KR20210147733A - Composition comprising Pteridium aquilinum var. latiusculum extract for preventing or treating neurodegenerative diseases - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고사리 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating degenerative brain disease comprising a bracken extract as an active ingredient, and more specifically, to a pharmaceutical composition comprising a compound isolated from a bracken extract or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to pharmaceutical compositions and health functional foods.
알츠하이머병 (Alzheimer’s disease: AD)은 점진적으로 기억력이 감퇴되고 인지력이 상실되는 증상을 나타내는 병이며 인간의 평균수명이 길어짐에 따라 그 발병률도 현저히 증가하고 있다. 알츠하이머 병의 병리학적 특징 중 하나는 신경세포의 외부에 축적되는 노인성 반점(senile plaques)을 들 수 있는데 이 원인물질로는 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)를 들 수 있다. Alzheimer's disease (AD) is a disease that shows symptoms of progressive memory loss and cognitive loss. One of the pathological features of Alzheimer's disease is senile plaques that accumulate on the outside of nerve cells, and the causative agent is beta-amyloid (Aβ).
베타-아밀로이드(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein: APP)에서 잘려져 나온 단백질 파편이고, 베타-아밀로이드 생성에 관여하는 효소 중 가장 중요한 것이 베타위치 APP 절단 효소 (β-site APP-cleaving enzyme: BACE1)이라 명명된 베타-시크리테이즈 (β-secretase)이다. 베타-시크리테이즈 (BACE1)에 의해 잘려진 APP는 90 kDa 내외의 sAPPβ라 불리는 N 말단 도메인 (N-terminal domain)과 CTFβ (C99)라 불리는 세포질 도메인 (cytoplasmic domain)으로 나눠지는데 이렇게 생성된 sAPPβ는 세포 밖으로 분비되고, C99는 다시 감마-시크리테이즈 (γ-secretase)에 의해 잘려 4 kDa의 베타-아밀로이드가 생성된다. Beta-amyloid (Aβ) is a protein fragment cleaved from amyloid precursor protein (APP), and among the enzymes involved in the production of beta-amyloid, the most important is the beta-site APP-cleaving enzyme: It is a beta-secretase named BACE1). APP cleaved by beta-secretase (BACE1) is divided into an N-terminal domain called sAPPβ and a cytoplasmic domain called CTFβ (C99) of about 90 kDa. It is secreted out of the cell, and C99 is cleaved again by gamma-secretase to produce 4 kDa beta-amyloid.
아밀로이드 전구체 단백질의 비정상적인 대사로 인하여 베타-아밀로이드(Aβ)가 다량 생성되어 뇌세포 독성을 일으키고 알츠하이머병이 발병한다. 따라서 베타-시크리테이즈 (BACE1)의 활성을 억제하는 물질은 베타-아밀로이드의 생성을 저해하므로 알츠하이머병의 예방효과를 기대할 수 있다. Due to the abnormal metabolism of amyloid precursor protein, beta-amyloid (Aβ) is produced in large amounts, causing brain cell toxicity and Alzheimer's disease. Therefore, a substance that inhibits the activity of beta-secretase (BACE1) inhibits the production of beta-amyloid, so it can be expected to prevent Alzheimer's disease.
현재 시판 중이거나 개발 중인 약물의 대부분은 알츠하이머 환자의 증상을 개선 시켜 삶의 질을 높이는 약물이며, 콜린성 신경계 가설에 근거하여 개발된 아세틸콜린가수분해효소 (acetylcholinesterase) 억제제인 타크린(tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine)과, NMDA-글루타메이트 (NMDA-glutamate) 수용체 억제 기능을 가지고 있는 메만틴 (memantine)등이 있다. 그러나, 이러한 치료제들은 발병 초기에 일시적인 임상증상개선 효과에 그치는 것들이 대부분이고 부작용까지 나타나고 있어 치료에 어려움이 있다. Most of the drugs currently on the market or under development are drugs that improve the symptoms of Alzheimer's patients and improve the quality of life, and acetylcholinesterase inhibitors tacrine, donee, Pezil (donepezil), rivastigmine (rivastigmine), galantamine (galantamine), and NMDA-glutamate (NMDA-glutamate) receptor inhibitory function, such as memantine (memantine). However, most of these treatments have only temporary clinical symptom improvement effects in the early stages of the onset, and side effects are also present, making it difficult to treat.
본 발명자들은 알츠하이머병 발명 원인에 근거한 근본적인 치료에 목표를 두고 베타-아밀로이드 단백질의 생성을 억제하거나 분해할 수 있는 치료제를 개발하고자 연구한 끝에 베타-아밀로이드 생성에 관여하는 효소인 베타-시크리테이즈 (β-secretase)의 활성을 조절하는 약물을 개발하여 본 발명을 완성하였다. The present inventors have studied to develop a therapeutic agent capable of inhibiting or degrading the production of beta-amyloid protein with the goal of a fundamental treatment based on the cause of the invention of Alzheimer's disease. The present invention was completed by developing a drug for regulating the activity of β-secretase).
본 발명은 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease comprising a compound isolated from a bracken extract or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다. In addition, an object of the present invention is to provide a health functional food for preventing or improving degenerative brain disease comprising a compound isolated from bracken extract or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
일 양상은 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. One aspect provides a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease comprising a compound isolated from a bracken extract or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
다른 일 양상은 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. Another aspect provides a health functional food for preventing or improving degenerative brain disease comprising a compound isolated from bracken extract or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 고사리 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성뇌질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드의 생성을 억제하는 효과를 가지고 있으며, 그 기전은 베타-시크리테이즈의 발현 억제와 관계가 있다. 따라서 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머성 치매를 비롯한 퇴행성뇌질환의 예방 및 치료제, 건강기능식품으로 이용될 수 있다. 또한, 식용 가능한 천연물 유래 추출물 및 이로부터 분리한 성분을 포함하는 것이므로 부작용이나 세포 독성에 대한 문제가 없는 장점이 있다. The pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease comprising a compound isolated from the bracken extract of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has an effect of inhibiting the production of beta-amyloid, and the mechanism is related to inhibition of expression of beta-secretase. Therefore, the pharmaceutical composition can be used as a preventive and therapeutic agent for degenerative brain diseases, including Alzheimer's dementia, and as a health functional food. In addition, since it contains an edible natural product-derived extract and a component separated therefrom, there is an advantage that there is no problem with side effects or cytotoxicity.
