KR20210137448A - 산모 및/또는 아동의 정신 건강에 이로운 산모용 도코사펜타엔산 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산모의 정서적 웰빙이 태아의 신경발달과 나중의 정신병리학적 위험에 영향을 미칠 수 있는 실재하는 지질체학 기반을 밝혀낸 최초의 보고서에 관한 것이다. 이러한 새로운 통찰력은 미래의 정신병리를 예측하는 나중의 사회-정서적 행동 문제에 대한 자손의 위험을 예방하기 위한, 높은 수준의 우울 증상을 보이는 임산부들 간의 영양학적 접근법의 잠재적인 유용성을 나타낸다. 상기와 같은 신규의 접근법은 임신 중 항우울제와 같은 약리학적 개입을 피하려는 선호도에 비추어 특히 적합하다.

Description

산모 및/또는 아동의 정신 건강에 이로운 산모용 도코사펜타엔산

본 발명은 유해한 정신 건강에 대해 아동을 보호하고 산후 우울증을 비롯한 우울증으로부터 산모를 보호하기 위한, 바람직하게는 도코사펜타엔산(DPA)을 포함한 다중불포화된 지방산(PUFA)의 산전 투여에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성 성분으로서 DPA를 포함하는 제형; 및 DPA 및 임산부에게 유익한 또 다른 활성 성분(들)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다양한 다중불포화된 지방산(PUFA)은 생애 전체를 통해 영양학적 역할을 한다.

DHA 및 EPA의 역할은 많이 조사되었지만, DPA에 관해서는 알려진 바가 훨씬 적다. 문헌[Li et al 2016 Eur J Lipid Sci Tech. 118:1692-1701]은 DPA의 낮은 혈중 수준이 우울증을 포함한 정신 건강 질환의 증가된 발병률과 연관된다는 관찰을 포함하여 다수의 태양을 검토한다. DPA는 또한 뇌 조직에 대해 소염 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 문헌은 DPA 보충이 산모의 정신 건강을 개선시킬 수 있고 산후 우울증을 덜어줄 수 있음을 제시한다.

문헌[Miller et al 2013 Eur J Nutr 52:895-904]은 여성에서 도코사펜타에노산(DPA)의 역할을 조사하였다. 저자는 DPA가 EPA와 DHA 모두로 대사될 수 있음을 발견하였다.

자손이 특히 정신 건강 분야에서 이로울 수 있도록 산모의 식단을 보충하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명자들은 본 발명에 따라 산모의 정서적 웰빙, 태반 지질체 및 아동의 사회-정서적 발달 사이의 관계에 대한 명확한 증거를 발견하였으며, 이는 산모의 기분-연관된 영양 상태의 변화가 태아에의 이용률에 영향을 미친다는 것을 시사한다. 본 발명자들의 종단 분석은 자손의 사회 정서적 결과와도 관련된 산모 기분-연관된 태반 지질의 하위집답을 복잡하게 식별한다. 주요 태반 지질의 감소된 수준은 또한 산전 우울증이 평가되는 시점인 임신 26주에 산모 혈장의 낮은 DPA 수준으로 확증되었다. 이러한 발견은 영양 조작이 산전 우울증이 있는 여성의 자손에서 차후의 최적이 아닌 신경발달의 예방과 관련하여 유효한 개입이 될 수 있음을 시사한다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 임신 중 유효량의 DPA를 투여함을 포함하는, 임신 중인 여성에서 우울증의 위험을 감소시키거나, 우울증을 예방하거나, 그 증상을 개선시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 산모에게 유효량의 DPA 및 임의로 EPA 및 DHA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 PUFA 및 부형제를 포함하는 조성물을 산전에 투여함으로써 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 바람직하게, 상기 PUFA는 유효량의 DPA를 포함한다. 일부 실시태양에서, 향상된 사회-정서적 결과를 갖는 아동은 적어도 4세 이상이다. 일부 실시태양에서, 상기 사회-정서적 결과는 초기 아동기, 또는 최대 5세에 나타난다.

또 다른 실시태양은 유효량의 DPA를 포함하는 하나 이상의 PUFA를 임산부에게 임신 중에 투여함을 포함하는 태반 지질 구성의 변형 방법이다. 이는 태어나지 않은 아동의 지질 환경을 변화시키는 효과를 가지며, 그 효과는 상기 아동이 향상된 사회-정서적 결과를 경험하는데서 관찰된다.

일부 실시태양에서, 바람직하게는 유효량의 DPA를 포함하는 PUFA를 적어도 임신 세 번째 3개월 동안, 더욱 바람직하게는 임신 두 번째 및 세 번째 3개월 동안, 또는 임신 첫 번째 3개월의 적어도 일부 동안 및 임신 두 번째 및 세 번째 3개월 동안 투여한다. 일부 실시태양에서, 상기 PUFA를 여성이 임신을 인지하자마자 투여하거나 첫 번째 산전 방문시 의사가 처방한다. 일부 실시태양에서, 상기 PUFA를 여성이 임신하게 되기 전에 복용하여, 전체 임신 기간 동안 투여한다.

다른 실시태양에서, 산모는 산전 우울증도 앓지 않고 우울증과 연관된 증상이나 특성도 경험하지 않는다. 다른 실시태양에서, 산모는 산전 또는 산후 우울증을 앓을 위험에 처해 있다(예를 들어 이전의 임신에서 경험했거나, 산모의 일반적인 영양 및 PUFA 수준이 바람직한 경우보다 낮거나, 유전적 인자(예를 들어, 정신 질환의 가족력, 또는 비-임신-관련 우울증의 경험) 또는 사회-정서적 상태로 인해 위험에 처해 있다).

