로 수직하고 그 위치 설정 요소와 턱 사이에 배치된 플레이트 벽으로서, (i) 다중 웰 플레이트 스커트와 맞물리도록 구성된 하부 플레이트 클램프, 및 (ii) 상기 하부 플레이트 클램프를 상기 스커트 쪽으로 구동하도록 구성된 하부 플레이트 클램프 램프를 포함한다.
본 발명은 또한 바로 위에서 논의된 기구에서 다중 웰 플레이트를 결합시키는 방법에도 관한 것이다. 상기 방법은:
(a)
프레임에 플레이트를 배치하는 단계;
(b)
판 위치 설정 요소의 스프링을 압축함으로써 페달을 선반 쪽으로 판에 대해 밀어서 아암을 x-y 평면에서 판을 향하여 회전시키는 단계;
(c)
상부 클램프를 플레이트와 접촉시킴으로써 그 플레이트를 캐리지 벽 쪽으로 미는 단계;
(d)
하부 플레이트 클램프를 스커트와 접촉시킴으로써 플레이트를 캐리지 내에 잠그는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 다중 웰 플레이트에서 발광 분석을 수행하는 기구를 제공하는 바, 이 기구는 다중 웰 플레이트를 지지하기 위한 플레이트 캐리지 및 플레이트 래칭 메커니즘을 포함하는 플레이트 취급 서브시스템을 포함하고,
상기 다중 웰 플레이트는 적어도 제1 측면, 제2 측면, 제3 측면, 및 제4 측면을 구비하며, 상기 제1 측면과 상기 제3 측면이 서로 실질적으로 평행하고, 상기 제2 측면과 상기 제4 측면이 서로 실질적으로 평행하며,
상기 플레이트 캐리지는, 다중 웰 플레이트와 실질적으로 동일한 모양을 가지는 구멍으로서, 다중 웰 플레이트의 주연부 둘레에 위치된 턱을 지지하도록 다중 웰 플레이트보다 작은 치수를 갖는 구멍을 한정하고, 또한 상기 플레이트 캐리지는 다중 웰 플레이트의 제1 측면과 제2 측면에 각각 대응하는 제1 정지부(501) 및 제2 정지부(513)를 추가로 포함하고,
상기 플레이트 래칭 메커니즘은 하나의 다중 웰 플레이트를 수용하는 개방 구성으로부터 다중 웰 플레이트를 플레이트 캐리지에 래칭하기 위한 클램핑 구성으로 이동 가능하고,
상기 플레이트 래칭 기구는, 클램핑 위치로 편의되는 제1 래칭 부재(509)로서, 다중 웰 플레이트의 제1 측면을 제1 정지부 쪽으로 밀도록 구성된 페달(511), 클램핑 위치로 편의되는 플레이트 클램프 아암(502), 및 플레이트 클램프 아암(502)에 선회 가능하게 연결된 브래킷(503)을 구비하는, 제1 래칭 부재를 포함하고, 제2 측면을 제2 정지부(513) 쪽으로 밀도록 구성되고, 제1 래칭 기구(509)는 플레이트 클램프 아암(502)에 연결되며,
또한 상기 플레이트 래칭 기구는 다중 웰 트레이의 스커트가 플레이트 캐리지에 클램핑되도록 하기 위한, 제2 정지부(513)에 근접하게 위치된 적어도 하나의 편의된 클램프(515)를 포함한다.
또한, 본 발명은 시스템으로서,
(i)
단일 웰 주소 지정 가능 플레이트 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로 구성된 그룹에서 선택되는 다중 웰 분석 플레이트; 및
(ii)
단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 단일 웰로부터 그리고 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 웰들의 그룹으로부터 전기화학발광(ECL)을 측정하도록 구성된 장치를 포함하는 시스템을 제공한다.
본 발명은 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로 구성된 그룹에서 선택되는 플레이트 유형의 다중 웰 플레이트로부터 발광을 측정하는 장치를 추가로 포함하며, 이 장치는
(i)
플레이트 유형을 식별하기 위한 플레이트 유형 식별 인터페이스;
(ii)
다중 웰 플레이트를 x-y 평면에서 유지하고 평행 이동시키기 위한 판 평행 이동 스테이지;
(iii)
복수의 접촉 프로브를 포함하고, 플레이트 평행 이동 스테이지 아래에 그 스테이지의 동작 범위 내에 위치되는 플레이트 접촉 메커니즘으로서, 프로브들을 평행 이동 스테이지 상에 위치될 때에 플레이트의 바닥 접촉면에 접촉하게 하고 또한 접촉에서 해제되게 하도록 하기 위해 상기 메커니즘을 상승 및 하강시킬 수 있는 접촉 메커니즘 엘리베이터에 장착되는, 플레이트 접촉 메커니즘;
(iv)
접촉 프로브를 통해 플레이트에 전위를 인가하기 위한 전압원; 및
(v)
플레이트 평행 이동 스테이지 위에, 플레이트 접촉 메커니즘과 수직 정렬되게 위치되는 이미징 시스템을 포함하고,
(a)
상기 이미징 시스템은 P×Q 매트릭스의 웰들을 이미지화도록 구성되고, 상기 플레이트 접촉 메커니즘은 상기 매트릭스와 연관된 바닥 접촉면과 접촉하도록 구성되고, 상기 플레이트 병진 이동 스테이지는 상기 매트릭스를 이미징 시스템 및 플레이트 접촉 메커니즘과 정렬되게 위치시키기 위해 플레이트를 평행 이동시키도록 구성되고;
(b)
상기 장치는 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 매트릭스에 있는 각 웰에 전압을 순차적으로 인가하여 그 매트릭스를 이미지화하도록 구성되고;
(c)
상기 장치는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 매트릭스에 있는 각 웰에 전압을 순차적으로 인가하여 그 매트릭스를 이미지화하도록 구성된다.
또한, 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로부터 발광을 측정하는 방법이 제공되는 바, 이 방법은:
(a)
플레이트 평행 이동 스테이지 상에 플레이트를 장입하는 단계;
(b)
플레이트를 단일 웰 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로 식별하는 단계;
(c)
제1 P×Q 매트릭스의 웰들을 플레이트 접촉 메커니즘 및 이미징 시스템과 정렬시키기 위해 플레이트 평행 이동 스테이지를 이동시키는 단계;
(d)
접촉 메커니즘 상의 접촉 프로브들이 상기 P×Q 매트릭스의 웰들과 연관된 바닥 접촉면과 접촉하도록 플레이트 접촉 메커니즘을 상승시키는 단계;
(e)
플레이트가 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트인 경우에는 그룹을 이미지화하는 동안 그 그룹 내의 각 웰에 전압을 순차적으로 인가함으로써 상기 P×Q 매트릭스에서 발광을 생성하고 이미지화하는 단계;
(f)
플레이트가 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트인 경우에는 상기 매트릭스를 이미지화하는 동안 그 매트릭스 내의 각 웰에 전압을 순차적으로 인가함으로써 상기 P×Q 매트릭스에서 발광을 생성하고 이미지화하는 단계; 및
(g)
플레이트의 추가 P×Q 매트릭스들에 대해 상기 단계 (c) 내지 단계 (f)를 반복하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 CCD 센서 및 광학 렌즈 시스템을 갖는 광 검출 시스템을 포함하는 기구에도 관한 것이다. 광 검출 시스템은 다중 웰 플레이트에서 단일 웰 위에 한 번 위치하여 상기 단일 웰의 전기화학발광 분석을 수행한다. CCD 센서의 면적은 상기 단일 웰의 면적과 실질적으로 동일하다. 광 검출 시스템은 CCD 센서를 냉각시키도록 한 크기와 치수로 되어 있는 냉각 장치를 추가로 포함한다. 상기 냉각 장치로부터 배출된 가열된 공기가 플로우 플리넘 안으로 끌어 당겨져서 기구 밖으로 끌어 당겨지도록, 비스듬히 배향된 적어도 하나의 팬을 포함하는 제열 시스템이 제공된다.
바람직하게는, 상기 광학 렌즈 시스템은 복수의 렌즈를 포함하고, 상기 복수의 렌즈는 구면과 비구면 모두를 갖는다. 복수의 렌즈의 면적은 상기 단일 웰의 면적보다 크고, CCD 센서의 면적보다 크다.
바람직하게는, 광 검출 시스템은 하우징 상부면에 실질적으로 수직 방향으로 장착되고, 제열 시스템도 또한 하우징 상부면에 장착된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 팬이 플로우 플리넘 내에 수용되고, 플로우 플리넘은 적어도 하나의 인쇄 회로 기판(PCB)을 추가로 수용하고, 적어도 하나의 PCB와 플리넘 외부의 전기 구성요소들 사이의 전기적 연결이 이루어지게 하는 적어도 하나의 개구를 포함한다. 바람직하게는, 플로우 배플은 기구 내에서의 공기의 재순환을 최소화하기 위해 플리넘 내에 위치된다. 바람직하게는, 가열된 공기는 기구를 빠져나가기 전에 적어도 하나의 PCB를 가로질러 카메라와 플레이트로부터 멀리 흐른다.
또한, 접촉 플랫폼을 포함하는 기구도 제공되는 바, 여기서 상기 접촉 플랫폼은 스프링 작동식 직립 핀인 것이 바람직한 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브, 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브에 전압을 전도하기 위해 전압원에 작동 가능하게 연결된 제어기, 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 운반하고 그 다중 웰 플레이트를 접촉 플랫폼에 대해 위치시키도록 구성되어, 플레이트 상의 하나 이상의 웰에 전압이 인가될 수 있도록 한, 플레이트 캐리지 프레임, 및 수직 리프트 시스템을 포함한다. 수직 리프트 시스템은 바람직하게는 접촉 플랫폼을 상기 다중 웰 플레이트의 바닥부에 위치한 대응하는 전극 접촉부들에 접촉하게끔 이동시킨다. 수직 리프트 시스템은 웜 기어의 회전이 리드스크류를 회전시키도록 리드스크류의 기어 부분과 맞물리는 웜 기어를 포함하는 것이 바람직하다. 리드스크류는, 그 리드스크류의 회전이 지지 기부와 접촉 플랫폼을 승강 또는 하강시키도록, 접촉 플랫폼을 지지하는 지지 기부에 나사 결합식으로 부착된다.
바람직하게는, 모터는 웜 기어를 회전시키도록 구성되고, 모터는 제어기에 의해 제어된다. 수직 리프트 시스템은, 지지 기부를 안내 축을 따라 활주하게 할 수 있게끔 지지 기부의 대응하는 구멍 내에서 활주할 수 있도록 한 크기 및 치수로 된 안내 축을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 웜 기어는 실질적으로 수평 방향으로 배향되고, 리드스크류는 실질적으로 수직 방향으로 배향된다.
본 발명의 전술한 특징 및 기타 특징과 이점은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 본 발명의 실시형태들에 대한 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 본원에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 원리를 설명하고 관련 기술분야의 숙련인이 본 발명을 실시하고 사용할 수 있게 하는 역할도 추가로 한다. 도면은 실척이 아니다.
도 1a 및 도 1b는 각각 양식화된 커버를 갖는 장치(100)의 정면도 및 배면도를 도시하고, 도 1c 및 도 1d는 각각 상기 장치의 대응하는 정면도 및 배면도를 커버 없이 도시하고 있다.
도 2a 내지 도 2c는 플레이트 취급 서브시스템 및 광 검출 서브시스템의 상세도를 도시하고 있다.
도 3은 장치(100) 내의 플레이트 취급 서브시스템의 탈착식 서랍의 도면을 도시하고 있다.
도 4a 내지 도 4f는 탈착식 서랍(240) 및 이 서랍 내에 위치한 하위 구성요소들의 다양한 상세도를 도시하고 있다.
도 5a 내지 도 5o는 플레이트 캐리지 및 플레이트 래칭 메커니즘의 상세도를 도시하고 있다.
도 6a 및 도 6b는 장치에 통합될 수 있는 광학 포커싱 메커니즘의 2개의 대안적인 실시형태를 도시하고 있다.
도 7a 내지 도 7l은 플레이트 접촉 메커니즘의 상세도를 도시하고 있다.
도 8a 내지 도 8c는 광 검출 서브시스템의 다양한 구성요소들을 도시하고 있다.
도 9는 광 검출 서브시스템에서 사용될 수 있는 렌즈 구성의 비제한적인 일 실시형태를 도시하고 있다.
도 10a 및 도 10b는 각각 양식화된 커버를 갖는 장치(1000)의 사시도 및 측면도이고, 도 10c는 양식화된 커버가 부분적으로 절단된 장치(100)의 사시도이고, 도 10d는 양식화된 커버가 부분적으로 절단된 장치(1000)의 사시도이다.
도 11a 및 도 11b는 장치(1000)용 플레이트 접촉 메커니즘의 상세도를 도시하고 있고, 도 11c는 접촉 플랫폼의 확대도이고, 도 11d는 전기 접촉 핀들과 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트 상의 전기 접촉부들의 중첩을 보여주는 선도이다.
도 12a는 커버가 없는 장치(1000)의 사시도이고, 도 12b는 제열 시스템을 나타내는 부분 확대 사시도이다.
도 13은 또 다른 제열 시스템의 부분 확대도이다.
도 14는 광 검출 시스템(1010)의 절단도이다.
도 15는 광 검출 시스템(1010)의 렌즈들의 개략도이다.
도 16은 본 발명의 실시형태에 따른 CCD 카메라 장치의 개략도이다.
도 17은 종래의 CCD 카메라 시스템과 본 발명의 실시형태에 따른 향상된 CCD 카메라 시스템으로 완료한 시험 측정들 사이의 비교를 예시하고 있다.
도 18은 종래의 CCD 카메라 시스템으로 수행된 분석물 측정 결과를 예시하고 있다.
도 19는 분석물 측정 크로스토크를 감소시키기 위해 최적화된 예시적인 아날로그 프론트 엔드 회로의 개략도이다.
도 20은 크로스토크가 감소된 상태에서 분석물들을 측정하는 공정 흐름을 도시하는 공정 흐름도이다.
도 1a 및 도 1b는 각각 양식화된 커버를 갖는 장치(100)의 정면도 및 배면도를 도시하고, 도 1c 및 도 1d는 각각 상기 장치의 대응하는 정면도 및 배면도를 커버 없이 도시하고 있다.
도 2a 내지 도 2c는 플레이트 취급 서브시스템 및 광 검출 서브시스템의 상세도를 도시하고 있다.
도 3은 장치(100) 내의 플레이트 취급 서브시스템의 탈착식 서랍의 도면을 도시하고 있다.
도 4a 내지 도 4f는 탈착식 서랍(240) 및 이 서랍 내에 위치한 하위 구성요소들의 다양한 상세도를 도시하고 있다.
도 5a 내지 도 5o는 플레이트 캐리지 및 플레이트 래칭 메커니즘의 상세도를 도시하고 있다.
도 6a 및 도 6b는 장치에 통합될 수 있는 광학 포커싱 메커니즘의 2개의 대안적인 실시형태를 도시하고 있다.
도 7a 내지 도 7l은 플레이트 접촉 메커니즘의 상세도를 도시하고 있다.
도 8a 내지 도 8c는 광 검출 서브시스템의 다양한 구성요소들을 도시하고 있다.
도 9는 광 검출 서브시스템에서 사용될 수 있는 렌즈 구성의 비제한적인 일 실시형태를 도시하고 있다.
도 10a 및 도 10b는 각각 양식화된 커버를 갖는 장치(1000)의 사시도 및 측면도이고, 도 10c는 양식화된 커버가 부분적으로 절단된 장치(100)의 사시도이고, 도 10d는 양식화된 커버가 부분적으로 절단된 장치(1000)의 사시도이다.
도 11a 및 도 11b는 장치(1000)용 플레이트 접촉 메커니즘의 상세도를 도시하고 있고, 도 11c는 접촉 플랫폼의 확대도이고, 도 11d는 전기 접촉 핀들과 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트 상의 전기 접촉부들의 중첩을 보여주는 선도이다.
도 12a는 커버가 없는 장치(1000)의 사시도이고, 도 12b는 제열 시스템을 나타내는 부분 확대 사시도이다.
도 13은 또 다른 제열 시스템의 부분 확대도이다.
도 14는 광 검출 시스템(1010)의 절단도이다.
도 15는 광 검출 시스템(1010)의 렌즈들의 개략도이다.
도 16은 본 발명의 실시형태에 따른 CCD 카메라 장치의 개략도이다.
도 17은 종래의 CCD 카메라 시스템과 본 발명의 실시형태에 따른 향상된 CCD 카메라 시스템으로 완료한 시험 측정들 사이의 비교를 예시하고 있다.
도 18은 종래의 CCD 카메라 시스템으로 수행된 분석물 측정 결과를 예시하고 있다.
도 19는 분석물 측정 크로스토크를 감소시키기 위해 최적화된 예시적인 아날로그 프론트 엔드 회로의 개략도이다.
도 20은 크로스토크가 감소된 상태에서 분석물들을 측정하는 공정 흐름을 도시하는 공정 흐름도이다.
상세한 설명 부분은, 특정의 발명 양태들을 예시하려는 것이지 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되는 것인 본 발명의 특정 실시형태들에 대한 설명을 제공한다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다. 본원에서 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미합니다. 또한, "포함하는"이라는 말을 쓰는 청구항은 다른 요소들을 포함하는 것을 청구범위 내에 속하게 하는데; 본 발명은 또한, "포함하는"이라는 용어 대신에, "본질적으로 ~로 구성된"(즉, 이는 다른 요소들이 본 발명의 작동에 실질적으로 영향을 미치지 않는 경우 그 요소들을 청구범위 내에 속하게 하는 것임) 또는 "~로 구성된"(즉, 이는 일반적으로 본 발명과 관련된 부수적 요소 또는 대수롭지 않은 활동 이외의 청구항에 나열된 요소만 허용하는 것임)이라는 전이 문구를 쓰는 청구항에 의해서도 기재된다. 이 세 가지 전이 문구 중 어느 것이든 본 발명을 청구하는 데 사용될 수 있다.
이제부터는 본 발명의 특정 실시형태들에 대해 도면을 참조하여 설명한다. 다음의 상세한 설명은 본질적으로 예시일 뿐이고, 본 발명 또는 본 발명의 적용 및 용도를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 선행 기술 분야, 배경, 간략한 요약, 또는 다음의 상세한 설명에 제시된 어떠한 명시적 또는 묵시적 이론에 구속하려는 의도가 없다.
다음의 바람직한 속성들, 즉 (i) 높은 감도, (ii) 큰 동적 범위, (iii) 작은 크기 및 무게, (iv) 어레이 기반 다중화 기능, (v) 자동화 작동; 및 (vi) 다수의 판을 처리하는 능력 중 하나 이상을 갖는, 다중 웰 플레이트 형식으로 분석을 수행하기 위한 장치가 본원에 설명된다. 또한, 본 발명자들은 그러한 장치에 사용되는 구성요소들 및 서브시스템들과, 그러한 장치 및 서브시스템들을 사용하는 방법을 설명한다. 본 발명의 장치 및 방법은 하나 이상의 검출 가능한 신호를 측정하는 기술을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 분석 검출 기술과 함께 사용될 수 있다. 이들 중 일부는 전기화학발광 측정에 적합하며, 특히, 각각의 출원인이 훨스태터(Wohlstadter) 등인 미국 특허 출원 공개 2004/0022677호 및 미국 특허 제7,842,246호와, 출원인이 글레저(Glezer) 등인 미국 특허 제7,807,448호와 같이 전극들이 통합된 다중 웰 플레이트(및 이러한 플레이트를 사용하는 분석 방법)에 사용하기에 적합한 실시형태들이다.
바람직한 일 실시형태에서, 다중 웰 플레이트에서 발광 분석을 수행하기 위한 장치가 제공된다. 일 실시형태는 광 검출 서브시스템 및 플레이트 취급 서브시스템을 포함하고, 상기 플레이트 취급 서브시스템은 발광 측정이 수행될 수 있는 빛 없는 환경을 제공하는 차광 인클로저를 포함한다. 인클로저는 하우징과, 하우징 내에 배치된 탈착식 서랍을 포함한다. 하우징은 또한 플레이트를 서랍 내 (수동으로 또는 기계식으로) 플레이트 평행 이동 스테이지 위로 하강시키거나 플레이트 평행 이동 스테이지로부터 제거할 수 있게 하는 하나 이상의 플레이트 도입 구멍을 갖는 하우징 상부를 포함한다. 하우징 내의 슬라이딩 차광 도어는 발광 측정을 수행하기 전에 플레이트 도입 구멍을 환경 중의 광으로부터 밀봉하는 데 사용된다. 하우징은 하우징 상부에 장착된 광 검출기에 결합된 검출 구멍과, 플레이트 도입 구멍 위 하우징 상부에 장착된 하나 이상의 플레이트 스택커를 더 포함하고, 상기 플레이트 스택커는 탈착식 서랍 내에서 플레이트를 수용하거나 플레이트 엘리베이터로 전달하도록 구성된다. 탈착식 서랍은 서랍 내에서 플레이트를 특정 분석 처리 단계 및/또는 검출 단계들이 수행되는 장치 내의 구역으로 수평으로 평행 이동시키기 위한 플레이트 평행 이동 스테이지를 포함한다. 탈착식 서랍은 또한, 서랍 내에서 상승 및 하강될 수 있는 플레이트 리프팅 플랫폼을 구비하며 플레이트 도입 구멍들 아래에 위치되는 하나 이상의 플레이트 승강기도 포함한다. 플레이트 평행 이동 스테이지는, 플레이트를 검출 구멍 아래에 배치하고 플레이트를 플레이트 리프팅 플랫폼 상의 플레이트 엘리베이터 위에 배치하도록 구성된다.