도 1은 본 발명에 따른 고사리 추출물의 베타-아밀로이드 생성 및 베타-시크리테이즈 발현에 미치는 미치는 효과를 나타낸다. 도 1(a)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 튜불린(tubulin), 베타-시크리테이즈에 의해 잘린 APP 단편 (sAPPβ) 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 1(b)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 1(c)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 고사리 추출물 5개 분획층의 세포독성을 확인한 결과를 세포생존율(cell viability)(%)로 나타낸다(H: 헥산, D: 디클로로메탄, E: 에틸아세테이트, B: 부탄올, W: 물).
도 3은 본 발명에 따른 고사리 추출물 5개 분획층의 베타-아밀로이드 생성 및 베타-시크리테이즈 발현에 미치는 효과를 나타낸다(H: 헥산, D: 디클로로메탄, E: 에틸아세테이트, B: 부탄올, W: 물). 도 3(a)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 3(b)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 3(c)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 2 및 화합물 6을 분리하는 과정을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 3을 분리하는 과정을 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 5를 분리하는 과정을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 2의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR).
도 8은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 3의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR).
도 9은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 5의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR).
도 10은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 6의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR).
도 11은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2 (Astragalin), 화합물 3 (tiliroside), 화합물 5 (kaempferol), 및 화합물 6 (5-O-caffeoylshikimic acid)의 구조를 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 및 화합물 6의 세포독성을 확인한 결과를 세포생존율(cell viability)(%)로 나타낸다.
도 13은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2 및 화합물 3의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 13(a)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 13(b)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 13(c)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.
도 14는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 5의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 14(a)는 화합물 5를 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 14(b)는 화합물 5를 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 14(c)는 화합물 5를 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.
도 15는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 6의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 15(a)는 화합물 6을 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 15(b)는 화합물 6을 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 15(c)는 화합물 6을 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.1 shows the effect of a bracken extract according to the present invention on beta-amyloid production and beta-secretase expression. Figure 1 (a) is a Western blot result for tubulin (tubulin), beta-secretase-truncated APP fragment (sAPPβ) and beta-secretase when the bracken ethanol extract is treated at a concentration of 50 to 100 ug/mL. indicates Figure 1 (b) shows the amount of sAPPβ measured when treating the bracken ethanol extract at a concentration of 50 to 100 ug/mL as a percentage (%) compared to the control. Figure 1 (c) shows the amount of beta-secretase measured when treating the bracken ethanol extract at a concentration of 50 to 100 ug/mL as a percentage (%) compared to the control.
Figure 2 shows the results of confirming the cytotoxicity of five fractions of bracken extract according to the present invention as cell viability (%) (H: hexane, D: dichloromethane, E: ethyl acetate, B: butanol, W: water).
Figure 3 shows the effect on beta-amyloid production and beta-secretase expression of five fraction layers of bracken extract according to the present invention (H: hexane, D: dichloromethane, E: ethyl acetate, B: butanol, W : water). Figure 3 (a) shows the Western blot results for tubulin, sAPPβ and beta-secretase when each of the five fractionation layers are treated. 3(b) shows the amount of sAPPβ measured when each of the five fraction layers was treated as a percentage (%) compared to the control. 3( c ) shows the amount of beta-secretase measured when each of the five fractional layers was treated as a percentage (%) compared to the control.
4 shows the process of separating
5 shows the process of separating
6 shows the process of separating
7 shows H-, C-NMR of
8 shows H-, C-NMR of
9 shows H-, C-NMR of
10 shows H-, C-NMR of
11 shows the structures of compound 2 (Astragalin), compound 3 (tiliroside), compound 5 (kaempferol), and compound 6 (5-O-caffeoylshikimic acid), which are active ingredients obtained from a bracken extract according to the present invention.
12 shows the results of confirming the cytotoxicity of
13 shows the effect of beta-amyloid production inhibition of
14 shows the effect of the active ingredients obtained from the bracken extract according to the present invention,
15 shows the effect on the inhibition of beta-amyloid production of
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.All technical terms used in the present invention, unless otherwise defined, have the meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art of the present invention. In addition, although preferred methods and samples are described herein, similar or equivalent ones are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications herein incorporated by reference are hereby incorporated by reference in their entirety.
본 발명의 일 양상은One aspect of the present invention is
고사리(Pteridium aquilinum var. latiusculum) 추출물로부터 분리한 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid compound isolated from Pteridium aquilinum var. latiusculum extract , It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease comprising any one selected from the group consisting of , their pharmaceutically acceptable salts, or combinations thereof as an active ingredient.
상기 고사리는 양치류(fern)에 속하는 다년생 식물로 식용으로 사용되는데 익혀서, 혹은 날 것으로 소금에 절이거나 말려서 먹는다. 뿌리줄기는 곳곳에서 잎을 뻗는데 땅속으로 1m 정도 자란다. 잎자루는 연한 황토색이며 20~80cm 길이로 자라며 땅에 묻혀있는 부분은 털이 있고 갈색이다. 둥그스름한 삼각형의 잎은 3회 우상복엽으로 뒷면에는 약간의 털이 있다. 열편의 가장자리는 밋밋하고 작은 잎 조각은 갈라지지 않고 길게 자란다. The bracken is a perennial plant belonging to the fern, which is used for food, and is eaten raw or salted or dried. The rhizome extends leaves everywhere, and grows about 1m into the ground. The petiole is light ocher color and grows to a length of 20~80cm, and the part buried in the ground is hairy and brown. The round, triangular leaves are three times the upper right apex, and there are some hairs on the back side. The edge of the lobe is flat and the small leaf pieces grow long without being split.
고사리 추출물은 원료 또는 이의 건조물로부터 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 원료는 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있다. The bracken extract can be obtained by extracting the raw material or a dried product thereof, and the raw material can be cultivated or commercially available without limitation.
상기 추출물을 원료로부터 추출하여 수득할 때, 추출 방법으로는 용매 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법, 냉침추출법, 온침추출법, 열 추출법 등 종래 알려진 통상적인 추출 방법을 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 용매 추출법이나 환류 추출 법을 이용함으로써 제조할 수 있다. When the extract is obtained by extracting the extract from the raw material, as the extraction method, all conventional extraction methods known in the art such as solvent extraction, ultrasonic extraction, filtration, reflux extraction, cold extraction, hot extraction, heat extraction, etc. may be used, preferably It can manufacture by using a solvent extraction method or a reflux extraction method.