본 발명의 또 다른 실시태양은 정제 또는 캡슐 형태로 DPA를 포함하는 산모용 영양 보충제이다. DPA는 현재 순수한 형태로 상업적으로 입수할 수 없다. 그러나, 본 발명은 또한 DPA와 또 다른 PUFA, 예를 들어 도코사헥사엔산(DHA) 및/또는 에이코사펜타엔산(EPA)과의 조합의 사용에 관한 것이다. EPA 및 DHA 중 어느 하나와 블렌딩된 DPA(20 내지 60%의 농도)의 상업적으로 입수할 수 있는 형태가 미국 펜실배니아주 소재의 KDNutra에 의해 판매되고 있다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 DPA 및 DHA(이,때 DPA 대 DHA의 중량비는 40 내지 60 대 60 내지 40이다)를 포함하는 조성물이다. 또 다른 실시태양은 DPA 및 EPA(이때, DPA 대 EPA의 중량비는 40 내지 60 대 60 내지 40이다)를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 10 중량%의 DPA를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 DPA, 및 당, 변형된 전분, 결합제 및 다른 공지된 가공 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 정제이다.

본 발명에 따라서, 본 발명자들은 산모 우울 증상과 다수의 태반 지질 종, 특히 LC-PUFA를 함유하는 인지질간의 연관성을 식별하였다. 산모 혈장 및 태반 샘플의 분석은 산모와 태아-태반 구획간의 지질 수준의 강한 일치를 밝혀내었으며, 이는 산모의 순환 지질 수준이 태반 지질 흡수 및 태아로의 후속적인 전달의 주요 결정인자인 것과 일치한다. 최종적으로, 본 발명자들의 전향적인 종단 분석은 산전 산모의 우울 증상과 자손의 사회-정서적 기능장애 간의 확립된 연관성을 확인하였다. 본 발명자들은 또한 산모의 기분과 현저하게 연관된 특정한 태반 인지질이 또한 자손의 사회-정서적 기능과 독립적으로 연관되어 있음을 입증하였다. 이러한 발견은 산전 산모의 정신 건강과 장차 자손의 사회-정서적 발달에 대한 산모-자손 공유 태반 환경 중의 인지질의 역할에 대한 새로운 증거를 제공한다.

정의

본문 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기의 약어들이 사용될 것이다:

· PUFA: 다중불포화된 지방산.

· DHA: 도코사헥사엔산, 및 그의 유도체, 예를 들어 에터 및 염을 포함한다.

· EPA: 에이코사펜타엔산, 및 그의 유도체, 예를 들어 에터 및 염을 포함한다.

· DPA: 도코사펜타엔산, 및 그의 유도체, 예를 들어 에터 및 염을 포함한다.

· AA: 아라키돈산, 및 그의 유도체, 예를 들어 에터 및 염을 포함한다.

· DSM: 미국 정신의학 협회에 의해 발행된 문헌[The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th Edition].

· EPDS: 에딘버러 산후 우울증 척도(The Edinburgh Postnatal Depression Scale) - 이는 임신 및 산후 기간의 우울증을 선별하는데 가장 통상적으로 사용되는 검증된 도구이다.

· 사회-정서적 결과: 이는 아동의 문제 행동을 식별하는데 널리 사용되는 검증된 보호자 보고서인 아동 행동 체크리스트에 의해 평가 및 측정된다. 이는 경험 기반 평가의 아헨바흐(Achenbach) 시스템의 한 요소이다. 이는 8가지 증후군: 공격적 행동, 불안/우울, 주의력 문제, 규칙 위반 행동, 신체적 불만, 사회적 문제, 사고 문제, 및 위축/우울을 살펴본다.

- 아동 행동 체크리스트(CBCL)에 따른 내면화 문제에는 불안/우울, 위축-우울, 및 신체 불만이 포함된다.

- CBCL에 따른 표면화 문제에는 신체적 공격성, 규칙 불복종, 및 파괴적, 과잉행동 및 공격적 행동과 관련된 항목이 포함된다.

- CBCL에 따른 종합적인 문제는 모든 문제 항목 점수의 합이다.

아동 행동 체크리스트의 증후군 척도:

- 정서적 반응;

- 불안-우울;

- 위축된 행동;

- 주의력 문제;

- 공격적인 행동;

- 수면 문제;

- 신체적인 불만.

DSM 지향 척도: 이 척도는 많은 문화권의 경험이 풍부한 정신과 의사 및 심리학자가 DSM-5 진단 범주와 매우 일치하는 것으로 평가한 CBCL 항목을 포함한다:

· 우울한 문제;

· 불안 문제;

· 자폐 스펙트럼 문제;

· 주의력 결핍/과잉행동 문제;

- 적대적 반항 문제.

- "사회-정서적 결과의 향상"은 산전 PUFA를 수용한 아동에서 측정된 요소가 산전 PUFA를 수용하지 않은 아동 집단에서 측정된 경우보다 더 높음을 의미한다.

도 1은 산모 지질 수준과 48개월째 아동의 정신 건강 태양 사이에 관찰된 상관성을 요약하는 차트이다.
도 2는 결과로서 26주째 EPDS와 함께 다중 조정된 선형 회귀 분석에서 57개의 태아-대면 태반 및 상응하는 산모-대면 태반 샘플의 베타-계수를 비교하는 산점도이다. 유의미한 선형 상관성(rho = 0.843, p = 3e-129)이 관찰된다.
도 3은 공변량으로서 EPDS 없이 다중 조정된 선형 회귀에 의해 측정된 자손에서 48개월째 CBCL 척도와 태반 지질 수준과의 연관성을 나타내는 표이다(처음 8개의 CBCL 척도를 나타내었다).
도 4는 공변량으로서 EPDS 없이 다중 조정된 선형 회귀에 의해 측정된 자손에서 48개월째 CBCL 척도와 태반 지질 수준과의 연관성을 나타내는 표이다(마지막 7개의 CBCL 척도를 나타내었다).