본 발명의 장치는 또한, 하우징 상부의 검출 구멍에 (예를 들어, 광 차단 커넥터 또는 배플을 통해) 장착된 광 검출기도 포함한다. 특정 실시형태에서, 광 검출기는 CCD 카메라와 같은 이미징 광 검출기이고, 렌즈를 포함할 수도 있다. 광 검출기는 포토다이오드, 애벌랜치 포토다이오드, 광전자 증배관 등과 같은 통상적인 광 검출기일 수 있다. 적합한 광 검출기에는 그러한 광 검출기들의 배열체도 포함된다. 사용될 수 있는 광 검출기에는 CCD 및 CMOS 카메라와 같은 이미징 시스템도 포함될 수 있다. 또한, 광 검출기에는 광을 검출기 상으로 지향시키고, 포커싱하고, 그리고/또는 이미지화기 위한 렌즈, 광 가이드 등도 포함될 수 있다. 어떤 특정의 실시형태에서, 이미징 시스템은 분석 플레이트의 하나 이상의 웰 내의 결합 도메인들의 어레이들로부터의 발광을 이미지화하는 데 사용되며, 분석 장치는 그 어레이들의 개별 요소들로부터 방출된 발광에 대한 발광 값을 보고한다. 광 검출기는 하우징 상부에 차광 시일을 개재하여 장착된다. 본 발명의 장치의 추가 구성요소는, 플레이트에 전기 접촉이 이루어지게 하며 광 검출기 아래에 위치한 웰들 내의 전극들에 전기 에너지를 제공하기 위한(예를 들어, ECL을 유도하기 위한) 플레이트 접촉부를 포함한다.
본 발명의 장치의 특정 실시형태들이 도면에 예시되어 있다. 도 1a 및 도 1b는 각각 양식화된 커버를 갖는 장치(100)의 정면도 및 배면도를 도시하고, 도 1c 및 도 1d는 각각 상기 장치의 대응하는 정면도 및 배면도를 커버 없이 도시하고 있다. 예를 들어, 도 1c에 도시된 바와 같이, 본 발명의 장치는 광 검출 서브시스템(110) 및 플레이트 취급 서브시스템(120)을 포함한다. 보다 상세한 도면이 도 2a 및 도 2b에 제공되어 있다. 플레이트 취급 서브시스템(120)은 하우징 상부(232), 바닥부(233), 전면부(234), 및 배면부(235)를 갖는 하우징(231)을 포함하는 차광 인클로저(130)를 포함한다. 하우징은 또한 복수의 정렬 특징부도 포함하고, 탈착식 서랍 전면부를 포함하며 단일 주조 요소로 구성된 탈착식 서랍(240)을 수용하도록 구성된다. 탈착식 서랍의 벽들은 복수의 동반 정렬 특징부를 포함하는 강성 x-y 서브프레임(415, 도 4d 참조)을 한 정한다. 서랍이 하우징 내에 적절하게 배치된 때에, 정렬 및 동반 정렬 특징부들이 짝을 이루어 결합하고, 이에 의해 서랍과 서랍의 구성요소들이 광 검출 서브시스템의 구성요소들과 정렬된다. 정렬/동반 정렬 특징부들이 결합된 때에, 탈착식 서랍의 무게는 하우징 상부에 의해 지지된다. 도 1a 및 도 1b에 도시된 장치(100)의 탈착식 서랍(240)은 도 3에 가장 잘 도시되어 있는데, 여기서는 부분적으로 열리고 닫혀 있는 위치에 있다. 탈착식 서랍(240)은 아래에서 상세히 설명되는 다양한 내부 서브시스템을 보유하고 있는 것으로 도시된 도 4a와, 하우징(231) 내에 설치된 것으로 도시되어 있는 도 4b에도 도시되어 있는데, 이 도면에서는 명료성을 위해 하우징 배면부(235) 및 하우징 측면부가 생략되어 있다. 도 4c는 탈착식 서랍(240)을 수용하도록 위치되고 그 서랍을 수용하도록 한 치수로 되어 있는 개구부 및 정렬 특징부(405, 406, 407)를 갖는 하우징(231)을 도시하고 있다.
일 실시형태에서, 플레이트 취급 서브시스템은 그 서브시스템 내의 플레이트를 검출하도록 구성된 플레이트 센서를 더 포함한다. 적합한 플레이트 센서는 용량성 센서, 접촉 스위치, 초음파 센서, 중량 센서, 또는 광학 센서, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
도 2a를 참조하면, 하우징 상부(232)는 또한, 하나 이상의 플레이트 도입(및 배출) 구멍(236 및 237)도 각각 포함하며, 이 구멍을 통해 플레이트가 (수동 또는 기계식으로) 플레이트 평행 이동 스테이지 상에 하강되거나 또는 그 스테이지로부터 제거된다. 슬라이딩 차광 도어(도 2c에 도면 부호 239로 나타냄)는 발광 측정을 수행하기 전에 플레이트 도입 구멍(236, 237)을 환경 중의 광으로부터 밀봉하는 데 사용된다. 또한, 하우징 상부는 플레이트들의 식별자에 저장된 데이터를 읽고 처리하기 위한 식별자 제어기도 포함한다. 일 실시형태에서, 식별자 제어기는 하우징 상부의 구멍 위에 차광 시일을 통해 장착된 바코드 판독기(238)이며, 이 바코드 판독기는 하우징 내의 플레이트 평행 이동 스테이지에 배치된 플레이트 상의 바코드를 판독하도록 구성된다. 바람직한 일 실시형태에서, 플레이트 상의 바코드는 플레이트가 서랍 안으로 내려갔을 때에 판독된다. 대안적 또는 추가적인 일 실시형태에서, 플레이트는 EEPROM 또는 RFID를 포함하고, 하우징 상부 및/또는 서랍은 이러한 식별자들 각각과 통신하기에 적합한 식별자 제어기를 포함한다. 또 다른 추가적인 일 실시형태에서, 식별자 제어기는 장치와 별도로 제공될 수 있다. 이 실시형태에서, 플레이트에 부착되거나 플레이트 또는 한 세트의 플레이트와 연관된 식별자에 저장된 정보는 컴퓨터 및/또는 그에 부착된 네트워크를 통해 장치로 전송되고/되거나, 컴퓨터 및/또는 네트워크의 사용자 인터페이스를 통해 수동으로 입력된다. 이와 관련하여, 미국 출원 공개 US 2011/0022331호 및 미국 특허 제8,770,471호을 참조하는데, 이들의 개시내용은 본원 원용되어 포함된다.
플레이트 취급 서브시스템은 플레이트 도입 구멍(236, 237) 위 하우징 상부(232)에 장착된 하나 이상의 플레이트 스택커를 추가로 포함하고, 이 플레이트 스택커는 플레이트들을 수용하거나 플레이트 엘리베이터들로 전달하도록 구성된다. 선택적으로, 플레이트 취급 서브시스템은 원하는 조건 하에서 서브시스템의 온도를 유지하기 위한 가열 및/또는 냉각 메커니즘(예를 들어, 저항 히터, 팬, 히트 싱크, 또는 열전 히터/쿨러)을 포함한다. 플레이트 취급 서브시스템은 또한, 습도 제어 메커니즘(예를 들어, 원하는 조건 하에서 서브시스템의 습도를 유지하기 위한 가습기 및/또는 제습기, 또는 건조용 챔버)도 포함할 수 있다.
플레이트 취급 서브시스템의 탈착식 서랍의 상세도가 도 4에 도시되어 있다. 도 4a를 참조하면, 서랍은 (i) 승강 및 하강될 수 있는 플레이트 리프팅 플랫폼(401, 402)을 구비한 플레이트 승강기 메커니즘(400); 및 (ii) 플레이트를 하나 이상의 수평 방향으로 평행 이동시키기 위한 플레이트 평행 이동 스테이지(403)를 포함하고, 이 스테이지는 플레이트를 지지하기 위한 플레이트 캐리지(404)를 포함한다. 바람직하게는, 플레이트 캐리지(404)는 플레이트 캐리지(404) 아래에 위치된 플레이트 엘리베이터(400)가 플레이트에 접근하여 플레이트를 들어 올릴 수 있게 해주는 개구(420)를 구비하며, 플레이트 평행 이동 스테이지(403)는 플레이트를 하우징 상부(232) 상의 검출 구멍 아래와 광 검출 시스템(110) 내의 광 검출기 아래에 위치시키고 플레이트를 플레이트 엘리베이터(400) 위에 위치시키도록 구성된다. 플레이트 엘리베이터(400)의 플레이트 리프팅 플랫폼(401, 402)은 플레이트 리프팅 플랫폼 상의 플레이트가 장치 내에서 움직이는 동안에 전위하는 것을 방지하기 위한 미끄럼 방지 표면을 포함하는 것이 바람직하다. 플레이트 수평 이동 스테이지(403)는 플레이트를 서랍 내에서 장치 내의 특정 분석 처리 단계 및/또는 검출 단계가 수행되는 하나 이상의 영역으로 수평으로 평행 이동시키기 위해 수평 이동을, 예를 들어, 실질적으로 수평인 평면에서의 이동 또는 X-방향과 Y-방향에서의 이동을, 한다. 비제한적인 일 실시예에서, 도 4e에 예시된 바와 같이, 플레이트 평행 이동 스테이지(403)는 레일(422)을 따라 하나의 수평 방향으로 이동 가능하고, 플레이트 캐리지(404)는 플레이트 평행 이동 스테이지(403) 상의 레일(424) 상에서 직교 수평 방향으로 이동 가능하다. 바람직한 일 실시형태에서, 플레이트 평행 이동 스테이지는 2개의 이동 축인 x축 및 y축을 가지며, 이 이동 축에 결합된 모터는 스테이지 상에서의 플레이트의 자동화 움직임이 이루어지게 한다.
차광 인클로저(130)에 탈착식 서랍(240)이 포함됨으로써 장치의 사용성(serviceability) 및 생산성(manufacturability)이 향상된다. 하우징(231) 내의 서랍(240)의 적절한 정렬을 보장하여서 서랍(240) 내의 서브시스템들과 광 검출 서브시스템(110)의 적절한 정렬을 보장하기 위해, 하우징은 복수의 정렬 특징부를 포함하고, 서랍의 x-y 서브프레임은 하우징의 정렬 특징부와 짝을 이루어 맞물리도록 구성된 복수의 동반 정렬 특징부를 포함한다. 명확성을 위해 하우징 배면부(235) 및 하우징 측면부가 생략된 하우징(231) 내에 배치되며 광 검출 서브시스템(110)과 적절하게 정렬된 서랍(240)의 절단도가 도 4b에 도시되어 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 서랍(240)의 정렬 특징부는 복수의 구멍을 포함하고, 하우징(231) 상의 대응하는 정렬 특징부는 구멍 내에 삽착되는 크기의 복수의 핀을 포함한다. 도 4c에 도시된 바와 같이, 하우징(231)은 적어도 세 개의 핀, 즉 하우징 전면부(234)에 위치되는 핀(405, 406)과 하우징의 반대측 단부에 위치되는 핀(407)을 포함하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 하우징과 서랍에 추가 정렬 특징부를 포함시킬 수 있다. 바람직하게는, 서랍(240)의 중량이 하우징 상부(232)에 의해 지지되도록, 정렬 특징부들은 하우징 상부에 대해 위치되거나 조정(calibrate)된다. 정렬 핀(405, 406, 407)과 짝을 이루어 맞물리도록 구성된 서랍의 동반 정렬 특징부들은 도 4d에서 구멍(408, 409, 410)으로 도시되어 있다(도 4d에 도시된 실시형태에서, 정렬 핀(405)은 구멍(408)과 짝을 이루어 맞물리고, 핀(406)은 구멍(409)과 짝을 이루어 맞물리고, 핀(407)은 구멍(410)과 짝을 이루어 맞물린다). 또한, 서랍은 서랍을 하우징 내에 잠그거나 잠금 해제하기 위해 동반 정렬 캐치(418, 419)(도 4c)와 짝을 이루어 맞물리는 정렬 래치(416, 417)(도 4a에 도시됨)도 포함한다.
탈착식 서랍(240)이 X-Y 프레임(415)에 의해 안내되는 하우징(231)에 삽입되는 동안, 정렬 특징부(405 내지 407 및 408 내지 410)가 하우징 상부(232)에 위치되거나 조정되기 때문에, 탈착식 서랍(240)이 하우징(231) 안으로 완전히 삽입된 후에 서랍(240)의 무게와 그 위의 구성요소들은 하우징 상부(232)에 의해 지지된다. 이 특징부의 장점은, 광 검출 시스템(110)이 하우징 상부(232)에도 장착되기 때문에 광 검출 시스템(110)에 대한 서랍(240) 상의 서브시스템들의 조정 또는 정렬은 서랍(240)과 하우징 상부(232) 사이의 갭 또는 간격을 고려할 필요 없이 광 검출 시스템(110)에 대해 직접적으로 수행될 수 있다.
예를 들어 도 4e에 도시된 바와 같이, 스프링 작동식 핀(411)이 플레이트 캐리지(403)에 위치된 구멍(412)과 짝을 이루어 맞물리도록 구성되고 서랍(240)에 장착되는, 하나 이상의 추가 맞물림/잠금 특징부가 하우징 및/또는 서랍에 포함될 수 있다. 일 실시형태에서, 핀(411)과 같은 스프링 작동식 핀을 작동시키는 데 솔레노이드가 사용된다. 도 4f에 도시된 실시형태에서, 플레이트 캐리지와 플레이트 평행 이동 스테이지가 정렬된 때, 도 4f에 도시된 바와 같이, 플레이트 평행 이동 스테이지의 정렬 특징부인 핀(411)이 플레이트 캐리지의 대응하는 잠금 특징부인 요소(412)와 짝을 이루어 맞물린다. 이러한 정렬 및/또는 맞물림 특징부들은 예를 들어 배송 및/또는 설치 중에 서브어셈블리를 손상으로부터 보호하기 위해 플레이트 캐리지를 제자리에 잠근다.
또 다른 바람직한 일 실시형태에서, 도 4c 및 도 4d에 도시된 바와 같이, 하우징 상부는 전기 연결 접촉 메커니즘(413)을 포함하고, 서랍 전면부는 동반 전기 연결부인 요소(414)를 포함하며, 상기 전기 연결 접촉 메커니즘과 이의 동반 전기 연결부는 서랍이 하우징 내에 적절히 삽입되어 정렬된 때에 서로 짝을 이루어 맞물리도록 구성된다.
도 4a를 참조하면, 바람직한 일 실시형태에서, 플레이트 캐리지는, 도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 캐리지 플랫폼(404)과, 캐리지 플랫폼(404) 상에 배치된 예시적인 플레이트(이하, 도면 부호 426을 붙임)를 수용하여 이와 맞물리도록 구성된 플레이트 래칭 메커니즘을 포함한다(도 5a는 플레이트(426)가 제자리에 잠가져 있는 플레이트 캐리지의 도면을 도시하고 있고, 도 5b는 이와 동일한 도면으로서, 플레이트 래칭 메커니즘의 구성요소들이 플레이트와 잠금 위치에 맞물려 있으며 이들을 볼 수 있는 도면을 도시하고 있다). 도 5b에 도시된 바와 같이, 플레이트의 외부 가장자리는 다중 웰 플레이트에 대한 표준 설계 규약을 따르며, 플레이트의 벽을 둘러싸며 그 벽보다 낮은 높이에 있는 스커트(522)를 포함한다(확대도는 도 5o에 도시됨). 바꾸어 말하면, 스커트(522)는 플레이트(426)의 바닥부 근처에 위치된다. 플레이트 래칭 메커니즘은 플레이트의 2개의 직각 측면부 상의 스커트의 외부 가장자리를 플레이트 캐리지의 2개의 대응하는 물리적 정지부에 대해 밀어서, 캐리지 내에서의 플레이트의 한정되고 재현 가능한 위치 설정을 제공하도록 설계된다. 플레이트 래칭 메커니즘은 플레이트 스커트의 상부 상의 한정된 위치들에 하향 물리력을 가하여서 플레이트를 수직 차원에서 재현 가능하고 고정되게 유지시키도록 설계된다.
플레이트 캐리지(404) 및 플레이트(426)를 갖는 플레이트 래칭 메커니즘의 도면이 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다. 플레이트 래칭 메커니즘의 작동을 예시하는 순서가 도 5c 내지 도 5f에 도시되어 있으며 아래에서 설명된다. 특정 실시형태에서, 플레이트 캐리지(404)는, 적어도 제1, 제2, 제3, 및 제4 측면부를 가지며 제1 측면부와 제3 측면부가 서로 실질적으로 평행하고 제2 측면부와 제4 측면부가 실질적으로 평행한, 다중 웰 플레이트(426)(또는 본원에 설명된 것과 같은 장치에 사용하도록 구성된 다중 웰/마이크로타이터 플레이트와 동일한 풋프린트 및 외부 물리적 기하형태를 갖는 소모품)를 지지한다. 상기 플레이트 캐리지(404)는, 다중 웰 플레이트(426)와 실질적으로 동일한 모양을 가지는 구멍(420)으로서, 다중 웰 플레이트(426)의 주연부 둘레에 위치된 스커트 또는 턱(522)을 지지하도록 다중 웰 플레이트보다 작은 치수를 갖는 구멍을 한정한다. 플레이트 캐리지는, 플레이트(426)가 래치에 완전히 걸렸을 때에 다중 웰 플레이트의 제1 측면부 및 제2 측면부 상의 스커트(522)의 수평 위치를 각각 한정하는 제1 정지면(501) 및 제2 정지면(513)을 추가로 포함한다. 플레이트 래칭 메커니즘은, 도 5i 및 도 5j에 가장 잘 도시된 바와 같은, 플레이트(426)를 수용하는 개방 구성으로부터, 도 5a 및 도 5b에 가장 잘 도시된 바와 같은, 플레이트를 플레이트 캐리지에 래칭하는 클램핑 구성으로, 움직일 수 있다.
플레이트 래칭 기구는, (i) 페달(511), 작동 로드(510), 및 편의력(biasing force)을 제공하고 바람직하게는 높은 스프링력을 갖는 스프링(512)으로 구성되며 클램핑 위치로 편의되는 제1 래칭 부재(509)를 포함한다. 페달(511)은, 다중 웰 플레이트(426)의 제1 측면부를 제1 정지부(501) 쪽으로 눌러서 플레이트 클램프 아암(502)도 스프링(512)에 의해 클램핑 위치로 편의되도록 - 이 때 제1 래칭 메커니즘(509)은 플레이트 클램프 아암(502)에 연결됨 - 구성된다. 플레이트 래칭 메커니즘은, (ii) 플레이트 클램프 아암(502)에 피봇식으로 연결되고 플레이트(426)의 제2 측면부를 제2 정지부(513) 쪽으로 누르도록 구성된 브래킷(503)을 추가로 포함한다. 상기 플레이트 래칭 기구는 또한, (iii) 다중 웰 플레이트(426)의 스커트(522)가 플레이트 캐리지(404)에 클램핑되도록 하고 이에 의해 수직 이동이 방지되도록 하기 위한, 제2 정지부(513)에 근접하게 위치된 적어도 하나의 편의된 클램프(515)도 포함한다. 클램프(515)는 플레이트 스커트와 맞물리고, 플레이트 스커트에 하향력을 가한다. 브래킷(503)은 바람직하게는 적어도 2개의 다리부(504, 506)를 포함하고, 이들 다리부는 둘 다 다중 웰 플레이트의 제4 측면부와 접촉한다. 적어도 하나의 다리부(504, 506)는, 제2 정지부 쪽에 측면으로 향한 힘을 가하며 다중 웰 플레이트의 스커트 상에 하향력을 가하는 램프(507, 508)를 포함한다(도 5e 내지 도 5i에 도시됨).
제1 래칭 부재(509)는, 스프링(512)에 의해 클램핑 위치로 편의되며 클램핑 위치에서 플레이트 캐리지의 한 가장자리를 지나 연장되는 작동 로드(510)를 포함한다(도 5c에 도시됨). 플레이트를 장입하고 꺼내는 동안, 플레이트 캐리지(404)가 플레이트 엘리베이터와 정렬되게 이동됨에 따라, 작동 로드(510)의 연장부(510a)가 하우징의 물리적 정지부에 대해, 예를 들어 서랍(240) 또는 하우징 배면부(235)의 배면 벽에 대해 밀리게 되고, 이는, 로드(510)가 아직 맞물려 있지 않은 도 5d와 로드(510)가 밀려들어가 있는 도 5e에 가장 잘 도시되어 있는 바와 같이, 로드(510)의 연장부(510a)를 캐리지 안으로 밀어 넣는다. 플레이트 캐리지(404)가 물리적 정지부에 대해 이동될 때 로드(510)와 편의된 두 클램프(515)가 밀린다는 것과 도 5d 및 도 5i는 명확성을 위해 로드(510)의 후퇴만을 도시하고 있다는 것을 주지해야 한다. 로드(510)의 움직임은 페달(511)을 로드(510) 쪽으로 후퇴시켜서 플레이트(426)를 위한 공간이 만들어지게 한다. 도 5c에 도시된 바와 같이, 페달(511)은 로드(510)에 부착된 외팔보형 아암이고, 스프링처럼 신축하는 능력을 갖는다. 플레이트 캐리지(404)에 고정되게 부착된 받침대(fulcrum)(524)는 로드(510)가 안쪽으로 밀릴 때에 페달(511)을 도 5d에 도시된 화살표 방향으로 후퇴시키거나 이동시킨다. 받침대(526)는 또한 도 5a에 가장 잘 도시된 바와 같이 제1 래치 부재(509)를 덮는 덮개(526) 상에 위치될 수 있다. 플레이트 클램프 아암(502)은 한쪽 단부(528)가 로드(510)에 선회 가능하게 연결되고 반대쪽 단부(530)가 플레이트 캐리지(404)에 선회 가능하게 연결되는 것이 바람직하다. 브래킷(503)은 선회점(531)에서 플레이트 클램프 아암(502)에 선회 가능하게 연결된다. 도 5d에 가장 잘 도시된 바와 같이, 로드(510)가 안쪽으로 밀려 들어감에 따라 페달(511)과 플레이트 클램프 아암(502)이 브래킷(503)과 함께 개구(420)로부터 멀어지게 후퇴되거나 이동된다.