상기 추출물은 조추출물, 분획물, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 조추출물은 원료를 추출 용매와 접촉시켜 얻어지는 것으로서 특정 성분을 포함하는 것으로 분리하지 않은 것을 말한다. 상기 분획물은 상기 조추출물에 대하여 특정 성분을 포함하는 물질을 분리한 것을 말한다. 상기 분리는 유기 용매를 사용한 분리, 크로마토그래피 또는 여과일 수 있다. 상기 크로마토그래피는 박층 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 크기배제 크로마토그래피, HPLC, 또는 그 조합일 수 있다.The extract may be a crude extract, a fraction, or a combination thereof. The crude extract is obtained by contacting a raw material with an extraction solvent, and refers to a product containing a specific component and not separated. The fraction refers to separation of a material containing a specific component with respect to the crude extract. The separation may be separation using an organic solvent, chromatography or filtration. The chromatography may be thin layer chromatography, adsorption chromatography, partition chromatography, ion exchange chromatography, affinity chromatography, size exclusion chromatography, HPLC, or a combination thereof.
상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출용매로 하여 추출될 수 있다. 상기 유기용매는 알코올, 바람직하게는 C1-C4의 알코올, 또는 헥산(n-헥산), 에테르, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 상기 알코올은 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 메탄올 추출의 경우 추출 후 잔류된 메탄올로 인해 독성이 야기될 우려가 있으며 프로판올의 경우 비용 대비 효과 측면에서 에탄올 보다 경제성이 떨어지며 용매 잔류시 에탄올 보다 식용으로 섭취하기에 부적당한 단점이 있다. The extract may be extracted using water, an organic solvent, or a mixture thereof as an extraction solvent. The organic solvent is an alcohol, preferably a C 1 -C 4 alcohol, or hexane (n-hexane), ether, glycerol, propylene glycol, butylene glycol, ethyl acetate, methyl acetate, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, It may be benzene, or a mixed solvent thereof. The alcohol may preferably be ethanol. In the case of methanol extraction, there is a risk of toxicity due to residual methanol after extraction, and in the case of propanol, it is less economical than ethanol in terms of cost-effectiveness.
상기 추출용매 1 %(v/v) 내지 100 %(v/v)의 농도를 사용할 수 있다.A concentration of 1% (v/v) to 100% (v/v) of the extraction solvent may be used.
상기 추출물의 추출온도는, 4℃내지 150℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 추출시간은 12시간 내지 120시간일 수 있다. 상기 추출온도가 4℃보다 낮은 경우 추출이 잘 안 될 수 있으며, 150℃를 넘는 경우 추출물이 변성될 수 있다. 상기 추출시간이 12시간보다 낮은 경우 유효성분이 일부 추출되지 않을 수 있으며, 120시간을 넘길 경우 유효성분 이외의 불순물 성분이 함께 추출될 수 있으므로 바람직하지 않을 수 있다. The extraction temperature of the extract may be carried out at 4 ℃ to 150 ℃. In addition, the extraction time may be 12 hours to 120 hours. If the extraction temperature is lower than 4 ℃, the extraction may be difficult, and if it exceeds 150 ℃, the extract may be denatured. If the extraction time is lower than 12 hours, some of the active ingredients may not be extracted, and if it exceeds 120 hours, it may be undesirable because impurities other than the active ingredients may be extracted together.
상기 추출물은 식물체 등을 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 추가로 분획용매를 가하여 분획하여 제조할 수 있다. 상기 추출 과정은 수회 반복할 수 있으며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 단계를 추가적으로 거칠 수 있다. 구체적으로, 수득한 추출물을 감압 농축하여 농축액을 얻고, 상기 농축액을 동결건조시킨 후 분쇄기를 이용하여 고농도의 추출 분말을 제조할 수 있다. The extract may be prepared by extracting a plant body with an extraction solvent or by adding a fractionation solvent to an extract prepared by extracting the extract with an extraction solvent. The extraction process may be repeated several times, and thereafter, a step such as concentration or freeze-drying may be additionally performed. Specifically, the obtained extract is concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate, and after freeze-drying the concentrate, a high concentration extract powder can be prepared using a grinder.
일 구체예에서, 상기 고사리 추출물의 추출용매는 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. In one embodiment, the extraction solvent of the bracken extract may be water, C 1 to C 4 alcohol, or a mixture thereof.
일 구체예에서, 상기 고사리 추출물의 추출용매는 에탄올일 수 있다. In one embodiment, the extraction solvent of the bracken extract may be ethanol.
일 구체예에서, 상기 에탄올은 20 %(v/v) 내지 100 %(v/v)의 농도일 수 있다. 예를 들어, 상기 추출용매는 에탄올 80 %(v/v)일 수 있다. In one embodiment, the ethanol may have a concentration of 20% (v/v) to 100% (v/v). For example, the extraction solvent may be
상기 추출물은 물 또는 유기용매를 용매로 사용하여 극성에 따라 분획될 수 있다. 상기 용매는 에틸아세테이트, 헥산, 디클로로메탄, 부탄올, 물, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄올, 또는 물일 수 있다.The extract may be fractionated according to polarity using water or an organic solvent as a solvent. The solvent may be ethyl acetate, hexane, dichloromethane, butanol, water, acetone, acetonitrile, or a combination thereof. For example, the solvent may be hexane, dichloromethane, ethyl acetate, butanol, or water.
일 구체예에서, 상기 유효성분은 고사리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리되는 것일 수 있다. In one embodiment, the active ingredient may be separated from the ethyl acetate fraction of the bracken ethanol extract.
퇴행성뇌질환(neurodegenerative disease)은 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환으로 대부분 질병의 발병이 서서히 시작하며 출생 후 오랜 기간 정상적인 기능을 하다가 증상이 나타난다. 또한 일단 발병하면 사망 시까지 수년 또는 수십 년에 걸쳐 지속적으로 병이 진행하며, 가족력이 있는 경우가 많다. Neurodegenerative disease (neurodegenerative disease) is a disease that causes various symptoms as degenerative changes appear in the nerve cells of the central nervous system. In addition, once onset, the disease continues to progress over many years or decades until death, and there is often a family history.
본 명세서에서 퇴행성 뇌질환의 구체적인 예는 이에 한정되지 아니하나, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 또는 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy)일 수 있다.Specific examples of degenerative brain disease in the present specification are not limited thereto, but Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, mild cognitive impairment, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar atrophy ), Frontotemporal Dementia, Friedrich's Ataxia, Machado-Joseph's disease, Lewy Body Dementia, Dystonia, or Progressive Supranuclear Palsy.
일 구체예에서, 상기 퇴행성뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. In one embodiment, the degenerative brain disease is Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, mild cognitive impairment, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar ataxia (Spinocer ebellar Atrophy), and frontotemporal dementia (Frontotemporal Dementia) may be any one selected from the group consisting of.