본 발명자들은 태반 중 낮은 DPA 수준과 산모의 우울증(산전 및 산후 모두) 사이에 연관성이 존재함을 발견하였다. 이는 특히 경미하거나 무증상의 우울 증상을 나타내는 여성에서 관찰되었다. 따라서 본 발명의 또 다른 실시태양은 유효량의 DPA를 분만 전후 여성에게 투여함을 포함하는 상기 여성의 저조한 기분을 향상시키는 방법이다. 상기 여성의 기분 향상은 EPDS 검사의 집행에 의해 측정될 수 있으며, 따라서 EPDS 검사에서 획득되는 점수는 채점 시스템의 상위 2/3 이상에서 등록되고, 이는 "정상" 또는 "정상 이상"의 채점 범주내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 여성의 기분을 향상시키기 위한 DPA의 비-치료학적인 분만 전후의 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 분만 전후 여성의 기분을 향상시키기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA의 용도이다.

본 발명자들은 또한 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 태반 중에서 발견된 지질 수준과 48개월째에 측정된 아동의 사회-정서적 결과 사이에 직접적인 연관성이 존재함을 발견하였다.

DPA, EPA, AA 및 DHA의 낮은 태반 수준은 주의력 문제 척도와 현저하게 연관되었다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 아동의 산모에 유효량의 DPA, EPA, AA 및 DHA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PUFA를 산전에 투여함을 포함하는 주의력 문제와 관련된 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 주의력 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 DPA, EPA, AA 및 DHA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PUFA의 비-치료학적 산전 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 주의력 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA, EPA, AA 및 DHA로 이루어진 군으로부터 선택되는 PUFA의 용도이다.

또한 본 발명에 따라서, 낮은 태반 EPA 및 DPA 수준은 각각 DSM 전반적인 발달 문제 척도의 사회-정서적 결과와 유의미하게 연관되는 것으로 밝혀졌다. 전반적인 발달 문제는 사회화 및 의사소통 능력의 발달 지연을 특징으로 한다. 증상으로는 언어 사용 및 이해 문제, 사람, 사물 및 사건과 관련된 어려움; 장난감 및 기타 물건과 특이한 놀이; 일상적이거나 친숙한 환경의 변화에 대한 어려움, 및 반복적인 신체 움직임 또는 행동 패턴이 있을 수 있다. 자폐증이 가장 특징적이고 가장 잘 연구된 전반적인 발달 장애이다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 아동의 산모에 유효량의 DPA 및 EPA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PUFA를 산전에 투여함을 포함하는 전반적인 발달 문제와 관련된 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 전반적인 발달 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 DPA, EPA 및 AA로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PUFA의 비-치료학적 산전 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 전반적인 발달 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA 및 EPA로 이루어진 군으로부터 선택되는 PUFA의 용도이다.

본 발명자들은 또한 낮은 태반 DPA가 정서적 반응 척도와 유의미하게 연관됨을 발견하였다. 정서적 반응성은 빈번하고 강렬한 정서적 각성을 경험하는 경향을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시태양은 아동의 산모에 유효량의 DPA를 산전에 투여함을 포함하는 정서적 반응성 문제와 관련된 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 정서적 반응성 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 DPA의 비-치료학적 산전 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 정서적 반응성 문제와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA의 용도이다.

본 발명자들은 또한 낮은 태반 DPA가 DSM 불안 문제 척도와 유의미하게 연관됨을 발견하였다. 증상으로는, 특별한 위협이 존재하지 않는다 하더라도, 각종 주제, 사건 또는 행동에 대한 과도한 불안과 걱정의 존재가 있다. 걱정은 하기 중 적어도 하나를 동반한다: 초조함 또는 안절부절, 쉽게 피곤함; 평소보다 더 심한 피로, 집중력 저하 또는 정신이 멍한 느낌, 과민성(타인이 관찰할 수도, 관찰하지 못할 수도 있다), 근육통 또는 통증 증가, 수면 장애(잠들거나 잠들지 못하는 문제로 인한, 야간에 안절부절함, 또는 불만족스러운 수면). 따라서, 본 발명의 또 다른 실시태양은 아동의 산모에 유효량의 DPA를 산전에 투여함을 포함하는 불안과 관련된 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 불안과 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 DPA의 비-치료학적 산전 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 불안과 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA의 용도이다.

본 발명자들은 또한 낮은 태반 DPA가 DSM ADHD 척도와 유의미하게 연관됨을 발견하였다. ADHD는 부주의, 과잉행동, 및 충동성의 3가지 요소 특징을 갖는 것으로 간주되지만, 이러한 각 요소의 개인의 발현은 개인의 일생에 걸쳐 다양하며 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시태양은 아동의 산모에 유효량의 DPA를 산전에 투여함을 포함하는, 부주의, 과잉행동 및 충동성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소와 관련된 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 부주의, 과잉행동 및 충동성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 DPA의 비-치료학적 산전 용도이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 부주의, 과잉행동 및 충동성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소와 관련된 아동의 사회-정서적 결과를 개선하기 위한 영양 보충제 또는 약제의 제조에서 DPA의 용도이다.

제형

본원에 사용되는 바와 같은 "기능식품"이란 용어는 영양소 및 약제 적용 분야 모두에 있어서 유용성을 나타낸다. 따라서, EPA, DPA, AA, DHA 및 이들의 조합을 포함하는 기능식품 조성물을 식품 및 음료에 대한 또는 다양한 경구 제형 중의 보충제로서, 및 캡슐 또는 정제와 같은 고체 제형, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형일 수 있는 장용 또는 비경구 적용을 위한 약학 제형으로서 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 기능식품 조성물은 보호성 하이드로콜로이드(예를 들어 검, 단백질, 변형된 전분), 결합제, 필름-형성제, 캡슐화제/물질, 벽/쉘 물질, 기질 화합물, 코팅제, 유화제, 표면 활성제, 용해제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡착제, 담체, 충전제, 보조-화합물, 분산제, 습윤제, 가공 보조제(용매), 유동제, 맛-가림제, 칭량제, 젤화제, 젤-형성제, 산화방지제 및 항균제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 기능식품 조성물은 신체에 투여하기에 적합한 통상적인 담체 물질을 함유하는 임의의 생약 경구 형태, 예를 들어 고체 형태, 예를 들어 식품, 식품 프리믹스, 강화 식품, 정제, 환제, 과립, 당의정, 캡슐 및 발포성 제제, 예를 들어 분말 및 정제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 유화액 또는 현탁액, 예를 들어 음료, 페이스트 및 유성 현탁액(용 첨가제/보충제)일 수 있다. 상기 페이스트를 경질- 또는 연질-쉘 캡슐에 통합시킬 수 있으며, 이때 상기 캡슐은 예를 들어 동물-유래된 젤라틴, 식물 단백질 또는 리그닌설포네이트의 기질을 특징으로 한다.