브래킷(503)을 플레이트 클램프 아암(502)에 선회 가능하게 연결하는 이점은 브래킷(503)이 플레이트 클램프 아암(502)에 대해 바람직하게 약간 회전할 수 있어서 브래킷(503)의 두 다리(504, 506)가 래치에 걸리는 과정 중에 플레이트(426)와 접촉할 수 있다는 점이다.
위에서 논의된 바와 같이, 플레이트 캐리지(404)가 물리적 정지부에 대해 이동될 때 로드(510)와 편의된 두 클램프(515)가 밀린다. 편의된 클램프(515)의 연장된 부분들(515a)이 안쪽으로 밀림에 따라, 이 작용은 편의된 단부(515b)를 스프링(532)의 힘에 대항하여 위쪽으로 들어 올린다. 편의된 단부(515b)는 개방 위치로 들어 올려짐에 따라 플레이트(426)의 스커트(522)를 수용하도록 한 크기와 치수로 되고, 편의된 클램프(515)가 해제됨에 따라 스프링(532)은 편의된 단부(515b)를 하향으로 누르고 스커트(522) 상에 클램핑하여, 플레이트(426)를 상향 이동에 대항하여 유지되게 한다.
본 발명의 장치는 플레이트(426)를 래칭 메커니즘으로부터 해제하는 이젝터(516)를 추가로 포함한다. 이젝터(516)는 연장된 작동 요소(521)를 구비하며 이 또한 작동 로드(510)와 마찬가지로, 플레이트 캐리지가 플레이트 엘리베이터와 정렬되게 배치됨에 따라 기구의 정지부에 대해 밀려서, 다중 웰 플레이트(426)를 제2 정지부(513)로부터 멀어지게 이동시키게 된다. 이젝터(516)는 스프링(514)에 의한 스프링 작동식인 것이 바람직하고, 선택적으로 초과 이동 방지기(534)를 포함한다. 이젝터(516)는 작동될 때에 플레이트(426)를 정지부(513)로부터 멀리 밀어내며, 이젝터(516)가 작동될 때에는 로드(510)와 편의된 클램프(515)도 개방 위치로 이동되므로, 플레이트(426)가 정지부(513) 및 편의된 클램프 단부들(515b)로부터 멀리 밀려날 수 있다. 초과 이동 방지기(534)는 이젝터의 일부 동작을 흡수하도록 탄성적으로 변형될 수 있다. 플레이트 장입/꺼냄 위치로부터 멀어지는(즉, 플레이트 엘리베이터와 정렬되는) 캐리지 플레이트(404)의 움직임은 로드(510) 및 이젝터(516)의 움직임을 반전시키고 래칭 메커니즘을 래치 걸림 구성으로 재설정한다.
플레이트 캐리지(404) 내의 플레이트(426)를 잠그기 위한 플레이트 래칭 메커니즘과 다중 웰 플레이트(426)의 맞물림이 도 5i 내지 도 5m에 예시되어 있다. 도 5i는 페달(511)이 후퇴해 있고 아암(502)/브래킷(503)이 개방 위치에 있는 제1 래치 부재(509)를 보여주는 도 5d와 유사하다. 래칭 메커니즘은 도 5j에서는 개방 위치에서 맞물리지 않은 상태로 유지되어 있는데, 이는 다중 웰 플레이트(426)가 플레이트 캐리지(404) 내의 개구(420) 위에 배치될 수 있게 한다. 도 5j에 도시된 개방 구성에서, 페달(511)과 클램프 아암(502)과 브래킷(503)과 편의된 클램프(515)가 개구(420)로부터 멀리 편의되어, 플레이트(426)를 플레이트 캐리지(404) 내로 장입시킬 수 있게 한다. 도 5j에 도시된 바와 같이, 연장부(510a, 515a)는 모두 서랍(240) 또는 하우징(235)의 배면측과 같은 배면 정지부에 대한 플레이트 캐리지(404)의 이동에 의해 안쪽으로 밀려 들어가게 된다.
플레이트(426)가 도 5k에 도시된 바와 같이 플레이트 캐리지(404) 안에 배치되고 플레이트 캐리지(404)가 배면 정지부로부터 멀어지게 이동할 때, 페달(511)은 받침대(524)로부터 멀어지게 바깥쪽으로 이동하여 플레이트(426)를 제1 정지부(501)에 대해 밀어서 편의시킨다. 플레이트 클램프 아암(502)도 로드(510)와 함께 이동하여, 브래킷(503)이 플레이트(426)를 제2 정지부(513)에 대해 밀어낼 수 있게 한다. 도 5k에 도시된 바와 같이, 다리부(504)만이 플레이트(426)와 접촉하고 있지만, 선회 지점(531)에서의 선회식 연결로 인해, 제2 다리부(506)는 브래킷(503)이 선회 지점(531)을 중심으로 회전함에 따라 자동으로 신속하게 플레이트(426)와 접촉하게 된다. 스프링들(532)에 의해 스프링 하중을 받는 것이 바람직한 편의된 클램프(515)는 도 5l에 도시된 바와 같이 플레이트의 제2 측면부 상의 다중 웰 플레이트(426)의 플레이트 스커트(522)와 맞물리고, 브래킷(503)도 플레이트 스커트(522)와 맞물려서 아래로 밀어낸다. 위에서 논의된 바와 같이, 브래킷(503)의 다리부(504, 506)는 도시된 바와 같이 각진 경사부(507, 508)를 갖는다. 다리부(504, 506)가 플레이트(426)를 밀어냄에 따라, 경사부(507, 508)가 스커트(522)와 접촉하여서 플레이트(426)를 두 방향, 즉 제2 정지부(513)를 향한 방향과 아래쪽 방향으로 밀어낸다. 도 5m에 도시된 바와 같이, 편의된 클램프(515)는 플레이트 스커트(522)와 맞물린다.
바람직한 일 실시형태에서, 플레이트 캐리지(404)는, 콘트라스트 및 초점을 측정하기 위해 장치 내의 광 센서에 의해, 예컨대 전술한 광 검출 시스템(110) 내의 광 검출기에 의해, 사용되는 광 포커싱 메커니즘도 포함한다. 광학 포커싱 메커니즘은 플레이트 캐리지에 대해 서로 다른 높이에 있고 결과적으로는 포커싱을 위한 타겟 표면(즉, 플레이트 캐리지(404) 내에 유지된 96웰 플레이트(426)의 웰들의 바닥부)에 대해 서로 다른 높이에 있는 적어도 2개, 또는 바람직하게는 적어도 3개의 패턴화 표면을 포함한다. 본 발명은 복수의 표면을 이미지화하는 방법과, 목표 표면에 초점을 맞추는 데 필요한 이미지 조정의 크기 및 방향을 이미지에 기초하여 계산하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 콘트라스트 값은 각 표면의 이미지에 대해 계산되고, 초점 높이는, 높이 변화에 따른 콘트라스트 변화가 최소화되거나 아니면 대안적으로 사전 결정 임계값 아래로 떨어지는 높이로서 결정된다.
일 실시형태에서, 플레이트 캐리지는 플레이트 캐리지에 대해 각각이 다른 높이에 있는 적어도 3개의 패턴화 표면을 포함한다. 광학 포커싱 메커니즘의 두 가지 대안적인 실시형태가 도 6a 및 도 6b에 도시되어 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 상기 표면은 차등 투명도의 패턴(예를 들어, 불투명 기판으로 에칭되거나 절단된 패턴 또는 투명 표면에 인쇄된 패턴화 불투명 잉크 또는 필름)을 가지므로, 그 패턴은 기판을 통해 투과되는 광을 사용하여 이미지화될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 표면/패턴은 투명하지 않고, 패턴은 표면에서 빛을 반사하는 광원을 사용하여 이미지화된다.
포커싱 메커니즘은 광학 센서로부터 이격된 적어도 상위, 중간, 및 하위 패턴화 표면을 포함하고, 상기 중간 패턴화 표면과 타겟 표면은 실질적으로 동일한 평면 높이로 정렬되고, 상기 상위 패턴화 표면과 중간 패턴화 표면 사이의 제1 거리와 상기 중간 표면과 하부 패턴화 표면 사이의 제2 거리는 실질적으로 동일하고, 광학 센서와 패턴화 표면들은, 상위 패턴과 중간 패턴 사이의 제1 쌍의 콘트라스트 값들과 중간 패턴과 하부 패턴 사이의 제2 쌍의 콘트라스트 값들 간의 차이가 아래에서 설명되는 바와 같이 약 ±2.0 무차원 단위의 사전 결정 값보다 작을 때까지, 서로에 대해서 이동한다. 이 차이는 ±3.0 또는 ±4.0일 수 있거나, ±1.0만큼 낮을 수 있다. 콘트라스트 차이의 값이 높을수록 포커싱은 더 쉬워지지만 포커싱 정확도는 더 떨어지고, 콘트라스트 차이의 값이 낮을수록 포커싱은 더 어렵지만 포커싱 정확도는 더 높아진다.
도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 바람직하게는, 포커싱 메커니즘은 복수의 패턴화 표면, 예를 들어 적어도 2개의, 선택적으로는 3개의 패턴화 표면(601 내지 603)을 포함하고, 패턴화 표면은 실질적으로 동일한 패턴, 예를 들어 격자 패턴을 포함한다. 패턴화 표면은 그룹화 상태에서 서로 인접한 것이 바람직하다. 도 6a에 도시된 실시형태에서, 포커싱 메커니즘은 또한 패턴화되지 않은 표면(604)도 포함한다. 바람직하게는, 패턴화 표면들 각각은 평행한 평면 상에 위치된다. 바람직한 일 실시형태에서, 중간 패턴화 표면은 사전에 결정된 양의 유체로 채워진 다중 웰 플레이트(426)의 웰의 초점 위치와 실제상으로 동일한 높이에 있다. 하위 패턴화 표면은 중간 패턴화 표면 아래 약 0.25 mm인 높이에 있고, 상위 패턴화 표면은 중간 패턴화 표면 위 약 0.25 mm인 높이에 있다. 일 실시형태에서, 하위 패턴화 표면은 플레이트 캐리지 위(즉, 플레이트가 놓이는 캐리지 플랫폼 위) 약 4 내지 4.75 mm인 높이에 있다. 바람직하게는, 하위 패턴화 표면은 플레이트 캐리지 위 약 4.5 내지 4.7 mm인 높이에 있고, 가장 바람직하게는 하위 패턴화 표면은 플레이트 캐리지 위 약 4.6 내지 4.7 mm인 높이에 있다. 중간 패턴화 표면은 플레이트 캐리지 위 약 4.5 내지 5.0 mm, 바람직하게는 플레이트 캐리지 위 약 4.7 내지 4.9 mm, 가장 바람직하게는 플레이트 캐리지 위 약 4.7 내지 4.8 mm인 높이에 있다. 그리고 상위 패턴화 표면은 플레이트 캐리지 위 약 4.75 내지 5.10 mm, 바람직하게는 캐리지 플랫폼 위 약 4.8 내지 5.0 mm, 가장 바람직하게는 플레이트 캐리지 위 약 4.85 내지 4.95 mm인 높이에 있다. 표면들(601, 602, 603) 중 임의의 하나가 중간 패턴화 표면, 상위 패턴화 표면, 또는 하위 패턴화 표면일 수 있음을 주지해야 한다. 바람직한 일 실시형태에서, 광학 포커싱 메커니즘은 플레이트 캐리지에 인접해 있다.
따라서, 본 발명은 광학 센서를 타겟 표면에 집속시키는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 (a) 적어도 상위, 중간, 및 하위 패턴화 표면(601 내지 603)을 제공하는 단계 - 여기서, 중간 패턴화 표면과 타겟 표면은 동일한 초점 높이에 있고, 상위 패턴화 표면과 중간 패턴화 표면 사이의 제1 거리와 중간 패턴화 표면과 하위 패턴화 표면 사이의 제2 거리가 실질적으로 동일함 -; (b) 광학 센서를 사용하여 상위 패턴화 표면과 중간 패턴화 표면 사이의 제1 콘트라스트 값 차이를 얻는 단계; (c) 광학 센서를 사용하여 중간 패턴화 표면과 하위 패턴화 표면 사이의 제2 콘트라스트 값의 차이를 얻는 단계; 및 (d) 제1 콘트라스트 값 차이와 제2 콘트라스트 값 차이를 비교하고, 타겟 표면이 초점에 있는지 여부를 결정하고/하거나 타겟 표면을 초점에 맞게 배치하는 데 필요한 초점 조정의 크기 및 방향을 결정하는 단계를 포함한다.
작동 중에, 플레이트 평행 이동 스테이지(403)는 플레이트 캐리지(404)를 평행 이동시켜서, 광학 포커싱 메커니즘을, 도 7ca에 도시된 광 출구(725 내지 728)와 같은 광원을 포함하는, 도 7a 내지 도 7ca에 도시된 접촉 메커니즘 위에 위치시킨다. 광 출구(725 내지 728)는 단일 발광 다이오드(LED)에 연결되거나, 각각의 광 출구가 자체 LED 또는 기타 광원을 가질 수 있다. 광원이 조명되고, 광빔이 광학 포커싱 메커니즘의 아래쪽에, 보다 구체적으로는 표면(601 내지 603) 아래에 비춘다. 바람직하게는, 광 출구(725 내지 728)는 표면(601 내지 603)에 균일한 광을 제공한다. 따라서, 광 검출 서브시스템(110)의 광학 센서 또는 카메라는 광학 포커싱 메커니즘을 이미지화하고, 위에서 설명된 콘트라스트 값의 차이를 계산하고, 타겟이 초점에 있는지 결정하고/하거나 타겟 표면을 초점에 배치하는 데 필요한 초점 조정의 크기 및 방향을 결정한다. 광학 센서의 초점이 상기 계산에 기초하여 그에 따르게 수동으로 또는, 예를 들어 전동식 초점 조정을 통해, 자동으로 조정된다. 바람직하게는, 상기 방법은 또한, 광학 센서와 타겟 표면 사이의 거리를 조정하는 단계; 및 상기 제1 및 제2 콘트라스트 값을 획득하는 단계와 상기 제1 콘트라스트 값과 상기 제2 콘트라스트 값의 차이가 사전에 결정된 값 미만이 될 때까지 상기 콘트라스트 값들을 비교하는 단계를 반복하는 단계를, 포함한다. 콘트라스트 값을 결정하기 위한 적절한 계산은 초점 타겟, 예를 들어 표면(601, 602, 또는 603) 또는 이의 일부의 도트 패턴에 의해 덮인 이미지의 소정 영역 또는 관심부(ROI)를 취하는 것이다. 해당 ROI 내 모든 픽셀의 평균과 표준 편차가 측정된다. 해당 ROI의 콘트라스트 값(%CV)을 계산하기 위한 평균(AVG)과 표준 편차(StDEV)가 측정되거나 확인된다.
%CV = (StDEV / AVG) × 100
그런 다음 각 ROI(높은 것과 낮은 것)에 대한 %CV를 빼서, 작업자에게 보고되는 차이 값을 생성한다. 위에 나타낸 %CV는 단위가 없거나 무차원인 값이다.
%CV 콘트라스트 값들의 차이의 바람직한 사전 결정 값은 ECL 값을 공칭으로부터의 초점 흐림(defocus)의 함수로 비교함으로써 실험적으로 ±2.0으로 결정된다. 이 차이의 크기는 콘트라스트 기능에 따라 달라질 수 있다. ECL에 영향을 주지 않는 어느 정도의 초점 흐림은 허용 가능했다. ±2인 바람직한 값은 이 범위 내에 있다. 더 작은 값, 예를 들어 ±1.5 또는 ±1.0은 더 정확하기는 하지만 초점 작동 중에 달성하기가 더 어렵기도 하다. 더 큰 값, 예를 들어 ±3.0 또는 ±4.0은 정확도가 떨어지기는 하지만 달성하기가 쉽다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 교시에 따라 정확성과 작동상의 어려움 간의 균형을 맞출 수 있다. ±1.0과 ±4.0 사이의 콘트라스트 값의 차이는 본 발명의 범위 내에 있다.
문헌[Journal of the Optical Society of America, No. 10, 1990년 10월, 페이지 2032-2040]에 발표된 엘리 펠리(Eli Peli)의 "Contrast in Complex Images"에서 논의된 것과 같은, 콘트라스트 값을 계산 또는 확인하는 기타 방법론을 사용할 수 있다. 이 참고 문헌은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
추가적으로, 플레이트 캐리지(404)는 복수의 기준 요소를 포함한다. 하나의 기준 요소는 도 5n에 도시된 바와 같이 플레이트 캐리지(404)의 바닥면에 배치된 전기 전도성 바닥면(536)을 포함하고, 이 전기 전도성 바닥면은, 장치를 설정하는 동안, 플레이트 캐리지(404)에 유지된 플레이트(426)의 바닥부와 접촉시키는 데 사용되는 접촉 메커니즘의 위치 설정을 가늠(train)하는 데 사용된다. 아래에서 더 자세히 설명되는 접촉 메커니즘은 일련의 스프링 작동식 접촉 부재를 포함하며, 예를 들어 ECL 측정을 시작하기 위해, 플레이트(426)의 바닥면과 접촉하도록 들어 올려질 수 있다. 도 5n에 도시된 바와 같이, 전도성 바닥면(536)은 플레이트 캐리지(404)의 하측에 있고, 플레이트(426)가 플레이트 캐리지(404)에 걸린 때에는 플레이트 바닥부와 동일한 높이에 있도록 구성된다. 장치 설정 또는 조정 중에, 접촉 메커니즘은, 접촉 부재들이 전도성 표면(536)에 올바르게 접촉했고 ECL 측정을 하는 동안 플레이트 바닥부와 올바르게 접촉할 것이라는 신호를 보내는, 접촉 부재들 사이의 강하 저항(drop-in resistance)을 전기적으로 측정함으로써 검출되는 바와 같이, 접촉 부재가 표면(536)과 접촉하는 높이에 도달할 때까지, 들어 올려진다. 이 측정된 높이는 플레이트 캐리지(404)에 유지된 접촉 플레이트(426)에 대한 접촉 메커니즘 높이를 설정하는 데 사용된다.
더욱이, 플레이트 캐리지(404)는 다른 기준 요소(도 5c에서 플레이트 캐리지(404), 즉 요소들(517 내지 520)로 절단된 반원형 구멍으로 도시된 것)를 포함한다. 접촉 메커니즘의 광 출구 또는 LED(722)와 같은 광원은 각각의 구멍(517 내지 522)을 통해 투사된다. 위에서 논의된 수평면에서 이동하는 플레이트 평행 이동 스테이지(403)는 각각의 구멍(517 내지 522)을 도 7ca에 도시된 광 출구(722) 위에 위치시킨다. 각각의 구멍을 통해 투사된 빛은, 장치의 다른 구성요소들에 대한 수평면의 x-y 공간에서 플레이트 캐리지(404)의 위치를 참조할 수 있도록 하기 위해, 광 검출 시스템(110)의 광 검출기에 의해 이미지화된다. 바람직한 일 실시형태에서, 기준 요소들은 기준 표면/정지부의 2개의 단부(501, 503)에 있는, 예를 들어, 일례로 도 5c에 도시된 바와 같이 플레이트 플랫폼의 가장자리 상에, 하나 이상의 만입부 또는 절단부를 포함한다. 유리하기로는, 상기 요소들도 또한, 플레이트가 올바른 배향으로 있는지를 확인할 수 있도록 하기 위해, 이미지화될 수 있다.
광 출구(722)와 광 출구(725 내지 728)는 단일 LED에 의해 조명되는 것이 바람직하다. 적절한 LED가 광 출구로의 광 파이프 또는 도파관에 연결될 수 있다. 적절한 LED는 적용된 전압에 따라 달라지는 여러 강도의 출력을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 도 7h에 예시된 바와 같이, LED(739)는 멀티플렉서(738)에 연결된다. 마이크로프로세서(729)는 멀티플렉서(738)에게 광 출구(722)가 활성화되도록 LED(739)에 제1 전압을 인가하게 하고 광 출구(725 내지 728)가 활성화되도록 LED(739)에 제2 전압을 인가하게 하는 지시를 내릴 수 있다. 대안적으로, 광 출구에 다수의 LED를 사용할 수 있다.