일 구체예에서, 상기 퇴행성뇌질환은 알츠하이머병일 수 있다. In one embodiment, the degenerative brain disease may be Alzheimer's disease.
일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드 (β-amyloid) 생성을 억제하는 것일 수 있다. The pharmaceutical composition according to one embodiment may inhibit beta-amyloid (β-amyloid) production.
일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 베타-시크리테이즈 (β-secretase) 활성을 감소시키는 것일 수 있다. The pharmaceutical composition according to one embodiment may be to reduce beta-secretase (β-secretase) activity.
상기 알츠하이머병은 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein: APP)의 비정상적인 대사로 인하여 베타-아밀로이드가 다량 생성되어 뇌세포 독성을 일으키는 것에 의해 발명될 수 있다. 상기 베타-아밀로이드의 생성에는 베타-시크리테이즈 효소가 관여할 수 있다. The Alzheimer's disease can be invented by abnormal metabolism of amyloid precursor protein (APP), resulting in a large amount of beta-amyloid, causing brain cell toxicity. The beta-amyloid may be produced by a beta-secretase enzyme.
베타-아밀로이드(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein: APP)에서 잘려져 나온 단백질 파편이다. Beta-amyloid (Aβ) is a protein fragment cleaved from amyloid precursor protein (APP).
베타-시크리테이즈 (β-secretase)는 베타-아밀로이드 생성에 관여하는 효소 중 가장 중요한 것으로서 베타위치 APP 절단 효소 (β-site APP-cleaving enzyme: BACE1)이라 명명된다. 베타-시크리테이즈 (BACE1)에 의해 잘려진 APP 중 90 kDa 내외의 베타-시크리테이즈에 의해 잘린 APP 단편 (proteolytic fragment of APP by β-secretase: sAPPβ)라 불리는 N 말단 도메인 (N-terminal domain)이 세포 밖으로 분비된다.Beta-secretase (β-secretase) is the most important of the enzymes involved in the production of beta-amyloid, the beta-site APP-cleaving enzyme (β-site APP-cleaving enzyme: BACE1) is named. Among APP cleaved by beta-secretase (BACE1), an N-terminal domain called APP fragment (proteolytic fragment of APP by β-secretase: sAPPβ) cleaved by beta-secretase of around 90 kDa (N-terminal domain) secreted out of these cells.
α,β,γ-시크리테이즈에 의해 나눠진 APP의 N 말단 단백질들은 상등액으로 유리되며 C 말단 단백질들은 세포 내에 존재하게 된다. 고사리 에탄올 추출물을 APP-CHO 세포에 처리한 결과 독성은 나타내지 않았으며, 상등액으로 유리된 베타-아밀로이드(sAPPβ)가 양성대조군의 60% 수준으로 감소되었다. 또한 베타-시크리테이즈의 단백질량을 측정한 결과도 역시 농도 의존적으로 양성 대조군에 비해 현저히 감소하는 결과를 나타내었다. N-terminal proteins of APP separated by α, β, γ-secretase are released into the supernatant, and C-terminal proteins are present in the cell. When the ethanol extract of bracken was treated to APP-CHO cells, no toxicity was observed, and beta-amyloid (sAPPβ) released as the supernatant was reduced to 60% of the positive control group. In addition, the result of measuring the amount of beta-secretase protein also showed a marked decrease compared to the positive control in a concentration-dependent manner.
또한, 고사리 추출물에 함유된 유효성분을 activity-guided isolation 법으로 분리하여 얻은 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid) 처리 시 농도의존적으로 베타-아밀로이드의 생성을 억제하였으며, 그와 동시에 베타-시크리테이즈의 단백질량 또한 현저히 감소하였다. In addition, Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoyl shikimic acid (5-O-caffeoylshikimic acid (5- O-caffeoylshikimic acid) treatment inhibited the production of beta-amyloid in a concentration-dependent manner, and at the same time, the amount of beta-secretase protein was also significantly reduced.
이로부터 고사리추출물, 에틸아세테이트 분획층과 유효성분들은 베타-아밀로이드의 생성을 억제하는 효과를 가지고 있으며, 그 기전은 베타-시크리테이즈의 발현 억제와 관계가 있음을 알 수 있다. From this, it can be seen that the bracken extract, the ethyl acetate fraction layer and the active ingredients have the effect of inhibiting the production of beta-amyloid, and the mechanism is related to the inhibition of the expression of beta-secretase.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 환제, 산제, 현탁화제, 시럽제, 주사제 및 과립제로 이루어지는 군중에서 선택된 제제로 제형화된 것일 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical composition may be formulated in a formulation selected from the group consisting of tablets, soft or hard capsules, pills, powders, suspending agents, syrups, injections and granules.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 것일 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical composition may be for oral or parenteral administration.
상기 약제학적 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition includes conventional fillers, bulking agents, binders, disintegrants, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, pH adjusting agents, nutrients, vitamins, electrolytes, alginic acid and salts thereof, pectic acid and salts thereof, protective collides, glycerin, It may contain a fragrance, an emulsifier or a preservative, and the like.
상기 약제학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체라면 모두 사용 가능하다.The pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, examples of which include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin. , calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, propylhydroxybenzoate, and at least one selected from the group consisting of talc, magnesium stearate and mineral oil, dextrin, calcium carbonate, propylene glycol, liquid paraffin and physiological saline, but is not limited thereto, and any conventional pharmaceutically acceptable carrier can be used do.
상기 약제학적 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.The formulation of the pharmaceutical composition may vary depending on the method of use, and is formulated using a method well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal. can be
경구 투여를 위한 제제에는 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 환제, 산제, 현탁화제, 시럽제, 주사제 및 과립제 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제는 크림, 로션제, 연고제, 경고제, 액제, 에어로솔제, 유동엑스제, 엘릭서, 침제, 향낭, 패취제 또는 주사제 등일 수 있다. Formulations for oral administration include tablets, soft or hard capsules, pills, powders, suspending agents, syrups, injections and granules, etc., and these preparations include one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. , gelatin, etc. may be mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Formulations for parenteral administration may be creams, lotions, ointments, warning agents, liquids, aerosols, liquid extracts, elixirs, needles, sachets, patches, or injections.