식품의 예로는, 예를 들어 마가린, 스프레드, 버터, 치즈, 요구르트 또는 우유 음료를 포함한 유제품이 있다. 강화 식품의 예로는 빵, 시리얼 바, 케이크 및 쿠기와 같은 베이커리 품목, 및 감자칩 또는 크리스프가 있다. 음료는 무알코올 및 알코올 음료뿐만 아니라 음용수 및 액체 식품에 첨가되는 액체 제제를 포함한다. 무알코올 음료는, 예를 들어 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 주스, 레모네이드, 차 및 우유 기반 음료이다. 액체 식품은, 예를 들어 수프 및 유제품이다. EPA, DPA, DHA 및 이들의 조합을 함유하는 기능식품 조성물을 청량 음료, 에너지 바 또는 사탕에 첨가할 수 있다.

상기 기능식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 보조제를 추가로 함유한다. 상기 조성물의 제형화에, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition Williams & Wilkins, PA, USA]에 개시된 바와 같은 표준 기법이 사용될 수 있다. 경구 투여를 위해서, 바람직하게는 적합한 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 적합한 충전제, 예를 들어 락토스 또는 전분, 적합한 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 추가적인 첨가제를 함유하는 정제 및 캡슐이 사용된다.

용량

평균 70 ㎏인 사람에게 하루에 투여되어야 하는 DPA의 양은 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 약 2 내지 25 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 ㎎의 범위이어야 한다. 일부 실시태양에서 상기 용량은 5 ㎎이고, 일부 실시태양에서 상기 용량은 하루에 10 ㎎이다. 상기 용량을 부분 투약량으로 분할할 수 있으며 하루 전체에 걸쳐, 예를 들어 편의상 하루에 2회 또는 3회로 투여할 수 있다.

DHA 및/또는 EPA(중량% 기준)의 1일 양은 덜 중요하며, 상기 DPA보다 더 많을 수도 있다. 일부 실시태양에서 상기 양은 하루에 0.40 내지 75 ㎎, 더욱 바람직하게는 하루에 0.8 ㎎ 내지 37.5 ㎎, 더욱 바람직하게는 하루에 2 ㎎ 내지 60 ㎎의 양으로 존재한다. 다시, 상기 용량은 단일 형태이거나, 하루 동안 수회 투여를 위해 분할될 수 있다.

본 발명을 추가로 예시하기 위해서 비제한적인 실시예를 제공한다.

실시예 1

임상 시험

방법

연구 설계 및 참가자

건강한 결과를 향한 싱가포르에서의 성장(Growing Up in Singapore Towards healthy Outcomes)(GUSTO) 9는 임산부와 그 자손의 심층 표현형 분석을 수반하는 전향적 출생 코호트 연구이다. 모든 연구 참가자들로부터 서면 동의를 얻었다. 간단히, 상기 GUSTO 연구는 다수의 건강 결과에 있어서 개인차의 발생 기원을 조사하기 위해 설계되었다. 임신 첫 3개월 및 18세 이상의 임산부를 싱가포르의 두 주요 공립 병원[KK 여성 및 아동 병원(KKH) 및 국립 대학 병원(NUH)]으로부터 모집하였다. 이 연구는 NUH의 도메인-특정 윤리위원회(the Domain-Specific Review Board of NUH)와 KKH의 중앙 생명윤리위원회(the Centralized Institutional Review Board of KKH)의 윤리적인 승인을 받았다. 적격 참가자는 싱가포르 시민권 또는 영주권을 보유해야 하거나 향후 5년 동안 싱가포르에 거주할 의사가 있어야 했으며 아시아계 민족이고 바이오샘플을 제공할 의향이 있어야 했다.

GUSTO에서 모집한 1,247명의 임산부 중에서, 1,048명은 분만시 태반을 채취하였다. 임신 26 내지 28주째에 낮은 수준의 우울 증상(2 미만의 EPDS 점수)을 갖는 중국인 및 말레이시아인 피실험자(N = 70) 및 높은 수준의 우울 증상(10 초과의 우울증의 무증상/임상 범위의 EPDS 점수)을 갖는 피실험자(N = 116)로부터 입수할 수 있는 모든 태반 샘플은 본 발명자들이 선택한 표적화된 지질체 분석을 겪었다. 산모의 연령, 인종 구성, 출산 경력, 임신-전 BMI는 피실험자의 군들 사이에 통계학적으로 유의미하지 않았다. 시험관 수정으로 잉태된 임신과 다태 임신은 이 연구에서 제외되었다.

심리학적 평가

에딘버러 산후 우울증 척도(EPD) 설문지를 임신 26주째의 산모에게 제공하여 산모의 우울 증상 수준을 정량분석하였다. 상기 EPDS는 산전 및 산후 우울증에 사용이 검증된 산후 우울증 선별 도구로서 설계된 널리 사용되는 10-항목 자가-보고서 척도이다. 상기 EPDS의 각 항목을 4-점 척도(0 내지 3)로 채점하였다. 상기 EPDS 점수의 신뢰도는 본 발명자들 코호트에 대한 크론바흐(Cronbach) 분석을 사용하여 평가된 0.82였다. 보다 높은 EPDS 점수는 보다 큰 우울 증상의 수를 가리킨다.