플레이트 취급 서브어셈블리는 또한, 위에서 논의되고 도 4e에 가장 잘 예시된 바와 같은, 운송 중에 플레이트 캐리지를 제자리에 잠그기 위한 하나 이상의 운송용 잠금 장치(shipping lock)를, 포함한다. 바람직한 일 실시형태에서, 운송용 잠금 장치는 플레이트 평행 이동 스테이지(403) 상의 구멍(412)에 수용되는 탈착식 서랍(240) 상의 솔레노이드 구동식 핀(411)을 포함한다. 플레이트 캐리지(404)는 레일(422, 424)을 타고 있고, 바람직하게는 캐리지를 제자리에 잠그기 위한 클램프를 포함한다. 더욱이, 플레이트 캐리지(404)는, 플레이트 캐리지(404) 상에 배치된 다중 웰 플레이트(426)가 정확한 배향에 있도록 하기 위해, 스마트폰에 일반적으로 사용되는 가속도계 또는 전자 레벨러와 같은, 플레이트 방향 센서를 포함한다. 대안적으로, 반사 광학 센서가 플레이트 캐리지에 부착 또는 접착될 수 있고, 카메라에 의해 감지될 수 있다. 선택적으로, 초음파 센서, 접촉 스위치, 및 용량성 센서도 사용될 수 있다.
플레이트 취급 서브어셈블리(120)는 또한, 프로브를 위에서 논의된 다중 웰 플레이트(426)의 바닥부에 있는 전기 접촉부에 접촉하도록 들어 올리는 플레이트 접촉 엘리베이터에 장착되고 그런 다음에 플레이트의 웰에 있는 전극에 연결되는 전기 접촉 프로브를 포함하는 플레이트 접촉 메커니즘을 포함한다. 접촉 프로브는 다중 웰 플레이트(426)의 하나 이상의 웰에 있는 전극에 전위를 적용하는 데 사용된다. 플레이트 접촉 메커니즘과 이미징 장치는, 이미징 장치의 이미징 필드 바로 아래에서 그 이미징 필드 내에 있는 웰 또는 한 세트의 웰들과 전기적 접촉이 이루어지도록, 정렬된다. 접촉 메커니즘은 도 7a 및 도 7b에 도시되어 있고, 4개의 조사 구역(702 내지 705)을 포함하는 접촉 메커니즘 플랫폼(701)을 포함하며, 상기 조사 구역 각각은 전압 전위를 그 조사 구역으로 전도하기 위한 한 쌍의 전기 접촉 프로브를 포함한다. 바람직하게는, 조사 구역(702 내지 705)은 사분면 또는 2×2 매트릭스로 배열된다. 그러나 조사 구역은 선형 방식 또는 임의의 P×Q 행렬 - 여기서 P와 Q는 정수이고 서로 다를 수 있음 - 로 배열될 수 있다. 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 기구(100)에서 사용할 수 있는 다중 웰 플레이트(426)는 P×Q 매트릭스보다 큰 M×N 매트릭스로 배열될 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, P×Q 매트릭스는 12×8, 24×16, 48×32 웰 또는 임의의 수의 웰일 수 있다.
상기 장치는 또한, 하나 이상의 전기 접촉 프로브 쌍에 연결 가능한 전압원에 작동 가능하게 연결된 제어기와, 하나의 조사 구역의 전기 접촉 프로브 쌍에 전압원을 선택적으로 연결하거나 또는 하나 초과의 조사 구역의 전기 접촉 프로브 쌍에 전압원을 선택적으로 연결하기 위해 제어기와 전압원에 연결되는 멀티플렉서를 포함한다. 본원에 사용된 "전압원"은 전압원(들) 및 전류원(들)을 포함한다. 제어기의 구성요소들을 보여주는 블록선도가 도 7h에 도시되어 있으며, 상기구성요소는, 전원(730) 및 디지털 아날로그 변환기(731)에 연결되며 저역 통과 필터(732, 733), 전류 모니터(734), 다른 선택적인 전원(737), 및 아날로그 디지털 변환기(736)에 연결된 마이크로프로세서(729)와, 멀티플렉서(738)를 포함한다. 제어기는 또한, 위에서 논의된 접촉 메커니즘의 구성요소인 LED(739)에도 작동 가능하게 연결된다.
프로세서(729)에 의해 제어되는 멀티플렉서(737)는 전위의 인가를, 기구에 사용되는 플레이트의 유형에 기초하여, 위에서 식별된 바와 같이 지시한다. 다중 웰 플레이트(426)가 한 번에 하나의 웰 - 이를 본원에서는 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트라고 칭하고 플레이트의 웰은 접촉 메커니즘 플랫폼의 한 구역에 해당함 - 을 분석하도록 구성된 경우, 멀티플렉서(737)는, 각 구역을 전기적으로 격리하고 전위를 제1 구역 내에서만 선택적으로 인가하는 것에 의한 전위의 선택적 인가를 지시할 것이다. 한편, 다중 웰 플레이트가 한 번에 둘 이상의 웰 - 이를 본원에서는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트라고 칭함 - 을 분석하도록 구성된 경우, 멀티플렉서(737)는, 둘 이상의 구역을 전기적으로 연결하고 전위를 그 둘 이상의 구역 내에서 선택적으로 인가하는 것에 의한 전위의 선택적 인가를 지시할 것이다. 일 실시형태에서, 플레이트는 플레이트 구성 정보를 포함하는 바코드를 포함하고, 장치(100)는 플레이트 구성 정보를 판독하고 스택커에 위치된 플레이트의 유형을 식별하는 바코드 판독기(238)를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 장치는 P×Q 매트릭스로 배열된 복수의 조사 구역(702 내지 705)을 포함한다. 바람직하게는, P×Q 매트릭스는 2×2 매트릭스이다. 플레이트 접촉 메커니즘 플랫폼(701) 상의 한 쌍의 전기 접촉 프로브는 바람직하게는 직립 핀, 예를 들어 스프링 작동식 핀을 포함한다. 게다가, 장치는 바람직하게는, 광 검출 시스템(110)의 광 검출기와 같은, 플랫폼(701) 위에 위치된 광 센서를 더 포함하고, 플랫폼(701)은, 플랫폼(701)을 광 센서에 대해 정렬시킬 수 있도록 하기 위해 플랫폼으로부터 광 센서 쪽으로 돌출하는 광 출구(722)와 같은 광원을 포함하는 제1 정렬 메커니즘을 포함한다. 일 실시형태에서, 광원(예를 들어, LED 또는 기타 유형의 전구)은 접촉 메커니즘의 구멍, 예를 들어, 도 7ca에 도시된 바와 같이 플랫폼(701)의 중심에 있는 구멍(722) 아래에 위치되고 그 구멍을 통해 빛을 비춘다. 상기 장치는 또한 바람직하게는 플레이트 캐리지 프레임에 위치한 복수의 구멍(예를 들어, 도 5c에 도시된 요소(517 내지 520))을 포함하는 제2 정렬 메커니즘을 포함하고, 플랫폼(701)으로부터의 광원(722)은 이러한 구멍을 통해 조명될 수 있고, 플랫폼(701)과 플레이트 캐리지 프레임을 더 정렬시킬 수 있도록 광 센서에 의해 검출될 수 있다. 복수의 구멍은 플레이트 캐리지 프레임의 적어도 두 측면에 위치될 수 있다(위의 설명 참조). 또한, 상기 장치는, 플레이트 캐리지 프레임에 위치한 전기 전도성 표면(예를 들어, 도 5n에서 표면(536))을 포함하는 제3 정렬 메커니즘으로서, 플랫폼 상의 전기 접촉부들이 전기 전도성 표면과 접촉하게 될 때에 플랫폼 상의 전기 접촉부들 사이에 전류가 흐르게 하여 전기 접촉부들과 플레이트 캐리지 프레임 사이의 사전에 결정된 거리를 나타낼 수 있도록 하는, 제3 정렬 메커니즘을 추가로 포함할 수 있다. 상기 장치는 바람직하게는, 패턴화된 포커싱 타겟(예를 들어, 도 6a 및 도 6b에서 표면(601 내지 603))을 포함하는 제4 정렬/포커싱 메커니즘을 포함하고, 접촉 메커니즘 플랫폼은, 패턴들을 통해 광을 통과시켜서 그 패턴들을 이미지화할 수 있게 하는, 위에서 논의된 바와 같은, 하나 이상의 광원을 포함한다. 광원(들)은 전술한 바와 같이 구멍(722) 아래의 광원일 수 있다. 선택적으로, 더 넓고 더 균일한 라이트 필드를 생성하기 위해 복수의 광원(예를 들어, LED 또는 기타 유형의 전구)을, 예를 들어, 도 7ca에 도시된 바와 같이 플레이트 접촉 메커니즘 플랫폼에 내장된 4개의 LED(725 내지 728)를 사용할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 장치는 다중 웰 플레이트 내에 담긴 샘플을 조사하도록 구성되며, 이 경우에서, 다중 웰 플레이트는 M×N 매트릭스로 배열된 복수의 웰을 포함하고, 상기 장치는 다중 웰 플레이트를 지지하도록 구성된 캐리지 프레임을 포함하고, 캐리지 프레임은 복수의 조사 구역을 포함하는 접촉 메커니즘 플랫폼에 대해 이동 가능하고, 각각의 조사 구역은 적어도 하나의 웰에 전압 전위를 인가하기 위한 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브를 포함한다. 상기 장치는 또한, 캐리지 프레임을 플랫폼에 대해 이동시키기 위해 모터에 작동 가능하게 연결되며 전압원 - 이 전압원은 하나 이상의 전기 접촉부 쌍에 연결 가능함 - 에 작동 가능하게 연결된 제어기와, 하나의 조사 구역의 전기 접촉 프로브 쌍에 전압원을 선택적으로 연결하거나 또는 하나 초과의 조사 구역의 적어도 하나의 전기 접촉 프로브 쌍에 전압원을 선택적으로 연결하기 위해 제어기와 전압원에 연결되는 멀티플렉서를 포함한다. 바람직하게는, 조사 구역은 P×Q 매트릭스로 배열되고, M×N 매트릭스는 P×Q 매트릭스보다 더 큰데, 2×2 매트릭스일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 조사 구역은 다중 웰 플레이트(426) 상의 하나의 웰을 조사할 수 있는 크기와 치수로 구성된다.
바람직하게는, 접촉 메커니즘 플랫폼 상의 전기 접촉 프로브는 조사할 웰의 수를 결정할 수 있도록 하기 위해 제어기에 의해 전압원에 선택적으로 연결되는 복수의 작업 전극 접촉 프로브를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나의 작업 전극 프로브가 하나의 웰 내의 작업 전극에 연결되거나, 대안적으로는 하나의 작업 전극 프로브가 복수의 웰 내의 작업 전극에 연결된다. 연결되지 않은 작업 단자 전극 프로브들은 사용하지 않을 때에는 멀티플렉서에서 전기 절연될 수 있고, 이에 의하면, 복수의 작업 전극 프로브(예를 들어, 4개의 프로브)가 전위를 복수의 웰 내의 복수의 작업 전극에 한 번에 하나씩 인가(예를 들어, 전위를 4개의 웰의 그룹에 한 번에 하나씩 인가)할 수 있게 된다. 플랫폼 상의 전기 접촉부는, 적어도 하나의 전기 복귀로(return) 또는 하나의 전기 경로에 연결되거나 또는 대안적으로 적어도 하나의 전기 접지에 전기적으로 연결된 복수의 상대 전극 프로브를 더 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 복수의 웰을 위한 플랫폼 상의 상대 전극 프로브들에 연결된, 다중 웰 플레이트의 바닥 전기 접촉부들이 전기적으로 연결된다. 대안적으로, 모든 웰을 위한 플랫폼 상의 상대 전극 프로브들에 연결된, 다중 웰 플레이트의 바닥 전기 접촉부들이 전기적으로 연결된다. 게다가, 적어도 하나의 웰을 위한 플랫폼 상의 상대 전극 프로브들에 연결된, 다중 웰 플레이트의 바닥 전기 접촉부들이 전기 절연된다. 제어기는 P×Q 또는 그보다 적은 수의 웰들을 동시에 조사할 수 있다.
도 7cb 내지 도 7g에 도시된 바와 같이, 접촉 메커니즘 플랫폼(701)은 복수의 작업 접촉 프로브(706 내지 713) 및 상대 접촉 프로브(714 내지 721)를 포함한다. 도 7cb에 도시된 바와 같이, 제어기(709)가 2개 이상의 조사 구역을 전기적으로 연결하도록 구성되는 경우, 본 발명의 기구(100)는 전위를 2개 이상의 구역, 예를 들어 구역(703과 704) 내에 선택적으로 적용함으로써, 전위를 작업 전극 접촉 프로브(706 및 710과, 709 및 713)에 각각 인가하고 상대 전극 접촉 프로브들(714 내지 717과, 718 내지 721)을 연결한다. 플랫폼(701)과 플레이트(426)에서의 상대 전극들의 연결은 아래에서 논의된다. 또한, 아래에서 논의되는 바와 같이, 하나의 작업 접촉 전극과 하나의 상대 접촉 전극만 필요하다. 각각 두 개가 연결되어 시스템에 리던던시(redundancy)를 제공하므로, 한 전극이 고장난 경우에도 ECL 신호가 생성된다.
대안적으로, 스위칭 메커니즘이 각 구역을 전기 절연시키도록 구성된 경우, 본 발명의 기구는 예를 들어 도 7d에서와 같이 전위를 제1 구역 내에 선택적으로 인가하며, 여기서 구역(703)은 격리되고, 전위는 작업 전극 접촉 프로브(706 및 710)에 인가된다. 일 실시형태에서, 접지에 연결된 모든 상대 전극 접촉 프로브(714 내지 717 및 718 내지 721)는 플랫폼(701)에서 전기적으로 연결된다. 도 7k와 관련하여 아래에서 논의되는 바와 같이, 각 웰의 상대 전극 접촉 프로브들은 플레이트(426)의 바닥부에 있는 상대 전극에 의해 격리된다. 도 7d에 도시된 실시예에서, 구역(703) 바로 위에 있는 웰에는, 상대 전극 접촉 프로브(718 및 719)에 연결되지만 플랫폼(701) 상의 다른 상대 전극 접촉 프로브로부터 격리되는 상대 전극이 있다. 대안적으로, 각 조사 구역을 위한 상대 전극들은 플랫폼(701)에서 격리될 수 있다.
유사하게, 도 7e 내지 도 7g는, 접촉 메커니즘이 전위를 제1 구역(702(도 7e), 705(도 7f), 704(도 7g)) 내에 인가할 수 있도록 하기 위해, 그리고 상대 접촉 프로브들(714 내지 717과, 718 내지 721)이 플랫폼(701)에서 전기적으로 연결되어 있지만 각 조사 구역을 위한 상대 접촉 프로브들이 각 조사 구역 바로 위에 있는 플레이트(426)의 웰 상의 상대 전극에 의해 격리되어 있는 동안에, 전위를 작동 접촉 프로브(707 및 712(도 7e), 708 및 711(도 7f), 709 및 713(도 7g))에 인가할 수 있도록 하기 위해 어떻게 구성되는지를 예시하고 있다. 바람직하게는, 접촉 프로브들은 각각 독립적으로 스프링 작동식 접촉 부재, 예를 들어 접촉 핀이다.
바람직한 일 실시형태에서, 다중 웰 플레이트(426)는 각각의 웰의 플레이트의 바닥면 상의 바닥 전기 접촉부를 포함하고, 상기 바닥 전기 접촉부는 플랫폼(701) 상의 전기 접촉 프로브 쌍(들)과 접촉하도록 구성된다. 바닥 전기 접촉부는 플레이트의 웰 내의 상대 전극에 연결된 상대 전극 접촉부와, 플레이트의 웰 내의 작업 전극에 연결된 작업 전극 접촉부를 포함한다. 각 웰은 플레이트 형식 여하에 따라 전기적으로 연결(버스로 연결)되거나 플레이트의 다른 웰 내의 작업 및 상대 전극과 전기적으로 독립적일 수 있는 적어도 하나의 작업 전극 및 하나의 상대 전극을 포함한다.
예시적인 바닥 전기 접촉 패턴들의 비제한적 세트가 도 7i 내지 도 7l에 도시되어 있는데, 도 7i는 도 7cb와 실질적으로 유사한 플랫폼(701)의 핀 접촉 구성을 도시하고 있다. 도 7k는 조사 구역(702 내지 705)을 덮는 예시적인 4개의 웰 아래의 바닥 전기 접촉부의 중첩을 도시하고 있다. 각각의 웰은 예시적인 "Z 모양"을 갖는 바닥 상대 전극(740)과, 2개의 작업 전극(742, 744)을 갖는다. 바닥 상대 전극들(740)은 서로 전기적으로 연결되지 않으며, 따라서 각각의 웰 또는 각각의 조사 구역을 위한 상대 전극들은 플레이트(426)에서 분리되거나 격리된다.
구역(703)의 경우, Z 모양 바닥 상대 전극(740)은 상대 전극(718, 719)에 연결된다. 바닥 작업 전극(742, 744)은 각각 작업 전극(710, 706)에 연결된다.
구역(705)의 경우, Z 모양 바닥 상대 전극(740)은 상대 전극(720, 721)에 연결된다. 바닥 작업 전극(742, 744)은 각각 작업 전극(711, 708)에 연결된다. 구역들(702, 704)이 유사하게 연결된다.
다음 전기 연결은 웰 자체 내부로의 연결이다. 도 7l에 도시된 바와 같이, 이 실시예의 각 웰은 웰 작업 전극(750) 및 웰 상대 전극(752, 754)을 갖는다. 여기서, 웰 작업 전극(750)은 Z 모양을 가지며 바닥 작업 전극(742, 744) 모두에 연결되고, 웰 상대 전극(752, 754)은 바닥 상대 전극(740)에 연결된다.
구역(705)의 경우, 플랫폼(701) 상의 작업 전극(711, 708)은 각 웰을 위한 웰 작업 전극(750)과 바닥 전극(742, 744)에 연결된다. 플랫폼(701) 상의 상대 전극(720, 721)은 각 웰을 위한 웰 상대 전극(752, 754)과 바닥 상대 전극(740)에 연결된다. 바닥 전극(740)과 웰 전극(750)에 있어서의 Z 모양은 충분한 전기 접촉을 견디도록 설계된다. 임의의 모양이 사용될 수 있으며, 본 발명은 임의의 특정 모양에 제한되지 않는다.
위의 논의에 나타낸 바와 같이, 각 웰과 각 조사 구역에는 2개의 작업 전극, 예를 들어 구역(705)의 경우 작업 전극(708 및 711), 및 2개의 상대 전극, 예를 들어 구역(705)의 경우 상대 전극(720 및 721)이 있다. 작업 전극과 상대 전극 모두가 위에 나타낸 바와 같이 웰에 전기적으로 연결된다. ECL 전위를 웰에 전도하는 데에는 한 쌍의 작업 전극과 상대 전극만 필요하다. 다른 쌍은 하나 이상의 전극이 오작동하는 경우를 대비한 대리 기능성을 위한 것이다.
도 7i, 도 7k, 및 도 7l과 관련하여 위에서 논의된 실시예로서, 각 웰이 개별적으로 조사될 수 있는 실시예에서, 각 조사 구역 및 웰을 위한 작업 전극들은 플랫폼(701)과 멀티플렉서(738)에서 격리되고, 각 조사 구역 및 웰을 위한 상대 전극들은 플레이트(426)와 그의 바닥 전극 및 웰 전극에서 격리된다는 것을 추가로 주지해야 한다.
도 7j는 조사 구역(702 내지 705)을 덮는 4개의 웰을 동일한 플랫폼(701)으로부터의 접촉 핀 또는 전극을 사용하여 동시에 조사할 수 있는 일 실시예를 예시하고 있다. 도시된 바와 같이, 이 다중 웰 플레이트(426)는 작업 전극(707, 708, 709)을 덮는 바닥 작업 전극(760)을 갖는다. 플레이트(426)는 또한, 적어도 상대 전극(719, 720, 715, 716)을 덮는 바닥 상대 전극(762)을 갖는다. 바닥 작업 전극(760)과 바닥 상대 전극(762)은 4개의 웰 모두에 위쪽으로 전기적으로 연결된다. 하나 이상의 작업 전극(707, 708, 709)과 하나 이상의 상대 전극(719, 720, 715, 716)의 활성화는 4개의 웰 모두에 ECL 전위를 제공할 수 있다. 사용 가능한 복수의 작업 전극과 상대 전극에 의해 대리 기능성도 제공된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 플레이트 바닥부는 전압 전위를 웰들 안으로 전도하기 위해 바닥 전기 접촉부들에 연결된 내부 전기 접촉 도관들을 포함한다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 웰의 바닥 전기 접촉부들이 인접한 웰의 바닥 전기 접촉부들로부터 전기 절연되고, 선택적으로, 적어도 하나의 웰의 내부 전기 접촉 도관들이 인접한 웰의 바닥 전기 접촉부들로부터 전기 절연될 수 있다. 미국 특허 제7842246호 및 미국 특허 출원 공개 20040022677호(둘 모두가 2002년 6월 28일에 "검정 플레이트, 판독기 시스템, 및 발광 시험 측정 방법"이라는 명칭으로 출원되었고, 본원에 원용되어 포함됨)를 참조하는데, 이들은 본원에 개시된 접촉 메커니즘에 의해 조사될 수 있는 플레이트 바닥부의 추가적인 실시형태를 개시하고 있다.