상기 약제학적 조성물은 고사리 추출물로부터 분리한 아스트라갈린, 틸리로시드, 캠퍼롤, 또는 5-O-카페오일시킴산의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유효성분을 0.01 내지 500 ug/mL 농도로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 유효성분은 1 내지 200 ug/mL 농도로 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition is selected from the group consisting of astragalin, tyliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid isolated from bracken extract, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof. Any one of the active ingredients may be included at a concentration of 0.01 to 500 ug/mL. For example, the active ingredient may be included at a concentration of 1 to 200 ug/mL.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성일 경우 염기 (base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성 (inert) 용매로 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨， 칼륨， 칼슘， 암모늄， 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. The pharmaceutically acceptable salt refers to salts prepared with an acid or base with little or no toxicity. When the compounds of the present invention are relatively acidic, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base and a suitable inert solvent. Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, salts made of sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium or organic amino.
상기 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 분리한 아스트라갈린, 틸리로시드, 캠퍼롤, 또는 5-O-카페오일시킴산의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 전체 조성물 중량의 0.001 내지 99 중량%로 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition is a compound of astragalin, tyliroside, camphorol, or 5-O-caffeoylshikimic acid isolated from the bracken extract according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof. Any one selected from the group consisting of may be included in an amount of 0.001 to 99% by weight of the total weight of the composition.
상기 유효성분은 퇴행성뇌질환의 치료, 예방, 또는 개선에 효과적일 수 있다. The active ingredient may be effective in the treatment, prevention, or improvement of degenerative brain disease.
본 발명의 다른 일 양상은Another aspect of the present invention is
고사리(Pteridium aquilinum var. latiusculum) 추출물로부터 분리한 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 투여하여 대상체의 퇴행성 뇌질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid compound isolated from Pteridium aquilinum var. latiusculum extract , It provides a method for treating, preventing or improving degenerative brain disease in a subject by administering any one selected from the group consisting of , their pharmaceutically acceptable salts, or combinations thereof as an active ingredient.
상기 방법은 임의의 동물에 적용가능하며, 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함할 수 있다.The method is applicable to any animal, and the animal may include livestock such as cattle, pigs, sheep, horses, dogs and cats, as well as humans and primates.
상기 "치료"는 질환, 장애, 또는 그의 부수적 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.The "treatment" refers to any action in which a disease, disorder, or ancillary symptoms thereof is ameliorated or beneficially altered.
상기 "예방"은 질환, 장애, 또는 그의 부수적 증상의 발병 또는 재발을 부분적으로 또는 완전히 지연시키거나 방지하거나, 질환 또는 장애의 획득 또는 재획득을 막거나, 질환 또는 장애의 획득의 위험을 감소시키는 방법을 말한다.The "prevention" refers to partially or completely delaying or preventing the onset or recurrence of a disease, disorder, or concomitant symptom thereof, preventing the acquisition or reacquisition of the disease or disorder, or reducing the risk of acquiring the disease or disorder. say how
상기 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 말한다. The "improvement" refers to any action that at least reduces the severity of a parameter, eg, a symptom, associated with the condition being treated.
상기 치료, 예방, 또는 개선을 위한 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The dosage of the composition for treatment, prevention, or improvement may be determined in consideration of the administration method, the age, sex, severity, condition of the patient, absorption of the active ingredient in the body, inactivation rate, and the drug to be used in combination, 0.1 mg/kg (body weight) to 500 mg/kg (body weight), 0.1 mg/kg (body weight) to 400 mg/kg (body weight) or 1 mg/kg (body weight) to 300 daily active ingredients It may be administered in mg/kg (body weight), and may be administered once or divided into several doses, but is not limited thereto.
본 발명의 다른 일 양상은Another aspect of the present invention is
고사리(Pteridium aquilinum var. latiusculum) 추출물로부터 분리한 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid compound isolated from Pteridium aquilinum var. latiusculum extract , It provides a health functional food for preventing or improving degenerative brain disease comprising any one selected from the group consisting of , their pharmaceutically acceptable salts, or combinations thereof as an active ingredient.
상기 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말한다. The "health functional food" refers to food manufactured and processed by methods such as extraction, concentration, purification, mixing, etc. of specific ingredients as raw materials or in food raw materials for the purpose of health supplementation, It refers to food designed and processed so that it can fully exert its biological control functions, such as defense, regulation of biological rhythm, prevention and recovery of disease, etc.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체를 포함할 수 있다.The health functional food may include a food supplementary additive that is acceptable in terms of food, and may include an appropriate carrier commonly used in the manufacture of health functional food.
상기 건강기능식품 조성물은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 분리한 아스트라갈린, 틸리로시드, 캠퍼롤, 또는 5-O-카페오일시킴산의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 전체 식품 중량의 0.001 내지 99 중량%로 포함할 수 있다.The health functional food composition is a compound of astragalin, tyliroside, camphorol, or 5-O-caffeoylshikimic acid isolated from the bracken extract according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof Any one selected from the group consisting of may be included in an amount of 0.001 to 99% by weight of the total food weight.
본 발명의 또 다른 일 양상은Another aspect of the present invention is
고사리(Pteridium aquilinum var. latiusculum) 추출물로부터 분리한 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 식품용 조성물을 제공한다. Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid compound isolated from Pteridium aquilinum var. latiusculum extract , It provides a food composition for improving cognitive function comprising any one selected from the group consisting of , pharmaceutically acceptable salts thereof, or a combination thereof as an active ingredient.
상기 식품용 조성물은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. The composition for food may be formulated into one selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, powders, capsules and liquid formulations, including one or more of carriers, diluents, excipients and additives.
본 발명의 또 다른 일 양상은Another aspect of the present invention is
고사리(Pteridium aquilinum var. latiusculum) 추출물로부터 분리한 아스트라갈린(Astragalin), 틸리로시드(tiliroside), 캠퍼롤(kaempferol), 또는 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. Astragalin, tiliroside, kaempferol, or 5-O-caffeoylshikimic acid compound isolated from Pteridium aquilinum var. latiusculum extract , It provides a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain disease comprising any one selected from the group consisting of , their pharmaceutically acceptable salts, or combinations thereof as an active ingredient.
일 구체예에 따른 제조방법은 원료로서 고사리를 분쇄하여 분쇄물을 얻는 단계;The manufacturing method according to one embodiment comprises the steps of pulverizing bracken as a raw material to obtain a pulverized product;
상기 분쇄물을 알코올로 추출하여 추출액을 수득하는 단계;extracting the pulverized product with alcohol to obtain an extract;
상기 추출액을 분획하여 분획물을 수득하는 단계; 및fractionating the extract to obtain a fraction; and
상기 분획물로부터 유효성분을 분리하는 단계;를 포함할 수 있다. It may include; separating the active ingredient from the fraction.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, examples will be given to describe the present invention in detail. However, the following examples are merely illustrative of the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.