아동이 48개월이었을 때, 부모는 정서적 반응, 불안/우울, 신체적 불만, 위축, 수면 문제, 주의력 문제, 공격적 행동, 내면화 문제, 표면화 문제 및 5가지 DSM-지향 척도, 즉 DSM 불안 문제, DSM 정서적 문제, DSM 전반적인 발달 문제, DSM 적대적 반항 문제 및 DSM 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 범주에 걸친 아동의 사회-정서적 기능의 차원을 반영하는 다양한 척도를 평가하는 99개 문제 항목을 포함하는 부모 설문지인 아동 행동 체크리스트(CBCL/1.5-5)를 완성하였다. 상기 CBCL은 검증되었으며 싱가포르 아동에서 높은 신뢰도를 보였다. 선행 연구는 산전 산모의 우울 증상이 지역사회 샘플에서 아동의 내면화 점수와 연관됨을 나타낸다.

태반 샘플의 지질체학

태반의 산모 및 태아-대향 면을 수집하고, 보관하고 균질화하였다. 간단히, 지질을 클로로포름/메탄올(2:1, 20 부피)을 사용하여 20 ㎕(대략 100 ㎍의 단백질)의 태반 균질물로부터 추출하였다. 에이질런트(Agilent) 6490 삼중 사중극자 질량 분광계와 결합된, 50 ㎜ 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) 1.8 ㎛ C18 컬럼을 갖는 에이질런트 1290 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 액체 크로마토그래피, 전기분무 이온화-탠덤 질량 분광분석에 의해 지질 분석을 수행하였다. 각 지질 종의 상대적인 농도를 상기 지질 종 및 상응하는 내부 표준에 대해 생성된 크로마토그램의 면적으로부터 계산하였다. 57개의 산모-대면 태반 샘플 및 57개의 태아-대면 태반 샘플로 이루어진 파일럿 연구를 초기에 실행하여 상이한 샘플링 위치로부터 발생하는 지질체 프로파일의 잠재적인 편향을 평가하였다. 1,048개의 산모-대면 태반 샘플을 후속적으로 주요 실험 실행에서 7개의 배치에 걸쳐 분석하였다.

혈장 포스파티딜콜린 중 지방산의 분석

임신 26 내지 28주째에 수집된 산모의 공복 혈액 샘플을 4시간 이내에 처리하고 -80℃에서 보관하였다. 클로로포름-메탄올(2:1, v/v)을 사용하여 태반 지질을 추출하고, 포스포티딜콜린(PC)을 고상 추출에 의해 단리하였다. 지방산 메틸 에스터(FAME)가 2%(v/v) 황산 함유 메탄올과의 반응 후에 PC로부터 생성되었으며, 이를 헥산으로 추출하고 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 분리하였다. FAME를 선행 표준 실행들의 체류 시간과의 비교에 의해 식별하고 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어(에이질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 사용하여 정량분석하였다. 절대 지방산 농도 측정값을 ㎍/㎖ 혈장으로서 나타내었다.

통계학적 분석

상기 파일럿 연구에서, 57개의 산모-대면 태반 샘플 및 57개의 태아-대면 태반 샘플을 단일 배치에서 분석하였다. 모아놓은 태반의 품질 관리(QC)를 10개의 연구 샘플마다 한 번씩 실행에 삽입하였다. 변화 계수 백분율을 모든 지질 종에 대한 QC를 기반으로 계산하였다. 50% 초과의 CV%를 갖는 지질 종은 후속 분석에서 생략되었다. 품질 관리에 기반한 다항식-맞춤(차수 7) 보정을 사용하여 상기 배치에 대한 질량 분광계의 감도 표류 영향을 최소화하였으며, 이러한 접근법은 문헌[Dunn et al. 2011 Nat Protocols 2011; 6(7): 1060-83]에 기재된 QC-RLSC 프로토콜과 유사하다. 다중 선형 회귀를 사용하여 태반 지질 종과 산전 EPDS 점수와의 연관성을 알아내었다. 선형 회귀를 상기 산모-대면 태반 샘플 및 태아-대면 태반 샘플에 대해서 별도로 실행하였으며 상기 두 분석 모두로부터의 베타 계수를 피어슨 상관관계를 사용하여 비교하였고, 이는 도 2에 나타낸 바와 같다.

주요 태반 실험에서, 1,048개의 산모-대면 태반 샘플을 7개의 배치에 걸쳐 표적화된 지질체 분석에서 분석하였다. 모아놓은 태반의 품질 관리(QC)를 또한 10개의 연구 샘플마다 한 번씩 실행에 삽입하였다. 변화 계수 백분율을 모든 지질 종에 대한 QC를 기반으로 계산하였으며, 이때 50% 초과의 CV%를 갖는 지질 종은 후속 분석에서 생략되었다. 각각의 배치내에서, 품질 관리에 기반한 다항식-맞춤(차수 7) 보정을 사용하여 상기 실행 과정에 걸쳐 질량 분광계의 감도 표류 영향을 최소화하였다. 다항식-맞춤 보정을 적용한 후에, 각 배치의 QC에서 중간 지질 측정값과 모든 배치에 걸친 QC에서 지질의 중간값 수준의 비의 역수를 지질 수준에 곱하여 각 배치의 모든 샘플에서 지질 종의 측정값을 정렬하였으며, 이러한 접근법은 또한 중간값 센터링으로서 통상적으로 공지되어 있다. 실행 순서에 관하여 0.4 초과 또는 -0.4 미만의 상관 계수를 갖는 지질 종은 잔류 배치 효과를 갖는 것으로 간주되었고 후속의 분석에서 생략되었다. 470개의 지질 종이 품질 필터링을 통과하였으며 하류의 통계학적 분석에서 분석되었다.

통계학적 분석을 MATLAB(등록상표) R2017a에 기재된 스크립트 및 라이브러리를 사용하여 수행하였다.

다중 조정된 선형 회귀를 사용하여 하기를 측정하였다:

(i) 태반 지질과 산전 EPDS와의 연관성,

(ii) 혈장 포스파티딜콜린 지방산과 산전 EPDS와의 연관성,

(iii) 산전 EPDS와 48개월째 자손의 CBCL 척도와의 연관성, 및

(iv) 산전 우울감 관련 태반 지질과 48개월째 자손의 CBCL 척도와의 연관성.