따라서, 본 발명은 M×N 매트릭스의 웰을 갖는 다중 웰 플레이트에 담긴 샘플을 조사하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 (a) 복수의 조사 구역을 갖는 플레이트 접촉 메커니즘 플랫폼을 제공하는 단계, (b) 단일 웰을 조사하도록 구성된 각각의 조사 구역에 대해 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브(예를 들어, 작업 전극 접촉 프로브와 상대 전극 접촉 프로브)를 제공하는 단계, (c) 전압 전위를 (i) 하나 이상의 웰을 동시에 조사하기 위한 하나의 조사 구역 또는 (ii) 복수의 웰을 조사하기 위한 복수의 조사 구역에 선택적으로 인가하는 단계, 및 (d) 추가 웰을 조사하기 위해 다중 웰 플레이트를 플랫폼에 대해 이동시키는 단계를 포함한다. 단일 웰을 조사하거나, 또는 M×N개의 웰(여기서 M×N은 P×Q 매트릭스보다 많음)을 조사할 수 있다. 상기 방법은 또한, (e) 전압 전위에 연결하기 위해 플랫폼 상의 전기 접촉 프로브 쌍들 중 적어도 하나의 포지티브 능동 접촉 프로브(예를 들어, 작업 전극 프로브)를 선택함으로써 단계 (c)에서의 전압 전위의 인가를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 단계 (e)는 또한, 전압 전위에 연결되지 않은 적어도 하나의 포지티브 능동 접촉 프로브를 전기 절연시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한, (f) 다중 웰 플레이트의 바닥면 상에 바닥 전기 접촉부를 제공하는 단계와, 선택적으로, (g) 적어도 하나의 전기 복귀로 또는 대안적으로 적어도 하나의 접지 접촉 프로브(예를 들어, 상대 전극 프로브)를 바닥 전기 접촉부로부터 전기 절연시키는 단계도 포함할 수 있다. 선택적으로, 바닥 전기 접촉부로부터의 모든 전기 복귀로들 또는 접지 접촉 프로브들은 서로 격리된다.
위에 설명된 바와 같이, 상기 장치는 두 가지 대안적 유형의 다중 웰 플레이트, 즉 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트(즉, 장치에 의해 한 번에 하나의 웰이 조사되는 플레이트) 및/또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트(즉, 장치에 의해 한 번에 한 섹터가 조사되는 플레이트, 여기서 섹터는 인접 웰들의 그룹임)로부터 발광을 측정하는 데 사용될 수 있다. 단일 웰 및 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트를 포함하는 다양한 유형의 다중 웰 플레이트는 미국 특허 제7842246호 및 미국 특허 출원 공개 20040022677호(둘 모두가 2002년 6월 28일에 "검정 플레이트, 판독기 시스템, 및 발광 시험 측정 방법"이라는 명칭으로 출원됨)에 기술되어 있다. 본 발명의 플레이트는, 플레이트 상부, 플레이트 바닥부, 복수의 웰, 작업 전극들, 상대 전극들, 기준 전극들, 유전 물질, 전기 연결부들, 전도성 관통 구멍들, 및 분석 시약들을 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 요소들을 포함한다. 플레이트의 웰은 플레이트 상부의 구멍/개구에 의해 한정되고, 플레이트 바닥부는 플레이트 상부에 직접 또는 다른 구성요소와 조합되어서 부착될 수 있으며 웰의 바닥부 역할을 할 수 있다. 하나 이상의 분석 시약이 플레이트의 웰 및/또는 분석 도메인에 포함될 수 있다. 이들 시약은 웰의 표면들 중 하나 이상의 표면에, 바람직하게는 전극의 표면에, 가장 바람직하게는 작업 전극의 표면에 고정화되거나 배치될 수 있다. 분석 시약은 웰 내의 특징부에 의해 담기거나 국부화될 수 있는데, 예를 들면, 패턴화된 유전 물질이 유체를 제한하거나 국부화할 수 있다. 플레이트 상부는 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 또는 폴리프로필렌과 같은 경질 열가소성 재료로 제조된 단일 성형 구조를 포함하는 것이 바람직하다. 플레이트 바닥부는 탄소, 바람직하게는 탄소 층, 더 바람직하게는 스크린 인쇄된 탄소 잉크 층을 포함하는 전극들(예를 들어, 작업 전극들 및/또는 상대 전극들)을 포함하는 것이 바람직하다. 다른 바람직한 실시형태에서, 플레이트 바닥부는 기판 상에 부착된 스크린 인쇄된 전도성 잉크로 구성된 전극들을 포함한다.
단일 웰 주소 지정 가능 플레이트는 플레이트 상부 개구를 갖는 플레이트 상부와, 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 웰들이 한정되도록 플레이트 상부에 정합되는 플레이트 바닥부를 포함하고, 플레이트 바닥부는, 전극들이 위에 패턴화된 상부면 및 전기 접촉부들이 위에 패턴화된 바닥면을 갖는 기판을 포함하고, 전극들과 접촉부들은 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 복수의 웰 바닥부를 한정하도록 패턴화되고, 웰 바닥부 내의 패턴은, (a) 기판의 상부면 상의 작업 전극 - 여기서 작업 전극은 전기 접촉부에 전기적으로 연결됨 -; 및 (b) 기판의 상부면 상의 상대 전극 - 여기서 상대 전극은 전기 접촉부와는 전기적으로 연결되지만 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 추가 웰 내의 추가 상대 전극과는 전기적으로 연결되지 않음 - 을 포함한다. 바람직하게는, 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 전극들과 접촉부들은 개별적으로 주소 지정 가능하다.
다중 웰 주소 지정 가능 플레이트는 플레이트 상부 개구들을 갖는 플레이트 상부와, 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 웰들이 한정되도록 플레이트 상부와 정합되는 플레이트 바닥부를 포함하고, 플레이트 바닥부는, 전극들이 위에 패턴화된 상부면 및 전기 접촉부들이 위에 패턴화된 바닥면을 갖는 기판을 포함하고, 전극들과 접촉부들은 2개 이상의 공동으로 주소 지정 가능한 분석 웰들의 2개 이상의 독립적으로 주소 지정 가능한 섹터들이 한정되도록 패턴화되고, 각각의 섹터는, (a) 기판의 상부면 상의 공동으로 주소 지정 가능한 작업 전극들 - 여기서 작업 전극들 각각은 서로 전기적으로 연결되고 적어도 제1의 전기 접촉부에 연결됨 -; 및 (b) 기판의 상부면 상의 공동으로 주소 지정 가능한 상대 전극들 - 여기서 상대 전극들 각각은 서로 간에는 전기적으로 연결되지만 작업 전극과는 연결되지 않으며 적어도 제2 전기 접촉부에 연결됨 - 을 갖는 2개 이상의 웰을 포함한다. 일 실시형태에서, 독립적으로 주소 지정 가능한 섹터는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 웰들의 50% 미만, 보다 바람직하게는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 웰들의 20% 미만을 포함한다. 독립적으로 주소 지정 가능한 섹터는 4×4 어레이의 웰 또는 2×3 어레이의 독립적으로 주소 지정 가능한 섹터를 포함할 수 있다. 대안적으로, 독립적으로 주소 지정 가능한 섹터는 하나 이상의 행 또는 하나 이상의 열의 웰들을 포함할 수 있다.
단일 웰 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트는 4웰 플레이트, 6웰 플레이트, 24웰 플레이트, 96웰 플레이트, 384웰 플레이트, 1536웰 플레이트, 6144웰 플레이트, 또는 9600웰 플레이트일 수 있다. 어느 플레이트 형식의 전극도 탄소 입자를 포함하고, 인쇄된 전도성 물질을 더 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 전극은 그 위에 형성된 복수의 분석 도메인을 포함한다. 복수의 분석 도메인은 적어도 4개의 분석 도메인, 바람직하게는 7개의 도메인, 보다 바람직하게는 적어도 10개의 분석 도메인을 포함할 수 있고, 복수의 분석 도메인은 작업 전극 상에 지지된 하나 이상의 유전체 층 중의 개구들에 의해 한정될 수 있다. 본 발명의 장치에 사용할 수 있는 플레이트는 Meso Scale Discovery(메릴랜드주 로크빌 소재; www.mesoscale.com)로부터 입수 가능하고, L15XA-3, L15XB-3, L15AA-1, L15AB-1, L15SA-1, L15SB-1, L15GB-1, L45XA-3, L45XB-3, N45153A-2, N45153B-2, N45154A-2, 및 N45154B-2(Meso Scale Discovery 카탈로그 번호)인 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트; 및 L55AB-1, L55SA-1, L55XA-1, 및 L55XB-1(Meso Scale Discovery 카탈로그 번호)인 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트를 이에 국한되지 않고 포함한다.
따라서, 상기 장치는 다중 웰 플레이트로부터 발광을 측정하되, 먼저 장치 내의 플레이트 유형을 검출함으로써, 예를 들어 플레이트 구성 정보를 포함하고 있는 다중 웰 플레이트 상의 바코드를 판독하고, 그리고 조사 구역 또는 구역들이 이미징 장치의 이미지화 필드 바로 아래에서 그 이미지화 필드 내에 있도록 접촉 메커니즘과 이미징 장치를 정렬하고, 그리고 (a) 접촉 메커니즘의 각 조사 구역을 전기 절연하고 전위를 제1 구역 내에만 선택적으로 인가하거나(단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 경우) 또는 (b) 2개 이상의 구역을 전기적으로 연결하고 전위를 그 2개 이상의 구역 내에 택적으로 적용하는 것(다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 경우)에 의한 전위의 선택적으로 인가를 지시함으로써, 다중 웰 플레이트로부터 발광을 측정한다.
상기 장치에 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트가 사용되는 경우, 이미징 시스템과 접촉 메커니즘은 인접 웰들의 그룹 또는 섹터에 해당하는, 예를 들어 4개의 인접 웰들의 그룹에 해당하는, 조사 구역과 정렬되고, 장치는 그 섹터의 모든 웰들에 전압을 선택적으로 인가한다. 그런 다음, 장치는 플레이트 평행 이동 스테이지를 통해 플레이트를 이동시켜서 추가 섹터 또는 그룹의 웰들에 해당하는 추가 조사 구역이 있는 접촉 메커니즘 및 이미징 시스템의 위치를 움직이고, 그 추가 섹터의 웰들에 전압을 선택적으로 인가한다.
상기 장치에 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트가 사용되는 경우, 이미징 시스템과 접촉 메커니즘은 인접 웰들의 그룹 또는 섹터에 해당하는, 예를 들어 4개의 인접 웰들의 그룹에 해당하는, 조사 구역과 정렬되고, 장치는 그 섹터의 각 웰들에 전압을 한 번에 하나씩 선택적으로 인가한다. 마찬가지로, 플레이트 평행 이동 스테이지를 통해 플레이트를 이동시켜서 추가 섹터의 웰들에 해당하는 추가 조사 구역이 있는 접촉 메커니즘 및 이미징 시스템의 위치를 움직여서, 그 추가 섹터의 각 웰을 한 번에 하나씩 조사한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 또 다른 장치, 바람직하게는 또 다른 ECL 판독기가 특히 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 조사하거나 판독하도록 구성된다. 장치(1000)가 도 10a 및 도 10b에 도시되어 있다. 이 판독기는 비록 다른 양식화된 커버(1001)를 갖고 있지만 위에서 도시되고 논의된 장치(100)와 실질적으로 동일한 수평 풋프린트를 가질 수 있다. 도 10c 및 도 10d는 장치(100 및 1000)의 내부 메커니즘 또는 서브시스템을 비교하고, 아래에 기술된 것을 제외하고는 비교할 수 있음을 보여준다. 도 10c 및 도 10d에 도시된 바와 같이, 두 장치 모두 차광 인클로저(130)를 가지며, 여기에는 차광 인클로저에 접근하기 위한 탈착식 서랍(240)이 구비된다. 두 장치 모두 도입 및 배출 구멍(236, 237)과 그 위에 장착된 바코드 판독기(238)를 구비한 하우징 상부(232)를 갖는다. 또한, 광 검출 서브시스템(100)이 장치(100)의 하우징 상부(232)에 장착된다. 아래에서 논의되는 상이한 광 검출 시스템(1010)이 장치(1000)의 하우징 상부(232)에 장착된다.
장치 또는 판독기(1000)는 특히 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 판독하도록 설계되기 때문에, 그의 플레이트 접촉 메커니즘이 도 11a 내지 도 11c에 예시된 바와 같이 단순화된다. 웜 기어 기구(723)가 모터(723a)에 의해 구동되어 리드스크류(724)의 치합되는 기어형 바닥 부분(724a)을 회전시킨다. 리드스크류(724)는 지지 기부(700)의 대응하는 나사형 구멍을 통해 나사 체결되는 나사형 메인 샤프트(723b)를 구비한다. 웜 기어(723)가 회전함에 따라, 지지 기부(700)의 나사형 구멍 내에서 회전하는 리드스크류(724)의 치합 부분(724a)을 회전시킨다. 이러한 회전 운동은 지지 기부(700)를 상승 또는 하강시켜서, 플레이트 접촉 메커니즘의 수직 높이를 여기에 논의된 바와 같이 조정하여, 다중 웰 플레이트의 전도성 바닥부와 접촉하게 한다. 가이드 샤프트(700a)는 나사산이 없는 것이 바람직하고, 지지 기부(700)의 상승 및 하강을 안내하기 위해 포함된 지지 기부(700)의 대응하는 구멍 내에서 활주하도록 구성된다.
접촉 플랫폼(1701)은, 이 실시형태에서는 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트인 플레이트(426) 상에서 한 번에 하나의 웰과 전기적으로 접촉하도록 한 크기 및 치수로 구성된다. 접촉 플랫폼(1701)은, ECL 분석이 진행 중인 웰 내의 작동 전극과 상대 전극에 전기를 전도하기 위한, 적어도 하나의 작업 전극 접촉 프로브 및 하나의 상대 전극 접촉 프로브를 포함한다. 바람직하게는 한 세트의 예비(backup) 또는 리던던시(redundant) 작업 전극 프로브 및 상대 전극 프로브가 포함된다. 이 실시예에서, 2개의 작업 전극 접촉 프로브 및 2개의 상대 전극 접촉 프로브를 포함하는 4개의 접촉 프로브(1703)가 예시되어 있다. 바람직하게는 접촉 프로브(1703)는 직립 스프링 작동식 핀이다.
도 11d는 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트의 바닥부에 있는 전기 접촉부에 위에서의 접촉 프로브(1703)의 중첩을 보여주고 있다. 플레이트(426)는 각각의 웰 아래에 적어도 하나의 작업 전극 접촉부(1705)와 적어도 하나의 상대 전극 접촉부(1707)를 갖는다. 양전하를 수송하는 접촉 프로브(들)(1703)는 적어도 하나의 작업 전극 접촉부(1705)와 접촉하게 된다. 위에서 논의된 바와 같이, 다른 작업 전극 접촉부(1705)와 접촉하는 제2 접촉 프로브(1703)는 예비용이다. 전기적 복귀로에 또는 대안적으로는 접지에 연결되는 적어도 하나의 접촉 프로브(1703)는 상대 전극 접촉부(1707)와 접촉한다. 상대 전극 접촉부(1707)와 접촉하는 다른 접촉 전극(1703)은 예비용이다.
접촉 플랫폼(1701)은 한번에 하나의 웰에만 접촉할 필요가 있기 때문에 치수가 접촉 플랫폼(701)보다 더 작을 수 있다. 바람직하게는, 접촉 플랫폼(1701)은 또한, 본원에서 논의되는 바와 같이, 포커싱 메커니즘, 예를 들어 패턴화된 표면(601 내지 603)을 조명하기 위한 광 출구(725 내지 728)와, 위치 설정 목적의 광 출구(722)도 포함한다.
장치(100, 1000)는 또한, 각지게 배향된 팬(1202) 및 커버 매니폴드(1204)를 포함하는 개선된 제열 시스템(1200)도 구비하며, 커버 매니폴드는 도 12a 및 도 12b에 가장 잘 도시된 바와 같이 팬과 전자장치들, 예를 들어 제어 보드를 포함하는 인쇄 회로 기판(PCB)을 장치(1000) 내부의 나머지 부분으로부터 분리시킨다. 커버 매니폴드(1204)는 또한 도 10d에 반투명 부분으로 도시되어 있다. 광 검출 시스템(110 또는 1010) 내부의 CCD 센서는 아래에서 논의되는 바와 같이 냉각되고, 이 냉각은 냉각 팬(1208)에 의해 광 검출(110, 1010)로부터 제거되는 열을 생성한다. 제거된 열은, 일반적으로, 도 10d에 가장 잘 예시된 바와 같은 장치(1000) 또는 장치(100)의 커버(1001)의 상부로 상승할 것이다. 팬(1202)은 생성된 열을 장치(100, 1000)의 내부로부터 멀리 화살표(1210)로 나타낸 바와 같이 끌어내기 위해, 더 구체적으로는 화살표(1214)로 나타낸 바와 같이 광 검출기(110, 1010)의 상부로부터 커버 매니폴드(1204) 안으로 해서 통기구(1212)를 통해 장치(1000) 밖으로 끌어내기 위해, 광 검출 시스템(110, 1010)의 상부를 향해 배향된다. 가열된 공기가 빠져나감에 따라 신선한 주변 공기가 장치 안으로 끌려 들어온다.
커버 매니폴드(1204)는 제열 효율을 감소시킬 장식 또는 양식화된 커버(1001) 내에서의 유동 재순환이 최소화되도록 하기 위해 가열된 공기를 커버 매니폴드 안으로 끌어 당겨서 통풍구(1212)를 통해 강제로 배출시키는 유동 플리넘으로서 작용한다. 커버 매니폴드(1204) 내의 PCB도 열을 생성할 수 있으며, 이 열은 장치(1000)를 빠져나가기 전에 기류가 PCB를 통과함에 따라 그 기류(1210, 1214)에 의해서도 제거된다.
커버 매니폴드(1204)는 하우징 상부(232) 상의 전기 및 전자 부품들과 PCB 사이의 전기 연결(1220)을 위한 하나 이상의 개구(1216)를 갖는다. 개구(1216)를 통해 발생할 수 있는 유동 재순환을 최소화하기 위해 커버 매니폴드(1204) 내에 배플(1218)이 제공된다. 배플(1218)은 대체로 수직이고, 도 12b에 도시된 바와 같이 바람직하게는 전기 연결부(1220) 뒤에서 하우징 상부(232)를 향해 아래쪽으로 연장된다.
도 13은 2개의 팬(202) 및 커버 매니폴드(204)를 포함하는 장치(100)용 제열 시스템(200)의 확대도이다. 팬(202)은 통풍구(1212)에 인접하게 위치된다. 제열 시스템(200)은 또한 도 1c, 도 1d, 도 2c, 도 4b, 및 도 4c에서도 볼 수 있다. 각 팬(202)은 팬(1202)보다 크기가 작고 유량이 작다. 비제한적인 일 실시예에서, 각 팬(202)은 약 11.3 ft3/분의 유량을 가지며 40 mm × 40 mm 풋프린트를 갖는다. 팬(202)은 약 9,500 rpm으로 작동한다. 단일 팬(1202)은 약 36.3 ft3/분의 유량이 가능하고 70 mm × 70 mm 풋프린트를 갖는다. 팬(1202)은 약 3,900 rpm으로 회전한다. 팬(1202)은 팬(202)보다 훨씬 더 많은 유효 유량과 더 낮은 회전 속도를 갖는다. 제열 시스템(1200)은 다음 테스트 결과로 나타난 바와 같이 장치(100 또는 1000)를 보다 효율적이고 더 낮은 소음 수준으로 냉각시킨다.
또한, 96웰 플레이트의 4개의 모서리 웰과 중앙 웰의 평균 온도는 2팬 구성의 경우 약 1.2℃이고, 더 큰 단일 팬의 경우에는 0.5℃ 더 낮다.
특정 실시형태에서, 장치는 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로부터 발광을 측정할 수 있으며, 여기서 상기 장치는:
(i)
플레이트 유형을 식별하기 위한 플레이트 유형 식별 인터페이스;
(ii)
다중 웰 플레이트를 x-y 평면에서 유지하고 평행 이동시키기 위한 판 평행 이동 스테이지;
(iii)
복수의 접촉 프로브를 포함하고, 플레이트 평행 이동 스테이지 아래에 그 스테이지의 동작 범위 내에 위치되는 플레이트 접촉 메커니즘으로서, 프로브들을 평행 이동 스테이지 상에 위치될 때에 플레이트의 바닥 접촉면에 접촉하게 하고 또한 접촉에서 해제되게 하도록 하기 위해 상기 메커니즘을 상승 및 하강시킬 수 있는 접촉 메커니즘 엘리베이터에 장착되는, 플레이트 접촉 메커니즘;
(iv)
접촉 프로브를 통해 플레이트에 전위를 인가하기 위한 전압원; 및
(v)
플레이트 평행 이동 스테이지 위에, 플레이트 접촉 메커니즘과 수직 정렬되게 위치되는 이미징 시스템을 포함하고,
(a)
상기 이미징 시스템은 P×Q 매트릭스의 웰들을 이미지화도록 구성되고, 상기 플레이트 접촉 메커니즘은 상기 매트릭스와 연관된 바닥 접촉면과 접촉하도록 구성되고, 상기 플레이트 병진 이동 스테이지는 상기 매트릭스를 이미징 시스템 및 플레이트 접촉 메커니즘과 정렬되게 위치시키기 위해 플레이트를 평행 이동시키도록 구성되고;
(b)
상기 장치는 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 매트릭스에 있는 각 웰에 전압을 순차적으로 인가하여 상기 매트릭스를 이미지화하도록 구성되고;
(c)
상기 장치는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트의 매트릭스에 있는 각 웰에 전압을 순차적으로 인가하여 그 매트릭스를 이미지화하도록 구성된다.
바람직하게는, P×Q 매트릭스는 예시적인 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트를 위한 2×2 어레이의 웰이다. 이미징 시스템은 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트의 매트릭스의 각 웰로의 각각의 순차적 전압 인가를 하는 동안에 별도의 이미지를 수집할 수 있으며, 이 경우에서 P×Q 매트릭스는 1×1 어레이의 웰이다. 플레이트 유형 식별 인터페이스는 바코드 판독기, EPROM 판독기, EEPROM 판독기, 또는 RFID 판독기를 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로, 플레이트 유형 식별 인터페이스는 사용자가 플레이트 유형 식별 정보를 입력할 수 있게 구성된 그래픽 사용자 인터페이스를 포함한다.