제조예 1: APP를 과발현하는 형질주입 세포주의 세포배양 Preparation Example 1: Cell culture of the transfected cell line overexpressing APP
아밀로이드 전구체 단백질 (APP)을 과발현하는 형질주입 세포주로 APP-CHO 세포를 사용하였으며, APP-CHO 세포주를 10% FBS가 함유된 RPMI 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하고, 배지는 3일마다 교환하였다.APP-CHO cells were used as the transfected cell line overexpressing amyloid precursor protein (APP), and the APP-CHO cell line was cultured in RPMI medium containing 10% FBS at 37°C, 5% CO2 incubator, and the medium was It was exchanged every 3 days.
실험예 1: 고사리 추출물의 세포독성 평가 Experimental Example 1: Cytotoxicity evaluation of bracken extract
APP-CHO 세포에 대한 고사리 추출물의 세포독성을 검사하기 위하여 MTT-based cytotoxicity assay를 시행하였다. 시험약물이 처리된 세포를 24시간 배양한 후, 5 mg/ml 농도의 MTT 용액을 넣고 3시간 배양하였다. 배지를 제거하고 DMSO를 넣어 30분간 용해시킨 후 Emax precision microplate reader (Molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. MTT-based cytotoxicity assay was performed to examine the cytotoxicity of bracken extract to APP-CHO cells. After culturing the cells treated with the test drug for 24 hours, a 5 mg/ml MTT solution was added and cultured for 3 hours. After removing the medium, adding DMSO and dissolving for 30 minutes, the absorbance was measured at 540 nm using an Emax precision microplate reader (Molecular Devices, CA, USA).
실험예 2: 고사리 추출물의 베타-아밀로이드 생성 억제 효과 평가 Experimental Example 2: Evaluation of beta-amyloid production inhibitory effect of bracken extract
웨스턴블랏(western blot) 분석을 이용하여 베타-시크리테이즈에 의해 잘린 APP 단편 (sAPPβ), 베타-시크리타제 수준(level)의 변화를 측정하였다. Western blot analysis was used to measure beta-secretase-cleaved APP fragments (sAPPβ), and changes in beta-secretase levels.
60mm dish에 배양한 세포들에 고사리 추출물을 다양한 농도로 24시간 처리한 후 PBS로 세척하고 trypsin을 넣어 3분간 배양한 다음 때어내어 EP튜브로 옮겼다. 1000 x g에서 원심분리를 통해 cell pellet을 만든 후 상등액을 제거하고 Lysis buffer 50μl를 넣었다. 30분 동안 -20℃에서 용해시켜 단백질을 추출한 후 SMART™ BCA kit(Intron, Korea)를 이용하여 정량하였다. 추출한 단백질에 sample loading buffer를 넣고 100℃ 끓는 물에 10분 동안 끓인 후 사용할 때까지 -20℃에 보관 하였다. 7.5% gel 또는 15% Acrylamide gel로 전기영동을 통해 단백질을 분리한 후 PVDF membrane으로 옮겼다. PVDF membrane의 항체에 대한 비특이적 결합을 차단하기 위하여 blocking buffer (5% skin milk in PBS) 용액에서 1시간 동안 반응 시킨 후 Tween 20을 함유한 PBS 용액 (0.1% PBST)으로 15분간 3번 세척 후 각 검증 단백질에 대한 1차 항체를 첨가하여 4℃에서 12시간 반응시켰다. 사용한 1차 항체는 β-secretase antibody (1:1000, Abcam), sAPPβ antibody (1:1000, IBL 18957), tubulin antibody (1:10,000, Sigma Aldrich) 이다. PBST 용액으로 15분간 3번 세척한 다음 2차 항체 (5% skin milk in PBS)로 1시간 반응시켰다. 이어서 ECL-spray (Advanta, CA, USA)로 반응시킨 후 G:Box iChemiXT Imager (Syngene, Cambridge, UK) 상에서 단백질을 확인하였다. Cells cultured in a 60 mm dish were treated with bracken extract at various concentrations for 24 hours, washed with PBS, incubated for 3 minutes with trypsin, and then removed and transferred to an EP tube. After making a cell pellet through centrifugation at 1000 x g, the supernatant was removed and 50 μl of lysis buffer was added. Proteins were extracted by dissolution at -20°C for 30 minutes, and then quantified using SMART™ BCA kit (Intron, Korea). Sample loading buffer was added to the extracted protein, boiled in boiling water at 100°C for 10 minutes, and stored at -20°C until use. Proteins were separated by electrophoresis using 7.5% gel or 15% acrylamide gel, and then transferred to a PVDF membrane. After reacting for 1 hour in blocking buffer (5% skin milk in PBS) solution to block non-specific binding of PVDF membrane to antibody, washed 3 times for 15 minutes with PBS solution (0.1% PBST) containing
실시예 1: 고사리 추출물의 제조 및 효과 측정 Example 1: Preparation of bracken extract and measurement of effect
식용으로 사용하는 고사리 (5 kg)를 구입하여 분쇄기로 곱게 간 후 80% 에탄올로 3회 추출하였다 (EtOH, 40 L, 3회). Bracken (5 kg) used for food was purchased, ground finely with a grinder, and extracted 3 times with 80% ethanol (EtOH, 40 L, 3 times).
실험예 1 및 2에 기재된 방법에 따라 고사리 추출물의 세포독성 및 베타-아밀로이드의 생성 억제 효과를 측정하였다. According to the method described in Experimental Examples 1 and 2, the cytotoxicity and beta-amyloid production inhibitory effect of the bracken extract was measured.
도 1은 본 발명에 따른 고사리 추출물의 베타-아밀로이드 생성 및 베타-시크리테이즈 발현에 미치는 미치는 효과를 나타낸다. 도 1(a)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 튜불린(tubulin), 베타-시크리테이즈에 의해 잘린 APP 단편 (sAPPβ) 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 1(b)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 1(c)는 고사리 에탄올 추출물을 50 내지 100 ug/mL농도로 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.1 shows the effect of a bracken extract according to the present invention on beta-amyloid production and beta-secretase expression. Figure 1 (a) is a Western blot result for tubulin (tubulin), beta-secretase-truncated APP fragment (sAPPβ) and beta-secretase when the bracken ethanol extract is treated at a concentration of 50 to 100 ug/mL. indicates Figure 1 (b) shows the amount of sAPPβ measured when treating the bracken ethanol extract at a concentration of 50 to 100 ug/mL as a percentage (%) compared to the control. Figure 1 (c) shows the amount of beta-secretase measured when treating the bracken ethanol extract at a concentration of 50 to 100 ug/mL as a percentage (%) compared to the control.