태반 지질 종 및 혈장 지방산을 모델에 통합하기 전에 log10-변환 및 z-점수 표준화하였다. CBCL 점수를 그의 t-점수 포맷에 사용하였다.

임신-전 BMI와 같은 공변량을 또한 사용 전에 log10-변환하고 z-점수 표준화하였다.

결과

태반의 산모 및 태아면 간의 지질 프로파일의 높은 상관관계

산모 및 태아-대면 태반에 기반한 선형 회귀 분석의 표준화된 베타-계수를 비교하는 파일럿 연구(N = 57)에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명자들은 2개의 샘플 세트 모두에서 지질의 측정값이 대단히 상관되었으며(rho = 0.843, p = 3e-129), 산모-대면 태반 샘플의 측정값이 산모와 자손 사이에 공유된 태반 환경을 충분히 대표할 것임을 발견하였다.

산전 우울증은 태반의 뚜렷한 지질 프로파일과 연관있다

주요 지질체학 연구에서 본 발명자들은 임신 26주째에 낮은(n = 70, EPDS 점수 <2) 또는 높은(n = 116, EPDS 점수 >10) 수준의 산전 우울 증상을 갖는 186명의 여성의 태반을 분석하였다. 어유 소비 및 임신전 BMI에 대해 조정된 다중 선행 회귀 분석은 태반 중 17개의 지질 종(하기 표 1)이 EPDS 점수와 유의미하게(FDR 보정된 p <0.05) 연관됨을 확인하였다. 이들 지질 종은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜콜린 플라스말로젠(PC(P)), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜에탄올아민 플라스말로젠(PE(P)), 알킬포스파티딜에탄올아민(PE(O)), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스포티딜세린(PS) 및 스핑고마이엘린(SM)을 포함하였으며, 이때 지질 종의 대부분(94%)은 인지질이다.

LC-PUFA, 즉 EPA(C20:5, n-3), DPA(C22:5, n-3), DHA(C22:6, n-3) 또는 AA(C20:4, n-6)를 함유하는 인지질에 대해 뚜렷한 우세함이 존재하였다. 상기 유의수준 지질 종의 76%가 서술된 LC-PUFA 중 하나 이상의 형태를 함유하였으며, 이는 LC-PUFA를 함유하는 인지질과 산전 우울 증상과의 연관성에 있어서 특이성을 시사한다. 이를 하기 표 1에 나타낸다.

[표 1]

다중 조정된 선형 회귀에 의해 측정된 바와 같은 26주째 EPDS와 유의미하게 연관된(FDR p <0.05) 태반 지질의 목록

오메가 지방산 수준은 산전 우울 증상과 종방향으로 연관된다. 태반 지질 특징이 보다 이른 임신 시점(26주)에서도 또한 관찰되는지의 여부를 알아내기 위해서 본 발명자들은 산모 혈장 중 지방산의 선택을 평가하고 산전 혈장 포스파티딜콜린 중 3개의 지방산이 26주째 산전 우울 증상과 연관됨을 확인하였다. DPA(베타 = -0.469, p = 0.001) 및 EPA(베타 = -0.389, p = 0.005)는 산전 우울 증상과 역으로 연관된 반면 디호모-감마-리놀렌산(C2013, n-6) 또는 DGLA(베타 = 0.331, p = 0.026)는 산전 우울 증상과 양으로 연관되었다. 산전 혈장 중 DHA(베타 = -0.213, p = 0.154) 및 AA(베타= 0.121, p = 0.43)는 산전 우울 증상과 그다지 연관되지 않았지만, DHA와 산전 우울 증상과의 연관성의 방향은 DPA 및 EPA의 경우와 일치하였다(하기 표 2).

[표 2]

다중 선형 회귀에 의해 측정된 바와 같은 26주째 EPDS와 혈장 포스파티딜콜린 중 지방산과의 단면 연관성

산전 우울 증상 및 아동 사회-정서적 문제

산모 교육, 재태 연령 및 성별에 대해 조정된 다중 선형 회귀 분석에서, 본 발명자들은 산전 EPDS 점수가 15개의 CBCL 척도 중 13개와 유의미하게 연관됨(p <0.05)을 확인하였다(표 3).

[표 3]

다중 조정된 선형 회귀에 의해 측정된 바와 같은 26주째 산전 EPDS와 48개월째 자손 CBCL 척도와의 연관성

상기 연관성은 모두 양성이었으며, 이는 보다 높은 EPDS 점수가 자손의 증가된 사회-정서적 문제와 연관됨을 암시한다. 오직 DSM 적대적 반항 문제 및 DSM ADHD 척도만이 산전 EPDS 점수와 그다지 연관이 없었다.

산전 산모 우울증과 연계된 태반 지질이 또한 아동 행동 결과와 연관된다

이어서 본 발명자들은 17개의 산전 우울증 연계된 지질 종과 48개월째 CBCL 점수와의 연관성을 평가하고 8개의 지질이 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 5개의 CBCL 척도와 연관성(FDR 보정된 p <0.05)을 나타냄을 확인하였다.

[표 4]

다중 조정된 선형 회귀에 의해 측정된 바와 같은 48개월째 자손의 CBCL 척도와 태반 지질 수준과의 연관성

이러한 연관성은 산모 EPDS 상태에 대해 조정 후 지속되었으며, 이는 지질과 사회-정서적 결과 사이의 직접적인 연관성을 시사한다. DPA를 함유하는 PE 40:5(a), EPA를 함유하는 PE(P-16:0/20:5), AA를 함유하는 PE(P-17:0/20:4)(a), 및 DHA를 함유하는 PE(P-17:0/22:6)(a)가 주의력 문제 척도와 유의미하게 연관되었다.

EPA를 함유하는 PC 34:5, EPA를 함유하는 PC 35:5 및 DPA를 함유하는 PI 40:5는 DSM 전반적인 발달 문제 척도와 유의미하게 연관되었다.