따라서, 위와 같은 장치를 사용하여서 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로부터 발광을 측정하는 방법은:
(a)
플레이트 평행 이동 스테이지 상에 플레이트를 장입하는 단계;
(b)
플레이트를 단일 웰 또는 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트로 식별하는 단계;
(c)
제1 P×Q 매트릭스의 웰들을 플레이트 접촉 메커니즘 및 이미징 시스템과 정렬시키기 위해 플레이트 평행 이동 스테이지를 이동시키는 단계;
(d)
접촉 메커니즘 상의 접촉 프로브들이 상기 P×Q 매트릭스의 웰들과 연관된 바닥 접촉면과 접촉하도록 플레이트 접촉 메커니즘을 상승시키는 단계;
(e)
플레이트가 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트인 경우에는 그룹을 이미지화하는 동안 그 그룹 내의 각 웰에 전압을 순차적으로 인가함으로써 상기 P×Q 매트릭스에서 발광을 생성하고 이미지화하는 단계;
(f)
플레이트가 다중 웰 주소 지정 가능 플레이트인 경우에는 상기 매트릭스를 이미지화하는 동안 그 매트릭스 내의 각 웰에 전압을 순차적으로 인가함으로써 상기 P×Q 매트릭스에서 발광을 생성하고 이미지화하는 단계; 및
(g)
플레이트의 추가 P×Q 매트릭스들에 대해 상기 단계 (c) 내지 단계 (f)를 반복하는 단계를 포함한다.
탈착식 서랍은 검출 구멍 아래와 플레이트 평행 이동 스테이지의 높이 아래에 위치한 광원(예를 들어, LED)을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이 광원 또는 복수의 광원은 플레이트 접촉 메커니즘의 구성요소이다. 광학 포커싱 메커니즘과 관련하여 위에서 설명된 바와 같이, 접촉 메커니즘의 광원(들)은 플레이트에 대한 광 검출기의 콘트라스트 및 초점이 조정될 수 있도록 하기 위해 광학 포커싱 메커니즘과 관련하여 사용된다.
도 10 내지 도 12와 이들의 하위 부분에 도시된 바와 같은, 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트에서 발광을 측정하는 방법은,
(a)
플레이트 평행 이동 스테이지 상에 플레이트를 장입하는 단계;
(b)
플레이트를 단일 웰 주소 지정 가능 플레이트로 식별하는 단계;
(c)
제1 웰을 플레이트 접촉 메커니즘 및 이미징 시스템과 정렬시키기 위해 플레이트 평행 이동 스테이지를 이동시키는 단계;
(d)
접촉 메커니즘 상의 접촉 프로브들이 상기 제1 웰과 연관된 바닥 접촉면과 접촉하도록 플레이트 접촉 메커니즘을 상승시키는 단계;
(e)
그룹을 이미지화하는 동안 상기 제1 웰에 전압을 인가함으로써 P×Q 매트릭스에서 발광을 생성하고 이미지화하는 단계;
(g)
플레이트의 추가 웰들에 대해 상기 단계 (c) 내지 단계 (e)를 반복하는 단계를 포함한다.
추가적인 일 실시형태에서, 하나 이상의 광원(들)은 또한 플레이트 정렬의 오류를 수정할 수 있도록 하기 위해 기점 구멍 또는 창과 관련하여 사용될 수 있다. 광원으로부터 나온 빛은 기점을 통과하여 이미징 장치 상에 이미지화되어 플레이트의 정렬이 올바른지 결정할 수 있도록 한다. 유리하게도, 플레이트 상부에 정합되는 플레이트 바닥부로부터 형성된 플레이트(예를 들어, 미국 특허 제7,842,246호 및 제6,977,722호에 기술된 바와 같이 사출 성형된 플레이트 상부에 정합되는 스크린 인쇄된 플레이트 바닥부를 갖는 플레이트)는, 플레이트 상부에 대한 플레이트 바닥부의 오정렬을 수정하기 위한, 패턴화된(예를 들어, 스크린 인쇄된) 또는 플레이트 바닥부 안으로 절단된 기점들을 포함한다. 특정 일 실시형태에서, 이러한 플레이트 상의 플레이트 상부는 기점들의 이미지화가 이루어질 수 있게 하는 플레이트 바닥부 상의 기점들과 정렬된 구멍들을 (예를 들어, 플레이트 상부의 외부 프레임에) 포함한다. 따라서, 플레이트 아래에서 생성된 빛의 이미지화는, 플레이트의 정확한 위치를 이미지 처리 소프트웨어에 전달하고 또한 카메라 초점 검사를 제공하는 데 사용될 수 있다. 그런 다음 플레이트는 2축 위치 결정 장치를 사용하여 재정렬될 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는, (1) 광 경로 개구를 갖는 플레이트를 제공하는 단계; (2) 바닥부에서 플레이트를 조명하는 단계; (3) 광 경로 개구부를 통해 들어오는 광을 검출하는 단계; 및 (4) 선택적으로, 플레이트를 재정렬하는 단계를 포함하는 플레이트 위치 결정 방법을 통해, 플레이트를 처리할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 접촉 메커니즘 플랫폼은 제1 정렬 특징부(722)를 포함하고, 광 검출 서브시스템은 제1 정렬 특징부에 대해 조정 가능한, 플랫폼 위에 위치된 카메라를 포함한다. 바람직하게는, 제1 정렬 특징부는 광원, 예를 들어 LED이다. 광 검출 서브시스템의 카메라는 x-y 평면에서 정렬 특징부에 대해 조정될 수 있다. 플랫폼은 복수의 추가 정렬 특징부를, 예를 들어 각 사분면에 적어도 하나의 추가 정렬 특징부를, 더 포함할 수 있고, 카메라 위치는 각각의 추가 정렬 특징부에 대해 조정될 수 있다. 추가 정렬 특징부는 광원, 예를 들어 LED를 포함할 수 있다. 따라서, 위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 장치는, (1) 접촉 메커니즘 정렬 특징부를 조명하고; (2) 정렬 특징부에서 나오는 광을 검출하고; (4) 선택적으로, 플레이트 평행 이동 스테이지, 광 검출기, 및/또는 접촉 메커니즘을 재정렬함으로써 광학 포커싱 메커니즘을 사용하여 접촉 메커니즘과 검출 구멍의 적절한 정렬을 확인할 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 장치는 플레이트와 접촉하기 전의 접촉 메커니즘의 적절한 정렬을 확인한 다음, 플레이트의 광 경로 개구에서 나오는 광을 검출하고 필요에 따라 플레이트를 재정렬함으로써 플레이트 위치를 확인한다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 접촉 메커니즘 플랫폼의 높이는, 위에서 논의된 바와 같이 플랫폼이 리드스크류 메커니즘(724) 및 지지 기부(700)를 구동하는 웜 기어(723)를 더 포함하기 때문에, 조정 가능하다. 일 실시형태에서, 기어 기구는 웜 기어를 포함한다. 바람직한 일 실시형태에서, 플랫폼은 마이크로타이터 플레이트, 예를 들어 다중 웰 플레이트를 수용할 수 있는 크기의 플레이트 표면 영역을 포함하고, 플랫폼은, 서랍의 구성요소들을 다중 웰 플레이트 내에 담겨 있을 수 있는 유체의 우발적인 유출로부터 보호할 수 있도록 하기 위해, 상기 플레이트 표면 영역을 둘러싸는 유출물 수집 영역을 더 포함한다.
장치(100)의 광 검출 서브시스템(110)은 차광 커넥터 또는 배플을 통해 하우징 상부의 검출 구멍에 장착될 수 있는 광 검출기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 광 검출기는 CCD 카메라와 같은 이미징 광 검출기이고, 렌즈를 포함할 수도 있다. 예시적인 광 검출 서브시스템(110)이 도 8a에 도시되어 있다. 서브시스템은, 검출 구멍 위 하우징 상부에 볼트로 체결되는 주조 부품(802)을 통해 하우징 상부에 부착되며 광 검출기(도시되지 않음)를 둘러싸는 광 검출기 하우징(801)을 포함한다. 상기 주조 부품 위에는 도 8b에 예시된 바와 같이 스크류(804)와 기어(805)로 구성된 조정 기구를 포함하는 버클 또는 클램프(803)가 착좌된다. 카메라 포커싱 메커니즘은 또한, 카메라의 초점을 필요에 따라 x, y, 및 z 방향으로 수동으로 또는 전동 요소를 통해서 또는 이들 둘 다를 통해서 맞추도록 구성된다. 광 검출 서브시스템은, 광 검출 서브시스템 내에서의 또는 광 검출 서브시스템과 하우징 상부 사이의 접합부에서의 광 누출을 방지하기 위한 하나 이상의 차광 요소를 더 포함한다. 예를 들어, 광 누출을 방지하기 위해, 결합된 구성요소들 사이에 몰딩된 고무 또는 기타 압축성 재료가 개재될 있다. 또한, 광 검출기 하우징은 하우징 내의 광 검출기를 냉각하기 위한 하나 이상의 통풍구 및/또는 냉각 요소를 포함한다. 일 실시형태에서, 하우징은 흡기 통풍구 및 배기 통풍구를 포함하고, 이 통풍구 각각은 하우징의 대향 단부에 위치된다. 추가 통풍구가 하우징에 배치될 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 흡기 통풍구는 하우징 내에 위치된 냉각 팬과 일치하도록 한 크기로 형성된다.
카메라에 결합된 렌즈는 차광 인클로저 내에 플레이트로부터 생성된 발광의 초점 맞은 이미지를 제공하는 데 사용된다. 렌즈에 대해 밀봉된 다이어프램과 인클로저 상부의 검출 구멍은, 인클로저를 환경 광으로부터 보호되는 차광 환경으로 유지시키면서 이미징 시스템이 인클로저로부터의 광을 이미지화할 수 있게 한다. 이미징 시스템에 사용하기에 적합한 카메라는 필름 카메라, CCD 카메라, CMOS 카메라 등과 같은 종래의 카메라를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. CCD 카메라는 전자 노이즈를 낮추기 위해 냉각될 수 있다. 바람직하게는, 렌즈는 유리 또는 사출 성형 플라스틱으로 제조될 수 있는 높은 개구수 렌즈이다. 이미징 시스템은 한 번에 플레이트의 하나 또는 여러 개의 웰을 이미지화하는 데 사용될 수 있다. CCD 칩의 크기와 이미지화되는 영역이 더 가깝게 일치하기 때문에, 단일 웰에서 나오는 광을 이미지화하는 경우의 집광 효율은 한 그룹의 웰들을 이미지화하는 경우의 것보다 높다. 이미지화 영역의 크기 감소 및 집광 효율의 증가는, 높은 검출 감도를 유지함과 동시에 저렴한 소형 CCD 카메라 및 렌즈를 사용할 수 있게 한다.
고해상도가 필요하지 않은 경우, 이미지 수집 동안의 CCD에서의 하드웨어 비닝을 사용하여 측정 감도를 향상시킬 수 있다. 비닝은 CCD의 인접 픽셀에 축적된 전하를 결합시켜서 슈퍼 픽셀을 생성하는 프로세스로, 이는 단위 면적당 전자 판독 노이즈를 효과적으로 감소시킨다. 바람직한 비닝은 CCD 픽셀의 시야(field of view), 축소(demagnification), 및 크기에 따라 달라진다. 바람직한 일 실시형태에서, 장치(100)의 광 검출기(110)는, 각 픽셀 크기가 24×24 미크론이고 총 면적이 12.3 × 12.3 mm인 512×512 픽셀의 CCD를 구비하며 1.45X의 이미지 축소 계수를 갖는 렌즈를 구비하는 카메라를 포함한다. 이러한 검출기 및 렌즈 조합의 경우, 4×4 비닝(즉, 4×4 픽셀 그룹에서 16개의 픽셀을 결합시켜 슈퍼 픽셀을 생성)이 바람직하며, 그 결과로 약 100×100 미크론의 슈퍼 픽셀 크기가 생성되고, 이는 ECL 전극에 있는 물체 평면에서 150미크론 분해능으로 변환된다. 낮은 비용과 크기로 인해 특히 유리한 것은, 냉각되지 않는 카메라 또는 최소로 냉각(바람직하게는 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 또는 이보다 높은 온도까지 냉각)되는 카메라를 사용하는 것이다. 바람직한 일 실시형태에서, 광 검출 서브시스템은, 이미지화된 웰의 텔레센트릭 뷰(telecentric view)를 생성하도록 설계된 일련의 렌즈 요소들(904 및 905)로 구성된 렌즈 어셈블리와, 필터를 통과하는 광선이 필터에 대해 실질적으로 수직 입사되도록 렌즈 어셈블리 내의 광학 경로에 있는 광학 대역통과 필터(903)를 포함한다. 도 9에 도시된 실시형태에서, 카메라는 이미지화된 웰(901)의 텔레센트릭 뷰를 제공한다.
위에서 논의된 바와 같이 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 판독하도록 구성된, 장치(1000)의 광 검출 시스템(1010)은, 도 10c 및 도 10d에 도시된 바와 같이 장치(100)의 광 검출 시스템(110)보다는 하우징 상부(232)에서 더 작은 치수 또는 풋프린트를 가질 수 있다. 공동 소유의 미국 특허 출원 14/147,216호에서 교시된 바와 같이, 단일 웰로부터의 광을 이미지화하는 경우의 집광 효율은, 전형적인 CCD 칩의 크기와 이미지화할 면적, 즉 다중 웰 플레이트의 단일 웰의 면적이 더 가깝게 일치하기 때문에, 한 그룹의 웰들을 이미지화하는 경우의 것에 비해 높다. 게다가, 한 번에 하나의 웰에서 나오는 광을 이미지화하는 것은 웰들 간의 광학적 크로스토크를 수정할 필요를 없앤다. 이미지화 영역의 크기 감소 및 집광 효율의 증가는, 높은 검출 감도를 유지함과 동시에 더 소형의 저렴한 CCD 카메라 및 렌즈를 사용할 수 있게 한다. 장치(1000)용 CCD 카메라는 장치(100)용 CCD 카메라보다 크기가 작은 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 광 검출 시스템(1010)용 CCD 카메라는 1392 픽셀 × 1040 픽셀을 갖고, 각 픽셀은 6.45 × 6.45 ㎛이다. CCD의 총 면적은 약 8.98 mm × 6.7 mm로, 이는 광 검출 시스템(110)용 CCD 카메라보다 작다. 광 검출 시스템(1010)에 적합한 CCD 카메라는 Sony ICX 825 CCD이다. 광 검출 시스템(1010)과 함께 사용할 수 있는 렌즈는 확대 또는 축소 없이 1:1 비율을 갖는다. 4×4 비닝 기술도 바람직하다.
광 검출 시스템(1010)은 도 14에 추가로 예시되어 있다. 카메라(1012)는 이 검출 시스템 위에 착좌되어 있다. CCD 센서는 아래에서 논의되는 렌즈 시스템(1900)의 한 단부에 위치된다. 예시적인 시스템에서, 카메라 창은 광학 경로에 위치한 광학 대역통과 필터를 포함할 수 있다. 렌즈를 카메라(1012)에 부착하기 위해 카메라-렌즈 어댑터(1014)가 제공된다. 클램핑 메커니즘(1016)은 광 검출 시스템을 하우징 상부(232)에 고정시킨다. 광학 대역통과부(1018)는 렌즈 시스템(1900)을 통과하는 광의 파장을 제한하기 위해 광 경로에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 광 대역통과부(1018)를 통과하는 파장의 범위는 아래에서 논의된다.
도 15에 예시된 적절한 예시적인 렌즈 시스템(1900)은 다중 웰 플레이트 상의 단일 웰과 CCD 센서 사이에 위치된다. 예시적인 일 실시형태에서, 렌즈 시스템은 약 550 nm 내지 약 750 nm의 스펙트럼 대역 및 약 570 nm 내지 약 670 nm의 스펙트럼 대역에 대해 절반 배율로 설계된다. 바람직하게는, 렌즈 시스템(1900)은 치수적으로는 단일 웰 또는 CCD의 면적보다 더 크다. 특정 이론에 얽매이지 않으면, 더 큰 렌즈는 더 넓은 원뿔 각도의 광을 포획함으로써 높은 집광 효율을 유지할 수 있다. 렌즈 시스템(1900)은, 이의 단부에 위치하며 운송 중에 광학 요소들을 보호하고 설치 전에 제거되는 캡(1902, 1904)을 구비한다. 2개의 예시적인 이중 요소(1906)는 서로에 대해 반대 배향으로 하우징(1908) 내에 배치된다. 각각의 이중 요소(1906)는 구면(1914)에서 서로 접촉하는 외부 렌즈(1910) 및 내부 렌즈(1912)를 포함한다. 외부 표면(1916)과 내부 표면(1918)이 비구면이다. 비구면 렌즈는 구 또는 원통의 일부가 아닌 표면 프로파일을 갖는다. 비구면 렌즈는, 비점 수차와 같은 광학 수차를 줄이고 더 복잡한 광학 시스템을 단순화하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 이유로, 광학 시스템에 사용된다. 비구면 렌즈는 렌즈의 두께를 줄이는 데에도 사용할 수 있다. 다른 적합한 렌즈 시스템은 공동 소유의 미국 특허 출원 공개 US 2012/0195800호 및 국제 특허 출원 공개 WO 2009/126303호에 개시되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다. 본원에서 논의된 렌즈는 유리 또는 플라스틱으로 만들어질 수 있다.
플레이트 취급 시스템의 하우징 상부는 플레이트 도입 구멍 위 하우징 상부에 장착된 플레이트 스택커를 추가로 포함하고, 이 플레이트 스택커는 플레이트들을 수용하거나 플레이트 엘리베이터들로 전달하도록 구성된다. 플레이트 스택커는 복수의 플레이트를 수용하고 기구 상의 플레이트의 이동을 방지하도록 구성된 제거 가능한 스태킹 네스트를 포함할 수 있으며, 이에 의해 스태킹 네스트의 각 플레이트가 플레이트 엘리베이터로 적절하게 도입되는 것을 조정합니다. 일 실시형태에서, 스태킹 네스트(stacking nest)는 적어도 5개의 플레이트, 바람직하게는 적어도 10개의 플레이트를 수용할 수 있고, 또한 스태킹 네스트는 스태킹 네스트의 용량을 추가로 확장하도록 구성된 플레이트 네스팅 확장 요소를 수용할 수 있다. 플레이트 엘리베이터는 플레이트 검출 센서, 예를 들어 커패시턴스 센서를 포함하고, 스택커는 또한, 플레이트 검출 센서, 예를 들어 커패시턴스, 중량, 또는 광학 센서도 포함할 수 있다.
다중 웰 플레이트에서 측정을 수행하기 위한 장치를 사용하는 방법이 제공된다. 플레이트는 종래의 다중 웰 플레이트일 수 있다. 사용될 수 있는 측정 기술은 세포 배양-기반 분석, 결합 분석(응집 테스트, 면역 분석, 핵산 분석, 혼성화 분석 등을 포함함), 효소 분석, 비색 분석 등과 같은 당업계에 공지된 기술들을 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 기타 적합한 기술은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 쉽게 명백해질 것이다.
분석물의 양을 측정하기 위한 방법도 또한, 분석물에 (예를 들어, 분석물의 표지된 결합 파트너들의 사용을 통해) 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있는 라벨들의 검출을 통해 분석물들을 측정하는 기술들을 포함한다. 적합한 라벨은 직접적으로 가시화될 수 있는 라벨들(예를 들어, 시각적으로 보일 수 있는 입자들 그리고 광 산란, 광 흡수, 형광, 화학 발광, 전기화학발광, 방사능, 자기장 등과 같은 측정 가능한 신호를 생성하는 라벨들)을 포함한다. 사용될 수 있는 라벨들은 또한, 광 산란, 흡수, 형광 등과 같은 측정 가능한 신호를 일으키는 화학적 활성을 갖는 효소들 또는 기타 화학 반응성 종들을 포함한다. 생성물의 형성은, 예를 들어, 흡수, 형광, 화학발광, 광 산란 등과 같은 측정 가능한 특성에 있어서의 기질에 대한 차이로 인해, 검출 가능할 수 있다. 본 발명에 따른 고상 결합 방법들과 함께 사용될 수 있는 특정(전부는 아님) 측정 방법들은 결합되지 않은 성분들(예를 들어, 라벨들)을 고상으로부터 제거하기 위한 세척 단계로부터 이익을 얻거나 그 세척 단계를 필요로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 장치로 수행된 측정은 전기화학발광 기반 분석 형식, 예를 들어 전기화학발광 기반 면역 분석을 사용할 수 있다. ECL의 높은 감도, 넓은 동적 범위, 및 선택성은 의료 진단에 중요한 인자이다. 상업적으로 입수 가능한 ECL 기구는 탁월한 성능을 보여주었으며, 우수한 감도, 동적 범위, 정밀도, 및 복잡한 샘플 매트릭스의 허용 오차를 포함한 이유들로 인해 널리 사용되게 되었다. ECL 방출을 유도할 수 있는 종(ECL-활성 종)이 ECL 라벨로, 예를 들어, (i) 금속이 유래된 유기금속 화합물, 일례로, 트리스-비피리딜-루테늄(RuBpy) 모이어티와 같은 Ru-함유 및 Os-함유 유기금속 화합물을 포함하는 VIII족 귀금속, 및 (ii) 루미놀 및 관련 화합물로, 사용되었다. ECL 처리에서 ECL 라벨에 참여하는 종을 본원에서는 ECL 공동-반응물이라고 칭한다. 일반적으로 사용되는 공반응물은 3차 아민(예를 들어, 미국 특허 제5,846,485호 참조), 옥살레이트, 및 RuBpy로부터의 ECL용 과황산염 및 루미놀로부터의 ECL용 과산화수소를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제5,240,863호 참조). ECL 라벨에 의해 생성된 빛은 진단 절차에서 리포터 신호로 사용될 수 있다(본원에 원용되어 포함되는 바드(Bard) 등의 미국 특허 제5,238,808호). 예를 들어, ECL 라벨은 항체, 핵산 프로브, 수용체, 또는 리간드와 같은 결합제에 공유 결합될 수 있고; 결합 상호작용에서의 결합 시약의 참여는 ECL 라벨에서 방출된 ECL을 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 대안적으로, ECL-활성 화합물로부터의 ECL 신호는 화학적 환경을 나타낼 수 있다(예를 들어, ECL 공반응물의 형성 또는 파괴를 모니터링하는 ECL 분석을 설명하는 미국 특허 제5,641,623호 참조). ECL, ECL 라벨, ECL 분석, 및 ECL 분석 수행을 위한 계장에 대한 더 많은 배경 정보는 미국 특허 번호 5,093,268; 5,147,806; 5,324,457; 5,591,581; 5,597,910; 5,641,623; 5,643,713; 5,679,519; 5,705,402; 5,846,485; 5,866,434; 5,786,141; 5,731,147; 6,066,448; 6,136,268; 5,776,672; 5,308,754; 5,240,863; 6,207,369; 6,214,552 및 5,589,136과; 공개된 PCT 번호 WO99/63347; WO00/03233; WO99/58962; WO99/32662; WO99/14599; WO98/12539; WO97/36931; 및 WO98/57154에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 원용되어 포함된다.