도 1에서와 같이, 고사리 에탄올 추출물은 100 ug/mL농도 까지 독성을 나타나지 않았으며, 20 내지 100 ug/mL의 농도 범위에서 농도의존적으로 베타-아밀로이드 생성을 억제하였고, 베타-시크리테이즈의 발현양도 유의미하게 감소하였다. As shown in Figure 1, the bracken ethanol extract did not show toxicity up to a concentration of 100 ug/mL, and in a concentration range of 20 to 100 ug/mL, concentration-dependently inhibited beta-amyloid production, and beta-secretase expression The amount also decreased significantly.
실시예 2: 고사리 추출물로부터 분획물의 제조 및 효과 측정 Example 2: Preparation of fractions from bracken extract and measurement of effects
고사리 에탄올 추출물 (1.5 kg)을 용매극성에 따라 분획하여, 헥산 (207.9 g), 디클로로메탄 (7.6 g), 에틸아세테이트 (28.7 g), 부탄올 (25.9 g), 그리고 물층을 확보하였다. The bracken ethanol extract (1.5 kg) was fractionated according to solvent polarity, to obtain hexane (207.9 g), dichloromethane (7.6 g), ethyl acetate (28.7 g), butanol (25.9 g), and an aqueous layer.
실험예 1 및 2에 기재된 방법에 따라 고사리 추출물의 세포독성 및 베타-아밀로이드의 생성 억제 효과를 측정하였다. According to the method described in Experimental Examples 1 and 2, the cytotoxicity and beta-amyloid production inhibitory effect of the bracken extract was measured.
도 2는 본 발명에 따른 고사리 추출물 5개 분획층의 세포독성을 확인한 결과를 세포생존율(cell viability)(%)로 나타낸다(H: 헥산, D: 디클로로메탄, E: 에틸아세테이트, B: 부탄올, W: 물).Figure 2 shows the results of confirming the cytotoxicity of five fractions of bracken extract according to the present invention as cell viability (%) (H: hexane, D: dichloromethane, E: ethyl acetate, B: butanol, W: water).
MTT assay를 통해 독성이 나타나지 않는 최고농도를 50 ug/mL로 설정하였으며, 이 농도에서 베타-아밀로이드 생성에 미치는 효과를 웨스턴블랏 실험으로 확인하였다. The highest concentration that does not show toxicity through MTT assay was set to 50 ug/mL, and the effect on beta-amyloid production at this concentration was confirmed by western blot experiment.
도 3은 본 발명에 따른 고사리 추출물 5개 분획층의 베타-아밀로이드 생성 및 베타-시크리테이즈 발현에 미치는 효과를 나타낸다(H: 헥산, D: 디클로로메탄, E: 에틸아세테이트, B: 부탄올, W: 물). 도 3(a)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 3(b)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 3(c)는 상기 5개의 분획층을 각각 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.Figure 3 shows the effect on beta-amyloid production and beta-secretase expression of five fraction layers of bracken extract according to the present invention (H: hexane, D: dichloromethane, E: ethyl acetate, B: butanol, W : water). Figure 3 (a) shows the Western blot results for tubulin, sAPPβ and beta-secretase when each of the five fractionation layers are treated. 3(b) shows the amount of sAPPβ measured when each of the five fraction layers was treated as a percentage (%) compared to the control. 3( c ) shows the amount of beta-secretase measured when each of the five fractional layers was treated as a percentage (%) compared to the control.
도 3에서와 같이, 에틸아세테이트 층에서 베타-아밀로이드 생성 억제 및 베타-시크리테이즈 발현 감소 효과가 가장 현저하게 나타났다. 3, in the ethyl acetate layer, beta-amyloid production inhibition and beta-secretase expression reduction effects were most marked.
실시예 3: 고사리 에틸아세테이트 분획물로부터 유효성분의 분리 Example 3: Separation of active ingredient from bracken ethyl acetate fraction
고사리 에틸아세테이트 분획물로부터 다음의 유효성분을 분리하였다. The following active ingredients were isolated from the bracken ethyl acetate fraction.
(1) 화합물 2 및 화합물 6의 분리 (1) Separation of
고사리 에탄올 추출물의 분획물 중 에틸아세테이트 층을 실리카겔을 고정상으로 사용하고 이동상으로 chloroform : MeOH = 5 : 1을 사용한 컬럼크로마토그라피를 시행하였고 12개의 subfractions (PAL1~PAL12)를 얻었다. 이 중 활성이 좋은 PAL5를 Sephadex LH-20 (30% ACN)를 사용한 컬럼크로마토그라피로 분리한 결과 PAL5-11 (compound 2, 45.2 mg)와 PAL5-10 (compound 6, 18.0 mg)을 순물질로 확보하였다. Among the fractions of the bracken ethanol extract, column chromatography was performed using silica gel as a stationary phase and chloroform : MeOH = 5 : 1 as a mobile phase for the ethyl acetate layer, and 12 subfractions (PAL1 to PAL12) were obtained. Among them, PAL5 with good activity was separated by column chromatography using Sephadex LH-20 (30% ACN), and as a result, PAL5-11 (
도 4는 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 2 및 화합물 6을 분리하는 과정을 나타낸다. 4 shows the process of separating
(2) 화합물 3의 분리 (2) Isolation of
위에서 얻은 subfraction 중 PAL4를 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리한 결과 (이동상 chloroform : MeOH = 8 : 1) 9개의 subfractions (PAL4-1~PAL4-9)을 확보하였다. 이 중 PAL4-6 을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (이동상 n-hexane : ethyl acetate = 1 : 50)로 분리한 결과 9개의 subfractions (PAL4-6-1~PAL4-6-9)을 얻었다. 이 중 PAL4-6-8이 순물질로 확보되었다(compound 3, 71.0 mg). As a result of separating PAL4 from the subfractions obtained above by silica gel column chromatography (mobile phase chloroform : MeOH = 8 : 1), 9 subfractions (PAL4-1~PAL4-9) were obtained. Among them, 9 subfractions (PAL4-6-1~PAL4-6-9) were obtained as a result of separation of PAL4-6 by silica gel column chromatography (mobile phase n-hexane:ethyl acetate = 1:50). Among them, PAL4-6-8 was obtained as a pure substance (
도 5는 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 3을 분리하는 과정을 나타낸다. 5 shows the process of separating
(3) 화합물 5의 분리 (3) Isolation of
위에서 얻은 subfraction 중 PAL9을 Sephadex LH-20 (10% MeOH)을 이용한 컬럼크로마토그라피법에 적용한 결과 11개의 subfractions (PAL9-1~PAL9-11)이 확보되었고, PAL9-9을 C18 (50% MeOH)을 고정상으로 한 컬럼크로마토드라피법에 적용한 결과 4개의 subfrations (PAL9-9-1~PAL9-9-4)가 분리되었다. 이 중 PAL9-9-3 (compound 5, 6.5 mg)가 순물질로 분리되었다.As a result of applying PAL9 among the subfractions obtained above to column chromatography using Sephadex LH-20 (10% MeOH), 11 subfractions (PAL9-1~PAL9-11) were obtained, and PAL9-9 was converted to C18 (50% MeOH) As a result of applying column chromatography with a stationary phase, 4 subfractions (PAL9-9-1~PAL9-9-4) were isolated. Among them, PAL9-9-3 (