DPA를 함유하는 PE 40:5(a)는 정서적 반응 척도와 유의미하게 연관되었다. DPA를 함유하는 PI 40:5(a)는 DSM 불안 문제 척도와 유의미하게 연관되었다. DPA를 함유하는 PC 39:5(a)는 DSM ADHD 척도와 유의미하게 연관되었다.

EPA 및 DPA는 각각 3개의 중요한 지질 종의 지방산 조직에 기여한 반면 DHA 및 AA는 각각 하나의 중요한 지질 종의 지방산 조직에 기여하였다(표 4에 요약됨). 도 3 및 4는 공변량으로서 EPDS를 포함하지 않는 15개의 CBCL 척도 모두에 대한 선형 회귀 결과를 요약한다.

논의

본 발명자들은 임신 26주째에 평가된 다양한 수준의 우울 증상을 갖는 186명의 피실험자의 태반 지질체를 분석하였다. 태반에서 총 470개의 지질 종이 통계학적 분석에서 고려되었다. 다중불포화된 지방산, 예를 들어 DHA, DPA, EPA 및 AA를 함유하는 인지질은 산전 우울 증상과 가장 강한 연관성을 가졌다. 임신 두 번째 3개월(26주) 산모 혈장 포스파티딜콜린 지방산과 EPDS와의 단면 연관성 분석은 EPA 및 DPA에 대한 태반 발견을 반복하였다. DHA의 경우, EPDS와의 연관성 방향이 태반 및 혈장 사이에 동일하였지만, 상기 연관성은 오직 태반에서만 유의수준을 통과하였다.

성인에서, DHA 및 DPA는 리놀레인산(18:3)으로부터 합성될 수 있지만, 주로 식단에서 유래된다. 태반과 자궁은 LC-PUFA를 합성하는데 필요한 불포화효소가 없고, 따라서 전적으로 산모 공급에 의존하며, 따라서 LC-PUFA는 자궁에 대한 필수 지방산으로 간주된다. 임신하고 있는 동안, 태반을 통해 자궁으로 전달될 수 있는 산모 순환 중의 상기 필수 지방산은 산모의 식단, 전구체 지방산의 산모 대사 및 지방조직 저장의 분해로부터 유래된다. 이들 LC-PUFA와 산전 산모 우울 증상과의 연관성의 중요성은 산모에서 LC-PUFA를 함유하는 순환 포스파티딜콜린의 수준이 태반 중의 상기 수준과 강하게 연관된다는 발견에서 자명하다. 이는 산모 순환 유리 지방산의 농도가 단순 임신에서 탯줄 유리 지방산 농도의 주요 결정 인자라는 일반적인 개념과 일치한다. 모든 인지질이 산전 산모 혈장에서 프로파일링된 것은 아니지만, 가장 풍부한 인지질 부류인 포스파티딜콜린은 혈장 인지질 중 LC-PUFA 수준의 합리적인 게이지를 제공한다.

태아 유리 지방산 수준은 주로 산모의 식단에 의해 결정되는 태반 전달에 의존하며 신경발달에 중요하다. 관찰 연구는 임신 중 오메가-3 LC-PUFA가 풍부한 생선의 소비가 아동 행동 결과를 포함하여, 신경발달 결과와 양으로 연관됨을 시사한다.

본 발명자들은 전향족 종단 연구 설계를 사용하여 태반 지질 프로파일과 함께 산모 순환 지질, 산전 EPDS 점수가, 산전 산모 우울증과 연관되고 나중에 아동의 정신병리학적 위험성을 예측하는 것으로 공지된 사회-정서적 문제의 척도에 초점을 둔, 자손의 신경발달 결과를 예측하는지의 여부를 알아내었다. 본 발명자들은 태반에서 EPA, DPA, DHA 및 AA 지방산을 함유하는 인지질 종의 낮은 수준이 임신 중 혈장 포스파티딜콜린 중의 EPA, DPA의 감소된 수준과 연계되고 이들 인지질이 48개월째에 다수의 CBCL 척도에 대한 불량한 사회-정서적 결과와 유의미하게 연관됨을 확인하였다.

CBCL 척도와의 연관성을 구동하는 LC-PUFA는 오메가-3 EPA(2025, n-3), DPA(22:5, n-3), DHA(2226, n-3) 및 오메가-6 아라키돈산(20:4, n-6)이다. 이러한 발견은 LC-PUFA 섭취와 더 양호한 신경발달 결과 사이의 양의 연관성을 문서화한 식단 보고서 측정을 사용한 결과와 일치한다(23). 본 발명자들의 발견은 산전 산모 영양 상태가 산모의 우울 증상과, 나중의 우울증 위험을 예측하는 표현형을 포함한, 자손의 신경발달 결과 사이의 연관성을 구동하는 자궁내 인자로서 작용함을 시사한다.

이러한 결론은 태아 영양이 태아의 신경발달과 나중의 정신 건강 결과를 형성한다는 전제와 일치한다. 태아 지질과 신경발달 사이의 연관성의 생물학적 타당성에 대한 발달 신경과학의 증거가 존재한다. 지방산은 뇌 조직의 최적의 성장, 발달 및 기능에 요구된다. 임신 세 번째 3개월은 태아 뇌의 역동적인 구조적 신경 성장을 특징으로 하며, 이는 태반을 통해 우선적으로 흡수되고 전달되는 DHA 및 다른 LC-PUFA의 선택적 축적의 대량 증가와 동시에 발생한다. 모델 시스템에 대한 연구는 분만 전후 뇌 DHA 축적이 정상적인 신경영양 인자 발현, 신경돌기 성장, 신경 발생 및 이동 및 신경 분화 및 기능 신경전달물질 시스템뿐만 아니라 막 유동성에 대한 영향을 통한 전달물질 수용체 기능에 요구됨을 보인다.