특정 실시형태에서, 전기화학발광(ECL) 분석에 사용하도록 구성된 플레이트가 미국 특허 제7842246호에 기재된 바와 같이 사용된다. 본 발명의 장치는 한 번에 하나의 웰 또는 한 번에 하나 초과의 웰로부터 ECL을 검출하도록 구성된 플레이트를 사용할 수 있다. 위에서 설명된 바와 같이, 한 번에 하나의 웰 또는 한 번에 하나 초과의 웰에서 ECL을 검출하도록 구성된 플레이트는 한 번에 하나의 웰 또는 한 번에 하나 초과의 웰의 전극에 전기 에너지를 인가할 수 있게 특별히 패턴화된 전극 및 전극 접촉부를 포함한다. 이 장치는 예를 들어 글레저(Glezer) 등의 미국 특허 제7,807,448호에 설명된 바와 같이 건조 시약 및/또는 밀봉된 웰을 담고 있는 플레이트에서 분석을 수행하는 데 특히 적합할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 (a) 플레이트를 플레이트 스택커에 도입하는 단계, (b) 차광 도어를 개방하는 단계, (c) 플레이트를 플레이트 스택커로부터 플레이트 평행 이동 스테이지 상의 리프팅 플랫폼으로 내리는 단계, (d) 차광 도어를 밀봉하는 단계, (e) 광 검출기 아래에 하나 이상의 웰을 위치시키기 위해 플레이트를 평행 이동시키는 단계, (f) 하나 이상의 웰로부터의 발광을 검출하는 단계, (g) 차광 도어를 개방하는 단계, (h) 플레이트를 플레이트 스택커 아래의 위치로 평행 이동시키는 단계, 및 (i) 플레이트를 플레이트 스택커로 올리는 단계를 포함한다. 바람직한 일 실시형태에서, 상기 방법은 또한, 플레이트 상의 플레이트 식별자를 판독하고 플레이트 구성을 식별하는 단계, 광 검출기 아래에 하나 이상의 웰을 위치시키기 위해 플레이트를 평행 이동시키는 단계, 선택적으로, 접촉 메커니즘 상의 하나 이상의 정렬 특징을 이미지화하고 접촉 메커니즘에 대한 광 검출기의 위치를 조정하는 단계, 및 플레이트 구성에 기초하여 하나 이상의 조사 구역(interrogation zone) 내에서 전위를 선택적으로 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 광 검출기 아래에 하나 이상의 추가 웰을 위치시키기 위해 플레이트 캐리지를 평행 이동시키는 단계와, 하나 이상의 추가 웰로부터의 발광을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한, 선택적으로, 하나 이상의 웰의 전극에 (예를 들어, 전기화학발광을 유도하기 위해) 전기 에너지를 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
ECL 기반 다중 테스트는 미국 특허 제7,842,246호 및 제6,977,722호 각각의 미국 특허 출원 공개 2004/0022677호 및 2004/0052646호; 미국 특허 제7,063,946호의 미국 특허 출원 공개 2003/0207290호; 미국 특허 제7,858,321호의 미국 특허 출원 공개 2003/0113713호; 미국 특허 제7,497,997호의 미국 특허 출원 공개 2004/0189311호; 및 미국 특허 제7,981,362호의 미국 특허 출원 공개 2005/0142033호에 기술되어 있다.
본원에 설명된 장치를 사용하여 생물학적 제제에 대한 분석을 수행하는 방법도 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 결합 분석(binding assay)이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 고상 결합 분석(일 실시예에서, 고상 면역 분석)이고, 분석 조성물을 분석 조성물에 존재하는 관심 분석물들(또는 그 관심 분석물들의 결합 경쟁자)에 결합하는 하나 이상의 결합 표면과 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한, 분석 조성물을 관심 분석물과 특이적으로 결합할 수 있는 하나 이상의 검출 시약과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따른 다중 결합 분석 방법은 당업계에서 이용 가능한 다수의 형식을 포함할 수 있다. 적합한 분석 방법은 샌드위치식 또는 경쟁적 결합 분석 형식을 포함한다. 샌드위치식 면역 분석의 예는 미국 특허 제4,168,146호 및 제4,366,241호에 기술되어 있다. 경쟁적 면역 분석의 예는 뷔츨러(Buechler)등의 미국 특허 제4,235,601호; 제4,442,204호; 및 제5,208,535호에 개시되어 있는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 해양 및 진균 독소와 같은 소분자 독소는 경쟁 면역 분석 형식으로 유리하게 측정될 수 있다.
일 실시예에서, 위에 설명된 장치(100)는, (i) 다중 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트, 예를 들어 4웰 주소 지정 가능 96웰 플레이트 상에서나 또는 (ii) 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트, 예를 들어 단일 웰 주소 지정 가능 96웰 플레이트에서 ECL 테스트를 수행하도록 구성된 ECL 판독기이다. 웰은 1-스팟 또는 1-스팟 소형 스팟, 4-스팟, 7-스팟, 10-스팟일 수 있다. 장치(100)는 다중 웰 주소 지정 가능 모드이거나 또는 단일 웰 주소 지정 가능 모드인지에 따라 약 1:29분 또는 2:42분에 플레이트를 판독할 수 있다. 적절하게 교정된 ECL 판독기의 경우, 모드에 따라 달라지기는 하지만, 10-스팟 다크 노이즈는 약 13/14 ECL 카운트이고 10-스팟 포화는 약 1.9×106/2.2x106 ECL 카운트이고, 이는 효과적인 동적 범위(포화 값/다크 노이즈)를 약 1.4×105 내지 약 1.5×105이 되게 한다. 비제한적이고 예시적인 교정된 ECL 판독기는 메릴랜드주 로크빌에 소재하는 Meso Scale Diagnostics로부터 입수 가능한 MSD Free Tag ECL 15,000 용액을 담고 있는 MSD QUICKPLEX 플레이트에서 생성된 ECL에 대해 15,000 카운트의 공칭 신호를 제공하도록 교정된 기구이다. 장치(100)는 V-PLEX, U-PLEX, 및 R-PLEX 분석 키트 - 이들도 Meso Scale Diagnostics로부터 입수 가능함 - 와 호환된다. V-PLEX, U-PLEX, 및 기타 분석 키트는 공동 소유의 국제 특허 출원 공개 WO 2018/017156A1호 및 WO 2017/015636A1호에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
다른 실시예에서, 위에 설명된 바와 같은 장치(1000)는 단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트에서, 예를 들어 단일 웰 주소 지정 가능 96웰 플레이트 1-스팟 또는 단일 웰 주소 지정 가능 96-웰 플레이트 1-스팟 소형 스팟에서, ECL 테스트를 수행하도록 설계된 ECL 판독기이다. 장치(100)는 4-스팟, 7-스팟, 또는 10-스팟 플레이트와 함께 사용할 수도 있다. 장치(1000)는 위에서 논의된 바와 같이 적절하게 보정된 경우에는 이러한 플레이트 하나를 약 2:37분 내에 읽을 수 있고 이 때 1-스팟 다크 노이즈는 약 8 ECL 카운트이고 1-스팟 포화는 약 1.3×106 ECL 카운트이며, 이는 효과적인 동적 범위(포화 값/다크 노이즈)를 약 1.6×105이 되게 한다. 장치(1000)는 U-PLEX 및 R-PLEX 분석 키트 - 이들도 매릴랜드주 로크빌에 소재하는 Meso Scale Diagnostics로부터 입수 가능함 - 와 호환된다. 비제한적인 예시적인 장치(1000)에 대한 사양은 다음과 같다.
검출 시약, 결합 표면의 결합 성분, 및/또는 가교 시약으로 사용될 수 있는 결합 시약은 항체, 수용체, 리간드, 합텐, 항원, 에피토프, 유사토프, 앱타머, 혼성화 파트너, 및 인터칼레이터를 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 적합한 결합 시약 조성물은 단백질, 핵산, 약물, 스테로이드, 호르몬, 지질, 다당류, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 용어 "항체"는 온전한 항체 분자(항체 서브유닛의 시험관내 재결합에 의해 모여진 하이브리드 항체를 포함), 항체 단편, 및 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 재조합 단백질 작제물을 포함한다(예를 들어 문헌[Porter & Weir, J.Cell Physiol., 67 (Suppl 1):51-64, 1966]; 문헌[Hochman et al., Biochemistry 12:1130-1135, 1973]에 기술된 바와 같고, 이들은 본원에 원용되어 포함됨). 이 용어는 또한, 예를 들어 라벨의 도입에 의해 화학적으로 변형된 온전한 항체 분자, 항체 단편, 및 항체 작제물도 포함한다.
본원에 사용되는 측정이라 함은 정량적 측정과 정성적 측정을 포함하는 것으로 이해되며, 샘플에서 분석물의 존재를 검출하는 것, 분석물의 양을 정량화하는 것, 기지의 분석물을 식별하는 것, 및/또는 미지의 분석물의 정체를 결정하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 목적으로 수행되는 측정을 포함한다. 일 실시형태에 따르면, 하나 이상의 결합 표면에 결합된 제1 결합 시약과 제2 결합 시약의 양은 샘플 내의 분석물의 농도 값, 즉 샘플의 부피당 각 분석물의 양으로 나타낼 수 있다.
분석물은 전기화학발광 기반 분석 형식을 사용하여 검출할 수 있다. 전기화학발광 측정은 전극 표면에 고정되거나 아니면 수집된 결합 시약을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 전극은 특수 설계된 카트리지 및/또는 다중 웰 플레이트(예를 들어 24웰, 96웰, 384웰 등의 웰 플레이트)의 바닥부에 패턴화될 수 있는 스크린 인쇄된 탄소 잉크 전극을 포함한다. 탄소 전극의 표면에 있는 ECL 라벨로부터의 전기화학발광은 미국 특허 제7,842,246호 및 제6,977,722호(둘 다 2002년 6월 28일에 "Assay Plates, Reader Systems and Methods for Luminescence Test Measurements"라는 명칭으로 출원되고, 이들은 본원에 원용되어 포함됨)에 기술된 바와 같이 이미징 플레이트 판독기를 사용하여 유도 및 측정된다. 유사한 플레이트 및 플레이트 판독기가 현재 상업적으로 입수 가능하다(미국 메릴랜드주 로크빌 소재, Meso Scale Diagnostics, LLC의 사업부, Meso Scale Discovery의 MULTI-SPOT® 및 MULTI-ARRAY® 상표명의 플레이트 및 SECTOR® 상표명의 기구).
일 실시형태에서, 선택된 생물학적 제제를 샌드위치식 면역 분석 형식에서 검출하는 데에, 플레이트 내의 전극에 고정된 항체를 사용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 복수의 선택된 생물학적 제제를 샌드위치식 면역 분석 형식에서 검출하는 데에, 플레이트 내의 집적 전극 상에 패턴화된 항체의 마이크로어레이를 사용할 것이다. 따라서, 각 웰은 플레이트의 작업 전극에 고정된 하나 이상의 포획 항체를 포함하고, 선택적으로, 건조 형태로 또는 개별 성분으로, 예를 들어 키트에, 샘플 분석에 필요하고 양성 및 음성 대조를 수행하는 데 필요한 모든 추가 시약 및 표지된 검출 항체를 포함한다.
바람직하게는, 위에서 설명된 장치(100 및 1000)와 같은 ECL 판독기는 최초 사용 전에 또는 정기적으로 검정을 거친다. 바람직하게는, 어떠한 분석 실행을 위해서도 작동하는 ECL 판독기가 있어야 하기 때문에 ECL 판독기를 검증하는 단계들은 검증 프로세스 시작 시에 함께 완료되어야 한다. ECL 검증은 플레이트에 인가된 전류를 측정하는 전자 플레이트로 ECL 판독기를 실행하는 단계를 포함한다. 이는 인가된 전류가 적절하고 균일해지는 것을 보장한다. 다음 단계가 될 수 있는 또 다른 단계는 ECL 판독기 내에서 전자 노이즈 또는 백그라운드/다크 노이즈의 수준을 측정하기 위해 빈 분석 마이크로플레이트로, 예를 들어 MSD 96웰 플레이트로, ECL 판독기를 실행하는 것이다. 다른 두 단계가 뒤따를 수 있는 또 다른 단계는 ECL 판독기가 예상 카운트를 판독하고 있는 중인지를 확인하기 위해 Meso Scale Diagnostics Read Buffer에서 결합되지 않은 SULFO-TAG(이하에서 "자유 태그"라고 함)로 구성된 시약으로 분석 플레이트를 채우는 것이다. 예를 들어, 300,000 카운트 자유 태그가 ECL 신호를 생성하기 위한 검출 시약으로 사용될 수 있다. 따라서, ECL 판독기는 각 웰에서 약 300k 카운트를 사전에 결정된 작은 범위 내에서 판독해야 한다. 300k 자유 태그는 Meso Scale Diagnostics로부터 입수할 수 있다.
8행(A-H) 및 12열(1-12)이 있는 표준 96웰 플레이트와 유사한 전자 플레이트인 한 예에서, 검증 단계는 예시적인 웰 위치 A9, B10, C11, D12 및 E4, F3, G2, H1의 웰을 판독하여 판독값이 사전에 결정된 양 이상인지, 예를 들어 2000 카운트 이상인지, 여부를 결정한다. 그 밖의 다른 웰 위치 및 다른 수의 웰 위치를 선택할 수 있다. ECL 판독기가 판독할 것으로 예상되는 모든 웰 구성에 대한 전자 플레이트는 검증되어야 한다.
본 개시내용에 인용된 특허, 특허 출원, 간행물, 및 시험 방법은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다. 본 발명은 본원에 기술된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해지게 될 것이다. 그러한 변형은 청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도되어 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 한 분석물의 측정은 후속하여 측정되는 다른 분석물의 측정에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 본원에 설명된 시스템 및 방법은 다중 웰 분석 플레이트에서 분석물을 측정하기 위한 CCD 카메라 시스템에서의 크로스토크의 양을 줄이거나 제거할 수 있다. 다음에서의 논의는 바람직하게는 장치(100)에 통합되고, 또한 장치(1000)와 함께 사용될 수 있다.
도 16은 CCD 카메라 시스템(1300)의 개략도이다. CCD 카메라 시스템은 CCD(1301), CCD 클램프 커패시터(1322)를 갖는 아날로그 프론트 엔드 회로(1303), 및 아날로그-디지털 회로(1304)를 포함한다. CCD 카메라 시스템(1300)은 출력을 출력 장치(1321)에 제공한다. 출력 장치(1321)는 디스플레이 모니터 또는 컴퓨터 시스템과 같은 CCD 카메라 시스템(1300)에 의해 출력된 데이터를 해석하기 위한 임의의 적절한 장치를 포함할 수 있다. CCD 카메라 시스템(1300)은 공간적으로 분리된 복수의 분석물을 분석 플레이트에서 측정하도록 구성되며, 위에서 논의된 바와 같이 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합된다.
CCD(1301)는 행과 열로 배열된 복수의 픽셀(1311)을 포함한다. CCD(1301)의 노출 중에 CCD(1301)의 픽셀(1311)은 CCD에 부딪치는 광을 검출하고, 전하를 검출된 광의 함수로서 축적한다. 노출 후, 각 픽셀(1311)의 전하 값은 아날로그 프론트 엔드 회로에 의해 다음과 같이 판독 신호로 수신된다. 픽셀(1311)의 최하위 행의 전하는 직렬 레지스터(1320)로 전송된다. 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)는 CCD(1301)의 판독 신호를 복수의 이미지 데이터 포인트로 변환하기 위해 아날로그-디지털 회로(1304)로 전송하도록 작동한다. 변환 후, 복수의 이미지 데이터 포인트는 분석을 위해 임의의 관련 시스템으로 출력될 수 있다.
이미지 데이터 포인트들의 순차적인 측정들 사이에서, 클램프 커패시터(1322)는 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)의 기준 레벨 클램프 회로 부분을 통해 기준 전압 레벨로 재설정된다. 클램프 커패시터(1322)는 재설정된 후에 직렬 레지스터(1320)의 다음(또는 첫 번째) 데이터 요소로부터 데이터 전압을 수신한다. 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)는 클램프 커패시터(1322)로부터 기준 레벨 및 데이터 레벨을 (예를 들어, 상관 이중 샘플링 또는 기타 적절한 기술을 통해) 샘플링함으로써 작동한다. 그런 다음, 기준 레벨 전압 진폭과 데이터 전압 진폭 사이의 차이가 아날로그-디지털 회로(1304)에 의해 디지털 신호로 변환되어 이미지 데이터 포인트로 출력된다. 각 데이터 전압이 판독된 후, 기준 레벨 클램프 회로는 직렬 레지스터(1320)의 다음 데이터 요소의 데이터 전압이 클램프 커패시터(1322)로 전달되기 전에 클램프 커패시터(1322)를 기준 레벨 전압으로 복원한다. 직렬 레지스터(1320)의 모든 데이터 요소가 판독된 후, 다음 행의 픽셀들(1311)로부터의 전압은 직렬 레지스터(1320)로 풀다운되어 아날로그 프론트 엔드 회로(303)에 의해 순차적으로 판독된다. 또 다른 실시형태에서, 픽셀(1311)은 판독 전에 평균화하기 위해 픽셀들의 2×2 그룹 또는 4×4 그룹과 같은 그룹으로 함께 비닝된다.
이러한 방식으로, 전체 픽셀(1311)이 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)에 의해 판독되어서 아날로그-디지털 회로(1304)에 의해 이미지 데이터 포인트로 변환될 수 있다. 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)에서, 기준 레벨 클램프 회로 부분은 각각의 이미지 데이터 포인트가 측정된 후에 기준 레벨 전압을 사전에 결정된 값으로 완전히 재설정하도록 작동한다. 즉, 기준 레벨 전압은 각각의 이미지 데이터 포인트 판독 후에 (예를 들어, 아날로그-디지털 회로(1304)의 분해능 범위 내에서) 실질적으로 동일한 전압으로 복귀된다. 기준 레벨 클램프 회로는 기준 레벨 전압을 사전에 결정된 값으로 복귀시키기 위해 선택된 시상수를 갖는다. 특히, 기준 레벨 클램프 회로의 감쇠 시상수는 기준 레벨 전압이 완전히 재설정되도록 선택된다. 기준 레벨 전압을 완전히 재설정하는 것은 각각의 순차적 이미지 데이터 포인트 판독이 이전의 이미지 데이터 포인트 판독에 영향을 받지 않는 것을 보장한다. 이는 결국에는 분석 플레이트에서의 각기 다른 분석 물질들의 측정들 간의 크로스토크를 줄인다.
이는, 기준 레벨 클램프 회로 부분의 타이밍이 각각의 이미지 데이터 포인트 판독 사이에 클램프 커패시터의 기준 레벨 전압을 완전히 재설정하지 못하는 일부 종래의 시스템과 대조된다. 특히, 기준 레벨 전압을 완전히 재설정하지 못하는 그와 같은 경우는 직렬 레지스터의 데이터 요소에서 고전압 값을 판독한 후에는 더 일반적일 수 있다. 이러한 고전압 판독은 CCD가 밝은 이미지를 기록할 때 발생할 수 있다. 밝은 이미지의 고전압 판독은 밝은 픽셀 이후에 기록된 여러 픽셀의 판독에 영향을 미칠 수 있고, 이로 인해, 밝은 스팟 이후에 기록된 이미지 데이터 포인트가 값을 인위적으로 높였기 때문에, 이미지에 "번짐(smear)" 또는 "줄무늬"가 발생할 수 있다. 이러한 번짐의 효과는 도 17과 관련하여 예시되어 있다.