도 6은 본 발명에 따른 고사리 추출물의 에틸아세테이트 분획층(EA 층)으로부터 화합물 5를 분리하는 과정을 나타낸다. 6 shows the process of separating
실시예 4: 고사리 추출물로부터 분리한 유효성분의 동정Example 4: Identification of active ingredients isolated from bracken extract
고사리에 함유된 베타-아밀로이드 생성 억제 유효성분을 분리하기 위해 activity-guided isolation을 시행하였다. 그 결과 13개의 물질이 분리되었으며, 이 중 활성이 있는 4개의 물질 (화합물 2, 3, 5, 6)에 대해 구조분석을 실시하였다. Activity-guided isolation was performed to isolate the beta-amyloid production inhibitory active ingredient contained in bracken. As a result, 13 substances were isolated, and structural analysis was performed on 4 active substances (
상기 유효성분들을 1H, 13C NMR과 MS 결과와 함께 참고문헌과의 data 비교를 통해 다음과 같이 구조를 확인하였다. The structure of the active ingredients was confirmed as follows through data comparison with references along with 1 H, 13 C NMR and MS results.
도 7은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 2의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR). 상기 결과, 화합물 2를 아스트라갈린(Astragalin)으로 동정하였다. 7 shows H-, C-NMR of
도 8은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 3의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR). 상기 결과, 화합물 3를 틸리로시드(tiliroside)으로 동정하였다. 8 shows H-, C-NMR of
도 9은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 5의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR). 상기 결과, 화합물 5를 캠퍼롤(kaempferol)로 동정하였다. 9 shows H-, C-NMR of
도 10은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분인 화합물 6의 H-, C-NMR을 나타낸다(좌: H-NMR, 우: C-NMR). 상기 결과, 화합물 6을 5-O-카페오일시킴산(5-O-caffeoylshikimic acid)으로 동정하였다. 10 shows H-, C-NMR of
도 11은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2 (Astragalin), 화합물 3 (tiliroside), 화합물 5 (kaempferol), 및 화합물 6 (5-O-caffeoylshikimic acid)의 구조를 나타낸다. 11 shows the structures of compound 2 (Astragalin), compound 3 (tiliroside), compound 5 (kaempferol), and compound 6 (5-O-caffeoylshikimic acid), which are active ingredients obtained from a bracken extract according to the present invention.
실시예 5: 고사리 추출물로부터 분리한 유효성분의 효과 측정 Example 5: Measurement of the effect of active ingredients isolated from bracken extract
실험예 1 및 2에 기재된 방법에 따라 고사리 추출물의 세포독성 및 베타-아밀로이드의 생성 억제 효과를 측정하였다. According to the method described in Experimental Examples 1 and 2, the cytotoxicity and beta-amyloid production inhibitory effect of the bracken extract was measured.
(1) 세포독성 여부 확인 (1) Check for cytotoxicity
MTT assay를 통해 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 및 화합물 6의 세포독성을 확인하였다. The cytotoxicity of
도 12는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 및 화합물 6의 세포독성을 확인한 결과를 세포생존율(cell viability)(%)로 나타낸다.12 shows the results of confirming the cytotoxicity of
도 12에서와 같이, 화합물 2, 3, 5 및 6 모두 10 ug/mL 및 50 ug/mL에서 세포독성이 나타나지 않았다. As shown in FIG. 12 , all of
(2) 베타-아밀로이드 생성 억제 효과 (2) beta-amyloid production inhibitory effect
고사리에서 분리된 물질들의 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 웨스턴블랏 실험법으로 확인하였다. The beta-amyloid production inhibitory effect of substances isolated from bracken was confirmed by western blotting.
도 13은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 2 및 화합물 3의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 13(a)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 13(b)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 13(c)는 화합물 2 및 화합물 3을 각각 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.13 shows the effect of beta-amyloid production inhibition of
도 14는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 5의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 14(a)는 화합물 5를 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 14(b)는 화합물 5를 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 14(c)는 화합물 5를 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.14 shows the effect of the active ingredients obtained from the bracken extract according to the present invention,
도 15는 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 얻은 유효성분들인 화합물 6의 베타-아밀로이드 생성 억제에 미치는 효과를 나타낸다. 도 15(a)는 화합물 6을 처리 시 튜불린, sAPPβ 및 베타-시크리테이즈에 대한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다. 도 15(b)는 화합물 6을 처리 시 측정된 sAPPβ의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다. 도 15(c)는 화합물 6을 처리 시 측정된 베타-시크리테이즈의 양을 대조군 대비 백분율(%)로 나타낸다.15 shows the effect on the inhibition of beta-amyloid production of
상기 도 13 내지 도 15에서와 같이, 4개의 물질 (화합물 2, 3, 5, 6)이 베타-아밀로이드 생성을 현저히 억제하였으며, 이는 베타-시크리타제 발현양 감소와 일치하였다. 13 to 15, four substances (
본 연구는 한국연구재단 중견연구자 지원사원 (2019R1A2C1006214)으로 수행된 연구결과이다. This study is the result of a research conducted as a senior researcher supporter at the National Research Foundation of Korea (2019R1A2C1006214).
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.Those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments are to be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is indicated in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the scope equivalent thereto should be construed as being included in the present invention.
Claims (13)
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|---|---|---|---|
| KR1020200065395A KR102499814B1 (en) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Composition comprising Pteridium aquilinum var. latiusculum extract for preventing or treating neurodegenerative diseases |
Applications Claiming Priority (1)
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-
2020
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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