이러한 발견은 LC-PUFA를 함유하는 태반 인지질이 결핍된 자궁내 영양 상태가 산전 산모 우울 증상 및 나중의 아동기 사회-정서적 문제 모두와 관련됨을 시사하는 첫 번째 보고서를 제공한다. 본 발명자들의 연구는 산모의 영양 상태와 태반 지질체학 프로파일링을 직접 측정하는 전향적 종단 설계가 이득이 된다. 본 발명자들은 낮은 산모 오메가-3 수준이, 임신 중 산전 우울 증상을 유발하는 우세한 심리적 스트레스 인자에 대처하는 임산부의 능력을 제한하는 동시에, 제한된 LC-PUFA 자원에 대해 경쟁하는 태아의 요구를 충족시킬 수 없어서, 최적화되지 않은 태아 뇌 발달 및 후속의 불량한 아동 정신 건강 결과를 생성시킬 수 있음을 가정한다.

본 발명자들의 연구 설계는 우울증의 직접적인 임상 평가보다는 EPDS에 의존하며; 따라서 본 발명자들은 우울 증상의 수와 지질체 프로파일 사이의 연관성을 반영하는 발견을 참조한다. 그러나, 상기 EPDS는 분만 전후 우울증에 대해 고도로 검증된 선별 도구이다. 중요하게, 본 발명자들의 샘플은 대체로 높은 범위의 무증상 점수 내지 보다 낮은 범위의 임상 점수에 속하는 EPDS 점수를 갖는 여성을 포함하였으며, 따라서 상기 샘플은 보다 심각한 산모 우울증 사례 특유의 것은 아니다.

마찬가지로, 본 발명자들의 선행 신경영상화 연구는 우울 증상의 수가 태아의 피질-변연계 발달과 연관되며 이러한 연관성이 비-임상 지역사회 샘플에서 관찰됨을 제시하며, 이는 산모의 정신 건강이 상기 집단 전체에 걸쳐 태아 신경발달에 영향을 미침을 시사한다. 유사하게, CBCL 점수는 공식적인 신경발달 평가라기보다는 부모 설문지에서 비롯되지만 싱가포르 아동에서 검증되었으며 높은 신뢰도를 나타내었다. 태반 지질의 객관적인 측정은 본 발명자들의 연구의 주요 강점이지만, 제대혈에 대한 추가 분석은 지질의 진정한 태반통과 전달의 보다 정확한 정량분석을 제공할 수 있다.

이 연구는 산모의 정서적 웰빙이 태아의 신경 발달과 나중의 정신병리학적 위험에 영향을 미치는 생물학적 경로에 대한 새로운 통찰력을 제공한다. 본 발명자들의 결과는 우울 증상이 있는 임산부 중에서 나중의 자손 정신병리학적 위험을 예방하는데 영양학적 접근이 잠재적으로 유용함을 시사한다. 이는 특히 임산부가 항우울제를 포함한 약리학적 개입을 꺼리는 점을 고려할 때 적합하다. 그러나, 식단이 태아의 지방산 유용성을 결정하는데 불가피하게 중요하지만, 영양 보충 노력과 함께 고려해야 하는 유리 지방산 합성, 대사 및 태반을 통한 수송에 영향을 미치는 유전적 변이의 영향도 있을 수 있다.

선행 연구의 한계는 하기와 같다:

· 오메가 3 지방산 요구가 정점에 도달하기 전에(즉 임신 초기, 또는 임신전) 영양 개입이 시도되지 않았다. (문헌[J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 May; 24(5): 680-686].)

· 개입은 DHA 또는 DHA + EPA의 조합을 사용하였는데, 이는 DPA보다 효능이 적다. EPA의 연장된 버전인 도코사펜타엔산(DPA)이 그의 순수한 형태의 제한된 입수성으로 인해 EPA 또는 DHA보다 광범위하게 연구되지 않았다. 실제로, DPA는 다수의 어유 보충제 중에 단지 3% 이하의 양으로 존재한다. 그러나, DPA는 인간 건강에 대한 그의 역할이 점차적으로 인식되고 있는 중이다. EPA가 DPA로 역-전환하지만, 상기 전환은 식단 중의 오메가-6 지방산, 알코올 소비 및 흡연, 다른 효소 보조-인자 및 유전적 인자에 의해 영향을 받을 수 있으며, 따라서 DPA의 직접적인 보충이 최대의 이득을 거둘 수 있을 것이다.

· 종단 코호트는, 보다 신뢰할 수 있는 혈액 또는 태반 지질 측정이 아닌, 분만 전후의 생선 및 오메가-3 소비를 평가하는 식품 빈도 설문지를 주로 사용하였다(문헌[J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 May; 24(5): 680-686]).

Claims (11)

1. 유효량의 도코사펜타엔산(DPA)을 분만 전후 여성에게 투여함을 포함하는, 상기 여성의 저조한 기분을 향상시키는 방법.
2. DPA, 에이코사펜타엔산(EPA), 아라키돈산(AA) 및 도코사헥사엔산(DHA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다중불포화된 지방산(PUFA)의 유효량을 아동의 산모에게 산전에 투여함을 포함하는, 상기 아동의 사회-정서적 결과를 향상시키는 방법.
3. 제2항에 있어서,
   향상이 주의력 문제와 관련되는, 방법.
4. 제2항에 있어서,
   향상이 전반적인 발달 문제와 관련되고, 하나 이상의 PUFA가 EPA 또는 DPA인, 방법.
5. 제2항에 있어서,
   향상이 정서적 반응성 문제와 관련되고, PUFA가 DPA인, 방법.
6. 제2항에 있어서,
   향상이 불안과 관련되는, 방법.
7. 제2항에 있어서,
   향상이 부주의, 과잉행동 및 충동성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소와 관련되고, PUFA가 DPA인, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   PUFA가 DPA이고, 1일 투약량이 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 약 2 내지 25 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 ㎎인, 방법.
9. 제8항에 있어서,
   1일 투약량이 5 ㎎인, 방법.
10. 제8항에 있어서,
    1일 투약량이 10 ㎎인, 방법.
11. DPA를 정제 또는 캡슐 형태로 포함하는 산모용 영양 보충제.

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