도 17은 핀홀 테스트 설정에서의 번짐 효과를 예시하고 있다. 도 17은 아날로그 프론트 엔드 회로의 최적화 전후의 핀홀 CCD 테스트 결과를 예시하고 있다. 핀홀 CCD 테스트는 단일 광 스팟이 CCD에 도달하게 하도록 구성된 핀홀 테스트 지그를 사용하여 수행된다. 광원은 핀홀이 있는 불투명한 물질 뒤에 배열된다. 핀홀은 빛이 불투명한 물질을 통과하여 잘 묘사된 단일 스팟에서 CCD에 도달하게 한다. CCD가 올바르게 작동하는 경우, 출력 이미지 데이터 포인트는 스포트라이트로부터 빛이 떨어지는 CCD 부분에만 해당한다.
이미지(1401, 1402, 1403, 1404, 1405)는 핀홀 테스트 지그를 사용하여 1밀리초 동안 이미지(1401)에서부터 이미지(1405)까지 조명 레벨을 증가시킬 때에 생성되었다. 이미지(1401, 1402, 1403, 1404, 1405) 각각은 핀홀 스팟 조명과 그에 따른 백색 번짐을 예시하고 있다. 이미지(1401, 1402, 1403, 1404, 1405) 생성 시에는 클램프 커패시터를 완전히 재설정하지 못한 기준 레벨 회로 시상수를 갖는 아날로그 프론트 엔드 회로가 사용되었다. 번짐은, 위에서 논의된 바와 같이, 재설정되지 않는 시상수를 갖는 기준 레벨 회로에 의해 생성된 아티팩트이다. CCD 상의 밝은 스팟 조명으로 인해 순차적 이미지 데이터 포인트들을 판독하는 사이에 기준 레벨을 재설정하지 못하게 된다. 기준 레벨 클램프 회로의 기준 레벨이 올바르게 재설정되지 않기 때문에, 순차적 이미지 데이터 포인트들의 측정값들은 이전의 이미지 데이터 포인트의 측정에 좌우되거나 영향을 받는다. 스팟 조명의 밝은 이미지 데이터 포인트로 인해 스팟 외부의 순차적 이미지 데이터 포인트가 인위적으로 상승된 값을 갖게 된다. 이미지(1401)에서부터 이미지(1405)까지에서 볼 수 있는 바와 같이, 이 아티팩트는, 많은 이미지 데이터 포인트를 통해, 조명된 스팟의 오른쪽으로 확장된다. 픽셀들의 각각의 선이 직렬 레지스터에서 왼쪽에서 오른쪽으로 판독되기 때문에, 밝은 픽셀은 조명된 지점에서 처음에 오른쪽에서부터 확장되는 줄무늬를 야기한다. 한 선의 마지막 픽셀이 판독된 후, 다음 선의 첫 번째 픽셀이 판독된다. 따라서, 한 선의 마지막 픽셀 판독값은 다음 선의 첫 번째 픽셀 판독값에 영향을 줄 수 있으며, 이는 이미지(1402 내지 1405)에서 볼 수 있는 바와 같이 번짐 효과가 "주변에 둘러싸게" 하고 다음 선에 나타나게 할 수 있다.
이미지(1411, 1412, 1413, 1414, 1415)는 핀홀 테스트 지그를 사용하여 1밀리초 동안 이미지(1411)에서부터 이미지(1415)까지 조명 레벨을 증가시킬 때에 생성되었다. 이미지(1411 내지 1415)의 조명 레벨은 각각 이미지(1401 내지 1405)의 레벨에 대응한다. 이미지(1411 내지 1415)를 캡처함에 있어서는, 본원에 개시된 바와 같이, 변형되고 개선된 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)가 사용되었다. 위에서 논의된 바와 같이, 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)는 데이터 판독들 사이에 클램프 커패시터를 완전히 재설정하기 위해 선택된 시상수를 갖는 기준 레벨 클램프 회로를 포함한다. 개선된 기준 레벨 클램프 회로는 각각의 이미지 데이터 포인트 판독 후에 기준 레벨을 완전히 재설정할 수 있게 한다. 각각의 이미지 데이터 포인트 판독 후에 기준 레벨 클램프 회로를 완전히 재설정하는 것은 첫 번째 이미지 데이터 포인트 판독이 두 번째 순차적 이미지 데이터 포인트 판독에 미치는 영향을 줄이거나 제거한다.
도 17 및 이미지(1401 내지 1405)와 관련하여 설명된 아티팩트 오류는 단일 이미지 내에서 다수의 분석 물질을 측정하려고 할 때에 특히 문제가 될 수 있다. 도 18은 분석 플레이트(1500)의 다중 웰(1510)(여기서는 4개의 웰)을 차지하는 다수의 분석물(1501)의 캡처된 이미지를 예시하고 있다. 분석 플레이트(1500)의 각 웰(1510)은 4개의 공간적으로 분리된 분석물(1501)을 담고 있다. CCD 카메라는 4개의 웰(1510)과 그 안에 담긴 모든 분석물(1501)의 이미지를 캡처하는 데 사용된다. 번짐으로 인한 분석물 측정 문제를 각각의 분석물(1501)에서 볼 수 있다. 이미지를 캡처하기 위해 클램프 커패시터를 완전히 재설정하지 못하는 아날로그 프론트 엔드 회로에 결합된 CCD 카메라를 사용하게 되면 위에서 논의된 바와 같이 밝은 스팟의 번짐이 생길 수 있다. 분석물(1501)의 이미지는 인접 분석물(1501)의 이미지 안으로 번진다. 각 분석물(1501)은 다음 분석물(1501)의 스팟 위치 안으로 오른쪽으로 확장되는 번짐부(1503)를 가지며, 이는 잠재적으로 해당 분석물(1501)의 잘못된 측정을 유발할 수 있다. 종래의 아날로그 프론트 엔드 회로를 사용할 때에는 웰(1510)의 모든 분석물(1501)에서 유사한 번짐이 발생한다. 본 발명의 실시형태에 따른, 클램프 커패시터를 완전히 재설정하기 위해 선택된 시상수를 갖는 아날로그 프론트 엔드 회로의 사용을 통해 번짐을 제거하는 것은, 제1 분석물(1501)의 측정이 제2 분석물(1501)에 대한 감소 또는 제거 효과를 갖기 때문에, 우수한 정확도를 생성한다.
도 18에 도시된 바와 같이, 분석물들(1501) 사이의 크로스토크, 예를 들어 번짐은, 분석 플레이트의 단일 웰에 있는 다수의 분석물들 사이에서 그리고/또는 분석 플레이트의 각기 다른 웰에 담긴 다수의 분석물들 사이에서 발생할 수 있다. 본 발명의 실시형태에 따른 아날로그 프론트 엔드 회로(1303)를 사용하는 본 발명의 CCD 카메라 기반 시스템은 두 상황 모두에서 카메라 번짐 크로스토크를 개선할 수 있다.
도 19는 본 발명의 실시형태에 따른 아날로그 프론트 엔드 회로(1600)의 일 실시예를 예시하고 있다. 아날로그 프론트 엔드 회로(600)는 기준 레벨 클램프 회로(1601), 아날로그-디지털 변환기 버퍼 회로(1602), 및 클램프 커패시터(1603)를 포함한다. 클램프 커패시터(1603)는 CCD 및 전치 증폭기(1604)의 출력부에 연결된다. 클램프 커패시터(1603)는 CCD 및 전치 증폭기(1604)의 직렬 레지스터의 데이터 요소들로부터의 전압 레벨을 아날로그-디지털 변환기 버퍼 회로(1602) 상의 전압으로 변경시킨다. 클램프 커패시터(1603) 상의 데이터 전압을 판독하는 사이사이에 기준 레벨 클램프 회로(1601)는 클램프 커패시터(1603) 상의 전압을 기준 레벨로 재설정한다. 아날로그-디지털 변환기 회로(도시되지 않음)는 데이터 전압과 기준 레벨 전압을 교대로 샘플링하여, 그 둘 사이의 전압차를 이미지 데이터 포인트로서 출력하기 위한 디지털 신호로 변환한다.
기준 레벨 클램프 회로(1601)는 클램프 커패시터(1603) 상의 데이터 전압을 판독하는 사이사이에 기준 레벨 전압을 완전히 재설정하도록 최적화되어 있다. 특히, 기준 레벨 클램프 회로(601)의 시상수는 클램프 커패시터(1603) 상의 데이터 전압 판독값이 후속 데이터 전압 판독값에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 즉, 기준 레벨 클램프 회로(1601)는 순차 데이터 전압을 판독하는 사이사이에 메모리가 없도록 클램프 커패시터(1603)에서 기준 레벨 전압을 완전히 재설정한다. 이러한 최적화는, 최적화되지 않은 기준 레벨 클램프 회로(1601)와 결합된 밝은 핀홀 스팟으로 인해 야기된, 이미지(1401 내지 1405)에 표시된 줄무늬 또는 번짐을, 줄이거나 제거하는 역할을 한다.
도 20은 분석물 측정 프로세스(1700)의 구현을 예시하는 프로세스 흐름도이다. 도 7에 도시된 다양한 처리 작동 및/또는 데이터 흐름을 여기에서 더 자세히 설명한다. 설명된 작동들은 위에서 상세히 설명된 시스템 구성요소들의 일부 또는 전부를 사용하여 달성될 수 있고, 일부 구현예에서는 다양한 작동들이 상이한 순서로 수행될 수 있고 다양한 작동들이 생략될 수 있다. 도시된 흐름도에 나타낸 작동들의 일부 또는 모두와 함께 추가 작동이 수행될 수 있다. 하나 이상의 작동이 동시에 수행될 수 있다. 따라서, 예시된(그리고 아래에서 더 자세히 설명되는) 작동은 본질적으로 예시적인 것이고, 그렇기 때문에 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다.
작동 단계 1702에서, 프로세스(1700)는 하나 이상의 이미징 구역에서 복수의 분석물을 측정하기 위해 CCD 카메라를 사용하는 것을 포함한다. CCD 카메라는 CCD, 아날로그 프론트 엔드 회로, 및 아날로그-디지털 회로를 포함한다. CCD 카메라는, 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합된다. CCD 카메라는 CCD 노출 동안 복수의 분석물로부터 광을 포착하거나 검출함으로써 복수의 분석물을 측정한다. 또 다른 실시형태에서, 임의의 다른 검사 대상으로부터 나온 광이 CCD 노출 동안 캡처되거나 검출되어서 CCD 측정치가 생성되도록 할 수 있다.
작동 단계 1702에서, 프로세스(1700)는 CCD의 직렬 레지스터로부터 아날로그 프론트 엔드 회로를 통해 판독 신호를 수신하는 것을 포함한다.
작동 단계 1704에서, 직렬 레지스터로부터 판독 신호를 수신하는 것은 제1 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하기 위해 그 판독 신호를 직렬 레지스터로부터 아날로그-디지털 회로로 전송하는 것을 포함한다.
작동 단계 1706에서, 판독 신호를 수신하는 것은 시상수를 갖는 기준 레벨 클램프 회로를 통해 아날로그 프론트 엔드 회로의 기준 레벨을 완전히 재설정하는 것을 추가로 포함한다. 상기 시상수는 복수의 분석물 중 첫 번째 분석물의 측정인 제1 측정과 복수의 분석물 중 두 번째 분석물의 측정인 제2 측정 사이의 크로스토크를 감소시키도록 선택된다.
작동 단계 1708에서, 판독 신호를 수신하는 것은 제2 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하기 위해 그 판독 신호를 직렬 레지스터로부터 아날로그-디지털 회로로 전송하는 것을 추가로 포함한다.
따라서, 복수의 분석물의 측정들 간의 누화를 감소시키기 위한 시스템, 장치, 및 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 다양한 실시형태들이 위에 설명되었지만, 그 실시형태들은 단지 예시와 예로서 제시된 것이지 제한이 아님을 이해해야 한다. 본원에 제시된 개선된 CCD 카메라 기반 시스템이 사용될 수 있다.
본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있음은 관련 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 넓이 및 범위는 전술한 예시적인 실시형태들에 의해 제한되어서는 안 된다. 추가 실시형태들 및 조합들이 아래의 번호가 매겨진 단락에 기재된다. 본원에서 논의된 각 실시형태의 각각의 특징과, 본원에 인용된 각 참고 문헌의 각각의 특징은 임의의 다른 실시형태의 특징과 조합하여 사용될 수 있다는 것도 이해될 것이다. 촉각 효과가 이루어지게 하는 상기 방법들의 양태는 본원에 설명된 다른 방법들과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 상기 방법들이 별도로 사용될 수 있다. 본원에 논의된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
Claims (32)
- 분석물들 간의 크로스토크가 감소된 분석 플레이트에서 복수의 분석물을 측정하도록 구성된 시스템으로서,
CCD, 아날로그 프론트 엔드 회로, 및 아날로그-디지털 회로를 포함하는 CCD 카메라를 포함하고, 상기 CCD 카메라는 복수의 분석물을 측정하도록 구성되고, 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합되고,
상기 아날로그 프론트 엔드 회로는 CCD의 직렬 레지스터로부터 판독 신호를 수신하고 그 판독 신호를, 복수의 이미지 데이터 포인트가 생성되게끔, 아날로그-디지털 회로로 전송하도록 구성되며, 상기 아날로그 프론트 엔드 회로는, 복수의 분석물 중 첫 번째 것의 측정인 제1 측정과 복수의 분석물 중 두 번째 것의 측정인 제2 측정 간의 크로스토크를 줄일 수 있게 순차적 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 기준 레벨을 완전히 재설정하도록 선택된 시상수가 구성된 기준 레벨 클램프 회로를 포함하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 분석물 중 상기 첫 번째 분석물과 상기 복수의 분석물 중 상기 두 번째 분석물이 상기 분석 플레이트의 단일 웰에 수용되는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 분석물 중 상기 첫 번째 분석물과 상기 복수의 분석물 중 상기 두 번째 분석물이 상기 분석 플레이트의 각기 다른 웰에 수용되는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 순차적인 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 기준 레벨을 완전히 재설정하는 것은 상기 기준 레벨의 진폭을 순차적인 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 사전에 결정된 값으로 복귀시키는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 순차적 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 기준 레벨을 완전히 재설정하는 것은 제1 이미지 데이터 포인트 값 이후에 순차적으로 획득된 제2 이미지 데이터 포인트 값에 대한 제1 이미지 데이터 포인트 값의 영향을 감소시키는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 시상수는 상기 기준 레벨 클램프 회로의 감쇠 시상수인, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 이미지 데이터 포인트 각각은 상기 CCD의 픽셀을 나타내는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 이미지 데이터 포인트 각각은 상기 CCD의 복수의 비닝된 픽셀을 나타내는, 시스템. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 분석물이 서로 공간적으로 분리되어 있는, 시스템. - CCD 카메라에 의해 수행되는, 분석 플레이트에서의 복수의 분석물의 측정들 간의 누화를 감소시키는 방법으로서,
CCD, 아날로그 프론트 엔드 회로, 및 아날로그-디지털 회로를 포함하는 CCD 카메라로서, 복수의 분석물 측정을 용이하게 할 수 있게 분석 플레이트를 위치시키도록 구성된 포커싱 시스템 및 플레이트 캐리지 시스템에 결합된, CCD 카메라로 복수의 분석물을 측정하는 단계; 및
CCD의 직렬 레지스터로부터 상기 아날로그 프론트 엔드 회로를 통해 판독 신호를 수신하는 단계를 포함하고,
상기 판독 신호를 수신하는 단계는,
상기 판독 신호를 상기 직렬 레지스터로부터 상기 아날로그-디지털 회로로 전송하여 제1 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하는 단계;
시상수를 갖는 기준 레벨 클램프 회로를 통해 상기 아날로그 프론트 엔드 회로의 기준 레벨을 완전히 재설정하는 단계; 및
상기 판독 신호를 상기 직렬 레지스터로부터 상기 아날로그-디지털 회로로 전송하여 제2 이미지 데이터 포인트가 생성되도록 하는 단계를 포함하며,
상기 시상수는 상기 복수의 분석물 중 첫 번째 분석물의 측정인 제1 측정과 상기 복수의 분석물 중 두 번째 분석물의 측정인 제2 측정 사이의 크로스토크를 감소시키도록 선택되는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 복수의 분석물 중 상기 첫 번째 분석물과 상기 복수의 분석물 중 상기 두 번째 분석물이 상기 분석 플레이트의 단일 웰에 수용되는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 복수의 분석물 중 상기 첫 번째 분석물과 상기 복수의 분석물 중 상기 두 번째 분석물이 상기 분석 플레이트의 각기 다른 웰에 수용되는, 방법. - 제10항에 있어서,
순차적인 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 상기 아날로그 프론트 엔드 회로의 기준 레벨을 재설정하는 단계는 상기 기준 레벨의 진폭을 순차적인 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 사전에 결정된 값으로 복귀시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제10항에 있어서,
순차적 이미지 데이터 포인트 판독치들 사이의 기준 레벨을 재설정하는 단계는 제1 이미지 데이터 포인트 값 이후에 순차적으로 획득된 제2 이미지 데이터 포인트 값에 대한 제1 이미지 데이터 포인트 값의 영향을 감소시키는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 시상수는 상기 기준 레벨 클램프 회로의 감쇠 시상수인, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 복수의 이미지 데이터 포인트 각각은 상기 CCD의 픽셀을 나타내는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 복수의 이미지 데이터 포인트 각각은 상기 CCD의 복수의 비닝된 픽셀을 나타내는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 복수의 분석물이 서로 공간적으로 분리되어 있는, 방법. - 기구로서,
CCD 센서 및 광학 렌즈 시스템을 포함하는 광 검출 시스템을 포함하고, 상기 광 검출 시스템은 다중 웰 플레이트에서 단일 웰 위에 한 번 위치하여 상기 단일 웰의 전기화학발광 분석을 수행하고, 상기 CCD 센서의 면적은 상기 단일 웰의 면적과 실질적으로 동일하고,
상기 광 검출 시스템은 상기 CCD 센서를 냉각시키도록 한 크기와 치수로 되어 있는 냉각 장치를 추가로 포함하고,
당해 기구는, 상기 냉각 장치로부터 배출된 가열된 공기가 플로우 플리넘 안으로 끌어 당겨져서 기구 밖으로 끌어 당겨지도록, 비스듬히 배향된 적어도 하나의 팬을 포함하는 제열 시스템을 추가로 포함하는, 기구. - 제19항에 있어서,
상기 광학 렌즈 시스템은 복수의 렌즈를 포함하고, 상기 복수의 렌즈는 구면과 비구면 모두를 갖는, 기구. - 제20항에 있어서,
상기 복수의 렌즈의 면적은 상기 단일 웰의 면적보다 큰, 기구. - 제19항에 있어서,
상기 광 검출 시스템은 하우징 상부면 상에 실질적으로 수직 방향으로 장착된, 기구. - 제19항에 있어서,
상기 제열 시스템이 상기 하우징 상부면에 장착된, 기구. - 제29항에 있어서,
하나 이상의 팬이 상기 플로우 플리넘 내에 수용된, 기구. - 제24항에 있어서,
상기 플리넘은 하나 이상의 인쇄 회로 기판(PCB)을 추가로 수용하고, 하나 이상의 PCB와 상기 플리넘 외부의 전기 구성요소들 사이의 전기적 연결이 이루어지게 하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 기구. - 제25항에 있어서,
플로우 배플이 당해 기구 내에서의 공기의 재순환을 최소화하기 위해 상기 플리넘 내에 위치된, 기구. - 제25항에 있어서,
상기 가열된 공기는 당해 기구를 빠져나가기 전에 카메라와 플레이트로부터 멀리 흐르는, 기구. - 제27항에 있어서,
상기 가열된 공기는 당해 기구를 빠져나가기 전에 하나 이상의 PCB를 가로질러 더 흐르는, 기구. - 기구로서,
스프링 작동식 직립 핀을 포함하는 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브를 포함하는 접촉 플랫폼;
상기 적어도 한 쌍의 전기 접촉 프로브에 전압을 전도하기 위해 전압원에 작동 가능하게 연결된 제어기;
단일 웰 주소 지정 가능 다중 웰 플레이트를 운반하고 그 다중 웰 플레이트를 상기 접촉 플랫폼에 대해 위치시키도록 구성되어, 플레이트 상의 하나 이상의 웰에 전압이 인가될 수 있도록 한, 플레이트 캐리지 프레임; 및
상기 접촉 플랫폼을 상기 다중 웰 플레이트의 바닥부에 위치한 대응하는 전극 접촉부들에 접촉하게끔 이동시키는 수직 리프트 시스템을 포함하고,
상기 수직 리프트 시스템은 리드스크류의 기어 부분과 맞물리는 웜 기어를 포함하여, 웜 기어의 회전이 리드스크류를 회전시키도록 하고, 상기 리드스크류는 상기 접촉 플랫폼을 지지하는 지지 기부에 나사 결합식으로 부착되어, 그 리드스크류의 회전이 상기 지지 기부와 상기 접촉 플랫폼을 승강 또는 하강시키도록 하는, 기구. - 제29항에 있어서,
웜 기어를 회전시키도록 구성된 모터를 추가로 포함하고, 상기 모터는 상기 제어기에 의해 제어되는, 기구. - 제29항에 있어서,
상기 수직 리프트 시스템은, 지지 기부를 안내 축을 따라 활주하게 할 수 있게끔 지지 기부의 대응하는 구멍 내에서 활주할 수 있도록 한 크기 및 치수로 된 안내 축을 추가로 포함하는, 기구. - 제29항에 있어서,
상기 웜 기어는 실질적으로 수평 방향으로 배향되고, 상기 리드스크류는 실질적으로 수직 방향으로 배향된, 기구.
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